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IMMUNOLOGIE : MOLÉCULES

Les antigènes
Les immunoglobulines
Le complément
Les récepteurs membranaires de l’antigène
Les molécules de co-activation
Les cytokines

La fonction des antigènes repose sur 2 propriétés : immunogénicité et antigénicité. L’immunogénicité se traduit par l’induction de la réponse primaire soit par la
production des Ac soit par l’apparition d’un état d’hypersensibilité soit les deux à la fois. L’antigénicité représente la spécificité de l’Ag pour l’Ac correspondant ;
c’est la capacité de se lier spécifiquement avec l’Ac ; cette spécificité est liée au déterminant antigénique ou épitope.
 Haptène : est réactogène mais non immunogène, donc ce n’est pas un antigène. C’est une molécule de faible pas moléculaire. Il peur devenir immunogène
après fixation à un porteur (protéine). L’haptène est reconnue par le BCR d’un lymphocyte B.
 Allergène : ce sont des substances antigéniques pour certains individus. Vis-à-vis d’un allergène la réponse peut être humorale avec production d’IgE ou de na-
ture cellulaire avec production de lymphocytes Th1 (hypersensibilité retardée).
 Superantigène : c’est une molécule bivalente qui se fixe d’une par à l’extérieur des molécules de CMH classe II et d’autre part à l’extérieur du TCR des lym -
phocytes Th2. c’est un activateur polyclonal. Libération massive des cytokines inflammatoires (Il2, IFNγ, TNF ). Certaines toxines bactériennes sont des super
Ag.
 La reconnaissance :
● Le lymphocyte B (BCR) reconnaît l’Ag à l’état natif : des protéines solubles, des protéines fixées à des cellules ou à des virus et des polysaccharides.
● Les lymphocytes T sont incapables de reconnaître des Ag sous leur forme native et sont incapable de reconnaître des Ag polysaccharidiques. Le TCR ne re -
connaît que des Ag protéiques qui ont été découpés en polypeptides associés à des molécules CMH. Donc la reconnaissance est restreinte par le CMH (restriction
allogénique).
 Origines d’un antigène : on distingue 4 types d’antigènes : les hétéroantigènes ; les iso-antigènes dont la spécificité est retrouvée partout dans les individus de
la même espèce (HLA, groupe sanguin) ; les alloantigènes sont les Ag qui permettent de différencier des groupes d’individus à l’intérieur d’une même espèce (le
groupe sanguin) ; les autoantigènes sont des AG qui proviennent de l’organisme même de l’individu.
 Les conditions d’immunogénicité : le poids moléculaire (PM) élevé augmente l’immunogénicité (> 10 000) ; les protéines constituent les meilleurs immuno-
gènes ; les polysaccharides sont des immunogènes puissants lorsqu’il sont portés par les bactéries mais faiblement immunogènes s’ils sont libres ; les lipides
peuvent se comporter comme des haptènes. Une dose trop faible d’Ag n’entraîne pas de réponse ; une forte dose entraîne un blocage (état de paralysie). On peut
augmenter la réponse immunitaire en à l’Ag un adjuvant : minéraux (hydroxyde d’alumine), huileux (adjuvant incomplet de Freund), bactérien (adjuvant complet
de Freund). Facteurs génétiques.
 Les bases moléculaires de l’Ag : l’épitope est la portion de la molécule antigénique qui se lie avec lie avec le site complémentaire de l’Ac appelé paratope. Sa
taille est de 4 à 6 acides aminés en cas d’Ag protéique ; il peut être reconnu par l’Ac soit par la structure primaire de la protéine (épitope séquentiel) soit par leur
structure tridimensionnelle (épitope conformationnel). Les Ag portent généralement plusieurs épitopes à leur surface ; on définie la valence de l’Ag comme étant
le nombre d’épitopes qui peuvent se liés simultanément aux Ac correspondant.
 Antigène thymodépendant ou indépendant : lorsque la réponse immunitaire résulte de la reconnaissance par les lymphocytes T et les lymphocytes B ont dit
que cette antigène est T-dépendants (la majorité des Ag). Il existe des Ag capables d’activer les lymphocytes B sans activer les lymphocytes T, ce sont des Ag T-
indépendants, ils sont constitués de grosses molécules polymérisés avec des déterminants antigéniques répétitifs ; ils exercent sur les lymphocytes B une activation
polyclonale (non spécifique) et sans production de cellules B mémoires ; ces molécules sont essentiellement des polysaccharides. Les Ac produits sont exclusive -
ment de nature IgM (donc pas de commutation isotypique). Ces polysaccharides ne peuvent activées que les lymphocytes B mûrs. Les lymphocytes B du nourris -
son étant des lymphocytes B immatures, les vaccins polysaccharidiques ne sont pas efficaces.
 Activation du lymphocyte B : pour être activé le lymphocyte B naïf doit recevoir au moins 2 signaux : le premier signal est délivré par liaison de l’Ag au
BCR. Les autres signaux sont délivrés par les lymphocytes T helper 2 activés par lymphocyte B…

