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Barreras de tejido

ISSN: (Impreso) (En línea) Página de inicio de la revista: https://www.tandfonline.com/loi/ktib20

Uniones célula­célula: estructura y regulación en fisiología

y patología

Mir S. Adil, S. Priya Narayanan y Payaningal R. Somanath

Para citar este artículo: Mir S. Adil, S. Priya Narayanan & Payaningal R. Somanath (2021)
Uniones célula­célula: estructura y regulación en fisiología y patología, Tissue Barriers, 9:1,
1848212, DOI: 10.1080/21688370.2020. 1848212

Para enlazar a este artículo: https://doi.org/10.1080/21688370.2020.1848212

Publicado en línea: 10 de diciembre de 2020.

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BARRERAS DE TEJIDO

2021, VOL. 9, núm. 1, e1848212 (18 páginas) https://doi.org/

10.1080/21688370.2020.1848212

REVISAR

Uniones célula­célula: estructura y regulación en fisiología y patología Mir S.

Adil, S. Priya Narayanan y Payaningal R. Somanath
Terapéutica Clínica y Experimental, Universidad de Georgia y Centro Médico Charlie Norwood VA, Augusta, GA, EE. UU.

ABSTRACTO HISTORIA DEL ARTÍCULO

Recibido el 13 de octubre de 2020
Los contactos célula­célula epitelial y endotelial son establecidos y mantenidos por varios complejos
Revisado el 1 de noviembre de 2020
intercelulares de unión. Estas regiones diferenciadas estructural y bioquímicamente en la membrana
Aceptado el 5 de noviembre de 2020
plasmática incluyen principalmente uniones estrechas (TJ) y uniones de anclaje. Mientras que las uniones
adherentes (AJ) proporcionan propiedades adhesivas y mecánicas esenciales, las TJ mantienen unidas PALABRAS CLAVE
las células y forman un sello intercelular casi a prueba de fugas mediante la fusión de las membranas uniones adherentes; uniones
celulares adyacentes. AJs y TJs juegan un papel esencial en la permeabilidad vascular. Teniendo en celulares; claudins;
cuenta su participación en varias funciones celulares clave, como la formación de barreras, la proliferación, endotelio; epitelio; juntas apretadas

la migración, la supervivencia y la diferenciación, se justifica una mayor investigación sobre la composición

y las vías de señalización que regulan las uniones célula­célula para desarrollar nuevos tratamientos para
enfermedades como las lesiones de órganos. El artículo de revisión actual presenta nuestro estado actual
de conocimiento sobre varias uniones célula­célula, su composición molecular y los mecanismos que
regulan su expresión y función en las células endoteliales y epiteliales.

1. Introducción un mecanismo de apagado de diferenciación y

mantenimiento de células epiteliales (EpCs). Estos
Las células abarcan la matriz fluida y los orgánulos que
tejidos producen todos los órganos del cuerpo a través
contienen varios componentes químicos y biológicos
de inducciones e interacciones mutuas.7 La
envueltos en una membrana limitante.1 Estos
son las unidades básicas de estructura y función en diferenciación de blastómeros en un estado epitelial es
esencialmente la primera actividad coordinada que
vida.2 Los procariotas o eucariotas son dos tipos de
emprende un embrión animal. Como en todos los
formas de vida en la tierra3 compuestas de una sola
metazoos que se reproducen sexualmente, la totalidad
célula o de múltiples células, respectivamente.4 Las
últimas comparten un ancestro común, que ha de la diversidad de tipos de células humanas comienza
a partir de una única célula recién formada, el cigoto
evolucionado de la primera solo una vez cada cuatro
totipotente que sufre una serie de divisiones mitóticas
mil millones de años. Los organismos eucariotas, con
repetidas (escisión) y se divide en células hijas
genomas y proteomas mucho más grandes, son
progresivamente más pequeñas o blastómeros (en
generalmente más grandes y mejor organizados que
número de dos, luego cuatro, ocho, etc.).1 Además,
las células procariotas.5 Las células forman tejidos, los
las células del embrión de 8 células en los mamíferos y
tejidos comprenden órganos, los órganos forman
la blástula de los animales, en general, están
sistemas de órganos y los sistemas de órganos trabajan
compuestas en su totalidad por células epiteliales que se mantienen
colectivamente para generar un organismo y mantenerlo.
vivo.6 La mayor organización dentro de las células
eucariotas ha permitido la evolución de miles de tipos 2. Uniones célula­célula epitelial y endotelial
diferentes de células eucariotas dedicadas que realizan
Las EpC forman el epitelio, una de las unidades tisulares
funciones especializadas como protección, movimiento,
fundamentales del cuerpo humano8 mientras que las
almacenamiento de energía o reproducción.4 El epitelio
células endoteliales (EC), derivadas del mesodermo9
y el mesénquima son los tejidos más importantes. tipos
son una fina capa de células escamosas10 que forman
en el complejo cuerpo del metazoo con epitelio que
las estructuras más internas que cubren el
surge primero en el desarrollo embrionario y mesénquima que evoluciona a partir de él por

CONTACTO Payaningal R. Somanath GA, 30912, sshenoy@augusta.edu Terapéutica Clínica y Experimental, Facultad de Farmacia, Universidad de Georgia, Augusta,
EE. UU. © 2020 Grupo

