Clozapin und Lithium

Stefan Kropp
Asklepios Fachkliniken Lübben und Teupitz
Kliniken für Psychiatrie, Psychotherapie und Psychosomatik

Teupitz, den 17. April 2019

 Entwicklung Neuroleptika

1950 1960 1970 1980 1990 2000 2004 2007

Clozapin Aripiprazol,
Zotepin Ziprasidon
Chlorpromazin Amisulprid
Haloperidol Paliperidon
Risperidon
Fluphenazin
Olanzapin
Thioridazin
Quetiapin

Klassische („typische“) Moderne („atypische“)

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Antipsychotika: klassische Definition

„Typische Neuroleptika“

Neuroleptische Wirkung meist mit

extrapyramidal-motorischer
Begleitwirkung:
Parkinsonoid
„Atypische Neuroleptika“:

Geringe oder keine

extrapyramidalen Begleit-
wirkungen; prototypischer
Vertreter: Clozapin

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 Definition der „Atypie“: erweitert

„Atypisches“ Antipsychotikum

wenig oder keine

EPS Rezeptoren: D-
Familie + 5-HT
wenig oder keine
Spätdyskinesien
Anatomisch:
vorwiegend
wenig oder keine mesolimbisch/kortikal
Prolaktinerhöhung
Verminderung von
Verminderung
Negativsymptomen
kognitiver Defizite

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Die Clozapin-Geschichte

 1958 synthetisiert Fa. Wander trizyklische Substanzen

 Perlapin, Clozapin, Fluperlapin bestanden Präklinik
 1961 Clozapin in Bern: Hypersalivation, Angst: neg
 Paris: 4/19 Todesfälle (1 Agranulozytose, 1 maligne Hyperthermie): neg
 Wien: pos.
 Verkauft als Leponex
 Keine EPS, bei TD wirksam
 Wirksam bei Therapieresistenz

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Clozapin

 1975: 20 Todesfälle in Finnland (nie in Japan)

 Sandoz prüft den weiteren Vertrieb
 Rolle von Hans Hippius
 Clozapin in Nordamerika, Studie Nr. 30
 Therapieresistenz: mind. 3 NL, Haldol bis 60 mg
 Führte zur USA Zulassung
 Hoher Preis von 9.000 $/Jahr
 Verdiente 1990 mehr als jedes andere psychotrope Medikament

 Suche nach Clozapin ohne Agranulozytose

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Rezeptorprofil Haloperidol vs. Clozapin

5HT1A
α
1 M1 1
5HT2A H1

5HT2C

D1
Haloperidol 5HT3
Clozapin
D2 5HT6
D3
D2
D4

5HT7

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Clozapin basale Fakten

 Tabletten
 25, 50, 100 mg (Originalpräparat)
 Zulassung
 Therapieresistente Schizophrenie, Psychosen bei M. Parkinson
 Pharmakodynamik
 Antipsychotisch, dämpfend, keine EPS, Rezeptorprofil ubiquitär

 Pharmakokinetik
 T1/2 12-16h, nach 6-10 Tagen steady-state
 Dosierung
 Start mit 12,5 mg, verteilt auf 1-2 Einzeldosen, max. 900 mg
 Metabolisierung CYP 1A2, 2C19, 3A4, 350-600 ng/ml Plasmakonzentration

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Achtung Clozapin

 Blutbildendes System: Agranulozytose u.a.

 Kardiovaskuläre Erkrankungen: Myokarditis

 Metabolische Veränderungen: Diabetes

 Gastrointestinaltrakt: Ileus

 Leber- und Gallenerkrankungen

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Neuroleptika-Therapie: besser leben, schneller
sterben?