Le système du complément comprend environ 30 molécules qui représente prés de 10 % de l’ensemble des protéine sérique.
● La voie classique
- Cette voie est activée par les Ac (IgM, IgG) combinés à l’Ag  immunité spécifique
- Le C1 est un complexe de 3 molécules : C1q, C1r, C1s. (activité estérasique)
- Le C1q se fixe à des IgM et IgG (sauf l’IgG 4). Le site de fixation des IgG est le CH2 pour les IgG et le CH3 pour les IgM. La multivalence des IgM leur permet
de fixer le complément plus efficacement que les IgG. Le C1q ne réagit pas avec les IgG 4, IgA, IgE, IgD et faiblement avec IgG2. Au moins, 2 valences de C1q
doivent être engagés sur le complexe Ac-Ag pour activer la voie classique
- Après fixation de l’Ac, le C1r active le C1s (sérine protéase)  C2 et C4  complexe C2aC4b (C3 convertase)  C3bC2aC4b = C5 convertase  C5b  inté-
gration dans le complexe d’attaque membranaire (MAC) …
- C1, C4 et C2 sont les 2 protéines spécifiques de la voie classique

● La voie alterne
- Elle est activée en absence d’Ac par une surface activatrice : micro-organisme ; lipopolysaccharides  immunité non spécifique. Parfois les IgA agrégés actives
cette voie.
- le point de départ est le C3b (le C3 se clive spontanément)
- Le C3b se dépose sur une surface activatrice ; il fixe la protéine Bb  complexe C3b-Bb. La Bb provient du clivage du B par le facteur D. la properdine stabilise
se complexe. Le C3b-Bb constitue le C3 convertase et va amplifier cette réaction (clivage du C3). La C3b va se fixer à la c3 convertase et constituer la C5 conver -
tase.
- La protéine H fixe C3b avec une affinité plus élevée que la protéine Bb. Après la fixation de H, la protéine I inactive la C3b et la dégrade en C3c et C3d.

● Actions et propriétés
- C3b est une opsonine qui est reconnue par les récepteurs du complément des phagocytes (CR1)
- C3b peut servir de signal de co-stimulation pour les lymphocytes B (CR2)
- C3b (et même le C4b) intervient dans la clairance des complexes immuns. Le C3b les fixe sur les GR ou sur les macrophages par l’intermédiaire de CR1 (qui se
trouve au niveau des ces deux types de cellules)  dégradation des complexe immun  prévention de la précipitation.
- C3a et C5a sont des anaphylatoxines  ils activent la dégranulation des mastocytes
- C5a est un facteur chimiotactique (il attire les phagocytes)
- C5a active les phagocytes et exalte leur pouvoir bactéricide
- C2b entraîne une augmentation de la perméabilité capillaire. Excès  œdème angioneurotique.
● Système de contrôle
- Le C1 est contrôlé par la C1inh dont le déficit est responsable de l’œdème angioneurotique héréditaire.
- L’activité des composés terminaux de complexe d’attaque membranaire est contrôlée par 2 molécules CD59 et DAF (decay accelerating factor) dont le déficit
peut être responsable de l’hémoglobinurie paroxystique nocturne.

