DISTROFIA MUSCULARĂ A CENTURII MEMBRELOR (LGMD)

(UPDATED JAN.2022)

Se caracterizează printr-o distribuție predominant proximal ă a sl ăbiciunii. Ea include un

număr de tulburări genetice heterogene care variază în ceea ce privește severitatea,
fenotipul, patologia și vârsta de debut, care variaz ă de la copil ărie pân ă la vârsta adult ă.
Definiția, nomenclatura și clasificarea anterioare pentru LGMD au fost înlocuite în 2018
de un sistem nou – export în PP direct

Nomenclature, genes, and protein products of limb-girdle muscular dystrophies

Blank entries indicate diseases that were not classified as LGMDs under the old nomenclature.

New nomenclature Old nomenclature Gene Protein product

Autosomal dominant

LGMD D1 LGMD1D DNAJB6 DnaJ heat shock protein family (Hsp40) member B6

LGMD D2 LGMD1F TNPO3 Transportin 3

LGMD D3 LGMD1G HNRNPDL Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein D like protein

LGMD D4 LGMD1I CAPN3 Calpain 3

LGMD D5 COL6A1 Collagen type VI alpha 1 chain

Autosomal recessive

LGMD R1 LGMD2A CAPN3 Calpain 3

LGMD R2 LGMD2B DYSF Dysferlin

LGMD R3 LGMD2D SGCA Sarcoglycan alpha

LGMD R4 LGMD2E SGCB Sarcoglycan beta

LGMD R5 LGMD2C SGCG Sarcoglycan gamma

LGMD R6 LGMD2F SGCD Sarcoglycan delta

LGMD R7 LGMD2G TCAP Telethonin

LGMD R8 LGMD2H TRIM32 Tripartite motif-containing 32

LGMD R9 LGMD2I FKRP Fukutin-related protein

LGMD R10 LGMD2J TTN Titin

LGMD R11 LGMD2K POMT1 Protein O-mannosyltransferase 1

LGMD R12 LGMD2L ANO5 Anoctamin 5

 LGMD R13 LGMD2M FCMD Fukutin

LGMD R14 LGMD2N POMT2 Protein O-mannosyltransferase 2

LGMD R15 LGMD2O POMGNT1 Protein O-linked mannose N-

acetylglucosaminyltransferase 1 (beta 1,2–)

LGMD R16 LGMD2P DAG1 Dystroglycan 1

LGMD R17 LGMD2Q PLEC1 Plectin

LGMD R18 LGMD2S TRAPPC11 Trafficking protein particle complex 11

LGMD R19 LGMD2T GMPPB GDP-mannose pyrophosphorylase B

LGMD R20 LGMD2U CRPPA CDP-L-ribitol pyrophosphorylase A

LGMD R21 LGMD2Z POGLUT1 Protein O-glucosyltransferase 1

LGMD R22 COL6A1/2/3 Collagen VI subunits A1, A2, or A3

LGMD R23 LAMA2 Laminin subunit alpha 2

LGMD R24 POMGNT2 Protein O-linked mannose N-

acetylglucosaminyltransferase 2 (beta 1,4–)

Vechea clasificare
● Definiție - În schema de clasificare pentru LGMD, care a fost dezvoltat ă în 1990, LGMD
a fost definită ca o boală musc.progresivă care debuteaz ă și afecteaz ă în mod
predominant m.pelvini și/sau ai centurii scapulare
● Nomenclatură - LGMD au fost subdivizate în funcție de moștenire în 2 grupe principale,
LGMD1 desemnând formele AD și LGMD2 - formele AR. De asemenea, a fost atribuită o
literă, pe baza ordinii de descoperire pentru fiecare nou ă gen ă cauzal ă sau locus genetic
asociat. Ca ex. disferliniopatia cauzată de variante patogene recesive în gena DYSF a
fost desemnată ca "LGMD2B", deoarece a fost a doua LGMD cu transmitere AR descris ă.
● Limitări - Cu toate acestea, această schemă de clasificare și-a atins limitele odat ă ce
numărul subtipurilor genetice de LGMD a depășit numărul de litere din alfabet. În plus,
progresele înregistrate în înțelegerea moleculară și patogenetic ă a subtipurilor LGMD au
dezvăluit inadecvări în definiția fenotipică original ă larg ă a LGMD. Aceste probleme au
condus la o revizuire a nomenclaturii LGMD și la o nouă clasificare,

Clasificare nouă
● Definiție - Un nou sistem de clasificare pentru LGMD, dezvoltat în 2018, define ște LGMD
ca fiind o afecțiune moștenită genetic care afecteaz ă în principal mu șchii scheletici și se
prezintă cu slăbiciune musculară progresivă, predominant proximal ă, datorit ă pierderii
fibrelor musculare. Subtipurile de LGMD trebuie să îndeplinească mai multe cerințe:
 Descrisă în cel puțin două familii neînrudite cu persoane afectate care au reu șit s ă
meargă independent.
 CK serică ↑
  Demonstrează modificări degenerative pe imagistica muscular ă pe parcursul bolii
 Au modificări distrofice pe histologia musculară, ducând în cele din urm ă la o
patologie în stadiu terminal pentru cei mai afectați mușchi.
● Nomenclatură - În noul sistem, abrevierea LGMD este păstrată, dar modul de mo ștenire
este desemnat prin litera "D" pentru dominant și "R" pentru recesiv, ordinea descoperirii
este desemnată printr-un număr, iar proteina afectat ă este enumerat ă. Astfel, formatul
este "LGMD, mod de moștenire (R sau D), ordinea de descoperire (num ăr), proteina
afectată". Ca exemplu, disferinopatia cauzată de variante patogene recesive în gena
DYSF și desemnată anterior ca "LGMD2B" este acum desemnat ă ca "LGMD R2 dysferlin-
related".
● Afecțiuni care nu mai sunt considerate LGMD - Ca urmare a modificărilor aduse
definiției, o serie de afecțiuni clasificate anterior ca LGMD sunt acum excluse din noul
sistem de clasificare. Aceste afecțiuni și motivul excluderii lor sunt enumerate în tabel
(tabelul 2).
● Afecțiuni incluse acum ca subtipuri de LGMD - Deși anterior erau considerate ca fiind
separate de LGMD, miopatia Bethlem și distrofia muscular ă mai u șoar ă legat ă de laminina
alfa-2 au fost incluse acum ca subtipuri de LGMD, deoarece îndeplinesc defini ția revizuit ă

Genes, protein products, and old nomenclature of other myopathies with limb-girdle MD phenotype

Old New nomenclature and reason for exclusion from reformed

Gene Protein product
nomenclature LGMD classification system[1]

Autosomal dominant

MYOT Myotilin LGMD1A Myofibrillar myopathy

Distal weakness

LMNA Lamin A/C LGMD1B Emery-Dreifuss muscular dystrophy (EDMD)

High risk of cardiac arrhythmias; EDMD phenotype

CAV3 Caveolin 3 LGMD1C Rippling muscle disease

Main clinical features rippling muscle disease and myalgia

DES Desmin LGMD1E Myofibrillar myopathy

Primarily false linkage; distal weakness and cardiomyopathy

Autosomal recessive

DES Desmin LGMD2R Myofibrillar myopathy

Distal weakness

GAA Acid alpha-glucosidase LGMD2V Pompe disease

Known entity, histological changes

LIMS2 LIM zinc finger domain LGMD2W LIMS2-related myopathy

 containing 2

Reported in only one family

BVES Blood vessel epicardial LGMD2X BVES-related myopathy

substance
Reported in only one family

TOR1AIP1 Torsin 1A interacting LGMD2Y TOR1AIP1-related myopathy

protein 1
Reported in only one family
EPIDEMIOLOGIE
Împreună, grupul de afecțiuni care constituie LGMD este a patra cea mai frecvent ă cauz ă
genetică de slăbiciune musculară, după distrofinopatii (distrofia muscular ă Duchenne și
Becker), distrofia miotonică și distrofia muscular ă facioscapulohumeral ă, cu o prevalen ță
minimă estimată între 10 şi 23 la 100.000.
Cele mai răspândite subtipuri de LGMD
 Calpainopatii
 Disferlinopatii
 Legate de colagenul 6
 Sarcoglicanopatii
 Legate de anoctamina 5
 Legat de FKRP
LGMD AR sunt mai frecvente decât cele AD.

