54 DEPRESIÓN

INTRODUCCIÓN:
El principal trastorno del estado de ánimo es la depresión mayor (DM). La literatura
especializada sobre el tema contiene varias revisiones que abordan distintos
aspectos como su epidemiología, genética, etiología y fisiopatología. Sin embargo,
no se ha propuesto una posible conexión entre los más recientes hallazgos a nivel
celular y molecular, con los cambios anatómico-funcionales que ocurren en el
cerebro de los pacientes con DM.
Los objetivos de esta revisión son: proponer una visión integral sobre la
fisiopatología de la DM y los mecanismos de acción de los fármacos antidepresivos
y discutir la evidencia reciente que sustenta a las dos hipótesis neurobiológicas de
la DM: la monoaminérgica, con énfasis en el componente serotoninérgico, y la
neurotrófica.

BASES ANATOMOFISIOLOGÍCAS:
LA NEUROANATOMIA DE LA DEPRESIÓN
Aunque existen pocas dudas de que los sistemas neuro transmisores se encuentran
involucrados patológicamente en la etiología de la depresión, no existe un sólo
sistema neurotransmisor que sea exclusivamente responsable. No es sorprendente
cuando consideramos la multiplicidad de síntomas que comprenden el síndrome
depresivo y que incluyen el estado de ánimo deprimido, la pérdida del interés en las
actividades usuales, la inhabilidad para experimentar placer, alteración en la
concentración, alteración del sueño, disminución del apetito y tendencias suicidas.
Un enfoque conceptual más reciente de la biología de la depresión se basa en
considerarla como un desorden de los sistemas que involucran varias regiones
críticas del cerebro y rutas que involucran estas regiones. Los avancen en la
imagenología cerebral han permitido rápidos avances en estas aéreas de
investigación. (3)
La imagenología estructural del cerebro utilizando imágenes por medio de
resonancia magnética (MRI) ha permitido lograr rápidos avances en estas aéreas
de investigación. La imagenología cerebral estructural que utiliza resonancia
magnética ha generado un numero de informes sobre volúmenes alterados de
varias regiones del cerebro en pacientes con depresión, principalmente, una
reducción en el tamaño del núcleo del hipocampos y caudal y un aumento en el
volumen de la pituitaria. Como se ha anotado anteriormente, ahora es evidente de
que algunos de los cambios antes descritos en ciertas estructuras del cerebro,
pueden ser más probablemente causadas por el estrés en los primeros años de
vida, durante un periodo crítico en el desarrollo del cerebro, en vez de serlo por la
depresión, por si misma. Los estudios estructurales de imagenología cerebral
igualmente han llevado al surgimiento de un subtipo diferente de depresión, la
depresión vascular, primero descrita en forma independiente por Alexopoulos en la
Universidad de Cornell y por Krishan en la Universidad de Duke. Esta se encuentra
asociada con las hiperintensidades de la materia gris en las escenografías de MRI
y llevan al inicio tardío en la vida del síndrome depresivo. (3)
Esos estudios morfométricos, aunque reveladores han sido en gran parte
suplantados por estudios de imagenología cerebral funcional, más específicamente
MRI funcional, más recientemente realizadas con un tensor para imagenología por
difusión, al igual que PET. Estos estudios han arrojado algo de luz sobre el
compromiso de regiones cerebrales específicas en la depresión y los efectos de
tratamiento, psico-terapéutico, y psico-farmacológico. Los estudios de PET dirigidos
por Mayberg et al, en la Universidad de Emory y por Drevers en NIMH han apoyado
repetidamente la hipótesis de que la depresión esta esencialmente caracterizada
por las anormalidades en los sistemas límbicos en los circuitos de los sistemas
cerebro- corticales, más específicamente, una reducida actividad en las áreas
frontal cortical y una hiperactividad en la amígdala y en otros sitios límbicos. Más
