Machine Translated by Google

Heliyon 9 (2023) e14961

Daftar isi tersedia di ScienceDirect

Heliyon
beranda jurnal: www.cell.com/heliyon

Mengulas artikel

Suplementasi kolagen pada penyakit kulit dan ortopedi:

Tinjauan literatur

, Valfredo de Almeida Santos Junior A ,

Luana Dias Campos b
A

Júlia Demuner Pimentel , Gabriel Lusi Fernandes Carrega˜ C,

Cinthia Baú Betim Cazarin a,*
A
Universidade Estadual de Campinas, Sekolah Teknik Pangan, Departemen Ilmu Pangan dan Gizi, Rua Monteiro Lobato, 80, 13083-862,
Campinas, SP, Brasil
B
´
Universidade Vila Velha, Komisaris Avenida Jos´e Dantas de Melo, 21, Boa Vista II, 29102-920, Vila Velha, ES, Brasil
C
Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP), Sekolah Pendidikan Jasmani, Campinas, Sao ˜ Paulo, Brasil

INFO PASAL ABSTRAK

Kata kunci: Kolagen adalah salah satu komponen utama matriks ekstraseluler dermis dan tulang rawan artikular dan
Kulit
mempengaruhi sifat mekanik, organisasi, dan pembentukan jaringan tubuh.
Persendian
Diproduksi dari produk sampingan industri makanan, ini dianggap sebagai produk nutraceutical yang banyak
Metabolisme tulang
digunakan sebagai bahan atau suplemen dalam industri makanan, farmasi, dan kosmetik. Penelitian ini
Penuaan
bertujuan untuk melakukan tinjauan literatur terhadap bukti ilmiah mengenai efek menguntungkan konsumsi
Penuaan
kolagen dalam pengobatan penyakit kulit dan ortopedi. Data literatur menunjukkan bahwa suplementasi
kolagen terhidrolisis mendorong perubahan kulit, seperti penurunan pembentukan kerutan; peningkatan
elastisitas kulit; peningkatan hidrasi; peningkatan kandungan, kepadatan, dan sintesis kolagen, yang
merupakan faktor yang terkait erat dengan kerusakan kulit terkait penuaan.
Mengenai perubahan ortopedi, suplementasi kolagen meningkatkan kekuatan, kepadatan, dan massa
tulang; meningkatkan kekakuan/mobilitas sendi, dan fungsionalitas; dan mengurangi rasa sakit. Aspek-
aspek ini berhubungan dengan pengeroposan tulang akibat penuaan dan kerusakan akibat aktivitas fisik
yang berat. Oleh karena itu, tinjauan ini membahas potensi ekonomi dan kesehatan dari sumber asam
amino dan peptida bioaktif yang diekstraksi dari produk sampingan industri makanan.

1. Perkenalan

Perkembangan ilmu pengetahuan, perbaikan dan inovasi di bidang dan industri pangan serta akses terhadap sanitasi dan pendidikan berkontribusi
terhadap peningkatan angka harapan hidup manusia. Namun, akses terhadap faktor-faktor tersebut tidak seragam di seluruh dunia, sehingga menjadi sebuah
keistimewaan bagi negara-negara maju, dimana angka harapan hidup lebih tinggi dari 80 tahun sedangkan di beberapa negara Afrika, pada tahun 2019,
angka harapan hidup berkisar antara 53 hingga 76 tahun [1] . Peningkatan angka harapan hidup disertai dengan penuaan, mendorong perubahan fungsional
dan struktural yang progresif dan kumulatif dalam tubuh manusia [2].
Kolagen adalah protein yang sangat penting dalam proses penuaan, karena mempengaruhi sifat struktural, mekanik, organisasi, dan
pembentukan jaringan tubuh [3]. Protein ini berinteraksi dengan sel melalui beberapa keluarga reseptor, mengatur proliferasi, migrasi,
dan diferensiasinya, dan beberapa jenis kolagen memiliki distribusi terbatas di jaringan dan, oleh karena itu, memiliki efek biologis tertentu.

* Penulis yang sesuai.

Alamat email: cbetim@unicamp.br (CBB Cazarin).

https://doi.org/10.1016/j.heliyon.2023.e14961 Diterima
1 Juli 2022; Diterima dalam bentuk revisi 17 Maret 2023; Diterima 22 Maret 2023 Tersedia online 28
Maret 2023
2405-8440/© 2023 Penulis. Diterbitkan oleh Elsevier Ltd. Ini adalah artikel akses terbuka di bawah lisensi CC BY-NC-ND
(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
Machine Translated by Google

LD Campos dkk. Heliyon 9 (2023) e14961

fungsi [4]. Selain menjadi sumber asam amino, produk kolagen dapat melakukan aktivitas biologis dalam sel matriks ekstraseluler melalui peptida
bioaktifnya, yang membenarkan penerapannya dalam suplemen makanan dan sediaan farmasi [5].
Kolagen diekstraksi dari produk sampingan industri, seperti tulang, tulang rawan, tendon, dan kulit sapi, babi, ayam, ikan, atau organisme laut
lainnya, dan dapat mengalami proses hidrolisis untuk mendapatkan peptida bioaktif [6-8] . Variabel dan metode yang diterapkan dalam hidrolisis
protein mempengaruhi komposisi peptida yang ada dalam produk akhir dan dapat mempengaruhi berat molekul, komposisi asam amino, serta
kelarutan dan fungsi produk [6,7,9] . Berat molekul peptida kolagen dapat berkisar antara 0,3 hingga 8 kDa [10] dan peptida dengan berat molekul
rendah biasanya memiliki bioaktivitas yang lebih baik dibandingkan dengan peptida dengan berat molekul lebih tinggi [11]. Menurut Sibilla dkk.
[10], keuntungan menggunakan hidrolisat kolagen dibandingkan kolagen asli adalah tingkat kecernaannya yang tinggi, yang berkontribusi
terhadap peningkatan penyerapan, distribusi, dan penggunaan dalam tubuh manusia.
Efek menguntungkan terbesar dari peptida kolagen terjadi pada populasi dengan degradasi kolagen yang berisiko lebih besar mengalami
kondisi seperti ini, seperti pengeroposan tulang dan tulang rawan akibat penuaan, atau bahkan akibat aktivitas fisik yang berat, benturan sendi,
kelebihan berat badan, perubahan hormonal, trauma. , luka bakar, terapi kanker agresif, dan implan kulit dan gigi [12]. Oleh karena itu, kolagen
dapat dianggap sebagai produk nutraceutical, karena selain fungsi nutrisinya (suplai asam amino), kolagen juga memberikan manfaat fisiologis
dan perlindungan terhadap beberapa penyakit. Khususnya, kolagen adalah protein rendah triptofan, asam amino esensial bagi manusia.
Penelitian yang dilakukan oleh Bordin dan Naves [13] menunjukkan bahwa mengganti 20%–25% protein ini dalam makanan tikus Wistar jantan
menurunkan efisiensi pakan dan bioavailabilitas protein bernilai biologis tinggi (kasein) yang ada dalam makanan mereka. Namun, Paul, Lesser,
dan Oesser [14] mengamati bahwa menambahkan hingga 54% peptida kolagen ke dalam makanan standar Amerika tidak mengubah kualitas
protein makanan (PDCAAS sama dengan 0,75). Para penulis juga menunjukkan bahwa kolagen merupakan sumber asam amino esensial
bersyarat (glisin dan prolin), yang penting dalam beberapa situasi fisiologis.
Mengingat sifat menguntungkan dan relevansi klinis penggunaan kolagen terhidrolisis untuk promosi kesehatan, penelitian ini bertujuan untuk
melakukan tinjauan literatur mengenai efek menguntungkan dari konsumsi peptida kolagen pada kulit dan perubahan ortopedi. Kami mencari
artikel dari database PubMed dan ScienceDirect menggunakan kata kunci berikut: kolagen, suplementasi kolagen, suplemen kolagen, perubahan
dermatologis, dan penyakit ortopedi. Kami memilih penelitian yang diterbitkan dari tahun 2000 hingga 2022, termasuk semua penelitian yang
telah mengevaluasi efek suplementasi kolagen (asli atau terhidrolisis) dalam uji klinis atau protokol eksperimental tanpa penambahan nutrisi
atau zat lain.