CARACTERISTICI CLINICE ȘI GENETICE

LGMD cuprinde un grup heterogen de tulbur ări genetice cu modele de mo ștenire at ât AR,
cât și AD.

Caracteristici generale
 Caract.generale ale tulb.care alcătuiesc LGMD sunt sl ăbiciunea progresiv ă și atrofia
musculară care implică în principal centura scapulo-humerală (tip scapulo-humeral ă),
centura pelvină (tip pelvifemural) sau ambele.
 Vârsta de debut variază de la copilăria timpurie pân ă la vârsta adult ă. Majoritatea
cazurilor cu debut în copilărie au o distribu ție pelvifemural ă a sl ăbiciunii. Prin
comparație, boala cu debut la adult implică de obicei at ât centura umărului, cât și cea
pelvină, cu o slăbiciune a membrelor proximale care cre ște treptat, ducând astfel la
limitarea mobilității și, în cele din urmă, la imobilizarea în scaunul cu rotile.
 Slăbiciunea facială e, de obicei, ușoară și uneori total absentă. Mm.extraoculari sunt
complet cruțați.
 Forța musculară distală este de obicei păstrată, chiar și în stadiul tardiv al bolii.
 Implicarea cardiacă este frecventă în LGMD R4 (legată de beta-sarcoglican) și LGMD
R9 (legată de FKRP). Este neobișnuită în LGMD D1 (legată de DNAJB6), LGMD R1
(legată de calpaina-3) și LGMD R3 (legată de alfa-sarcoglican). CMD și anomaliile
sistemului de conducere cardiacă sunt cele mai frecvente tipuri de afectare cardiac.
 Intelectul este de obicei normal, deși dizabilitatea intelectual ă este o caracteristic ă a
LGMD R11 (legată de POMT1) și a fost raportată în LGMD R14 (legată de POMT2).
Multe dintre subtipurile de LGMD au manif.clinice caracteristice, dar nespecifice.
Acestea sunt discutate mai jos.

Calpainopatiile - sunt cauzate de variante patogene AR și AD în gena calpain-3 (CAPN3).

Astfel, clasificarea pentru calpainopatie include ambele tipuri de mo ștenire:
● LGMD R1, legat de calpaina-3 (anterior LGMD2A) pentru boala AR
● LGMD D4, legat de calpaina-3 (anterior LGMDD4) pentru boala AD

Calpain-3 = o cistein-protează dependentă de calciu, care ajut ă la reglarea fluxului de

calciu din reticulul sarcoplasmatic, interacționeaz ă cu proteinele citoscheletice, cum ar
fi titina și disferlina, și joacă un rol în asamblarea, remodelarea și repararea
sarcomerelor. În timp ce mecanismul precis al calpainopatiei este incert, variantele
patogene de calpaină-3 cu pierdere de func ție duc la o boal ă recesiv ă cu sarcomere
musculare anormale și eventual moartea fibrelor musculare. Boala AD se datoreaz ă
anumitor variante unice patogene CAPN3 care exercită un efect dăunător dominant-
negativ asupra funcției proteice.

Calpainopatia autozomal recesivă (LGMD R1)

- este considerată cel mai frecvent tip de LGMD la nivel mondial, reprezent ând 15-40%
din toate cazurile de LGMD, cu variații care depind în parte de regiunea geografică.
- Debutul LGMD R1 are loc între 6 și 18 ani la 71%, dar debutul poate ap ărea p ână la
vârsta adultă.
- Fenotipul este variabil și variază de la slăbiciune muscular ă a centurii pelvine și a
centurii scapulare până la boala asimptomatică cu niveluri serice crescute ale CK
(hiperCkemie)
- În cazul unei boli mai severe, există o implicare semnificativ ă a mm.parascapulari, a
bicepsului, a gluteus maximus, a adductorilor și a mm.ischiogambieri.
- Mușchii centurii șoldului sunt mai slabi dec ât mușchii centurii umărului, cu o
slăbiciune severă care implică extensia șoldului, adducția și flexia genunchiului.
- Sunt frecvente înariparea scapulară (deși nespecifică), laxitatea abdominal ă,
hiperlordoza și mersul de tip "waddling".
- Contracturile sunt extinse și tind să se dezvolte devreme.
- Slăbiciunea facială poate apărea în cazurile cu debut precoce sau cu boal ă sever ă
- Nivelurile CK variază între 500-20.000 unități/L (de obicei >5x limita superioar ă a N).
- Biopsia musculară arată adesea fibre lobulate.
- Implicarea cardiacă și pulmonară este neobișnuită, deși un studiu retrospectiv efectuat
pe 43 de pacienți cu LGMD R1 a raportat disfuncții respiratorii la 21%
- Deși evoluția și severitatea sunt variabile, necesitatea unui scaun cu rotile apare la 21-
40 de ani la cca.80%
- Înariparea scapulară, laxitatea abdominală și slăbiciunea facial ă variabil ă pot cauza
confuzie de diagnostic cu distrofia musculară fascioscapulohumeral ă.

Deși moștenirea calpainopatiei a fost mult timp considerat ă a fi exclusiv recesiv ă,

transmiterea AD pe mai multe generații a fost observat ă în unele familii la pacienții care
poartă o singură deleție in-frame c.643_663del21 a genei CAPN3. Pacienții cu această
calpainopatie AD (LGMD D4) au un fenotip care seam ăn ă, dar este în general mai blând
decât forma recesivă.
Disferinopatiile - cuprind variantele patogene ale genei disferlinei ( DYSF) care cauzează
două tipuri principale de distrofie musculară, LGMD R2 și miopatia distal ă Miyoshi,
precum și alte afecțiuni musculare cu fenotipuri variabile, de la hiperCKemie
asimptomatică până la handicap sever. Clasificarea LGMD include un tip:
● LGMD R2, legat de disferlină (anterior LGMD2B) pentru boala AR

La șoarecii experimentali, deficitul de disferlin ă întrerupe capacitatea de resigilare a

sarcolemei lezate, ceea ce duce la degenerarea mu șchilor. Pierderea disferlinei induce o
inflamație mediată de complement, care contribuie la leziuni musculare în disferinopatie.