importante es la repetida observación sobre la importancia de la corteza subgenual
cingulada (Cg 25); esta área cerebral muestra una significativa disminución en la
actividad en respuesta ante la mejoría clínica de la depresión después de los
tratamientos con SSRIs, ETC, y otros tratamientos novedosos. (3)
OTROS SISTEMAS NEUROTRANSMISORES
Las restricciones de espacio nos impiden realizar una presentación completa sobre
el rol putativo de otros sistemas neuro-transmisores en la pato- fisiología de la
depresión. Existe alguna evidencia sobre la participación del glutamato, ácido
yamino butírico y la sustancia P, factor neurotrófico derivado del cerebro, hormona
liberadora de tirotropina, somatostatina, leptina, y neuronas que contienen
acetilcolina en la patogénesis de la depresión. (3)

FISIOPATOLOGÍA:
La visión actual de la etiología de la depresión se resume virtualmente como un
prototipo de interacción gene entorno, un prototipo de modelo de interacción de
enfermedades complejas tales como cáncer, hipertensión, y diabetes con un gran
enfoque en los tres principales sistemas monoamina- serotonina (5 –
hidroxitriptamina, 5 HT), norepinefrina (NE), y dopamina (DA). (1-4)
Las nuevas y emergentes herramientas de neuro-biología molecular y la
imagenología del cerebro funcional nos han brindado un soporte adicional sobre la
participación de estos tres sistemas. En contraste, con revisiones anteriores
contamos actualmente con una considerable evidencia que soporta un papel
predominante de los circuitos DA del sistema nervioso central (CNS) circuitos de
DA. Muchos investigadores sugieren que las respuestas terapéuticas subóptimas
actualmente bien documentadas a los SSRIs y los inhibidores de reabsorción
selectiva de serotonina-norepinefrina (SNRIs) puede ser debida, en parte, a su
relativa falta de efecto sobre los circuitos DA del cerebro. (1-4)
En cuanto se refiere a los sistemas 5HT del CNS, se ha recopilado inclusive una
mayor información la cual soporta un rol fundamental de su participación en la
depresión. Además de la muy impresionante evidencia de la reducción de la
actividad de las neuronas de serotonergicas en la depresión tal como se ha
evaluado post-mortem, en liquido ceféalo raquídeo, (CSF) y en estudios
neuroendocrinos, existen novedosos datos obtenidos a partir de exámenes post-
mortem y de tomografías de emisión de positrones (PET), y estudios de
imagenología que demuestran una reducción en el número de sitios de fijación de
transporte de serotonina (SERT) (El sitio de acción de los SSRIs) en el cerebro
medio y en la amígdala de pacientes deprimidos libres de medicamento, al igual que
una reducción en ambas presinápticas (en el cerebro medio) y postsináptica (en la
corteza medio temporal) en la densidad del receptor 5HT 1ª. (1-4)
Tomados en conjunto, estos datos sugieren una reducción neta en el número y o
funciones de las terminales nerviosas presinápticas 5HT y una reducción en la
transducción de la señal postsináptica serotonergica, por lo menos en uno de los
subtipos receptores 5HT. Estudios anteriores demostraron un aumento en la
densidad del receptor 5HT2, quizás debido a una relativa disminución en la
disponibilidad de 5HT. Vale la pena anotar dos nuevas e importantes observaciones
sobre los circuitos 5HT en la depresión. (3,4)
El primero es la observación ahora bien replicada de que los pacientes deprimidos
en remisión después de un tratamiento con SSRIs, cuando se encuentran con un
reto por medio de una maniobra experimental que reduce la disponibilidad de 5 HT
en el CNS, ejemplo, por el agotamiento del triptófano, exhiben un rápido y profundo
retorno de los síntomas depresivos, en cuestión, en algunos casos, de unas cuantas
horas. Este hallazgo sugiere que, en individuos vulnerables, la reducción de la
disponibilidad de 5HT está asociada con una rápida presentación de la depresión.