Taylor & Francis, LLC

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paredes interiores de arterias, capilares y venas.11–13
Mientras que el lado basal de estas células está adherido
a la membrana basal, la superficie apical enfrenta la
luz14 hacia el espacio o la sangre en EpC y EC,
respectivamente.7,11 Estas células pueden forman las
láminas celulares que actúan como una barrera
física15,16 desempeñando un papel protector contra los
microorganismos externos en formas de vida animal y
humana.17–19 Las barreras célula­célula se establecen
y mantienen por la presencia de varios tipos de uniones
intercelulares.16 Célula Las uniones celulares ayudan
con la unión y comunicación entre las células,8 la
separación de los compartimentos intravascular y
extravascular, y el mantenimiento de la polaridad
celular.20 La evidencia experimental ha sugerido que las
interacciones proteína­proteína en el citosol de tales
proteínas de unión transmembrana modulan la acción
extracelular de la proteína, que logra la unión homofílica
o heterófila a los dominios extracelulares de las proteínas
de unión de las células vecinas. De esta manera, se crea
un sello intercelular controlable.21 Los mejores y más
largos dominios de unión distintos conocidos son las
uniones adherentes (AJ) y las uniones estrechas
(TJ).22,23 La adhesión celular es especialmente
importante para mantener la integridad del tejido y resistir
la desafíos mecánicos experimentados por EpCs y
ECs.24 Además de la adhesión de célula a célula, otro
tipo de unión, la unión gap (GJ), media la comunicación
de célula a célula. Los EpC, pero no los EC, también
forman desmosomas.22 Los TJ se caracterizan como un
conjunto de
hebras continuas y anastomosadas en las regiones
más apicales de las membranas celulares laterales que
sellan los espacios paracelulares.25 Los AJ juegan un
papel importante en la inhibición por contacto de EC22 y
Crecimiento de EpC,26 un fenómeno en el que las
células dejan de crecer más cuando están bordeadas
por otras células, formando así una monocapa confluente
de células poligonales . La capa posconfluente
estacionaria establecida es insensible a la renovación
de nutrientes.28 En EpC, las uniones están mejor
organizadas, con TJ y AJ siguiendo una distribución
espacial bien definida a lo largo de la hendidura
intercelular. Mientras que las TJ (o zonula occludens) se
concentran en el lado apical del borde, las AJ (o zonula
adherens) se encuentran debajo de la TJ. A diferencia de
Los EpC y EC revelan una arquitectura de unión menos
definida en la que los AJ se entremezclan con los TJ a
lo largo de la hendidura.22 Además, los TJ de las láminas
endoteliales in vivo tienen fugas en general, ya que se
debe intercambiar una amplia variedad de sustancias
entre la sangre y los órganos a través de la hendidura.
las rutas paracelular y transcelular.25 Aunque las EC y
las EpC comparten numerosos componentes TJ, las
mismas moléculas pueden ensamblarse y regularse de
manera diferente en los dos tipos de células. Además,
existe una variabilidad sustancial entre los diferentes
segmentos del árbol vascular. En particular, en los
grandes vasos, las TJ están bien desarrolladas en las
arterias y menos sofisticadas en las venas.22 Cuando
se trata de vasos pequeños, estas uniones están bien
organizadas en las arteriolas, pero poco organizadas
(incluso con algunos espacios) en las vénulas, un sitio
preferencial. para la extravasación de proteínas
plasmáticas y leucocitos circulantes. Por último, los
vasos cerebrales que contribuyen a la barrera
hematoencefálica (BBB, por sus
siglas en inglés) tienen TJ bien desarrolladas en
comparación con otros órganos caracterizados por una
alta tasa de tráfico.22 Las uniones intercelulares son
regiones diferenciadas estructural y bioquímicamente
de la membrana plasmática a través de las cuales las
células adyacentes interactúan en una manera específica.
Estas estructuras fueron originalmente identificadas y
nombradas de acuerdo con su morfología y función
supuesta.29 Para conservar la función de barrera y evitar
la invasión de patógenos y su rápida propagación
sistémica, las uniones celulares deben mantenerse
apretadas y repararse rápidamente después de la ruptura
del vaso.30 Hay Hay tres categorías funcionales de
17,31,32 Los AJ y los u oclusivas y uni
unión celular: uniones de anclaje; uniones estrechas
desmosomas brindan propiedades adhesivas y mecánicas
esenciales que contribuyen a la función de barrera pero
no sellan el espacio paracelular,33 los TJ mantienen
unidas a las células y forman un sello intercelular casi a
prueba de fugas mediante la fusión de las membranas
celulares adyacentes34 ya que las interacciones entre
las células son importantes para el ensamblaje y
mantenimiento de tejidos tridimensionales.35 Este último
es una barrera selectivamente permeable que
generalmente representa el paso limitante de la
velocidad del transporte paracelular.33 Muchos tipos de
células también poseen GJ, que permiten que pequeñas
moléculas pasen de una célula a la siguiente a través de
canales .34
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Figura 1. Tipos de uniones celulares.