1.1. Struktur dan karakterisasi kolagen

Pada mamalia, 25% –35% dari total massa protein berhubungan dengan kolagen [10]. Sampai saat ini, 29 jenis kolagen [15] telah dijelaskan
sejauh ini. Di dalam tubuh manusia, protein ini dapat ditemukan di tulang, tendon, ligamen, rambut, kulit, dan otot [16]. Tipe I, II, dan III
menyumbang 80% –90% dari total kolagen yang ditemukan dalam tubuh manusia [15] dan tipe I adalah yang paling melimpah di kulit (80%).
Kolagen tipe III setara dengan 15% [10]. Di tulang rawan, kolagen tipe II mendominasi (90-95%) dalam pembentukan matriks ekstraseluler. Jenis
kolagen lainnya (I, IV, V, VI, IX, dan XI) berkontribusi pada pembentukan dan stabilisasi jaringan fibril kolagen tipe II [17]. Urutan asam amino dan
struktur kovalen yang ditemukan dalam molekul, serta modifikasi pasca-transkripsional pada rantai samping asam amino melalui hidroksilasi,
glikosilasi, dan ikatan silang, menjadi ciri struktur kolagen [11] . Molekul kolagen memiliki sifat trimetrik, memungkinkan kombinasi rantai pro-ÿ.
Struktur triple-helix adalah fitur umum dalam kolagen, yang dapat bervariasi kejadiannya dari 96% untuk kolagen tipe I hingga 10% untuk kolagen
tipe XII [4]. Satu jenis kolagen dapat memiliki banyak isoform dan struktur supramolekul dengan banyak rantai ÿ, yang meningkatkan keragaman
keluarga yang ada [4]. Misalnya, kolagen tipe I sebagian besar merupakan heterotrimer dari dua rantai ÿ1 dan satu rantai ÿ2, tetapi dapat juga
menjadi homotrimer dari tiga rantai ÿ1. Tipe II, III, dan VII secara eksklusif merupakan homotrimer sedangkan tipe IV memiliki enam rantai ÿ
berbeda yang tersedia untuk kombinasi dan produksi beberapa isoform [15].

Selain triple helix, keluarga kolagen memiliki dua karakteristik umum: pengulangan asam amino [Gly – X–Y]n dengan dan

Gambar 1. Struktur kimia (A) dan distribusi kolagen dalam tubuh (B). Urutan asam amino [Gly – X–Y]n dengan dan tanpa gangguan merupakan
ciri dari keluarga kolagen dan asam amino prolin serta bentuk hidroksilasinya (hidroksiprolin) menempati posisi X dan Y. n: berapa kali urutan
ini muncul dalam struktur protein. Dibuat oleh penulis menggunakan BioRender.com.

2
Machine Translated by Google

LD Campos dkk. Heliyon 9 (2023) e14961

tanpa gangguan, dengan asam amino prolin dan bentuk hidroksilasinya (hidroksiprolin) menempati posisi X dan Y (Gbr. 1) [15].

2. Pencernaan dan penyerapan kolagen

Mirip dengan semua protein yang dicerna sebagai makanan atau suplemen makanan, ketika kolagen dicerna di saluran pencernaan, kolagen
melepaskan asam amino dan peptida di usus kecil untuk diserap. Degradasi struktur polimer kolagen merupakan langkah pertama pencernaan, dan
membentuk peptida, terutama dipeptida, tripeptida, atau asam amino bebas. Sebelum komponen yang dicerna mencapai darah, mereka melewati
banyak hambatan, seperti degradasi enzimatik dan afinitas terhadap transporter membran [18]. Selama pencernaan, beberapa protease yang ada di
usus kecil, seperti protease pankreas, dan peptidase terlibat dalam degradasi struktur polimer protein [10]. Kemungkinan, keberadaan prolin dan
hidroksiprolin dalam strukturnya bertanggung jawab atas perkawinan peptida bioaktif, karena keduanya memberikan resistensi terhadap aksi
protease, sehingga membatasi hidrolisis [19]. Aksesibilitas hayati asam amino dan peptida di usus, laju penyerapan dan ketersediaannya dalam
aliran darah menentukan bioavailabilitasnya untuk pengaturan proses metabolisme di jaringan target [20].

Menurut Daniel [21], pencernaan protein menghasilkan sejumlah besar variasi dan kuantitas peptida rantai pendek (di- dan tripeptida), yang
diserap utuh oleh protein pembawa peptidil PEPT1. Transportasi peptida bersifat enansioselektif, melibatkan stoikiometri proton-substrat variabel
untuk peptida dengan muatan netral, mono-, atau polivalen [21]. Selama bertahun-tahun, diyakini hanya asam amino, di-, dan tripeptida yang diserap
di usus. Namun, seperti yang ditunjukkan Urao [22] dalam penelitiannya tentang pola permeabilitas usus yang berbeda untuk partikel dengan berat
molekul berbeda, literatur saat ini menyajikan mekanisme penyerapan yang berbeda, menunjukkan bahwa oligopeptida juga dapat diserap melalui
difusi pasif melintasi sambungan sel [23] . Menurut Sibilla dkk. [10], banyak bukti menunjukkan bahwa peptida dapat diserap, karena Pro-Hyp adalah
dipeptida utama yang ditemukan dalam plasma manusia setelah konsumsi kolagen terhidrolisis.

Yazaki dkk. [24] diidentifikasi dengan kromatografi 17 peptida turunan kolagen dalam serum orang dewasa (31,5 ± 6,5 tahun), terutama tripeptida
Gly-Pro-Hyp tingkat tinggi setelah tujuh hari konsumsi harian 300 mg/kg kolagen terhidrolisis. Penelitian serupa dilakukan oleh Shigemura dkk. [25]
diidentifikasi dengan peptida kromatografi dengan hidroksiprolin (Pro-Hyp) dalam darah setelah konsumsi kolagen terhidrolisis. Selain itu, penulis
menunjukkan konsentrasi maksimum peptida kolagen dalam darah 2 jam setelah konsumsi oral, dengan penurunan konsentrasi serum setelah
periode ini. Data serapan maksimum diperoleh Shigemura dkk. [25] menguatkan penelitian oleh Iwaia et al. [26], yang menemukan konsentrasi
maksimum peptida satu hingga 2 jam setelah konsumsi oral kolagen terhidrolisis, dengan konsentrasi menurun setengahnya setelah 4 jam. Hasil ini
mengkonfirmasi resistensi prolin dan hidroksi prolin terhadap aksi protease di usus.

3. Suplementasi oral kolagen terhidrolisis dalam pengobatan perubahan kulit

Kulit merupakan organ terbesar dalam tubuh manusia dan merupakan penghalang utama terhadap lingkungan luar. Kolagen, elastin, dan asam
hialuronat merupakan komponen utama kulit dan berperan penting dalam menjaga struktur dan hidrasinya. Kolagen kulit terutama diproduksi oleh
fibroblas [10], yang menghasilkan tiga komponen matriks ekstraseluler dermis: serat kolagen, serat elastis, dan proteoglikan. Matriks ekstraseluler
yang kaya akan kolagen membangun dan memperbaiki struktur komponen kulit dan kolagen merupakan jaringan ikat yang paling melimpah di
dermis, selain bertanggung jawab atas kekuatan dan ketahanannya [27,28].
Namun, individu hidup di bawah pengaruh faktor internal dan eksternal secara terus-menerus, yang mempengaruhi proses penuaan mereka dan
beberapa faktor berkontribusi terhadap kerusakan atau hilangnya fungsi kulit (Gbr. 2). Radiasi matahari dan ultraviolet, polusi udara, asap tembakau,
gizi buruk, dan penggunaan produk kosmetik merupakan contoh faktor eksternal atau lingkungan [29]. Pada gilirannya, perubahan intrinsik terjadi
karena faktor penentu genetik yang berbeda antar kelompok dan lokasi anatomi yang berbeda pada individu yang sama.

Gambar 2. Struktur kulit muda, kesehatan (A) dan pengaruh penuaan terhadap strukturnya (B). Interaksi antara kolagen dan elastin menjamin kekuatan dan
elastisitas kulit, namun seiring bertambahnya usia atau karena paparan faktor ekstrinsik lainnya (nutrisi, paparan sinar matahari, radiasi infra merah, cahaya
tampak, polusi udara, misalnya), produksi kolagen menurun sehingga mengganggu kestabilan interaksi ini. dan akibatnya mengurangi kekuatan dan elastisitas kulit.
Dibuat oleh penulis menggunakan BioRender.com.