LGMD R2
- al doilea cel mai frecvent subtip de LGMD în Statele Unite, reprezentând 5-35% din
toate cazurile. Studiile din China și Coreea sugereaz ă c ă este cel mai frecvent subtip
în Asia.
- Înainte de debut, dezvoltarea este normală, iar unii indivizi exceleaz ă la atletism
- Vârsta tipică de apariție între 12 și 25 de ani
- picioarele sunt de obicei afectate primele
- Implicarea distală este adesea prezentă, cu slăbiciune și atrofie timpurie a
gastrocnemienilor și incapacitatea de a merge pe degetele de la picioare.
- Atunci când afectarea este doar distală, este cunoscut ă sub numele de miopatie
distală Miyoshi.
- slăbiciunea brațului poate apărea odată cu progresia, dar nu se observ ă înariparea
scapulară.
- nu există slăbiciune facială sau disfagie.
- Implicarea cardiacă sau pulmonară este neobișnuită; atunci când apare, este de obicei
asimptomatică și tardivă în evoluția bolii
- CK seric poate fi foarte ridicat și variază între 1.000-40.000 unități/L
- Biopsia musculară prezintă caracteristici inflamatorii în minim 40% din cazuri.
- de obicei lent progresivă, cu necesitatea unui scaun cu rotile la 10-20 de ani de la
debut. Cu toate acestea, ocazional pot exista debut și o progresie rapid ă, cu pierderea
ambulaţiei în decurs de unul până la doi ani, în unele cazuri aparent declan șate de
sarcină

Tot mai multe dovezi sugerează că LGMD R2 și miopatia distal ă Miyoshi sunt mai
omogene dpdv clinic decât se credea cândva. Un raport retrospectiv a urm ărit 29 de
pacienți cu variante patogene în DYSF (inclusiv 12 cu LGMD R2 și 14 cu miopatie Miyoshi,
așa cum a fost diagnosticată prin simptomele inițiale) pentru o medie de 6,4 ani . Nu au
existat diferențe între pacienții cu miopatie LGMD R2 și Miyoshi în ceea ce prive ște rata
de progresie a bolii sau starea funcțional ă. În plus, modelul de afectare a mu șchilor la
MRI a fost același; adductorul mare și gastrocnemianul medial au fost primii mu șchi
afectați în ambele grupuri.
Colagenopatii - Miopatiile legate de colagenul 6 cuprind mai multe afec țiuni, inclusiv DM
congenitală Ullrich, care debutează de obicei în timpul copilăriei, și miopatia Bethlem,
care este mai blândă și, în general, debutează mai târziu . Revizuirea din 2018 a clasificării
LGMD a adăugat miopatia Bethlem ca subtip al LGMD, deoarece mul ți pacien ți cu
miopatie Bethlem îndeplinesc definiția revizuită pentru LGMD . Miopatia Bethlem este
predominant asociată cu boala AD din cauza variantelor patogene în COL6A1, COL6A2 și
COL6A3; au fost raportate și pacienți cu variante patogene COL6A2 heterozigote
compuse și moștenire recesivă. În clasificarea revizuită a LGMD, miopatia Bethlem este
desemnată după cum urmează:
● LGMD D5, legat de colagenul 6 (pentru moștenirea AD)
● LGMD R22, legat de colagenul 6 (pentru moștenirea AR)

Miopatia Bethlem
- este o afecțiune cu progresie lentă.
- Debut de obicei în copilăria timpurie, deși a fost raportată și apari ția la vârsta adult ă
până în deceniul 7
- se caracterizează prin slăbiciune proximală, uneori cu sl ăbiciune truncal ă, și
contracturi în flexie care implică în primul rând articulațiile distale (ex. gleznele și
art.interfalangiene ale degetelor), dar care implic ă și genunchii, șoldurile, coatele,
umerii și gâtul.

Sarcoglicanopatiile = LGMD AR cu debut precoce cauzate de variante patogene în genele

care codifică pentru sarcoglicanii alfa ( SGCA), beta (SCGB), gamma (SGCG) și delta
(SGCD). Aceste proteine sarcoglicani sunt membrii ale complexului glicoproteic asociat
distrofinei:

The dystrophin associated

protein complex
Dystrophin is located on the
cytoplasmic face of the plasma
membrane of muscle fibers.
Arrows indicate the protein
components mutated in various
muscular dystrophies. Alterations
in the dystrophin gene cause
Becker and Duchenne MD.
Mutations in the sarcoglycan
proteins, caveolin-3 and dysferlin,
lead to limb girdle muscular
dystrophies. The laminin a2-chain
is mutated in a subtype of
congenital muscular dystrophy
without structural brain anomalies,
as is a7-integrin.
BMD: Becker muscular dystrophy; CMD: congenital muscular dystrophy; COOH: carboxy-terminal domain; CR: cysteine-rich domain;
DMD: Duchenne muscular dystrophy; HH: two helices of the coiled-coil domain; LGMD: limb-girdle muscular dystrophy; MM: Miyoshi
myopathy; NH2: amino-terminal domain; Syn: syntrophin-binding domain.

Sarcoglicanopatiile sunt desemnate după cum urmează:

●LGMD R3, legat de alfa-sarcoglican (anterior LGMD2D)
●LGMD R4, legat de beta-sarcoglican (anterior LGMD2E)
●LGMD R5, legat de gama-sarcoglican (anterior LGMD2C)
●LGMD R6, legat de delta-sarcoglican (anterior LGMD2F)
Sarcoglicanopatiile
- cauză comună a LGMD, reprezentând 5-10% din cazuri.
- Debutul apare de obicei la vârsta de 5 până la 15 ani.
- Caracteristicile tipice includ slăbiciune proximal ă a picioarelor, înariparea scapulară,
hipertrofia gambei (frecventă), macroglosia și lordoza lombar ă, dar func ția cognitiv ă
este păstrată.
- Implicarea cardiacă și respiratorie este frecventă odat ă cu progresia bolii; excep ția
este LGMD R3, în care implicarea cardiacă este mai pu țin frecvent ă, probabil pentru că
epsilon-sarcoglicanul înlocuiește alfa-sarcoglicanul în miocard
- CK seric = 500-20.000 unități/L.
- Biopsia musculară prezintă de obicei o colorare anormal ă pentru to ți cei patru
sarcoglicani.
- Există o evoluție spre utilizarea scaunului cu rotile în termen de 10 ani de la debut în
multe cazuri, dar pacienții ocazional au doar o boal ă u șoar ă caracterizat ă prin
intoleranță la efort, mioglobinurie, slăbiciune minimă și o evoluție mai lent ă.

Anoctaminopatiile - Gena ANO5 codifică pentru anoctamină 5 (ANO5), un canal de clorur ă

activat de calciu. Variantele patogene recesive în ANO5 reprezintă o cauză importantă a
LGMD, deși fenotipul este variabil. Denumirea LGMD este următoarea:
● LGMD R12, legat de anoctamina 5 (anterior LGMD2L)

LGMD R12
- subtip comun de LGMD în rândul persoanelor de origine nord-europeană
- debut mai târziu, de obicei între 20 și 50 de ani, slăbiciune proximal ă a picioarelor cu
progresie lentă, adesea cu atrofie musculară asimetric ă care afecteaz ă în principal
mm.cvadriceps și biceps
- niveluri serice ridicate de CK care variază între 2000-7000 unit ăți/L
- Femeile au în general manifestări mai ușoare decât bărbații
- O minoritate de pacienți pot dezvolta cardiomiopatie cu FEVS redus ă, dar implicarea
pulmonară este rară
- Majoritatea pacienților rămân ambulatori, dar, odată cu progresia bolii în decurs de 20
până la 40 de ani, unele persoane afectate vor avea nevoie de bastoane, umbl ătoare
sau scaun cu rotile
- La RMN-ul muscular, există modificări degenerative grase care implic ă predominant
m.gastrocnemius medial, solear, coapsa posterioară și biceps brahial

Alte fenotipuri cauzate de variantele patogene în ANO5 includ miopatia distală Miyoshi,
niveluri serice persistent ridicate ale CK asociate cu intoleran ță la efort și/sau mialgie
fără slăbiciune semnificativă, hipertrofie a gambei f ăr ă sl ăbiciune semnificativ ă și
hiperCKemie minim simptomatică sau asimptomatică

Distroglicanopatii - Distroglicanopatiile includ o varietate de distrofii musculare AR

cauzate de variante patogene în mai multe gene, inclusiv FKRP, POMT1, POMT2,
POMGnT1, DAG1, GMPPB și CRPPA. Variantele patogene în aceste gene sunt asociate cu
variantele AR ale LGMD cu debut în copilărie sau la v ârsta adultă. Mecanismul care stă la
baza majorității acestor variante este glicozilarea redus ă a proteinei extracelulare alfa-
distroglican (distroglicanopatii secundare). Singura excep ție e reprezentat ă de variantele
patogene care implică DAG1, care duc la alterarea proteinei de baz ă a distroglicanului
propriu-zis (adică o distroglicanopatie primară).
Câteva dintre variantele patogene care cauzeaz ă distroglicanopatia secundar ă sunt, de
asemenea, asociate cu DM congenitale, inclusiv sdr.Walker-Warburg, DM congenital ă de
tip Fukuyama și boala mușchi-ochi-creier.