. C3 convertase classique : C2a + C4b (complexe C2aC4b)

. C3 convertase de la voie alterne : C3b-Bb
. C5 convertase classique : C4bC2aC3b
. C5 convertase alterne : (C3b)n-Bb
. Les anaphylatoxines : C3a et C5a  dégranulation des mas-
tocytes
. Facteur chimiotactique très puissant : C5a
. Le C3b : opsonine ; transport des complexes immuns (clai-
rance) ;
. Le C2b : entraîne une augmentation de la perméabilité vascu-
laire
. Le déficit en C1-inh : est responsable de l’œdème angioneuro-
tique

Structure générale des Ig

L’unité structurale de base d’un Ac comporte 4 chaînes polypeptidiques : 2 chaînes lourdes (chaîne H) et des chaînes légères (chaîne L kappa ou lambda mais pas
les 2 à la fois). Les ponts disulfures intercaténaires unissent les chaînes lourdes entre elles et les chaînes légères aux chaînes lourdes. Il existe des ponts disulfures
intracaténaires sur chaque chaîne. Ils créent des régions appelées domaines. Chaque chaîne lourde présente 4 domaines (sauf les IgM qui ont 5) : 3 ou 4 constants
(CH) et un variable (VH) ; et chaque chaîne légère 2 domaines : domaine variable (VL) et domaine constant (CL). Le site de liaison à l’Ag est formé par le do-
maine variable d’une chaîne légère associé au domaine variable de la chaîne lourde. C’est le type de la chaîne lourde (H) qui détermine la classe et la sous-classe
de l’immunoglobuline.

Action enzymatique
● Action de la pepsine : on obtient un grand fragment : Fab (fragment antigen binding)
● Action de la papaïne : la molécule d’Ig est scindée en 3 fragments de taille similaire : 2 Fab et un fragment Fc (fragment cristallisable). Le Fab correspond à
la moitié N-terminale de la molécule d’Ig, il a la particularité de fixer l’Ag. Le fragment Fc correspond au 2 moitiés C-terminales des chaînes lourdes. Le fragment
Fc a des fonctions biologiques très importantes.

Propriétés biologiques
● Commutation de classe (switch) : caractérisée par l’arrêt de la production d’IgM et l’apparition de nouvelles Ig circulantes possédant la même spécificité. Ce
processus est irréversible, car le fragment de gène codant pour les domaines constants de l’IgM est définitivement perdu. Cette commutation engage le segment
VDJ. Dans le processus de commutation, une seule classe d’Ig est sécrétée à un moment donné par un lymphocyte B donné.
● Propriétés du segment Fc : elles sont liées à la classe et la sous classe de l’Ig.
- Activation du complément : les IgM, les IgG (1, 2, 3) sont capables d’activer la voie classique. Les IgA agrégées peuvent activer le complément par la voie al-
terne.
- Liaison à des récepteurs spécifiques :
 IgG : Il existe 3 groupes de récepteurs cellulaires pour le Fc des IgG. FcR1 (CD64) qui sont présents sur les macrophages (opsonisation) ; FcR2 (CD32) : ma-
crophages et PNN ; FcR3 (CD16) : macrophages, PNN, cellules NK et certains lymphocytes T.
 IgE : on distingue 2 groupes de récepteurs : R1 et R2. les FcR1 sont de hautes affinité et sont présents sur les mastocytes et les polynucléaires basophiles.

Gènes
Les gènes des chaînes lourdes et des chaînes légères sont situés sur des chromosomes distincts. Chromosome 14 pour la chaîne lourdes et les chromosomes 2 et 22
pour les chaînes légères kappa et lambda. Les domaines variables des chaînes légères sont codés par 2 segments géniques : V et J. les domaines variables des
chaînes lourde sont codés par 3 segments géniques (V, D et J).
Réarrangement des gènes : il permet d’expliquer la très grande diversité des Ac. Réarrangement du segment VDJ (chaînes lourdes), VJ (chaînes légères).