Risiko des Todes

jeglicher Ursache

Risiko des Todes

durch Suizid

Risiko des Todes

durch kardiale Ischämie

Tiihonen et al, Lancet 2009

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 Lancet 2009: Meta-Analyse

Clozapin

Amisulprid Olanzapin
Risperidon

Überlegenheit bezogen auf die Gesamtsymptomatik (ES: -0,13 bis -

0,52)

Leucht et al. (2009) Lancet

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 =Dosiserhöhung =Ähnl. Rezeptorprofil Macht Sinn+Studien

Amisulprid Aripiprazol Clozapin Olanzapin Quetiapin Risperidon Ziprasidon

Amisulprid

Aripiprazol

Clozapin

Olanzapin

Quetiapin

Risperidon

Ziprasidon

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Clozapin und Risperidon

N=40, RIS bis 6 mg Tag 21, 12 Wochen

20% oder mehr BPRS Reduktion 35% Verum, 10% Placebo Josiassen et al, Am J Psychiatry 2005
Honer et al, NEJM 2006 (kurz)

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 Clozapin und Amisulprid

N=28, AMI bis 800 Tag

20% oder mehr BPRS Reduktion bei 61% der Pat.

Munro et al, Acta Psychiatrica Scand 2005

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 Clozapin mit Aripiprazol

Henderson et al, Acta Psychiatrica Scand 2006

Ziegenbein et al, Clin Drug Invest, 2006
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 Clozapin mit Aripiprazol

Kaye, Am J Psychiatry 2003

Ziegenbein et al, Clin Neuropharmacol 2005

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Vorsichtsmaßnahmen

 Leukozyten >3500/mm3, Absetzen bei 3000/mm3

 Neutrophile Granulozyten >2000/mm3, Absetzen bei 1500/mm3
 Eosinophilie >3000/mm3: Absetzen
 Thrombozytopenie<50.000 /mm3
 BB Kontrollen 18 Wochen wöchentlich
 BB Kontrollen mindestens alle 4 Wochen laufend (+4 Wochen Ende)
 Werte im Zwischenbereich: BB häufiger abnehmen
 Infektionen: Kontakt zum Arzt
 Frühzeitig Kontakt Hämatologie

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Clozapin-Fazit

 Unverzichtbar
 „Letzte Wiese“
 Selbst Kombinationen möglich
 Blutbild zu Beginn und im Verlauf unter Kontrolle
 UAWs vielgestaltig
 Antisuizidale Wirkung
 Bis zu 6 Monate bis ausreichender Wirkeintritt
 Fachinfo besitzen und kennen und Patienten selbst einstellen während
Facharztausbildung

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Lithium I

 Metall. Element, 1818 in Schweden entdeckt (August Arfwedson, nach

lithos=Stein). Für med. Zwecke nur Li-Salze, wirksam nur der Li+

 Einsatz nach 1949

 Durch J. Cade, Psychiater AUS, Meerschweinchen-Versuche, Therapie Manie,

Reproduktion Versuche in Dänemark 1952-1954.

 Hartigan und Baastrup stellten redizivprophylaktive Wirkung bei depressiven

Pat. fest.

 Baastrup führte dann 6-jährigen Versuch durch: Verminderung der

Rückfallhäufigkeit manischer als auch depressiver Phasen

 Haupt-UAW

 Übelkeit, Magenschmerzen, Tremor, Muskelschwäche

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Lithium Ia

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Lithium II: wo sinnvoll

 Gering bis mittelschwere Manie, anderen Therapien überlegen, Effekt dauert 6-

8 Tage, Wirkung angenehmer als NL. Wenn Symptome zu intensiv mit NL
kombinieren, NL langsam ausschleichen, Add on zur antidepressiven Therapie

 Prophylaxe von Rückfällen bzw. Abschwächung depressiver oder manischer

Phasen bei häufigen Phasen (z.B. 2-3 Phasen in 2-3 Jahren)

 Warum die Prophylaxe z.T. erst nach 6 Monaten einsetzt, ist unbekannt

 Die Wirksamkeit bleibt, solange Lithium gegeben wird bestehen, die Gefahr
von Rezidiven steigt sofort nach Absetzen wieder

 Bipolare Pat. sollten immer über eine jahrelange Therapie aufgeklärt werden
(vor allem wg nierenschädigender Wirkung)

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Lithium III: Praxis

• Auswahl zwischen Normal und retard-Präparaten

• Tabletten nicht kauen oder zerkleinern
• Einnahme nicht an Mahlzeiten gebunden, jedoch mit reichlich Flüssigkeit
• Aufgrund der Größe ggf. mit Joghurt etc. einnehmen
• Lithium 12 Stunden vor Spiegelkontrolle wichtig

