4 ») ‘’ munologia a] Manual CTO mel de Medicina y Cirugia Autor Carlos Miguel Reynoso Arvizu Directora de la obra Kitzia Carolina Dimas Gutiérrez Grupo CTO Editorialindice ol. 02. 03. 05. Estructura de! sistema inmunitario 1. 12. Introduecién. inrunidad Organos de! sistema inmufitario. Inmunoglobulinas 2a. 22 23, 24, 28, Estructura y funcin de las inmunoglobuliias CCleses de inmunoglobulinas. ‘Ankigenos, Inmiuniggenos, epitopos, idiotipo, hapteros e isotipo Union antigeno-anticuerpo -afinidad y avidez. Cambio de clase de inmunogiobutina Células del sistema inmunitario. ” 34 32, 33, 34, Lintocitos T Linfoctos 8. Linfoctos granulares grandes. Células NK. Células presentadoras de antigeno (CPA. Complejo principal de histocompatibilidad 4a. 42. 43, 4a, Introduccion, Molecuas HLA de clase | yde case t Genética del sistema HLA y nomenciatura HLA y enfermedad. Respuesta inmunitaria 5A, 82. 53. 54. 55. 56. Respuesta inmuritaria Respuesta de anticuerpos primaria y secundaria, Respuestas de las células . Cocperecién y.dtotoxicidad, Alorreactvicad. Toerancia Envejecimiento e inmunided 4 4 5 7 es 7 2 13 14 4 4 18 18 7 7 v7 8 9 9 06. 07. Complemento, 6.1. Funclones del complemento 62. Vlas de activecion del complemento. 63. Via comun 64, Regulacion del complemento 65. Receptores para e complemento 64. Complemento e irflamacién. 67. La cascata de las cininas. Inmunologia clinica 7 7.1. Tasplante de organos. 7.2. Reacciones de hipersensibildad 73. _Hipersersibilidad iamediata o alergia atopica 7.4. Inmunidad tumoral Inmunodeficiencias. 8.1. Concepto de inmunodeficiencia, 82. Clinica de los detectos inmunitaros. 83. Inmunodeiciencias primarias (D>) 8.4. Inmunodeficiencias secundarias. 85. Inmunodeficiencias primarias humordles. 86. _Inmunodeficiencias primaries combinadas 87. _Defectos primarios de la funcion fagacitice 88. Evatuacién de la inmunidad Solucionario Bibliogratia a a a a 2 25 25 Bee Sie Soe: g(Meme (alec desta ss, ya que perme tee urate hal essen inmuntann ES cos roy simi rime ver we se taga ete ah asta 1.1. Introduccion. Inmunidad La Inmurologia es la ciencia que estuda el sistema inmunkario (SI y las patologies con él relacionadas. El sistema inmunitario es el encargado de protegeralincividuo de as agresiones procedentes tanto del medi externa como de! metio interno, asi come de ser caoaz de aprender a tolerar los agentes no patogéricos. Los dversos compenentes que lo forman (céulas y molécules solubes|, se dlstibuyen por todos lossistemas del organism siendoel aparatodigestivo el de mayor cencentracién Esta dsposicién ubicua hace que sea imprescindible Ia existencia de com- plejos y precieat mecanismes de intercomunicatién y caordinscién, as! como “sefales" de reciculacién que permitan la moviidad de estas célu- las. Clisicamente se pueden éiferenciar dos mecanismos de inmunidad: la Innata, otambién lamaca inespecifica, yla adaptaiva o expeciice. Inmunidad innata inespecifica ‘Sus componentes estén siempre presentes y dispuestos para actuar inme- dliatamerte sin requerir tiempo delatercia para e desencadenamiento de las accionae defersivas. La iemunidad innata no es especifiea de antgeno Yycerece de memoria. Es decr, sus respuestas son estereotipadas —iguales sea cual sea el agente desencadenante- y no regstran un aumento de su ofeacia en sucosvas exposicones al mismo. ‘Aurque noes espectica de antigeno, si que es capaz de diferencia patrones de estructuras micrabianas conservadaso pertenecientas a grandes grupos de microorganisms, denominados PAN (pathogen-associated molecular patterns) (LPS, secvencias de ADN vial, ADN bacteriano, etc, actwando ast diferentes mecanismos de acivaciin intraceular, que van a conéicionar u orienta la respuesta adeptativa que van a relutar a inmunidadinnata o natural estéconsttuids, entre otros, gor ls siguien- tes componertes: + Barrerasepiteliaes. + Inmunidad innata celular: fagocios (ronocitos macréfagos vleuco- cites potmorfonucleares [PMN]) y células agresoras naturales (céulas Naturat xr 0 LSU) ‘+ Inmunidad innata humoral: sozima, complemerto e interferones. 01 Estructura del sistema inmunitario Inmunidad adaptativa o especifica Se caracterizapor la especficidad de suscomponentes por el antigeno ypor pposeer memoria (posteriores exposiciones producen una respuesta inmuni- taria,eada vex més potente y ipida, Frente a antigen en evestién). os lrfocites T ro son componentes de lainmunidad natural. Trasla ertrads de un germen, por primera ver, en el organismo se desarolla, tuna respuesta inmunitaia primari Dicha respuesta se puede estructurar len tres etapas: 1, Reconodimiento del antigeno. 2. Periodo de latencia, que dura varios dias, en los que los linfocitos ‘especifios amplifian su nimero (expancién clonal, ala vez que se diferencan en céllas electoras. 3, Respuesta efectora, que consste en: = Seerecidn de antieuerpos oxpecificos ~ Desarrollo de actividad ctoliia especttca = Uberacién de factores que actvan las cBluas fagocticas. Adguisicién de memariainmunitara. 1.2. Organos del sistema inmunitario Los linfocitos son les principales culasresponsables de la respuesta inmu- ritaria a¢aptatva Estn distribuides por todo el organismo en Grganos ben delimitados, en forma de acumulacionesdifusas: al conjunto de estas esituc- tras se le denomina sistema infatco y estn en intercomunicaién continua fracas altransito, desde unasa otras, de los lnfockos atraves de las circu clotes sanguinea ylinftica. Los éreanos linfoides se dviden en des grandes categorias:6rganoslinfides primarios (centrales) y secundarios (pesferios) Organos linfoides primarios (centrales) ‘se consideran Organos linfoldes primarios a aquellos en los que se orignan \ymaduran, hasta alcanzar su competencia funciona, ls céluas del sistema inmunitario. A. Médula ésea Los lnfecitos proceden de las células hermatopoyéticas pluripotenciales (CHP), éstas son de origen mesodérmico y aparecen inicialmente en el sacoManual CTO de Medicina y Cirugia, 5.* ed. ENARM. vitelino del embricn para luego tasladarse al higado (en la ext semana) Y mas tarde (a parti del quinto mes) «la médula 6sea, que es el 6rgano hhematopoyétco fundamental para el resto de a vida Los linfocitas que maduran (se dferencian} en la médula ésea se deno rminan linfocitos 8 (de! inglés bone marrow) y estén especalizados en la producién de anticuerpos y, por tanto, son los princpales actores e la inmunidad humoral I microambiente de la médula dsea que determina ls maduracion de los linfocita B no se conoce con precésién. Se cree que implica la iberacién de factoressolubes (como la IL7) yestimulaciones yuxt ‘adyacertes) que levan a cabo las clues del ‘muy importante lainteraccién de la clas nmaduras con protenas de la rmatri extracelular nas (enve céiulas stroma medusa, Tambien es B. Timo. Es un drgane linfoeptelial, de forma bilobulads, imprescidible para la adauisicén de a inmunocompetencia ce los linfocitos durante los pre. ros afios de ba vida. Aunque es en el timo donde los linfocitos T adquie ren su clferenciacin y magurez, no se debe olvidar que sus precursores se orginan, al gual que los de los linfcitos 3, en la médula ésea desde la {que migran hacia el timo. El periodo clave de este proceso lo constiturian € desariallo ontogenica y la infarcts, ya que la exirpacion del timo 3 un aduto (0 al final dela adolescencia, con el desarrollo completo del sistema inmuniterio), no implica un déficitinmunitario El xgano deriva deun esbozo epitelia fmado a partirdela tercera ycvarta bolsa faringeas, yes el primer érgano inode que aparece. El tamafio de! timo aumenta a lo largo de la vida fetal y posnatalhesta alrededor ce la pubertad, momento a partir del que empieza a involucionat. Enel adulto, la produccién y maduracén de ls linfocitos T tiene lugar en la méduls. Es importante conocer que el desartollo de estos lnfoctos en el tmo sigue Nodostaticos Figura 1.1. Esquema dea crculacinlintaica una distibuctn coricomeduar, stuandose en la médula, de forma mayo ritaria, ls linfoctos T con mayor prado de madurer, desde donde circularan 2 les drganos lnfoides secuncarios Organos linfoides secundarios (periféricos) Son los brganos donde los infoctos ya madures, € inmunoldglcamente Ccompetentes, toran contacto con los antigenos v donde se producen las respuesta inmunitarias frerze a los estimuos antigénicos, Bésicamente, exten