SEMINARIO 5: MEDIADORES CELULARES

HISTAMINA

La histamina es un mediador celular compuesto por un anillo

imidazólico y una cadena lateral etilamino. Se encuentra almacenada
principalmente en los mastocitos del teji
do conjuntivo, en las células basófilas de la sangre y en el SNC donde
se distribuye irregularmente en los distintos grupos neuronales,
predominando en el hipotálamo posterior.

Es sintetizada intracelularmente a partir del aminoácido L-histidina,

mediante la L-histidina descarboxilasa, variando su velocidad en
función de la velocidad con que es liberada y utilizada en el
organismo.

Estímulo
Inmunológico
Mecánico
Autacoi
de
Una vez sintetizada es almacenada en gránulos y es liberada en el
curso de procesos fisiológicos y patológicos como pueden ser:
 Secreción del jugo gástrico
Estímulos físicos como el sol o el frío
Reacciones inflamatiroas
Hipersensiblidad inmediata

A continuación os pongo una tabla que puso en clase en la que

aparecen distintas sustancias que pueden desencadenar la liberación
de histamina.

MECANISMO DE ACCIÓN Y RECEPTORES

La histamina produce una gran variedad de acciones en distintas

células y órganos gracias a su unión a los distintos receptores:

H1: media la producción de las respuestas inmunológicas de

hipersensibilidad primaria. Es junto a H2 el más importante.
 H2: tiene como mayor efecto la producción de ácido gástrico
H3:
H4:

La histamina se unirá a su receptor correspondiente que estará

acoplado a la proteína Gq si es a través del receptor H1,a Gs para el
receptor H2 y a G?(desconocida) para H3.
Por tanto, sus segundos mensajeros van a ser:

H1 ---- ↑Ca++
H2 ---- ↑AMPc, por activación de adenilatociclasa

CH2-CH2-NH2
HN N

LEC

H1 – Gq A B

LIC H2 – Gs
H3
H4
A continuación vamos a ir viendo uno por uno estos receptores

H1
Se encuentran ampliamente distribuidos en la membrana de células
musculares lisas de vasos, bronquios y tracto gastrointestinal, en el
tejido de conducción del corazón, en algunas células secretoras y en
terminaciones de nervios sensitivos.

H2
Están principalmente en la membrana de las células parietales de la
mucosa gástrica, en las células musculares lisas de vasos, las células
miocárdicas y del nodo sinusal, en diversos luecocitos y en los propios
mastocitos y células basófilas, donde se comportan como
autorreceptores.

H3
Tiene una localización presináptica en el SNC, actuando como
autorreceptor. Parece tener una acción moduladora en la liberación de
histamina y de otros neurotransmisores.

H4
Parece estar relacionado con procesos inflamatorios. En el Flórez dice
que se encuentran en médula ósea y eosinófilos.

Según su localización van a provocar una serie de alteraciones:

- Vasos sanguíneos (tanto H1 como H2), se encuentran sobre

todo en los vasos de pequeño calibre:
vasodilatación
aumento de la permeabilidad vascular capilar
hipotensión, taquicardia refleja

- Terminaciones nerviosas sensitivas (H1)

picor
dolor
- Músculo liso no vascular
árbol bronquial: vasoconstricción
 fibra muscular lisa intestinal: aumento de su
contractilidad
útero y vejiga. Casi no hay acción. Depende de H2

- Aparato cardiovascular
aumento de la FC (H2)
aumento de la contractilidad (H2)
disminuye la conducción A-V (H1)

- Glándulas
aumenta la secreción de ac clorhídrico y histamina (H2)

Receptor/
H1 H2 H3
Característica
Mucosa
Neuronas en
Vasos Sanguíneos,gástrica,
SNC, vías
Ubicación ML vías aéreas y GI,útero,
aéreas y en
corazón, SNC corazón,
GI
SNC,vasos

2do MensajeroCa++ AMPc ?

