Physiopathologie du diabète

Mécanismes d’une pandémie silencieuse

 
Chez le même éditeur

Diabétologie, 3e édition, par L. Monnier et C. Colette, 2019, 584 pages.

Diabétologie de l'enfant, par M. Nicolo et R. Coutant, collection « Pédia », 2019, 344 pages.
Guide pratique du diabète, 6e édition, par A. Hartemann et A. Grimaldi, 2019, 360 pages.
Le Syndrome du pied diabétique, par G. Ha Van, 2019, 432 pages.
Diabétologie : 55 démarches cliniques, par L. Monnier et C. Colette, 2017, 568 pages.
Manuel de nutrition pour le patient diabétique, par L. Monnier et J.-L. Schlienger, 2018, 432 pages.
Les Obésités. Médecine et chirurgie, par J.-M. Lecerf, K. Clément, S. Czernichow, M. Laville, J.-M. Oppert,
F. Pattou et O. Ziegler, 2021, 752 pages.
 
Physiopathologie du diabète
Mécanismes d’une pandémie silencieuse

Bernard Portha
Professeur émérite de physiologie

Laboratoire B2PE (Biologie et pathologie du pancréas endocrine),

Unité BFA (Biologie fonctionnelle et adaptive), CNRS UMR 8251,
Université Paris Cité, Paris, France
Elsevier Masson SAS, 65, rue Camille-Desmoulins, 92442 Issy-les-Moulineaux cedex, France

Physiopathologie du diabète de Bernard Portha.

© 2022, Elsevier Masson SAS
ISBN : 978-2-294-78025-7
e-ISBN : 978-2-294-78054-7
Tous droits réservés.

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En couverture : Image de pancréas de souris NOD diabétique. L'image montre une reconstruction 3D d'un lobe splénique. Le
contour du parenchyme pancréatique est généré à partir de son autofluorescence et le rendu transparent est créé par un logiciel
d'imagerie. Les îlots sont visualisés en rouge par un marquage spécifiques des cellules à insuline, et les agrégats de lymphocytes
infiltrantes CD3+ en vert.
Source : Gurzov ES, Ke PC, Ahlgren U, Garcia Ribeiro RS, Gotthardt M. Novel strategies to protect and visualize pancreatic β cells
in diabetes. Trends in Endocrinology and Metabolism 2020;31(12):905-17.

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Ce livre est dédié à CTR
 Table des zooms

Chapitre 1 Zoom 4.5

La parabole des aveugles et de l'éléphant . . . . . . . . . . . 128
Zoom 1.1
Toronto 1920, Theodore Ryder, 4 ans, diabétique. . . . . . 1
Chapitre 5
Zoom 1.2 Zoom 5.1
Coma et coma. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
La pêche aux gènes impliqués dans
Zoom 1.3 les diabètes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 135

Le who's who des diabètes. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17 Zoom 5.2

Comprendre l'influence de l'environnement sur
l'expression des gènes grâce à l'épigénétique . . . . . . . . 144
Chapitre 2
Zoom 5.3
Zoom 2.1
Histoire de sucres. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 163
Mystérieuse thériaque. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32
Zoom 5.4
Zoom 2.2 Sur l'écran radar des toxicologues. . . . . . . . . . . . . . . . . 175
Un prix Nobel polémique et du rififi chez les
physiologistes. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42 Zoom 5.5
Une histoire naturelle du diabète de type 2 :
le modèle indien. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 192
Chapitre 3
Zoom 5.6
Zoom 3.1
À quoi peut servir un modèle animal de diabète
Les adipocytes ne sont pas tous blancs : de type 2 ? Destinée d'un top-modèle . . . . . . . . . . . . . . 195
il y a aussi les bruns et les beiges ! . . . . . . . . . . . . . . . . . 56
Zoom 5.7
Zoom 3.2 Indispensable expérimentation animale. . . . . . . . . . . . . . 200
Comment explorer le métabolisme énergétique ? Outils
et méthodes. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79
Chapitre 6
Chapitre 4 Zoom 6.1
Diabète, dyslipidémie et perturbation du trafic
Zoom 4.1 des lipoprotéines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 212
Un stress de plus : le SRE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100
Zoom 6.2
Zoom 4.2 La cellule endothéliale et l'hyperglycémie :
la cible et les quatre missiles. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 219
NAFL, NASH, stéatose non alcoolique, stéatohépatite
non alcoolique, cirrhose non alcoolique… Bref, la maladie
du foie gras !. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 105 Chapitre 7
Zoom 4.3 Zoom 7.1
Le cerveau discute de métabolisme avec les La découverte du premier antidiabétique issu
tissus périphériques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 110 de la chimie. Progrès et sérendipité . . . . . . . . . . . . . . . . 254

Zoom 4.4 Zoom 7.2

Glucagon, une hormone dans l'ombre de sa Les aventures de la metformine, l'antidiabétique
grande sœur l'insuline. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 120 le plus utilisé au monde . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 258
XII Table des zooms

Zoom 7.3 Zoom 8.2

L'intestin au secours du pancréas : les dérivés La place des Big Pharma en diabétologie. . . . . . . . . . . . 306
du GLP1 et les gliptines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 263
Zoom 8.3
Zoom 7.4 Médicament et société : la controverse
Le rein au secours de l'hyperglycémie : des statines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 316
les glifozines. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 268
Zoom 8.4
Mediator, l'antidiabétique de trop. . . . . . . . . . . . . . . . . . 319
Chapitre 8
Zoom 8.1
Développer un antidiabétique : 10 années à 1 milliard,
si tout va bien. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 302

On connaît le diabète depuis trois mille ans
mais la diabétologie comme discipline clinique
est vraiment née en 1922 avec le premier trai-
tement par injections d'insuline d'un enfant,
Leonard Thompson, en train de mourir d'acido-
cétose. Dans son livre Physiopathologie du diabète.
Mécanismes d'une pandémie silencieuse, le profes-
seur de physiologie Bernard Portha rapporte un
siècle d'histoire de la diabétologie. Il fait le point
actuel des connaissances à la fois biologiques et
cliniques, jusqu'aux avancées les plus récentes
concernant le métabolisme énergétique, les méca-
nismes de sécrétion et d'action de l'insuline, la
physiopathologie du diabète de type 1 et du dia-
bète de type 2 et des diabètes du 3e type, la part du
déficit insulinosécrétoire et celle de l'insulinorésis-
tance, le rôle de la génétique et celui de l'environ-
nement. En même temps, Bernard Portha nous
raconte l'histoire du progrès des connaissances
et des découvertes thérapeutiques, il explique le
mode d'action des différents médicaments et trace
les voies de la recherche fondamentale et de la
recherche clinique désormais étroitement liées. Il
s'agit de mieux comprendre pour agir plus effica-
cement. La lecture de Physiopathologie du diabète.
Mécanismes d'une pandémie silencieuse, véritable
encyclopédie moderne enrichie de rappels histo-
riques, rend à la fois plus modeste et plus intelli-
gent. Elle donne envie de participer à l'écriture de
la suite de cette aventure scientifique et humaine.
On sait aujourd'hui que le diabète de type 1
est la cicatrice métabolique d'une maladie auto-
immune. Mais, on ne sait toujours pas le préve-
nir grâce à une immunothérapie sans risque. Et
on ne connaît pas les facteurs environnementaux
déclenchant le processus auto-immun. Qu'est-ce
qui explique que l'incidence du diabète de type 1
augmente en particulier chez les petits enfants de
Préface
moins de 5 ans ? Par contre, on sait de mieux en
mieux mimer l'insulinosécrétion physiologique
grâce aux progrès biotechnologiques permet-
tant d'adapter le débit de perfusion des pompes
externes à insuline aux variations du taux de glu-
cose interstitiel mesuré en continu. On s'approche
du pancréas artificiel. D'ores et déjà on peut éviter
les complications de la « triopathie » diabétique
touchant l'œil, les reins et les pieds, dont la sur-
venue était autrefois quasi inexorable. Cependant
tant que la boucle de régulation glucose-insu-
line ne sera pas « fermée », tant que persistera un
risque d'hyper- ou d'hypoglycémie, le patient
devra apprendre à mesurer pour décider. Grâce
aux progrès des dernières années, les outils sont
de plus en plus précis et faciles à manier. En consé-
quence, les décisions sont de plus en plus efficaces.
L'apprentissage n'en reste pas moins indispen-
sable et « l'acceptation de la maladie » en demeure
le préalable incontournable. Paradoxalement, plus
on arrive à copier l'homéostasie biologique per-
due grâce aux progrès thérapeutiques, plus les
soignants doivent aider le patient à maintenir son
« homéostasie émotionnelle », c'est-à-dire l'évite-
ment de l'anxiodépression, sans avoir besoin de
recourir au déni, au clivage ou à la dénégation,
sans céder aux recettes de la pensée magique et aux
pratiques addictives ou s'adonner à des conduites
à risque. Ce processus de résilience suppose que le
patient arrive à remanier son « identité narrative »
pour faire une place à la maladie (ni l'exclure ni
lui donner toute la place) tout en gardant sa joie
de vivre.
On sait aujourd'hui que le diabète de type 2
est une maladie hétérogène associant de façon
variable une résistance à l'action de l'insuline et
une déficience de la sécrétion d'insuline qui s'ag-
grave au fil des ans. D'abord relative, elle devient
XIV Préface
absolue. Même si la physiopathologie met en
exergue le défaut génétique d'adaptation de la
capacité insulinosécrétoire à la demande accrue
d'insuline provoquée par l'insulinorésistance,
l'évolution de la pandémie de diabète de type 2
s'explique fondamentalement par « l'épidémie
d'insulinorésistance ». Celle-ci a aussi une com-
posante génétique, mais elle est essentiellement
d'origine comportementale : diminution de l'acti-
vité physique, sédentarisation, macdonisation de
l'alimentation et cocacolisation de la boisson. Elle
touche l'ensemble de la planète, mais tout parti-
culièrement les pays connaissant des changements
rapides du mode de vie suivant l'urbanisation et
l'industrialisation agroalimentaire. Les Indiens
pimas vivant en Arizona sur les rives de la rivière
Gila paient un lourd tribut. À l'âge de 35 ans,
75 % sont obèses et 50 % ont un diabète de type 2.
On sait que ce n'était pas le cas avant la Seconde
Guerre mondiale et ce n'est toujours pas le cas des
Indiens des tribus pimas mexicaines partageant
le même patrimoine génétique mais ayant gardé
leur mode de vie ancestral. En réalité, les gènes
« d'épargne » qui favorisaient la survie en période
de manque d'apports caloriques et d'activité phy-
sique importante sont devenus des gènes de sus-
ceptibilité en période de sédentarité et d'apports
caloriques excessifs. C'est la même hypothèse
qui prévaut pour expliquer pourquoi l'hypotro-
phie fœtale est un facteur de risque de survenue
d'obésité à l'âge adulte. Quoi qu'il en soit, le trai-
tement pharmacologique du diabète de type 2 a
fait de très grands progrès puisqu'en vingt-cinq
ans nous sommes passés de trois classes thérapeu-
tiques (la metformine, les sulfamides et l'insuline)
à huit classes de médicaments dont deux classes
favorisent la perte de poids et ont démontré un
bénéfice cardiaque et rénal indépendant de l'amé-
lioration de l'équilibre glycémique. La chirurgie
bariatrique a même montré que la perte de poids
massive permettait d'obtenir une rémission pro-
longée du diabète et une réduction de la mor-
talité. Pourtant l'épidémie de diabète de type 2
continue à se développer, touchant 500 millions
de personnes dans le monde, posant un problème
humain, social et économique. Il est difficile et
peut-être dangereux de penser que la solution
viendra seulement des progrès pharmacologiques
ou chirurgicaux : l'homme chimiquement ou
anatomiquement modifié. Je me souviens d'une
petite étude pilote randomisée portant sur la pré-
vention du diabète de type 2 chez quatre-vingt-
quinze Indiens pimas obèses non diabétiques,
publiée en 1998 dans la revue anglaise Diabetic
Medicine. Les auteurs avaient cherché à évaluer le
bénéfice d'une éducation active structurée prolon-
gée sur la prise de poids et les données biologiques
métaboliques des patients. Quarante-huit patients
constituant le groupe « Pima Action » bénéfi-
cièrent d'un « coaching » par des diététiciennes
et des moniteurs pour favoriser les changements
qualitatifs d'alimentation et l'augmentation de
l'activité physique. Les quarante-sept patients du
groupe contrôle reçurent une information stan-
dard sur la diététique et l'activité physique recom-
mandées. Mais, de façon à bénéficier d'un temps
comparable de « prise en charge » par rapport
aux patients du groupe Pima Action, ces patients
furent invités à participer à des conférences et à
des activités célébrant la culture pimas ancestrale.
Ils formèrent le groupe Pima Pride, la fierté pimas.
Au bout d'un an, c'est le groupe Pima Action et
non le groupe Pima Pride qui avait pris le plus de
poids et détérioré le plus la tolérance au glucose.
Bien sûr, il ne s'agit que d'une étude pilote por-
tant sur un tout petit nombre de personnes, mais
on peut néanmoins supposer qu'il existe une rela-
tion inverse entre d'une part la culture renforçant
l'identité narrative et la confiance en soi et d'autre
part la consommation alimentaire compensant les
insuffisances ou les frustrations du moi. L'obésité
se développe moins rapidement dans les pays de
vieilles traditions que dans les contrées connais-
sant des bouleversements rapides du mode de
vie. De même, on sait que les enfants qui lisent
sont moins sujets au surpoids que les enfants qui
regardent passivement les écrans.
L'épidémie du diabète de type 2 est peut-être
un modèle pour réfléchir aux grands défis de notre
monde postmoderne. Notre maîtrise de la nature
a libéré l'être humain de ses contraintes environ-
nementales jusqu'à ce que l'excès de la consom-
mation et le toujours plus de la production se
retournent contre lui, entraînant sa déculturation,
perturbant sa qualité de vie et allant jusqu'à mena-
cer sa survie. Comme le rappelle magistralement
 Préface XV

Bernard Portha dans ce grand livre, la solution de
sagesse et de raison serait de combiner le progrès
scientifique et technologique et les changements
de modes de développement économique et de
comportements quotidiens, assumant individuel-
lement et collectivement l'autolimitation, le choix
de la tempérance, le renoncement à l'ubris.
André Grimaldi
Professeur émérite de diabétologie,
CHU Pitié-Salpêtrière

Le mal connu mal-connu
Cinq millions de Français souffrent de diabète –
une véritable épidémie. Cinq cents millions de ter-
riens sont touchés – une véritable pandémie.
Il y a un siècle à peine, on mourait en quelques
mois du diabète, inéluctablement. La découverte
de l'insuline à la fin de l'année1921 allait mettre
un frein spectaculaire (définitif, pensait-on alors) à
cette maladie heureusement rare, mais tellement
implacable et effrayante. On pensait avoir trouvé
l'antidote pour régler le problème. Aujourd'hui,
le diabète est toujours là, et il est partout. Il a
changé en fait de statut : initialement maladie
brève et rare, à l'image spectaculaire en particu-
lier parce qu'elle frappe des enfants, le diabète
est devenu une pathologie silencieuse, de longue
durée, très répandue, qui touche surtout les
adultes et dont on s'accommode avec fatalisme,
bref, une pathologie banale dans l'esprit du grand
public et qui ne mobilise guère les décideurs en
santé publique. Ce constat alarmant, on peut le
faire dans tous les pays du globe, et pas seulement
en France. Il me fait irrésistiblement penser à la
phrase culte prononcée par Jacques Chirac lors du
4e Sommet de la Terre, en 2002 : « Notre maison
brûle et nous regardons ailleurs. » En se référant
en particulier au réchauffement climatique, la
déclaration du chef de l'État français faisait à la
fois le constat de la destruction de la nature et la
critique de l'indifférence des habitants de la Terre
face à cette dévastation qui met en danger l'espèce
humaine tout entière. Comparaison n'est pas rai-
son bien sûr, mais l'indolence actuelle de la prise
en compte des dangers du diabète qui est devenu
en cinquante ans une maladie banalisée, mondia-
lisée et mal maîtrisée, est du même tonneau que
l'indigence de nos réactions vis-à-vis du réchauf-
Avant-propos
fement climatique. Il n'est pas question bien sûr
de donner dans le catastrophisme et de noircir le
trait, mais les faits sont là.
Il est vrai qu'on ne meurt plus du diabète
dans des conditions dramatiques, mais la maladie
accompagne le patient toute sa vie et engendre
un cortège menaçant de complications (insuffi-
sance rénale, atteinte rétinienne, neuropathie des
membres inférieurs, stéatohépatite, accident vas-
culaire cérébral, insuffisance cardiaque, dépres-
sion, maladie d'Alzheimer, cancer). Le diabète a
fait 5 millions de morts dans le monde en 2013
(la COVID-19 : 3,1 millions en un an de 2020 à
2021). Il faut savoir reconnaître qu'on sait trai-
ter le diabète, mais qu'on ne sait pas le guérir.
Ce caractère durable fait du diabète le prototype
des maladies chroniques [1], dont les autorités
de santé n'ont pas encore tout à fait intégré les
contraintes particulières, en particulier les dimen-
sions sociologique et économique.
Et en même temps… un mal si familier et tou-
jours si mystérieux. Pour beaucoup de Français, le
diabète est une histoire de famille. Pour autant,
leur connaissance de la maladie reste très approxi-
mative, bien qu'ils soient persuadés du contraire.
C'est la conclusion d'une enquête IFOP [2] menée
en 2009. Trois quarts des Français connaissent au
moins une personne diabétique et, pour plus de
la moitié, cette personne est un membre de leur
famille. 25 % d'entre eux se sentent menacés par le
risque de développer la maladie. 56 % des Français
ont déjà cherché à savoir s'ils étaient atteints du
diabète, la plupart (83 %) par une prise de sang
en laboratoire sur prescription médicale, 8 % grâce
au lecteur de glycémie appartenant à un proche,
et 5 % seulement par des séances de dépistage
gratuites. 81 % de personnes enquêtées affirment
connaître bien ou assez bien ce qu'est le diabète.
XVIII Avant-propos
Mais quand on passe aux questions plus précises,
on s'aperçoit que ce n'est pas vraiment le cas.
Le bouche-à-oreille constitue le premier moyen
d'information sur le sujet pour 36  % des interro-
gés, avec toutes les erreurs et approximations que
cela représente. Les médecins ne sont cités qu'en
seconde position (32 %). En réponse à la demande
de définir spontanément ce qu'est le diabète, les
références à la maladie restent majoritairement
vagues pour 88 %. Seules 11 % des personnes
citent un dysfonctionnement du pancréas, et 8 %
les deux types de diabète. Personne ne considère
que les complications du diabète sont anodines,
mais 65 % seulement pensent qu'elles peuvent être
graves. Le traitement médical évoque essentielle-
ment l'insuline. Quant au mode de vie, seulement
11 % des personnes y pensent de manière sponta-
née et associent le diabète au régime alimentaire.
Et le lien entre diabète et sport ne fait sens que
pour 1 % des Français interrogés. Dans le domaine
alimentaire, la consommation de produits sucrés
ou gras est fréquemment relevée, ainsi que, dans
une moindre mesure, le grignotage entre les repas.
Une utilisation excessive des écrans de télévision
et d'ordinateur est majoritairement reconnue par
les personnes interrogées (induisant une séden-
tarité, elle représente une forme d'inactivité phy-
sique). 15 % déclarent ne pratiquer aucune activité
physique ou sportive, et 23 % le font moins d'une
heure par semaine. Il reste donc encore bien du
chemin à faire dans la perception du diabète et
dans sa prévention.
Ce sont les diverses facettes de cette patho-
logie si singulière et complexe que je souhaite
mettre en relief en cherchant à dégager ce que
son exploration scientifique apporte à notre com-
préhension de la physiologie humaine, soulève
comme enjeux éthiques, ouvre comme perspec-
tives thérapeutiques. J'ai voulu prouver à quel
point le noyau dur de l'innovation thérapeutique
repose sur la progression de nos connaissances
sur les mécanismes à l'origine de l'apparition du
diabète, et donc sur l'augmentation des capaci-
tés de recherche fondamentale. On ne pourra en
faire l'économie, si l'on veut la victoire finale sur
la pandémie de diabète. On nous la promettait
déjà cette victoire pour l'an2000![3]. Force est
de constater qu'on s'en éloigne aujourd'hui, car
les mesures prises pour éteindre l'incendie ne sont
pas à la hauteur de l'intensité actuelle du brasier.
À ce propos, la crise sanitaire liée à la COVID-
19 à partir de 2020 illustre de façon caricaturale
le rôle crucial des moyens dévolus à la recherche
fondamentale et appliquée (pharmaceutique) dans
la résolution d'une pandémie.
Ce livre n'est pas un ouvrage grand public qui,
sous prétexte de pédagogie au rabais, vous révé-
lera enfin les secrets cachés du diabète, en multi-
pliant les métaphores qui donnent l'illusion fugace
d'avoir compris, mais pas la compréhension. Ce
n'est pas un livre de recettes qui vous expliquera
comment vous devez vous soigner si vous êtes
diabétiques, ou vous apportera la solution miracle
pour éviter le diabète. Il existe déjà nombre de
manuels qui font commerce sur le sujet. J'ai voulu
rédiger un essai synthétique autant que possible,
réfléchi, basé sur des faits scientifiques publiés et
solides car répliqués, loin du sensationnalisme.
Ce livre a été construit pour résumer l'état actuel
des connaissances biomédicales en diabétologie
et illustrer la complexité et l'immensité du sujet.
La tâche est rude, puisqu'elle implique de faire le
tri, puis la synthèse, entre la multitude de données
accessibles aujourd'hui au sujet du diabète, qui
vont de la molécule à la macroéconomie, en pas-
sant par la biologie intégrée et la clinique bien sûr,
mais aussi par le comportement humain, le mode
de vie, et la sociologie. Cet essai a une double
ambition : faire comprendre les mécanismes qui
régissent l'apparition et l'évolution d'une des plus
préoccupantes maladies chroniques humaines, et
rendre accessible au plus grand nombre de lecteurs
le fonctionnement mondialisé de la recherche en
diabétologie (et au-delà de la recherche médicale)
avec ses succès et ses limites. C'est un livre de phy-
siologie, donc de science, écrit par un scientifique
universitaire armé par trente ans d'enseignement
de la biologie, en utilisant le moins possible le
jargon spécialisé, et en considérant qu'il n'est pas
nécessaire d'avoir une thèse de physiopathologie
pour commencer à s'intéresser aux mécanismes
biologiques qui nous font passer du bien-être à
la maladie. C'est aussi un plaidoyer (un de plus)
pour mettre le projecteur sur l'acculturation scien-
tifique si répandue dans notre pays, et son corol-
laire, l'absence de considération pour la recherche

fondamentale, car sans cette dernière il n'y a pas
de progrès biomédical.
L'ouvrage est en priorité destiné aux étudiants
et professionnels concernés par le sujet du diabète
et ses multiples facettes disciplinaires – médecins
et étudiants en médecine; pharmaciens et étu-
diants en pharmacie; chercheurs ; diététiciens;
économistes de la santé; acteurs de l'industrie
pharmaceutique; enseignants en sciences de la
vie; étudiants biologistes en licence et master. Il
s'adresse aussi aux patients devenus « experts »,
parce qu'il est important pour un malade de cher-
cher à comprendre sa pathologie et le fonctionne-
ment de ses médicaments, s'il souhaite ne pas se
soigner « idiot ».
J'ai voulu éviter de rédiger un traité classique,
formel et exhaustif sur le diabète. Mon parti pris
rédactionnel est basé sur le choix de 8 grandes
questions qui reflètent, à mon sens, les multiples
facettes de la pathologie diabétique. Les éléments
de réponse à ces questions ont donc donné nais-
sance à 8 chapitres. Chaque chapitre est conçu
pour pouvoir être lu de façon isolée et est orga-
nisé autour d'un texte principal agrémenté d'éclai-
rages plus détaillés (les « zooms ») sur des sujets
Avant-propos XIX
choisis pour leur importance ou leur actualité. Au
lecteur donc de choisir son propre rythme et ses
propres entrées. J'ai choisi d'égayer le texte par
des croquis dessinés personnellement et souvent
inédits. Ils servent de jalons de notre connaissance
en diabétologie. Ce livre constitue donc une sorte
de visite guidée à travers un immense dédale de
données scientifiques compilées et triées. En allant
à l'essentiel et preuves à l'appui, il a l'ambition de
tirer le portrait de l'homme diabétique en 2022,
et de montrer combien il est devenu nécessaire et
urgent d'agir plus efficacement dans la prévention
et le traitement du diabète, ce mal rampant, silen-
cieux, invasif et planétaire.
Références
Grimaldi A.. Les maladies chroniques. Paris : Odile Jacob ;
2017.
IFOP. Les Français et le diabète. Enquête pour la Journée
mondiale du diabète. Disponible sur : www.ifop.com/
publication/les-francais-et-le-diabete/ ; 2009.
Lefebvre P.. Le diabète vaincu avant l'an 2000? Med Sci
(Paris) 1991 ; 7(3) : 20810.
 Abréviations