tes tp0s de drganos infoites secuncarios los gangloslnatios, el bazo y €! ted lnfoide asocado @ las mucosas (MALT) I funcionamiento de los tres es simiar, dstinguiéndose bésicamente por la procedencia de los antgenos que penetran en ellos y que provienen,respectvamente, de: * Lia (medio extracelular de ls teidos), en el caso de los ganelios ln fates. + sangre, en etcaso del baz0 + Luzintestnal,en el caso de las placas de Pever (MALT del intestno) A. Ganglios linfaticos ‘través de a linf, los antigenos procedentes del medio extracelular de os tjdos son conducidos hacia los ganglios infatcos, bien cectamerte o mediante células presertadoras de antigenos procedentes de esos tjtios. {a localizacién anatémica de los gangs lnfticos se sitia en zones de con ‘uencta de varios vasos linfatcos(FIgUIA 1.1). Tienen una forma similar ala del rifén, con una longitud y groso, respec tamente,Inferiores a 1 y 05 cm, en condiciones fisilogicas. Cuando se esencadena una respuesta, su tamaflo aumenta, Histeldgicamente se ds tinguen tes zonas (Figura 1.2): + Corteza: donde se localvan les intocitos 8, formando ls folculos lin {odes primaros y secundarios, enlos que se siti el centro germinal. Esta estructura (el centro germinal) es 'a zona en la que se genera el ‘microarnbiente adecuaco para la presertacion antgenka entre los in Nodoslinfiticos peitericsfocitos 8 y os infoctos 1, asi como para el desarrolo, a partirde esos linfostos 8, decélulasplasmaticasylinfocitos B memoria + Paracortera: poblata por linfocitos Tdispuestos de manera dfusa, ‘+ Médula: contienelinfocitos 8 y: Los cordones medulares, que parien de laparacortera como prolongaciones de ted lnfoide en lammédula, conttenen la mayor parte de las células plasrticas que existen en el {angio Los linfoctos T son la poblacionlinfoctaia mayoritara ene! sanalio, considerado en conjunto, _ Coneza Médula Cordenes medulres Lunatic eerene Pancomera ito Folielo \L kote secundatio Célula plasmaica Figura 1.2. Areas funcionales del gangio linftico B. Tejido linfoide asociado a las mucosas (MALT) En a submucosa de los principales puntos de posible entrada de micrcor anismos, se stan agregados de tedo Infoice, difusosen la'émira propia /0 en nédulos como las amigdalasy os adenoides (en la nasofarirge) las placas de Peyer (en l intestine). Jens "Falave 7 Elsistema inmunitao tiene dos tos de respuests: a inmunidad na- tural y la inmunidad adaptative, Ambas se ponen en marche de modo simlténeo como respuesta a cualquier agresin ‘Y Lainmunidad natural es nespeciicay carece de memoria 01. Estructura del sistema inmuritario | |G También existenlinfocitosintreeprteliales,situados entre las céulas del ep telio,por encima dela membrana basal. EI MALT desempena un papel importante en la respuesta inmmunitara local e la superficie de las mucosas (Figura 1.3). Figura 13 Clulas del sistema inmunitorio asocadasa los brenguiolostermialesy aléolos meer En el MALT, la poblacgn linfcitaria mayoritaria son les linfcits . C. Bazo En el bazo se eliminan los hematies ervejecidos (pulpa rja), pero ademas fe un érgano lnfoide secundario (pupa blanca), yen stuacienes extremas puede producr hematopayess extramedular, al igual que el Figado. £1 teldo tnfoide se gana alrededor de las arterilss « modo de mangutos (tei linfide gertarterolr)y contienedreasdelinfocitos Ty 8, sendolos info ‘tos 8 los mayoritaras 1 bazo es el dgano inode secuncario donde ls info ‘itosT Bvirgenesertran en contacto con los anigenescrclantes ena sangre, paraponer en marcha la respuesta inmunitariaadaptativa; hay que recordar que cl bazo carece de ciculacén linftica. La esplenectomia aumenta el riesgo de padecerifecciones por becterias ervapsuladas, ya que es el érgano en el que rmayortariamerte se produce suelminacion medantelafagocitoss de estas bac: teris, una vez han sido opsonizedas(todeadas por inmunoglobulnas}. (La inmunidad adaptat se carecteriza por adaptarse a cada antigeno de forma especificay por consenvar memeria de cémo actuarfente al mismosimprecinte tee los ences cars porque no sia son fundamentals pueden, seabed iras xestone, sin pore ane eesaris a poder abot tus coestonselonads con inmutoogy quepuedn apace enasionaras como Ineccioas, Pata, eter, 2.1. Estructura y funcién de las inmunoglobulinas Los anticuerpos son glucoprotenas sintetizadas por los linfoctos 8 (en los ue se puede encontrar en forma de receptores de membrana) y células plasmétieas (que los seeretan come preteinassolubles) en respuesta al est rmulo artigérico. Su caracterisica fundamental es que tionen la propiedad de unirse espe cfcamente al antigeno que indujo a su formacién; so por ello uno de los elementos fundamentals de la respuesta inmunitaia especifa, Se las {denomina inmunoglobulinas(\g) porque son proteinasformadas por grupos elebulares yson capaces de transferirpasivamente la inmunidad al adminis trarse aotroindividuo. Clésicamente reciaen también el nombre de gammaglobulinas por su ‘migracion electrofoética en un proteinograma Existen cinco clases bdsicas 0 isotipos de ig que, agrupadas de mayor a ‘menor concentracén en el suero de un adulto normal, son: IgG, IgA, leM, {gD IgE. La frecuencia de una determinadselace de dlirectamente proporcional sla concertracién de dicha Ig en suero (3, A M,Dy6. Regla mnemotécnice dels cinco clases bsicas de Ig: GAMIDE: IgG, l¢A, aM, De a. Estructura de las inmunoglobulinas Primeramente, hoy que relerirse, como modelo bésico, «la molécula cde IgG, y posteriormente se onalizarén las diferencias de ésa con las otras clases. Setratade un tetrimero (esti formado por cuatrocadenas peptidcas)cons- tttuido por dos cacenas pesadas H denticas entresi en una misma molécula deinmunoglobutina (de Heavy: “pesado” en inglés) y dos cadens ligeras L 02 Inmunoglobulinas (de Ligh: “igero”), también idértcas, que se ensamblan adoptando una configuracién espacial en forma de “Y" (Figura 21). Dominios varabes Dominios conatantes codons tigers Cadenas pesadas: Figura 2.1. Dominio de lasinmunoglobulinas La secuencia de aminascidar de la cadena pesada es la que determina Ia clase y la subclase de lalg (es dec Gt, gD, etcétera.Existen cinco dases bisicas de cedenas pesadas, que se designan con la letra mindsculagriega homéloga dela latina eon la que se nombra la molécula de Ig completa: gamma{y) (i), alfa (a) (eA, mu) (IgM), delta (6) (gD) yépsion (e) i). ‘Au ver, existen cuatro subcases de cadena gamma (i y dos de alfa (a). UUricamente existen dos tipos de cadenasligeras: kappa (x) ylamtda (Las Ig con cadenas ligeras tapp (x) predominan sobre las de tpo lambda (N), fenuina propercién aproximada de 2:1 En una molécula ce irmunaglabulina determinada, las dos cadenas ligeas son siempre idénticas Independiente mente de las cadenas pesadis alas que estén unidas, es decir, que pueden ‘exist moléculas de inmunaglobulina de clase G (N) con cadena ligeras « YY moléculas de inmunoglobulina de clase G (A) con cadenasligeras hy ast para cada clase de nmunoglobulina Cada cadenaligera estdunida a una delas pesadas mediante enlaces disul tuto, y las pesadas tambien estan unidas entre si por puentes aisuTuro Estas uniones son enlaces covalentes que consttuyen las “regiones bisa-170" de las inmunoglobulinas, sendo éstas las zonas més sensibles 2 la degradacion enzimética, Las cadenas de as ig, tanto pesadas como ligeras, presentan una parte o regién variable (V) en el extrerro arinoterminal y ‘otra constante(C) en la porcin caraoxiterminal. Se nomibran come VLy CL para las caderas ligeras y VH y CH para las caderas pesadas. Esta regién variable es la que determina la especificdad de la inmunoglobulina por el antigeno. Elconjunto de inmunoglobulinas de un ingividuo es capaz de reconocer millones de antigenos diferentes, pero cada molécula es espe cifca para un nico antigen (monoclonal: anticuerpo especific para un Linco antigeno) Digestion enzimatica de las inmunoglobulinas ise realza con papaina, se obtienen tres fragmentos (Figura 2.2 + Dos idérticos llamados Fab; cada fragmento Fab contiene la zona de le molécula responsable de lo unén al entigeno (Fraccién Antigen Binding). Un Fab esta constitu por la mitad arvnoterminal de una cadena pesada unia ala cadena lgera (contiene los dominos veria- bles y undominio constante de la cadena pesads y de I lige). + Unfragmento Fe (Fraccién