La segunda, y discutiblemente, una de las observaciones más notables en toda la
investigación biomédica en la última década es la observación de que los individuos
que el alelo s de la región promotora del gene SERT(SLC 6A4) son generalmente
vulnerables a los efectos depresogenicos ahora bien documentados del estrés de
la os primeros años de vida, ejemplo, el abuso o el rechazo infantil, y aún más, que
este efecto es “dependiente de la dosis", en términos del alelo s (una o dos copias)
y en términos de la frecuencia y severidad del abuso. (3,4)
Por lo tanto, los más vulnerables a la depresión son aquellos individuos con el
genotipo s ∕ s y los menos vulnerables son aquellos que presentan el genotipo l ∕ l,
aquellos individuos que presentan el s ∕ l presentan un riesgo intermedio. Este
hallazgo es aún más extraordinario puesto que este polimorfismo ha demostrado su
funcionalidad: los individuos s-s y los s-l exhiben una reducción en los sitios de
fijación SERT en los estudios de imagenología PET comparados con los individuos
l-l. Nótese que aquellos individuos con el genoma l-l son inmunes a los efectos
depresogenicos de los traumas de los primeros años de vida, representando un
haplotipo resistente a la enfermedad. Esta observación inicial realizada por Caspi et
ala ahora ha sido replicada por la gran mayoría, sino todos los estudios
subsiguientes, y estos datos han sido recientemente revisados. Otro aleo, el
polimorfismo de Goldman, el cual es funcionalmente similar al alelo s, ha sido
descubierto recientemente y puede ser el responsable de algunas de las variaciones
realizadas hasta la fecha. (3,4)
De los principales sistemas de catecolaminas, las NE que contienen circuitos han
sido consideradas desde hace tiempo por estar involucradas patológicamente en la
etiología de los desórdenes del estado de ánimo. Similarmente a los medicamentos
que aumentan la disponibilidad de 5HT, los inhibidores de la reabsorción de NE
tales como paroxetina y nortriptilina son antidepresivos efectivos. Aún más, los
estudios neuroquímicos y neuroendocrinos en pacientes deprimidos en hallazgos
postmortem soportan un rol para la disfunción de NE en la depresión. Las
alteraciones en los circuitos noradrenérgicos pueden jugar un importante rol en
pacientes con depresión resistente al tratamiento. Ya sea que los antidepresivos
que se consideran que actúan sobre las neuronas 5HT y NE sean más efectivos
que aquellos que sólo actúan sobre las neuronas 5HT o sobre las neuronas sigue
siendo un área de controversia, pero recientes metaanálisis sugieren que, si existe
alguna ventaja, esta es bastante pequeña. (3,4)

Fig.1
REFERENCIAS:
1. Fuchs X, Flor H, Bekrater-Bodmann R. Psychological Factors Associated with
Phantom Limb Pain: A Review of Recent Findings. Pain Res Manag.
2018;2018:5080123. Published 2018 Jun 21. doi:10.1155/2018/5080123
2. Ackermann S, Cordi M, La Marca R, Seifritz E, Rasch B. Psychosocial Stress
Before a Nap Increases Sleep Latency and Decreases Early Slow-Wave Activity.
Front Psychol. 2019;10:20. Published 2019 Jan 25. doi:10.3389/fpsyg.2019.00020
3. Nemeroff CB. HALLAZGOS RECIENTES EN LA FISIOPATOLOGÍA DE LA
DEPRESION [Internet]. Icsn.co. [cited 2021 Jun 11]. Available from:
https://icsn.co/web/documents/Psimonart/volumen21/04_Psimonart_03_fisioterapi
a_de_la_depresion.pdf
4. Cruzblanca H, Centro Universitario de Investigaciones Biomédicas, Universidad
de Colima, Colima, Col., México., Lupercio P, Collas J, Castro E. Neurobiología de
la depresión mayor y de su tratamiento farmacológico. Salud Ment (Mex).
2016;39(1):47–58.