ABCA1 ATP Binding Cassette Transporter A1 CART Cocaine- and Amphetamine-

ACC acétyl-CoA carboxylase Regulated Transcript
ACE2 Angiotensin-Converting Enzyme 2 CD26 Cluster of Differentiation 26
ACTH Adreno Corticotropic Hormone CD4 cluster de différenciation 4
ADA American Diabetes Association CDK kinases dépendantes des cyclines
ADCP2 Adenosine Deaminase Complexing CG charge glycémique
Protein 2 CHOP C/EBP Homologous Protein
ADN acide désoxyribonucléique ChREBP Carbohydrate Response Element
AFSSAPS Agence française de sécurité sanitaire Binding Protein
des produits de santé CI Comité de l'insuline
AGB Adjustable Gastric Banding CMH complexe majeur
AGCC acides gras à chaîne d'histocompatibilité
AGE Advanced Glycation End-Product CNAM Caisse nationale de l'assurance
AGL acides gras libres maladie
AGPI n-3 Acides gras polyinsaturés en oméga 3 CNAMTS Caisse nationale de l'assurance
AgRP Agouti-Related Peptide maladie des travailleurs salariés
AhR Aryl Hydrocarbon Receptor CODE-2 Cost of Diabetes in Europe – Type 2
AMPc adénosine monophosphate cyclique COVID-19 Coronavirus Disease 2019
AMPK AMP-activated protein kinase CPT carnitine palmitoyl transférase
ANSES Agence nationale de sécurité CRH Corticotropin Releasing Hormone
sanitaire de l'alimentation, DAG diacylglycérols
de l'environnement et du travail DCCT Diabetes Control and Complications
ANSM Agence nationale de sécurité du Trial
médicament et des produits de santé DE dépense énergétique
apo apolipoprotéine DES diéthylstilbestrol
AR aldose réductase DGAT2 diacylglycérol acyltransférase 2
ARC noyau arqué DHA acide docosahéxaénoïque
ARN acide ribonucléique DJA dose journalière acceptable
ARNm acide ribonucléique messager DMLA dégénérescence maculaire liée à l'âge
ARNt acide ribonucléique de transfert DMNX noyau moteur dorsal du vague
ARX Aristaless Related Homeobox (nerf X)
ATF6 Activating Transcription Factor 6 DMR régions différentiellement méthylées
ATP adénosine triphosphate DND diabète néonatal définitif
AVC accidents vasculaires cérébraux DNMT ADN méthyltransférases
BAT Brown Adipose Tissue DNT diabète néonatal transitoire
BB Biobreeding DOHaD Developmental Origins of Health and
BCAA Branched-Chain Amino Acid Disease
BCG Bacille de Calmette et Guérin DPP-IV dipeptidyl peptidase IV
BiP Binding immunoglobulin Protein DT1 diabète de type 1
BMI Body Mass Index DT2 diabète de type 2
BPA bisphénol-A DTR toxine diphtérique
XXII Abréviations

DYRK Dual Specificity Tyrosine Regulated HbA1c hémoglobine glyquée

Kinase HDAC histones déacétylases
EASD European Association for the Study HDAC histines déacétylases
of Diabetes HDAC histones déacétylases
EDC Endocrine-Disrupting Chemicals HDL High Density Lipoprotein
EFSA European Food Safety Authority HDLn HDL naissante
eiF2α Eukaryotic Translation Initiation HFCS High Fructose Corn Syrup
Factor 2α HGF Hyperglycemic-Glycogenic Factor
EMA Agence européenne des médicaments HGPO hyperglycémie provoquée par voie
eNOS oxyde nitrique synthase endothéliale orale ou hyperglycémie per os
EPA acide eicosapentanoïque HIP Hybrid Insulin Peptide
EPACs Exchange Protein Directly Activated HL lipase hépatique
by cAMP HMT histones métyltransférases
ERAD ER Associated Degradation HNF1α Hepatic Nuclear Factor 1α
ESC Embryonic Stem Cells HNF4α Hepatocyte Nuclear Factor 4α
ET-1 endothéline-1 HPA hypothalamo-hypophyso-adrénalien
EURODIAB European Community Concerted HPL hormone placentaire lactogène
action Programme in Diabetes HPT hypothalamus
EWAS Epigenome-Wide Association Studies HSL Hormone Sensitive Lipase
Ex4 Exendin-4 HTA hypertension artérielle
FAO Organisation des Nations unies pour HTAP hypertension artérielle pulmonaire
l'alimentation et l'agriculture IAA2 Insulinoma-Associated Antigen 2
FasL ligand de Fas IADPSG International Association of the
FFAR Free Fatty Acid Receptor Diabetes and Pregnancy Study
FGF Fibroblast Growth Factor Groups
FGF21 Fibroblast Growth Factor 21 IAPP Islet Amyloid Polypeptide
FIGO Fédération internationale de ICA Islet Cell Antibodies
gynécologie et d'obstétrique IDDM 1 Insulin Dependent Diabetes Mellitus 1
FOS fructo-oligosides IDF International Diabetes Federation
FOXO1A Forkhead Box Protein O1A IDL Intermediate Density Lipoprotein
GABA Gamma-Aminobutyric Acid IFN interférons
GAD Glutamic Acid Decarboxylase IG Indice glycémique
GAD Glutamic Acid Decarboxylase IGAS Inspection générale des affaires
GAPDH glycéraldéhyde-3-phosphate sociales
déshydrogénase IGF1 Insulin-Like Growth Factor 1
GBP Gastric By Pass IGT intolérance au glucose
GCGR récepteur du glucagon IKKβ Inhibitor of Nuclear Factor Kappa-B
GEFs Guanine Nucleotide Exchange Factor Kinase
GFAT Glutamine Fructose-6-Phosphate IL-6 interleukine 6
Amido Transférase IMC indice de masse corporelle
GIP Glucose-Dependent Insulinotropic InVS Institut de veille sanitaire
Polypeptide IPF1 Insulin Promoter Factor 1
GK Goto-Kakizaki iPSC induced Pluripotent Stem Cells
GlcN6P glucosamine-6-phosphate IR récepteur de l'insuline
Glm glutamine IRE1 Inositol-Requiring Enzyme1
GLUT Glucose Transporters IRM imagerie par résonance magnétique
GOS galacto-oligosides IV intraveineuse
GPCR récepteur couplé aux protéines G JNK JUN amino-terminal kinase, c-Jun
GS glycogène synthase N-Terminal Kinase
GSH glutathion réduit JUPITER Justification for the Use of Statins in
GSSG oxydé en fructose Primary Prevention : an Intervention
HAS Haute Autorité de santé Trial Evaluating Rosuvastatin
HAT histones acétyltransférases
 Abréviations XXIII

LADA Latent Autoimmune Diabetes OGM Organisme génétiquement modifié

in Adults OGT O-GlcNAc transférase
LCAT Lecithin-Cholesterol Acyltransferase OGTT Oral Glucose Tolerence Test
LCD Low Calorie Diet OMS Organisation mondiale de la santé
LDL Low Density Lipoprotein ONIAM Office national d'indemnisation
LDLR Low Density Lipoprotein Receptor des accidents médicaux
FODMAP Fermentable Oligosaccharides PA prise alimentaire
Disaccharides Monosaccharides PACA Provence-Alpes-Côte d'Azur
And Polyols PAI-1 inhibiteur de l'activateur du
LH hypothalamus latéral plasminogène 1
LKB1 Liver Kinase B1 PAMP Pathogen Associated Molecular
LPG lipogenèse Pattern
LPL lipoprotéine lipase PAX4 Paired Box 4
LPS lipopolysaccharides PCB polychlorobiphényles
LRP LDL-Receptor Related Protein PCOS Polycystic Ovary Syndrome
LXR Liver X Receptor PCSK9 Proprotein Convertase Subtilisin/
MACE Major Adverse Cardiovascular Events Kexin Type 9
MET metformine PDH pyruvate déshydrogénase
MIDD Maternally Inherited Diabetes PDK Phosphoinositide-Dependent Kinase
and Deafness PEE perturbateurs endocriniens
MMP métalloprotéases matricielles environnementaux
MODY Maturity Onset Diabetes of the Young PEPCK phosphoénolpyruvate carboxykinase
MRC Medical Research Council PERK PKR-Like ER Protein Kinase
mTOR Mammalian Target of Rapamycin PGC-1α Peroxisome Proliferator Activated
NAD nicotinamide adénine dinucléotide Receptor-γ Coactivator 1α
NADPH nicotinamide adénine dinucléotide pH potentiel hydrogène
phosphate PI propionate d'imidazole
NAFL Non‐Alcoholic Fatty Liver PIB produit intérieur brut
NAFLD Non Alcoholic Fatty Liver Disease PKA protéine kinase A
NASCAR National Association for Stock Car PKC protéine kinase C
Auto Racing PKCε Proteine Kinase C Epsilon Type
NASH Non-Alcoholic Steatohepatitis PM Particulate Matter
NEUROD1 Neurogenic Differentiation Factor 1 PNDM Permanent Neonatal Diabetes
NF-kB Nuclear Factor-Kappa B Mellitus
NGN néoglucogenèse PNNS Programme national nutrition santé
NGT tolérance au glucose normale PNPLA3 Patatin-Like Phospholipase Domain-
NHANES National Health and Nutrition Containing 3
Examination Survey POMC pro-opiomélanocortine
NHS Nurses' Health Study PPARγ Peroxisome Proliferator-Activated
NIDD Non Insulin Dependent Diabetes Receptors Gamma
NIEHS National Institute of Environmental PTP1B protéine tyrosine phosphatase 1B
Health Sciences PVC polychlorure de vinyle
NIH National Institutes of Health PVN noyau paraventriculaire
NLRP3 NOD-Like Receptor Family, Pyrin RAA rhumatisme articulaire aigu
Domain-Containing 3 RAGE Receptor for Advanced Glycation
NO monoxyde d'azote ou oxyde nitrique Endproduct
NOD Non Obese Diabetes Rb protéine du rétinoblastome
NOS NO synthases RCIU retard de croissance intra-utérin
NPH Neutral Protamine Hagedorn RE réticulum endoplasmique
NTS noyau du tractus solitaire REACH Registration Evaluation
OCDE Organisation de coopération Authorization of Chemicals
et de développement économiques RMN résonance magnétique nucléaire
OCT Organic Cation Transporter ROS Reactive Oxygen Species
XXIV Abréviations

SAH S-adénosylhomocystéine TG triglycérides

SAM S-adénosylméthionine TGFβ Transforming Growth Factor-β
SARS-CoV-2 Severe Acute Respiratory Syndrome TGL triglycéride lipase
Coronavirus 2 TLR4 récepteur de type Toll4
SCFA Short Chain Fatty Acid TNF Tumor Necrosis Factors
SFD Société francophone du diabète TNFR récepteur du TNFα
SG Sleeve Gastrectomy TNFα Tumor Necrosis Factor Alpha
SGLT Sodium-Glucose Transporters tPA activateur tissulaire du plasminogène
SIAM système d'information de l'assurance UCP Uncoupling Protein
maladie UDP GlcNAc uridine diphosphate
SIDA syndrome d'immunodéficience N-acétylglucosamine
acquise UKPDS United Kingdom Prospective Diabetes
SMA sans modèle animal Study
SNC système nerveux central UPR Unfolding Protein Response
sncRNA Small Non-Coding RNA Sequences USF1 Upstream Stimulatory Factor 1
SNP polymorphismes nucléotidiques V3 troisième ventricule
SOCS Suppressor of Cytokine Signaling VEGF Vascular Endothelial Growth
SOD superoxyde dismutase Factor/facteur de croissance
SRAA système rénine-angiotensine- de l'endothélium vasculaire
aldostérone VIH virus de l'immunodéficience humaine
SRB1 Scavenger Receptor Class B Type 1 VLCD Very Low Calorie Diet
SRE stress du réticulum endoplasmique VLDL Very Low Density Lipoprotein/
SREBP1c Sterol-Regulatory Element Binding lipoprotéines de très basse densité
Protein-1C VMH ventromédian
SUMO Small Ubiquitin-like Modifier WGBS Whole Genome Bisulfite Sequencing
TAd tissu adipeux WOSCOPS West of Scotland Coronary Prevention
TC tronc cérébral Study
TCA cycle des acides tricarboxyliques XBP1 X-Box Binding Protein 1
ou cycle de Krebs XOS xylo-oligosides
TEP tomographie par émission αMSH αMelanocyte-Stimulating Hormone
de positrons

C'est quoi le diabète aujourd'hui ?
Comment diagnostiquer
les diabètes ?
Zoom 1.1
Toronto 1920, Theodore Ryder, 4 ans, diabétique
Le 8 mars 1993, Theodore Ryder est mort dans
son sommeil d'une insuffisance cardiaque à l'âge
de 76 ans. Tristement banal, me direz-vous. En
fait, non : un chapitre du livre des records de
l'histoire médicale venait de se terminer. Ted
Ryder faisait partie des douze premiers patients
qui reçurent de l'insuline et le dernier d'entre
eux à mourir [1].
Ryder est né dans le New Jersey aux États-
Unis, en 1916. À l'âge de 4 ans, il a com-
mencé à montrer les symptômes d'un diabète
juvénile sévère – miction excessive, soif et faim
insatiables, perte de poids rapide. L'annonce
du diagnostic était vécue comme une condam-
nation à mort, car le seul traitement du dia-
bète disponible à l'époque était de forcer les
patients à manger le moins possible. Leur
organisme avait perdu la capacité de méta-
boliser correctement les aliments, pensait-on.
Au mieux, ces régimes de sous-alimentation
permettaient aux diabétiques de prolonger
leur vie d'un an ou deux en dépérissant len-
tement de faim. Au printemps 1922, la famille
de Ryder a entendu parler de la découverte
de l'insuline à l'université de Toronto par
Banting et Best. Un oncle médecin vient à
Toronto avec Ted et supplie Banting d'accep-
ter de traiter l'enfant. L'insuline manquait
désespérément. Banting lui dit d'attendre trois
mois. « Docteur, il ne sera plus vivant d'ici là »,
argumente l'oncle de Ted. Banting cède. Ted
Physiopathologie du diabète
© 2022 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés
Chapitre 1
était un squelette de 5 ans et 12 kg lorsque
Banting a commencé à lui donner de l'insuline
le 15 juillet 1922. En quelques mois, il était
revenu à la vie et en bonne santé apparente,
un bel exemple de ce que tout le monde, per-
sonnel médical compris, appelait à l'époque
le « miracle de l'insuline ». Le destin a voulu
que Ted Ryder ait une vie longue et satisfai-
sante qui dura 77 années, une vie néanmoins
rythmée par les inévitables injections journa-
lières d'insuline. Il avait été bibliothécaire ; il
fut aussi un voyageur du monde. Finalement
il n'eut à souffrir d'aucun des effets secon-
daires graves du diabète qui affligent encore
de trop nombreux diabétiques. Il fut invité à
l'université de Toronto en octobre 1990, pour
l'inauguration d'une exposition historique
sur la découverte de l'insuline. Cette exposi-
tion comportait ses propres photos « avant »
et « après ». L'American Diabetes Association
lui remit une médaille spéciale et a produit un
livre de coloriage sur lui, Teddy Ryder Rides
Again. Le dernier des découvreurs de l'insu-
line, Charles Best, est décédé en 1978. Ted
Ryder, le dernier des patients pionniers, lui
survécut 15 ans. Avec lui disparut notre der-
nier lien vivant avec les grands événements de
1922 à Toronto. Mais le « miracle de l'insu-
line » reste bien vivant, quotidiennement,
pour le bénéfice de millions de diabétiques
dans le monde entier.
2 Physiopathologie du diabète

Quel critère pour sucrés : l'hyperglycémie chronique. Mais à par-

diagnostiquer une
maladie le plus souvent
asymptomatique ?
En dehors des cas où le diabète est révélé par une
complication (rétinopathie, néphropathie, neuro-
pathie, pathologie cardiovasculaire), la suspicion
clinique de la maladie repose sur la présence de
symptômes caractéristiques tels que polyurie, poly-
dipsie, amaigrissement d'installation relativement
rapide. La polyurie est un symptôme caractérisé
par une émission abondante d'urine, rencontrée
dans le cas du diabète insipide (par diminution de
la sécrétion de l'hormone antidiurétique) et du
diabète sucré (par augmentation de l'osmolarité
sanguine due à l'augmentation de la concentra-
tion en glucose). On parle de polyurie quand le
débit urinaire est supérieur ou égal à 3 l par jour
chez l'adulte, alors que chez un individu sain, la
diurèse est comprise entre 0,8 et 1,5 l. La polydip-
sie est un symptôme caractérisé par une soif exces-
sive avec augmentation de l'absorption de liquide,
causée par la polyurie dans le cas du diabète, qu'il
soit de type insipide ou sucré (par augmentation
de l'osmolarité sanguine due à l'augmentation de
la concentration en glucose). Le diagnostic de dia-
bète sucré est ensuite confirmé par la mesure de
la concentration plasmatique en glucose le matin
à jeun (c'est la définition de la glycémie basale)
lorsque la valeur de la glycémie est supérieure à
2 g/l (11 mmol/l). C'est le cas des diabètes de
type 1 [2].
tir de quelle valeur de la glycémie considère-t-
on qu'une concentration sanguine de glucose,
mesurée à l'instant t, est élevée et pathologique ?
Des critères diagnostiques biologiques et statis-
tiques reposant sur la mesure de la glycémie ont
donc été progressivement affûtés pour rendre
possible un diagnostic précoce dans le but de
prévenir les complications de la maladie. Vaste
sujet, régulièrement rediscuté au niveau mondial
et amendé par des ajustements, en 1979, 1997 et
2006. Par exemple, comparés aux critères OMS
(Organisation mondiale de la santé) de 1985,
ceux de 1997 se caractérisent par l'abaissement
de 1,4 g/l (8 mmol/l) à 1,26 g/l (7 mmol/l)
du seuil de la glycémie à jeun définissant le dia-
bète [4, 5].
La définition actuelle
du diabète
L'OMS, dans la dernière révision des critères diag­
nostiques en 2006 (figure 1.1), indique que le
diagnostic de diabète est retenu, lorsque l'un au
moins des trois critères suivants est rempli :
• présence de symptômes de diabète sucré (poly-
urie, polydipsie, amaigrissement) et glycémie
INTOLÉRANCE
DIABÈTE AU GLUCOSE
(IG)
GLYCÉMIE
À JEUN
≥ 7,0 < 7,0 (mmol/L)

Mais les médecins ont depuis longtemps ou ET

reconnu que dans la plupart des cas, il existe une GLYCÉMIE
≥ 7,8 ET < 11,1 (mmol/L)
longue phase silencieuse de la maladie, sans symp- 2 HEURES ≥ 11,1

tôme d'alerte. C'est ce qui se passe dans les deux ou

formes principales de diabètes, type 1 et type 2.
HbA1c ≥ 6,5 (%)
Cela explique la fréquence avec laquelle, même
encore actuellement, les complications sont déjà ou
présentes au moment du diagnostic : rétinopathie GLYCÉMIE > 11,1 (mmol/L)
dans 15 à 20 % des cas, protéinurie dans 5 à 10 % ALÉATOIRE

