ESQUIZOFRENIA

La esquizofrenia es una enfermedad que afecta únicamente a los seres

humanos, esto aunque parece una jilipollez, es importante a la hora de entender
que no podemos hacer ensayos clínicos con animales, lo cual impide una
investigación tan eficiente como la de otras enfermedades. Es una alteración de la
corteza cerebral, que no está desarrollada en otros seres vivos.

Es la alteración psiquiátrica más importante, y la segunda en frecuencia tras

el Alzheimer, ya que afecta:
- Pensamiento
- Percepción
- Respuestas emotivas
- Actividad motora

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS

SÍNTOMAS POSITIVOS (PERCEPCIÓN ALTERADA)

- Tienen delirios: creencias falsas pero que las mantienen con una
convicción absoluta.
- Tienen alucinaciones: Percepciones falsas en ausencia de un estímulo
externo real (alucinaciones auditivas en forma de voces son las más frecuentes)
- Pensamientos irracionales

SÍNTOMAS NEGATIVOS

- Pérdida de respuestas emocionales

- Incapacidad de experimentar placer
- Insociabilidad, falta de comunicación
- Falta de interés en sí mismo
- Deterioro de la atención. No almacenan información en la
memoria a corto plazo ni a largo plazo, ni diferencian lo
importante de lo banal.

La esquizofrenia se desarrolla al final de la adolescencia o en adulto joven.

 La enfermedad tiene una importante, aunque incompleta, tendencia
hereditaria, de manera que los familiares de personas con esquizofrenia tienen
mayor riesgo de padecer la enfermedad y este riesgo es progresivamente mayor en
los parientes genéticamente más cercanos, de manera que, en pacientes de primer
grado oscila en torno al 10% y en los gemelos homocigóticos, la probabilidad de
que uno la desarrolle si el otro ya la sufre es del 50%.

TEORÍA DOPAMINÉRGICA DE LA
ESQUIZOFRENIA (años 50)

Se demuestra un aumento aberrante de dopamina, siendo este aumento de

actividad, crítico en la sintomatología. Se encuentra en las neuronas mesolímbicas
dopaminérgicas.
Vemos una afectación de tres vías:
1. Hipoactividad de vias dopaminérgicas mesocorticales (responsable
de los síntomas negativos)
2. Hiperactividad dopaminérgica mesolímbica (responsable síntomas
positivos)
3. Hipoactividad de vías serotoninérgicas (hiporregulación
dopaminérgica)

No sabemos bien qué vía es la que se afecta primero.

Esta teoría se apoya en el hecho de que existe un aumento importante de
dopamina cuando se diagnostica la esquizofrenia con un episodio de psicosis
(delirios y alucinaciones).
Existen determinados fármacos que producen psicosis (algo que apoya esta
teoría):
- Levodopa
- Estimuladores del SNC: Cocaina, anfetaminas…
- Apomorfina
- Fenciclidina

Basándose en esta teoría, la función de los fármacos sería bloquear los

receptores de dopamina, si existiera dosis en exceso se producirían síntomas de
Parkinson que se solucionarían bajando la dosis del neuroléptico.
 Las anfetaminas liberan dopamina y esto produce brotes psicóticos en
personas predispuestas.
Con PET se puede comprobar que en la esquizofrenia existe un aumento de
la densidad de receptores para la dopamina.
Todos los fármacos para el tratamiento de la esquizofrenia son
antidopaminérgicos. Además, en el líquido cefalorraquídeo está alterado el
metabolismo de la dopamina.
Con el tratamiento antidopaminérgico no todos los síntomas
desaparecen, esto por tanto va en contra de la teoría dopaminérgica, debe existir
algo más! El tratamiento se basaría en el control de los neurotransmisores que se
creen alterados, estos son, los que controlan las neuronas corticales.

Evidencias contra la hipótesis dopaminérgica:

 Los antipsicoticos son sólo parcialmente eficaces en un 70% de pacientes e
inefectivos para algunos pacientes.
 Fenciclidina, antagonistas del receptor NMDA (glutamato) producen
síntomas de esquizofrenia en personas normales y con esquizofrenia
 Antipsicóticos atipicos tienen baja afinidad por los receptores D2.

Transmisión DA normal
Tónica Fásica

neurona neurona
presináptica postsináptica

Hendidura sináptica

Dopamina
Dopaminaa
Señal

Tono basal
  En la esquizofrenia vemos una disminución de la liberación tónica de la
dopamina en el accumbens por disminución de la actividad de las vías
glutamatérgicas de la corteza pre-frontal e hipocampal.

 Lo anterior genera una exacerbacion de las descargas fásicas.

En el episiodo psicòtico agudo existe un aumento de la transmisión DA

quizás en respuesta al estrés, además de uno o varios factores genéticos que
alteran la NTs que regulan las neuronas corticales y otros factores no genéticos que
pueden causar perdidas de conexiones neuronales.
RESULTADO: El cerebro es hipersensible a los estímulos e incapaz de regular su
respuesta por mecanismos inhibidores normales. El aumento de la dopamina y el
descenso del glutamato lleva al enfermo a no desarrollar todas las conexiones
cerebrales para conseguir un buen aprendizaje.