3
Machine Translated by Google

LD Campos dkk. Heliyon 9 (2023) e14961

Menurut Fensk [30], pada berbagai lapisan kulit, penuaan intrinsik menyebabkan perubahan struktural dan fungsional, menjadikan kulit lebih
tipis dan, dengan demikian, mengurangi fungsi pelindungnya. Selain itu, Ritti´e dan Fisher [31] menyatakan bahwa perubahan struktur kolagen
tipe I (protein struktural paling melimpah di kulit) merupakan tanda kulit manusia yang menua secara kronologis dan photoaging serta
berkontribusi terhadap penurunan ketahanannya dan, akibatnya, pembentukan kerutan. Penuaan menyebabkan penurunan jumlah bundel
kolagen di kulit dan sintesisnya [32]. Lupu dkk. [8] juga menyatakan bahwa perubahan ini dapat berkontribusi pada peningkatan kelemahan,
kerapuhan, dan kekeringan kulit. Penuaan juga dapat mengganggu penyembuhan luka, pigmentasi kulit, pembuluh darah, dan kekebalan tubuh [31].
Seperti disebutkan di atas, beberapa situasi dapat menyebabkan hilangnya kolagen pada kulit. Tabel 1 menunjukkan efek menguntungkan
dari konsumsi suplemen kolagen terhidrolisis oral terhadap perubahan kulit berdasarkan penelitian ilmiah. Menurut Sibilla dkk. [10], di dalam
dermis, kolagen terhidrolisis memiliki mekanisme aksi ganda, baik menyediakan asam amino untuk sintesis kolagen endogen dan serat elastin
atau merangsang produksi kolagen baru, elastin, dan asam hialuronat melalui peptida bioaktif yang berikatan dengan fibroblas. reseptor
membran. Data ini dapat dijelaskan dengan bukti histologis. Czakja dkk. [41], dalam penelitian mereka tentang suplementasi kolagen ikan
terhidrolisis, menunjukkan melalui analisis histologis perubahan struktur kulit dengan berkurangnya elastosis matahari dan peningkatan
pengorganisasian serat kolagen. Menggunakan sumber kolagen lain yang diekstrak dari ikan (Pangasius hypophthalmus), Evans dkk. [33]
mengevaluasi 85 wanita berusia 45-60 tahun dalam uji klinis acak selama 12 minggu. Dengan memberikan 10 g kolagen terhidrolisis (Vinh
Wellness Collagen, Vinh Hoan Corporation), penulis mengamati peningkatan elastisitas kulit, hidrasi, kecerahan, kekencangan, dan adanya kerutan.
Choi dkk. [42], setelah mengevaluasi 11 uji klinis acak dalam tinjauan sistematis mereka, menunjukkan bahwa konsumsi suplemen kolagen
terhidrolisis oral meningkatkan elastisitas kulit, hidrasi, dan kepadatan kolagen, meningkatkan penyembuhan luka, dan melindungi kulit dari
penuaan. Barati dkk. [43], dalam tinjauan sistematis mereka, menganalisis 10 uji klinis acak dan menyimpulkan bahwa konsumsi kolagen utuh
dan terhidrolisis meningkatkan manifestasi klinis kesehatan kulit dengan meningkatkan sintesis matriks ekstraseluler atau interaksi sel T pengatur
dan tipe. 2 makrofag dalam menjaga respon imun kulit terhadap kolagen endogen. De Miranda [44], dalam tinjauan sistematis dan meta-
analisisnya, menguatkan hasil sebelumnya, karena analisis terhadap 19 penelitian (1.124 pasien) menunjukkan bahwa setelah 60-90 hari
konsumsi kolagen, elastisitas dan kepadatan kulit meningkat dan kerutan wajah berkurang. . Namun, penulis mengamati adanya heterogenitas
yang besar antar penelitian, terutama mengenai jenis kolagen yang digunakan, waktu pengobatan, dan dosis.

Rustad dkk. [45] menyoroti pentingnya evaluasi kritis terhadap literatur, karena penulis menghubungkan hasil mereka dengan penelitian
dengan sampel kecil dan variasi besar dalam dosis yang diberikan, waktu konsumsi, dan jenis produk (proses hidrolisis yang berbeda
menghasilkan peptida yang berbeda). Selain itu, konflik kepentingan merupakan isu penting, karena banyak penelitian didanai oleh industri
penghasil kolagen. Kolagen, serta suplemen nutrisi lainnya, bertindak sebagai bahan pembantu dalam pengobatan. Oleh karena itu, dengan
mempertimbangkan semua faktor intrinsik dan ekstrinsik yang berkontribusi terhadap penuaan, perubahan gaya hidup dan lingkungan juga
penting untuk pencegahan dan pengobatan perubahan kulit.
Di antara penelitian yang disajikan pada Tabel 1 dan 2, hasil mengenai perubahan kulit dikaitkan dengan konsumsi peptida kolagen bioaktif,
karena semua penelitian menggunakan kolagen atau peptida terhidrolisis dalam uji klinis dan protokol eksperimental. Meskipun

Tabel 1
Studi yang menggunakan suplementasi kolagen dalam pengobatan perubahan dermatologis.
Kolagen Populasi Desain (n) Periode Dosis/ Hasil Referensi
hari

HC berasal dari ikan (Pangasius T-RCT Wanita 45–60 tahun (45) 12 10 gram ÿskor kerutan wajah; ÿ elastisitas, hidrasi, kilau, dan [33]
hypophthalmus) minggu kekencangan ÿ hidrasi
HC mengandung dipeptida (Pro-Hyp dan Wanita sehat Tiongkok D-RCT 8 2,5 gram kulit; ÿ elastisitas kulit wajah; ÿ kekasaran kulit wajah [34]
Hyp-Gly) 37–48 tahun (56) minggu

HC memiliki rasio dipeptida-terhadap yang rendah Wanita Tionghoa D-RCT berusia 35–55 tahun 5 gram ÿ kelembaban kulit; ÿ area kerutan; ÿ kekasaran [35]
kandungan produk (L-CP) dan rasio tinggi tahun (85) 8 minggu Asupan H-CP tambahan ÿ jumlah kerutan; ÿ
kandungan dipeptida terhadap kedalaman kerut
produk (H-CP)
CP dengan bentuk tripeptida 15%. S-RCT Wanita dan pria 12 3 gram ÿ hidrasi stratum korneum; ÿ TEWL; ÿ elastisitas kulit; ÿ [36]
Korea yang sehat minggu eritema dan pigmentasi kulit
30–48 tahun (32)
CP asal ikan (PeptanF) dan babi D-RCT Dewasa dan paruh baya 10 gram ÿ hidrasi kulit [37]
asal (PeptanP) Wanita Jepang 40– 8 minggu
59 tahun (33)
HC dengan peptida berbagai ukuran merek D-RCT Wanita 35–55 tahun (69) 2.5–5 ÿ antara dua dosis kolagen; ÿ kelembaban kulit dan [38]
asal babi 8 minggu G penguapan air; ÿ kehalusan kulit; ÿelastisitas
VERISOL@ kulit ÿ hidrasi setelah 6 dan 8 minggu perawatan;
HC mengandung lebih dari 15% D-RCT Wanita 40–60 tahun (53) 12 1,0 gram ÿ kerutan visual setelah 12 minggu; ÿ elastisitas kulit [39]
tripeptida, termasuk 3% Gly Pro-Hyp. minggu (elastisitas umum dan elastisitas cair) setelah 12
minggu ÿkelembaban kulit; ÿ elastisitas (elastisitas
kasar, cair, dan biologis); ÿ
CP berasal dari sisik ikan D-RCT Wanita sehat 40–51 tahun (71) 12 3,0 gram kekasaran. [40]
(NittaGelatin Inc., India) minggu

HC: kolagen terhidrolisis; CP: peptida kolagen; T-RCT: uji klinis acak, triple-blind dan terkontrol plasebo; D-RCT: uji klinis acak, tersamar ganda, dan
terkontrol plasebo; S-RCT: uji klinis acak, terkontrol tersamar tunggal; ÿ: bertambah, ÿ: berkurang, ÿ: tidak ada perbedaan; TEWL: kehilangan air
transepidermal.

4
Machine Translated by Google

LD Campos dkk. Heliyon 9 (2023) e14961

Minat laki-laki di bidang estetika meningkat dalam beberapa tahun terakhir, semua penelitian dilakukan hanya pada perempuan, sebagian besar berusia 30–
60 tahun, dengan variasi waktu pengobatan (8–12 minggu) dan dosis yang diberikan (1–10). gram/hari). Oleh karena itu, meskipun ada bukti bahwa konsumsi
kolagen terhidrolisis dapat membantu meminimalkan perubahan kulit, terutama yang terkait dengan penuaan, tidak ada penelitian yang menunjukkan hasil
tindak lanjut, seperti berapa lama perubahan tersebut bertahan setelah 12 minggu suplementasi atau adanya nutrisi atau fisik apa pun. kerusakan logis pada
konsumsi kolagen kronis. Pertanyaan-pertanyaan ini dan lainnya masih terbuka dan belum terjawab.