des cas, séquelle d'infarctus du myocarde dans 15
à 20 % des cas [2–4].
Dès lors, comment dépister une maladie
asymptomatique ? Heureusement, il existe une
caractéristique commune à tous les diabètes
Figure 1.1. Critères actuels de diagnostic du diabète.
Être à jeun se définit comme l'absence d'apport calorique
pendant au moins huit heures. Le test de glycémie à deux
heures doit être effectué en utilisant une charge en glucose
contenant l'équivalent de 75 g de glucose anhydre dissous
dans l'eau.
 Chapitre 1. C'est quoi le diabète aujourd'hui ?
basale tout-venant 2 g/l (11 mmol/l) (mesu-
rée sur plasma veineux). La polydipsie est un
symptôme caractérisé par une soif excessive
avec augmentation de l'absorption de liquide,
causée par la polyurie dans le cas du diabète,
qu'il soit de type insipide (par diminution
de la sécrétion de l'hormone antidiurétique)
ou sucré (par augmentation de l'osmolarité
sanguine due à l'augmentation de la concen-
tration en glucose). La polyurie est un autre
symptôme caractérisé par une émission abon-
dante d'urine, rencontrée dans le cas du dia-
bète insipide et du diabète sucré. On parle de
polyurie quand le débit urinaire est supérieur
ou égal à 3 l par jour chez l'adulte, alors que
chez un individu sain, la diurèse est comprise
entre 0,8 et 1,5 l ;
• glycémie basale à jeun supérieure ou égale à
1,26 g/l (7 mmol/l) (sur plasma veineux) ;
• glycémie deux heures après ingestion de 75 g
de glucose (dans le cadre du test standardisé
dit de HGPO [hyperglycémie provoquée par
voie orale]) ≥ 2 g/l (11,1 mmol/l) (sur plasma
veineux). La HGPO (ou hyperglycémie per os)
est un examen de dépistage du diabète sucré
(diabète gestationnel, diabète de type 2, dia-
bète de type 1) [4, 6, 7]. Il consiste en l'ab-
sorption d'une quantité standard de glucose
par voie orale et un suivi de la réponse glycé-
mique de l'organisme dans les deux heures qui
suivent. Le sujet doit se présenter à jeun. Il doit
cependant avoir eu, dans les 3 jours précédents,
un apport suffisant en glucides (environ 150 à
200 g par jour). Le sujet avale une dose de 75 g
de glucose diluée dans 150 à 200 ml d'eau.
Cette dose peut varier dans le diagnostic du
diabète gestationnel (50 à 100 g), tandis que
chez l'enfant on administrera 1,75 g/kg sans
dépasser 75 g. La glycémie (et éventuellement
l'insulinémie) est mesurée au départ lorsque le
sujet est à jeun, et deux heures après la prise de
glucose.
En pratique clinique, en l'absence de symp-
tômes, il convient d'obtenir confirmation par une
deuxième mesure glycémique avant de retenir le
diagnostic de diabète. Dans la pratique, la HGPO
n'est que très peu utilisée (plus compliquée et
coûteuse) et seule la glycémie à jeun est effectuée
3
habituellement. Le souci de simplifier les procé-
dures diagnostiques du diabète a aussi amené à
envisager d'utiliser le dosage de la HbA1c (hémo-
globine glyquée) pour la détection du diabète dès
la fin des années 1970 [3–5]. Quarante ans plus
tard, la preuve de la supériorité du dosage de la
HbA1c dans cette indication n'a toujours pas été
apportée, et l'OMS (Organisation mondiale de la
santé) a renoncé pour le moment à l'utiliser dans
le diagnostic du diabète.
Pourquoi 1,26 g/l ?
Plusieurs éléments ont servi à établir le nouveau
seuil à 1,26 g/l. L'analyse d'enquêtes épidémiolo-
giques faites dans trois échantillons de population
différents (Indiens pimas, Égyptiens, population
américaine) a montré une élévation nette de la
prévalence de la rétinopathie pour des glycémies
à jeun situées entre 1,1 et 1,3 g/l. Des données
françaises issues du suivi d'une population pari-
sienne ont permis de valider ce seuil par rapport
au risque de mortalité coronarienne qui repré-
sente une menace beaucoup plus importante pour
les diabétiques de type 2 que le risque de rétino-
pathie. Le taux cumulé de décès par maladie coro-
narienne après 20 ans de suivi double lorsque la
glycémie à jeun s'élève au-delà de 1,26 g/l. Les
recommandations des experts ont donc été de
diagnostiquer le diabète asymptomatique sur une
glycémie à jeun supérieure à 1,26 g/l, mesurée à
deux reprises au moins.
Donc, pas de diabète
si la glycémie à jeun est
< 1,26 g/l ? Pas forcément !
Parmi les sujets dépistés diabétiques, selon les
critères actuels, basés sur la glycémie à jeun et/
ou la glycémie deux heures postcharge, un tiers
ont une hyperglycémie postcharge isolée avec une
glycémie à jeun < 1,26 g/l. Sur le seul critère de
la glycémie à jeun, ces sujets pourraient donc être
déclarés indemnes de diabète. Mais le sont-ils
vraiment ?
4 Physiopathologie du diabète
Quand on cherche plus en détail, on constate
que ces sujets ont un risque de décès prématuré
augmenté, avec un risque deux fois plus grand
que celui des sujets avec une glycémie normale
à jeun < 1,1 g/l et à deux heures < 1,4 g/l.
Les sujets avec une glycémie à jeun entre 1,1
et 1,26 g/l et une hyperglycémie postcharge
> 2 g/l ont un IMC (indice de masse ­corporelle),
une tension artérielle et une cholestérolémie
plus élevés que les sujets non diabétiques. Ces
sujets ont un risque légèrement accru de décès
précoce. On rappellera que l'IMC (en anglais,
Body Mass Index ou BMI) est un paramètre qui
permet d'estimer la corpulence d'une personne.
Inventé au milieu du xixe siècle par Adolphe
Quetelet, mathématicien belge et l'un des fon-
dateurs de la statistique moderne, cet indice est
appelé aussi l'indice de Quetelet. Il se calcule en
fonction de la taille (T en mètres) et de la masse
corporelle (P en kilogrammes) : IMC = P/T2.
L'IMC s'exprime donc en kg/m2. Un IMC est
dit normal s'il se situe dans l'intervalle 18,5 à
25 kg/m2. L'OMS a défini en 1997 l'IMC
comme le standard pour évaluer les risques liés
au surpoids chez l'adulte. L'obésité est définie
par un IMC supérieur ou égal à 30 kg/m2. Le
surpoids est défini par un IMC compris entre 25
et 30 [4].
Les experts ont donc défini une nouvelle classe
d'hyperglycémie (on ne parle pas de diabète),
l'hyperglycémie modérée à jeun (glycémie à jeun
comprise entre 1,1 et 1,26 g/l), sorte de catégorie
intermédiaire entre l'hyperglycémie à jeun diabé-
tique et la glycémie normale. Les termes « prédia-
bète », « intolérance au glucose », « anomalie de
la glycémie à jeun » sont utilisés indifféremment
pour nommer cette discrète anomalie de la régu-
lation glycémique [4, 5, 7].
À quoi ça sert de
faire aussi subtil ?
La finalité principale d'un critère diagnostique
de diabète est de permettre un dépistage pré-
coce du diabète, pour qu'une prise en charge
médicale puisse limiter l'hyperglycémie et ainsi
retarder l'apparition des complications dange-
reuses spécifiques (rétinopathie, néphropathie,
neuropathie). Il est évident, à partir des résul-
tats de la grande étude épidémiologique anglaise
UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes
Study) lancée par David Turner (1938–1999),
que le contrôle glycémique intensif du diabète,
quel que soit le traitement utilisé, en réduisant
l'hyperglycémie, diminue significativement (de
25 %) la survenue des complications microvas-
culaires (néphropathie, rétinopathie) [8]. Les
résultats de cette étude, qui date de 1998, ne
sont pas aussi nets pour la prévention des com-
plications macrovasculaires : le traitement anti-
diabétique entraîne aussi une diminution de
l'incidence de l'infarctus de myocarde de 16 %,
mais n'a pas d'effet sur les AVC (accidents vas-
culaires cérébraux).
La glycémie, pourquoi
est-ce si important ?
Au nom du glucose :
glycose, gleukose
ou glucose ?
Le premier à avoir supputé la présence de glu-
cose dans les urines des diabétiques serait un
médecin indien Suçruta qui vécut au ve siècle de
notre ère [9]. Il avait remarqué que les urines
de ses patients, riches et grands consommateurs
de riz et de miel, attiraient de nombreuses colo-
nies de fourmis. Il en déduit la présence probable
d'une substance sucrée et dénomme ces urines
madu méhé qui signifie « urine miellée ». Onze
siècles plus tard, Thomas Willis (1621–1675)
remarque en effet que l'urine de certains patients
a une saveur « étonnamment douce comme si elle
contenait du miel et du sucre ». Il parle alors de
« diabètes anglicus ou mellitus ». Les malades dont
l'urine n'a aucun goût particulier sont étiquetés
« diabètes insipidus ». Au xviiie siècle, les méde-
cins se perdent dans les dédales de la nosologie.
Rappelons que la nosologie consiste à faire le
 Chapitre 1. C'est quoi le diabète aujourd'hui ?
choix des critères qui servent à définir les mala-
dies afin d'établir une classification. Fleurissent
alors de multiples variétés de diabètes. François
Boissier de Sauvages (1706–1767) ajoute aux
deux formes cliniques de Willis le « diabète hys-
térique », « artificiel », « causé par le vin », « arthri-
tique » et « fiévreux »… La confusion concernant
la physiopathologie du diabète est totale.
Allait s'y ajouter une querelle sémantique autour
du mot qui devait désigner le sucre retrouvé dans
le sang et les urines des patients diabétiques. En
1776, Matthew Dobson (1745–1784) constate,
en exposant au soleil des urines de diabétiques,
que cette substance sucrée donne lieu, en séchant,
à la formation d'une matière cristalline. Ce méde-
cin anglais remarque aussi que l'urine des diabé-
tiques peut produire de l'alcool et du vinaigre par
simple fermentation. En 1815, le chimiste français
Eugène Chevreul (1786–1889) identifie le sucre
des diabétiques à celui du raisin. Et c'est ainsi que
le 16 juillet 1838, un comité de l'Académie des
sciences, composé des chimistes Jean-Baptiste
Dumas et Louis-Jacques Thénard, des physiciens
Jean-Baptiste Biot et Louis Gay-Lussac, conclut
que « le sucre de raisin, celui d'amidon, celui du
foie, et celui du miel constituent un seul corps »,
qu'ils proposent d'appeler glucose. Les scienti-
fiques justifient leur choix par l'étymon grec gleu-
kos qui qualifie « le moût » ou « le vin doux ». En
respectant le phonème grec – comme pour les
­leucocytes (de leukos, « blanc ») –, le sucre du dia-
bète aurait dû être appelé « gleucose ». Émile Littré
(18011881) préfère employer l'adjectif grec glykys
qui signifie « saveur douce » et précise que l'em-
ploi du substantif « glucose » est impropre : « on
écrit souvent ce mot glucose, ce qui est une faute
contre l'étymologie, et on le fait masculin, ce qui
est une faute contre l'analogie, les noms chimiques
en ose étant féminins ». Le glycose a comme syno-
nyme « sucre du diabète », « sucre du foie », « sucre
des urines » ou « sucre de la deuxième espèce »
par opposition au saccharose. En 1885, dans son
nouveau dictionnaire de médecine, Charles Robin
(1821–1885) reprend l'argumentation du Littré
dont il est le coauteur, et annonce à la rubrique
« gluc » : « les mots commençant par ce préfixe
qui manquent ici sont à glyc ». Littré et Robin
ont triomphé puisqu'il existe aujourd'hui plus de
5
trente entrées à « glyc ». Seuls « glucose », « gluca-
gon » et « glucide » ont conservé leur racine origi-
nelle gleukos.
Pourquoi maintenir la
glycémie autour de sa
valeur normale ?
N'oublions pas que les apports alimentaires en
glucides sont discontinus car rythmés par le cycle
journalier des prises alimentaires. On appelle
période interprandiale l'intervalle de temps (aussi
appelé état postabsorptif) entre deux repas (pran-
dium en latin) successifs durant lequel l'intestin ne
délivre plus, dans la circulation générale, de glu-
cose provenant de l'alimentation. Le foie est alors
le seul organe produisant du glucose. La période
prandiale est l'intervalle de temps (aussi appelé
état postprandial) qui correspond à la durée du
repas proprement dit (ingestion des aliments) et
à la durée de la digestion au cours de laquelle les
nutriments sont absorbés par le tube digestif et
passent dans le sang. Malgré la discontinuité des
apports, la valeur de la glycémie de l'homme sain,
non diabétique, reste néanmoins contenue entre
des bornes assez strictes : 0,80 g/l (4,5 mmol/l)
en période interprandiale, 1,2 g/l (6,5 mmol/l)
en période prandiale, et cela quels que soient le
moment de la journée, le sexe, l'âge et l'activité
de chaque individu, au moment ou en dehors des
repas ; au repos ou en lors d'un exercice muscu-
laire (figure 1.2). Cette valeur dite basale de la
glycémie est une caractéristique majeure du méta-
bolisme énergétique des mammifères (les oiseaux
ont une valeur normale de glycémie autour de
2 g/l, une valeur de glycémie qui, chez le mammi-
fère, est considérée comme un critère de diabète !).
Quel est l'intérêt biologique de maintenir aussi
strictement la valeur de la glycémie ? Il réside dans
le fait qu'il est crucial pour éviter les troubles liés
à l'hypoglycémie d'une part, et à l'hyperglycémie
d'autre part.
Les effets de l'hypoglycémie se manifestent à
court terme et sont liés à ce que la consomma-
tion de glucose par le cerveau devient insuffisante
quand l'apport de glucose au cerveau diminue.
6 Physiopathologie du diabète

PETIT DÉJ DÉJEUNER DÎNER

50 INSULINE 8

GLYCÉMIE (mmol/l)
7
INSULINÉMIE (mu/l)

6
25
GLUCOSE
5

08 12 16 20 24 04 08

CYCLE DE 24 HEURES

Figure 1.2. Profil nycthéméral des variations de la glycémie et de l'insulinémie chez des individus sains.

GLYCÉMIE Les symptômes neuroglucopéniques apparaissent

lorsque la glycémie devient inférieure à 0,50 g/l
LIMITE SUP 6 1,1 (en cas de chute brutale de l'apport de sang et/
ou de glucose au cerveau) et se traduisent d'abord
NORMALITÉ

1,0

MOYENNE 5
ARRÉT DE
par une perte des fonctions cognitives, puis une
0,8 L'INSULINOSÉCRÉTION
ACTIVATION
léthargie, un état comateux, l'apparition de
LIMITE INF 4
DE LA SÉCRÉTION
DE GLUCAGON
convulsions, des lésions du tissu cérébral irréver-
3
ET D'ADRENALINE
sibles et le décès (figure 1.3). Les effets délétères
SYMPTÔMES DE
0,5
L'HYPOGLYCEMIE de l'hyperglycémie ne se manifestent, eux, qu'à
2 long terme, en particulier chez les diabétiques,
mais ils ont des conséquences fâcheuses sur l'indi-
(mmol/l) 1 0,2

(g/l)
MORT NEURONALE
vidu : rétinopathie, néphropathie, pathologies car-
0,1
diovasculaires (voir Chapitre 6 – Le danger pour
les artères et Le danger pour les capillaires). Un
Figure 1.3. Les valeurs de la glycémie. Entre glucopénie contrôle strict de la glycémie entre 0,8 et 1,2 g/l
et hyperglycémie.
est donc nécessaire pour la santé des individus. Il
est réalisé spontanément chez l'homme sain. On
parle d'homéostasie glycémique. Le diabète cor-
respond à une rupture de ces capacités homéos-
tatiques (de résilience, pour utiliser un mot
tendance…).
 Chapitre 1. C'est quoi le diabète aujourd'hui ?
Zoom 1.2
Coma et coma…
Le coma est la forme la plus sévère d'altération
de la conscience. Il correspond à l'abolition de
la conscience et de la vigilance en réponse aux
stimulations. Il témoigne d'un dysfonctionne-
ment cérébral sévère. Il constitue une urgence
diagnostique et thérapeutique. Il se distingue de
la syncope, perte de conscience brutale et brève
d'origine cardiovasculaire. Il s'agit en général
d'un état transitoire. Dans les cas les plus graves,
son évolution peut conduire au décès. À côté
des causes les plus fréquemment responsables
d'un coma (traumatismes crâniens, hypoxie/
ischémie cérébrale, accidents hémorragiques
cérébraux), il existe des causes métaboliques
qui concernent spécifiquement les diabétiques :
les hypoglycémies et les cétoacidoses. Ces deux
états métaboliques entraînent un coma par per-
turbation aiguë et diffuse du fonctionnement
cérébral.
Coma acidocétosique
La cétoacidose diabétique est une complication
aiguë du diabète qui survient le plus souvent
chez les patients diabétiques de type 1 [10].
Cette complication se caractérise par une
hyperglycémie, une cétose et une acidose. Son
pronostic peut être sévère avec un taux de
mortalité estimé à 5 %. Plusieurs termes sont
utilisés pour parler de cette complication méta-
bolique : celui de coma acidocétosique est en
fait impropre, car dans environ 90 % des cas,
les patients en acidocétose restent conscients.
On devrait aussi plutôt parler de cétoacidose
pour tenir compte de la chronologie d'appa-
rition des troubles métaboliques, car l'acidose
ne survient pas en premier. D'un point de vue
clinique, l'évolution est en effet marquée par
deux étapes : une phase de cétose simple, sui-
vie de la phase d'acidocétose, dont le diagnos-
tic repose sur des analyses sanguine et urinaire
mettant en évidence une hyperglycémie, une
cétonémie et une cétonurie. Le pH (potentiel
hydrogène) artériel (faible), le taux plasmatique
des bicarbonates (faible) et l'osmolalité plasma-
tique (trop élevée) confirment le diagnostic. Le
traitement repose sur l'insulinothérapie, la réhy-
dratation et la correction des troubles hydroé-
7
lectrolytiques (en particulier du potassium).
Les complications de la cétoacidose diabétique,
comme l'œdème cérébral et l'hypokaliémie,
résultent le plus souvent d'un traitement mal
conduit. L'acidocétose s'accompagne d'une
polypnée (entraînant une alcalinisation respira-
toire pour lutter contre l'acidose métabolique),
de douleurs et éventuels vomissements, d'une
tendance à l'hypothermie, et d'une haleine à
l'odeur de pomme de reinette. L'acétone, qui
est l'un des corps cétoniques produits, rappelle
cette odeur. Très volatile, l'acétone est excrétée
dans l'air pulmonaire.
L'acidocétose traduit toujours un manque
sévère en insuline. Elle peut se manifester dans
différentes circonstances :
• au moment où le diabète de type 1 se révèle,
avant le diagnostic ;
• lorsque les besoins en insuline augmentent
brusquement chez le diabétique de type 1 ou
de type 2 ;
• le plus souvent, en cas d'oubli d'une prise
d'insuline ou d'un sous-dosage important ;
• en cas de choc physique ou psychique (le
développement d'une autre maladie, la surve-
nue d'un accident, une opération chirurgicale
ou un stress aigu). Ne pas oublier que l'acido-
cétose peut aussi se manifester chez un individu
non diabétique, lors d'un jeûne prolongé ou
dans le cadre d'un régime hyperprotéiné. Ces
deux situations provoquent en effet une baisse
de la sécrétion d'insuline.
Contrairement à une idée largement répandue,
l'acidocétose est essentiellement le reflet d'un
dérangement du métabolisme lipidique (et
non du métabolisme glucidique). Elle est en
effet provoquée par une lipolyse incontrôlée
dans le tissu adipeux blanc, et une cétogenèse
incontrôlée dans le foie. C'est la perte de l'ef-
fet inhibiteur de l'insuline sur le triglycéride
lipase du tissu adipeux qui est responsable de
l'envolée de la libération d'AGL (acides gras
libres) et de glycérol dans la circulation géné-
rale (et donc de l'envolée de l'utilisation de
ces métabolites dans le foie) (voir Chapitre 4 –
Diabète de type 2. Des pannes multiples).
▲
 8 Physiopathologie du diabète
▲
Les hormones du stress, telles que l'adréna-
line, l'hormone de croissance et le cortisol,
stimulent aussi la lipolyse. Ces événements
se déroulent en quelques heures et peuvent
rapidement tripler ou quadrupler les concen-
trations sanguines d'acides gras libres. La
cétogenèse se déroule dans le foie par oxyda-
tion des acides gras captés en corps cétoniques
(3-hydroxybutyrate, acétoacétate et acétone).
Lors de l'acidocétose, la cétogenèse devient
incontrôlée et les niveaux circulants de corps
cétoniques augmentent rapidement et de
manière excessive. Cette situation est due à la
conjonction de l'apport accru d'acides gras au
foie, et de l'activation de la voie de la cétoge-
nèse hépatique induite par les concentrations
d'insuline (faibles) et de glucagon (élevées) qui
imprègnent le foie au même moment. Chez
les individus normaux, ce processus d'échap-
pement est empêché par le niveau compensa-
toire de la sécrétion d'insuline, mais cela ne
se produit plus chez les diabétiques de type 1.
La carence en insuline, plus particulièrement
lorsqu'elle est de longue date, entraîne une
dégradation accrue des protéines corporelles,
comme en témoignent l'extrême sarcopénie
et la cachexie des personnes atteintes de dia-
bète de type 1 avant l'ère de l'insuline. Une
dégradation excessive des protéines et la libé-
ration consécutive d'acides aminés cétogènes
(leucine, lysine) et néoglucogéniques (ala-
nine, isoleucine, phénylalanine, tryptophane,
tyrosine) peuvent donc contribuer à la cétose
et à l'hyperproduction hépatique de glucose
(donc aggraver l'hyperglycémie chez le diabé-
tique). Les corps cétoniques (essentiellement
le 3-hydroxybutyrate) servent de carburant
pour le cerveau et d'autres tissus dans cer-
taines conditions physiologiques telles que
le jeûne ou l'exercice prolongé. Ils sont
convertis dans ces tissus en molécules d'acé-
tyl-coenzyme A oxydées dans le cycle de
Krebs et la chaîne respiratoire pour libérer
leur énergie.
Coma hypoglycémique
L'hypoglycémie dans le diabète est fondamen-
talement iatrogène : elle est le résultat de trai-
tements pharmacocinétiquement imparfaits
avec un activateur de la sécrétion de l'insuline
(par exemple une sulfonylurée), ou avec une
insuline exogène qui entraîne des épisodes
d'hyperinsulinémie exagérée. De fait, l'hypo-
glycémie du diabétique est généralement le
résultat de l'interaction malencontreuse entre
un excès d'insuline thérapeutique et une
panne des défenses physiologiques contre la
baisse des concentrations plasmatiques de
glucose [11].
L'hypoglycémie iatrogène est le facteur limi-
tant de la prise en charge glycémique du dia-
bète. Elle provoque une morbidité ­récurrente
chez la plupart des personnes atteintes de
diabète de type 1 et chez de nombreuses
personnes atteintes de diabète de type 2
avancé, et est parfois mortelle. Elle compromet
les défenses physiologiques et comportemen-
tales contre la baisse ultérieure des concentra-
tions plasmatiques de glucose et provoque ainsi
un cercle vicieux d'hypoglycémies récurrentes.
Elle empêche le maintien de l'euglycémie pen-
dant toute une vie de diabète et donc la pleine
réalisation des bénéfices vasculaires du contrôle
glycémique. Les hypoglycémies insulino-
induites sont souvent impressionnantes pour le
patient et l'entourage, et frustrantes au point
de constituer une véritable gêne sociale. Elles
constituent, pour la majorité des diabétiques,
le risque ou la contrainte la plus redoutée, bien
avant la prise de poids et les contraintes tech-
niques liées au traitement. Avec la pratique de
l'insulinothérapie intensifiée, les hypoglycémies
sont devenues plus fréquentes, avec un risque
accru d'hypoglycémies sévères.
Quelles sont les manifestations cliniques de
l'hypoglycémie ?
Les symptômes et les signes de l'hypoglycémie
ne sont donc pas spécifiques. Ainsi, un diagnos-
tic sérieux d'hypoglycémie cumule en général
un ensemble de données objectives (la triade
de Whipple) : symptômes comportementaux
polymorphes, faible valeur de la glycémie, réso-
lution des symptômes après normalisation de la
glycémie (par resucrage ou injection de gluca-
gon). Les symptômes neuroglucopéniques, qui
▲
▲ Chapitre 1. C'est quoi le diabète aujourd'hui ?
résultent directement de la pénurie de glucose
pour le cerveau, comprennent des troubles
cognitifs, des changements comportementaux
et des anomalies psychomotrices. Ils incluent
convulsions et coma lorsque l'hypoglycémie
est extrême. Les symptômes neurogènes (ou
autonomes) incluent à la fois des réponses
adrénergiques (par exemple, palpitations,
tremblements et anxiété/excitation) et choli-
nergiques (par exemple, transpiration, faim et
paresthésies). Ils résultent des adaptations phy-
siologiques provoquées par la décharge sym-
patho-surrénalienne, en particulier la décharge
neurale sympathique déclenchée par l'hypo-
glycémie. Des mécanismes centraux peuvent
également être impliqués, comme la faim. La
prise de conscience de l'hypoglycémie est en
grande partie le résultat de la perception des
symptômes neurogènes. Les signes d'hypo-
glycémie incluent aussi la pâleur et la diapho-
rèse (hypersudation), résultant respectivement
d'une vasoconstriction cutanée adrénergique
et d'une activation cholinergique des glandes
sudoripares.
L'hypoglycémie est un fait banal pour les
personnes atteintes de diabète de type 1. En
moyenne, chaque patient a un nombre incal-
culable d'épisodes d'hypoglycémie asympto-
matique (donc non perçue par le patient) et
connaît deux épisodes d'hypoglycémie symp-
tomatique par semaine – des milliers de ces
épisodes au cours d'une vie de diabète – et
un ou plusieurs épisodes annuels d'hypogly-
cémie grave et temporairement invalidante,
souvent avec convulsions ou coma par an. La
fréquence des hypoglycémies est moins éle-
vée chez les diabétiques de type 2, mais pour
les raisons physiopathologiques discutées plus
loin, l'hypoglycémie devient progressivement
plus fréquente lorsque les patients développent
la forme de diabète de type 2 la plus sévère et
deviennent insulino-requérants.
Quelle est la réponse physiologique à
l'hypoglycémie ?
9
Le glucose est le substrat énergétique obli-
gatoire du cerveau. Plus de 90 % de l'énergie
nécessaire au fonctionnement de cet organe est
dérivée de l'oxydation du glucose. Comme le
cerveau est incapable de stocker ou de synthéti-
ser du glucose, un apport constant de glucose au
cerveau par la circulation sanguine est essentiel
au fonctionnement normal de cet organe et à la
survie de l'individu. Étant donné que le trans-
port facilité du glucose hémato-encéphalique
est une fonction directe de la concentration
de glucose plasmatique artériel, cela nécessite le
maintien de la concentration physiologique de
glucose plasmatique. Plusieurs études ont mon-
tré que les fonctions cérébrales se détériorent
lorsque la glycémie devient inférieure à 0,55 g/l
(3 mmol/l) chez un individu. Compte tenu des
dangers que représente l'hypoglycémie pour le
cerveau humain, il n'est pas surprenant qu'un
système hormonal de contre-régulation existe
pour protéger le cerveau des effets néfastes de
l'hypoglycémie. L'injection d'insuline à un indi-
vidu sain en période interprandiale provoque
une hypoglycémie rapide, d'intensité et de
durée variables (fonction de la quantité d'insu-
line injectée), puis un retour de la glycémie à
une valeur normale (figure 1.4). L'analyse des
cinétiques du glucose, à l'aide d'isotopes stables
ou radioactifs, a montré que l'hypoglycémie
initiale résultait de l'action inhibitrice de l'insu-
line sur la production hépatique de glucose et
de la stimulation par l'insuline de l'utilisation
périphérique (surtout musculaire) du glucose.
Après trente minutes, la glycémie revient pro-
gressivement à la normale malgré la persistance
d'un hyperinsulinisme, ce qui indique que la
contre-régulation n'est pas due à la seule nor-
malisation de l'insulinémie. Le retour à la gly-
cémie normale (euglycémie) est en fait lié à une
augmentation de la production hépatique de
glucose concomitante de l'augmentation de la
concentration plasmatique du glucagon et de
l'adrénaline, deux hormones bien connues pour
stimuler la production de glucose.
▲
 10 Physiopathologie du diabète
▲

INS

–30 0 30 60 90 120

1,0

Glycémie 0,8
(g/l) 0,6

0,4

3,0 3,0 Production

Utilisation
de glucose
de glucose
(mg/kg/min)
(mg/kg/min)
2,0 2,0

300 100

Adré
Glucagon
200 (pg/ml)
(pg/ml) 150

100 0

40

Cortisol
GH 20 (µg/dl)
(ng/ml)

–30 0 30 60 90 120

Temps (min)

Figure 1.4. Modifications de la glycémie, de la production hépatique de glucose, de l'utilisation de glucose,

et des concentrations circulantes d'hormones contre-régulatrices – glucagon, adrénaline, GH (hormone de
croissance) et cortisol – sur une période de deux heures après une injection d'insuline, chez des individus sains.