cristalizable),formado por las dos mitades catboxiterminales de las cadenas pesadas (s6lo contiene dominios constantes). fjerce las funciones efectoras de las inmunoglobulnas (activacién del complemento, unién a receptores de Fc presentes en Jas membranas de algunas células), Con pepsina se consigue un fragmento tivalente (que reconoce des antige nos}, llamado F(ab}? (fracién Fab doble) y dos péotides grandes llamados Pc’ asi come pequetios fragmentcs peptiicos que derivan de le ona de lo moléculasituada entre Flab)2y pF’ Funciones de las inmunoglobulinas Las inmunoglobulinas funcionan como “enlace” entre el antigeno que reconocen mediante el Fob y lo respuesta inmunitaria que desencade Flably pc! Figura 22, Digestion enzimtice de inmunoglobutina — f _ 2 02. Inmunoglobulinas | IG nana través del Fe, que puede interaccionar con diversos componente solubles |complemento] y celulares (macréfagos, células NK) alos cuales, activa, + Unién especifica con el antigen. Reside en el fragmento Fab, en una hendidure que se forma en le conjuncién de las regiones VH y VL es dec, los dominios variables de las cadenas ligera y pesada. El grado ‘de complementariedad para el antigeno (Ag) que presenta esta hen: didura es lo que determina la especficidad del anticuerpo. Dentro de las tegiones VI y VLexi.en tres regiones hipervariables (HR 1, 2 y 3), {que son las que forman las paredes del site de combnacién con el antigenoy determinan su complementariedad para éste. + Funciones efectoras. Mediadas por los dominios constantes de las codenas pesades, coneretamente CH2 y CH3 (que pertenecen 2 Ia regin Fe) Las més importantes son = Activacién del complemento, Unisn a lot receptoros para el Fede las edula fagoctada, con lo que facta la fagocitoss Union a los receptores para el Fc de los mastoctos, basbflos y ‘corndfilae, induciendo se su degranulacin. Union a ls receptores para el Fede la membrana de les células NK Capacided de atravezar membrane del organizmo, como lap certa (sé lag) "iecuerda La regiin Fees la zone dela ig ala que se fa el complemento. 2.2. Clases de inmunoglobulinas La inmuroglobulins predomninante en e suero y en el espacio extravascu: lar es Ia IgG; difunde muy bien a través de lat membranas y es tambiénManual CTO de Medicina y Cirugia, 5.° ed. ENARM la que gredomina en las sececiones interna. Es la Unica ig que atraviesa la placenta: a IgG procedente de la madre es la principal inmunoglobulina el fetoy derecién nacido, y persste en la circulaciin del nfo durante los primeros sels u ocho meses de vica, Existen cuatro subclases, determinadas por pequefios cambios de aa (aminoécidos) en sus cadenas pesadas, denominadas Ig, 1g62, 1g63 € IkG4, cuva proporcisn respecto del total de IgG sérica es 70, 20, 6 'y 4%, respectivamente; es decir, son tanto més abundantes cuanto menor es el ndmero de su subtipo. 5 importante recordar que la sub- clase IaG4 es la Unica IgG que no fija complemento po Ia via clisica (Tabla 2.1). Tabla 2.1. Subclases de inmunoglobulinas G MMleced. {2 IgG es Is inmunogiobulina de mayor vida media. Caracteristicas de las otras clases de inmunoglobulinas gM. La forma secretada es un pentmero de cinco mo'éculas de IgM. Tam bin existe en su forme monomérica, come proteina de membene en la superficie dels linfocitos B. Cada uno de los cinco monémeros de la forma secretada se mantiene unico gracias a puentes disulfuro intermonéme- ros situados en el dominio CH3. La pelimerzacién exté determinads por la cadena J (proviene de las ingles junction) que es sntetizada por las. propias célul ‘cuerpos (céluas plasmticas] y que se une covalentemente a través de tun puente dlsulfuro a la cadena pesada secretoras de ants Célua productos ce 1 eardcter pentamérico confiere 2 los anticuerpos de clase IgM una gran efciencia para. actvar cl complemento y para agutinar antigenos particulados, ya que, al cortene” cinco regiones Fe, 1g ppotentes que una forma monomé- rica, Como desventaja, por sa eran peso molecular, [a IgM no difunde fuera de los vasos siendo por ello exclusivamente intravascular y 0 cruzando tampoce la barrera feto- placentaria, eceptorpolig Luz del bionquio, imestno.. “Bikcuerda a IgM esa inmuncglobina més efeaz para far complemento, al ser tun pentémero, WA. Estd presente en suero y secreciones. Es la Ig predominante en las rmucosas y secreciones externas: tubo digestivo, drbol traqueobronguial, nasofaringe, leche y calosto, salva, ligrimas, bls y flujo vaginal, donde actia localmente neutraizando posibles patégeno, Existen dos subclases de igh: IgAle lgA2 (en funcién de cambios de ami noScides en su cadena pesada a}. La IgA2 constituye solo el 10% de fa IgA sética, mientras que en las secreciones es algo superior al 50%. La IgA sética es, en su mayor parte, monomérica (mis del 80%), no obstante, existe también una IgA dimeérica, que es la forme mayoritara enlas secre clones, que esté consttuida por dos moléculas de IgA unidas por una cadena, sta IgA dimérica predominante en les secreciones 7 mucasas contlene, ademas, un polipéptido denominado componente secretor (CS) (Figura 2.3), que no es sino un fragmento que proviene del receptor de la mem brana basal de a célulaepitelal de las mucosas a ravés de la questa capta de forma selectiva a la lA dimérica para ser secretada, La unin del CS ala IgA confere ademis una mayor resistencia al ataque de ensimas proteolit 2s presentes en el medio extracelular Al cubrir zonas sensibles a icho ataque, como la “regién bisagra’, lo que permite es que los anticuerpos de clase Igh puedan actuar en las secre cones y proteger las mucosas, impidiendo o bloqueando la achesion de los microorganismos. Aigunes autores sostenen que la IgA también puede {actuar como una bartera contra alérgenos akmertarios gD. Su concentracén sérica es muy baja en los sujetos sanos. Los linfoc 1038 virgenes, cuendo sleancan e| estado de plena medure: inmuancl coexpresan IgD de membrana junto con IgM se sugiere queel papel fiolé- Bio de'aIg0 reside, sobre todo, en acuar como receptor de lo linfecitos 8 pore cl antigeno, Captacien yendocrosis delalgn El complejo lok receptor pasa al otro poo dea cul eptela LUberacién ala uz dea IgA con parte el ecepzor:elcomponente secretor Figura 2.3 Proceso de secrecién dela IgA y componente secetorWE. La concentracion sérica oe igées muy pequera en sujetos sano. Inter- viene fundamentaimente en la defensa frente 2 helmintos, gracias a su Lnibn a receptores de membrana esperificos para la FC dela Igé (RFelgE) presentes en los ecsindtos, también genera las reaccionesalergicas, por su capacidad para unirse alos basSfilosy mastoctos, mediante receptores de gran afinidad que estas céulas poseen para suextremo Fe La activecién de los eosnéfilos por medio de estos receptores produce la liberacién de la proteina caténica del eosindflo (PCE), mientras que los basoflos y mastoctos lveran moltples moléculas vascactivas ¢inflamato- fas, destacando la histamina Tabla 2.2). Tabla 22. Clases de inmunoglobulinas 2.3. Antigenos, inmundgenos, epitopos, idiotipo, haptenos e isotipo ‘Antigen: es cualquier molécula que pueda ser reconocida por una inmu: noglobulina opor el receptor de la célulaT (FCT) (Figura 24). pitopos Icitipo Figura. Antigeno y epitopos Inmunégeno: son aquellos antigenos capaces de desencadenar una res- puesta inmunitaria, de manera mis cencreta ze evele apicar 2 aquellos ntigenes capaces de inducirla actvacién del clon de linfocitos B que lo ha reconocido de manera especfica. No todos les antigencs soninmundgenos. 