3. Uniones de anclaje y proteínas presentes Las cadherinas son proteínas de membrana transmembrana
dentro dependientes del calcio8,41–43 que tienen un ectodominio que consta
de cinco motivos de cadherina y un dominio citoplásmico con dos
Las láminas epiteliales y endoteliales se mantienen unidas mediante
motivos conservados.42 Forman complejos adhesivos homotípicos
uniones de anclaje presentes cerca de la porción apical de dos células
antiparalelos con células adyacentes después de la dimerización y la
adyacentes, justo detrás de las TJ36 Figura 2.
agrupación.40,41, 44 Son proteínas esenciales para la morfogénesis y
Las AJ, los complejos proteicos de unión de anclaje primarios, están
la homeostasis tisular.45 Las cadherinas regulan la plasticidad y
formados por proteínas de adhesión transmembrana, cadherinas.37
controlan el paso de solutos, agua y células linfoides a través de la
Las cadherinas son importantes en la embriogénesis de los mamíferos31
capa celular a través de las uniones de células epiteliales y
en el anclaje directo de las células madre a las células del nicho,
endoteliales.46 La superfamilia de proteínas transmembrana de
organizando el nicho, controlando la orientación de la división celular,
cadherinas se compone de más más de 100 miembros en humanos,
regulando la señalización y afectando la mecánica de las células.37
incluidas otras cadherinas clásicas, numerosas protocadherinas y
Las AJ se colocan en un sitio donde las membranas opuestas de las
proteínas relacionadas con cadherinas . )­ cadherina, endotelial
células adyacentes están cerca de una distancia de 20 nM y se
vascular (VE)­ cadherina, y otros.8 Alteración en la expresión o función
asocian con el cinturón circunferencial de actina.8 Las regiones
de
extracelulares de estas proteínas median adhesión de las células a sus
vecinas, mientras que las regiones intracelulares interactúan con una
serie de proteínas.35 Curiosamente, la formación de AJ es un requisito
previo para el ensamblaje de TJ.38,39 el citoesqueleto de actina.40
Mientras que las cadherinas forman parte de la proteína transmembrana,
las proteínas de la placa están formadas por cateninas, tales cadherinas individuales dan como resultado resultados anormales
placoglobina, p120 y otras.31 Se ha informado que más de 170 desarrollo de los respectivos órganos.41 La E­cadherina,
proteínas se colocalizan con cadherina o cateninas en AJ, y que también conocida como cadherina clásica,8 se expresa
interactúan directamente con ellos o afectar la dinámica AJ.41 principalmente en las células epiteliales,35,46 y está asociada con las
AJ del complejo de unión epitelial. Estas estructuras en conjunto
ayudan a las células a formar una capa celular polarizada apretada que
puede realizar funciones de barrera y transporte.46 Promueve el
fenotipo epitelial polarizado que es esencial para
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Figura 2. Conexión de varias uniones estrechas y de anclaje al citoesqueleto.
la estabilización de la adhesión de célula a célula. La
pérdida de la función de la cadherina E se asocia con
la ganancia de invasividad y potencial metastásico de
las células y, en consecuencia, la transformación
maligna.8 La cadherina VE, al igual que la cadherina
E, se asocia con las uniones AJ que ayudan a estas
células a formar barreras de transporte.46 Estos son
los principales componentes transmembrana de las AJ
endoteliales41,46,48 y se expresan in vivo en todo tipo
de vasos, arteriales, venosos y linfáticos. Su expresión
representa un paso temprano en la diferenciación del
fenotipo endotelial.48 La cadherina VE ha surgido
como una molécula de adhesión que juega un papel
esencial en la permeabilidad microvascular y los
eventos morfogénicos y proliferativos asociados con la
angiogénesis.49 Por lo tanto, la cadherina VE El ratón
knockout murió durante el desarrollo embrionario en
estudios anteriores.41 La N­cadherina y la (R)­cadherina retinal sonde
se expresan en el sistema nervioso y se asocian con
pequeñas uniones de tipo adherente en las sinapsis,
así como en los conos de crecimiento y otras partes
de la
neurona46. Con respecto a la estructura de la
cadherina, se pueden distinguir dos dominios: el
ectodominio y el dominio citoplasmático . Mientras que
el ectodominio media tanto la unión homofílica como el
reconocimiento de adhesión, el dominio citoplasmático
altamente conservado interactúa con otras proteínas
que median la unión de la cadherina al citoesqueleto
de actina, promoviendo la transducción de señales.
Cuando se activa, el ectodominio de cadherina se
dimeriza y se agrupa para promover la asociación
entre la cola citoplásmica de cadherina y la red del
citoesqueleto. Esta asociación también implica el
reclutamiento de α catenina y β­catenina para estabilizar
la unión ampliamente
adhesión. Posteriormente, la β­catenina recluta α
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catenina, que media la unión del complejo cadherina­catenina
a las moléculas de actina a través de otras proteínas
citoplasmáticas. Por último, p120ctn se une a este complejo
para regular su función.8,40 Las cateninas contribuyen a la
asociación indirecta de las cadherinas con el citoesqueleto
de actina subyacente, como se indica para la β­catenina (y
probablemente la γ­catenina/placoglobina) en AJs.46 ,50
Todas las cateninas, excepto los tres productos del gen de la
α­catenina [αE­catenina (epitelial), αN­catenina (neuronal) y
αT­catenina (testículos y corazón)] poseen un dominio
Armadillo central que consiste en espirales repetidas. de α­
hélices que permiten diversas interacciones intracelulares
en distintas
51 La β­catenina y la placoglobina (o γ catenina) forman la
subfamilia de β­catenina de dos miembros y se asocian
competitivamente con las colas citoplásmicas distales de las
cadherinas clásicas, que son proteínas transmembrana de
un solo paso que permiten la adhesión célula­célula,
motilidad y comunicación en regiones que incluyen las AJ del
epitelio. Curiosamente, los tres miembros de la familia de las
α­cateninas se unen a las cadherinas indirectamente a través
de la β­catenina o la placoglobina.51 La β­catenina también
es una molécula
de transducción de señales intracelulares que media la
señalización en la vía del factor de crecimiento WNT.40,46,51
Generalmente , en ausencia de un ligando Wnt extracelular,
los niveles citosólicos (no unidos a cadherina) de β­catenina
son bajos, ya que un complejo de proteínas se dirige a la
degradación. La señalización de Wnt a través de su receptor
Frizzled­LRP inhibe la orientación de la β catenina para su
degradación, lo que le permite acumularse en el citosol.46
Entra en el núcleo, interactúa con el factor de transcripción
T­cell factor (TCF) o factor potenciador de leucocitos ( LEF),
y activa la expresión de genes diana.46,50 La α catenina es