Aumenta la
Prurito, dolor, Secreción
síntesis y
permeabilidad vasc,ácida
liberación de
Efecto de lahipotensión, péptica,
Histamina;
Estimulación enrojecimiento, secreción
es
broncoconstricción, moco vías
modulador
entre otros aéreas,
de otros

ANTIHISTAMÍNICOS
Dependiendo del receptor al que se unan vemos que:
 - H1: antialérgicos
- H2: antiácidos

ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES H1

Son sustancias que antagonizan los efectos H1 de la histamina por
inhibir competitivamente dichos receptores. Podemos clasificarlos a
su vez en dos grandes grupos dependiendo de si atraviesan la BHE o
no y sus efectos anticolinérgicos principalmente.

- 1ª Generación:
• Atraviesan la BHE y tienen acción sedante e hipnótica. En
presencia de otros depresores las sedación puede ser muy
intensa
• Efecto anticolinérgico: bloqueo muscarínico que produce
sequedad de boca y otras mucosas, dificultad para la
micción...
• Bloqueo serotoninérgico
• Bloqueo alfa adrenérgico; hipotensión y taquicardia refleja
- 2ª Generación:
• Mayor selección por los receptores H1
• No atraviesan la BHE ya que son menos liposolubles
• Ausencia de efectos anticolinérgicos
• Ausencia de efectos depresores del SNC; sedación y
somnolencia
• Bloquean la corriente repolarizante de K+, por lo que son
proarrítmicos

A continuación veis una tabla resumen de los grupos de

antihistamínicos,. Por Dios no os la estudiéis que más adelante os
pongo los más importantes
ANTIHISTAMÍNICOS DE 1ª GENERACIÓN
 - Difenhidramina
- Clorfeniramina
- Hidroxicina
- Ciproheptina
- Clemastina
- Doxepina

ANTIHISTAMÍNICOS INTERMEDIOS
- ketotifeno
- Oxatomina

ANTIHISTAMÍNICOS DE 2ª GENERACIÓN
- Astemizol
- Azelastina
- Cetirizina
- Desloratadina
- Elastina
- Fexofenadina
- Levocavastina
- Levocetirizina
- Loratadina
- Mizolastina
- Rupatadina
- Terfenadina

Astemizol y Terfenadina fueron retirados del mercado por provocar

arritmias cardíacas al alargar el QT por el bloqueo de la corriente
repolarizante de K+.
EFECTOS BENEFICIOSOS DE LOS ANTIHISTÁMINICOS H1
Disminuyen los síntomas de la reacción alérgica: picores, estornudos,
diarrea...
Poseen efectos antiinflamatorios al suprimir la liberación de citokinas
Algunos de ellos bloquean los canales de calcio y disminuyen la
liberación de mediadores celulares que intervienen en procesos
alérgicos.

INCONVENIENTES DE LOS ANTIHISTAMÍNICOS H1 DE 1ª

GENERACIÓN
- vida media corta. Son necesarias varias dosis al día
- efectos secundarios
• sobre el SNC
» somnolencia, sedación
» agitación (sobre todo en ancianos)
» sequedad de mucosas
» aumento del apetito
» aumento de peso
» hiporreflexia
• teratogenicidad
• otros
» nauseas, vómitos
» retención urinaria

VENTAJAS DE LOS ANTIHISTAMÍNICOS DE 2ªGENERACIÓN

- Vida media de 12-24 horas (una sola administración diaria)
- Producen los efectos beneficiosos que hemos visto antes pero
con menos efectos secundarios. La tendencia actual es a utilizar
los de 2ª generación, pues con los de 1ª los pacientes no
pueden conducir ni llevar a cabo una serie de tareas necesarias
para desempeñar sus trabajos.
En el siguiente cuadro vemos el metabolismo de los
antihistamínicos más importantes. Los 4 primeros no se
metabolizan en el hígado

INCONVENIENTES DE LOS ANTIHISTAMÍNICOS DE 2ª

GENERACIÓN
- Cardiotoxicidad: es su principal efecto adverso. Se da daba
sobre todo con astemizol y terfenadina, por eso se han retirado.
El resto de fármacos de 2ª G no llegan a provocar tales
arritmias
 • prolongación del QT: se produce al alargar la corriente
repolarizante de K+
• arritmias ventriculares polimorfas (torsade de points)