4. Suplementasi oral kolagen terhidrolisis dalam pengobatan perubahan ortopedi

Hilangnya kolagen dalam jaringan osteoartikular merupakan fenomena fisiologis dengan etiologi multifaktorial dan intensifikasinya berhubungan dengan
penuaan, profil hormonal, adipositas, proses inflamasi, imobilitas, beban mekanis yang berlebihan, dan kerusakan sendi [52, 53 ] . Aktivitas fisik dianggap
sebagai faktor pelindung yang dapat dimodifikasi atas hilangnya kolagen dan banyak penyakit penyerta lainnya [54]. Namun, faktor-faktor yang melekat pada
latihan fisik, seperti kontak, benturan, ketegangan berulang, dan beban berlebih pada sendi, meningkatkan kemungkinan cedera sendi pada individu yang aktif
[53].
Sendi dapat dipengaruhi oleh beberapa kondisi patologis. Osteoartritis adalah penyakit yang paling umum dan dapat ditandai dengan degradasi tulang
rawan yang lambat dan bertahap serta penyempitan ruang sendi. Kondisi ini dapat berkembang selama beberapa dekade dan nyeri serta hilangnya fungsi
sendi secara progresif adalah gejala utamanya [53,55]. Ketidaknyamanan sendi, biasanya berhubungan dengan rasa sakit, mengurangi mobilitas dan
kemampuan untuk melakukan tugas-tugas rutin, secara langsung mempengaruhi kualitas hidup individu, terutama bila terjadi di pinggul, lutut, dan punggung bawah [56] .
Penyakit sendi tidak memiliki obat yang efektif, sehingga sumber daya yang ada saat ini fokus terutama pada pengurangan rasa sakit, peradangan, dan
kekakuan sendi [55]. Secara umum, kerusakan sendi menginduksi mikrolesi pada jaringan ikat dan mengurangi kemampuan fibroblas untuk mensintesis
jaringan baru (keseimbangan nitrogen negatif), menciptakan defisit dalam laju pembaruan (proses katabolik mendominasi proses anabolik) dan menyebabkan
degenerasi matriks jaringan [ 53 ]. Defisit ini, bersama dengan stres biomekanik/fungsional sendi, dapat menyebabkan respons inflamasi, yang pada gilirannya
dapat memburuk, yang pada akhirnya berkembang menjadi hilangnya kapasitas fungsional sendi yang tidak dapat diperbaiki lagi [57].
Kolagen adalah protein dengan nilai biologis rendah, karena komposisi asam aminonya buruk dalam asam amino esensial. Namun memiliki nilai intrinsik
positif karena komposisi asam aminonya setara dengan jaringan ikat manusia. Tulang rawan terutama terdiri dari matriks ekstraseluler, jaringan protein,
seperti kolagen tipe II, yang berinteraksi dengan polisakarida, seperti asam hialuronat dan kondroitin sulfat—semuanya disintesis dan disekresi oleh kondrosit.
Selama restorasi tulang rawan normal (metabolisme) pada sendi yang sehat, laju produksi matriks ekstraseluler seimbang dengan laju degradasinya,
memastikan homeostasis dicapai dengan restorasi tulang rawan yang berkelanjutan [58].

Telopeptida cross-linked C-terminal kolagen tipe II (CTX-II) adalah salah satu biomarker degradasi tulang rawan utama. Kadar CTX-II tinggi pada pasien
dengan penyakit sendi, namun juga meningkat pada olahraga berat, aktivitas berdampak tinggi, tinggi pada wanita pascamenopause dan individu dengan
kelebihan berat badan/obesitas [57-59].
Ruff dkk. [57] menemukan bahwa pengobatan dengan 0,5 g kolagen terhidrolisis dari membran cangkang telur secara signifikan mengurangi kadar CTX-
II. Selain itu, konsumsi kolagen terhidrolisis menyebabkan efek pengurangan biomarker kerusakan otot, peradangan,

Tabel
2 Studi tentang pengaruh konsumsi kolagen terhidrolisis pada model hewan.
Model Hewan Kolagen Periode Dosis/hari Hasil Referensi

Tipe I - Tikus C57BL/6J jantan 12 Pakan standar ditambah sapi Tipe I–H (200 Da) 3,8 ÿdaerah tulang rawan; ÿ kondrosit; ÿmatriks proteoglikan; [46]
H (OA) Minggu mg atau 38 mg ÿapoptosis; ÿprotein MMP13; ÿhiperplasia
sinovial dan TnfmRNA; ÿperadangan ÿmassa
tulang;
HC Tikus Wistar betina umur 8 Standar ransum yang diformulasikan menurut AIN ÿosteokalsin; ÿ kekuatan mekanik tulang [47]
tiga bulan (OVA) Minggu 93-M ditambah 5 atau 10 kali lipat konsumsi HC belakang; ÿprotein tulang belakang
yang dianjurkan manusia dihitung berdasarkan isi
berat tikus, kandungan protein pakan 13,15%
dan 14,30% Diet dengan 20%
HFC Laki-laki berumur lima minggu 11 protein, 30% HC (1 KDa) atau diet dengan 40% ÿmassa tulang; ÿkekuatan tulang; ÿ efek latihan [48]
Tikus Wistar dalam fase Minggu protein, 30% HC (1 KDa)
pertumbuhan
menjalani latihan
CP Tikus Sprague- 12 Gavage 0,8 g/kg.bw atau 1,6 g/kg.bw salmon Atlantik ÿserum IL-6 dan IL-17; ÿ tulang rawan IL-1ÿdan [49]
Dawley jantan berumur delapan minggu minggu (Salmo salar) CP TNF-ÿ; ÿdegenerasi tulang rawan
(OA)
HC Betina berumur sembilan minggu 11 Gavage 2,0 g/kg.bw sisik ikan HC ÿ TEWL pada hari ke 2, 3, dan 4 [50]
Hos: Tikus tak berbulu HR-1 hari 7
yang dipapar radiasi Diet dengan 2 g HC sisik ikan per 100 g ÿ TEWL pada minggu ke 4 dan 6; ÿ kadar air pada
UV-B minggu pola makan AIN-93G minggu ke 2, 4, dan 6; ÿ elastisitas kulit pada minggu ke
6; ÿ kandungan asam hialuronat kulit
CTP Tikus betina tidak berbulu 14 Gavage 167 mg/kg/hari atau 333 mg/kg/hari ÿ pembentukan kerutan yang disebabkan [51]
(SKH-1) berumur lima minggu oleh iradiasi UVB; ÿ kolagenase (MMP3 dan -13)
minggu dipapar dan gelatinase (MMP-2 dan -9); ÿ ketebalan lipatan
radiasi UV-B kulit; ÿ hidrasi kulit; ÿ serat kolagen dan hidroksiprolin;
ÿ elastisitas kulit; ÿ pembentukan eritema

5
Machine Translated by Google

LD
Campos
Tabel 3

Studi dengan perubahan fungsional dan biokimia yang disebabkan oleh konsumsi kolagen terhidrolisis.

Kolagen Populasi Desain (n) Periode Dosis/ Hasil Referensi

hari

HC D-RM Remaja putra 19–29 tahun (24) 1 minggu 20 gram ÿrasa sakit; ÿ pemulihan otot (48 jam setelah latihan); ÿÿ-CTX; ÿP1NP; ÿperadangan dan [62]
sintesis kolagen tulang ÿnyeri yang berhubungan
BioCP D-RM Atlet muda berusia 18–30 tahun dengan rasa tidak nyaman pada lutut saat berolahraga, 12 minggu 5 gram dengan aktivitas fisik; ÿ nyeri saat istirahat; ÿmobilitas; ÿ pilihan pengobatan lain setelah [63]
kedua jenis kelamin (139) pengobatan BCP ÿWOMAC; ÿrasa sakit; ÿkekakuan;
UC-II D-RM Dewasa 40–75 tahun dengan OA, keduanya jenis kelamin (186) 25 minggu + 5 0,4 gram ÿmobilitas; ÿskor VAS; ÿ Skor LFI, ÿ penanda serum dan fleksibilitas lutut ÿ nyeri (skor VAS); [64]
hari ÿWOMAC; ÿPA
6