una proteína del citoesqueleto que genera un aplanamiento
generalizado entre las superficies de las células vecinas. Se
une a la actina y varias otras proteínas de unión a la actina
además de la región N­terminal de la β­catenina, pero no
interactúa directamente con las cadherinas. Se une a
proteínas de señalización, como la formina­1, que regulan el
citoesqueleto de actina.
También parece tener un papel de señalización en la
regulación de la proliferación celular.46 p120­catenina es otra
proteína que contiene repeticiones de armadillo que se
descubrió anteriormente como sustrato para la proteína
quinasa Src. Se une a una región diferente del dominio
citoplasmático de cadherina de la β­catenina, y ambos
BARRERAS DE TEJIDOS e1848212­5
las proteínas pueden unirse a la cadherina al mismo
tiempo.46 Además de la adhesión célula­célula, juega un
papel integral en el desarrollo embrionario, la polaridad, la
proliferación celular y la migración de células tumorales. Sin
embargo, informes recientes han generado un punto de
vista completamente nuevo, sugiriendo que la p120­catenina
está involucrada en las respuestas antiinflamatorias en
ausencia y presencia
de infección.52 Similar a los AJ, los desmosomas son
uniones intercelulares adhesivas que unen filamentos
intermedios al citoesqueleto. Desempeña un papel
fundamental en los tejidos sometidos a estrés mecánico,
incluidos el miocardio, la vejiga y la piel.53 Cuando se trata
de la interacción de una célula con la matriz extracelular,
entran en juego los hemidesmosomas y la adhesión focal.
Aunque ambas uniones utilizan las integrinas,54 los
hemidesmosomas tratan con filamentos intermedios55
mientras que las adhesiones focales se conectan a la
actina.56
3. Uniones estrechas (TJ) y proteínas presentes
dentro
Los TJ (también conocidos como uniones oclusivas y zonula
occlu dens) son compuestos multimoleculares que se
encuentran en el lado apical de los complejos de unión que
conectan los EpC.57,58 Su función principal es generar
polaridad celular (o función de valla), controlar el transporte
paracelular, proporcionar entrada de señalización para una
amplia variedad de eventos celulares,59 y mantienen
diferencias en la composición de lípidos y proteínas entre los
dominios apical y basolateral de la membrana plasmática.60,61
El TJ es el sitio donde las membranas plasmáticas de los
EpC adyacentes interactúan entre sí. para formar una vía
paracelular29,34 que desempeña un papel importante en los
flujos iónicos transepiteliales.62 Los estudios de formación
de uniones en el desarrollo temprano revelan la contribución
de las TJ al curso de diferenciación temprana y en gran
medida se acompañan de la formación de barreras.63 Las
células cancerosas se desarrollan de manera irreversible y
progresiva. pierden TJ con desdiferenciación a través de
variaciones genéticas y epigenéticas.25 Los TJ son una
barrera importante para los microorganismos, ya que estos
atraviesan el epitelio de la mucosa, circulan por el torrente
sanguíneo y se propagan a otros huéspedes.64 Aunque la
permeabilidad vascular (VP) depende tanto de la paracelular
vía y la vía transcelular de las láminas endoteliales, edema
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se desarrolla principalmente debido a la disfunción de las
TJ entre las
células.25 Las TJ están compuestas por proteínas
transmembrana llamadas ocludina, las claudinas (CLDN)
y las moléculas de adhesión de unión ( JAM ) . y colocado
en la
TJ para proporcionar un sello paracelular. El
ensamblaje, el andamiaje y la regulación del sello
paracelular se logran mediante la placa citosólica de
proteínas65 que también integra señalización de 'afuera
hacia adentro' y 'adentro hacia afuera'.16,66 Estas se
componen de ZO­1, ZO­2 y ZO­3 que forman un andamio
para proteínas transmembrana, cingulin30,66–68
proteínas complejas de polaridad, factores de intercambio
de nucleótidos de guanina (GEF), proteínas activadoras
de GTPasa (GAP),66 MUPP­1, MAGI­1, AF­6,16, 67
simplekin, 69 7H665 y MPDZ.70 TJ difieren en el grado
de tirantez de una manera dependiente
del tejido. Su estanqueidad se puede medir
directamente como resistencia eléctrica transepitelial
(TER). Se encontró que el número de hebras de TJ se
correlaciona bien con los valores TER de TJ en varios
tejidos.71 Se han propuesto dos modelos para dilucidar
la naturaleza química de las hebras de TJ. En el "modelo
de proteína", las hebras de unión estrecha significan
unidades de proteínas integrales de membrana que se
polimerizan linealmente dentro de las bicapas lipídicas,
mientras que en
Figura 3. Estructura de un TJ claudin típico. ECL, bucle extracelular; NH2, grupo amino; COOH, grupo carboxilo.
En el 'modelo de lípidos', se propone que los lípidos
organizados en micelas cilíndricas invertidas constituyen
cadenas TJ.71 Las TJ no son evidentes al microscopio
óptico y pasan desapercibidas cuando se observan al
microscopio electrónico de transmisión. Por el contrario,
la microscopía electrónica de fractura por congelación
muestra una estructura tridimensional compleja compuesta
por hebras intramembranosas emparejadas dentro de
células adyacentes.33 Se han propuesto dos
mecanismos para el transporte paracelular de solutos o iones en las T
Mientras que estas moléculas pasan a través de un canal
paracelular formado por las hebras de TJ en la vía del
'poro', supuestamente pasan a través de roturas en las
hebras de TJ en la vía de la 'fuga'. La vía de los poros
puede detectarse por el potencial de difusión cuando es
selectivamente permeable a los iones cargados.
La vía de los poros también es permeable a los solutos
sin carga, como los polietilenglicoles pequeños, de
manera selectiva por tamaño. Por el contrario, la vía de
fuga es permeable a solutos pequeños y grandes con un
diámetro >8 Å que incluye tanto iones como solutos sin
carga, y no es muy selectiva en tamaño, aunque hay un
límite de tamaño para la permeación. Este mecanismo
presumiblemente se basa en la ruptura y reorganización
de las hebras TJ.72
La ocludina es la primera proteína transmembrana de
la TJ descubierta en 199333 localizada exclusivamente en
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EpCs y ECs.22 Tiene cuatro dominios transmembrana, un
dominio citoplasmático carboxi­terminal largo y un dominio
citoplasmático amino­terminal corto. Se generan dos
isoformas de ocludina mediante corte y empalme
alternativo.71 Mientras que los ratones knockout para
ocludina formaron TJ intactas, estos animales presentaron
una variedad de fenotipos anormales que incluyen retraso
del crecimiento posnatal, adelgazamiento del hueso
compacto, calcificación en el cerebro, pérdida de gránulos
citoplasmáticos en saliva células epiteliales, atrofia testicular,
infertilidad masculina, hembras que no amamantan a sus
crías e inflamación e hiperplasia gástrica.30 Las moléculas
de adhesión de unión son una familia de moléculas de