02. Inmunoglobulinas | IG Epltopo: es a region concreta de! antigeno a la que se une el antcuerpo (entre 15 y 20 aminodcos). Un antigeno puede tener varios eptopos dis: tintos, que serin reconccidos por distntosanticuerpos. A los eptopas tam- bien se es lama determinantes antigicos. Iditipo: es I zone del anticuerpo que se une al eptopo (se localiza en los ‘dominios variables de las cadenas pesadas V igers). Haptenos: son sustancias no proteicas de poco peso molecular que por si solas no son inmundgeras, pero que pueden comportarse como tales si se lunen covalentemente a otra molécula mas grande (a a que se denomina portador o carrier) \sotipo: es sinénimo de clase de inmunoglcbulina y viene definido por el tipo de cadena pesada que lieve (6, A, M,D,£) 2.4. union antigeno-anticuerpo: afinidad y avidez Ls unién antigeno-anticuerpe se produce por enlaces débiles 0 no coven: tes, siendo por tanto reversible, [Afiaidad: fuerza de unin entre el eptope y el anticuerpe. Pueden nis tir anticuerpos de igual especifiidad, pero diferente afnidad. La afinidad ‘uments en las sucesivas reemposiciones al antigeno (ésta es precisamente uns dela caractoriticas de ls respuesta inmunitara secundaria), ‘vider: fuerza de unin global de anticuerpo por el artigeno. Un conjunto de anticuerpos de baja sfinidad(p.). lgM pentamérica) puede dar lugar al reconocimierto de un antigeno con avez aka. 2.5. Cambio de clase de inmunoglobulina os linfocitos 8 maduros pero virgenes, que presentan como receptores de ‘membrana eM e ed, tra el reconacimiento especifeo del antigeno, sufren un proceso de acivacin, proifeacién einteracciin con ls linfocits T Durante este proceso dejan de exresarIgDy las clues plasmaticas pasan a sintetzar la misma lgM que antes se exoresaba en la rrembrana, pero ahora en forma de moléula de secrecin, Algnos de los miembros del clon experimentan el cambio ce case de ig pasando a secretar IgG igAen lugar de lg, perocon- servandla misma pin VH-VL propia de dicho clo, es deca misma especi- ficdad de reconacimiento del antigeno. Este cambic de case es nducido en el lnfocito 8 porta interacctin en la sinapsisinmunolgica con el infocko T de tos receptores de membrana CD49, dellinfocto B con CD40L (CD14) de info ‘L.Elmecanisiro genéticode base esuna reordenacin enla queintervenen las regonesS (conmutador, del inglés Switch) que existen deiante de cada gen ‘Exclusién isotipiea. Una misma célua By suclon(céluias derivadas de una misma cla progenitora por divin celular) solamente expresan cadenas ligeras xo A, y jams ambos tpos simulténeamente Exclusién aldiea. Una cia 8 2blo express lor genes de ae cadenaé poss as yligeras de unc de os alos de los cromosomas homélogos (el! materno ‘0 €/paterno).€l otto jamds seréexpresado por esa célla,Manual CTO de Medicina y Cirugia, 5.* ed. ENARM "WilaveTeme Esacnsalecermase epecitmenteen el necanizno de actuation dees tos os lnfocitas son las cules leucocitarias de estrpelinfoide. En repaco, san clus pequeries, redondss, de muy escaso citoplasma, Se han idertificado tres dases principales de infoctos: 8, Ty NK. La tasa de renova infoitara es muy elevada; secalcula que cada diase Droducen 10° lnfocitas enlos organcs linfoides primariosy quedliariamente Se renueva el 2% de os linfoctos. En un organism humano sano existen alrededor de 10" célulaslnfoides. os linfoctos implicados en la respuesta inmunitaria adaptatwva son los B VT. Estos reconocen antigens especifics, y tras el estimulo antigénico, desarrolan una serie de transtormaciones (proceso que se conoce como activacin) que consiste en un proceso de prolferacién (expansién lonally Aiferenciacién a céluas efectoras. £linfograma normal presenta 75-85% de infocitosT,5-15% de linfocitos B 515% de células NK Estos valores son dindmicos y presentan diferencias Segun la edad de incviduo. 3.1. Linfocitos T Se pueden distinguir cuatro rasgos generales que dferercian ls bioiogia de los linfoitos T (CT) respecto de os otros lnfoctos. Se desarrolan en el timo, a patir dels progenitorestinfides deriva dos de la CHP (célula hematopoyética pluripotencia) Se les denomina ‘ por origiarse ene! timo {los lo hacen en lz mécula 6sea). Poseen el receptor dela célula T (RCT). &s ura molécula de recoro- cimiento especiica para cada antigeno, come las inmunoglcbulina, ero Unicamence esié presente en la membrana y no es liberado al ‘medio extracelular en forma soluble en respuesta al antigeno, Todo esto se expand con mas detalle en otros apartades del capitulo. Presentan aversidad de funciones, de esa forma, existen linfoits T reguiadores, colaboradores v ctotdricos. EIRCT s6lo reconoce al antigeno cuando éste es “presentado”,for- ‘mando un complejo con las moléculas del CPH (complejo principal de histocompatibilidad), bien de clase Io de clase Il, propias del Individuo, en cuyo timo se desarrllan. Este condicioramiento del reconocimlento del antigeno a su asociacion con las moléculas del CCPH (moléculas HLA) se concce como restriccin histocompatible (Figura 3.1) o restriccién por el CPH. Ls excepein Una caraceristea del fendmeno dela restrcciin por el CPH es la ao- la restricciin histocernpatible son los superantigen. 03 Células del sistema inmunitario rreactivdad: una gran proporién de los linfectos T de un indviduo son capaces de reconacer como extrafs las moléculas del CPH de tro indviduo de su misma especie (antgénicamente ditintas de as ‘suyas) sin que medie inmunizacién preva. 1 infocto percibe a dée- ‘oncia con las moléculas CPH propias, e interpreta que ce trata de su ‘propio CPH, pero que lleva incorperado un péptido antigénico. Este fenémeno es labase del rechazo aguto del trasplantealogénico,como ‘se exponéré més adelante Figura 3.1. Restricdién histocompatible El receptor de la célula T (RCT) ELRCT (TCR en terminologia anglosajona) es bastante similar, bioquimica, funcional y genéticemente, a las nmuroglobulinas. Son molécuas cue varian en su composicién quimica para adaptarse a antigenos concretos, uniérdose de modo especitic, "No obstarte, las inmunoslobulinas y el RCT son meléculas dstintas, codf- cadas por genes diferentes. El RCT es un heterodimero compuesto por dos cadenas polipeptiicas disintas unidas por un enlace dsulfuro;siemprese presenta como una molécula integral de a membrana plasmatica del info Cito T (no existen formas solubles), es decir tiene una porcidn extraceluiar, otra transinembranay una col intrcitoplésmica EI RCT esté compuesto por dos cadenas, que pueden ser a yB,0, yy 6.E1 95% de les linfocitos T de sargre periférica venen el ACT tipo 2 (RCF2), formado por ura cadena ay otra B,(linfectos Taf). Menos del 5% de in focitos T expresan el RCT, formado por cadenas a y B,y se les denomina linfoctos Ty. Los Infloctos Ty6, de forma mayertaria, no expresan en su membrana ri CD, ni CD8, por lo que también se les denomina céluasManual CTO de Medicina y Cirugia, 5.* ed. ENARM. “dobles negativos”. Nose sabe con exactitud cuil es su cometio ni cémo funciona el propio receptor vB, pero parecen estar implicados en ferdéme- nes de tolerancia, El porcentaje de linfoctos Ty es superior on lo linfocitos intrzepiteliales len mucosas que, en sangre perifrica, por lo que se supone que juegan un papel importante en la defensa ce éstas. Elaumento de la poblacin v6 en angre periirca aparece en diversat patcloglas, como en los sindromes linfoproliferatwosneoplsices. Enla mucosa duodenal, se he observado que los pacentes con enfermedad celiaca presentan un mayor porcentaje de linfocitos E48 intrappitaliaes que los indviduos no coiacos “Wecuerda 10s infoctos Ty son los més abundantes en el embrin. Laeestructura motecula, la orgarizacin y el reordenamierto de los genes ‘que cotitican las cadenas del RCT son bastante similares alos de las inmu noglobulinas. Las cadenas a y y son muy parecidas genéticamente a las cadenas ligeras,tnicamente tienen genes Vy (le quesupone ura similtud con las cadenas Igeras de is inmunoglobulinas), mientras que, las B y & poseen genes V, Dy, comolas cadenzs pesadas. ELRCT reconoce peptides unides a las moléculas del CPH de antigenos due previamente han sido procesados por otra célul. La excepcién es la capacidad de ciertos antigenos (superantigenos). Asociado al dimero CT se encuentra un complejo de moléculas encabezado por CD3, que etd involucrado en la transmision de a seal de actwacicn a través de la ‘membrana plasmstica (transducién) y es un marcador caracteristico de! lifes Sinapsis inmunolégica Se denomins sinapsisinmunoldgica al conjunto de interacciones que se pro- dducen entre el linfocito T y la céula presentadora de antigeno (CPA\, con la nalitad de produc la activacion del linfocto Ty poner, as, en marcha la respuesta inmunitaria Estas interacciones corsisten prncipamente, en seals recibidas por receptores de membrana, A Secuencia dela sinapsis inmunolgica En primer término, tiene lugar el reconosimiento especfico por el CT, del antigeno presentado por ‘molécuas del CPi. Tras este reco- ecimiento antigénico, se produce la transducoin de la primera sera deactivacién metiada por C03. Sin femibargo, para la actvaci6n com- pleta del linfocto 