Múltiples disfunciones cerebrales se han detectado en el cerebro esquizofrénico:

1) Ensachamiento ventricular
2) Atrofia de capas corticales
3) El volumen de los ganglios basales está reducido
4) Disminución de interneuronas inhibitorias por
5) Disminución de las conexiones de las neuronas corticales

Hay una disminución de la concentración de espinas dendríticas en las

neuronas corticales prefrontales.

Las neuronas corticales piramidales que almacenan y procesan la

información están reguladas por muchas otras neuronas.
a) Neuronas inhibitorias (interneuronas gabaérgicas) que inhiben neuronas
piramidales
b) La actividad de interneuronas y neuronas piramidales está modulada por
neuronas DA, ademas de otras neuronas 5-HT, Ach, NA.
 TEORÍA DEL GLUTAMATO MÁS ESQUIZOFRENIA

Disminución
de Glutamato

Disminución del
Desarrollo Neuronal tono GABAergico
Anormal

Daño Plasticidad
Sinaptica Neurotoxiciidad

Desconexión Síntomas
Fronto-temporal Psicoticos

Deficit
Cognitivo

Al Descender la concentración de glutamato se produce:

- Daño o plasticidad sináptica
- Disminución del tono gabaérgico
- Neurotoxicidad
- Síntomas psicóticos
La implicación del sistema glutamaérgico, es explicada por la estrecha
relación entre el sistema límbico y la corteza prefrontal, y su papel en los síntomas
de la esquizofrenia. Eferencias corticales del sistema límbico y corteza prefrontal
modulan la liberación de dopamina de los centros subcorticales. Cuando la corteza
se ve afectada, ésta liberación de dopamina se descontrola, dando lugar a los
síntomas psicóticos. La actividad glutamaérgica es el nexo entre los centros
corticales y subcorticales. La cuestión es que en la esquizofrenia habría una
reducción de esta actividad, y por lo tanto, un aumento de la liberación de
dopamina subcortical.

Apoyan esta teoría los siguientes datos:

- Disminución del glutamato en LCR.
 - Aumento de la recaptación de glutamato en la corteza frontal y ganglios
basales.
- Aumento de los receptores NMDA en los ganglios basales.

- El glutamato juega un papel importante en el aprendizaje y la memoria.

Ej: 1º Estímulo 2º Dopa Glutamato (aprendizaje por experiencia)

Glutamato

- La ketamina (antagonista NMDA) produce un aumento de los síntomas

positivos.
- La fenciclidina (antagonista NMDA) afecta el proceso de información en
modelos animales.
- La actividad de la corteza prefrontal está disminuida como consecuencia
de una pérdida del estímulo excitatorio proveniente del
hipocampo/cíngulo y las alteraciones neuronales prefrontales.

La ketamina se usa como anestésico en niños, en adultos no se usa porque

produciría síntomas esquizofrénicos, pero en niños no es así, ya que su corteza
cerebral no es del todo madura.

No se sabe cual es el neurotransmisor que desencadena el cuadro: la

dopamina o el glutamato. El aumento de uno produciría el aumento del otro, pero
se desconoce cual de ellos es el primero en aumentar.

ENFERMEDAD GLUT – GABA (explicado por encima)

Alteración de la GAD67:

 Disminución de la GAD en corteza prefrontal en pacientes con esquizofrenia

y trastronos bipolares.

 Se ha encontrado en pacientes con esquizofrenia y desordenes bipolares una

disminución de 30% al 50% del ARNm para Gad en corteza pre-frontal y
cerebelar.

El GABA, que tiene un efecto inhibitorio (inhibe estímulos), es modulado por

la dopamina y la serotonina; las proyecciones dopaminérgicas establecen contactos
sinápticos con las células GABA por medio de receptores D1 y D2, llevando a una
inhibición de la liberación del ese neurotransmisor. Los niveles de GABA en LCR no
han arrojado hallazgos consistentes en pacientes esquizofrénicos; algunos autores
no encuentran diferencias con sujetos controles, mientras otros informan niveles
más bajos tanto en esquizofrénicos como en esquizoafectivos.

ESQUIZOFRENIA ESTRÉS Y DA (explicado por encima)

 Cambios en las condiciones ambientales activan neuronas DA en Corteza

Prefrontal medial y, a su vez, activan al n. Accumbens y s. Límbico.

 El equilibrio entre sistemas DA corticales y subcorticales actuaría como

mecanismo de defensa ante el estrés.
 En los esquizofrénicos fallaría este mecanismo de defensa
 Es necesario mantener un tono da basal ¿separación rápida del receptor o
agonismo parcial?