adhesión localizadas en las TJ de EpC polarizadas y
EC.16,67 Las JAM están compuestas de pasan proteínas
de membrana con dos motivos similares a IgG30 y son
capaces de formar interacciones homófilas y heterófilas en
el contacto de adhesión.16 Tienen ~40 kDa,30 están
compuestos por siete miembros que incluyen tres JAM
clásicos (JAM­A, ­B, ­C ) y cuatro proteínas relacionadas
(JAM­4, JAM­L, CAR, ESAM).16 A diferencia de las CLDN,
la transfección de las JAM en fibroblastos no indujo la
formación de la cadena TJ. Sin embargo, en las EC,
interactúan con proteínas complejas de polaridad a través
de su PDZ.
Figura 4. Tipos de CLDN y sus mecanismos.
BARRERAS DE TEJIDOS e1848212­7
dominios de unión y se cree que regulan la polaridad celular
y la migración de leucocitos.16 Debido a su topología
transmembrana, los JAM están preparados tanto para recibir
entradas desde el interior de la célula como para traducir
eventos adhesivos extracelulares en respuestas
funcionales.73 Además, juegan
un papel en la mediación formación y función de barrera,
JAM­A es crucial para la polaridad, quizás a través de
interacciones con la proteína de polaridad PAR­3. Además,
los ratones knockout para JAM­A exhiben una mayor
infiltración de leucocitos polimorfonucleares y, de acuerdo
con el estudio in vitro, una mayor permeabilidad de la
mucosa.30 JAM­A y JAM­C son altamente homólogos y
ambos están involucrados en la regulación de VP. A pesar
de estas similitudes, parecen tener roles contrastantes en la
regulación de la función de barrera de las EC. Mientras que
la eliminación genética y/o el bloqueo de JAM­A da como
resultado en gran medida una mayor permeabilidad de EC,
derribando JAM
74
C disminuye la permeabilidad de EC in vitro.
La familia de la zona ocludens (ZO) incluye ZO­1, ZO­2 y
ZO­3, que contienen tres dominios PDZ (PDZ1, PDZ2, PDZ3)
que pertenecen a la familia de la guanilato quinasa asociada
a la membrana (MAGUK).75 ZO­ 1 fue la primera proteína
TJ identificada
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en el año 1986.33 Es una proteína andamiaje que que se encuentra en estas células también difiere.
proporciona la base estructural para el ensamblaje de Entre estas diferencias está CLDN18, que se expresa
complejos multiproteicos en la superficie citoplasmática únicamente en las células epiteliales alveolares,
de las uniones intercelulares.76 Además, conecta las mientras que otras CLDN, CLDN­4 y ­7, se expresan
proteínas integrales de membrana con el citoesqueleto de manera más ubicua en todo el epitelio respiratorio.
filamentoso.21 El knockout de ZO­1 fue Se ha Otra CLDN que se expresa tanto en EpC pulmonares
demostrado que es letal para los embriones de ratón como en EC es CLDN5.83
alrededor de la mitad del período de gestación. 21,76
ZO­2 es otra proteína ZO que, según se informa, está
4.1. Importancia de las CLDN
involucrada en el crecimiento y la proliferación celular.
21 La interacción indirecta de las proteínas ZO con el Las TJ se desarrollaron en fibroblastos, que normalmente
citoesqueleto involucra varias proteínas proteínas que carecen de estas uniones cuando se expresan con
incluyen cortactina, alfa catenina, proteína 4.1 R, el CLDN, lo que refleja la sorprendente capacidad de
objetivo Ras AF6/afadin, así como las proteínas de estas proteínas.33,77 La importancia de las CLDN se
unión a actina y miosina cingulin y Shroom.21 está volviendo evidente en la fisiopatología de varias
Los CLDN son una familia de proteínas enfermedades, incluidas las infecciones virales. Cabe
transmembrana con al menos 24 miembros en ratones y humanos.
destacar el descubrimiento de CLDN1 como un factor
Los CLDN son los componentes estructurales y huésped esencial para la entrada del virus de la
funcionales más vitales de los TJ y los principales hepatitis C (VHC), lo que condujo a la caracterización
reguladores en la definición de las propiedades de detallada de CLDN1 y su asociación con tetraspanina
permeabilidad iónica paracelular de los EpC.58 Se CD81 para el inicio de la infección por VHC. También
encuentran tanto en el epitelio como en el endotelio y se ha demostrado que CLDN1 facilita la entrada del
su expresión se correlaciona con la integridad, virus del dengue.84 Además, su desactivación en
proliferación o célula. muerte.29,59,77,78 Se localizan ratones provocó graves defectos de barrera33 y la
en las membranas laterales apicales de EpC y EC, muerte dentro del primer día de vida debido a la pérdida
conectan células adyacentes,79 y componen canales masiva de agua transepidérmica.79 y murió dentro de
paracelulares selectivos de tamaño, carga y agua.80 las 10 horas posteriores al nacimiento.30 La inactivación
de CLDN11 es viable; sin embargo, el ratón tiene
debilidad en las extremidades posteriores, velocidades
4. Familia CLDN de proteínas TJ y su función
de conducción más lentas del sistema nervioso central
diversa
y esterilidad masculina. Se encontró que las mutaciones
Los CLDN parecen ser los principales componentes en CLDN­16 y −19 en humanos están asociadas con
estructurales de los TJ79 y, por lo tanto, se consideran hipomagnesemia.30 CLDN­3 y −4 son receptores para
su columna vertebral.30 Estas proteínas clave de los la enterotoxina de Clostridium perfringens (CPE), que
TJ,81 por un lado, aprietan la hendidura paracelular del es una causa común de intoxicación alimentaria.25
epitelio y el endotelio contra el paso no deseado de Además, el TNF e IL­13 indujeron la pérdida de la
solutos, pero por otro lado , también permiten y regulan barrera TJ.33
la permeación paracelular específica de tejido. 82
Diferentes tejidos epiteliales y endoteliales expresan
4.2. Estructura de las CLDN
diferentes CLDN con propiedades fisicoquímicas
variables. 67 Se han reconocido veintisiete genes La estructura cristalina de CLDN15 permitió a los
humanos de CLDN, pero no está claro que todos estos investigadores construir un modelo que delinea el
se expresen como proteínas. Los ortólogos humanos desarrollo de canales por CLDN. El modelo establece
y de ratón se agruparon en su mayoría con una que dos células se asocian para formar canales CLDN:
excepción de CLDN13, que está ausente en una célula contribuye con dos moléculas CLDN, cuyas
humanos.33,59 Curiosamente, varios miembros de la porciones extracelulares se unen para formar la mitad
familia CLDN pueden coexistir en la misma hebra TJ, de un poro en forma de barril, y la célula adyacente
mientras que otras combinaciones de CLDN no lo refleja este arreglo para contribuir con la otra mitad.85
Humano Losvarían,
hacen.30 Como los EpC dentro de los segmentos del árbol respiratorio CLDNlaposeen entre 207
composición y 305
de CLDN
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aminoácidos y tienen masas moleculares calculadas de 21
a 34 kDa. Los diagramas de hidropatía muestran cuatro
hélices transmembrana (TM1–4) y la estructura general de