7, es totalmente necesario cue se produaca una ‘segunda sefal o seal coestimuia- dora, La segunda sefial (coestimulacion sartigénica) se produce tral inte (oreserte enla superficie del linfocitoT) y el 87 (CD80 0 CD86 de la célula precentadara de antigeno), ibecterdia Las célulis presentadoras de antigonos expresan 87 en su superficie ‘cuando ingieren antgencs extafios, Hasta tal punto es totalmente necesaria esta interaccén para la actvacion el infocita , que, ino sucede, ce produce el fendmeno ce anergia, en o aque el noes capaz de transformarse en una célula efectora. Esta anergla clonal es une de los mecanismos de adqulscén de toleranca inmunotgica 1 ecala perféria (en Sreanos linfoides secundacos). En algunos linfocitos la anergia induce su apoptosis mediada por lava FAS/FASL (CO95/CD9SL) Per tarto, stlo padré activarse una celulaT si ambas sefales (TCR-CD3 y £028) estin presentes. EIRCT presenta una gran especificidad, pero baja airidad por el antigeno, per lo que en la unién entrela CPA (célula presentadora de antigeno} ye se necesita alas denominadas moléculas accesorias para estabiizarl. As! las mokéculas CDA y CD8 son capaces de reconccer y unirse ala moléculs del CPH en ia que-est siendo presentado el antigeno (CDA se une a CPH de clase lly CD8 a CPH declase I), En fas inicales de Ia ativacién aparece una nueva molécula en la mem. brana, CD152 (CTLAA) que interacciona con 87 (COBO/CD8E) de forma muy similar a CO28, compitiendo con ella, La principal diferencia ertre ambas ‘molécuias es que CD152 cosifica una sefal negatva que desactiva el ino Cito T. Se trata de una seal reguadorafsiologica que sive para inhbir la respuesta inmunitaria, una vez vencide la iieccion ‘+ Sinapsis inmunol6gica linfocito T activo (Figura 3.2: CD69, C025, CCPH N(R) + Cambio sotpo tg: CD40-C040. ‘+ Primera sefial: WLA~TCR-CD3, 7 (coestmulacion, seiales atiapoptaics) = CTLA&~87 linhibici) ‘+ Sino segunda sefal: anergia (tleranca/apoptosis). raccién entre el receptor C028 Figura 3.2. Segundas sefales de activacién (CD28 e inhibicidn posterior a a resolucién dela infeccién (CD152)B. Activacién linfocitaria Los linfoctos Tse clasifican segin el grado de actvecién que posean + Uinfectos T quiescentes: también llamados ‘virgenes" o en repo:o, Son los que nohan tomado contacto todavia con su antigeno. + Uinfecitos T activados (también llamado efectores}: son aquéllos a los que les ha sido presentado su antigeno especific y han recbido, adem, ls sefiales do coostimulacién de la célula presentadora de antigen. Tras actvarse, este to de linfocitosexpresan: Receptor de ata afnidae para IL-2 (CD25), que a su ver es una Interieucina esimuladors dels actividad de estas cblulas. (CPH de clase I. Todos los linfoctosT tienen CPH de clase I, pero \Gnicamerte ls ativados tienen también CPH de clase I (marca dor tardio de actvacién) = CD63 (marcador precor de actvacin). Diferenciaci6n de los linfocitos T la maduracion de los infocits tanto en el rifo como en eladolescerte, se produce en el timo, a partir de precursores provenientes de la médula sea. En el adulto, dicho érgaro se va atrofiando y se acepta que los Info tos T maduran en la médula 6sea yen otras estructura simlaresal timo, aunque de meror tamafio, que recientemente se han descrto en el cuelo. Los linfoctos Tinmaduros reciben el nombre de timocitos y,segin el esta- {lo de aiterencacion, se pueden subdivicr en tres grandes subpobiaciones, cuyoestudio es de eran interés para comprender as leucemias de oSlulas T: ‘+ Pretimocits. Son los progenitores linfoides dervados de la CHP (cela hematopoyética pluripatencal) de la médtia dsea. No expr san CD4 ri CD8 (‘dobles negativos”) Vial de la méduladsee al timo ‘para seguir madurardo ani ‘+ Timocitos comunes. Se caracterzan por la expresion de CD$ y CDS (dobles positives”. ‘+ Timocits tardos. Caracerizados por expresar RCT con abundancia y ademas una u otra de las moleculas CD48 o COS (nunca “dobles post ‘vos negatives"). Sus caracteristcasfuncionales ylos marcadores de superficie son indstnguibles de ls linfositos T maduros dela perfe- ra, A. Procesos de tolerancia central del linfocito T Seleccién de los linfocites T Durante le maduracién delos nfoctes T en el'imo, lene lugar unaserie de procesos encaminados a lograrlatolerancia delos mismcs, es decirimpedir ‘que exstan linfocitosT autorreactivos(capaces de reconacer antigenos pro- ios). Los procesos de tolerarcia que teen lugar eel timo se denomingn procesos de tolerancia “centraes" entre los que destacan los procesos de seleccién. La seleccién esté determinada por la interacién entre el ACT que adquieren los tmocitos en desarrolo y las moléeuias del complejo princi pal de histocompatiiidad (CPH) expresadas por as céluas de estroma del timo. + Soleccién potitva tr timocitos con un RCT que raconoscan ae melé culas del CPH son seleccionados. El resto son eliinades (apoptosis, 03. Células del sistema inmuritario | IG ‘muerte cellar programada). Los timocitos que no reconacen el CPH. tampoco zerian capicer de resonacer el sistema HLA-péptide anti ‘nico, por fo que jams podrian llegar a activarse, es decir son elimina dos porque nunca van a ser itles a organism. + Seleceién nogativa. Los timoctot cuyo ACT tene una muy ata afini- dad por las molécules del CPH propias son eliminados perque, si salie- sen del timo, se comporarian como linfocitos autoinmunitarios. Los timecitos eapaces de interaccionar con las moléculas CPH de clase I se corwierten en lntcites T CD4 y los que lo hacen con CPH de clase |, enlinfocitos TcD8. La principal diferencia entre los linfoctos T CD4+ y los CDB+ es la clase de CCPH que son capaces de reconocer.Existenlnfocites, tanto T CD44 como T CD8:, colaboradoresy itotéxicos Fenotipo de los linfocitos T adultos Los linfoctos T maduros presentes en la perifeia secaracterizanfenatipica- ‘mente por expresar las siguientes moléculas de superficie: RCT, CD2, CD3, receptor para las lectnas,fitohemaglutinina yconcanavalina & (mitégenos) ademas, unode ls siguientes (pero no los dos): + CDA. Los linfocitos T CD4+ son los que reconocen antigenos presen- tados junto con el CPH de clase I. Predeminan sobre los CDS en una relacién 2:1. Esta relacion se invierte en a infeccién por VIM (0 in- fopenia selectva CDs) y, de forma transitoria, en otras infeccionesvra~ les (por expansién de la poblacién CD8). La mayor parte de los CO4+ desarollan furciones colsboradoras (heper), tanto para la respuesta de anticuerpos como de inmunidad celular, aunque tambien existen T CD4+ con actividad citotxica (el 10%) aue paricipan en reaccionesde hipersensibilidad retardada *©DB. Los linfoatos T COs+ reconacen antigenos presentados junto con el CPA de case I. La mayoria son citotéxcos, pero también exis- ten colaboradores Los linfocitas T CD8+ helper 2 eolaberan en la res- puesta de antcuerpos, igual ue los CO4 herper 2. En los pacientes on sida existe una cantidad de inmunoglobulinas séricas superior a la de os sujetos sanos. Los linfocitos colaboradores que coordinan la elaboracién de antcuerpos en los pacientes con sda son fundamen talmente CD8+. + Linfocitos de memoria. Son los que se activaron durante una res- puesta primaria y que, una vez pasdda esta, permanecen en repose durante mucho tiempo (ncluso toda la vida). Estin preparacos para, ‘cuando se vuelven aencentrarcon el antigeno respuesta secundaria), responder de un mado mas rapido, selective eintenso. Son dices de distinguirde ls actvadosT y ambos circulan ror lasangreyelsistema linfético. Una caracterstica ditntva es que les de memoria expresan (CD45 Ro ycarecen ée CD62 Activacion linfocitaria por superantigenos La inmensa mayoria de los antigenos se sitda en ! surco creado entre los extremos de las cadenas a y 8 del CPH de clase lly son reconocidos,asi- ‘mismo, por los extremes de las cadenas a y B del receptor dela eélulaT Se trata, pues, de una interaccién similar ala del antigeno con el idiotipo delas| Inmunoglobulinas. Los superantigenos,a diferencia de los antigenos convenciorales, se unen dlirectamente a una zona lateral dela cadena B del RCT que es muy poco polimérfca, sin tomar eantacto con la zona polimérfica (donde se sida la especifcidad del RCT por el antigeno} Al ro ser capaces de disriminarManual CTO de Medicina y Cirugfa, 5. ed. ENARM selectvamerte los