Si l'on empêche la sécrétion de glucagon (par insulinique. Le système hormonal de contre-

perfusion de somatostatine), la production
de glucose n'augmente pas et l'hypoglycémie
insulinique se prolonge. Lorsqu'une sécré-
tion normale de glucagon a lieu à la suite de
l'hypoglycémie, les catécholamines ne sont pas
indispensables. En effet, la correction normale
de la glycémie reste normale chez des individus
surrénalectomisés, donc en absence d'élévation
de l'adrénaline. En revanche, lorsque la sécré-
tion de glucagon en réponse à l'hypoglycémie
est déficiente, la sécrétion d'adrénaline devient
essentielle pour la correction de l'hypoglycémie
régulation est donc hiérarchisé et redondant.
Enfin, l'augmentation tardive du cortisol et de
l'hormone de croissance joue un rôle mineur
dans la correction de l'hypoglycémie insuli-
nique, c'est-à-dire dans l'augmentation de la
production de glucose, mais elle participe au
maintien de la glycémie dans les heures qui
suivent l'hypoglycémie, en diminuant l'uti-
lisation périphérique de glucose en synergie
avec l'adrénaline. En dehors des régulations
purement hormonales, une autorégulation
de la production hépatique de glucose (donc
▲
▲ Chapitre 1. C'est quoi le diabète aujourd'hui ?
par le glucose lui-même) a pu être démontrée
lorsqu'on provoque une hypoglycémie lente et
modérée. Après une chute initiale, la produc-
tion hépatique de glucose augmente, malgré
l'absence de variations des concentrations plas-
matiques de glucagon et d'adrénaline.
Et la réponse à l'hypoglycémie chez le diabé-
tique ? Elle est défectueuse.
Chez les diabétiques de type 1 dont le dia-
bète est de découverte récente (moins d'un
mois), la réponse contre-régulatrice à l'hypo-
glycémie insulinique est normale. Dans les
cinq ans qui suivent l'apparition du diabète, la
sécrétion de glucagon en réponse à l'hypogly-
cémie faiblit et la contre-régulation devient
beaucoup moins efficace. Après dix ans de
diabète, la sécrétion d'adrénaline devient, elle
Comment maintenir
la glycémie autour
de sa valeur normale ?
Le système de régulation de l'homéostasie glu­
cidique peut être décrit de façon très simple. Un
état d'équilibre est atteint lorsque les apports de
glucose dans la circulation sanguine sont exacte-
ment contrebalancés par le captage du glucose
sanguin par l'ensemble des tissus utilisateurs
corporels. Lorsqu'un déséquilibre apparaît, la
glycémie augmente ou diminue. On peut résu-
mer les apports de glucose à la quantité de glu-
cose qui apparaît dans le sang à chaque minute ;
sa valeur a les dimensions d'un flux ; ce flux s'ex-
prime en milligramme de glucose/minute. Le
flux d'apparition du glucose dans le sang reflète
soit l'apparition dans le sang du glucose prove-
nant de la digestion des glucides dans l'intestin
(c'est ce qui se passe pendant chaque repas, en
situation dite prandiale), soit l'apparition dans
le sang du glucose produit par le foie hépa-
tique (c'est ce qui se passe entre chaque repas,
en situation dite interprandiale, ou encore, lors
d'un jeûne).
Dans la même logique, on peut résumer la
somme des captages tissulaires du glucose san-
guin par la quantité de glucose qui disparaît dans
11
aussi, défectueuse. Elle résulte en général de
l'apparition d'une neuropathie diabétique. Le
développement de la neuropathie diabétique,
avec perte progressive de la sécrétion de glu-
cagon puis de celle d'adrénaline, conduirait
donc à une paralysie du système de contre-
régulation, c'est-à-dire de la stimulation de la
production hépatique de glucose en réponse
à l'hypoglycémie insulinique. Cela prédispose
donc les diabétiques insulinodépendants à
des hypoglycémies sévères et parfois fatales.
Toutes ces défenses contre l'hypoglycémie,
et pas seulement la sécrétion d'insuline, sont
aussi généralement compromises chez les
patients ayant un diabète de type 2 avancé
(c'est-à-dire totalement déficitaire en insuline
endogène).
le sang à chaque minute, soit un flux d'utilisa-
tion. Il est important de réaliser que la valeur
de la glycémie n'est que la photographie à un
instant d'un processus cinétique complexe, et
qu'elle n'informe pas des changements des flux
de glucose au sein de l'organisme. Cela peut être
illustré de façon très simple par ce qui se passe
au cours d'un exercice physique. Au repos (à
l'état interprandial), la glycémie de l'individu
est de 0,8–1 g/l. Elle résulte du fait que la pro-
duction hépatique de glucose (2 mg/min/kg
de poids corporel) est exactement équilibrée par
une utilisation tissulaire de glucose de 2 mg/
min/kg de poids corporel. Durant un exercice
de 90 minutes à 60 % des capacités maximales
de l'individu, le captage musculaire de glucose
augmente de façon considérable (× 5) et l'état
stationnaire est maintenu parce que l'organisme
s'adapte en augmentant d'un facteur 5 sa pro-
duction hépatique de glucose. Or, tout au long
de l'exercice, la glycémie va rester à 0,8–1 g/l,
alors que les flux de glucose (d'utilisation et de
production) ont augmenté 5 fois. On ne peut
donc pas assimiler la glycémie à l'utilisation ou
à la production de glucose, et mesurer la seule
glycémie ne nous renseigne absolument pas sur
la valeur d'un flux.
Aborder la régulation de la glycémie, c'est
d'abord comprendre que la glycémie ne pourra
12 Physiopathologie du diabète
rester dans une zone de valeurs adaptées (état
stable) qu'au prix d'adaptations répétées face à
la vie quotidienne qui est, par définition, un état
instable. Ainsi, les transitions prandiale/interpran-
diale, la gestation, l'activité physique sont de vrais
défis énergétiques. Ces adaptations à l'échelon
d'un individu entier font intervenir de multiples
acteurs, les premiers rôles étant tenus par le com-
portement alimentaire, l'absorption intestinale, les
hormones (principalement l'insuline), le système
nerveux central et périphérique, des substrats bio-
chimiques circulants (dont les acides aminés et
les acides gras), des réserves énergétiques mobili-
sables (les triglycérides stockés dans les tissus adi-
peux), la composition corporelle (reflet sur le long
terme de l'adéquation des réserves adipocytaires
par rapport aux besoins énergétiques)…
Comprendre ces processus fondamentaux, c'est
mieux connaître la physiologie de l'homme sain,
mais c'est aussi se doter de connaissances qui per-
mettront de mieux comprendre l'installation de
certaines maladies, comme l'obésité et le diabète.
L'hémoglobine glyquée,
mètre étalon du diabète
La mesure de l'HbA1c dans le sang est actuel-
lement l'examen de référence dans le suivi du
diabète. Il permet de déterminer de façon rétro­
spective l'équilibre glycémique des patients diabé-
tiques sur une durée d'environ quatre mois.
Par quel mécanisme un tel marqueur peut-il
donner cette information ? La Hb (hémoglobine)
est la protéine utilisée pour déterminer l'équilibre
glycémique en raison de sa durée de vie impor-
tante (cent vingt jours) et des faibles variations de
sa concentration chez un même individu au cours
du temps. L'hémoglobine est un complexe formé
de quatre chaînes peptidiques appelées globines et
de quatre groupes hèmes (pigment rouge qui fixe
l'oxygène). L'hémoglobine chez l'adulte humain
comporte plusieurs formes et certaines des formes
mineures (dont HbA1c) peuvent subir une modi-
fication chimique appelée glycation. La glycation
est un processus non enzymatique (spontané) qui
consiste en la fixation de résidus glucose sur cer-
tains acides aminés d'un polypeptide (formation
d'une liaison chimique de type cétoamine). Elle
peut affecter toutes les protéines de l'organisme
(circulantes et tissulaires). Dans le cas de l'hémo-
globine humaine, c'est la HbA1c qui est glyquée
par le glucose sanguin pendant les quatre mois
de vie du globule rouge contenant l'hémoglo-
bine. La HbA1c est donc un index rétrospectif et
cumulatif à long terme qui permet la surveillance
de la glycémie chez le diabétique. On exprime sa
valeur en pourcentage de l'hémoglobine totale
(% HbA1c) chez les patients. Les experts inter-
nationaux considèrent que la valeur normale chez
les individus non diabétiques est entre 4 et 6 %.
Au-delà de 7 %, il y a diabète [4].
Les corrélations établies par les experts inter-
nationaux entre HbA1c et glycémie montrent
qu'une glycémie de 1 g/l correspond à 5 %
d'HbA1c, et que chaque augmentation de la
HbA1c de 1 % correspond à une augmentation de
la glycémie moyenne de 0,35 g/l [4] (figure 1.5).
De grandes études épidémiologiques sur des
cohortes de patients diabétiques montrent qu'une
réduction de 1 % de l'hémoglobine glyquée s'ac-
compagne d'une diminution de 30 % du risque
c
HbA1
GL
YC
É
MI
E
10 %
2,4 g/l
9% 2,1 g/l
8% 1,8 g/l
1,5 g/l
7%
1,2 g/l
6%
Figure 1.5. Échelle de correspondance entre les valeurs
moyennes de la HbA1c et de la glycémie basale.
 Chapitre 1. C'est quoi le diabète aujourd'hui ?
relatif de développer des complications micro-
vasculaires (néphropathie, rétinopathie, neuropa-
thie), de 18 % du risque d'infarctus et de 25 % du
risque de mortalité lié au diabète [3]. La valeur
de la HbA1c sert donc de marqueur prédictif de
l'apparition des complications du diabète. Plus la
HbA1c est élevée, plus le risque de développer
des complications est important. Ce marqueur
est utilisé en routine par le médecin pour le suivi
des diabètes de types 1 et 2, et en particulier pour
apprécier au long cours la qualité du traitement
antidiabétique. Idéalement, la HbA1c doit devenir
< 7 % chez les patients diabétiques. Pour l'instant,
le dosage de la HbA1c n'est pas préconisé dans le
dépistage du diabète. Son coût est 5 fois supérieur
(16,10 euros) à celui de la glycémie (2,68 euros).
Le terme « hémoglobine glycosylée », souvent
employé, est impropre. En effet, la glycosylation
est un mécanisme enzymatique (et donc non spon-
tané) qui contribue aussi à modifier les protéines.
Classer les diabètes
Comme pour les critères diagnostiques, la clas-
sification des diabètes sucrés a aussi évolué. En
1980, l'OMS considérait qu'il y avait essen-
tiellement deux classes principales de diabète,
le diabète insulinodépendant et le diabète non
insulinodépendant, auxquelles il fallait adjoindre
le diabète gestationnel et une catégorie annexe
« fourre-tout » dite des diabètes d'autres types.
En 1999, l'OMS a changé ses recommanda-
tions, en supprimant les dénominations « insu-
linodépendant » et « non insulinodépendant »
pour adopter les termes « type 1 » et « type 2 »,
et en détaillant les différentes formes de diabètes
« d'autres types », tout en continuant d'indivi-
dualiser le diabète gestationnel. Pour chacune
des formes reconnues de diabètes, nous nous
contenterons dans cet article de décrire les prin-
cipales manifestations cliniques, en renvoyant
le lecteur aux chapitres correspondants pour en
savoir plus sur les aspects mécanistiques, étiolo-
giques et thérapeutiques [9].
13
Diabète de type 1
Soif excessive (polydipsie), miction fréquente
(polyurie), énurésie nocturne, vision floue, asthé-
nie, sensation constante de faim, soudaine perte
de poids composent le tableau classique des symp-
tômes typiques du diabète de type 1. Certains
de ces signes cliniques peuvent cependant ne pas
être observés ou être négligés, conduisant à un
diagnostic retardé jusqu'à l'apparition du coma
acidocétosique nécessitant l'hospitalisation en
urgence sous peine d'issue fatale. Dans de nom­
breux pays européens, environ un quart
des diagnostics de diabète de type 1 sont établis
uniquement sur la détection du premier épisode
d'acidocétose, donc trop tardivement. En pré-
sence de certains ou, rarement, de tous les symp-
tômes qui viennent d'être énumérés, le diagnostic
de diabète de type 1 est posé lorsque la glycémie
est élevée.
Le diabète de type 1 est provoqué par une
réaction auto-immune au cours de laquelle le
système immunitaire de l'organisme attaque les
cellules bêta du pancréas, qui produisent l'insu-
line (voir Chapitre 4 – Diabète de type 1. Une
panne majeure) [2]. L'organisme produit alors
très peu ou ne produit pas d'insuline. On ne
connaît pas bien les causes de ce processus des-
tructeur. L'explication probable est à rechercher
dans l'association entre la susceptibilité géné-
tique (conférée par un grand nombre de gènes)
et un déclencheur environnemental (peut-être
une infection virale) qui déclencherait la réaction
auto-immune (voir Chapitre 5 – Un résumé de la
pathogenèse du type 1). Les toxines ou certains
facteurs alimentaires ont également été impliqués.
La maladie peut se développer à tout âge, bien que
le diabète de type 1 survienne plus fréquemment
chez les enfants et les jeunes. Les personnes vivant
avec le diabète de type 1 dépendent d'injections
quotidiennes d'insuline pour maintenir leur gly-
cémie à un niveau approprié. Sans insuline, elles
ne pourraient pas survivre. Cependant, grâce à
un traitement quotidien approprié à base d'insu-
line, une surveillance régulière de la glycémie, et
une éducation poussée sur le diabète, ces patients
peuvent mener une vie saine et retarder ou ­prévenir
14 Physiopathologie du diabète
bon nombre des complications associées à cette
pathologie. Dans la petite enfance et à l'ado-
lescence, il est plus particulièrement difficile de
réussir une gestion autonome comprenant l'uti-
lisation de l'insuline, la surveillance de la glycé-
mie, l'activité physique et une alimentation saine.
Vivre avec le diabète de type 1 reste un défi pour
l'enfant et toute sa famille, même dans les pays
au sein desquels l'accès à de multiples injections
quotidiennes ou à une pompe à insuline, à la sur-
veillance de la glycémie, et à des soins médicaux
spécialisés est possible. Car, outre les complications
aiguës de l'hypoglycémie (due à un surdosage de
l'apport en insuline) et de l'acidocétose (due à une
carence totale de l'apport en insuline), un mauvais
contrôle métabolique peut entraîner une crois-
sance anormale et l'apparition précoce de com-
plications vasculaires (voir Chapitre 6 – Le danger
pour les artères et Le danger pour les capillaires).
Enfin, dans de nombreux pays, et en particulier au
sein des populations économiquement défavori-
sées, l'accès à l'insuline et à l'éducation diabétique
est trop souvent limité. Ainsi, le risque de faire des
acidocétoses diabétiques reste élevé dans certaines
populations qui sont donc exposées à des invalidi-
tés plus sévères et des décès prématurés [2].
Diabète de type 2
C'est le médecin Étienne Lancereaux (figure 1.6)
qui, dès 1883, formalisa la description du diabète
gras (par opposition au diabète maigre), introdui-
sant ainsi l'existence de formes différentes de la
maladie [12].
Cette dichotomie sera conservée jusqu'à nos
jours même si les dénominations officielles ont
subi des avatars. Ainsi avant de devenir type 2, le
diabète gras a été celui de la maturité, puis de l'in-
sulino-indépendance. Cette subdivision a été aussi
justifiée par la découverte, dans les années 1930,
que certains patients diabétiques ne réagissent
pas comme attendu à l'insuline. Wilhelm Falta
(1875–1950), à Vienne, et Harry Himsworth
(1905–1993), en Grande-Bretagne, proposent
que certains diabétiques sont sensibles à l'effet
hypoglycémiant de l'insuline, alors que d'autres
ne le sont guère : ils sont décrits respectivement,
comme insulino-insensibles ou insulinorésistants.
Les premiers sont en général plutôt minces, alors
que les seconds sont en général plus âgés et obèses.
Le diabète de type 2 est le type le plus courant et
il représente environ 90 % de l'ensemble des cas de
diabète dans le monde [3, 7]. Le diabète de type 2
se manifeste le plus souvent chez les personnes
âgées, mais on l'observe de plus en plus chez les
enfants et les jeunes adultes du fait de la progression
de l'obésité, du manque d'activité physique et d'une
mauvaise alimentation dans ces tranches d'âge. Le
diabète de type 2 peut présenter des symptômes
similaires à ceux du diabète de type 1 mais, en géné-
ral, cette pathologie est beaucoup moins aiguë et
le patient peut être complètement asymptomatique.
En outre, il est généralement impossible de déter-
miner le moment exact de l'apparition du diabète
de type 2. Par conséquent, la période précédant le
diagnostic est souvent longue. La moitié des per-
sonnes vivant de fait avec le diabète de type 2 ne
seraient pas diagnostiquées. Si le délai précédant le
diagnostic est long, des complications telles que la
rétinopathie ou un ulcère du membre inférieur qui
ne guérit pas peuvent être présentes au moment
du diagnostic. On ne connaît pas bien les causes
du diabète de type 2, mais il est étroitement lié à
l'excès de poids et l'obésité, au vieillissement, ainsi
Figure 1.6. Étienne Lancereaux (1829–1910).
 Chapitre 1. C'est quoi le diabète aujourd'hui ?
qu'à l'origine ethnique et aux antécédents fami-
liaux. Comme pour le diabète de type 1, le diabète
de type 2 est le résultat d'une combinaison de pré-
dispositions multigéniques et de facteurs environ-
nementaux (voir Chapitre 5 – Le diabète, c'est dû
à quoi ?). Chez les diabétiques de type 2, les res-
ponsabilités sont multiples et partagées. La prise en
charge du diabète de type 2 repose sur un élément
essentiel : favoriser un mode de vie qui comprend
une alimentation saine, une activité physique régu-
lière, le sevrage tabagique et le maintien d'un poids
sain. Si les tentatives de modification du mode de
vie ne sont pas suffisantes pour contrôler la gly-
cémie, les médicaments oraux sont généralement
initiés, la metformine étant l'antidiabétique oral de
première intention (voir Zoom 7.2). Si le traite-
ment par un seul antidiabétique n'est pas suffisant,
plusieurs options d'association thérapeutique sont
maintenant disponibles (voir Chapitre 7 – Au choix,
pilule ou piqûre ?). Lorsque les médicaments oraux
ne sont pas en mesure de contrôler l'hyperglycémie
aux niveaux recommandés, des injections d'insu-
line peuvent être nécessaires. Au-delà du contrôle
de l'augmentation de la glycémie, il est essentiel de
surveiller la tension artérielle et les taux de lipides
sanguins et d'évaluer le contrôle métabolique sur
une base régulière (au moins annuelle). Cela per-
mettra de dépister les complications rénales, la
rétinopathie, la neuropathie, la maladie artérielle
périphérique et l'ulcère du pied diabétique. Les
patients diabétiques de type 2 peuvent vivre long-
temps et rester en bonne santé. À l'échelle mon-
diale, la prévalence du diabète de type 2 est élevée et
en hausse dans toutes les régions [4, 13, 14]. Cette
augmentation est due au vieillissement de la popu-
lation, au développement économique et à l'urbani-
sation croissante, tous ces éléments entraînent une
sédentarisation plus importante et une consomma-
tion accrue d'aliments néfastes et associés à l'obésité
(voir Chapitre 5 – Le diabète, c'est dû à quoi ?).
Hyperglycémie pendant
la grossesse
Selon l'OMS et la FIGO (Fédération internatio-
nale de gynécologie et d'obstétrique), l'hyper-
glycémie pendant la grossesse regroupe deux
15
entités différentes : le diabète gestationnel et la
grossesse diabétique [3, 4, 7, 12]. Le diabète ges-
tationnel est diagnostiqué pour la première fois
pendant la grossesse et peut survenir à n'importe
quel moment de la grossesse (en général après
24 semaines). La grossesse diabétique concerne
des femmes enceintes qui ont déjà développé un
diabète à l'état non gravide (que ce diabète ait
été diagnostiqué avant la grossesse ou découvert
à propos de cette grossesse). La plupart des cas
d'hyperglycémie pendant la grossesse sont de type
gestationnel (75 à 90 %). Longtemps objets de
débats controversés, les critères de diagnostic pré-
conisés par l'Association internationale des groupes
d'étude sur le diabète et la grossesse (IADPSG
[International Association of the Diabetes and
Pregnancy Study Groups]) font consensus depuis
2010 [4]. En France, le Collège national des
gynécologues et obstétriciens a retenu, pour le
dépistage du diabète gestationnel, le principe d'un
test standardisé de tolérance au glucose par voie
orale. Une prise de sang est réalisée à jeun, puis
à une et deux heures après l'administration de la
solution sucrée (75 g de sucre). Pour chacune des
trois glycémies, les valeurs à ne pas dépasser sont
les suivantes (elles définissent la normalité glycé-
mique pour la femme enceinte) : glycémie à jeun
= 0,92 g/l ; glycémie à une heure = 1,80 g/l ;
glycémie à deux heures = 1,53 g/l. Si, parmi les
trois valeurs mesurées, une seule est supérieure à
la valeur de consigne, le diagnostic de diabète ges-
tationnel est posé.
Les facteurs de risque du diabète gestation-
nel comprennent le vieillissement, le surpoids et
l'obésité, une prise de poids excessive pendant la
grossesse, des antécédents familiaux de diabète, un
syndrome des ovaires polykystiques, le tabagisme,
des antécédents de mort fœtale tardive ou l'accou-
chement d'un bébé présentant une malformation
congénitale. Le diabète gestationnel est générale-
ment transitoire, le temps de la grossesse, et dis-
paraît avec la parturition. Cependant, les femmes
enceintes présentant une hyperglycémie courent
un risque plus élevé de développer un diabète par
la suite, en particulier lors de grossesses ultérieures.
De plus, le risque relatif de développer un diabète
de type 2 est particulièrement élevé entre 3 et
6 ans après avoir présenté un diabète gestationnel
16 Physiopathologie du diabète
et lorsque la femme enceinte a moins de 40 ans.
Les bébés nés de mères présentant un diabète
gestationnel sont également exposés à un risque
accru d'obésité et de développer eux-mêmes un
diabète de type 2 au cours de leur vie. Les femmes
ayant une hyperglycémie détectée pendant la
grossesse courent un plus grand risque d'évolu-
tion défavorable de la grossesse. Si une hypergly-
cémie est identifiée pendant la grossesse et qu'elle
est associée à un bon contrôle de la glycémie au
cours de cette période, ces risques peuvent être
réduits. Les femmes en âge de procréer et dont le
diabète avant la grossesse est connu doivent être
conseillées avant la conception ; elles doivent rece-
voir un traitement à forte dose d'acide folique ; les
médicaments qui leur sont prescrits doivent être
analysés, leur diabète doit être pris en charge de
façon poussée et une approche planifiée au regard
de leur grossesse doit être adoptée. Toutes les
femmes présentant une hyperglycémie pendant
la grossesse doivent bénéficier de soins prénatals
optimaux et d'une assistance appropriée au regard
de la prise en charge postnatale.
Autres types de diabètes
Le rapport publié en 2019 par l'OMS sur la clas-
sification du diabète sucré énumère un certain
nombre d'autres types spécifiques [4]. À côté
des diabètes de type 1 et de type 2 « classiques »
qui représentent l'immense majorité des diabètes
sucrés et dont les causes et l'évolution sont main-
tenant assez bien balisées, il existe en effet toute
une constellation de formes d'hyperglycémies
chroniques apparentées. Plus ou moins graves,
elles sont en général peu fréquentes et restent
sous-explorées. S'agit-il de formes passées inaper-
çues jusque-là faute de technique de diagnostic
appropriée, ou de formes émergentes ? On ne peut
répondre. Pour l'heure, on est donc confronté à
une compilation rébarbative dont il est difficile
de faire une synthèse, mais qui donne cependant
corps à l'idée que les frontières établies dans la
classification des type 1 et type 2 classiques ne
sont pas si étanches que cela. Le diabète dit de
type 1 idiopathique en est un premier exemple. Le
terme idiopathique signifie qu'on ne connaît pas
les causes de ce diabète. Semblable au diabète de
type 1 dans le sens qu'il est marqué par un déficit
majeur de sécrétion de l'insuline, il s'en distingue
néanmoins dans la mesure où il n'en présente pas
les marqueurs auto-immuns (du type 1 classique).
On en distingue deux formes :
• diabète de type 1B, qui va rester définitivement
insulino-requérant (insulinothérapie) ;
• diabète de type 2 cétonurique ou cétosique
(aussi appelé parfois type 3), qui débute bru-
talement avec des symptômes sévères et néces-
site d'emblée l'administration d'insuline (en ce
sens il ressemble au type 1 classique), mais qui
montre ensuite une évolution proche du dia-
bète de type 2.
Cette forme est plus particulièrement observée
dans certaines régions, en Afrique subsaharienne
notamment (20 % des Africains diabétiques
présentent cette forme) ou en Europe de
l'Est. Dans la moitié, voire les trois quarts des
cas, une fois la phase aiguë passée, une bonne
hygiène de vie permet au patient de se passer
d'insulinothérapie.
Le diabète dit de type 1 lent, également appelé
LADA (Latent Autoimmune Diabetes in Adults),
est une autre forme émergente de diabète. Comme
le diabète de type 1, il s'agit d'une maladie auto-
immune, mais contrairement à ce dernier, il ne
provoque généralement pas de décompensation