todas las CLDN consta de un terminal NH2 intracelular que,
con la posible excepción de CLDN­5, −16 y −25, es muy
corto, junto con un término COOH intracelular más largo,
dos bucles extracelulares (ECL1, que es más grande y un
ECL2 más pequeño) y un bucle intracelular corto como se
representa en la Figura 3. CLDN ­5, −16 y −25 parecen ser
inusuales, debido a su NH2 terminal largo y, por lo tanto, de
alta masa molecular. Sin embargo, los ARNm humanos
que codifican estos tres CLDN poseen dos codones de
inicio que potencialmente dan lugar a una versión de
proteína corta y larga cada uno. Las variaciones se
encuentran exclusivamente dentro de los terminales NH2
intracelulares de estas proteínas y todavía es un tema de
debate qué versión es la forma fisiológicamente relacionada.
Otras características típicas de la familia CLDN incluyen
una secuencia de firma dentro de ECL1 y un motivo de
unión a PDZ en el extremo COOH, a través del cual la
mayoría de los CLDN humanos, excepto CLDN 12, −19a,
−21 y −24 a −27, pueden interactuar con PDZ. dominios
de proteínas de andamiaje/adaptador asociadas a TJ. ZO­1,
−2 y −3, MUPP1 y MAGI­1 a −3 son las proteínas de dominio
PDZ asociadas a TJ que se unen a la actina directa o
indirectamente para anclar la TJ dentro del citoesqueleto.77
ECL1 en CLDN se compone de 42 –56 residuos que se
encuentran entre la primera y la
segunda hélice transmembrana y contiene el motivo
característico altamente conservado de las CLDN. Los
informes sugieren que probablemente tenga una estructura
bien definida y cumpla una función conservada vital de las
CLDN. Además, forma el revestimiento del poro paracelular
y contiene un sitio de unión de iones específico.77 ECL2
tiene una secuencia de aminoácidos muy conservada y un
estudio de quimeras anterior sugiere que ECL2 no participa
en la definición de la permeabilidad paracelular. Cuando el
ECL2 de CLDN5 se fusionó con la proteína de unión a
maltosa y se expresó en bacterias, se encontró que se
dimerizaba, lo que sugiere que media en las interacciones
CLDN­CLDN. El extremo COOH­terminal de los CLDN es
largo, extremadamente divergente en secuencia entre
varios CLDN, y se prevé que sea intracelular y principalmente
desordenado. Desempeña un papel en el tráfico a TJ, el
dominio de unión a PDZ, la degradación de proteínas, la
fosforilación y la palmitoilación.77
BARRERAS DE TEJIDOS e1848212­9
4.3. Tipos de CLDN y su distribución tisular
Los CLDN determinan las propiedades de barrera de los TJ.
Mientras que muchos CLDN sellan esta barrera, otros
86
forman canales paracelulares Figura 4. Con base en las
propiedades de permeabilidad, los miembros de la familia
CLDN se pueden categorizar en proteínas selladoras y
formadoras de canales.59 CLDN­2, −10b y −15 son
formadores de poros catiónicos, mientras que CLDN­7,
−10a y −17 son poros aniónicos. ­forming.77,79 Los CLDN
también se agrupan en clásicos y no clásicos; los primeros
similitudes.84
clasifica tienen
alto Además, secuenciar un árbol filogenético
los CLDN humanos en ocho subgrupos, que forman cuatro
grupos principales: grupo I (subgrupos A/B) CLDN­3, −4,
−5, −6, −9/ ­8, −17; grupo II (subgrupos D/E) CLDN­1, −7,
−19/­2, −14, −20; grupo III (subgrupos F) CLDN­10, −11,
−15, −18; y grupo IV (subgrupos C/G/H)
CLDN­21, −22, −24/­12, −16, −25/­23, −26, −27.77 En las
EpC, las CLDN se expresan en todos los tejidos
epiteliales conocidos con múltiples tipos expresados
simultáneamente.77 Las EC vasculares también tienen TJ
que expresan múltiples CLDN. El CLDN más
predominantemente encontrado es CLDN5 pero CLDN­1,
­3 y ­12 también se expresan en estos tejidos. Según los
informes, CLDN­10 y ­22 se expresaron a un nivel
significativo en una preparación purificada de EC de
capilares cerebrales donde la expresión de CLDN5 fue casi
600 veces mayor que la de CLDN­3. En general, el número
de isoformas de CLDN identificadas hasta el momento en
el endotelio es mucho menor que en el epitelio, lo que
sugiere que posiblemente resulten ser varias isoformas
específicas del epitelio, incluida la mayoría de las CLDN
que forman poros.77 Además de epitelios y endotelios, los
CLDN también se encuentran en una variedad de otros tipos
de células. Se sabe que CLDN­11 y −19 se expresan en
hebras interlamelares de vainas de mielina en el sistema
nervioso central y periférico, respectivamente, para lidiar
con el aislamiento de los nervios mielinizados y facilitar la
conducción nerviosa. Según se informa, las células de los
islotes pancreáticos con hebras similares a TJ en su
superficie celular expresan CLDN­4. En ratones, CLDN­13
se expresa en tejidos hematopoyéticos, incluidos la médula
ósea, el bazo y el timo. Las CLDN también se han
representado en linfocitos y monocitos, timocitos, células
dendríticas, osteoblastos y osteoclastos, astrocitos e
incluso neuronas en determinadas condiciones.77 CLDN­1,
−3 a −5, −7, −8 y −18
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e1848212­10 MS ADIL ET AL.
Figura 5. Regulación de adherentes y unión estrecha por Src y Akt.
se expresan en bronquios y bronquiolos humanos, pero la
expresión de CLDN2 es discutible.60
4.4. Propiedades de las CLDN
El enmascaramiento es una propiedad importante de las
CLDN. Por ejemplo, la incorporación de un CLDN que forma
poros en un TJ originalmente permeable, o de una barrera
que forma CLDN en un TJ originalmente sellado puede
impedir el reconocimiento de propiedades específicas.77 La
sobreexpresión de un CLDN puede resultar en el
desplazamiento de un CLDN endógeno del TJ.87 Si la CLDN
dislocada tiene un fuerte efecto de permeabilidad iónica, se
puede creer (erróneamente) que las alteraciones observadas
son el resultado de la CLDN sobreexpresada.77 La
evidencia reciente revela que ciertas CLDN necesitan
específicamente otra (pareja)
CLDN para translocarse e insertarse en el TJ para ser
completamente funcional.77 Estas interacciones dentro de un solo
TJ puede ser de varios tipos: interacciones homo­ y
heteroméricas que pueden ocurrir en cis o trans.88 Mientras que
La interacción cis ocurre cuando dos CLDN interactúan
desde la misma célula con sus bucles extracelulares N­
terminales, la interacción trans resulta cuando los CLDN de
dos células adyacentes interactúan a través de sus bucles
extracelulares C­terminales .
Las interacciones trans conducen a la formación de una
estructura similar a una "cremallera", lo que describe la
barrera impulsada por CLDN.30
Además de las interacciones antes mencionadas, los
CLDN pueden interactuar con otras proteínas TJ
transmembrana, como los miembros de la familia de
proteínas maravillosas asociadas a TJ (TAMP) . proteínas
que a su vez los une al citoesqueleto. Estos incluyen ZO­1,
−2 y −3; MAGI­1, ­2 y ­3; MUPP­1; Par3 y Par6; PALS1; y
PATJ.77 Independientemente de la
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BARRERAS DE TEJIDOS e1848212­11