RCTesperifics, lossuperantigenos pueden estimular de mado totalmente inespecifio, hasta e! 20% de la totaldad de ls linfactos T perifricos que al activarse, secretarén ctocinas e interleucinas masiva- ment. La enorme cantidad de citocinas actuando sobre sus correspondientes receptores ela responsable del cuadro cinco. Un ejenplo de enfermedad Inducida por superantigenos es el shock toxco estaflocscico, 3.2. Linfocitos B os linfoctos 8 son células especializadas en la produccin de articuerpos. Se desarrollan a partir de la CHP y, una vex maduros, expresan el receptor dela celula 8, que consiste en inmunoglobulinas de membrana asociadas @ covas moiéculas También tienen receptores para las lectinas poleweed (sdo presentes en os inectos 8) y ftohemagutinina que, se debe recordar, también tenen los lnfectos. Su denominacidn comolinfoctos 8 se debe a su origenen le -éduladsea (en inglés, bone marrow). Los linfocitos B maduros circulan por la sangre y el sistema linfético y, ‘cuando encventran el antigeno (Ag) para el que son especfcas sus inmuno- slobulinas de membrana, experimentan una sere de cambios madurativos caracterzados por proferacion y difeenciacién hacia célula secretora de anticuerpos (célula plasmatica), que secreta grandes cantidades de inmu- ‘noglobulina con las mismas regiones variables (misma espectiidad) que las ‘que expresaban en la memtrana antes de ser estimulados por & antigeno. Los linfocitos 8, tanto en repaso como activados, expresan CPH de dase | Y también CPH de clase Il (pueden actuar como células presentadoras de artigeno). Receptor de la célula B Elreceptor caracteristico del linfecito 8 y el que le proporciona i especi dad para el antigeno es la inmunoglcbulina de superficie (de membrana) ‘Asociadas ala inmunoglobulina de superficie, exsten una serie de molécu las cuyo coniunto constituye el receptor dela célula 8 (RCB). La mision de ese es activar la célulacuando se ie en él el antigen. “WMiecuerda Los lnfoctos Bno presertan restriccin histocompatible, Las principales moléculas que forman parte del receptor son las siguientes: + Inmunoglobulina. Gereralmente es gM, pero tembién puede ser gD Mlnfocte 8 maduro pero viegen, que express IgM e IgD) ‘+ €19. Forma un complejo con el CD21 que contiene una trsincinasa, ‘+ CAL. Receptor para el fragmento C3d del complemento y virus Eps tein-Bare, Enel proceso de actvacion del infocito 8, del mismo modo que en el de! propio receptor antigénico. interaceién de otras moléeulas de membrana, dems de! Lnfocitos 8 CDSs. Uno subpoblacién de los linfoctos 8 maduros exprese la molécuia CDS, que paraddjicamerte escaractrisica de as células,yse les ‘denomina linfocitos 8-1. La poblacién mayertaria de linfockos B infocitos 8-2) noexpresan en su membrana la molécula CDS. Estos lnfocitos B CDS+ secretan abundant IgM y ago de IgG e IgA. 3.3. Linfocitos granulares grandes. Células NK Los términos LGL (Large Granular Lymphocyte) ylinfoxto Nx (clas agre- soras naturales o Natural Kier son précticamente sinénimos y constituyen 15-15% delas células mononucleadas dela sangre perifrca en personas sanas, tlenen un tamafo algo superior al de los pico lnfecitos pequerios Y una granulaci6n azuréflaen su citopiasma. LosLGL son muy importantes en los primeros momentos de una infecién vrica, cuando el virus se ests ‘multipicando y todaviano se ha desarollado la respuesta de infcito , Su rmisién, consderada como perteneciente al sistema de inmunidad natural (innatal, es destrircélulas anormales ineopldsicas 0 infectadas)y convener [a infeccion hasta que el sistema de lnfocitos T se encuentre plenamente orerativo. Una de as principales unciones bioldgcas de las clulas NKes la de destrulr céllas que carecen de CPH clase |. Dado que @ bioqueo de la expresin del CPH en la célula infectada es una estratega viral para burlaral sistema Inmuntario, eso les corvierte en an mecanisme aternatvo de defense ant- Viral y, en determinadas ocasiones, de defersa anitumoral, ya que algunas células tumerales también pierden a expresin de CPH case |y se conver ten ast en danas de fos NK. Los receptoresKiR (killer ell mmunogiobulin-lke Receptor, como el t-49, al unise al CPH de las hipotéticas eéluas dana, apaciguan alas células NK citotdrcas ila célua carece de CPH, el receptor KIRcejardde transmit la seal inhbitoria ya célula NK desencadenard el mecanismo efector cto: ticosotre lacélula dara. Los genes delos receptoresKIR son muy pokmér ficos, con gran diferencia interindividual; dferertes polimorfismos se han asociado con diversas presentaciones cliicas de a infeccién por virus de le familia de los herpes. Asis, los linfoitos NK poseen receptores activadores, KAR (Kier Act- vation Receprr), que reconacen diversas antigenos microblanos. Ellinfocto INK posee, ademés, la capacidad de amplifcar la respuesta de inmunidad, specifica 0 adapiativa, de anticuerpos; esta capacidad viene dada por le exstencia de receptores para Fede la IgG en su membrana (CD16). Este aptitud para reconocer antiouerpos corstituyeel nexo dela célula NK con la inmunidad adaptativa, Fenotipicamente las moléculas que defen a ls linfcitos NK son CD84, C056 yCD16 (Tabla 3.1). ‘ig desupefice, CD19,C20 CD21 €02,€03,¢05,¢07 r,.cos Tabla 3.1. Marcadores celulares3.4. Células presentadoras de antigeno (CPA) ‘Se denomina célula presentadora de antigeno (CPA) a aquélla que es capaz de presertar antigenos ce origen externo a través de moléculas CPH de clase i. Estas cblulas son capaces de interaliar el microorganismo, dige- Filo v procesaro. Se considers pertenecientes a esta clase a 2s céulas de ‘estirpe monocito-macrotegica, las celulas deneiticas y ls linfecitos 8. Se debe recordar que estas células, al igual que todas ls células nucleadas {el organismo, también expresan CPH de clase | Los monccitos-macréfages, al igual que is linfcitos NK, poseen CD16, el receptor para la region Fr de las inmunoglobulina. Es importante recor- dar que s@ consideran ronactos 2 las céulas de esta estrpe que estén cireusande por el torrente sanguineo, mientras que cuando se encuentran localzados en teidos, se les lame macrotagos. En algunos cascs, estos ‘macréfagos reiben nombre propio, en funcién del teldo en el que se ubi {quer (céluas de Kupfer, en el higado; osteoclastos,en elhueso; microglia 0 clus de “de Rio Hortega’ enel sistema nervioso}. Su funcién principal es localiza alos invasoreseinciar las espuestas des- tinacas a restaurar el dato producido por los mismos, es deci, comenzar fa lucha frente los mismos y los mecanismos de reparacién de los teidos dafiedos, para lo que secretandiversos tpos de citocinase inteleucinas (IL- 1, TNF, IL, POG, VEGF, interterones, qumiocnas... "Balave 7 Los infoctos Tse caracteilzan por expresar ensu rrembrana una molé= culapara reconocer antigenos el ACT (receptor anvigénico de a céula 71), Asociado @ esta molécula se encuentra CD3, por lo que se puede afrmar que tod0s ls linfoctos T son CD3 postivos. 7 Los lnfoctos T se pueden dividir en dos grupos bisicos: los CD4+ (la _mayoria son cclaboradores) y os CD8+ (i mayoria son ctoténicos). 7 LosinfoctosTs6lo pueden reconocer antigenos si stosles on presen- ‘tados en el interior de moléculas de! complejo principal de histocompa- Ubilidad (HLA). Los CD'++ reconcen antigenos presentados en et HLA de dase ly los CD8+ reconocen enel HLA de lasel. 7 Elacto de presentacion supone laforrnacn de une sinapsi inmunitaria entre la célla que presenta el antigena (HLA y al linfocitaT. En este [proceso se intercambia informacion. en forma de interacciones molecu lates entie anbas clas 7 Lasts sefiales fundamentals de la sinapsisinmunitaria son: 1) Presen- tacién del antigeno. 