Disfunción Corteza Prefrontal

1. Pérdida del sentido de responsabilidad social

2. Distraibilidad (poca capacidad de concentración, abstracción y de atención)
3. Falta de perseverancia
4. Problemas en el control de los impulsos
5. Hiperactividad
6. Falta de organizacion y planificacion
7. Indecisión
8. Falta de criterio
9. No aprende de los errores ni de la experiencia
10. Problemas de memoria reciente
11. Ansiedad social ante situaciones competitivas
12. Percepciones distorsionadas
13. En algunos casos, aunque se mantengan la consciencia y algunas funciones
cognitivas, el sujeto no pueden solucionar problemas aunque sean muy
elementales.

Esta enfermedad es para toda la vida, no remite, la posibilidad de curación

mediante células madre está siendo discutida.
 Antipsicoticos/Neurolepticos

Evolución de los de los antipsicóticos.-

Años 40: Reserpina.- Se ve que los animales a los que se les administra desarrollan
síntomas de Parkinson, posteriormente se ve que depleccionaba los niveles de
dopamina.
Años 50: Clorpromazina, es un antagonista del receptor de Dopa, se usaba como
antihistamínico, al utilizarlo en esquizofrénicos, se vio que mejoraban sus síntomas.

Poco a poco se fue conociendo el mecanismo de acción de éstos fármacos, en la

década de los 60 hubo un “boom” de fármacos antipsicóticos, hoy día, los más
nuevos son los llamados antipsicóticos atípicos, que tienen menos efectos
secundarios que sus predecesores.

 Los antipsicóticos son fármacos utilizados en la prevención de las psicosis.

 Se denominan también neurolépticos, porque inhiben la actividad motora
y emociones. Estos fármacos no curan.

 El esquizofrénico debe ser tratado con fármacos indefinidamente, como en

otras enfermedades de por vida, es preferible prevenir que tratar episodios
psicóticos. El tratamiento es muy duro, ya que bloquea la capacidad del
enfermo para experimentar placer (sexual, tabaco, otras drogas…).

Acciones fundamentales de los neurolépticos

Efecto antipsicótico

Los neurolépticos actúan de manera decisiva sobre el síndrome

esquizofrénico, mejorando o suprimiendo la sintomatología fundamental y
secundaria. Mejoran en mayor proporción las alteraciones de la ideación y
pensamiento, alucinaciones, fabulaciones, ideación paranoide, agresividad y
agitación (síntomas positivos). En menor grado la expresión linguística y el
desinterés afectivo (síntomas negativos). Sus efectos tardan días o semanas en
manifestarse y consolidarse.
  Alcanzan a los síntomas que constituyen el núcleo de la enfermedad, con
independencia de las propiedades meramente sedantes o tranquilizantes que
puedan tener.

Efecto Neuroléptico

 Cuando los antipsicóticos se administran a personas no psicóticas, producen

el denominado síndrome neuroléptico. Aparece quietud emocional, retraso
psicomotor e indiferencia afectiva; no hay sueño pero lo aparenta.

 La persona se muestra tranquila y sosegada, indiferente al mundo que la

rodea, sin iniciativa, si bien es capaz de responder o atender ante un
estímulo suficientemente fuerte. Este efecto puede observarse en los
pacientes psicóticos, aunque en estos predomina la acción propiamente
antipsicótica.

Mecanismos de acción

Antipsicoticos /neurolepticos 1º generación son antagonistas del receptor D2

de dopamina. Aunque son también efectivos antagonistas de receptores ACh, 5-HT,
NE: De las dos principales familias de receptores dopaminérgicos centrales (D1 y
D2), los neurolépticos actúan como antipsicóticos bloqueando preferentemente los
D2 (y los D4). El efecto se pone de manifiesto, inicialmente, por un aumento en la
producción dopaminérgica en las áreas centrales más ricas en terminaciones
dopaminérgicas (sistema límbico y estriado). La administración crónica conduce a
una disminución, que se observa a las 2-3 semanas en animales de
experimentación, en la actividad bioquímica y electrofisiológica dopaminérgica en
estas áreas. Coincidente en el tiempo con este último efecto, se detecta un
aumento en el número de receptores dopaminérgicos y la instauración de una
supersensibilidad farmacológica a la dopamina. Posiblemente algunos de los efectos
neurolépticos se deban al bloqueo dopaminérgico inicial, pero parece claro que los
efectos antipsicóticos (cuya aparición se retrasa 2-3 semanas) dependen de algún
otro mecanismo adaptativo y, quizás, a la instauración de un nuevo equilibrio
neuroquímico en el que participen otros sistemas. A concentraciones terapéuticas
los neurolépticos bloquean también receptores 5-HT2 y, con diferente sensibilidad,
algunos otros subtipos de receptores noradrenérgicos, colinérgicos e
histaminérgicos.
Os recomiendo consultar la página de Monografías.com, puede aclarar las cosas, aunque es
un poco densa. A pesar del budú de Emilio he vuelto a la comision, veremos a ver…

EML&JAC