Los CLDN del tipo formador de barrera o de poros tienen Las vías de TGF­β­Smad/Snail son los principales
el potencial de modular la selectividad de carga de la reguladores de la expresión de CLDN. Se ha informado
conductancia paracelular. Se cree que esta selectividad que otras vías involucradas en la regulación están
es conferida por sitios cargados dentro de la vía relacionadas con PPARγ, SP1, HNF­1α, HNF­4α, CDX1,
paracelular formada por el CLDN.77 CLDN2 es el único CDX2, GATA­4 y Grhl2.77 Aparte de estas, se informa
CLDN que ha demostrado mejorar la permeabilidad al que FoxO1 y ELF­3 regulan CLDN5 y CLDN7,
agua paracelular cuando se sobreexpresa en células C7 respectivamente.92 La endocitosis es otro regulador
de riñón canino Madin­Darby (MDCK).90 Ni la esencial de las CLDN en las barreras paracelulares y
sobreexpresión de CLDN­10 ni ­17 alteró la permeabilidad puede seguir diferentes vías, según el subtipo de CLDN
al agua en esta línea celular. Curiosamente, no solo los y el estímulo.93 CLDN5 se elimina de la TJ de manera
gradientes osmóticos eran capaces de conducir agua a dependiente de la caveolina en las CE de la sangre.
través de las capas de células transfectadas con CLDN2, ­barrera cerebral durante el accidente cerebrovascular,
sino también los gradientes de NaCl que se compensaban así como en EC cultivadas después del tratamiento con
osmóticamente mediante la adición de manitol.77 Los ligando 2 de quimiocina CC de citocina.94 El IFNγ hace
estudios de permeabilidad de TJ han encontrado la que CLDN1 se disloque de la membrana plasmática a
presencia de dos poblaciones de poros en función del endosomas tempranos y reciclados después de 48 h, un
tamaño. Mientras que la vía restrictiva o de poro pequeño proceso similar a la macropinocitosis. La depleción de
es permeable a iones pequeños y solutos neutros, la vía calcio en las células epiteliales T84 da como resultado
no restrictiva o de poro más grande (también denominada la internalización dependiente de clatrina de CLDN­1 y
vía de “fuga”) es permeable a macromoléculas.77,91 Es −4 en orgánulos subapicales en forma de anillo que son
una propiedad positivos para sintaxina­4, pero no para marcadores de
fundamental de los canales transmembrana a nivel lisosomas, el aparato de Golgi o endosomas tardíos o
molecular. nivel. Esto establece un mecanismo por el reciclados.93 Los datos mencionados anteriormente
cual la permeabilidad del canal puede ser regulada por sugieren que puede haber un compartimento débilmente
voltaje, ligandos extracelulares y señales intracelulares caracterizado involucrado en la internalización de las
o intramembrana. Todavía se desconoce si los poros CLDN. Aunque hay mucha información sobre los
CLDN paracelulares también exhiben activación.77 La estímulos que conducen a la interrupción de TJ, solo
hipótesis inicial es que las hebras TJ rara vez presentan hay un conocimiento limitado sobre las vías de internalización constit
rupturas a través de las cuales las macromoléculas Después de la internalización, los CLDN se pueden
pueden difundirse de malla TJ a malla TJ y luego volver degradar o reciclar en la membrana de plasma. En
a cerrarse, sin la compulsión de abrir permanentemente MDCK­II, CLDN­1 y ­2 se reciclan continuamente, y
una gran brecha a través de la malla. todo el sistema esto depende de un complejo ESCRT en funcionamiento
TJ. Otra hipótesis es que la fuga se produce en la unión (complejo de clasificación endosomal requerido para el
tricelular. Esto se centra en la observación de que la transporte). Se ha demostrado que la degradación de
sobreexpresión moderada de tricelulina reduce las CLDN internalizadas depende de las vías lisosomal
específicamente la capacidad de permeabilidad y proteasomal. En las células MDCK­I, CLDN1 es
paracelular a las macromoléculas, pero no a los iones ubiquitinado y posteriormente degradado a través del
inorgánicos pequeños. En estas condiciones, la tricelulina lisosoma, mientras que CLDN5 humano es interrumpido
exhibe una distribución estrictamente tricelular.77 por el proteasoma después de la poliubiquitinación en
K199, y también por un mecanismo lisosomal
independiente de ubiquitina en EC. Aunque los detalles
5. Regulación de las CLDN
de esta remodelación no están claros, esto indica el
La regulación de las CLDN y, por lo tanto, de las recambio continuo de TJ.93 Los informes revelan que
propiedades de TJ se produce en varios niveles, como los CLDN experimentan modificaciones postraduccionales
la transcripción y la modificación postraduccional. que comprenden fosforilación, ubiquitinilación y
Además de estos, la interacción de las CLDN con otras palmitoilación. Los datos computacionales también
CLDN y proteínas de andamiaje (analizadas anteriormente predicen sitios de modificación de N­acetilglucosamina
en las Secciones 4.2 y 4.4) determina el ensamblaje, la ligados a O (O­glicosilación), sitios de glicosilación
ligados
remodelación/modulación y la degradación de TJ.77 TNF­α/NF­ B ya N y otros sitios de fosforilación.77
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6. CLDN en enfermedades humanas Estos anticuerpos podrían prevenir la infección viral