2) Sefal de coestimulacin (87/CDZ8), 3) Ctocinas ‘quemodulan la respuesta ig I-12, eteétera) 7 Tras formarse la sinapsis inmunitaray reconocerse el antigeno, ls lin- foctos se acivan y presentan un fenctpo distin, destacendo en el 03. Células del sistema inmunitario | |G Células dendriticas Son células presentadoras de antigeno que tienen unas prolongaciones aa {das en su membrana con la fnaligad de obtener una mayor superficie de contacto Existen dos clases disintas: + Células dendttcasinterdigtantes, fxpresan en su membrana una gan cantdlad Ge CPH de clase I y se ocalzan iterstcialmente en casi todos los éreanos (pel, corazén, pulmén, higado intestino etcéera).Cuardo toman contacte con un Ag, migran através de os vaso linfticos hacia la paracorteza de los gangios lntatcos regionales; al se tansforman fen células dendritic interdigtantes encargaéas de presentar ante ‘nos 2 los lnfoctos T helper El protetipo de célula dendrtica interd- tante es le célula de Langernans(ceulas dendrticas de lapel). + Células dendrticas folicuares. Se localzan en fos érganos infoides secundarios (sobre todo, el bato y los garglios), en areasrias en ifo- Cit0s 8, como las folculos (a loque debe su denomnacién. No tienen CCPH de case I, pero recepteres para complementoe inmuroglobu- linas, y estan relacionadas con el aciarariento de inmunocomplejos y €ldesarrallo de os infoctos Bde memoria, Las céluls dendritas fliculares no furcionan como CPA de los lin- foctosT; se eree que son fundamentales para presentar el antigeno a Jos Infoceos 6 del foliculo y para genersr las respuestas secundaias. de anticuerpos. Los monocits producen IL-l y otras citacinasimpor- tantes para que los linfocitos T puedan activase. Los linfocitesB acti- vvades también pueden product IL-1, pero noesté claro que o hagan. las cblulas dendriticas. Eltipo de respuesta infamatoria que pongaen marcha la CPA condiciona y polarza el tipo de respuesta inmunitria adaptative que va a tener lugar ‘mismo la expresin de 1) CD25 receptor de alts afiidad pare 2). 2) HIA de clase ly 3) CD69, ¥ LoslinfoctosT colbboradores se subdividen segon su funcin yas cto nas que secretan, en tes tipos: THI, encargados de coocinar las respues- tas de inmunidad cela; TH2, coordinan las respuesias de inmunidd ‘humoral TH, desmontan larespuesta una vez conclu la nfeccion. Les lnfocitos B se caracterzan por expresar en su membrana irmuno- ‘globulina de superficie (su motécula para reconocerantigenos).La Ig de superficie seasociaa la molécula CD19, porlo que se puede afar que loslinfocitos8 son CDI9+. “Les linfoctas NK son célulaschovdxicas que ideraiican y elminen clue las infecads or virus 0 con mutaciones. Se caracteizan por express CD16, cDS6y CDM. Las células presentaderas de antigenos (CPA) son las que pueden pre= ‘sentar antigenos a todos ls linfectosT (tanto CD4 como CD8) porque ‘expresan tanto HLA de clase | (como todas as céllas nucleadas) como declase “7 Los superantigenos son meléculas capaces de actvar hasta un 20% de lnfocitosT de sangre perifica deforma inespecica,fi mato tad ent apulesconpleestaria dea ue evo en capt antoc ‘esendal manele cones apuests en ses emasyaestutads También se ‘tans mcanisos bcos derechar de anos porloque ses ate untea ‘mimaimporancia ue nse pure der de etude 4.1. Introducci6n La discriminacion entre lo propio y lo extrano es esencial para que el ss: tema inmuritario pueda destruir cualquier agente invasor, una vez reco ‘nocido como ajero 0 dain al crganismo. Los infoctos Tno son capaces de reconocer directamente a los antgencs, sino que les tienen que ser ‘mostrados junto con moléculas del complejo principal de histocomeatbi liad (CPH). “Precuerda La funcin del HLA es presenter antigenos peptidicos a os linfcitos T. Este complejo CPH-péptido antigénico s puede ser identiicado por lo in focitos T por mecio de su receptor especifico (RCT) , una vez realizado et reconosimiento del antigene, se desercadena la respuesta inmunitari. Las artigenos Ge histocomoantblidac deben su nomore a que se descubrieron er su participacion en los mecanismos de rechazo de éreanos traspianta dos entre individuos genéticamente ditntos. Se ha descrto CPM en todos los vertbrados estudiados, su equivalencia en lengua nglesa es MHC (com plejo mayor de histocompatbiliad). £1 CPM humano y de grandes simios recibe el nombre de HLA, por Human Leukocyte Antigen (antigenas leuco citaros humans), A partir de ahora se usard de manera Indistnta amas terminologis: CPH y HLA, 4.2. Moléculas HLA de clase | y de clase I! Las moléculas HLA son glucoproteinas de membrana. Se dstinguen dos cla ses de HLA: + HUA de clase 1 (HUA): estén compuestas por uns cadena @ que contiene zonas polimérficas y una cadena B constante, ls B, micro: tlobulina. Es importante acarar que en le molécula de HLA slo le cadena a es codificada por los genes HLA. Se encarga de la presen: taci6n de péptides endégenos, provenientes de la sintess proteica de la misma célula que los presenta, Es come un “eontiol de cali dic!” intracelula, Se encuentran en la membrana de prdcticamente O4 Complejo principal de histocompatibilidad ‘todas las celulas nucleadas y plaquetas. No expresan CP de clase | hhematies, sincitctrofeblastos v algunos timocitos. Se distinguen dos ‘ipos de moléculas HLM, ls lisicas y las.no clisicas. Las moléculas HLA de clas | clisicas son HLA-A, HLA-B y HLAG; son molécuas de expresién ubicua De entre las no clisicas destaca HLA-G su expresién queda restrngida a telcos fetales y hepatices, por lo que Se Intuy6 su implcacion en los fendmeros de tolerancis entre teidos mediante la inhibicién de las células NK (linfocitos Natural Kile. Se ha demostrado la relacién entre €! desarrollo de preeclamgsia y la bala expresion de HLA-G en telidos fetales (Figura 4.1). HA dase HUA dase! Peptide antigénico Figura 4.1. HLA ipo ly I HLA de case il (HLA-II: compuestas por dos cadenas, una cadena la ‘mada ay la otra B,conteniendo regiones polimérficas. Presents pép: tidos de orgen exdgero, es deci, de antigenos que han sido captados {el exterior por las células que los presentan. So tendrén HLAII aque: las células con capacidad endoctca y/o fagoctca, ls denominadas (a: macrofagos-monocitos, células dendrcasy linfactos Como excepcién cabe recordar que ls linfactosT, seo cuando estén activacos (pero no de manera consttutiva),expresan HUAI deforma Lronsitori. las tes molécules HUM! principales son HLA-DR, HLA-OP yatADO, Las moléculss HLA forman parte estructuralmente de le superfamiie de las inmunogobulnas, al igual que el RCT (curiosamente son tres molécu las capaces de reconocer 0 interactuar con antigenos|. Sus amirodcidos se dlisponen formando dominios glebulares similares a los que foran las ig (Tabla 4.1).Todas las cuasno GA | CPA(ifoctos 8, ‘monoctos macrfagos YyBhias Gencrtcas) YlinfectosTactiados Cadena pesada 0+ B2 | Cadena a-+Cadera 8 mcroglobuine HAKBC HLADR DFO Intoceluar ER aracella Choplasra Fagolioma |/AG antigeno;RER:etcuo endoplésmicorugoso ‘Tabla 41 Caractersticas de los ditints tipos demolécula HLA, El hecho de que los infoctos Tno reconcacanel antigen mas que en com- binadién con moléculae HLA afade a la fare de recanacimientoinerunitrio Lun grado adicional de complejdad que puede tener repercusiones funcio- rales las moléculas CPH deben poseer la cualidad de poder combinarse con ‘ualauier péptido, aunque la afinidad de esta combinacién dependa de la ‘estructura del péptido y de la molécula CPH correspondinte, El hecho de que cada indviduo posea varias moléculas de clase ly de clase 1 puede constzuir una venta, pues permitirs combinar mas eficzzmente lun mayor ndmrero de péatidos. La coleccién de moléculas CPH que cada indhiduo posee le confieren un carécter especifco de individualiad para ‘organizarla respuesta inmunitaria 4.3. Genética del sistema HLA y nomenclatura Los genes HLA se localzan en el brazo corto del cromosema 6 (Cr6p) hhumano. Los genes de clase I (DR, DQ y DP) se situan mas centromeérics y los de clase | mis teloméricos. Entre los tenes de case iy los de dase se encuentra un fragmento del Crép al que se denominé “regién genética del HLAGe clase lr. Ese nombre es meramente descristivo, pues a region del HLAde clase Ilino contiene genes que den lugar aproteinas HLA, es decir, como proteinano existe el HUAI (Figura 4.2). Los genesHLA siguen un mecanismode herenca autosémica codominante, es decir no s6lo tenemos dos alelos para cada gen (ya que somos diploides), luna copia de crigen materno y tre de crigen paterno, sino que cada uno Cromosoma 6 Clase \ "ch er 2 TWFaTHED ” certrémero Figura 42. Genética del HLA 04. Complejo principal de histocompatibilidad | |G de ios aielos se expresaré dando lugar 3 una protena. Por ejemplo, en a ‘membrana de un macréfago de un individuo exstirén dos varlantes de la rmolécula HLA-A (la correspondiente al alelo HLA-A heredado del padre y la Gel alelo HLA-A heredado de la madre), dos varantes dela molécula HLA- 8, des de HUA, dos de HLA-DR y, asi sucesivamente. E