HC (Biosel D-RCT Dewasa 40–70 tahun dengan OA, baik gender (68) 10 minggu 2 gram [65]
Kolagen®)
Tipe II D-RCT Dewasa 18–65 tahun dengan RA, keduanya jenis kelamin (454) 24 minggu 0,1 mg ÿnyeri; ÿkekakuan sendi; ÿ jumlah sendi yang nyeri dan bengkak; ÿHAQ 5 gram [66]
SCP Atlet D-RCT 26,9 ± 9,1 tahun dengan ketidakstabilan pergelangan kaki, baik jenis kelamin (50) 24 minggu ÿ stabilitas pergelangan kaki subjektif; ÿ cedera sendi seiring waktu; ÿkekakuan pergelangan [67]
kaki; ÿperilaku makan
HC D-RM Orang dewasa Kaukasia berusia 50 tahun atau lebih dengan nyeri sendi, baik jenis kelamin 24 minggu 1,2 gram ÿnyeri; ÿrespon klinis (skor VAS) [68]
(144)
PCP dan BCP D-RCT Orang dewasa dan individu paruh baya berusia 30–65 tahun didiagnosis menderita OA lutut, 13 minggu 5 gram ÿ WOMAC, VAS dan QOL [69]
baik jenis kelamin (30)
CP (Peptan D-RCT Individu paruh baya hingga lanjut usia 50–75 tahun aktif secara fisik, baik gender (167) 12 minggu 10 gram ÿ nyeri sendi lutut dan fungsi lutut [70]
B2000®)
HC D-RCT Dewasa muda 20,1 ± 1,47 tahun, aktif secara fisik, baik jenis kelamin (72) 24 minggu D-RCT Individu paruh 10 gram ÿ nyeri sendi; ÿ penggunaan terapi alternatif ÿskor [71]
HC (Fortigel®) baya hingga lanjut usia 49 tahun atau lebih dengan OA lutut ringan hingga 48 minggu dengan tingkat keparahan sedang 10 gram dGEMRIC di daerah tulang rawan tibialis medial dan lateral [72]
(29)
HC (Colnatur®) RCT Individu paruh baya hingga lanjut usia 48–70 tahun dengan gejala ringan OA 6 bulan 10 gram ÿ VAS untuk nyeri lutut; ÿ Skor nyeri WOMAC [73]
(207)

Heliyon
9
Machine Translated by Google

LD Campos dkk. Heliyon 9 (2023) e14961

dan apoptosis [46,60]. Namun, untuk Konig dkk. [61] dan Clifford dkk. [62], kadar CTX-I dan B-CTX tetap tidak berubah setelah pengobatan dengan kolagen
terhidrolisis.
Meskipun demikian, bukti yang mendukung gagasan mengonsumsi kolagen terhidrolisis untuk mengurangi nyeri sendi telah meningkat (Tabel 3).
Mempopulerkan penelitian tentang pengurangan nyeri terutama terkait dengan kemudahan penerapan dan penggunaan skala nyeri visual yang berbiaya
rendah, sehingga memungkinkan penerapannya dalam sejumlah besar penelitian. Lebih lanjut, hasil yang diterapkan sendiri serupa dengan yang diperoleh
para ahli [63].
Sebagian besar studi klinis intervensi menunjukkan pengurangan nyeri yang signifikan dibandingkan dengan kelompok plasebo/kontrol [57,62–66,74,75]
dan meningkatkan kekakuan/mobilitas sendi, baik secara langsung [56,57,64,66] dan untuk stabilitas dan pemulihan sendi [ 67], kecuali untuk penelitian
oleh Bruy`ere et al. [68], yang mengamati tidak ada perbedaan yang signifikan antar kelompok, dan Lopez, Ziegenfuss, dan Park [60], yang menemukan
peningkatan rasa sakit pada kelompok intervensi dan penurunan sirkulasi penanda kerusakan. Khususnya, persepsi nyeri dapat menjadi hiperaktif oleh
sitokin pro-inflamasi [57]. Lebih jauh lagi, pengurangan kerusakan otot menguatkan temuan Clifford dkk. [62], yang menemukan pemulihan otot yang lebih
baik dihasilkan dari konsumsi kolagen terhidrolisis.
Secara tradisional, nyeri otot yang timbul lambat disebabkan oleh faktor miogenik, namun ada minat untuk memahami peran cedera pada elemen
jaringan ikat ekstramuskular lainnya (seperti matriks ekstraseluler, lamina basal, kolagen tipe I, III, IV, dan VI, proteoglikan). glikosaminoglikan, lapisan otot,
dan tendon) pada nyeri otot yang timbul secara tertunda telah meningkat [60]. Persepsi nyeri muskuloskeletal membatasi kinerja aktivitas berulang,
mengurangi rentang gerak, dan menurunkan produksi kekuatan [57,62].

Mengurangi rasa sakit dan meningkatkan kapasitas fungsional sendi meningkatkan indeks fungsionalitas (Tabel 2). Beberapa model intervensi kolagen
menunjukkan penurunan yang signifikan pada Indeks Osteoarthritis Universitas Ontario Barat dan McMaster (indeks WOMAC) dan indeks lainnya
[64,65,74-76]. Namun, Hewlings, Kalman, dan Schneider [56] tidak menemukan perubahan signifikan dalam tes fungsional.
Selain aspek fungsional, konsumsi kolagen berpengaruh positif terhadap keseluruhan struktur osteoartikular (Tabel 2; Tabel 4).
Peptida kolagen telah menunjukkan efek positif pada kekuatan tulang dan kepadatan mineral, mendukung gagasan efektivitas penyakit yang melemahkan
struktur tulang, seperti osteoporosis. Penelitian pada manusia dan hewan telah mengamati peningkatan kepadatan mineral tulang [61,81, 82], massa tulang
[47,48], dan volume tulang rawan, selain jumlah kondrosit yang lebih tinggi [46]. Konsumsi kolagen pada fase pertumbuhan dapat membantu pembentukan
tulang [81] dan meningkatkan massa otot, kekuatan, dan kontrol motorik [77-80].
Namun, efek kolagen terhidrolisis bergantung pada konsentrasi, kondisi percobaan, dan karakteristik hidrolisat yang diuji [63,82]. Dalam studi yang
dianalisis, kolagen asli digunakan sebagai protokol toleransi oral, berupaya mengurangi respons inflamasi terhadap senyawa kolagen dalam skenario di
mana konsumsi dengan sendirinya menyebabkan respons inflamasi. Dosis kolagen asli kecil (0,01-0,0001 g/hari) tetapi secara efektif memberikan hasil
positif dalam aspek fungsional dan biomolekuler (Tabel 3). Studi dengan jumlah hidrolisat kolagen yang lebih besar (2-20 g) bertujuan untuk menginduksi
respon anabolik jaringan osteoartikular (Tabel 3; Tabel 4). Efek anabolik dapat melawan proses keausan jaringan tulang rawan dan, dengan demikian,
penurunan degradasi matriks ekstraseluler dapat mengurangi proses pro-inflamasi dan stimulasi nyeri. Selain itu, potensi antiinflamasi langsung dari peptida
kolagen dapat menurunkan intensitas nyeri sendi, karena suplementasi peptida kolagen menghambat pelepasan sitokin yang dimediasi glisin [63].

Terlepas dari manfaat nyata dari konsumsi kolagen, penelitian menyajikan beberapa perbedaan relevan yang perlu didiskusikan lebih lanjut, seperti
jenis kolagen yang digunakan, dosis, dan waktu konsumsi yang optimal. Variasi dalam protokol eksperimental (populasi target, jenis kelamin, dosis, durasi
pengobatan, ada atau tidaknya perubahan ortopedi) berkontribusi pada kurangnya kesepakatan mengenai hasil observasi. Selain itu, pemahaman yang
lebih baik tentang mekanisme fisiologis yang mendorong manfaat ini masih diperlukan [20]. Oleh karena itu, mengingat efek positif konsumsi kolagen
terhadap penyakit dan fisiologi sendi serta beragamnya protokol intervensi, studi klinis di masa depan sebaiknya lebih memperhatikan pedoman mengenai
dosis optimal konsumsi, jenis kolagen, dan durasi intervensi.