Distroglicanopatiile cuprind următoarele subtipuri de LGMD:

● LGMD R9, legată de FKRP (anterior LGMD2I)
- formă frecventă de LGMD, 20-40% din toate cazurile din întreaga lume
- cauzată de mutații în gena proteinei legate de fukutin (FKRP).
- Deși fenotipic este heterogenă, caracteristicile clinice comune includ slăbiciune și
atrofie musculară proximală, hipertrofie musculară a gambei, lordoz ă lombar ă,
înariparea scapulară, macroglosie și o incidență crescut ă a cardiomiopatiei, precum
și niveluri plasmatice ridicate de CK. Aceste caracteristici sunt similare cu cele ale
DM Becker. Majoritatea pacienților acuză dureri musculare la efort, iar
mioglobinuria afectează până la 1/3 din pacienți.
- Afectarea cardiacă și respiratorie este frecvent ă odat ă cu progresia bolii, dar poate
apărea şi la începutul evoluției bolii și poate să nu se coreleze cu severitatea
slăbiciunii m.scheletici
- CK = 500-20.000 de unități/L.
- Biopsia musculară prezintă o imunomarcare redusă sau absent ă pentru alfa-
distroglican.
- Evoluția bolii poate fi sporadică, cu perioade în care forța rămâne stabil ă timp de ani
de zile, urmate de deteriorare. Unii pacienți își mențin ambulația până în deceniul 5
de viață, dar până la 30% necesită ventilație neinvazivă.
- Studiu: 102 pacienți cu dg. suspect de DM sporadic ă Duchenne sau Becker, care au
fost negativi pentru deleții sau duplicații ale genei distrofinei, o variant ă patogen ă
FKRP care cauzează LGMD R9 a fost găsită la 13%. Acest rezultat sugereaz ă c ă un
număr substanțial de pacienți cu un fenotip de DMD sau DMB care sunt negativi
pentru mutații ale genei distrofinei pot avea o form ă de LGMD și ar trebui s ă fie
testați pentru variante patogene în FKRP.

● LGMD R11, legată de POMT1 (anterior LGMD2K)

- se caracterizează prin dizabilitate intelectuală și alfa-distroglican anormal
- cauzată de variante patogene în gena POMT1 care codifică proteina-O-
mannosiltransferaza 1. Aceeași genă este asociată cu distrofia musculară
congenitală - distroglicanopatie cu anomalii cerebrale și oculare (tip A sau
MDDGA), care include fenotipurile cunoscute sub numele de sdr.Walker-Warburg și
boala mușchi-ochi-creier.

● LGMD R14, legată de POMT2 (anterior LGMD2N)

- cauzată de variantele patogene ale POMT2
- Slăbiciunea implică în principal mușchii ischiogambieri, paraspinali și fesieri
- Aproape toți pacienții au tulburări cognitive.

● LGMD R15, legată de POMGnT1 (anterior LGMD2O)

- cauzată de variantele patogene ale POMGnT1.
 - Primul raport a fost o femeie cu o mutație POMGnT1 care și-a pierdut ambulația la
vârsta de 19 ani și a prezentat hipertrofie a gambelor și a cvadricepsului, precum și
miopie severă, dar cogniția a fost normală
- Un alt raport a descris un pacient în vârst ă de 11 ani cu cogni ție normal ă,
slăbiciune profundă a mușchilor tibiali anteriori și a centurii um ărului și reflexe
absente

● LGMD R16, legată de alfa-distroglican (anterior LGMD2P)

- formă rară de LGMD cauzată de variante patogene în DAG1
- asociată cu o severitate variabilă, variind de la debutul în copil ăria timpurie cu
afectare cognitivă până la hiperCKemia asimptomatică

● LGMD R19, legată de GMPPB (anterior LGMD2T)

- cauzată de variante patogene în GMPPB, care codific ă pentru pirofosforilaza B GDP-
mannose
- este o altă formă rară raportată la mai mulți pacien ți ne înrudiți, cu o expresie clinică
variabilă, inclusiv microcefalie, întârziere intelectual ă, intoleran ță la exerci ții fizice,
↑ CK serice și biopsie musculară notabilă pentru constatări distrofice

● LGMD R20, legată de CRPPA (anterior LGMD2U)

- cauzată de variante patogene în gena CRPPA (cunoscută și sub numele de gena
ISPD).
- Variantele patogene ale CRPPA sunt, de asemenea, cauzale pentru fenotipuri care
includ distrofia musculară congenitală Walker-Warburg.

●LGMD R13, legată de fukutin (anterior LGMD2M)

- asociată cu variante patogene în gena FKTN (cunoscută și sub numele de gena
FCMD) și a fost descrisă pentru prima dată la trei copii afecta ți ambulator din dou ă
familii care au în comun originea israeliană
- caract.clinice: debut în copilărie, fenotip LGMD, deteriorare motorie dup ă boli
virale febrile, creșteri serice marcate ale CK, inteligen ță și structur ă cerebral ă
normale și răspuns la tx cu glucocorticoizi.
- Doi frați de origine japoneză și albă cu debut juvenil al simptomelor, CK seric ă ↑,
dezvoltare cognitivă normală și fenotip LGMD aveau heterozigozitate compus ă
pentru două variante missense FKTN. Variantele patogene care implică gena FKTN
sunt mai frecvent asociate cu DM congenital ă Fukuyama la popula țiile japoneze;
prin urmare, cele două afecțiuni sunt alelice.
● LGMD R7, legat de telethonin, (anterior LGMD2G)
- asociat cu o cădere timpurie a piciorului

● LGMD D1, legată de DNAJB6 (anterior LGMD1D)

- slăbiciune musculară cu debut la vârsta adult ă, lent progresiv ă, cu modific ări
distrofice ușoare, vacuole și agregare anormală a proteinelor la biopsia muscular ă
- cauzată de variante patogene autosomal dominante în gena DNAJB6
- LGMD1 a fost cea mai frecventă formă AD într-un registru italian de 370 de pacienți

● LGMD D2, legată de TNP03 (anterior LGMD1F) - cauzată de variante patogene AD în

gena TNPO3
● LGMD D3, legată de HNRNPDL (anterior LGMD1G) - cauzată de variante patogene în
HNRNPDL

EVALUARE ȘI DIAGNOSTICARE

Când se suspectează LGMD – Dg. este suspectat la pacienții care prezint ă sl ăbiciune
progresivă și atrofie musculară care implică în principal centura scapulară, centura
pelviană sau ambele, în special dacă există antecedente familiale ale unei afec țiuni
similare. Un algoritm online (ALDA - Automated LGMD Diagnostic Assistant) furnizat de
Jain Foundation e un ghid util pt. dg. celor mai frecvente prezent ări ale subtipurilor
LGMD.

Testarea genetică = principala metodă de confirmare a dg.

Trimiterea la un specialist - În general, pacienții cu suspiciune de DM ar trebui s ă fie

trimiși la un specialist sau la un centru cu expertiz ă în afecțiuni neuromusculare (acolo
unde este disponibil) pentru evaluare și dg., în special din cauza gradului ridicat de
heterogenitate și suprapunere între diferitele subtipuri de LGMD. În plus, o serie de
afecțiuni neuromusculare caracterizate prin sl ăbiciune muscular ă cu preponderen ță
proximală sunt mai răspândite decât LGMD și ar trebui excluse la începutul evalu ării .
Lista include distrofinopatiile (DMD şi DMB), afec țiuni musculare dob ândite, cum ar fi
miopatiile toxice, endocrine și autoimune, și afec țiuni nemusculare, cum ar fi miastenia
gravis și atrofia musc.spinală. Boala Pompe trebuie, de asemenea, exclus ă, deoarece e
tratabilă.