El riesgo de que se produzcan estos efectos adversos aumenta

cuando:
- Se administran junto con otros fármacos que disminuyen su
metabolismo, como son:
Ketoconazol
Eritromicina
Cimetidina

El metabolismo es hepático, por el citocromo P450 34A, por lo

que estos fármacos que inhiben a este citocromo o se
metabolizan por él van a producir un aumento de la
concentración del antihistamínico y mayores efectos adversos.

- Se administran dosis altas (sobredosificación)

- Se administran a pacientes con patología cardíaca

USOS CLÍNICOS
 Enfermedades alérgicas:
-Rinitis y conjuntivitis de carácter estacional.
-Urticaria aguda y crónica; responde la aguda. Se
administra por vía sistémica ya que por vía tópica
producen hipersensibilidad

-Cinetosis; es un mareo debido al movimiento. Los

antihistamínicos los previenen.
-Resfriado común. Algunos anticatarrales y antitusígenos
contienen en su composición antihistamínicos de 1ª
generación que tienen acción anticolinérgica y mejoran
los síntomas del resfriado. No dar en niños mezclados con
simpaticomiméticos porque pueden producir excitación.

-Anafilaxia; lo primero que hay que dar en estos casos es

dar ADRENALINA y después se pueden utilizar
antihistamínicos.
SEROTONINA O 5 – HIDROXITRIPTAMINA

La serotonina es una amina biógena compuesta por una anillo

indólico y una cadena lateral etilamino. Se trata de un autacoide y de
un neurotransmisor ampliamente distribuido (tanto en animales como
en plantas). En el hombre está presente en:
- células enterocromafines (90%) del tracto gastrointestinal
- plaquetas cerebro, en las neuronas serotoninérgicas
- Sintetizada a partir del triptófano de la dieta en dos pasos, en
las células enterocromafines y en las neuronas serotoninérgicas
- Las plaquetas no sintetizan 5HT, la captan desde la sangre
(proceso de recaptación activa en plaquetas y en
terminaciones nerviosas).
- La serotonina se almacena en gránulos al igual que las
catecolaminas, lo que impiden que sea metabolizada por la
MAO.

METABOLISMO
- Se metaboliza a través de la enzima monoaminooxidasa (MAO)
que se encuentra en el hepatocito. Siendo el 5-
hidroxiindolacético el principal metabolito.
- En el SNC:
• Las neuronas serotoninérgicas también sintetizan
serotonina a partir del aminoácido L-triptófano
• A este nivel existe el fenómeno de competición entre los
aminoácidos en el proceso de captación.
• No se da el fenómeno de feed back negativo por producto
final
• El metabolito 5- hidroxiindolacético es expulsado
activamente desde el SNC y es eliminado por la orina. En
 algunos tumores cerebrales existe una excreción aumentada
de este metabolito

INTERFERENCIA CON EL SISTEMA

El proceso de recaptación es muy importante para mantener
depósitos adecuados de 5-HT, y la interferencia con él es un proceso
que explica el mecanismo de acción de varios fármacos, la MAO la
metaboliza en su mayor parte, se elimina principalmente como ácido
5-hidroxiindolacético (5-HIIA), cuyo incremento anormal sirve de
prueba diagnóstica en el síndrome carcinoide.

Se puede interferir con el metabolismo del sistema serotoninérgico de

varias formas:
- Inhibiendo la recaptación de serotonina en el SNC (algunos
aminoácidos lo hacen)
- Inhibiendo la síntesis de serotonina;la p clorofenilalanina
produce una inhibición irreversible de ésta.
- Inhibiendo la recaptación a nivel del SNC mediante fármacos o
sustancias como son cocaína, ISRS (fluoxetina), ATC
(antidepresivos tricíclicos como imipramida...)
- Inhibiendo su almacenamiento-depleción: por parte de la
reserpina
- Inhibiendo su metabolismo con IMAO
- Favoreciendo su liberación: con p- cloroanfetamina

Do todos los mecanismo vistos los que tienen interés desde el punto
de vista clínico con los ATC y los ISRS, que son selectivos. El resto
tienen poco interés.