● Les IgG :
- Les anticorps de classe IgG sont les plus abondants dans le sérum (80 % des Ig sérique) avec 8 à 16 g/L chez l’adulte. ½ vie : 3 semaines.
- On distingue 4 sous type d’après la structure de la chaîne lourde : 1, 2, 3,4
- Une fois fixés à l’antigène, les IgG fixent C1q (sauf IgG4)
- Les IgG sont les seules capables de traverser la barrière placentaire excepté les IgG2.
- Les IgG1 et les IgG3 ont la capacité de se fixer sur les phagocytes (macrophages, PNN) grâce au FC  opsonisation
- ADCC : cytotoxicité à médiation cellulaire dépendant des Ac (cellules NK)

● IgA
- Concentration : 2 à 4 g/L
- Dans le sérum : les IgA se présentent sous forme de monomères (forme prépondérante) ou sous forme de dimère associée à une chaîne J (riche en cystéine
d’origine plasmocytaire). La s/classe IgA1 est prépondérante
- Dans les sécrétions : les IgA sécrétoires (IgAs) sont sous forme de dimère (associée à une chaîne J) avec un compostant sécrétoire (pièce sécrétoire). Le rôle de
la pièce sécrétoire (produite par les cellules épithéliales) est de protéger les IgAs contre les enzymes protéolytiques.
- Les IgAs sont présents dans la salive, les larmes, le lait et les sécrétions muqueuses.

● Les IgM de surface

Sous sa forme monomérique l’IgM est exprimée à la surface des lymphocytes B.
Les lymphocytes B mûrs expriment en surface IgM et IgD. Ce sont les BCR. Alors que les lymphocytes B immatures n’expriment que les IgM.
Un lymphocyte B mûr qui n’a pas encore rencontré l’Ag est un lymphocyte naïf.

● IgM
Les IgM sont les premiers Ac synthétisé par le fœtus. Elles ne traversent pas le placenta. La présence d’Ac IgM spécifiques d’un agent pathogène dans le sang du
cordon témoigne d’une infection fœtale.
La multivalence des IgM est responsable d’un pouvoir agglutinant élevé.
Les Ac IgM sont plus efficaces que les Ac IgG pour fixer le complément.
Il n’existe pas de récepteur cellulaire pour le fragment Fc des IgM
La chaîne J permet à l’IgM de se fixer aux récepteurs des cellules épithéliales des muqueuses et d’être présentes dans les sécrétions.

● Les IgE
Les IgE sont les seules immunoglobulines thermolabiles
C’est le pontage des IgE (fixé aux mastocytes et basophiles) par l’antigène qui induit le signal de dégranulation des mastocytes
Les IgE se fixent aussi aux éosinophiles leur permettant d’exercer une activité cytotoxique de type ADCC vis-à-vis les parasites.