Tabel 4
Studi dengan perubahan komposisi tubuh yang disebabkan oleh konsumsi kolagen terhidrolisis.
Populasi Desain Kolagen (n) Periode Dosis/ Hasil Referensi
hari

SCP D-RCT Wanita pascamenopause 64,3 ± 7,2 tahun (102) 48 5 gram ÿBMD tulang belakang dan leher femoralis; ÿP1NP [61]
minggu
SCP D-RCT Wanita pra-menopause 29–48 tahun (77) 12 15 gram ÿmassa otot; ÿ kekuatan tekanan tangan; ÿFM; ÿ peningkatan [77]
minggu kekuatan kaki
CP D-RCT Remaja putra yang aktif rekreasi 24 ± 3 tahun (57) 12 15 gram ÿmassa otot; ÿ kekuatan; ÿfCSA [78]
minggu
CP D-RCT Remaja putra 24,2 ± 2,6 tahun (25) 12 15 gram ÿmassa otot; ÿ kekuatan; ÿmassa tubuh; ÿ protein yang [79]
minggu berhubungan dengan serat
CP D-RCT Lansia 72,2 ± 4,7 tahun dengan sarkopenia (53) 12 15 gram kontraktil ÿmassa otot; ÿIQS; ÿ kekuatan otot; ^ hilangnya FM [80]
minggu

^: meningkat; ÿ: berkurang; ÿ: tidak ada perbedaan; D-RCT: uji klinis acak dan tersamar ganda; CP: peptida kolagen; SCP: peptida kolagen spesifik;
BMD: kepadatan mineral tulang; P1NP: propeptida terminal pro-kolagen fosfatase tipe 1; P1NP: propeptida terminal amino kolagen tipe I; FM: Massa
lemak; IQS: kekuatan paha depan isokinetik; fCSA: luas penampang serat otot.

7
Machine Translated by Google

LD Campos dkk. Heliyon 9 (2023) e14961

5. Kesimpulan

Hilangnya kolagen dapat dipengaruhi oleh faktor intrinsik seperti genetik, atau faktor ekstrinsik seperti nutrisi, paparan sinar matahari, radiasi infra merah, cahaya tampak,
polusi udara, dan aktivitas fisik yang berat. Hilangnya kolagen pada jaringan osteoartikular dan kulit berhubungan dengan penuaan, profil hormonal, adipositas, proses
inflamasi, imobilitas, beban mekanis yang berlebihan, dan kerusakan sendi. Literatur menunjukkan bahwa suplementasi kolagen dapat bermanfaat dalam pengobatan
perubahan kulit, mengurangi kerutan; meningkatkan elastisitas, hidrasi, kekencangan, dan kecerahan kulit; pengecilan pori-pori dan elastosis matahari; dan meningkatkan
kepadatan sintesis kolagen dan kandungan kulit. Penggunaan kolagen dalam pengobatan perubahan ortopedi meningkatkan kekuatan, kepadatan, dan massa mineral tulang;
mengurangi degradasi matriks ekstraseluler; menghambat sitokin inflamasi; meningkatkan stabilitas sendi, kapasitas fungsional, dan kekakuan/mobilitas, serta pemulihan otot;
mengurangi rasa sakit; dan mengurangi penanda degradasi tulang rawan sendi. Hasil ini menunjukkan potensi peningkatan ekonomi dan kesehatan dari produk yang
diekstraksi dari produk sampingan industri makanan. Kami menekankan bahwa penelitian di masa depan harus mengatasi kesenjangan yang tersisa mengenai jalur sinyal
dan mendapatkan peptida bioaktif dari kolagen utuh untuk promosi kesehatan.

Pernyataan kontribusi penulis

Semua penulis yang terdaftar telah memberikan kontribusi signifikan terhadap pengembangan dan penulisan artikel ini.

Pernyataan pendanaan

Dr Cínthia Baú Betim Cazarin didukung oleh Coordenaçao ˜ de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior [Kode Keuangan 001] dan Conselho Nacional de
´
Desenvolvimento Científico e Tecnologico [306891/2021-2].

Pernyataan ketersediaan data

Data disertakan dalam artikel/materi pelengkap/referensi dalam artikel. ^: meningkat; ÿ:

berkurang; ÿ: tidak ada perbedaan; HC: kolagen terhidrolisis; tipe I - H: kolagen tipe 1 terhidrolisis; HFC: kolagen ikan terhidrolisis; CP: peptida kolagen; CTP: kolagen
tripeptida; OA: model osteoartritis; OVA: ovariektomi; bw: berat badan; Tnf-ÿ mRNA (Faktor Nekrosis Tumor - Pembawa pesan asam ribonukleat); protein MMP13: protein
matriks metallopeptidase 13; AIN 93-M: Institut Nutrisi Amerika; TEWL: kehilangan air transepidermal; IL-6: interleukin-6. IL-7: interleukin-17; IL-1ÿ: interleukin-1ÿ.

^: meningkat; ÿ: berkurang; ÿ: tidak ada perbedaan. Tipe II: kolagen tipe II; HC: kolagen terhidrolisis; SCP: peptida kolagen spesifik; UC-II: kolagen tipe II yang tidak
didenaturasi; BioCP: peptida kolagen bioaktif; PCP: peptida kolagen kulit babi; BCP: peptida kolagen tulang sapi; RCT: uji klinis acak; S-RCT: acak; D-RCT: uji klinis acak dan
tersamar ganda; D-RM: studi multisenter acak tersamar ganda; RA: radang sendi; OA: osteoartritis; HAQ: kuesioner penilaian kesehatan; VAS: skala analogis visual; WOMAC:
Indeks Osteoartritis Universitas Western Ontario dan Mc Master; LFI: Indeks Fungsional Lequesne, PA: aktivitas fisik; P1NP: propeptida terminal pro-kolagen tipe 1, ÿ-CTX:
telopeptida terminal-C dari kolagen tipe 1; QOL: skor kualitas hidup; dGEMRIC: gadolinium tertunda yang meningkatkan MRI tulang rawan.

Referensi

[1] M. Roser, E. Ortiz-Ospina, H. Ritchie, Life Expectancy, 2019 [dikutip 2 Maret 2022]; Tersedia dari: https://ourworldindata.org/life-expectancy.
[2] VC Sgarbieri, MTB Pacheco, Penuaan manusia yang sehat: faktor intrinsik dan lingkungan, Braz. J.Teknologi Pangan. 20 (2017) e2017007.
[3] O. Kavitha, RV Thampan, Faktor yang mempengaruhi biosintesis kolagen, J. Cell. Biokimia. 104 (4) (2008) 1150–1160.
[4] S. Ricard-Blum, Keluarga kolagen, Cold Spring Harbor Perspect. biologi. 3 (1) (2011), a004978.
[5] D. Liu, dkk., Kolagen dan gelatin, Annu. Pendeta Ilmu Makanan. Teknologi. 6 (2015) 527–557.
[6] L. Bolke, dkk., Suplemen kolagen meningkatkan hidrasi, elastisitas, kekasaran, dan kepadatan kulit: hasil penelitian buta secara acak, terkontrol plasebo,
Nutrisi 11 (10) (2019) 2494.
[7] MA Cruz, dkk., Kolagen dari sumber laut dan penyembuhan luka kulit dalam studi eksperimental hewan: tinjauan sistematis, Mar. Biotechnol. 23 (1) (2021)
1–11.
[8] MA Lupu, dkk., Efek menguntungkan dari suplemen makanan berbahan dasar kolagen terhidrolisis untuk perawatan kulit (Review), Exp. Ada. medis. 20 (1) (2020) 12–17.
´ ´
[9] A. Leon-L opez, dkk., Sumber dan aplikasi kolagen terhidrolisis, Molekul (Basel, Swiss 24 (22) (2019) 4031.
[10] S. Sibilla, dkk., Gambaran umum tentang efek menguntungkan dari kolagen terhidrolisis sebagai nutraceutical pada sifat kulit: latar belakang ilmiah dan studi klinis,
Buka Nutraceuticals J.8 (2015) 29–42.
[11] H. Hong, dkk., Persiapan hidrolisat kolagen (peptida) dengan berat molekul rendah: kemajuan saat ini, tantangan, dan perspektif masa depan, Food Chem. 301
(2019), 125222.
[12] T. Figueres Juher, E. Bas´es P´erez, Gambaran umum tentang efek menguntungkan dari asupan kolagen terhidrolisis pada kesehatan sendi dan tulang serta penuaan kulit, Nutr. rumah sakit. 32
(Tambahan 1) (2015) 62–66.
[13] CCD Bordin, MMV Naves, Kolagen terhidrolisis (gelatin) menurunkan efisiensi makanan dan ketersediaan hayati protein berkualitas tinggi pada tikus, Rev. Nutr. 28 (4)
(2015) 421–430.
[14] C. Paul, S. Leser, S. Oesser, peptida kolagen fungsional dalam jumlah besar dapat dimasukkan ke dalam makanan sambil mempertahankan asam amino esensial.
keseimbangan, Nutrisi 11 (5) (2019).
[15] A. Sorushanova, dkk., Suprafamili kolagen: dari biosintesis hingga pengembangan biomaterial tingkat lanjut, Adv. Materi. 31 (1) (2019) e1801651.
[16] K. Gelse, E. Poschl, ¨ T. Aigner, Kolagen-struktur, fungsi, dan biosintesis, Adv. Pengiriman Obat. Wahyu 55 (12) (2003) 1531–1546.
[17] AJ Sophia Fox, A. Bedi, SA Rodeo, Ilmu dasar tulang rawan artikular: struktur, komposisi, dan fungsi, Kesehatan Olahraga 1 (6) (2009) 461–468.
[18] S. Yamamoto, dkk., Penyerapan dan ekskresi peptida urin setelah konsumsi kolagen tripeptida pada manusia, Biol. farmasi. Banteng. 39 (3) (2016) 428–434.
[19] CC Udenigwe, dkk., Bioaksesibilitas peptida bioaktif: kemajuan dan perspektif terkini, Curr. Pendapat. Ilmu Makanan. 39 (2021) 182–189.
[20] A. Daneault, dkk., Efek biologis kolagen terhidrolisis pada metabolisme tulang, Crit. Pendeta Ilmu Makanan. Nutrisi. 57 (9) (2017) 1922–1937.
[21] H. Daniel, Fisiologi molekuler dan integratif transportasi peptida usus, Annu. Pendeta Fisiol. 66 (2004) 361–384.