cétosique (accumulation de déchets acides dans le
sang dus à l'insuffisance d'insuline). Il représente
environ 10 % des diabétiques de type 2.
Les diabètes monogéniques, comme le nom
l'indique, résultent quant à eux de la mutation
d'un seul gène, et non de multiples gènes et fac-
teurs environnementaux, comme c'est le cas dans
les diabètes de type 1 et de type 2 classiques. Les
diabètes monogéniques sont peu fréquents et
représentent 1,5 à 2 % de tous les cas. Ces formes
monogéniques présentent un large spectre, du
diabète sucré néonatal (parfois appelé diabète
monogénique de l'enfance) au diabète de la matu-
rité apparaissant chez des jeunes, de type MODY
(Maturity Onset Diabetes of the Young). Au cours
des dernières années, grâce à la multiplication
des études génétiques concernant l'ensemble
du génome, de plus en plus de formes monogé-
niques de diabètes ont été découvertes, de sorte
 Chapitre 1. C'est quoi le diabète aujourd'hui ?
que la prévalence réelle de ces types pourrait être
sous-estimée.
Un grand nombre de pathologies primaires
peuvent également provoquer secondairement un
diabète :
• diabète dit mitochondrial ;
• diabète provoqué par une atteinte du pancréas
exocrine, comme la pancréatite, un trauma-
tisme, une infection, le cancer du pancréas ou la
pancréatectomie ;
• diabète secondaire à la mucoviscidose ; diabète
secondaire à l'hémochromatose ;
• diabète fibrocalculeux ;
• diabète dû à des troubles endocriniens engen-
drant une sécrétion excessive d'hormones
Zoom 1.3
Le who's who des diabètes
À côté des principales formes de diabètes que
sont le diabète de type 1, le diabète de type 2, et
le diabète gestationnel, la classification actuelle
des diabètes reconnaît d'autres types beaucoup
moins courants, tels que les diabètes monogé-
niques (dont font partie les diabètes néonataux
et les MODY), la maladie du pancréas exo-
crine (comme les diabètes liés à la pancréatite,
la pancréatectomie partielle, la mucoviscidose,
l'hémochromatose), les diabètes consécutifs
à une maladie endocrinienne (syndrome des
ovaires polykystiques, acromégalie, syndrome
de Cushing, glucagonome, phéochromocy-
tome, hyperthyroïdisme, somatostatinome,
aldostérone), les diabètes médicamenteux (glu-
cocorticoïdes, hormone thyroïdienne, agonistes
bêta-adrénergiques, interférons, antirétrovi-
raux, antiprotéases), les diabètes consécutifs
à une infection virale (rubéole, cytomégalo-
virus, SARS-CoV-2 [Severe Acute Respiratory
Syndrome Coronavirus 2]), les diabètes rares
liés à des anomalies génétiques touchant le mode
d'action de l'insuline (lepréchaunisme, ­diabète
lipoatrophique, anticorps antirécepteur de
l'insuline), ou encore les diabètes associés à un
syndrome génétique rare (syndrome de Down,
syndrome de Klinefelter, syndrome de Turner,
syndrome de Prader-Willi). Avec les progrès de
17
hyperglycémiantes antagonistes de l'insuline
(cortisol, hormone de croissance, glucagon,
hormones thyroïdiennes, phéochromocytome) ;
• diabète dit iatrogène provoqué par des médi-
caments qui perturbent la sécrétion d'insuline
ou son action (corticoïdes, IFN [interférons],
antirétroviraux et antiprotéases) ;
• diabète d'origine infectieuse occasionné par une
infection virale associée à la destruction des cel-
lules bêta ;
• divers syndromes génétiques parfois associés au
diabète (syndrome de Prader-Willi, syndrome
de Down, ataxie de Friedreich, syndrome de
Klinefelter, syndrome de Turner, syndrome de
Wolfram).
la biologie moléculaire et des méthodes géné-
tiques au cours des dernières décennies, on
découvre des myriades d'associations génétiques
qui suggèrent une physiopathologie extrême-
ment diversifiée entre les types de diabètes, mais
aussi au sein de chacun de ces types de diabètes.
Voici la carte de visite de quelques-uns d'entre
eux.
Diabète associé au syndrome des ovaires
polykystiques
Le syndrome des ovaires polykystiques (PCOS
en anglais, pour PolyCystic Ovary Syndrome) est
la maladie hormonale la plus fréquente chez les
femmes en âge de procréer. Il peut entraîner des
troubles de la fertilité et de la pilosité (hirsu-
tisme), ainsi que des complications métaboliques
(diabète). À ce jour, il n'existe pas de traitement
spécifique. Le nom de cette maladie vient de
sa description, effectuée dans les années 1930,
reposant sur l'observation de ce que l'on pen-
sait être des kystes dans les ovaires des patientes.
En réalité, il s'agissait de multitudes de follicules
au développement inachevé. Le syndrome des
ovaires polykystiques entraîne :
• des troubles de l'ovulation (dysovulation ou
anovulation) qui se manifestent par des cycles
irréguliers, voire par l'absence totale de règles
(aménorrhée). Ces troubles provoquent une
▲
 18 Physiopathologie du diabète
▲
infertilité chez environ la moitié des femmes
présentant un PCOS ;
• une hyperandrogénie, c'est-à-dire la produc-
tion excessive de testostérone, habituellement
produites en petite quantité dans l'organisme
féminin. Elle provoque une hyperpilosité, de
l'acné et une chute des cheveux (alopécie) ;
• des troubles des métabolismes glucidique et
lipidique associés à une surcharge pondérale, qui
augmentent le risque de développer un diabète
de type 2 et des pathologies cardiovasculaires.
Diabète néonatal
C'est un diabète insulinodépendant qui apparaît
durant les premiers mois de vie. Le diabète néo-
natal, pathologie rare observée chez environ 1
enfant sur 300 000 nés vivants, est soit transitoire
(DNT), soit définitif (DND). Le DNT se mani-
feste dans les premières semaines de la vie dans
le cadre d'un retard de croissance intra-utérin,
entre une rémission au bout de quelques mois
et une récidive souvent vers l'adolescence sous
forme d'un diabète de type 2 définitif. Il semble
que l'altération de la fonction pancréatique dans
cette affection existe tout au long de la vie mais
s'aggrave lors des périodes de demande méta-
bolique accrue, notamment pendant la puberté
ou la grossesse. Dans le cas du DND, la sécré-
tion d'insuline devient insuffisante très tôt après
la naissance. La découverte de mutations des
gènes qui codent pour les sous-unités Kir6.2 et
SUR1 du canal K+ ATP-dépendant de la cellule
bêta a eu un impact thérapeutique important.
En effet, les ligands des canaux potassiques que
sont les sulfamides hypoglycémiants ont pu être
utilisés avec succès, permettant de sevrer d'une
insulinothérapie que l'on croyait définitive la
majorité des sujets atteints de cette forme spéci-
fique de diabète.
Diabètes MODY (Maturity Onset Diabetes
of the Young)
Survenant généralement durant l'adolescence
ou chez l'adulte jeune, cette forme de diabète
est liée à des défauts monogénétiques différents,
mais qui sont tous hérités sur un mode autoso-
mique dominant et affectent tout le fonction-
nement des cellules bêta pancréatiques (peu ou
pas d'anomalies de l'action de l'insuline). Il n'y
a donc pas un MODY, mais des MODY. Il n'y
a pas de signe clinique fort accompagnant les
diabètes MODY ; seule une élévation modérée
de la glycémie à jeun est détectée. Quatorze
sous-types de MODY ont été rapportés à ce
jour, en fonction des gènes affectés. Les deux
plus courants sont le MODY 2 qui résulte d'une
mutation sur la glucokinase, et le MODY 3 qui
porte une mutation sur le facteur de transcrip-
tion HNF1α (Hepatocyte Nuclear Factor 1α).
Les autres formes de MODY, moins courantes,
résultent elles aussi de mutations touchant des
gènes codant des facteurs de transcription impli-
qués dans le fonctionnement des cellules bêta
(HNF4α [Hepatocyte Nuclear Factor 1α] pour
le MODY 1, IPF1 [Insulin Promoter Factor 1]
pour le MODY 4, NEUROD1 [Neurogenic
Differentiation Factor 1] pour le MODY 6).
Diabète mitochondrial
Il résulte de mutations ponctuelles dans l'ADN
mitochondrial (et non dans l'ADN nucléaire).
Dans la mesure où l'ADN mitochondrial est
exclusivement transmis par la mère, ce diabète
est typiquement de transmission maternelle.
Il touche donc, dans la famille, des hommes
ou des femmes, mais n'est transmis que par les
femmes. Les maladies mitochondriales peuvent
être à l'origine d'atteinte de différents organes
par un déficit enzymatique de la chaîne respi-
ratoire mitochondriale. En raison de la varia-
bilité de la répartition et du pourcentage
des mitochondries portant la mutation d'un
organe à l'autre et d'un membre de la famille
à l'autre, l'expression phénotypique est extrê-
mement variée. Le sous-type appelé MIDD
(Maternally Inherited Diabetes and Deafness)
est la forme la plus fréquemment rencontrée
de diabète par mutation ou délétion de l'ADN
mitochondrial. La mutation la plus rencontrée
est le remplacement d'une alanine par une gly-
cine en position 3243 du gène de l'ARN de
transfert de la leucine. Le MIDD est caracté-
risé par une transmission maternelle et un phé-
notype évocateur : indice de masse corporelle
faible, petite taille, atteintes extrapancréatiques
(surdité, atteinte maculaire, atteintes neurolo-
giques et musculaires, cardiomyopathie). Le
diabète se présente cliniquement comme un
type 1 ou un type 2 (80 % des cas), et est lié à
un déficit primitif de l'insulinosécrétion secon-
daire à la dysfonction de la chaîne respiratoire
mitochondriale. La rétinopathie diabétique y
▲
▲ Chapitre 1. C'est quoi le diabète aujourd'hui ?
est moins fréquente que dans les formes habi-
tuelles de diabète du fait d'une moindre hyper-
glycémie et d'une plus faible fréquence de la
HTA (hypertension artérielle). Une néphro-
pathie mitochondriale spécifique, de pronostic
sévère, est présente. Près de 20 mutations et
des délétions de l'ADN mitochondrial, res-
ponsables de phénotypes diabétiques, ont été
rapportées à ce jour.
Diabète de la mucoviscidose
Encore appelé maladie des mucus visqueux
ou fibrose kystique (cystic fibrosis en anglais),
c'est l'une des maladies héréditaires les plus
fréquentes. Elle affecte les épithéliums glan-
­ du pays, on pense maintenant que l'exposition
dulaires de différents organes, et plus particu-
lièrement des voies respiratoires et du système
digestif. L'épaississement du mucus, substance
habituellement fluide qui tapisse et ­humidifie
les canaux de nombreux organes, entraîne des
manifestations cliniques dominées par les com-
plications respiratoires (encombrement bron-
chique, surinfections pulmonaires) et digestives
(problèmes de digestion et anomalies du méta-
bolisme du glucose). Maintenant que l'espé-
rance de vie des patients s'allonge à la faveur des
progrès de la prise en charge, on constate
une prévalence élevée du diabète chez les
patients adultes (50 % des patients). Le dia-
bète de la mucoviscidose est dû essentielle-
ment à une atteinte des cellules bêta (déficit
d'insulinosécrétion).
Diabète de l'hémochromatose
L'hémochromatose primitive est une maladie
autosomique récessive secondaire à une muta-
tion du gène HFE. Cette maladie est caracté-
risée par une hyperabsorption intestinale de fer
aboutissant progressivement à une surcharge
multiviscérale en fer. Les premiers symptômes
surviennent en règle vers l'âge de 40 ans chez
l'homme et de 50 ans chez la femme. On peut
observer, dans le cadre de cette maladie, des
arthropathies, une cirrhose, une insuffisance
gonadotrope, une cardiomyopathie, une méla-
nodermie. La moitié des patients ayant des
signes cliniques sont diabétiques. Ce diabète est
essentiellement lié à l'existence d'une cirrhose.
En l'absence de cirrhose, il est beaucoup plus
rare (20 %). Il est donc justifié de rechercher
une hémochromatose chez un patient présen-
tant un diabète de type 2 sans surpoids, en
19
présence d'une hépatopathie, en particulier cir-
rhotique. Le dosage de la ferritinémie permet
uniquement de quantifier la surcharge en fer. Le
traitement repose sur des saignées.
Diabète fibrocalculeux
Autrefois appelé pancréatite tropicale, il sévis-
sait en Inde, à Madagascar et aux Comores.
On a longtemps pensé que la consommation
traditionnelle de manioc dont le tubercule est
riche en glucosides cyanogènes toxiques pour le
pancréas, associée à la malnutrition, était à l'ori-
gine de cette forme de diabète. Avec sa quasi-
disparition en Inde, en lien avec l'électrification
à des vapeurs toxiques provenant en particulier
de réchauds à pétrole ou autres hydrocarbures
pourrait avoir été l'agent causal. Cette forme de
pancréatite était particulière par la sévérité de
la maladie rénale associée et par le risque élevé
de cancer.
Diabète du phéochromocytome
C'est une affection tumorale (exceptionnelle)
parfois maligne. La tumeur se développe à partir
des cellules chromaffines de la médullo-surré-
nale qui produisent l'adrénaline. Le phéochro-
mocytome se manifeste par une hypertension
artérielle grave. Il peut également être associé à
un diabète de type 2.
Diabète iatrogène dû aux interférons
Les interférons (IFN) sont de petites pro-
téines produites naturellement dans le corps en
réponse à une infection virale. Ils appartiennent
à la famille des cytokines, dont la mission est
de jouer le rôle de messager au sein du système
immunitaire, dans le but d'organiser la défense
de l'organisme face à une agression. Ils sont
pourvus de propriétés antivirales, immunomo-
dulatrices et anti-oncogéniques. L'IFN1α est
actuellement utilisé avec succès pour les traite-
ments des hépatites B et C, de plusieurs lym-
phomes et leucémies, et de certains cancers tels
que le mélanome. L'IFN1β est utilisé dans la
sclérose en plaques. Il existe un risque poten-
tiel (jusque-là pas démontré), chez ces patients
traités chroniquement par l'IFNα, de déve-
lopper un diabète. En effet, malgré ses effets
bénéfiques dans les infections virales, l'IFNα a
été associé à plusieurs maladies auto-immunes,
notamment la thyroïdite auto-immune, le lupus
▲
 20 Physiopathologie du diabète
▲
érythémateux disséminé, la polyarthrite rhuma-
toïde, la cholangite biliaire primitive, et a récem-
ment émergé comme une cytokine majeure qui
déclenche le diabète de type 1. D'autre part,
des preuves provenant d'études récentes sur
l'homme et la souris indiquent que l'IFNα joue
un rôle central dans les phases précoces de la
mort des cellules bêta (attaque auto-immune)
et la survenue d'un diabète de type 1 chez les
individus génétiquement prédisposés.
Diabète iatrogène dû aux antirétroviraux
et antiprotéases
Les médicaments utilisés contre le VIH (virus
de l'immunodéficience humaine) sont des subs-
tances conçues pour bloquer différentes étapes
de la multiplication du VIH ou pour réduire
sa capacité à infecter de nouveaux lymphocytes
CD4 (Cluster de Différenciation 4). Ce sont des
médicaments dits antiviraux ou antirétroviraux
(le VIH appartient à la famille des rétrovirus).
Les inhibiteurs de protéase (ou antiprotéases)
bloquent la formation des protéines finales du
VIH. Les molécules antirétrovirales et les anti-
protéases utilisées actuellement pour le traite-
ment du VIH sont capables de bien contrôler
l'infection par le VIH. Avant l'arrivée des mul-
tithérapies, le diabète était très rare chez les per-
sonnes infectées par le VIH. Il est courant de
voir des patients faisant l'objet d'une surveillance
médicale très étroite évoluer peu à peu vers le
diabète (10 % des patients au bout de 2 ou 3 ans
de trithérapie). Il s'agit donc bien d'un pro-
blème iatrogène. La précocité des troubles de la
glycorégulation dans cette population s'explique
par l'apparition d'une insulinorésistance sous
traitement antirétroviral, ces facteurs spécifiques
s'ajoutant aux facteurs de risque habituels du
diabète de type 2. Dans la grande majorité des
cas, le diabète se développe dans le cadre d'un
syndrome lipodystrophique apparu sous antiré-
troviraux. L'insulinorésistance chez les patients
traités chroniquement est corrélée avec une
redistribution du tissu adipeux (lipodystrophie)
en faveur d'une localisation intra-abdominale,
une dyslipidémie souvent sévère, une stéatose
hépatique et un risque cardiovasculaire majeur.
Certains inhibiteurs de la protéase du VIH,
tels que l'indinavir, le ritonavir et l'amprénavir,
induisent aussi directement une diminution de
la sensibilité des adipocytes à l'insuline.
Diabète du syndrome de Prader-Willi
C'est une maladie génétique rare, qui se carac-
térise par un dysfonctionnement hypothalamo-
hypophysaire associé à une hypotonie majeure
pendant la période néonatale et les deux pre-
mières années de vie. De l'enfance à l'âge
adulte, les problèmes principaux sont l'appari-
tion d'une hyperphagie avec le risque d'obésité
morbide, des difficultés d'apprentissage et des
troubles du comportement, voire des troubles
psychiatriques majeurs. Il concerne 1 cas sur
25 000 naissances.
Diabète du syndrome de Down
Le syndrome de Down ou la trisomie 21 est
une anomalie chromosomique congénitale
provoquée par la présence d'un chromosome
surnuméraire pour la 21e paire. Chez la plupart
des patients, il existe une déficience intellec-
tuelle et un retard au développement psycho-
moteur qui sont très variables d'une personne
à l'autre. Certaines malformations (cardiaques,
digestives) sont plus fréquentes que dans la
population générale. La durée de vie dépasse
les cinquante ans. La cause des décès est sur-
tout cardiaque et pulmonaire. L'obésité est fré-
quente, ainsi que l'hypothyroïdie. Il existe un
risque accru d'ostéoporose.
Diabète dû à l'ataxie de Friedreich
Maladie rare (1/50 000), c'est une patholo-
gie neuromusculaire héréditaire et dégénéra-
tive. Elle est caractérisée par une dégénération
spinocérébelleuse (des voies allant du cervelet
à la moelle épinière). Elle débute le plus sou-
vent pendant l'enfance, généralement entre 5 et
18 ans. Elle se manifeste par des atteintes :
• neurologiques (trouble de l'équilibre, diffi-
culté à coordonner ses mouvements, difficulté
à s'exprimer, perte des réflexes) ;
• ostéo-articulaires (déviation importante de la
colonne vertébrale) ;
• métaboliques et cardiaques (diabète dans
30 % des cas, épaississement du muscle car-
diaque dû à la réduction de la production d'une
protéine, la frataxine).
▲
▲ Chapitre 1. C'est quoi le diabète aujourd'hui ?
Diabète du syndrome de Klinefelter
Le syndrome de Klinefelter se caractérise
chez l'humain par un chromosome sexuel X
supplémentaire. L'individu présente alors
2 chromosomes X et un chromosome Y, soit
47 chromosomes au lieu de 46. L'individu
est alors de caractère masculin, mais infertile.
Ce syndrome est associé fréquemment à des
troubles de la tolérance glucidique (signant un
diabète de type 2), à une répartition androïde
des graisses et à une insulinorésistance.
Diabète du syndrome de Turner
C'est une pathologie génétique caractérisée par
l'absence totale ou partielle d'un des chromo-
Une inquiétante
pandémie
Une pandémie (épidémie
mondiale) de diabètes
On considère aujourd'hui le diabète sucré comme
un véritable problème de santé publique et on parle
d'épidémie ou de pandémie de diabète [4]. Nous
allons faire le point sur l'actuelle étendue des dégâts
en utilisant les données épidémiologiques relatives
au diabète de type 1, puis du diabète de type 2.
C'est en effet la fonction de l'épidémiologie que de
nous apporter des informations d'ordres quantitatif
et qualitatif. Rappelons que la prévalence mesure
le nombre total de cas d'une maladie donnée, à un
instant donné (ou sur une période donnée), dans
une population définie. Pour chaque maladie, on
calcule la prévalence en rapportant le nombre de
malades à la population considérée. La prévalence
(on parle aussi de taux de prévalence) est une pro-
portion (exprimée en pourcentage). Par exemple,
prévalence = nombre total de cas de la maladie pour
100 000 personnes aujourd'hui. L'incidence, quant
à elle, mesure le nombre de nouveaux cas d'une
maladie dans un intervalle de temps donné, au sein
d'une population définie. Par exemple, incidence
= nombre de nouveaux cas de la maladie pour
21
somes sexuels (caryotype X) chez une femme,
entraînant une anomalie du développement
sexuel (intersexuation), avec infertilité et retard
de croissance. Ce syndrome est accompagné
d'un risque accru de malformations congéni-
tales et d'anomalies de type cardiovasculaires,
rénales, osseuses, et de développer diverses
maladies auto-immunes, diabète de type 1
inclus.
Diabète du syndrome de Wolfram
C'est un syndrome rare qui associe un dia-
bète de type 1, un diabète insipide, une atro-
phie optique, une surdité et des troubles
neurologiques.
100 000 personnes et par jour. On parle d'épidémie
pour désigner l'augmentation rapide d'une mala-
die en un lieu donné sur un moment donné, et de
pandémie lorsqu'une maladie s'étend rapidement à
une part importante de la planète. L'épidémiologie
nous informe donc sur la prévalence et l'incidence
du diabète au sein d'une population donnée, élé-
ments déterminants pour construire une politique
sanitaire. Elle décrit les complications liées à la
maladie et estime leur fréquence et leur gravité.
Elle identifie les facteurs de risque, en quantifiant
la probabilité de survenue de la maladie ou d'une
complication de celle-ci, chez les individus exposés
au facteur que l'on teste en comparaison avec les
individus non exposés.
Lors de son dernier congrès tenu en 2019 en
Corée du Sud, la Fédération internationale du dia-
bète (IDF [International Diabetes Federation]) a
fait un point alarmant sur l'incidence croissante du
diabète dans le monde [4], une fois de plus ! Même
si le diabète de type 1 est en légère augmentation,
c'est avant tout le diabète de type 2 qui fait peser
la menace. Comme expliqué plus en détail ailleurs
(voir Chapitre 5 – Le diabète, c'est dû à quoi ?), la
pandémie de diabète est liée au vieillissement des
populations et aux changements du mode de vie,
sources de prise de poids et d'obésité (réduction
de l'activité physique, alimentation de plus en plus
riche en graisses saturées et sucres simples avec
diminution des fibres).
22 Physiopathologie du diabète
Épidémiologie
du diabète de type 2
Le diabète est un problème majeur de santé qui
a atteint des proportions alarmantes : actuelle-
ment, près d'un demi-milliard de personnes dans
le monde vivent avec le diabète [4, 14]. À l'échelle
de la planète, la prévalence du diabète de type 2
peut être assimilée en première approximation à
la prévalence du diabète tous types confondus.
Depuis la première édition en 2000 de l'Atlas du
diabète de l'IDF, la prévalence estimée du diabète
(type 1 et type 2 combinés) chez les personnes
âgées de 20 à 79 ans est passée de 151 millions
(4,5 % de la population mondiale à l'époque) à
463 millions (9 %) aujourd'hui (chiffre de 2019),
donc une multiplication du nombre de cas par 3
en 20 ans à peine. En l'absence de mesures suffi-
santes pour faire face à la pandémie, il est prévi-
sible que 578 millions de personnes (10 % de la
population) vivront avec le diabète en 2030. On
atteindra 700 millions (11 %) en 2045. Les pro-
jections pour l'avenir indiquent donc clairement
que l'impact du diabète au niveau mondial devrait
463
425 (2006)
415
382 2019
366
2017
2015
285 2013
2011
246
194
2009
151 2006
2003
2000
Figure 1.7. Évolution de la prévalence des diabètes dans le monde.
Les chiffres dans les ronds blancs correspondent aux données réelles (en millions) compilées de 2000 à 2019. Les chiffres
(en millions) dans les carrés blancs correspondent aux prévisions pour la période 2025-2045. Dans chaque carré blanc est
indiquée entre parenthèses l'année à laquelle les prévisions ont été faites.
D'après IDF. IDF Diabetes Atlas. 9e éd. 2019. Disponible sur : https://diabetesatlas.org/en/resources.
continuer à augmenter considérablement. Encore
moins rassurant, il faut s'attendre à ce que la réa-
lité soit pire. En effet, on constate que toutes les
prévisions faites par l'IDF depuis des décennies
ont été largement dépassées (figure 1.7). À titre
d'exemple, selon les projections établies en 2003,
le chiffre prévu pour 2025 était de 333 millions ;
selon les projections établies en 2006, le chiffre
prévu pour 2025 était de 380 millions ; ce chiffre
est largement dépassé dès aujourd'hui puisque
nous étions à 463 millions en 2019 [4].
À ces chiffres alarmants, il faut ajouter ceux qui
concernent les personnes atteintes d'intolérance
au glucose (et donc non classées comme diabé-
tiques). On estime le nombre d'adultes âgés de
20 à 79 ans présentant une intolérance au glu-
cose à 374 millions (7,5 % de la population mon-
diale dans cette tranche d'âge). On prévoit une
augmentation jusqu'à 454 millions (8 %) d'ici à
2030 et jusqu'à 548 millions (9 %) d'ici à 2045. Et
l'inventaire n'est pas fini ! car il faut encore rajou-
ter dans cette comptabilité inquiétante les dia-
bètes non diagnostiqués : 58 % en Afrique, 45 %
au Maghreb et Moyen-Orient, et même autour
700
(2019)
642
(2015)
592
578 (2013) 2045
(2019)
629
2040 (2017)
2035
2030
380 552
(2011)
438
(2009)
2025 333
(2003)
 Chapitre 1. C'est quoi le diabète aujourd'hui ? 23