Anamneză și examinare - Istoricul bolii prezentate și istoricul medical anterior ar trebui

să includă întrebări despre dezvoltarea motorie grosieră timpurie, prezen ța mersului pe
degete, debutul și evoluția simptomelor neuromusculare și orice istoric de complica ții (de
ex.cardiace).
De asemenea, este important să se obțină o istorie familial ă complet ă pentru a determina
etnia și tiparul probabil de moștenire (AD, AR, X-linked) a simptomelor neuromusculare.
Un ex.neurologic detaliat ar trebui s ă determine tiparul oric ărei sl ăbiciuni musculare
(ex.la nivelul centurii membrelor, humeroperonier, distal) și prezen ța atrofiei sau
hipertrofiei musculare (ex. înariparea scapulară, hipertrofia gambei).

Studii de laborator
Obținem CK serică pentru toți pacienții cu suspiciune de miopatie. Concentra ția seric ă de
CK este de obicei modest crescută în LGMD. Cu toate acestea, ea poate fi foarte ridicată
în anumite LGMD, inclusiv în sarcoglicanopatii; disferlinopatii; LGMD R9, legat ă de FKRP
(anterior LGMD2I); și boala musculară ondulatorie ( rippling muscle disease) datorată
caveolinopatiei.

Alte studii sunt utile pentru excluderea afecțiunilor din ddx:

Testele care pot ajuta la distingerea miopatiilor toxice, endocrine și autoimune de

afecțiunile moștenite (ex. LGMD) includ:
- Testarea funcției tiroidiene (miopatie hipotiroidiană)
- Nivelurile PTH (miopatia hiperparatiroidiană)
- Calciu, fosfor (miopatia hiperparatiroidiană)
- Panou metabolic
- Acid lactic seric (miopatii mitocondriale sau encefalomiopatii)
- CRP (miopatii inflamatorii)
- VSH (ESR-miopatii inflamatorii)
- Ac.antinucleari (ANA-miopatii inflamatorii)
- FR (poliartrita reumatoidă, miopatii inflamatorii)
- Ag.factor VIII (miopatii inflamatorii, vasculite)
- Ac. anti-HMGCR și anti-SRP, chiar dacă nu exist ă expunere la statine (miopatia
necrozantă mediată imunitar)
- Ac. împotriva 5'-nucleotidazei citoplasmatice (cN1A; NT5C1A [miozita cu corpuri de
incluziune])
Testul activității enzimei alfa-glucozidază acidă poate ajuta la excluderea bolii Pompe
dacă testarea variantelor patogene în GAA nu este inclusă în panoul genetic LGMD.

EMG - arată de obicei modificări miopatice cu mici potențiale polifazice.

Imagistica musculară
- poate ajuta la definirea modelului de afectare a mu șchilor și este, de asemenea, util ă
în cazul în care există suspiciune de miopatie inflamatorie. IRM poate demonstra zone
de inflamație musculară, edem cu miozită activă, fibroz ă, înlocuire grasoas ă și
calcificare. Ca exemplu, RMN-urile picioarelor pacien ților cu sarcoglicanopatii
dezvăluie de obicei înlocuirea cu grăsime și fibroză în adductorii coapsei, fesieri și
muşchii posteriori ai coapsei, cu un gradient proximal spre distal de afectare a
vastului lateral. Spre deosebire de biopsia musculară, IRM poate evalua zone mari de
mușchi (ex.ambele coapse), evitând astfel problemele legate de eroarea de
eșantionare.
- limitarea IRM este că modificările musculare pot fi nespecifice și este posibil s ă nu
distingă modificările DM de cele care apar în miopatia inflamatorie, rabdomioliz ă sau
miopatia metabolică. În plus, denervarea poate prezenta, de asemenea, edem
muscular la IRM care nu se poate distinge radiografic de cel al miozitei.

Testarea genetică
- Pentru pacienții suspectați de LGMD, testarea genetic ă larg ă (mai degrab ă dec ât
biopsia musculară) a trecut în prim-planul investiga țiilor de dg. Testarea genetică
amplă trebuie obținută cu un panel genetic LGMD sau neuromuscular, care analizeaz ă
mai multe gene asociate cu LGMD și alte distrofii/miopatii musculare. Secven țierea
întregului exom sau secvențierea întregului genom poate fi utilizat ă dac ă secven țierea
panelului de gene nu este diagnostică
- Această abordare înlocuiește testarea unei singure gene, care necesit ă ca rezultatele
clinice să indice un anumit subtip de LGMD, ghidat de modelul de mo ștenire, vârsta de
debut, modelul de slăbiciune musculară și caracteristicile asociate, cum ar fi
implicarea cardiacă sau respiratorie. Testarea unei singure gene poate fi direc ționat ă
către CAPN3 (calpainopatii); DYSF (disferlinopatii); COL6A1, COL6A2 și COL6A3
(colagenopatii); SGCA, SCGB, SGCG și SGCD (sarcoglicanopatii); ANO5
(anoctaminopatii); FKRP (distroglicanopatii); și alte gene LGMD. Testarea genetic ă
pentru FKRP este indicată la toți pacienții cu un fenotip DMD/DMB și f ăr ă muta ții
detectabile ale genei distrofinei, iar testarea pentru LMNA este indicat ă la pacien ții cu
un fenotip de DM Emery-Dreifuss.
Biopsia musculară = adecvată dacă testele genetice și proteice pentru LGMD sunt
neinformative sau indisponibile. O biopsie muscular ă relev ă modific ări distrofice cu
degenerare și regenerare a fibrelor musculare, scindare a fibrelor, nuclei interni, fibroz ă,
moth-eaten, and whorled fibers.
- IHC - În cazurile de LGMD, un dg.specific de biopsie (ex. α-sarcoglicanopatie) poate fi
obținut prin testarea imunohistochimică cu Ac. împotriva distrofinei, distroglicanilor α
și β, merosinei (LGMD R23 legată de laminina alfa-2), disferlinei, sarcoglicanilor (alfa-,
beta-, gamma- și delta-) și a altor proteine legate de LGMD . În timp ce anticorpii
împotriva majorității proteinelor sunt disponibili în comerț, testarea IHC a biopsiei
musculare a fost înlocuită de disponibilitatea testelor ADN pentru majoritatea
subtipurilor LGMD.
Atunci când o biopsie care sugerează un proces miopatic este însoțită de un test ADN
normal și de o IHC normală pentru toate proteinele men ționate mai sus, poate fi
necesară testarea pentru miotilină (miopatie miofibrilară), telethonin (legat ă de LGMD
R7 telethonin), TRIM32 (legată de LGMD R8 TRIM 32), titin (legat ă de LGMD R10 titin)
sau alte gene LGMD (tabel)
- Secvențierea ARN-ului muscular - Dacă secvențierea de generație urm ătoare și biopsia
musculară convențională sunt nedeterminate, încercăm să facem secven țierea ARN
muscular într-un laborator de cercetare sau comercial, în ciuda costului ridicat, dacă
se poate obține aprobarea asigurării. Secven țierea ARN muscular poate detecta
variantele patogene cauzate de pseudoexoni, exoni omi și din cauza: alternative
splicing, deleții/duplicări de exoni, mutații la scară mică, modific ări post-transcrip ție,
variante structurale, fuziuni de gene și alte modificări.
DIAGNOSTIC DIFERENȚIAL
Există un ddx larg pentru slăbiciunea musculară cu preponderen ță proximal ă. Lista
include afecțiuni musculare moștenite, afecțiuni musculare dob ândite și afecțiuni
nemusculare. Rețineți că multe afecțiuni (DMD, DMB, miopatiile dobândite toxice,
metabolice, endocrine și autoimune și afecțiunile nemusculare, cum ar fi miastenia gravis
și atrofia musculară spinală) sunt mai răspândite decât LGMD și ar trebui excluse din timp
în evaluarea pacienților cu suspiciune de LGMD!
Anamneza poate contribui la diferențiere; miopatiile dob ândite au de obicei un debut acut
sau subacut, în timp ce miopatiile genetice au de obicei o evolu ție cronic ă. Testele care
pot ajuta la diferențierea miopatiilor toxice, endocrine și autoimune sunt trecute în
revistă mai sus.