8
Machine Translated by Google

LD Campos dkk. Heliyon 9 (2023) e14961

[22] M. Urao, dkk., Permeabilitas usus terhadap zat dengan berat molekul kecil dan besar pada kelinci baru lahir, J. Pediatr. Bedah. 32 (10) (1997) 1424–1428.
[23] X. Sun, dkk., Mempertimbangkan matriks makanan dan efek gastrointestinal dalam meningkatkan penyerapan dan ketersediaan hayati peptida bioaktif, J. Funct.Foods 64 (2020),
103680.
[24] M. Yazaki, dkk., Penelanan kolagen hidrolisat secara oral menyebabkan pengangkutan Gly-Pro-Hyp yang sangat terkonsentrasi dan bentuk Pro-Hyp yang dihidrolisis ke dalam aliran darah
dan kulit, J. Agric. Kimia Makanan. 65 (11) (2017) 2315–2322.
[25] Y. Shigemura, dkk., Perubahan komposisi dan kandungan peptida yang berasal dari makanan dalam darah manusia setelah konsumsi harian kolagen hidrolisat selama 4 minggu, J. Sci.
Pertanian Pangan. 98 (5) (2018) 1944–1950.
[26] K. Iwai, dkk., Identifikasi peptida kolagen yang berasal dari makanan dalam darah manusia setelah konsumsi oral hidrolisat gelatin, J. Agric. Kimia Makanan. 53 (16) (2005)
6531–6536.
[27] J. Khavkin, DA Ellis, Penuaan kulit: histologi, fisiologi, dan patologi, Bedah Plast Wajah Clin North Am 19 (2) (2011) 229–234.
[28] A. Sparavigna, Peran matriks ekstraseluler dalam penuaan kulit dan perawatan khusus - tercanggih, Plast Aesthet Res 7 (2020) 14.
[29] J. Krutmann, dkk., Paparan penuaan kulit, J. Dermatol. Sains. 85 (3) (2017) 152–161.
[30] NA Fenske, CW Lober, Perubahan struktural dan fungsional kulit penuaan normal, J. Am. Akademik. Dermatol. 15 (4 Pt 1) (1986) 571–585.
[31] L. Ritti´e, GJ Fisher, Penuaan kulit manusia yang alami dan disebabkan oleh sinar matahari, Cold Spring Harbor Perspect. medis. 5 (1) (2015), a015370.
[32] CR Lovell, dkk., Kandungan kolagen tipe I dan III dan distribusi serat pada kulit manusia normal selama penuaan, Br. J. Dermatol. 117 (4) (1987) 419–428.
[33] M. Evans, dkk., Sebuah studi paralel acak, triple-blind, terkontrol plasebo, untuk mengevaluasi kemanjuran kolagen laut air tawar pada kerutan kulit dan
elastisitas, J. Kosmetik. Dermatol. 20 (3) (2021) 825–834.
[34] F. Sugihara, N. Inoue, X. Wang, Efek klinis dari menelan hidrolisat kolagen pada sifat kulit wajah - uji coba double-blind secara acak, terkontrol plasebo,
Jpn. Farmakol. Ada. 43 (1) (2015) 67–70.
[35] N. Inoue, F. Sugihara, X. Wang, Menelan hidrolisat kolagen bioaktif meningkatkan kelembapan dan elastisitas kulit wajah serta mengurangi tanda-tanda penuaan wajah dalam a
studi klinis acak terkontrol plasebo double-blind, J. Sci. Pertanian Pangan. 96 (12) (2016) 4077–4081.
[36] SY Choi, dkk., Pengaruh suplemen kolagen tripeptida pada sifat kulit: studi prospektif, acak, terkontrol, J. Cosmet. Laser Ada. 16 (3) (2014)
132–137.
[37] J. Asserin, dkk., Efek suplementasi peptida kolagen oral pada kelembapan kulit dan jaringan kolagen dermal: bukti dari model ex vivo dan
uji klinis acak, terkontrol plasebo, J. Cosmet. Dermatol. 14 (4) (2015) 291–301.
[38] E. Proksch, dkk., Suplementasi oral peptida kolagen spesifik memiliki efek menguntungkan pada fisiologi kulit manusia: studi double-blind, terkontrol plasebo, Skin Pharmacol. Fisiol. 27 (1)
(2014) 47–55.
[39] D.-U. Kim, dkk., Asupan oral peptida kolagen dengan berat molekul rendah meningkatkan hidrasi, elastisitas, dan kerutan pada kulit manusia: percobaan ganda secara acak
studi buta, terkontrol plasebo, Nutrisi 10 (7) (2018) 826.
[40] S. Koizumi, dkk., Efek suplementasi makanan dengan peptida kolagen yang berasal dari sisik ikan pada parameter dan kondisi kulit: studi plasebo secara acak
studi terkontrol, double-blind, Int. J.Pept. Res. Terapi. 24 (3) (2018) 397–402.
[41] A. Czajka, dkk., Suplementasi oral harian dengan peptida kolagen yang dikombinasikan dengan vitamin dan senyawa bioaktif lainnya meningkatkan elastisitas kulit dan memiliki
efek menguntungkan pada kesejahteraan sendi dan umum, Nutr. Res. 57 (2018) 97–108.
[42] FD Choi, dkk., Suplementasi kolagen oral: tinjauan sistematis aplikasi dermatologis, J. Drugs Dermatol. JDD 18 (1) (2019) 9–16.
[43] M. Barati, dkk., Suplementasi kolagen untuk kesehatan kulit: tinjauan sistematis mekanistik, J. Cosmet. Dermatol. 19 (11) (2020) 2820–2829.
[44] RB de Miranda, P. Weimer, RC Rossi, Efek suplementasi kolagen terhidrolisis pada penuaan kulit: tinjauan sistematis dan meta-analisis, Int. J. Dermatol.
60 (12) (2021) 1449–1461.
[45] AM Rustad, dkk., Mitos dan media dalam suplementasi kolagen oral untuk kulit, kuku, dan rambut: review, J. Cosmet. Dermatol. 21 (2) (2022) 438–443.
[46] QA Dar, dkk., Konsumsi oral harian kolagen tipe 1 terhidrolisis bersifat kondroprotektif dan antiinflamasi pada osteoartritis pasca trauma murine, PLoS
Satu 12 (4) (2017) e0174705.
[47] E. de Almeida Jackix, dkk., Suplemen makanan kolagen terhidrolisis meningkatkan karakteristik komposisi dan biodinamik vertebra pada pasien ovariektomi.
tikus, J.Med. Makanan 13 (6) (2010) 1385–1390.
[48] S. Takeda, dkk., Asupan kolagen terhidrolisis meningkatkan massa tulang tikus pertumbuhan yang dilatih dengan latihan lari, J Int Soc Sports Nutr 10 (1) (2013) 35.
[49] X. Luo, dkk., Peptida kolagen tulang salmon Atlantik (Salmo salar) yang baru menunda perkembangan osteoartritis dengan menghambat degradasi matriks tulang rawan dan anti
inflamasi, Res Makanan. Int. 162 (Pt B) (2022), 112148.
[50] C. Oba, dkk., Asupan kolagen hidrolisat meningkatkan hilangnya fungsi penghalang epidermis dan elastisitas kulit yang disebabkan oleh iradiasi UVB pada tikus tidak berbulu,
Fotodermatol. Fotoimunol. Difoto. 29 (4) (2013) 204–211.
[51] HB Pyun, dkk., Efek suplemen kolagen tripeptida pada photoaging dan penghalang kulit epidermal pada tikus tak berbulu yang terpajan UVB, Prev Nutr Food Sci 17 (4)
(2012) 245–253.
[52] AR Lane, dkk., Indeks massa tubuh dan pergantian kolagen tipe 2 pada individu setelah rekonstruksi ligamen anterior, J. Athl. Kereta. 54 (3) (2019)
270–275.
[53] T. Waldron, Bab 20 - Penyakit Sendi, dalam: JE Buikstra (Ed.), Identifikasi Kondisi Patologis Ortner pada Sisa-sisa Kerangka Manusia, edisi ketiga, Akademik
Pers, San Diego, 2019, hlm.719–748.
[54] E. Anderson, JL Durstine, Aktivitas fisik, olahraga, dan penyakit kronis: tinjauan singkat, Sports Med. Ilmu Kesehatan. 1 (1) (2019) 3–10.
[55] B. Kwatra, Suplementasi kolagen: terapi untuk pencegahan dan pengobatan osteoporosis dan osteoartritis: tinjauan, World J. Pharm. Farmasi. Sains.
9 (5) (2020) 589–604.
[56] S. Hewlings, D. Kalman, LV Schneider, Uji klinis prospektif acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo, mengevaluasi membran cangkang ayam yang larut dalam air untuk peningkatan
kesehatan sendi pada orang dewasa dengan osteoartritis lutut, J. Med. Makanan 22 (9) (2019) 875–884.
[57] KJ Ruff, dkk., Efek menguntungkan dari membran cangkang telur alami versus plasebo pada nyeri sendi, kekakuan, dan pergantian tulang rawan yang disebabkan oleh olahraga pada orang sehat,
wanita pascamenopause, Clin. Interv. Usia 13 (2018) 285–295.
[58] CB Carballo, dkk., Ilmu dasar tulang rawan artikular, Clin. Kedokteran Olahraga. 36 (3) (2017) 413–425.
[59] L. Xin, dkk., Studi perbandingan CTX-II, Zn2+, dan Ca2+ dari urin untuk pasien osteoartritis lutut dan individu sehat, Kedokteran (Baltim.) 96 (32)
(2017) e7593.
[60] HL Lopez, TN Ziegenfuss, J. Park, Evaluasi efek kolagen BioCell, ekstrak tulang rawan baru, pada dukungan jaringan ikat dan pemulihan fungsional
dari latihan,
¨ Integr. medis. (Encinitas) 14 (3) (2015) 30–38.
[61] D. Konig, dkk., Peptida kolagen spesifik meningkatkan kepadatan mineral tulang dan penanda tulang pada wanita pascamenopause- studi terkontrol secara acak, Nutrients 10 (1) (2018)
97.
[62] T. Clifford, dkk., Efek peptida kolagen pada kerusakan otot, peradangan dan pergantian tulang setelah latihan: uji coba acak dan terkontrol, Amino
Asam 51 (4) (2019) 691–704.
[63] D. Zdzieblik, dkk., Peningkatan ketidaknyamanan sendi lutut terkait aktivitas setelah suplementasi peptida kolagen spesifik, Appl. Fisiol. Nutrisi. Metabolisme.
42 (6) (2017) 588–595.
[64] JP Lugo, ZM Saiyed, NE Lane, Khasiat dan tolerabilitas suplemen kolagen tipe II yang tidak didenaturasi dalam memodulasi gejala osteoartritis lutut: a
studi acak multisenter, double-blind, terkontrol plasebo, Nutr. J.15 (2016) 14.
[65] AG Schauss, dkk., Pengaruh ekstrak tulang rawan dada ayam terhidrolisis dengan berat molekul rendah, kolagen BioCell, pada perbaikan penyakit terkait osteoartritis
gejala: uji coba acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo, J. Agric. Kimia Makanan. 60 (16) (2012) 4096–4101.
[66] W. Wei, dkk., Uji klinis fase III multisenter, tersamar ganda, acak, terkontrol dari kolagen tipe II ayam pada rheumatoid arthritis, Arthritis Res. Ada.
11 (6) (2009) R180.
[67] P. Dressler, dkk., Peningkatan sifat fungsional pergelangan kaki setelah suplementasi dengan peptida kolagen spesifik pada atlet dengan pergelangan kaki kronis
ketidakstabilan, J. Sports Sci. medis. 17 (2) (2018) 298–304.