de 20 % aux États-Unis, soit dans des régions où 120

NOMBRE DE DIABÉTIQUES (MILLIONS)

les diabètes déjà connus sont très nombreux. On
estime le nombre de diabétiques non diagnos- 100

tiqués à 65 millions en Chine et 44 millions en

80
Inde [4]. Mais la situation diffère grandement
selon les continents et les pays, tant pour ce qui
60
concerne la prévalence, l'incidence des diabètes
que le nombre de cas non diagnostiqués. Au 40
Maghreb, au Moyen-Orient (Égypte, Jordanie,
Syrie), en Arabie saoudite (où 1 femme sur 4 20
aurait un diabète de type 2 dès la quarantaine), en
Turquie, dans les pays d'Asie centrale, au Pakistan, 0
en Inde, en Chine et en Indonésie, les prévalences

IL
SA

AN
E

ÉG E
TE

FR E

E
ÉS
IN

N
U

C
U

YP
ST
IN

AG
IQ

AN
H

BR
du diabète atteignent ou dépassent partout 10 %.

EX
KI

M
PA

LE
M
C'est aussi la situation des États-Unis, du Brésil, et

plus encore du Mexique. La situation de l'Afrique
(hors Maghreb) est d'analyse plus délicate du fait
de données souvent très parcellaires. Mais, déjà au
Soudan, la prévalence est de 22 %, et en Afrique
du Sud, elle atteint 13 %. En 2019, la préva-
lence du diabète la plus élevée (ajustée en fonc-
tion de l'âge) est observée dans les îles Marshall
(30,5 %) [4].
En 2025, plus de 75 % des diabétiques réside-
ront dans les pays en développement (contre 62 %
en 1995). Dans les pays en développement, la
plupart des diabétiques sont âgés de 45 à 64 ans
alors que dans les pays développés, la majorité des
diabétiques a plus de 65 ans. Les pays compre-
nant le plus grand nombre de diabétiques sont,
dans l'ordre, la Chine, l'Inde et les États-Unis
(figure 1.8). D'après les projections, le nombre
d'adultes vivant avec le diabète au Pakistan devrait
dépasser celui des États-Unis pour passer à la troi-
sième place d'ici à 2045.
Selon les estimations 2019 de l'IDF, la zone
géographique dite Europe (incluant les pays de
l'Union européenne, la Fédération de Russie et
la Turquie) compte 59 millions d'adultes âgés de
20 à 79 ans vivant avec le diabète, soit 9 % de la
population régionale de ce groupe d'âge. C'est en
Turquie que la prévalence comparative ajustée en
fonction de l'âge est la plus élevée (11 %), sui-
vie de l'Allemagne (10 %) et du Portugal (10 %).
L'Allemagne occupe le premier rang quant au
nombre de personnes vivant avec le diabète
(9,5 millions), suivie de la Fédération de Russie
(8,3 millions) et de la Turquie (6,6 millions). En
AL
Figure 1.8. Nombre (en millions) de diabétiques adultes
(20 à 79 ans) par pays, en 2019.
outre, 37 millions d'adultes européens âgés de 20
à 79 ans, soit 5 % de la population régionale de
ce groupe d'âge, présenteraient une intolérance
au glucose en 2019. D'ici à 2030, on prévoit que
la zone Europe comptera 66 millions d'adultes
diabétiques et 40 millions d'intolérants au glu-
cose. Les prévisions pour 2045 suggèrent que ce
nombre augmentera encore pour atteindre res-
pectivement 68 et 40 millions de personnes dans
ces deux groupes. Le vieillissement est un facteur
de risque particulièrement important pour le dia-
bète de type 2 dans la zone Europe où 44 % de
la population globale est âgée de 50 à 79 ans, et
cette proportion devrait atteindre 50 % en 2045.
Dans une large mesure, la forte prévalence du dia-
bète de type 2 et de l'intolérance au glucose est
une conséquence du vieillissement de la popula-
tion européenne.
Dans la zone Europe, on estime que près de
465 900 décès chez les 20 à 79 ans sont attribués
au diabète et à ses complications en 2019 (8 % de
la mortalité toutes causes confondues). Le nombre
de décès dus au diabète et à ses complications est
légèrement plus élevé chez les femmes que chez
les hommes : 237 900 et 228 000 respectivement.
Cela peut s'expliquer par le nombre des cas de
diabète légèrement plus élevé chez les femmes
(29,9 millions) que chez les hommes (29,4 mil-
lions) et par le fait que la population compte
24 Physiopathologie du diabète
plus de femmes (342,8 millions) que d'hommes
(322,6 millions). La Fédération de Russie enre-
gistre le plus grand nombre de décès attribués au
diabète (110 500).
En France, nous disposons depuis 1998 de
données précises de prévalence du diabète, grâce
au SIAM (Système d'Information de l'Assurance
Maladie) qui enregistre toutes les prestations rem-
boursées aux assurés sociaux. Ainsi, en métropole,
le nombre de patients avec un diabète traité phar-
macologiquement a été estimé à 1,2 million en
1995 et 1,5 million en 2000. En 2005, on estimait
à 3,5 % la prévalence du diabète de type 2 traité
pharmacologiquement en France métropolitaine.
L'étude de l'InVS (Institut de Veille Sanitaire)
parue en 2008 [15] recensait 2,5 millions de
personnes diabétiques traitées, ce qui représente
un pourcentage de près de 4 % de la population.
Selon le rapport 2012 de la CNAMTS (Caisse
Nationale de l'Assurance Maladie des Travailleurs
Salariés), le seuil des 3 millions de personnes trai-
tées en France pour un diabète a été franchi en
2011, correspondant à une prévalence de 4,6 %
de la population française. Cette prévalence ne
rend compte que des cas de diabète traités par des
médicaments. Il faut y ajouter 1,6 % pour inclure
les cas diagnostiqués, mais non traités par des
médicaments (traités par le régime seul), et les cas
non diagnostiqués. Le diabète toucherait donc en
réalité 6,2 % de la population. Ces résultats ont
dépassé toutes les projections puisqu'en 2006,
les estimations les plus pessimistes prévoyaient
2,9 millions en 2016. Santé publique France a
publié en 2018 un état des lieux de la prévalence
du diabète et de ses complications en France [16].
En 2016, 3,3 millions de Français reçoivent un
traitement médicamenteux pour un diabète (tous
types confondus), soit 5 % de la population. En
2019, selon les chiffres publiés par l'IDF, 3,5 mil-
lions d'individus sont atteints dans la tranche
d'âge 20–79 ans, soit une prévalence qui reste aux
alentours de 5 % (fourchette de variabilité entre
3,8 et 6,3 %). Ainsi, l'épidémie de diabète conti-
nue-t-elle de progresser en France (mais peut-être
plus doucement depuis 2015) [17]. Dans cette
dernière enquête sur la situation en 2016, les
hommes sont légèrement plus nombreux que les
femmes (1,8 million versus 1,5 million). La fré-
quence du diabète augmente avec l'âge, atteignant
un pic chez les 75 à 85 ans (21 % des hommes,
15 % des femmes). Elle est aussi marquée par des
disparités territoriales. Les taux les plus élevés sont
observés dans les départements d'outre-mer : plus
de 20 %, deux fois plus de cas en Réunion qu'en
métropole à âge identique. En métropole, c'est la
Seine-Saint-Denis qui affiche la fréquence la plus
élevée (1,5 fois plus élevée que sur le reste du
territoire), suivie par le Val-d'Oise (1,3), le Pas-
de-Calais (1,3), l'Aisne, le Nord et les Ardennes
(1,2). Les départements où la fréquence de dia-
bète est la plus faible sont l'Ille-et-Vilaine (0,6 fois
moins élevée), le Finistère, les Côtes-d'Armor, le
Morbihan (0,7) ainsi que la Mayenne et la Loire-
Atlantique (0,7). Parmi les personnes identifiées,
plus de 8 100 ont été hospitalisées pour un infarc-
tus du myocarde, plus de 19 800 pour un AVC
(accident vasculaire cérébral), plus de 26 700 pour
une plaie du pied, plus de 8 400 pour une ampu-
tation de membre inférieur et plus de 4 400 ont
été mises sous dialyse ou eu une greffe rénale.
L'âge moyen des personnes hospitalisées pour ces
complications était de plus de 69 ans. Les hommes
étaient 1,5 à 2,7 fois plus touchés par ces com-
plications que les femmes. Notons que tous ces
chiffres sont certainement sous-estimés car ils ne
prennent en compte que les sujets identifiés sur
la base de leurs remboursements de traitements
antidiabétiques. Des disparités territoriales s'ex-
priment aussi sur l'incidence de la plupart des
complications avec des taux 1,2 à 1,9 fois supé-
rieurs en outre-mer comparés à la métropole. En
métropole, les Hauts-de-France se distinguent par
des taux plus élevés d'amputations (1,3 fois plus
élevés que le taux national) et de plaies des pieds
(1,4 fois plus). Les taux d'infarctus du myocarde
sont plus élevés en Centre-Val de Loire (1,3 fois
plus). À l'inverse, la Corse et la région PACA
(Provence-Alpes-Côte d'Azur) montrent les taux
les plus faibles de plaies du pied, et la Bretagne, de
mise sous dialyse ou greffe rénale.
Concernant les examens de suivi recommandés,
en 2016, 86 % des sujets diabétiques ont fait réali-
ser le dosage de la créatininémie et 74 % celui des
lipides sanguins. En revanche, ils ne sont encore que
31 % à avoir réalisé les dosages de microalbuminu-
rie, 39 % le suivi ophtalmologique bisannuel, 54 %
 Chapitre 1. C'est quoi le diabète aujourd'hui ?
les dosages d'HbA1c et 64 % le suivi cardiologique.
L'analyse des données révèle que le diabète est plus
fréquent chez les personnes les plus défavorisées.
Par exemple, la prévalence du diabète était 2 fois
plus élevée chez les plus de 60 ans bénéficiant de
la complémentaire santé solidaire (ex-couverture
maladie universelle complémentaire) que chez ceux
n'en bénéficiant pas (3,4 % versus 1,6 %). La pré-
valence était aussi plus élevée dans les communes
défavorisées (1,4 fois chez les hommes et 1,7 fois
chez les femmes), comparée à celle des communes
les plus favorisées. Enfin, la fréquence de la mise
sous dialyse ou greffe rénale était 1,3 fois plus éle-
vée dans les communes les moins favorisées et la
fréquence des plaies du pied et des amputations de
membre inférieur 1,4 fois plus élevée (signe pro-
bable d'une prise en charge trop tardive).
Épidémiologie
du diabète de type 1
Par comparaison avec le type 2, le diabète de
type 1 est une maladie relativement rare. Les
connaissances épidémiologiques sur le diabète de
type 1 ont beaucoup progressé avec la mise en
place d'études internationales collaboratives qui
ont permis des comparaisons précises entre pays.
Selon les données de l'IDF, le nombre d'enfants
et d'adolescents (âgés de moins de 20 ans) vivant
en 2019 avec un diabète de type 1 dans le monde est
estimé à 1,1 million. Par rapport aux autres zones
géographiques prises en compte par l'IDF, la zone
Europe enregistre le plus grand nombre d'enfants
et d'adolescents (0 à 19 ans) vivant avec le diabète
de type 1 (296 500). La zone Europe présente
également l'un des taux d'incidence du diabète de
type 1 les plus élevés chez les enfants et les ado-
lescents, avec environ 31 100 nouveaux cas par an.
Les pays nordiques que sont la Suède, la Finlande
et la Norvège figurent parmi les 5 premiers pays
du monde en termes d'incidence du diabète de
type 1 dans ce groupe d'âge. Le Royaume-Uni
compte le plus grand nombre de nouveaux cas de
diabète de type 1 chez les enfants et les adolescents
(environ 4 300 en 2019). Dès les années 1990, le
programme EURODIAB (European Community
Concerted action Programme in Diabetes) avait
25
révélé l'existence d'un gradient d'incidence du
diabète de type 1 croissant du sud au nord de
l'Europe, les pays scandinaves étant les plus tou-
chés (avec la Sardaigne qui fait exception dans le
sud de l'Europe). Durant les 10 ans du programme
EURODIAB, entre 1989 et 1998, presque par-
tout en Europe, l'incidence annuelle a augmenté,
avec une croissance moyenne de 3 % par an.
En France, on dispose également de don-
nées fiables d'incidence grâce aux registres mis
en place à la fin des années 1980 dans 4 régions
(Aquitaine, Lorraine, Basse-Normandie et Haute-
Normandie) [18]. Dans les 4 régions disposant
d'un registre, le taux d'incidence était de 7,5 pour
100 000 enfants de moins de 15 ans en 1988. Il
était passé à 10 pour 100 000 en 1997 et à 18 pour
100 000 en 2015. L'accroissement de l'incidence
annuelle est estimé à environ 3 % par an ; il est
très stable depuis 20 ans, et identique à l'évolution
dans l'ensemble des pays du monde. Par contre,
le diabète de type 1 apparaît de plus en plus pré-
cocement, notamment chez les enfants de moins
de 5 ans. On considère qu'il y a chaque année de
l'ordre de 2 000 à 3 000 nouveaux cas de diabète
de type 1 chez les moins de 15 ans, en France.
En 2019, le nombre d'enfants de moins de 15 ans
diabétiques de type 1 est de l'ordre de 20 000.
Les données de la CNAM indiquent que le
diabète de type 1 représente de l'ordre de 6 %
de l'ensemble des diabètes et touche environ
180 000 sujets sur l'ensemble de la population,
soit une prévalence de l'ordre de 0,25 % en
France.
Un fardeau économique
mondialisé
Dans le cas du diabète, comme pour toute mala-
die chronique, le dépistage, le traitement de la
maladie, la prévention et le traitement de ses com-
plications ont d'importantes implications socio-
économiques. Cependant, la majorité des coûts
sont largement liés aux complications du diabète,
et plus particulièrement à ses conséquences car-
diovasculaires (voir Chapitre 6 – Le danger pour
26 Physiopathologie du diabète
les artères et Le danger pour les capillaires). Les
dépenses mondiales de santé pour le diabète en
2019 sont estimées à 760 milliards de dollars. On
pense que ces dépenses atteindront 825 milliards
de dollars d'ici à 2030 et 845 milliards de dol-
lars d'ici à 2045 [4]. La part que représentent ces
coûts de santé dans les dépenses globales de soins
et leurs conséquences pour l'activité économique
sont très variables selon les pays, car ils dépendent
largement de l'organisation générale du système
de soins et du niveau de développement écono-
mique de chaque pays.
Comment évaluer le coût
économique des diabètes ?
Cette évaluation doit intégrer plusieurs
para­mètres :
• les coûts de santé dits directs, liés aux soins
directement nécessités par la maladie et ses com-
plications : traitements (antidiabétiques oraux,
insuline, médicaments des complications asso-
ciées), matériels (seringues ou stylos à insuline,
lecteurs de glycémie, pompes à insuline, soins
locaux et pansements), coût des séjours hospita-
liers motivés par la maladie et ses complications ;
• les coûts de santé indirects tels que séjours et
soins dans des établissements adaptés lorsque la
personne atteinte de diabète ne peut plus rester
à son domicile, perte de revenu de la famille ou
des proches ne pouvant plus travailler car devant
s'occuper de la personne atteinte ;
• la perte de productivité du patient, la perte de
revenu liée au décès de la personne atteinte ou
en raison du temps non travaillé pour traiter
le diabète ou une complication associée, ou la
réduction de l'activité en raison du handicap lié
au diabète ou à ses complications.
Les coûts les moins quantifiables, mais néan-
moins importants, sont les coûts intangibles tels
que l'anxiété, la douleur, la discrimination face
à l'emploi ou à l'investissement, la qualité de vie
souvent réduite des malades et de leurs familles.
Bien qu'ancienne car réalisée en 1998, l'étude
CODE-2 (Cost of Diabetes in Europe – Type 2) a
été conduite dans 8 pays (Allemagne, Belgique,
Espagne, France, Grande-Bretagne, Italie, Pays-
Bas, Suède) pour évaluer les conséquences écono-
miques du diabète, et a mesuré les coûts de santé
liés au diabète ainsi que ses conséquences sociales
chez plus de 7 000 patients. Hormis des compa-
raisons entre pays, cette étude a permis de chif-
frer le coût direct total du diabète de type 2 pour
ces 8 pays à 29 milliards d'euros par an (valeur
de 1999), soit un coût moyen annuel estimé à
2 834 euros par patient diabétique. Le coût des
hospitalisations représentait la plus grande part
(environ 55 % des coûts), alors que le coût des
traitements du diabète (antidiabétiques oraux et
insuline) ne représentait que 7 % des coûts directs.
Le coût direct moyen annuel par patient variait
toutefois considérablement selon les pays, allant
de 1 305 euros en Espagne à 3 576 euros en
Allemagne. La part du diabète de type 2 dans les
dépenses de santé totale a pu être estimée pour
certains de ces pays : elle représentait 6,6 % en
Italie, 6,5 % en Allemagne, 3,4 % en France, 2,5 %
en Grande-Bretagne et 1,6 % aux Pays-Bas. Il a
également été montré, par comparaison aux dia-
bétiques de type 2 indemnes de complications :
• que la présence de complications microvas-
culaires (voir Chapitre 6 – Le danger pour les
capillaires) conduisait à une augmentation de
70 % des coûts directs ;
• que l'existence de complications macrovascu-
laires doublait les coûts directs ;
• que les diabétiques ayant des complications
micro- et macrovasculaires avaient un coût
direct 3,5 fois plus élevé ;
• que l'augmentation des coûts directs, quand ces
patients étaient hospitalisés, était de 100, 200
et 450 % respectivement selon qu'ils avaient des
complications micro-, macrovasculaires ou les
deux à la fois.
Et en France ? Sans considérer ces coûts sociaux
et humains, que les experts estiment tout de
même à près de 30 % du coût total, le coût total
du diabète croît rapidement en France (+ 30 %
entre 2001 et 2007). En 2014, l'ensemble des
remboursements de soins pour des personnes
traitées pour diabète était de 10 milliards d'eu-
ros. Sur cette somme, la CNAMTS estime que
7,7 milliards correspondent directement à la
prise en charge du diabète et au traitement des
complications, et 2,3 milliards au traitement des
 Chapitre 1. C'est quoi le diabète aujourd'hui ?
comorbidités plus fréquentes chez les patients dia-
bétiques (obésité, cancer). Les projections suivent
la même tendance : le coût de la prise en charge
du diabète et du traitement des complications
devait atteindre, en 2017, 11,3 milliards (+ 69 %
par rapport à 2010). En 2019, selon l'IDF [4],
la France dépensait l'équivalent de 17 milliards
de dollars/an pour 4,5 millions de diabétiques.
A comparer aux 295 milliards de dollars par an
dépensés par les États-Unis pour ses 31 millions
de diabétiques, soient des dépenses par diabétique
2,5 fois plus faibles en France qu'aux États-Unis.
En Allemagne, la dépense était de 44 milliards
de dollars par an pour 9 millions de diabétiques.
Récemment la HAS (Haute Autorité de Santé) n'a
pas manqué de souligner que 50 % des dépenses
de santé sont utilisées par 13 % des assurés atteints
d'affections chroniques et parmi ces patients, on
trouve bien sûr les 3,5 millions de diabétiques.
Comment faire face aux enjeux ? Les pouvoirs
publics, touchés au porte-monnaie, semblent
avoir pris la mesure des enjeux économiques de
santé publique. Plusieurs mécanismes ont contri-
bué à la stabilisation en France des coûts moyens
par patient attribuables au diabète et ses patholo-
gies liées [19, 20]. Le plus directement mesurable
est peut-être à mettre au compte de la politique
très active en faveur de la baisse des prix des
médicaments du diabète, qui a permis de limiter
les conséquences de l'accroissement des volumes
prescrits. La promotion de l'utilisation des géné-
riques (et désormais des biosimilaires) est un des
leviers principaux utilisés en ce sens. Rappelons
qu'un médicament générique est un médicament
identique ou équivalent à celui du médicament
princeps, ce dernier étant le médicament original
protégé par brevet. Le principe actif du médica-
ment est soit identique, soit équivalent à celui
du produit de marque. Quant au médicament
biosimilaire, c'est un médicament qui, comme
tout médicament biologique, est produit à partir
d'une cellule, d'un organisme vivant ou du dérivé
de ceux-ci. Son efficacité et ses effets indésirables
sont équivalents à ceux de son médicament biolo-
gique de référence.
Des baisses de prix sont également ­constamment
obtenues auprès des industriels du secteur pharma-
ceutique et des dispositifs médicaux remboursés. Si
27
on compare les prix des insulines, aux États-Unis,
il est 7 fois plus élevé qu'en France ; le glucagon
injectable est au prix de 20 euros en France et
33 euros en Allemagne, contre 363 dollars aux
États-Unis ; le coût unitaire des gliptines (voir
Zoom 7.3) est en France le plus faible de toute
l'Europe (bien moindre qu'en Allemagne ou dans
les pays scandinaves), et 2 à 3 fois moins cher que
dans les autres pays de l'OCDE (Organisation de
Coopération et de Développement Économiques).
Mais la pression sur les prix doit être maniée de
façon subtile : des prix trop faibles proposés pour
certaines innovations par les autorités de santé
peuvent décourager les industriels de mettre sur
le marché certains de leurs produits. C'est le cas,
par exemple, des glifozines (voir Chapitre 7 – Au
choix, pilule ou piqûre ?) : il a fallu attendre de lon-
gues années pour que soit enfin autorisée la com-
mercialisation en France d'un premier représentant
(dapaglifozine) de cette nouvelle classe d'antidia-
bétiques (Journal officiel du 1er avril 2020). De
très nombreuses actions ont été impulsées dans
le domaine du diabète pour améliorer la situation
des patients, réduire leurs complications. Ce qui
coûte le plus, ce sont, et de loin, les complications
du diabète. Le diabète, c'est un tiers des nouveaux
dialysés en France et la dialyse, c'est 2 % du budget
de la Sécurité sociale. Le diabète, ce sont 500 à
1 000 cécités par an, et le coût annuel d'une cécité,
c'est pour la Sécurité sociale, 10 000 euros par an.
Le diabète, c'est 8 000 à 10 000 amputations d'or-
teils, de jambes ou de pieds par an, et une ampu-
tation de jambe, c'est le salaire de 2 infirmières à
plein temps pendant un an. Les patients diabé-
tiques présentant les complications les plus graves
(insuffisance rénale terminale, patients amputés du
membre inférieur, etc.) sont peu nombreux, mais
leur consommation de soins dépasse 50 000 euros
par an, alors que la moyenne de consommation
de soins pour l'ensemble des patients diabétiques
est de l'ordre de 6 500 euros par an. Entre 1999
et 2005, le nombre de patients diabétiques mal
équilibrés en France, c'est-à-dire ayant une HbA1c
supérieure à 8 %, est passé de 32 à 19 %, soit une
réduction absolue de 13 %. Or, un point d'HbA1c
en moins, c'est 30 % en moins d'atteinte des yeux,
des reins et des jambes : la prévention rapporte, mais
sur le long terme ! Objectivement, la prévention
28 Physiopathologie du diabète
et le dépistage des complications ont donc été net-
tement améliorés, même si les populations les plus
vulnérables restent insuffisamment ciblées par les
dispositifs. Mais dans le même temps, des postes
de dépenses ont fait l'objet d'augmentations signi-
ficatives ces dernières années, qu'il s'agisse des
soins infirmiers (souvent mobilisés d'une manière
peu rationnelle pour des actes techniques de faible
valeur ajoutée), de l'autosurveillance glycémique
ou des transports.
Et dans les pays en développement ? Peu de don-
nées sont disponibles pour ces pays, où l'épidé-
miologie du diabète est encore trop souvent mal
évaluée et ses conséquences socio-économiques le
plus souvent ignorées. Néanmoins, il a pu être cal-
culé que dans des pays d'Afrique subsaharienne, tel
le Soudan, où le revenu moyen annuel est d'environ
300 dollars, le coût des soins pour une personne
diabétique pouvait représenter la moitié, voire les
deux tiers de ce revenu, dont environ 50 % dus au
coût de l'insuline. Les actions se sont donc surtout
focalisées sur le coût et la disponibilité de l'insuline,
vitale pour les diabétiques de type 1. Ainsi, au Mali,
le prix de l'insuline reste p­ rohibitif : alors qu'en
2000, le PIB (produit intérieur brut) par habitant
était de 310 euros, le prix d'un flacon d'insuline
pour un patient était de 9 euros, et une année
d'approvisionnement de la seule insuline représen-
tait pour un malade approximativement 38 % des
ressources annuelles de la famille. Actuellement, en
comptant le coût des seringues et du petit matériel,
le traitement revient à plus de 25 euros par mois,
pour un salaire mensuel moyen d'environ 50 euros.
Il faut savoir qu'aujourd'hui, dans beaucoup de
pays émergents, les diabétiques se rationnent pour
l'insuline du fait de son prix, du reste à charge que
cela représente, ou de son indisponibilité. Cela
vaut pour certains pays d'Afrique subsaharienne
ou d'Asie, où l'espérance de vie d'un sujet atteint
de diabète de type 1 peut ne pas dépasser un an.
Cela est dû au prix prohibitif des insulines et à
l'autorationnement qui en résulte. Il ne faut pas
occulter non plus la situation actuelle aux États-
Unis qui cumule trois particularités : être le pays
le plus riche au monde, avoir une couverture santé
désastreuse, et des prix des médicaments honteu-
sement élevés. L'argument avancé selon lequel
il convient de récupérer les investissements de la
recherche ne tient aucunement pour les insulines,
dont certaines ont plus de quarante ans, et dont
les formes plus innovantes actuelles ont toutes été
mises au point en Europe (Novo Nordisk, Sanofi).
Ainsi, dans ce pays, des diabétiques se rationnent
chaque jour en antidiabétiques et en insuline et
décèdent d'une acidocétose dite du pauvre.
Le diabète, une menace
pour l'économie mondiale ?
Le diabète représente donc une maladie mondia-
lisée dont l'ampleur est sous-estimée, voire négli-
gée, dans beaucoup de pays en développement
(banalisée dans les pays riches). Sa croissance
rapide a pourtant des répercussions socio-écono-
miques très importantes dans ces pays [21, 22].
Par manque d'information, de structures et de
personnel, son diagnostic, particulièrement celui
du diabète de type 2, est tardif. Le coût des soins
et du suivi est souvent beaucoup trop lourd pour
le malade et sa famille. Tous ces phénomènes
entraînent des taux très élevés de complications
diabétiques. Dans les années à venir, dans les
pays en développement, et surtout parmi ceux
qui sont les plus pauvres, l'augmentation consi-
dérable du nombre de diabétiques et les consé-
quences des complications, les coûts de santé qui
en résultent et le manque de ressources, finan-
cières et humaines, pour s'occuper d'un nombre
accru de malades pourraient devenir une barrière
au développement des systèmes de santé. Dans
les pays industrialisés, le coût direct et indirect du
diabète, qui va encore croître avec l'augmentation
considérable du nombre de diabètes de type 2 qui
apparaissent de plus en plus tôt, du fait de l'aug-
mentation du nombre de jeunes en surpoids ou
obèses. Cela va conduire à des coûts insoutenables
pour les systèmes de santé, amplifiés par l'allonge-
ment de l'espérance de vie et l'émergence de com-
plications, notamment cardiovasculaires chez des
adultes actifs. Le fardeau économique devient pri-
sonnier d'une spirale infernale qui va s'autoampli-
fier. Le diabète représente un défi majeur pour les
systèmes de soins de santé et devient un obstacle
au développement économique durable [22, 23].
 Chapitre 1. C'est quoi le diabète aujourd'hui ?
Que réserve l'avenir ?
Sans changement profond, le diabète va continuer
à concerner une part croissante de la population
dans les prochaines années [24, 25]. Les progrès
observés en matière de médecine préventive (pré-
vention du surpoids et de l'obésité ; incitation à
plus d'activité physique) restent insuffisants, et
ils ne concernent pas de la même façon toutes
les catégories de la population. Fort heureuse-
ment, le rythme des innovations technologique,
biologique, et pharmacologique reste élevé. Les
solutions technologiques sont axées sur le déve-
loppement du pancréas artificiel (voir Chapitre 8 –
L'innovation technologique au service du dia-
bète). Parmi les solutions biologiques, si les pos-
sibilités offertes par les greffes semblent limitées,
d'autres types de cellules pourraient être utilisés
pour remplacer les cellules bêta pancréatiques
(voir Chapitre 7 – Remplacer le pancréas défail-
lant. Greffer un pancréas, des îlots ou des cellules
bêta ?). La recherche pharmacologique reste la
voie la plus crédible à moyen terme pour réduire
significativement le fardeau du diabète de type 2
(voir Chapitre 8 – Inventer les antidiabétiques
de demain). Au cours des dernières années, la
recherche s'est concentrée sur la réduction de la
glycémie, et a abouti à la commercialisation d'un
nombre croissant d'agents hypoglycémiants. La
recherche s'oriente maintenant vers la protection
des cellules de l'organisme contre les effets néfastes
de l'hyperglycémie, ainsi que sur le contrôle cen-
tral de l'apport et de la dépense énergétique. Les
succès de la chirurgie bariatrique montrent que,
dans certains cas spécifiques, il est possible de gué-
rir du diabète de type 2 (voir Chapitre 7 – Traiter
le diabète de type 2 par la chirurgie [bariatrique]).
Le noyau dur de l'innovation repose néanmoins
sur la progression de nos connaissances sur les
mécanismes à l'origine de l'apparition du dia-
bète, et donc sur l'augmentation des capacités de
recherche fondamentale. Toutes ces innovations
ont naturellement un coût dont on ne pourra
faire l'économie. Il faudra, dans les prochaines
années, soit augmenter les enveloppes, soit cher-
cher ailleurs dans le système de santé les ressources
nécessaires pour financer les progrès à venir. La
29
victoire finale sur la pandémie de diabète dépen-
dra plus que jamais de la capacité des organismes
gouvernementaux de santé et de recherche à pro-
mouvoir les stratégies gagnantes. À ce propos, la
crise sanitaire 2020–2021 liée à la COVID-19
(Coronavirus Disease 2019) illustre de façon cari-
caturale le rôle crucial des moyens dévolus à la
recherche fondamentale et appliquée (pharmaceu-
tique) dans la résolution d'une pandémie.
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 Chapitre 2
Trois mille ans d'histoire
de diabète