Tulburări musculare ereditare

● Distrofinopatii - Modelul de slăbiciune în LGMD amintește de DMD, iar pacien ții cu un
fenotip de DMD și DMB îndeplinesc definiția revizuit ă pentru LGMD . Cu toate acestea,
DMD și DMB nu au fost incluse în clasificarea revizuită pentru LGMD, deoarece sunt
entități de boală bine stabilite. La un copil de sex masculin cu sl ăbiciune muscular ă și CK
seric >1000 unități/L sau de 10x > limita superioar ă a N, la care tulbur ările nemiopatice
ale unității motorii (de ex.atrofia musculară spinal ă) sunt mai pu țin probabile, ar trebui
obținută o analiză a mutației genetice pentru o muta ție cauzal ă a genei DMD. Un astfel de
test ar trebui obținut, de asemenea, la fetele cu o cre ștere similar ă a CK serice care sunt
suspectate de a fi purtătoare simptomatice de DMD/BMD.
Un copil afectat de LGMD AR, în special unul cu LGMD R9 FKRP (anterior LGMD2I), poate
fi imposibil de distins la examinare de un copil cu DMD/DMB. Dar, spre deosebire de DMD,
funcția cognitivă este de obicei normală la copiii cu LGMD AR. Excep ție fac anumite
distroglicanopatii, cum ar fi LGMD R11 POMT1-related (anterior LGMD2K), care este
asociată cu dizabilitatea intelectuală atunci când se prezint ă la începutul vie ții.

● Laminopatiile și DM Emery-Dreifuss - Laminopatiile sunt cauzate de mutații în gena

LMNA care codifică lamina A/C și cuprind o serie de afec țiuni cu fenotipuri diverse ,
inclusiv DM AD Emery-Dreifuss. Rețineți că unii pacien ți cu variante patogene în LMNA și
slăbiciune la nivelul centurilor membrelor sau humeroperonier ă au fost considera ți
anterior ca având LGMD1B AD în vechea clasificare, dar din cauza suprapunerii
semnificative cu EDMD autosomal dominantă, aceștia sunt acum exclu și din clasificarea
LGMD și reclasificați ca EDMD.
Debutul EDMD este de obicei în deceniul 1 sau 2 de via ță. Caracteristicile principale sunt
contracturile timpurii, slăbiciunea și epuizarea muscular ă humeroperonier ă lent
progresivă și afectarea cardiacă. Tulburarea prezint ă o variabilitate semnificativ ă at ât în
cadrul familiilor, cât și între familii. Există forme de EDMD X-linkate, AD și AR. Testele
genetice pot confirma dg.

● Caveolinopatiile și boala musculară ondulatorie ( rippling muscle disease) -

Caveolinopatiile sunt cauzate de variante patogene în gena caveolin 3 ( CAV3). Caveolina
acționează ca o proteină schelet în formarea caveolelor, care sunt mici invagina ții ale
mb.celulare implicate în formarea tubulilor T. Caveolina 3 se localizează în sarcolema
mușchiului scheletic și cardiac și joacă un rol în transduc ția semnalelor, func ția canalului
de Na, traficul vezicular și menținerea integrității mb.plasmatice .
Fenotipurile caveolinopatiilor sunt largi și se suprapun par țial; acestea includ ↑
asimptomatică a CK, mialgii și crampe, boala muscular ă ondulatorie, miopatie distal ă și
slăbiciune la nivelul centurilor membrelor (adic ă LGMD). A fost descris ă, de asemenea,
cardiomiopatia hipertrofică familială izolată. Fenotipul LGMD al variantelor CAV3
patogene a fost recunoscut anterior ca LGMD1C în vechiul sistem de clasificare. Cu
toate acestea, deoarece principalele caracteristici clinice sunt similare cu boala musc.
ondulatorie, LGMD1C a fost exclusă din noua clasificare, a șa cum se men ționeaz ă în
tabelul 2.

Boala mușchilor ondulatori (Rippling muscle disease - RMD) este o afec țiune genetic ă AD
alelică cu un fenotip care se suprapune peste cel al LGMD. În timp ce unii pacien ți cu
RMD au mutații în gena CAV3, au fost raportate și cazuri sporadice mediate imunitar
asociate cu miastenia gravis. Boala RMD debutează de obicei în copilărie sau adolescență
cu mialgii, crampe și rigiditate indusă de exerci ții fizice, dar rareori se prezint ă la vârsta
adultă. Cei mai frecvent afectați mușchi sunt cvadricepsul și bicepsul brahial. Hipertrofia
musculară asociată, în special a gambelor, este frecventă. Percu ția direct ă a mu șchiului
produce valuri continue de contracții musculare ondulatorii, care se r ăspândesc în
mușchi, uneori cu o contracție musculară rapid ă distinctiv ă și, la unii pacien ți, cu o
umflătură dureroasă a mușchiului. Percuția mușchiului poate produce, de asemenea, o
contracție foarte asemănătoare cu miotonia de percu ție. Ondula ția muscular ă este înso țit ă
de tăcerea electromiografică a acului. În absența antecedentelor familiale de RMD, poate
fi necesară o evaluare pentru miastenia gravis, în special dac ă testarea genetic ă pentru
mutațiile CAV3 este negativă. La pacienții cu rigiditate sever ă și crampe dureroase, tx cu
dantrolen sodic sau benzodiazepine poate fi util.
Deși moștenirea este AD, lipsa unui istoric familial nu exclude diagnosticul de RMD.
Testele de laborator arată o creștere de 3-25x a CK, iar biopsia muscular ă demonstreaz ă
constatări miopatice nespecifice cu colorații normale ale sarcoglicanului, merosinei și
distrofinei. Cu toate acestea, colorația pentru caveolina 3 poate fi redus ă sau absent ă în
sarcolemă, iar microscopia electronică arată o densitate diminuat ă sau pierderea
caveolelor în membranele musculare. Testele genetice confirm ă dg.

● Boala Pompe - Formele juvenile și adulte ale bolii Pompe se caracterizează prin
miopatie scheletală, de obicei la nivelul centurii membrelor și o evolu ție prelungit ă care
duce la insuficiență respiratorie. Boala Pompe a fost clasificat ă anterior ca o LGMD
(desemnată LGMD2V), dar este exclusă în noul sistem de clasificare. Ea este cauzată de
variante patogene în gena GAA. Secvențierea genei este testul preferat pentru a confirma
diagnosticul, care poate fi făcut și prin demonstrarea unei activit ăți reduse a α-
glucozidazei acide în leucocite, fibroblaste sau mu șchi. (A se vedea "Deficitul de alfa-
glucozidază acidă lizozomală (boala Pompe, boala de stocare a glicogenului II, deficitul
de maltază acidă)").

● Miopatii legate de RYR1 - Variantele patogene în RYR1 au fost implicate ca fiind cauza
unei game largi de fenotipuri și tulburări, inclusiv o serie de miopatii congenitale (boala
nucleului central, boala multiminicore, miopatia centronuclear ă și congenital fiber type
disproportion), un fenotip LGMD, miopatia distală și susceptibilitatea la hipertermie malign.
Diagnosticul se face prin analiză genetică. (A se vedea "Miopatii congenitale" și
"Susceptibilitatea la hipertermie malignă: Evaluare și management" ).