• Inhalt der Tabletten in mmol in Erfahrung bringen (z.B. Quilonum ret. 12,2
mmol, bzw. 450 mg Lithium)
• Erste Tage bis Woche nur 12 mmol, dann 18-38 mmol/Tag
• Spiegel von 0,5-1,2 mmol/l werden angestrebt, Prophylaxe 0,5-0,8 mmol/l
• Einmal- vs. Abendgabe

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Übersicht Lithium IV

• 1. Serumlithiumspiegel
• 2. Serum-Kreatinin
• 3. Körpergewicht und Halsumfang: vierteljährliche Messung
• 4. T3, T4, TSH
• 5. Natrium, Kalium, Kalziumbestimmung jährlich
• 6. 24-Stunden-Urinvolumen, Kreatininclearance jährlich
• 7. EKG: jährlich
• 8. EEG: bedarfsweise bzw. bei Gefahr von Wechselwirkungen bei
Kombinationsbehandlung (z. B. mit Neuroleptika)
• 9. Urinanalyse
• 10. Blutdruckmessung
• 11. Blutbild jährlich

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Übersicht Lithium IV

• Substanzen, die den Lithiumspiegel erhöhen:

• Metronidazol, nicht-steroidale Antiphlogistika (z. B. Indometacin) einschließlich
selektiver Cyclo-Oxygenase-II-Inhibitoren
• ACE-Hemmer (z. B. Captopril, Enalapril), Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten.
Diuretika, Thiazide, kaliumsparende Diuretika, Schleifendiuretika
• Erhöhung des Serumlithiumspiegels durch Verminderung der renalen Lithiumclearance.

• Substanzen, die den Lithiumspiegel erniedrigen

• Harnstoff
• Xanthinpräparate (z. B. Theophyllin-haltige Antiasthmatika; durchblutungsfördernde
Mittel wie Pentoxifyllin, Xantinolnicotinat) und alkalisierende Substanzen (z. B.
NaHCO3), osmotisch wirkende Diuretika, Carboanhydrase-Inhibitoren einschließlich
Azetazolamid

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Übersicht Lithium V

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Übersicht Lithium VI

 Wirksamkeit/Effektivität:
 Akute Manie
 Depression
 Rezidivprophylaxe
 Suizidalität

 Bewertung

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Neu für mich 3-2019

 Verhinderung/Therapie Depression mindert Demenzrisiko

 SSRI können Plaque-Bildung reduzieren (bes. Citalopram)
 Augmentation mit Donepezil einer AD-Therapie
 Vortioxetin hat kognitiven Effekt bei late-life depression
 Patienten mit Krebs bzw. Z.n. Herzinfrakt, die unbehandelt depressiv
sind, sterben früher
 Wer nicht einverstanden ist mit Therapie, setzt diese ab
 Kombinationen bei AD zum Start erhöht die UAW Rate, nicht die
Remissionsraten
 Ketamin: antisuizidal (cave: Esketamin: suizidale Gedanken)
 Nur Patienten die am Ende der 1. Trainingsstunde eine deutliche
Stimmungsaufhellung berichteten, profitierten auch langfristig von
bewegung als add-on

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Neu für mich 3-2019a

 Bupropion mit antiinflammatorische Effekte. Wenn CRP erhöht,

Remission unter SSRIs auf ca. 20%.
 Time ist your friend (suizidale Krise)
 Je mehr Episoden desto wirksamer ist Valproat vs. Li
 Angst bei bipolaren Störungen unterschätzt
 Zahnhygiene wichtig zur Demenzphrophylaxe
 In Kalifornien muss der Arzt der Behörde fahruntaugliche Patienten
mitteilen
 Trazodone bei Agitation bei Demenz, Citalopram so effektiv wie NL
 Chirurgen die Videos spielen machen weniger Fehler
Patienten werden zu spät auf Clozapin eingestellt
40% der UCLA F20 Pat. nehmen Clozapin
Cariprazin bei Negativsymptomatik besser als RIS

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Neu für mich 3-2019a

 Brexpripazol mit weniger Akathisie als ARI

 Bis zu 1000mg Topiramat gegen Gewichtszunahme bei CLO
 Mirtazapin bei Schwangerschaft empfohlen (Schlaf und Gewicht)
 Stability first
 Bei Angst vor Abhängigkeit: versuchen Sie das mal zu verkaufen…

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Danke!

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