9
Machine Translated by Google

LD Campos dkk. Heliyon 9 (2023) e14961

[68] O. Bruy`ere, dkk., Pengaruh hidrolisat kolagen pada nyeri artikular: studi acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo selama 6 bulan, Compl. Ada. medis. 20 (3)
(2012) 124–130.
[69] S. Kumar, dkk., Sebuah studi klinis double-blind, terkontrol plasebo, acak, tentang efektivitas peptida kolagen pada osteoartritis, J. Sci. Pertanian Pangan. 95
(4) (2015) 702–707.
[70] C. Bongers, dkk., Efektivitas suplementasi kolagen pada skor nyeri pada individu sehat dengan nyeri lutut yang dilaporkan sendiri: uji coba terkontrol secara acak,
Aplikasi. Fisiol. Nutrisi. Metabolisme. 45 (7) (2020) 793–800.
[71] KL Clark, dkk., Studi 24 minggu tentang penggunaan kolagen hidrolisat sebagai suplemen makanan pada atlet dengan nyeri sendi terkait aktivitas, Curr. medis. Res. Pendapat. 24
(5) (2008) 1485–1496.
[72] TE McAlindon, dkk., Perubahan tulang rawan osteoartritis lutut yang terdeteksi oleh pencitraan resonansi magnetik yang ditingkatkan gadolinium setelah pengobatan dengan
kolagen hidrolisat: uji coba terkontrol secara acak, Osteoarthritis Cartilage 19 (4) (2011) 399–405.
[73] P. Benito-Ruiz, dkk., Sebuah uji coba terkontrol secara acak tentang kemanjuran dan keamanan bahan makanan, kolagen hidrolisat, untuk meningkatkan kenyamanan sendi, Int. J.Makanan
Sains. Nutrisi. 60 (Tambahan 2) (2009) 99–113.
[74] F. Bakilan, dkk., Efek pengobatan kolagen tipe II asli pada osteoartritis lutut: uji coba terkontrol secara acak, Eurasian J. Med. 48 (2) (2016) 95–101.
[75] J. Puigdellivol, dkk., Efektivitas suplemen makanan yang mengandung kolagen terhidrolisis, kondroitin sulfat, dan glukosamin dalam pengurangan nyeri dan
kapasitas fungsional pada pasien osteoartritis, J. Diet. Suplai. 16 (4) (2019) 379–389.
[76] SFE Praet, dkk., Suplementasi oral peptida kolagen spesifik yang dikombinasikan dengan latihan penguatan betis meningkatkan fungsi dan mengurangi nyeri pada pasien tendinopati achilles,
Nutrisi 11 (1) (2019).
[77] P. Jendricke, dkk., Peptida kolagen spesifik yang dikombinasikan dengan pelatihan ketahanan meningkatkan komposisi tubuh dan kekuatan otot regional di
wanita pramenopause: uji coba terkontrol secara acak, Nutrisi 11 (4) (2019).
[78] M. Kirmse, dkk., Suplementasi peptida kolagen yang berkepanjangan dan pelatihan latihan ketahanan mempengaruhi komposisi tubuh pada pria yang aktif secara rekreasi, Nutrisi
11 (5) (2019).
[79] V. Oertzen-Hagemann, dkk., Efek pelatihan latihan resistensi hipertrofi selama 12 minggu dikombinasikan dengan suplementasi peptida kolagen pada proteom otot rangka pada pria yang aktif
secara rekreasi, Nutrisi 11 (5) (2019).
[80] D. Zdzieblik, dkk., Suplementasi peptida kolagen yang dikombinasikan dengan pelatihan ketahanan meningkatkan komposisi tubuh dan meningkatkan kekuatan otot dalam
pria sarcopenic lanjut usia: uji coba terkontrol secara acak, Br. J.Nutr. 114 (8) (2015) 1237–1245.
[81] E. Martin-Bautista, dkk., Sebuah studi intervensi nutrisi dengan kolagen terhidrolisis pada anak-anak Spanyol pra-pubertas: pengaruh pada biomarker pemodelan tulang,
J.Pediatr. Endokrinol. Metab. 24 (3–4) (2011) 147–153.
[82] T. Noma, dkk., Pengaruh hidrolisat gelatin makanan terhadap kepadatan mineral tulang pada tikus yang kekurangan magnesium, BMC Muscoskel. Gangguan. 18 (1) (2017) 385.

10