RECEPTORES DE SEROTONINA
Todos los receptores están acoplados a proteínas G a excepción del
grupo 5-HT3. Tras su activación se llevarán a cabo una serie de
mecanismos de activación o inhibición dependiendo del tipo de
receptor y del sistema al que se acople la proteína G.

Hay 7 tipos de receptores y dentro de ellos encontramos otros

subtipos, habiendo un total de 15 receptores. Los más importantes
son:
- 5HT-1A: implicado en la ansiedad y en la depresión
- 5HT-1D: está implicado en la migraña
- 5HT_2: está implicado en el SNC en varios tipos de conducta y
en el sistema cardiovascular
- 5HT-3: tiene su papel en las nauseas y vómitos especialmente
debidos a quimioterapia
- 5HT-4: efecto ionotrópico y cronotrópico positivos y generación
de arritmias.

FUNCIONES ENDÓGENA DE LA SEROTONINA

• Actúa como neurotransmisor en SNC
• Es el precursor de la melatonina
• A nivel del tracto GI : aumenta la motilidad
• En el síndrome carcinoide: grandes cantidades liberadas
producen diarrea, broncoconstricción y edema
• En las plaquetas: la activación de los receptores 5-HT2 →
favorece la agregación plaquetaria y la vasoconstricción

EFECTOS FARMACOLÓGICOS DE LA SEROTONINA EN LOS

DISTINTOS APARATOS Y SISTEMAS

- Tracto Gastrointestinal
• El intestino delgado es muy sensible a la serotonina que
produce un aumento rítmico de las contracciones, es decir,
tiene un papel procinético. Por ello algunos agonistas
serotoninérgicos se usan como procinéticos.
 • También estimula el vómito a través de los receptores 5-HT3
en aferencias vagales y en el SNC. Algunos antagonistas
serotoninérgicos se usan de hecho como antieméticos en el
tratamiento con quimioterapia ya que son los más potentes de
los que disponemos.

- Sistema Respiratorio
• Producen broncoconstricción sobre todo en asmáticos
• Estimulación de quimiorreceptores aórticos y carotídeos que
van a aumentar el intervalo RR y el GC, que es el volumen de
sangre que sale del corazón por minuto.

- Sistema Cardiovascular
• Vasoconstricción directa de grandes arterias y vasodilatación
indirecta mediada por NO y PGI2 (prostaciclina).
• Tiene efectos ionotrópicos y cronotrópicos positivos por
estimulación del receptor 5-HT4
• Mecanismo reflejo debido a cambios en la PA
• Estimulación de terminaciones reflejas sensitivas en
barorreceptores y en aferentes vagales en la circulación
coronaria (reflejo de Bezold-Jarrisch) que provoca
bradicardia e hipotensión.

- Sistema Nervioso Central

• Participa en la percepción del dolor
• Sueño-vigilia
• Interviene en el tipo de conducta normal-anormal: depresión,
esquizofrenia, TOC, etc
• Regulación neuroendocrina: interviene en el control de células
hipotalámicas involucradas en la liberación de algunas
hormonas de la hipófisis anterior
PAPEL DE LA SEROTONINA EN LA MIGRAÑA

Hay una serie de fármacos que modulan el sistema serotoninérgico y

que se ha visto que son efectivos en el tratamiento de la migraña,
aunque no se conocen bien los mecanismos por los cuales se produce
la mejoría de stos pacientes.

Génesis de la migraña:

TEORÍA VASCULAR: según esta teoría la responsable de la migraña

es la vasodilatación de los vasos craneales. Hoy en día no es
aceptada porque se cree que la vasodilatación es secundaria a un
trastorno cerebral.