Repéré déjà dans les premières grandes sociétés
humaines par des signes organiques déconcertants
et par la dangerosité de son évolution, le diabète
a une longue histoire [1-4]. Trois mille ans au bas
mot, qui nous montrent comment va se construire
l'histoire d'une maladie (le diabète), celle d'un
organe (le pancréas) et celle d'une molécule (l'in-
suline). Mais dans un contexte de presque igno-
rance en anatomie et physiologie humaines, elle
laissait perplexe les médecins de l'époque qui mal-
gré tout s'efforçaient de reconnaître des signes cli-
niques caractéristiques. Que sait-on de nos jours
de cette saga des urines, du sucre, du pancréas et
de l'insuline ?
De la diarrhée urinaire
à l'urine sucrée
sucreries. Les auteurs médicaux grecs, dont Rufus
d'Éphèse (ier siècle) et Galien (130-201), frappés
eux aussi par l'urine abondante, la soif et l'amai-
grissement des malades, inventent le terme de
« diarrhée des urines ».
Arétée dit de Cappadoce (figure 2.1), Grec de
l'Empire romain, est probablement le plus grand
médecin connu de l'antiquité gréco-romaine
après Hippocrate.
Né en Cappadoce, il fit des études de méde-
cine à Alexandrie et pratiqua à Rome pendant
le iie siècle après J.-C. C'est lui qui invente le
terme de « diabète », du verbe grec diabaino qui
signifie passer à travers, pour verbaliser le fait que
les liquides (et probablement aussi les aliments)
ingérés ne font que couler à travers le corps
humain. Clinicien plus que théoricien, il décrit
le premier le diabète dans la forme clinique qui

La première référence écrite se trouve sur le papy-

rus égyptien dit d'Ebers (daté de 1500 avant J.-C.)
et qui fait allusion à des sujets atteints d'une soif
et d'une miction urinaire excessives et qui étaient
traités par des extraits de plante. Au viie siècle avant
J.-C., le chirurgien hindou Sushruta rapporte le
gout sucré, le caractère poisseux au toucher et la
capacité à attirer les fourmis, des urines des gros
mangeurs de riz. Il introduit le terme « madhu-
meha » (urine de miel). Sushruta mentionne
aussi que cette maladie touche principalement les
castes indiennes les plus riches et ceux qui ont une
consommation excessive de riz, de céréales et de Figure 2.1. Arétée de Cappadoce (30-90 après J.–C.).

Physiopathologie du diabète
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El
32 Physiopathologie du diabète
correspond à ce que nous appelons maintenant
diabète de type 1, où « les chairs et les parties
solides du corps se fondent et se changent en
urine », ce qui explique la soif intense et l'amai-
grissement des patients. Il place le siège du dia-
bète dans l'estomac. Claude Galien (131–201),
médecin grec qui exerça à Pergame et à Rome, y
Zoom 2.1
Mystérieuse thériaque
Figure 2.2.
Pot à thériaque, XVIIIe siècle, Musée Ingres
Bourdelle, Montauban.
Ancien remède, la thériaque doit son nom à sa
propriété de combattre les effets des morsures
de bêtes sauvages (du grec, thériaké, antidote
contre les bêtes). Son utilisation débuta au
Dans la Chine ancienne, Chang Chung-Ching
(Zhang Zhongjing, nom officiel Zhang Ji,
150–219 après J.-C.) (figure 2.3), l'un des plus
éminents médecins de la dynastie des empereurs
Han, décrit la polyurie, la soif et la perte de poids
comme les symptômes d'une maladie particulière.
voit au contraire une maladie des reins, lesquels
laisseraient passer les boissons comme à travers
un siphon. Pour le traitement de ce diabète,
Arétée propose la consommation de céréales,
de lait et de vin, l'application de cataplasmes et
l'administration de thériaque, le remède univer-
sel de l'époque.
iersiècle après J.-C. On prétend qu'inventée par
Mithridate, elle fut vulgarisée par Andromaque,
médecin de Néron. Galien en donna une for-
mule qui subit ultérieurement bien des change-
ments. La thériaque était reconnue à l'époque
comme étant une panacée en vertu de son action
contre les poisons (pavot, ciguë, aconit, cantha-
ride) et les venins (vipère, scorpion), mais aussi
contre de nombreuses maladies ; elle conte-
nait aussi de l'extrait d'opium (environ 25 mg
pour 4 g). Elle ne fut supprimée du Codex de
la pharmacopée française qu'en 1884. À cette
époque, la médecine empirique est peu à peu
rejetée. Du fait de nombreuses fraudes durant sa
fabrication, les apothicaires parisiens décidèrent
au xviie siècle de la préparer en public devant
des médecins et des représentants des autorités.
Sa préparation nécessitait plus d'un an et demi
(car elle devait fermenter) et faisait appel à plus
de soixante-quatre ingrédients végétaux, miné-
raux et animaux des plus variés, sans compter le
vin et le miel : gentiane, poivre, myrrhe, acacia,
rose, iris, rue, valériane, millepertuis, fenouil,
anis ainsi que de la chair séchée de vipère, de
l'opopanax et des rognons de castor.
En 643 après J.-C., Chen Chuan (Zhen Quan)
note que les urines sont sucrées dans cette même
maladie qu'il nomme « Hsiao Kho Ping ». Dans
un but thérapeutique, son collègue Li Hsuan
conseille la suppression du sucre et du sel, ainsi
que l'abstinence sexuelle.
 Chapitre 2. Trois mille ans d'histoire de diabète 33

Comme pour les autres affections, le Moyen

Âge occidental s'inspire de l'Orient, en particulier
de la médecine arabe. Avicenne (980–1037), phi-
losophe et médecin médiéval persan, soupçonne
la présence de sucre dans l'urine des diabétiques.
Au xiie siècle après J.-C., Avicenne mentionne la
maladie diabétique dans son livre El-Kanun (Le
Canon de la médecine) et son cortège de compli-
cations telles que la gangrène et les dysfonctions
sexuelles. Il attribue à la maladie différents symp-
tômes (polyphagie, furonculose, phtisie, gan-
grène, impuissance) et place l'origine du mal dans FAMOSO . DOCTOR PARESELSVS
le foie.
Figure 2.4. Paracelse (1493–1541).
Le Suisse Paracelse (Philippus Theophrastus
Aureolus Bombast von Hohenheim) (figure 2.4),
réformateur de la médecine médiévale, soutient
l'hypothèse d'une maladie générale causée par l'al-
tération du sang, lequel transporterait vers le rein
un principe salin anormal, cause de la polyurie.
Une étape importante est franchie par le méde-
cin anglais Thomas Willis (figure 2.5), qui goûte
l'urine de ses patients et mentionne sa douceur,
« comme si elle contenait du miel (mellitus en
latin) ou du sucre ».
C'est Willis qui introduit la terminologie dia-
betes mellitus. Selon sa conception, les parties
liquides du sang ne sont plus retenues par les par-

Figure 2.5. Thomas Willis (1621–1675).