posterior al trasplante de hígado y la propagación del virus
La interrupción de la barrera TJ aumenta la retrodifusión
en pacientes con infección crónica. Offner et al. investigó
de iones, solutos y agua a través de los epitelios de
las CLDN como un objetivo potencial en terapias basadas
transporte, lo que contribuye a las enfermedades.95
Se sabe que las mutaciones de CLDN causan cuatro en anticuerpos para carcinomas mediante la generación
de anticuerpos contra los dominios extracelulares de
trastornos hereditarios mendelianos, colangitis esclerosante
CLDN­1, ­3 y ­4. Fujiwara et al. se dirigió a CLDN4 en el
neonatal con ictiosis (CLDN1), sordera no sindrómica
cáncer colorrectal utilizando un anticuerpo de dominio
autosómica recesiva (CLDN14), hipomagnesemia familiar
extracelular anti­CLDN­4 que se informó que era
con hipercalciuria y nefrocalcinosis (FHHNC, debido a
prometedor y se observó que aumentaba el potencial
CLDN16) y FHHNC con compromiso ocular. CLDN19).
antitumoral del 5­fluorouracilo y los anticuerpos anti­EGFR.
Algunos de los anticuerpos monoclonales como el anti­
Los polimorfismos en los genes CLDN están asociados
CLDN18.2 (IMAB362­CLDN­18.2) y el anti­CLDN6
con enfermedades poligénicas, que incluyen CLDN1 con
(IMAB027­CLDN­6) también se han incorporado a los
dermatitis atópica, CLDN5 con esquizofrenia y CLDN14
ensayos clínicos.100 El anticuerpo monoclonal ideal 362
con cálculos renales. ción (EMT), y la progresión del
(IMAB362), también denominado Claudiximab, es un
tumor en la enfermedad inflamatoria intestinal, así como la
anticuerpo quimérico de primera clase para el tratamiento
consecuente colitis asociada al cáncer colorrectal.96 Se
del cáncer gástrico. Estas terapias dirigidas molecularmente
demostró que CLDN1 se sobreexpresa en el cáncer
se unen a objetivos selectivos de cáncer que se expresan
colorrectal (CCR) en comparación con el nivel en la
predominantemente en células tumorales y muestran una
mucosa normal.81 CLDN­3 y −4 se encuentran entre los
CLDN desregulados con mayor frecuencia en el cáncer y expresión mínima o nula en tejidos sanos. Esta selectividad
única de células cancerosas de IMAB permite una potencia
su expresión generalmente se encuentra regulada al alza
anticancerígena máxima mientras reduce la toxicidad.
en los cánceres de ovario, mama, próstata y páncreas.97
También tienen una ventana terapéutica más amplia que
También se han informado cambios en la expresión de
permite una dosificación óptima.99
varios CLDN en enfermedades oculares, particularmente
Otra oportunidad para utilizar los CLDN radica en su
en retinopatía diabética.98 Los CLDN representan objetivos
potencial para comportarse como receptores de microbios.
prometedores para la detección, el diagnóstico y la terapia
La enterotoxina de Clostridium perfringens (CPE) tiene el
de varios tipos de cáncer.99 Los informes de estudios
potencial de unirse a los receptores CLDN, lo que conduce
recientes revelan un papel para los CLDN como factores
a la formación de un poro de entrada de calcio que causa
pronósticos clave en los cánceres. la muerte de la célula huésped. Esta interacción entre
Lechpammer et al. demostraron el potencial de las
CLDN y CPE está cobrando importancia en la terapéutica
CLDN en el carcinoma de células renales como factor de
de señuelo de receptores para aplicaciones potenciales
diagnóstico y pronóstico.100 Si bien la baja expresión de
en enfermedades gastrointestinales, terapia/diagnóstico de
CLDN1 se ha relacionado con un mal pronóstico en el
cáncer y administración de fármacos. Se ha demostrado
cáncer de colon en estadio II, la expresión de CLDN10 es
ampliamente que CLDN­3 y −4 funcionan como receptores
un factor pronóstico independiente para la recurrencia del
de CPE, lo que genera una gran oportunidad para atacar
carcinoma hepatocelular después de una hepatectomía
los cánceres con CLDN­3 y −4 desregulados, especialmente
curativa. .99 Además, se descubrió que las proteínas de la
los cánceres de mama, ovario y páncreas.99,100
nefrona distal CLDN­7 y −8 tenían el potencial de usarse
como biomarcadores inmunohistoquímicos en el diagnóstico
diferencial del carcinoma de células renales cromófobas y 7. Uniones célula­célula y regulación de la permeabilidad
el oncocitoma.101 Se descubrió que los anticuerpos vascular
monoclonales contra CLDN1 son prometedores en la
La VP es un proceso complejo por el cual las moléculas
prevención de la entrada del VHC.
cruzan la barrera endotelial102 a través de rutas
transcelulares o paracelulares.103 Varios mecanismos
incluyen la ruptura de los contactos de unión VE­cadherina,
la activación de otras proteínas tirosina quinasas de la
familia Src, la quinasa de adhesión focal (FAK), y
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La vía Akt104–111 contribuye a la reducción de varias
claudinas, ya sea la zona ocludens 1 y la ocludina, según
se informa, disminuye los TJ y los AJ, lo que provoca un
aumento de la permeabilidad.112
Akt1, una serina­treonina quinasa104 tiene un efecto
sustancial en la expresión de la
Familia CLDN de proteínas TJ Figura 5.
Curiosamente, se informa que los agentes inductores de
VP (VEGF) así como inhibidores (Ang­1) activan Akt. Sin
embargo, su activación por VEGF y Ang­1 da como resultado
una regulación recíproca que provoca la interrupción y el
fortalecimiento de la barrera, respectivamente . Interacción
FoxO1­β catenina. Por el contrario, FoxO1, cuando interactúa
con β­catenina y TCF, activa Ang­2 y otros genes importantes
para la migración y remodelación de la matriz. Según se
informa, también da como resultado la represión de la
expresión de CLDN5.
Por lo tanto, la inhibición de FoxO1 es vital para restringir la
expresión de proteínas desestabilizadoras de barrera113 y
la señalización de Akt1­FoxO juega un papel crucial en la
regulación transcripcional de varias CLDN.109,110 Además
de la regulación de TJ, Akt también está
involucrada en la modulación de Elementos AJ como VE­
cadherina. Los estudios de nuestro laboratorio basados en
HMEC revelan que la estimulación a largo plazo con VEGF
y Ang­1 aumenta Akt y normaliza las actividades de Src que
conducen a la protección de la barrera endotelial.110 Los
informes también indican que VEGF­A estimula la
dimerización de VEGF­R2 y altera la barrera endotelial
función a través de la activación de Src. El proceso implica
la fosforilación de un factor de intercambio de nucleótidos
de guanina (VAV2) para la GTPasa Rac que induce la
fosforilación de cadherina VE seguida de su incorporación
a β eventualmente arrestina­2
causando
internalización.114,115 Sin embargo, se cree que Ang­1
evita la ruptura de la barrera inducida por VEGF­A al activar
RhoA que promueve la interacción entre mDia1 y Src,
evitando así la unión de Src a VEGFR2 y la subsiguiente
fosforilación e internalización de cadherina VE. 116 Otro
estudio revela los efectos variantes en el tiempo de la
activación de Src. mientras que inmediato
BARRERAS DE TEJIDOS e1848212­13
la activación de Src provoca la activación de la función de
barrera endotelial a través de la fosforilación de la cadherina
VE en Y731, la activación prolongada fosforila la misma
molécula AJ en Y685, mejorando así la permeabilidad.117
El tratamiento a largo plazo con TGFβ1 también se
109
asoció con una ruptura de la barrera epitelial y endotelial
debido a la inhibición de Akt y la activación de las actividades
de Src.104,107,108,110,118–120 Akt1) causaron la
activación de Src a largo plazo, lo que sugiere que Akt y Src
se regulan recíprocamente en la regulación de la barrera
endotelial a largo plazo inducida por el factor de
crecimiento.110 Los informes revelan la participación de
p38 MAP quinasas en la regulación de cambios dinámicos
relacionados con a GJ y TJ durante la
regeneración de hepatocitos en ratas.121 También se
descubrió que estos regulan la cavitación y la función de TJ
en el blastocisto de ratón.122 La PKC es otra vía asociada
con la regulación del ensamblaje de TJ en el embrión de
ratón previo a la implantación.123 supuestamente se asoció
con la mejora de la función de barrera de las células
epiteliales nasales humanas a través de la regulación
transcripcional de las proteínas TJ.124
8. Conclusiones y direcciones futuras
Teniendo en cuenta su participación en varias funciones
clave de las células, incluida la regulación de la barrera, la
proliferación, la migración, la supervivencia y la diferenciación,
las uniones célula­célula deben estudiarse con más detalle.
Sus expresiones aberrantes no solo son causa de varias
enfermedades sino también marcadores fiables para el
diagnóstico de estas enfermedades. La revisión actual
retrata la regulación recíproca de Akt y Src en el
mantenimiento de AJs y TJs. Sin embargo, estos
mecanismos se han estudiado de forma aislada y, por lo
es
tanto, no está claro cómo los distintos mecanismos de
señalización interactúan entre sí. Queda mucho trabajo por
hacer para definir la contribución de las moléculas de
señalización individuales que luego pueden ser objeto de
modulación farmacológica o genética para tratar
enfermedades relacionadas con la VP. Por lo tanto, se
justifica una mayor investigación sobre las vías de
señalización involucradas en la regulación de la unión célula­célula.
Finalmente, la ingeniería de anticuerpos monoclonales
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e1848212­14 MS ADIL ET AL.
contra elementos sustanciales de unión celular puede
allanar el camino para terapias dirigidas.
Expresiones de gratitud
Se reconoce la financiación proporcionada por la subvención R01HL103952
del NHLBI y la subvención UL1TR002378 de NCATS a PRS y la subvención
R01EY028569 de NEI proporcionada a SPN.
Declaración de divulgación
Los autores declaran que no existen conflictos de intereses financieros o
de otro tipo.
Fondos
Este trabajo fue apoyado por el Centro Nacional para el Avance de las
Ciencias Traslacionales [UL1TR002378]; Instituto Nacional del Ojo
[R01EY028569]; Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre
[R01HL103952].
ORCIDO
Payaningal R. Somanath http://orcid.org/0000­0003­3017­0230
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