Ce son des petites glycoprotéines. Elles sont toutes synthétisées de novo. Elles ne sont produites qu’après activation. Les principales cytokines sont : les interleu-
kines (IL1 à IL15), les interférons (IFN, ß, γ), les facteurs de croissance hématopoïétiques (CSF), les facteurs de nécrose de tumeurs (TNF et ß) et le facteur de
croissance des tumeurs (TGFß)
● L’IL1, le TNF et l’IL6 sont produits essentiellement par les macrophages et jouent un rôle majeur dans l’inflammation (facteurs pro-inflammatoires)
● L’IL1 est également un co-signal d’activation des lymphocytes Th : elle stimule leur prolifération, favorise l’expression du récepteur d’IL2 et augmente leur pro-
duction de cytokines
● L’IL2 est avant tout un puissant stimulant des lymphocytes T qui en expriment le récepteur spécifique lorsqu’ils sont activés (CD25)
● L’IL4, l’IL5 et l’IL6 sont principalement des activateurs des cellules B et sont produites essentiellement par les cellules Th2. Elles favorisent la différenciation
des lymphocytes B et contribuent au switch (commutation isotypique). L’IL4 stimule aussi la production des IgE et l’IL5 active les éosinophiles  réponse de
type allergique.
● Les IFN sont connus pour leur activité antivirale. Les IFN activent les macrophages et augmente l’expression des molécules du complexe majeur d’histocompa-
tibilité, stimulant la reconnaissance des Ag par les cellules T.
● Les facteurs de croissance hématopoïétiques (CSF), d’origine principalement fibroblastique et endothéliale, stimulent la multiplication et la différenciation en
granulocytes et monocytes/macrophages. L’IL3 est quand à elle, un facteur de croissance hématopoïétique à large spectre, produit par les lymphocytes T.
● Le TNF est impliqué dans la physiopathologie du choc septique
● Lymphocytes Th 1 : produisent l’IL2 et l’IFNγ  immunité cellulaire
● Lymphocytes Th2 : produisent l’IL4, l’IL5, l’IL6 et 10  immunité humorale
● Chaque s/population (Th1, Th2) possède la capacité de s’auto-amplifier. L’IL2 produite par les Th1 stimule la prolifération des Th1 et l’IL4 celle de Th2. il
existe à l’inverse une inhibition réciproque des 2 s/populations : l’interféron γ inhibe la génération des Th2, tandis que l’IL4 et l’IL10 inhibent les Th1.
● L’IL4 et l’IL10 ont une action anti-inflammatoire.
● L’IFN  et ß sont produis par les cellules infectées

OU SOURCE ACTION IMMUNOLOGIQUE AUTRES PARTICULARITÉS

IL1 LAF : lymphocyte acti- Macrophage activé +++ - Activation des lymphocytes T Pro-inflammatoire,  protéines de la phase
vating factor Cellules endothéliales - Stimule la production : IL2, IFNγ, IL6, TNF aiguë de l’inflammation  hépatocyte ;
Astrocytes et kératinocytes - Stimule l’expression des récepteurs de l’IL2 Fièvre.   ostéoclastes : résorption osseuse

IL2 TCGF : T cell growth Lymphocyte T activé (Th1) - Facteur de prolifération des lymphocytes T activés Induit aussi l’expression de récepteurs de
factor - Induit la production des lymphocytes NK l’IL2 : CD25 (autoamplification)

IL3 M-CSF : multi colony Lymphocytes T activé et Je ne sais pas Facteur de croissance hématopoïétique à
stimulating factor cellules NK large spectre

IL4 BSF : B-stimulating Lymphocytes T activées : - Facteur de croissance des lymphocytes B Inhibe la synthèse de l’IL1 et des IL de Th1
factor Th2 - Stimule la synthèse des IgE (IL2, INFγ)
Anti-inflammatoire

IL5 BCGF, EDF (eosino- Lymphocytes Th2 Proliferation des lymphocytes B Facteur de croissance des éosinophiles
phile differenciation
factor) , Eo-CSF

macrophages, fibroblastes, Facteur de différenciation des lymphocytes B et de la  fois  protéines de la phase aiguë de
IL6 BSF II
cellules endothéliales, Th2 croissance des plasmocytes pour la synthèse des Ig l’inflammation (IL1, TNF)

IL8 NAP : neutrophile acti-

acti- Macrophages et lympho- Active les neutrophiles
vating factor cytes T Facteur chimiotactique des lymphocytes

IL10 CSIF : cytokine synthe- Lymphocytes Th2 Différenciation des lymphocytes B en plasmocytes Anti-inflammatoire
sis inhibitory Inhibe la synthèse de l’INFγ par le Th1

INFγ MAF : macrophage ac- Lymphocyte Th1 Active les macrophages en  leur propriété phagocy- Activité antivirale
tivator factor Pro-inflammatoire
taire ; et  leur production de l’IL1
Activité antivirale
Expression des molécules CMH II  CPA

TNF Tumor necrosis factor Lymphocytes T et macro- Principal médiateur de la réponse de l’hôte aux bac- Cytokine pro-inflammatoire
phages téries gram négatif Activité antitumorale, antiviral et antiparasi-
taire  induction de l’apoptose
Rôle dans le choc toxique