TEORÍA NEUROGÉNICA-INFLAMATORIA: es la teoría más

aceptada y dice que la migraña se produce como consecuencia de la
hiperactividad de los núcleos del tronco encefálico cuya causa es
desconocida. Se activan aferencias del trigémino que inerva meninges
y vasos cerebrales desencadenando la liberación de sustancias
vasodilatadoras provocando vd, dolor... Una de las sustancias
liberadas es el péptido relacionado con el gen de la calcitonina.

1. Ciproheptadina/metisergida – profiláxis de la migraña

2. Sumatriptan, ergotamina- ataque agudo de migraña
3. IMAO y antidepresivos tricíclicos (ATC )– para ambos
Presentaciónes clínicas de la migraña:

En el 20% de los casos de presenta con aurea breve previa que

suele manifestarse con escotomas visulales. Para seguir con una
cefalea unilateral fuerte y punzante que puede durar desde horas
hasta días. El otro 80% no presenta aura.

Fisiopatología de la migraña:

Parece haber un mecanismo vasomotor deducido del:

- Aumento de la magnitud de las pulsaciones de la arteria
temporal
- Supresión del dolor cuando administramos ergotamina que
produce una disminución de las pulsaciones de la arteria.

El ataque de Migraña se asocia según los estudios histopatológicos

con:
- Edema perivascular neurogénico ésteril
- Inflamación: Se ha visto que la medicación antimigrañosa
utilizada reduce la inflamación perivascular
Hoy en día se piensa que el V par craneal (nervio trigémino) cuyo
núcleo se encuentra en el tronco del encéfalo está implicado en la
producción de la migraña, ya que es el único que recoge la inervación
sensitiva de los vasos meníngeos, los cuales al dilatarse estimulan las
terminaciones nerviosas del mismo.

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA MIGRAÑA

En el tratamiento agudo de la migraña se emplean agonistas
serotoninérgicos que actúan sobre los receptores localizados en los
vasos meníngeos, que son:
- 5-HT1B: modulan la liberación de péptidos vasodilatadores
- 5-HT1D: vasoconstricción

A continuación veremos los fármacos empleados:

ERGOTAMINA
Da mejores resultados cuando se administra antes del ataque y su
efectividad disminuye conforme progresa el cuadro. La usaremos en
el ataque agudo de migraña, que si se precede de aura se podrá
administrar antes y tendrá mejores resultados como se puede
deducir. Si la combinamos con cafeína se absorbe mejor. No se debe
dar muchos días seguidos porque puede producir vasoconstricción
severa de larga duración.

DIHIDROERGOTAMINA
Su administración es IV. Puede ser apropiada en la migraña que no
responde al tratamiento con fármacos.

AINES
Se administran en ataques leves.

SUMATRIPTAN
Supone una alternativa a la ergotamina en el ataque de migraña. No
recomendada en pacientes con riesgo de enfermedad coronaria.
También es muy efectiva en la migraña en racimos.
- Preparados: inyección subcutánea, oral, spray nasal
- Duracción de acción corta
- Probablemente mas efectiva que ergotamina para el tratamiento
de ataque agudo de migraña (liberación del dolor: 10 a 15 minutos
en spray nasal; 1-2 min subcutánea.
PROFILAXIS DE LA MIGRAÑA

Metisergida
• Efectiva en un 60% de los pacientes
• NO es efectiva en el tratamiento del ataque activo o para
prevenir un ataque inminente.
•Toxicidad : produce fibrosis retroperitoneal y subendocardica.
Se Recomienda descansar 3-4 semanas sin fármaco cada 6
meses.

Propranolol (Mas usado en profilaxis duradera)

• Fármaco mejor estudiado para la prevención de la migraña.