● DM facioscapulohumerală - Forma tipică sau clasică a FSHMD se caracterizeaz ă prin

slăbiciune musculară care implică mușchii faciali, scapulari, bra țului, gambei și
abdominali. Cu toate acestea, fața poate fi cru țat ă (ex. fenotipul distrofiei
scapulohumerale cu cruțare facială). Testarea genetic ă = principala metod ă pt
confirmarea dg

● Miopatiile miofibrilare = un grup de afecțiuni rare, heterogene dpdv genetic,

caracterizate prin slăbiciune musculară lent progresiv ă, care implic ă de obicei mu șchii
distali sau proximali și distali, dar care uneori pot ap ărea cu o distribu ție la nivelul
centurilor membrelor. Implicarea cardiacă este frecventă. Dg.se bazează pe
caracteristicile clinice, biopsia musculară și analiza genetic ă. Variante patogene în 17
sau mai multe gene au fost legate de un fenotip de miopatie miofibrilară.
În vechea clasificare a LGMD, unele fenotipuri de miopatie miofibrilar ă erau considerate
forme de LGMD; acestea erau desemnate ca LGMD1A cauzat ă de variante patogene în
MYOT, LGMD1E cauzată de variante patogene AD în DES și LGMD2R cauzată de variante
patogene AR în DES. Aceste subtipuri nu mai sunt considerate ca fiind forme de LGMD;
motivele excluderii din noul sistem de clasificare sunt notate în tabelul 2

● Miopatii metabolice - pot fi cauzate de boli de stocare a glicogenului, tulb.ale

metabolismului lipidic și boli mitocondriale. Majoritatea pacien ților au simptome mai
degrabă dinamice decât statice => se plâng de intoleran ță la efort, dureri musculare și
crampe musculare mai degrabă decât de slăbiciune fix ă la efort. Cu toate acestea, unii
pacienți pot dezvolta o slăbiciune musculară progresivă, care are de obicei o distribu ție
proximală. (A se vedea "Abordarea miopatiilor metabolice").

Tulburări musculare dobândite

● Miopatii toxice, endocrine și autoimune - În majoritatea miopatiilor dobândite,
slăbiciunea musculară este în principal proximală. Dg. este suspectat pe baza contextului
clinic și a manifestărilor sistemice asociate. Cu toate acestea, dg. unei astfel de miopatii
poate fi dificil de stabilit dacă aceasta este manifestarea de prezentare a unei boli
endocrine sau autoimune (ex. polimiozita). Rapoartele observa ționale sugereaz ă c ă o
proporție semnificativă de pacienți cu LGMD R2, legat ă de disferlin ă (anterior LGMD2B) au
fost inițial diagnosticați greșit cu polimiozită și trata ți cu terapii imune f ăr ă beneficii . (A se
vedea "Miopatii ale bolilor sistemice", secțiunea "Miopatii endocrine " și "Miopatii induse
de medicamente" și "Patogenia miopatiilor inflamatorii" și "Dermatomiozita juvenilă și
polimiozita: Epidemiologie, patogeneză și manifestări clinice" și "Manifestări clinice ale
dermatomiozitei și polimiozitei la adulți " și "Manifestări clinice și diagnosticul miozitei cu
corpuri de incluziune" și "Dermatomiozita juvenilă și alte miopatii inflamatorii idiopatice:
Diagnostic".).

Tulburări nemusculare
● Miastenia gravis - Caracteristica cardinală a MG este slăbiciunea fluctuant ă a mu șchilor
scheletici. Implicarea membrelor în miastenia generalizat ă produce în mod obi șnuit o
slăbiciune proximală similară cu alte boli musculare. Spre deosebire de LGMD, ptoza,
diplopia și slăbiciunea facială sunt caracteristici comune, de și nu universale ale MG. Cu
toate acestea, ocazional, pacienții prezintă doar sl ăbiciune proximal ă a membrelor. În
special, sdr.miastenice congenitale pot avea un model de sl ăbiciune la nivelul centurii
membrelor, în special cele care se prezintă după copilărie (ex. sd.de miastenie Dok-7) .
MG trebuie confirmată, dacă este posibil, prin teste imunologice și/sau electrofiziologice.
Testele genetice sunt necesare pentru a confirma dg. sdr. miastenice cong.

● Atrofia musculară spinală - În multe cazuri de suspiciune de LGMD, modelul de

moștenire nu poate fi determinat. Deși mai pu țin frecvente sau rare, prezent ările
sporadice de LGMD AD și chiar de LGMD AR cu o cre ștere modest ă a CK pot fi imposibil
de distins clinic de atrofia musculară spinală de tip 3, care poate avea o ↑ modest ă a CK
(<1000 unități/L). EMG eSTE deosebit de utilă în acest context pentru a diferen ția un
proces neurogen de unul miopatic și pentru a determina dac ă trebuie s ă se procedeze la
testarea genetică pentru o posibilă atrofie muscular ă spinal ă versus testarea genetic ă
și/sau o biopsie musculară pentru o potențială miopatie. (A se vedea "Atrofia musculară
spinală", secțiunea "Diagnostic").

MANAGEMENT
= suportiv; nu sunt disponibile tx care s ă modifice boala. Obiective: men ținerea mobilit ății
și a independenței funcționale, gestionarea complica țiilor asociate și maximizarea calit ății
vieții. Pentru a oferi o îngrijire optimă se rec. tx multidisciplinar care s ă implice terapie
fizică și ocupațională, respiratorie, logopedică și de degluti ție, cardiologie, pneumologie,
ortopedie și genetică în centre cu experiență în domeniul tulb. neuromusculare.

Terapii de reabilitare și exerciții fizice - Un aspect important al îngrijirii în LGMD este

prevenirea contracturilor, care pot duce la o dizabilitate substan țial ă. Un program de
fizioterapie de stretching pasiv trebuie instituit din timp.
Dovezile preliminare studiu efectuat pe 9 pacien ți adul ți ambulatori cu LGMD R9, legat de
FKRP au sugerat că exercițiile aerobice de intensitate sc ăzut ă pot fi sigure și benefice.
Un alt studiu de mică amploare a constatat că pacien ții cu LGMD care au efectuat
antrenamente de rezistență de intensitate mică și mare au prezentat o cre ștere a for ței și
rezistenței musculare. Deși aceste date nu sunt definitive, ele sugereaz ă c ă exerci țiile
aerobice cu impact redus și rutinele de antrenament de rezisten ță submaximal ă
supravegheate sunt probabil sigure pentru pacien ții cu LGMD. Este necesar ă confirmarea
acestor constatări în cadrul unor studii mai mari înainte ca exerci țiile fizice s ă poat ă fi
recomandate de rutină pentru pacienții cu LGMD.

Pe baza preocupărilor teoretice conform cărora pacien ții cu degenerare muscular ă

datorată DM prezintă un risc crescut de leziuni musculare induse de exerci ții fizice,
orientările naționale recomandă ca pacienții cu DM s ă men țin ă o hidratare adecvat ă, s ă
evite exercițiile fizice supramaximale, de intensitate ridicat ă și s ă evite exerci țiile fizice
până la epuizare. În plus, aceștia ar trebui să fie informa ți cu privire la semnele de
avertizare ale ex.fizice excesive și ale mioglobinuriei, care includ senza ția de sl ăbiciune,
mai degrabă decât de forță, în decurs de 30 de minute dup ă exerci țiu, durere muscular ă
excesivă la 24-48h după exercițiu, crampe musculare severe, senza ție de greutate la
nivelul membrelor și dificultăți prelungite de respira ție. Aceste simptome sugereaz ă c ă
programul de ex.fizice este prea agresiv și ar trebui redus.
Există doar date limitate care să susțină utilizarea altor terapii de reabilitare pentru
LGMD, cum ar fi orteza, dispozitivele de asistență și intervențiile bazate pe calculator.