tipale HLA de un indivduo viene defrido, entonces, por las dos variantes de cada gen HLA. Los genes HLA se heredan en haplatipo (término que define 2 un conjunto de genes que se heredan juntos) y los fenémenos de recombinacién gené- tica en estos genes son muy poco frecuentes, El sitema de genes HLA es muy polimérfico La definicn clisca de pol- morismo genético es la de una varionte que aparece en mis del 2% de la poblacién sana, es decr, una variante de la normalidad. Los genes HLA ‘admiten variacones en su secuencia de nucleétidos sin altear su fundo- polided. Las pesiciones palimeérficas de estos genes se concentran en las regicnes que van a codifcar las zonas de la molécula HLA donde se pre- senta el antigeno Estas variantes para cada locus (gen) HLA hace necesaria ‘una nomenclature que nombre cada una de lla, asi, por elempio, en el igen HUB se puede encontrar diferentes variates como HLAB27, HLA3S, etcétera La cas! imposibildad de encontrar dos inividuos ro emparentades, abso- lutamente idérticos permite fa aplcacién de! sistema en los estudios de ppaternidad dudota y on ls identifeacién de individuos a partir de restos hhumanos, pero también es la base de los fenémenos de rechazo agudo de trasplantes en parejas donante-receptor no HIAidénticas 4.4. HLA y enfermedad Algunos aelos HLA se encuentran con gran frecuencia entre fos pacientes afectados de certas enfermedades, fundamentalmente autoinmunitarias, Por ejemplo, e1 95% de ls indviduos con esponditis anquilopovética son HLA-827 positives, mientras que la frecuencia de este antigeno en la pobla- ion generals inferior al 10%. La susceptiblidad que ciertos antigenos pparecen conferr ante algunas enfermedades cuede cuartificase mediante €lcéiculo de riesgo relativo (RR). No se ha encontrado ninguna asociacéin absoluta entre una molécula del CPX y nirguna enfermedad, es decr, nunca se ha encontrado un antigeno presente en exclusvidad en los enfermos vy ausente en la poblacén libre de la enfermedad, por tanto, la presencia {el alelo HUA asociato sera un factor més de predispostion 3 la evferme- dad en cuestién, No obstante la asociacisn més fuerte de un HLAcon una ‘enfermedad es la del DRIS (DR2) con la narcolepsi, la enfermedad cellaca presenta una fuerte asociacién con D2 y DOS con un alto VPN (vlor pre dctivo negatvo, en este caso no ser DQ2 y/o DAB excluye, con una ‘atisia probabildad, la cetaquia), En las enfermedades autoinmuni- arias, como la artrits reumatoide, s# han encontrado condlcionan- tes genéticas, de los que el mas Imperante es el HLA. No obs tante, el mecanisme patogérico fe complejo, por lo que pueden coneideraree como enfermedades poligénicas modficadas con facto- res ambientales. Para entender efa y Cirugia, 5. ed. ENARM complejo papel del HLA en estos procesos autoinmunitaros se debe con siderar el pagel fsiolégico de lae moléculae CPH en Ia respuesta inmunita ria: un combinado HUApéptido particular puede semejarse espacialmente “Hilave El complejo principal de histocompatibilidad (CPH) esta compuesto por un grupo de moléculas que, por su estructura y funciin, se clasi- fican en dos tipos: CPH de clase|y CPH de clas I A estas moléculas| también se les denomina con la nomenclatura HLA (Human Leukocyte Astigen) ¥-_Lasmokculas HLA de dase presentanantigenossintetizados enla pro- la celua que los expresa. Los de clasel presentan antigens excgencs, ‘que han sido capturados y fagoctadosppo as c&iulas que los expresan. ‘Y- Todas las células del cuerpo, menos los hematies,expresan en suimem- bbrana moléculas CPH de case | Los pincipales son los HLA-A, HLA-B HIAC. 'Y- Los CPH de clase I (HLA-DR DP y DQ) so los expresan conjuntes con- cretos de células: monccitos macr6fagos,clulasdencrtcas y del sist ¥, por tanto, parecer idntica ala combinacién formada por otra mokécule CPH dol mismo indvidue yun antigeno propa, lo que ecplicria ciartas reac: clones 2utoinmunitarias. ‘ma rticulo endoteli infocits By Infoctos Tactivados (0s Ten reposo nolo expresan). 7 Se denomina células presentadoras de antigenos piofesionales a aque~ las que expresan CPH de clasell 1 Elsistema genético que codifica el CPH es una de los més polméricos {ue se conocen, ests en el cremosoma 6 (brazo corto) y se hereds de ‘modo autosémico codominante, YE conjunto de genes CPH de un comosome 6 se hereda en bioque, como #fueze uno solo (haplotipo). 7 Laherenca del HLA tiene poces posbidades de recombinaci6n, por lo ue lb prebabildad de tener un hermano HLA idértico es apraximada- mente del 25%,srecesaicetraseenas vena ee espusta primary secundara, 5.1. Respuesta inmunitaria | respuesta inmunitaria abarca el conjunto de procesos que desarrollanlas células del sistema inmuntario cuando penetra una sustanca inmurogénica tem elorganisme. En la elaboracion de esta respuesta hay una serie de fases: 4, Reconocimiento del antigeno. 5. Identificacién,activacidn y expansion do los excatos linfocitos expeci- ficospara dicho antigeno, formando clones. Diferenciaion efectora de as céluas del sistema inmunitaro, 7. Desarrola de la respuesta: accion de las céulas,o sus preductos(ant- cuerpos), sobre el antigero. Clisicamente se dstinguen dos grandes pos de respuesta efector: + Respuesta humoral, desarollada por loslinfoxtos 8 y coordinada por los TH2. + Respuesta celular desarrollads fundamentalmente, pros lnfocios T citotéxcos y coordinads por os TH1; puede ser muy heterogénes. 5.2. Respuesta de anticuerpos primaria y secundaria La respuesta de anticuergos (AC) juega un gran papel en la defensa frente a bacterias, antizenos solubles (toxias), virus, protozoos v gusanos (i) Puede serde dos tpos: + Respuesta primaria: ocure cuando es la primera ver que el sistema inmunitaro entra en contacto cone! antigeno en cuestin. Se caract- rza porgve, después de la exposicin al antigeno, tay: - Fase de latencia de cinco a siete las. En esta fase todavia no aparecen anticuerpos. Fase de Incremento, (2 concentracion d¢ los anticverpos séncos| ‘aumenta en progresin geométca hasta akanzar la fase demeseta Fase de meseta. a secrecén se mantiere durante unos las (de ‘res clnco) y, luego, desclence lent, pero progresvarrente en los sguientes 10-15 dias. 05 Respuesta inmunitaria En arespuestaprimaria, los anticuerpos son siempre de la case IgM y con baja afinidad por el antigeno. + Respuesta secundaria: tiene lugar cuando el sistem inmunitario tencuentra un antigeno por segunda ver o en subsiguientes ocasiores, Se detingue dela primaria por “Mayor rapider en instaurars, es decir presenta una fase de latencia ms corta Los antieverpes duran més tiempo en al suero (fase de meseta mas prolongaca) E titulo de antcuerpos alcanza un valor mucho més alte (mayor potencia) Cambio de clas: ls antcuerpos, en ver de igM son IgG, IgA 0 IgE (revsar cambio de clase o isotipo del infoxito Ben el Capitulo 83, Apartado Secuencia de la sinapsis inmsnolégica} La afinidad de os anticuerpos por el antigeno es mayor. "Becuerda : Lerespuestaprimaria esté mediada por célas vigenes y la secundaria Por celulas ¢e memoria. Las caracteristicas de mayor potencia y rapide de la respuesta secundaria se deben a ‘+ Un mayor numero de linfocites 8 y , seleccionados para el Ag, que fn la respuesta primaria (céulas de memoria). Las estrategias de vvacunacién se basan en generar infocitos de memoria por expt ion a antigenos atemperados, de modo que, en caso de infeccon or el patézeno, se pueda establecer répidamente una respuesta secundara. + Las celulas 8 oe memoria generadas han experimentado hipermuta clones somaticas puntuales en la zona de urién al antigeno que les conferen mayer afinidad por éste Antigenos T-dependientes a mayoria de 0s lirfoctos 8 especticos necesitanla ayuda ¢e lintocites T colaboradores para actvarse, proliferar ydiferenciarse hacia células secre- toras de anticuerpes. Estos linfocitos B productores de la respuesta de anticuerpos Tceperdlete(time-depensiente) se ocalizan en los follculos linfoldes de los ganos yen lamédula 6c. La cooperacién'-8 se establece gracas al papeldelslinfoctos B come ctl las presentadoras de Ag (CPA). Los linfoctos 8, especficos para un epitopo, tras reconocer el Ag con su ig de superficie, endoctan todo el antgena, lo procesan |degradacién y desneturalzacién) y pasana expresar péptidos del antigen en su membrana, unidos alas molécilas CPH de las I