Amitriptilina (ATC)

• Mas frecuentemente utilizado entre los antidepresivos triciclicos

Ácido Valproico (Antiepiléptico)

• Efectivo disminuye la frecuencia de los ataques

Topiramato (antiepiléptico)
• Disminuye la frecuencia de los ataques

Antiinflamatorios no esteroideos
• Utilizados tanto en la prevención como en el tratamiento del
ataque agudo
AGONISTAS SEROTONINÉRGICOS (este punto y el siguiente no le dio
tiempo a darlos, así que os pongo lo que viene en la presentación y alguna
cosilla de la comisión del año pasado)

•Sumatriptan: agonista 5-HT1D ;contraindicado en patientes con

angina de pecho. Otros almotriptan , naratriptan, etc.

•Fluoxetina: inhibitor Selectivo de la recaptación de serotonina. Está

indacado para la depresión y otras patologías. Es el famoso Prozaac.

•Buspirona: agonista 5-HT1A . utilizado en los cuadros de ansiedad.

•Cisapride: agonista 5-HT4 para aumentar la motilidad

gastrointestinal, es decir, un procinético y disminuir el reflujo
gastroesofágico. (Retirado del mercado en USA debido a arrítmias
fatales).

•LSD: 5HT1A – alucinógeno

•Alcaloides Ergóticos : actúa sobre los receptores 5-HT1,2 y otros.

•Tegaserod: es un fármaco nuevo con acción agonista sobre el

receptor 5-HT4. En España todavía no se utiliza. Tiene acción
procinética y su efecto adverso más importante es la diarrea.
ANTAGONISTAS SEROTONINÉRGICOS

•Metisergida y Ciproheptadina. antagonistas 5HT2. Usados en el

síndrome carcinoide y en la migraña.

•Ketanserina: antagonista 5HT2 y Alfa-adrenérgico. Es usado como

antihipertensivo.

•Ondansetrón, Granisetrón, Tropisetrón: antagonista 5-HT3. Es

utilizado para las nauseas y los vómitos inducidos por quimioterapia
de altas dosis.

•Clozapina: antagonista 5HT2A/2C. Muy utilizado en el tratamiento

de la esquizofrenia.

♥ Pepi Crespo Sánchez ♥

Y por fin se acabó esta clase interminable, bueno y mi paso como

comisionista por esta larga carrera. Han sido muchos años juntos y me da
una pena tremenda tener que despedirme así de vosotros. Me alegro de
haberos conocido porque cada uno de vosotros ha dejado una pequeña
huella en mi, , os lo aseguro, aunque algunos ni lo sospecheis.
A lo largo de esta ¼ parte de mi vida, si ,si muchos de nosotros llevamos
un cuarto de nuestra vida estudiando en la facultad!!!!, he vivido muchos
momentos, buenos y no tan buenos, que me han hecho ir creciendo como
persona, y como médico, guauuuuuuu!!!!!!, como suena eso, dentro de
poco nos llamarán médicos!!!, os acordáis de aquel día en primero de
medicina en el que el profesor de historia de la medicina nos llamó
MÉDICOS?, no recordáis lo raros que nos sentíamos al oír eso?, nos entraba
hasta risa
...y ahora es la realidad.
Se acaba una etapa en nuestras vidas pero para dar comienzo a otra que
espero sea aun mejor. Os deseo toda la suerte del mundo, mucho éxito en
un futuro a medio plazo y que no falte la salud para ninguno, que tanto
estudiarla.... y se nos olvida a veces cuidarla...., aunque la cena de
graduación no cuenta eh!, jejeje .
Me pondría a dedicar unas palabras a cada uno de vosotr@s pero me
faltaría espacio para poder plasmar tantos sentimientos y además seguro
que más de alguno se quedaría en el tintero, así que no lo voy a hacer, solo
os mando un BESAZO ENORME con una sonrisa de oreja a oreja.

Y recordad una cosa para cuando estéis agobiados que me enseñó un buen
amigo; en el mundo hay dos tipos de problemas:
- los que tienen solución y
- los que NO ¡tienen solución
de los primeros no tenemos que preocuparnos, ya que se pueden solucionar
y de los segundos....hhmmmmmm....de esos tampoco, ya que aunque nos
preocupen no los vamos a solucionar!, conclusión: sed felices!!!!