Complicații cardiace - Multe subtipuri de LGMD au asociate afectarea cardiac ă, inclusiv

LGMD D1 legată de DNAJB6, sarcoglicanopatiile și multe dintre distroglicanopatii. În
multe cazuri, pacienții cu aceste subtipuri nu prezint ă simptome evidente de boal ă
cardiacă care pot anunța morbiditate cardiac ă sau moarte subit ă. Prin urmare, toți
pacienții cu aceste subtipuri LGMD și cei cu fenotip LGMD care nu au un dg. genetic
specific ar trebui să aibă o evaluare cardiologică de baz ă care s ă includ ă examinare, ECG
și studii structurale ale inimii cu ecocardiografie sau RMN cardiac pentru a ghida tx.
Pacienții cu rezultate anormale la aceste studii sau cei cu simptome care sugereaz ă
aritmii (ex. amețeli, palpitații sau sincope) ar trebui s ă aib ă o monitorizare prelungit ă a
evenimentelor cardiace. Pacienții cu sarcoglicanopatii și LGMD R9 legat ă de FKRP care
sunt asimptomatici cu rezultate cardiace normale ar trebui s ă aib ă evalu ări cardiace de
urmărire la fiecare 2 ani (consult, ECG și ecocardiografie); pacien ții cu rezultate cardiace
anormale ar trebui să aibă o astfel de urmărire anual. Transplantul de cord a avut succes
la unii pacienți cu LGMD R9, legat de FKRP care au dezvoltat ICC sever ă.
Complicații pulmonare - câteva LGMD (ex. LGMD R9 legată de FKRP) sunt asociate cu
slăbiciunea mm. respiratori sau orofaringieni și un risc ↑ de IResp odat ă cu progresia
bolii. La fel ca în cazul implicării cardiace, pacien ții cu compromitere respiratorie din
cauza LGMD nu prezintă adesea simptome care să anunțe debutul IResp => cei cu risc de
complicații pulmonare ar trebui să ȋşi testeze func ția pulmonar ă sau s ă fie trimi și la o
evaluare pulmonară în momentul dg. Testarea periodică a funcției pulmonare sau
urmărirea pulmonară este indicată în cazul în care testarea identific ă o boal ă pulmonar ă
sau dacă subtipul LGMD este asociat cu un risc ridicat de insuficien ță respiratorie.
Pacienții cu LGMD care au dovezi de IResp, somnolen ță diurn ă sau simptome de tulbur ări
de respirație în timpul somnului pot beneficia de ventilație noninvazivă

Complicații legate de deglutiție și alimentație - Disfagia și slăbiciunea brațelor asociate cu

LGMD pot duce la dificultăți în menținerea unei alimentații adecvate. Pacienții cu aport
inadecvat, probleme de deglutiție, aspirație sau ↓ G ar trebui să fie evaluați cu studii de
deglutiție sau trimiși la un gastroenterolog. Ei pot beneficia de tehnici de îmbun ăt ățire a
deglutiției, cum ar fi modificarea consistenței alimentelor sau utilizarea manevrei de
ridicare a bărbiei, sau plasarea unui tub de hrănire.

Complicații ortopedice - ȋn LGMD poate exista un risc ↑ de deformări musculo-scheletice

ale col.vertebrale, inclusiv cifoză sau scolioz ă. Pacien ții care dezvolt ă deform ări ale
col.vertebrale ar trebui să fie trimiși la ortoped pentru evaluare și interven ție chirurgical ă,
dacă este necesar, pentru a menține postura optim ă, mobilitatea și func ția
cardiopulmonară.

Terapii experimentale - Înlocuirea, editarea și modularea genelor, transplantul de

mioblaste și terapiile cu molecule mici sunt în curs de studiu pentru tratamentul
diferitelor subtipuri de LGMD. Cu toate acestea, sunt disponibile doar date limitate, iar
eficacitatea și siguranța acestor intervenții rămâne de determinat.

PROGNOSTIC = variabil. În cele mai multe cazuri AR de LGMD, sl ăbiciunea apare

devreme și duce la un handicap semnificativ în timpul copilăriei. În alte cazuri, în special
cele moștenite în mod AD, slăbiciunea poate să nu fie evident ă pân ă la începutul sau
chiar la sfârșitul vieții adulte. Evoluția este, de obicei, una de sl ăbiciune lent progresiv ă,
în principal simetrică, cu excepția câtorva tipuri cu progresie rapid ă sau sl ăbiciune
asimetrică.

REZUMAT ȘI RECOMANDĂRI
● LGMD include o serie de tulburări cu etiologii heterogene. Este definit ă ca o afec țiune mo ștenit ă
genetic care afectează în primul rând mușchii scheletici și se prezint ă cu sl ăbiciune muscular ă
progresivă, predominant proximală, datorată pierderii de fibre musculare.
●LGMD sunt moștenite în mod AR sau AD. Într-un nou sistem de clasificare, abrevierea LGMD este
păstrată, dar modul de moștenire este desemnat prin litera "D" pentru dominant și "R" pentru
recesiv, ordinea descoperirii este desemnată printr-un num ăr, iar proteina afectat ă este
enumerată. Astfel, formatul este "LGMD, moștenirea (R sau D), ordinea descoperirii (num ăr),
proteina afectată"
● Împreună, grupul de afecțiuni care constituie LGMD = a patra cea mai frecvent ă cauz ă genetic ă de
slăbiciune musc., cu o prevalență minimă estimată între 10-23/100.000. Vârsta de debut a variaz ă
de la copilăria timpurie până la vârsta adultă.
● Slăbiciunea în LGMD poate afecta centura umărului (tip scapulo-humeral ă), centura pelvian ă (tip
pelvifemural) sau ambele. Slăbiciunea facială este de obicei u șoar ă și, în unele cazuri, total
absentă. Mușchii extraoculari sunt complet cru ța ți în LGMD. For ța muscular ă distal ă este, de
obicei, păstrată, chiar și în stadiul tardiv al bolii. Intelectul este de obicei normal.
●Multe dintre subtipurile de LGMD au caracteristici clinice distincte, de și nespecifice.
●Pentru pacienții suspectați sugerăm testarea genetică înainte de a ob ține o biopsie muscular ă.
Testarea genetică amplă trebuie obținută cu un panel genetic LGMD sau neuromuscular, care
analizează mai multe gene asociate cu LGMD și alte distrofii/miopatii musculare. O biopsie
musculară este adecvată dacă testele genetice și proteice pentru LGMD sunt neinformative sau
indisponibile. Biopsia musculară poate fi, de asemenea, utilizat ă pentru secven țierea ARN-ului
muscular dacă rezultatele testelor genetice sunt negative sau ambigue.
● O serie de afecțiuni caracterizate prin slăbiciune muscular ă cu preponderen ță proximal ă sunt mai
răspândite decât LGMD și ar trebui excluse la începutul evalu ării. Lista include distrofinopatiile
(DMD, DMB), afecțiunile musculare dobândite, cum ar fi miopatiile toxice, endocrine și autoimune,
și afecțiunile nemusculare, cum ar fi miastenia gravis și atrofia muscular ă spinal ă. Boala Pompe
trebuie, de asemenea, exclusă, deoarece e tratabilă.
● Managementul este de susținere; nu sunt disponibile tx care s ă modifice boala. Obiectivele
terapiei includ menținerea mobilității și a independen ței func ționale, gestionarea complica țiilor
asociate și maximizarea calității vieții. Tx multidisciplinar care implic ă terapie fizic ă și
ocupațională, terapie respiratorie, logopedie și terapie de degluti ție, cardiologie, pneumologie,
ortopedie și genetică este recomandat pentru a oferi o îngrijire optim ă.