ties solides, se mélangent aux particules salines et

Figure 2.3. Chang Chung-Ching (150–219 après J.-C.).
s'échappent en abondance par les reins ; les tissus
se dessèchent, d'où l'amaigrissement et la soif.
Willis estime que le diabète est guérissable s'il est
pris très tôt. Il préconise l'eau de chaux, le riz,
les végétaux mucilagineux, l'orge mêlée de lait,
la rhubarbe et la cannelle… Cette période prés-
cientifique est aussi marquée par un souci de clas-
sification : on distingue alors le diabète vrai (ou
insipide) du diabète sucré et de toute une série
d'autres diabètes tels que les diabètes hystérique,
arthritique, fiévreux, chyleux, artificiel.
34 Physiopathologie du diabète
De l'urine sucrée
au sucre sanguin
Willis n'avait cependant pas réussi à comprendre
pourquoi l'urine était sucrée. L'explication vint
cent ans plus tard, lorsque Matthew Dobson
(1732–1784), un médecin de Liverpool, démon-
tra expérimentalement la présence de sucre dans
les urines des malades. Il prouva en effet que le
résidu cristallisé obtenu après avoir fait bouillir
l'urine pour en évaporer la partie aqueuse avait le
goût de la cassonade. Dobson souligne que le dia-
bète est une altération de la digestion et non des
reins : le sucre des aliments s'accumule au niveau
du sang et sort par les urines. Thomas Cawley,
autre médecin anglais, publie en 1788 le premier
cas de diabète sucré avec obstruction des canaux
pancréatiques par des calculs. À cette époque, le
diabète est surtout étudié en Grande-Bretagne
(notamment à l'université d'Édimbourg), ce qui
lui vaut l'appellation diabetes anglicus, qui pré-
cède celle de diabetes mellitus. En 1797, dans un
ouvrage remarqué, John Rollo, médecin écossais
de la marine anglaise, reconnaît la nature métabo-
lique du diabète. Pour lui, le trouble se situe au
niveau de l'estomac, dont il faut diminuer l'acti-
vité en supprimant les sucres. Ceux-ci provenant
en majorité de substances végétales, il propose un
régime à base de produits chimiques, de viande et
de graisse.
Les travaux de cette époque n'étaient pourtant
pas exempts d'erreurs. Ceux des Français Pierre-
François Nicolas et Victor Gueudeville, en 1803,
ont ainsi fait croire pendant longtemps que l'urine
des diabétiques ne contenait ni urée ni acide
urique. On en conclut un peu hâtivement que les
diabétiques n'avaient pas assez d'azote et trop de
carbone, ce dernier se combinant à l'oxygène et à
l'hydrogène pour former un sucre. D'où le régime
carné, riche en substances azotées mais difficile-
ment supportable, infligé aux patients à l'époque.
En 1815, Michel-Eugène Chevreul (1786–
1889) déclenche une polémique en assimilant
le sucre urinaire non plus au sucre ordinaire
(le saccharose) mais au sucre de raisin (le glu-
cose). Toujours est-il que la présence de sucre
dans l'urine et le sang passe pour une anomalie.
Personne n'envisage encore le moins du monde
qu'il puisse jouer un rôle dans le fonctionnement
normal de l'organisme.
En 1843, l'Anglais Thomas Watson observe
que l'urine du diabétique contient autant d'urée
et d'acide urique que celle de l'individu sain et que
le sang renferme toujours une certaine quantité
de glucose, quel que soit l'état de santé. Surtout,
il met au point le premier dosage sanguin du
sucre. Les physiologistes et chimistes allemands
Friedrich Tiedemann (1781–1861) et Leopold
Gmelin (1788–1853) montrent que l'amidon se
transforme normalement en sucre dans l'intestin,
sous l'action conjuguée de la salive et des sucs
digestifs pancréatique et entérique. Dès lors, le
glucose n'est plus considéré comme un produit
étranger à l'organisme. Mais sa concentration
trop élevée dans le sang (l'hyperglycémie donc)
est associée au diabète. Le traitement de la mala-
die s'en trouve quelque peu amélioré. Les soupes
à la graisse et au lard passent de mode, au profit de
l'alimentation modérée, des bons vins, des eaux
minérales, de l'exercice physique, du bon air, des
séjours à la campagne, des frictions, des bains de
vapeur et des saignées…
Du sucre sanguin à la
production de glucose
par le foie
Pour aboutir à sa grande découverte – la fonction
glycogénique du foie – le physiologiste français
Claude Bernard (figure 2.6), grand initiateur de
la médecine expérimentale, suit une voie métho-
dique [5]. En 1843, il s'intéresse le premier au
parcours des aliments dans le corps. En 1847, le
physiologiste François Magendie (1783–1855),
dont Bernard fut le préparateur au Collège de
France, confirme la présence du sucre sanguin
chez l'animal sain. Bernard prouve à son tour que
le sang contient du sucre même lorsque l'animal
n'est plus alimenté. Son idée est que le sucre est
absorbé à partir des aliments ingérés, puis détruit
 Chapitre 2. Trois mille ans d'histoire de diabète
Figure 2.6. Claude Bernard (1813–1878).
quand il arrive dans les tissus via le sang. Pour
tester cette théorie, Bernard donne à des chiens
un régime riche en glucides et il les sacrifie immé-
diatement après la prise de nourriture. À sa grande
surprise, il observe une grande quantité de sucre
dans les veines hépatiques (qui évacuent le sang
ayant transité par le foie) et ce résultat persiste
chez le chien n'ayant consommé que de la viande
à l'exclusion de toute matière sucrée. Bernard
analyse alors le foie lui-même et trouve toujours
du sucre dans ce tissu quel que soit le régime ali-
mentaire du chien, alors que dans les autres tissus
le sucre est en général indétectable. Il conclut que
le foie du chien est capable d'accumuler une subs-
tance amylacée, insoluble dans l'eau, qu'il nomme
glycogène. Ce glycogène peut être converti dans
le foie en sucre (ou glucose) qui lui-même sera
sécrété dans le sang (il se retrouve dans le sang de
la veine hépatique). Ainsi, non seulement le sucre
est un constituant normal du sang, mais l'animal
est capable de le synthétiser à partir d'aliments ne
contenant pas d'hydrates de carbone (on croyait
alors que seuls les végétaux pouvaient synthétiser
de nouveaux composés). L'identification de la
fonction glycogénique du foie est la découverte
emblématique de Bernard qui obtient en 1851 le
prix de physiologie expérimentale de l'Académie
des sciences. En 1854, il deviendra membre de
l'Académie des sciences et plus tard succédera à
Magendie à la chaire de physiologie expérimentale
du Collège de France. Très soutenu par l'empereur
Napoléon III, il devient sénateur. Sa vie privée fut
moins fortunée puisqu'il dut affronter longtemps
35
sa femme et son fils qui menèrent une active cam-
pagne antivivisectionniste, de discréditation de
ses expériences. Mais le progrès en physiologie
ne pouvait (ne peut toujours pas d'ailleurs) faire
l'économie de l'expérimentation animale…
Cette fonction glycogénique du foie s'ajoutait
à celle, déjà connue, de sécrétion de la bile. Pour
Bernard, la glycémie (la concentration de glucose
dans le sang ; dénomination inventée par lui ; du
grec glukeros, « sucré », et haima, « sang ») est un
phénomène normal et constant de l'organisme
indépendant de l'alimentation. Le glycogène est
du sucre transformé en vue de son stockage dans
le foie, puis restitué sous forme de glucose en
fonction des besoins de l'organisme.
Et alors quelle est la relation entre glycémie et
diabète ? Bernard avance que le diabète est une
perturbation de la fonction hépatique provenant
d'un dérèglement du système nerveux central.
Il était persuadé que la production hépatique du
sucre était sous l'influence des nerfs pneumogas-
triques : « la formation de sucre dans le foie qui est
évidemment un fait clinique se trouve directement
liée à l'influence du système nerveux ». Il chercha
donc à obtenir une hyperglycémie chez le lapin
en stimulant par une piqûre d'abord le haut de
la moelle épinière, puis le plancher du quatrième
ventricule connu pour être le point de départ des
fibres nerveuses du nerf pneumogastrique. Il par-
vient à induire une hyperglycémie conséquente,
mais transitoire, en stimulant avec une aiguille le
plancher du quatrième ventricule : « on pique un
point situé à la base de la moelle allongée ; le foie
se met à jeter dans le sang une telle quantité de
sucre qu'il y a bientôt excès et que le sucre s'éli-
mine par le rein ». L'effet hyperglycémiant de la
piqûre diabétique disparaît après la section de la
moelle épinière au-dessus de la sortie des nerfs
sympathiques.
Bernard établit donc un lien causal entre valeur
de la glycémie et activité du cerveau. En réalité,
l'hyperglycémie induite par la piqûre du plan-
cher du quatrième ventricule, aussi impression-
nante que brève, a peu en commun avec celle du
diabète. À l'évidence, ce type d'hyperglycémie
transitoire ne mérite pas d'être appelé diabète.
Pourtant, le grand physiologiste n'en démord
pas et envisage même de traiter le diabète par des
36 Physiopathologie du diabète
substances qui agiraient en augmentant la tonicité
vasculaire. Pour lui, l'hyperglycémie fait suite à
une dilatation des vaisseaux hépatiques entraînant
la mobilisation du glycogène. Ce n'est que plu-
sieurs décennies plus tard, à la suite des travaux
de Bernardo Houssay (1887–1971), prix Nobel
de médecine en 1947 pour ses travaux sur les hor-
mones hypophysaires, que le diabète-piqûre sera
attribué à une décharge d'adrénaline induite par
la piqûre expérimentale, l'adrénaline libérée indui-
sant une glycogénolyse hépatique aiguë.
Claude Bernard, polarisé sur l'hypothèse ner-
veuse de l'hyperglycémie, passe par contre com-
plètement à côté de la relation entre valeur de la
glycémie et activité endocrine du pancréas. Or,
cette relation va devenir par la suite l'élément clé
pour comprendre le mécanisme d'installation du
diabète.
Du sucre sanguin
au pancréas
Apollinaire Bouchardat (1806–1886) attribue le
diabète à la transformation prématurée de l'ami-
don en glucose dans l'estomac, sous l'effet d'une
enzyme pathologique, avec pour conséquence
néfaste un passage plus rapide du sucre dans le
sang. Avec lui commence la véritable connaissance
clinique du diabète (il est le premier à étudier la
rétinopathie) [6]. En 1875, Bouchardat met au
point un régime alimentaire antidiabétique qui
fera école. Il recommande les graisses, les viandes,
la farine de gluten, l'alcool, les boissons alcalines,
l'exercice physique mais pas le lait. Ayant remar-
qué que la santé des diabétiques s'était améliorée
pendant le siège de Paris par les Prussiens, de sep-
tembre 1870 à janvier 1871, il institue des jours
de jeûne.
En 1877, Étienne Lancereaux distingue pour la
première fois diabète gras et diabète maigre. Le
premier débute insidieusement par l'embonpoint,
la polyurie et la polydipsie. Les forces physiques et
intellectuelles ne baissent pas ; l'évolution est lente
et irrégulière. Le diabète maigre, à l'inverse, com-
mence brusquement par un amaigrissement de
plus en plus grand, un appétit et une soif intenses.
La glycosurie est considérable, les forces phy-
siques et intellectuelles décroissent rapidement ;
la mort survient après deux ou trois ans. Dans le
diabète maigre, Lancereaux constate une atrophie
du pancréas, alors que le diabète gras ne s'accom-
pagne d'aucune altération visible d'organe. Pour
lui, ces deux portraits sont ceux de deux maladies
distinctes, bien qu'elles partagent un symptôme
commun, la glycosurie. Le déclic qui sera détermi-
nant pour la compréhension du diabète et la mise
au point d'un traitement se produit en 1889 avec
la rencontre de Joseph Von Mering (1849–1908)
et Oskar Minkowski (médecin allemand d'ori-
gine lituanienne) (figure 2.7) au sein de l'institut
Hoppe-Seyler de l'université de Strasbourg alors
sous administration allemande. Les deux cher-
cheurs y étudiaient chez le chien l'absorption des
aliments au niveau intestinal et suspectaient un
rôle du pancréas dans le mécanisme [7, 8]. Pour le
démontrer de façon radicale, Minkowski proposa
à Von Mering de réaliser une ablation chirurgi-
cale du pancréas. Il s'agissait d'un acte chirurgi-
cal délicat, mais que Minkowski, expérimentateur
très adroit, avait bien validé. Les quelques chiens
ainsi opérés survécurent tous à la chirurgie et, au
grand étonnement de Minkowski, développèrent
Figure 2.7. Oskar Minkowski (1858–1931).
 Chapitre 2. Trois mille ans d'histoire de diabète 37

tous dans les vingt-quatre heures qui suivirent une

polyurie avec la présence de sucre dans les urines
(donc, une glycosurie), alors qu'aucun d'entre
eux n'était glycosurique avant la pancréatectomie.
Minkowski, qui associa loyalement Von Mering
à sa découverte, observa donc que l'ablation
totale du pancréas chez le chien entraîne l'appa-
rition d'un diabète grave, qu'il nomma « diabète
pancréatique ». Ils montrèrent aussi que la transfu-
sion de sang prélevé chez un chien pancréatecto-
misé (on dit aussi : dépancréaté) ne provoquait pas
de diabète chez un chien non opéré. En 1892, ils
montrent que la greffe sous-cutanée du même pan-
créas qui vient d'être extirpé empêche l'apparition
du diabète, mais que celui-ci réapparaît dès que le Figure 2.8. Paul Langerhans (1847–1888).
greffon est enlevé, ce que confirme Lancereaux la
même année. La révélation d'une relation intime
entre pancréas et diabète a un énorme retentisse-
ment, car elle prouve pour la première fois que
le pancréas est une glande à sécrétion interne
(une glande endocrine, dont le produit de sécré-
tion est libéré dans le sang), et pas seulement une
glande exocrine (comme prescrit par le dogme de
l'époque) dont les produits de sécrétion sont libé-
rés dans la lumière de l'intestin et contribuent à la
digestion des lipides. L'hypothèse neurogénique
du diabète proposée par Claude Bernard allait
être abandonnée, contredite par les expériences
magistrales de Minkowski. Le diabète devenait
une maladie du pancréas, et plus précisément une
maladie de la fonction de sécrétion interne (endo-
crine) du pancréas. Figure 2.9. Édouard Laguesse (1861–1921).
Mais alors, qu'est ce qui est responsable de la
fonction endocrine du pancréas ? Dès 1869, l'his-
tologiste allemand Paul Langerhans (figure 2.8)
avait observé au microscope des groupes de Du pancréas à l'insuline
petites cellules à l'intérieur du pancréas, sans pou-
voir définir leur fonction.
En 1893, son confrère français Édouard Dès lors, la recherche va progresser rapidement en
Laguesse (figure 2.9) suggère que ces cellules sont moins de trente ans, pour aboutir à la découverte
le siège d'une sécrétion interne et les baptise « îlots de l'insuline, produit de la sécrétion interne du
de Langerhans ». pancréas, au début du siècle suivant (1921). Cette
Après 1918, l'Américain Frederick Allen découverte va bouleverser le pronostic du diabète
(1879–1964) soutient que le diabète est une per- et aura un retentissement mondial immense. En
turbation du métabolisme en général – et non pas fait un nom va dominer la période avant 1914,
seulement de celui des glucides – due à une fai- celui du Berlinois George Zuelzer (1870–1949). Il
blesse du pancréas. est à deux doigts de montrer chez l'homme qu'un
38 Physiopathologie du diabète
extrait pancréatique permet de tirer certains indi-
vidus de leur coma diabétique. Malheureusement
l'extrait est mal toléré et son administration s'ac-
compagne de fièvre élevée et de convulsions, si
bien que Minkowski – alors professeur à Breslau
et à ce moment-là le grand homme de la diabéto-
logie – bloque toutes ces expérimentations car il
pense que l'extrait utilisé par Zuelzer est dange-
reux. Toutefois ce dernier ne se décourage pas. Il
obtient l'aide des laboratoires suisses Hoffman-La
Roche. Malheureusement la guerre de 1914 sur-
vient. L'hôpital où travaille Zuelzer est réqui-
sitionné, ce qui arrête tous les travaux. Zuelzer
mourra aux États-Unis où il s'était réfugié en
1934 sans jamais avoir repris ce travail. En 1905,
le Français Eugène Gley (1857–1930) administre
des extraits de pancréas à des chiens dépancréa-
tés, ce qui provoque une baisse sensible du sucre
dans les urines et améliore les autres symptômes
du diabète.
Deux autres noms également méritent d'être
mentionnés, ceux d'Ernest Scott et d'Israel
Kleiner, travaillant à l'institut Rockefeller de New
York, qui mettent au point des extraits efficaces.
Mais malheureusement pour eux, Allen, grand
gourou du diabète de l'époque et qui ne jurait
que par le régime de famine comme traitement du
diabète, s'efforça par tous les moyens de décou-
rager ces recherches qui allaient à l'encontre de
sa conception. En fait le progrès décisif résidera
dans la mise au point d'une technique expérimen-
tale impeccable pour préparer les extraits pancréa-
tiques. Il sera réalisé par un physiologiste roumain,
Nicolae Paulescu (figure 2.10), né à Bucarest en
1869. Paulescu vient faire sa médecine à Paris
en 1888. Il est élève et ami de Lancereaux qui
publiait à cette époque des observations anatomo-
cliniques tout à fait remarquables sur l'existence
vraisemblable de deux types de diabètes complè-
tement différents, le diabète maigre étant lié à une
atrophie pancréatique.
Paulescu fait en même temps que ses études de
médecine un doctorat de sciences au laboratoire
d'Albert Dastre à la Sorbonne. Ce dernier le fait
travailler sur l'isolement du principe antidiabé-
tique du pancréas. En 1900, Paulescu est nommé
professeur de physiologie à la faculté de Bucarest.
Il ne reviendra jamais en France bien que ses amis
Figure 2.10. Nicolae Paulescu (1869–1931).
l'y appellent fréquemment, car il est atteint d'une
insuffisance rénale chronique et il est contraint
d'éviter les voyages. Cet isolement lui vaudra
d'ailleurs d'être progressivement oublié. En 1916,
Paulescu publie les résultats de ses premières
expérimentations décisives. Il a en effet injecté
un extrait aqueux de pancréas préparé par lui à
un chien devenu diabétique par pancréatectomie,
et les symptômes du diabète ont été temporaire-
ment supprimés. La Première Guerre mondiale
empêche Paulescu de faire connaître ses travaux,
la Roumanie étant occupée alors par l'armée alle-
mande. Néanmoins, en 1920, paraît le second
tome du traité de physiologie publié chez Doin
à Paris, corédigé par Lancereaux et Paulescu. Ce
dernier y a inséré les résultats obtenus avec l'extrait
pancréatique sur les chiens diabétiques. En 1921,
Paulescu présente sur le même sujet quatre notes
à la Société de biologie de Paris. La première traite
de l'effet de l'extrait pancréatique chez un animal
diabétique sur la glycémie, la glycosurie et la céto-
nurie. La seconde traite de l'intervalle de temps
entre cette injection et le début de ses effets. La
troisième explique la façon de préparer l'extrait
qu'il appelle « pancréine ». La quatrième indique
les effets de cet extrait chez un animal non dia-
bétique. Il rassemble ces résultats dans un article
fondamental qu'il intitule « Recherche sur le rôle
du pancréas dans la stimulation nutritive », article
qui est envoyé le 22 juin 1921 aux Archives inter-
nationales de physiologie. Cet article est publié le
21 août dans les Archives internationales de phy-
 Chapitre 2. Trois mille ans d'histoire de diabète
siologie éditées à Liège et à Paris. Cette revue est
la revue de base de la physiologie de l'époque, et
les physiologistes du monde entier la connaissent.
Enfin, le 10 avril 1922, Paulescu obtient du minis-
tère de l'Industrie et du Commerce de Roumanie
un brevet d'invention (n° 6254) intitulé « La pan-
créine et le procédé de sa fabrication ». À partir
de ce moment le scénario pour la suite de cette
aventure scientifique roumaine semblait écrit :
production d'un produit efficace, utilisation thé-
rapeutique chez l'homme et… gloire scientifique
pour Paulescu. Il en fut autrement, car la saga
roumaine fut rapidement rangée aux oubliettes et
remplacée par la saga canadienne ! Pourquoi ?
L'affaire mérite d'être racontée avec quelques
détails [2-4, 9-15]. L'enquête démarre au Canada
à la fin de la Première Guerre mondiale. Frederick
Banting (figure 2.11), né en 1891 dans une petite
ferme canadienne, est un grand gaillard, pas très
brillant. Engagé dans l'armée canadienne, il va
combattre comme médecin sur le front de l'Ar-
tois. Il est blessé en 1918 durant la bataille de
Figure 2.11. Charles Best (1899–1978) et Frederick
Banting (1891–1941).
39
Cambrai. Il s'installe en 1920 comme chirurgien
orthopédiste à London, Ontario. Mais pendant le
premier mois, il ne voit aucun malade à l'excep-
tion d'un alcoolique qui vient lui demander une
ordonnance pour obtenir un peu d'alcool que
l'on ne pouvait se procurer que par prescription
médicale. Il gagne ce mois-là 4 dollars. Il est
seul, ses parents ne peuvent l'aider. Pour s'occu-
per, il essaie de retaper un garage et une vieille
Ford achetée de cinquième main. C'est la misère.
Fin 1920, il trouve un poste d'aide-anatomiste à
temps partiel où il est payé 2 dollars de l'heure, ce
qui lui permet de survivre. Il doit préparer pour
les étudiants de la petite école de Médecine de
London un exposé sur le métabolisme des sucres.
Il n'a absolument aucune notion sur cette ques-
tion, et lit un article de Moses Barron, médecin
dans le Minnesota, sur la lithiase pancréatique qui
donnerait une atrophie du pancréas. Il a tout d'un
coup une idée. Il écrit sur son petit carnet de notes
la phrase suivante : « lier les canaux excréteurs du
pancréas, garder le chien vivant jusqu'à ce qu'on
observe une dégénérescence des acini, laisser les
îlots de Langerhans intacts et essayer d'isoler la
sécrétion interne permettant de traiter la glyco-
surie ». Ses collègues de London lui suggèrent de
parler de tout cela à John Macleod alors professeur
de physiologie à Toronto. Banting voit Macleod
le 2 novembre 1920. L'entrevue est relativement
fraîche car Macleod voit dans cette proposition
un projet mal ficelé. Toutefois séduit par l'idée,
Macleod propose à Banting de tenter le projet
pendant l'été 1921, alors que lui-même, Macleod,
doit aller passer plusieurs mois en Europe. Il lui
fournit l'aide d'un jeune étudiant en médecine,
Charles Best, et un local désaffecté pour y réa-
liser des essais d'ablation du pancréas chez des
chiens. Dans l'esprit de Macleod, cela devrait per-
mettre de jeter les bases d'une expérimentation
plus élaborée à reprendre en octobre à son retour
d'Europe avec l'aide de James Collip, professeur
à l'université d'Alberta qui doit venir faire une
année sabbatique dans son laboratoire. Le 16 mai
1921, Best passe ses derniers examens et le lende-
main, et le 18 mai il se lance avec Banting dans la
première expérimentation, en utilisant un procédé
d'ablation du pancréas que Minkowski et Paulescu
pratiquaient parfaitement chacun de leur côté.
40 Physiopathologie du diabète
L'animal est une épagneule brune, la n° 385.
Après anesthésie, ils essaient d'extirper chirurgica-
lement son pancréas. C'est une chose plutôt diffi-
cile en particulier pour ce qui concerne la ligature
des vaisseaux. Plusieurs chiens sont ainsi opérés,
sans succès. Saignements, infections se multi-
plient. Il n'y a plus de chiens. Il faut alors en cher-
cher clandestinement dans les rues de Toronto.
Pendant deux mois les essais se poursuivent sans
ordre particulier, sans protocole, sans notes bien
tenues. Banting en était à ses premiers balbutie-
ments en chirurgie du pancréas. Toutefois peu à
peu la technique s'améliore tant et si bien que l'un
des chiens opérés est encore en vie au moment où
une lettre de Macleod arrive le 30 août. Macleod
vient de voyager en Europe pendant cette période
et il y a découvert les publications de Paulescu.
Dans sa lettre, Macleod demande que l'on change
la technique et que l'on suive pas à pas le pro-
tocole de Paulescu. C'est à ce moment-là pour
la première fois effectivement qu'un chien sur-
vit suffisamment longtemps et qu'un extrait est
injecté, la glycémie baissant alors légèrement.
Malheureusement le chien meurt presque immé-
diatement en hyperthermie. Un deuxième essai
permet d'enregistrer une chute légère de la gly-
cémie mais le chien meurt le lendemain. Par la
suite quelques expérimentations mieux conduites
permettent d'avoir un certain nombre de résul-
tats positifs, résultats qui semblent suffisants pour
être présentés à un petit groupe de médecins à
Toronto le 10 novembre. Macleod décide de s'ad-
joindre l'aide de Collip qui vient d'arriver pour
son année sabbatique le 12 octobre 1921. Collip
sait travailler et prépare des extraits pancréatiques
pratiquement actifs à tout coup (figure 2.12).
La collaboration entre Banting et Best d'un
côté et Collip de l'autre ne va pas être sans éclat
et sans discussion. D'un côté un Banting brouil-
lon, désireux de pousser son idée mais sachant mal
travailler, et de l'autre un Collip bon technicien.
Macleod, de son côté, a compris qu'on était là
sur un sujet très important, surtout depuis que
le travail de Paulescu a été publié. Il s'agit main-
tenant d'essayer de faire le plus vite possible des
essais chez l'homme. Une publication est envi-
sagée pour le 30 décembre 1921, à New Haven
20 ml
10 ml
4
3,5
3
GLYCÉMIE (g/l)
2,5
2
1,5
1
0,5
8 12 16 20 24 (h)
Figure 2.12. Effet de deux injections sous-cutanées
successives d'un extrait de pancréas fœtal de veau sur
la glycémie d'un chien préalablement pancréatectomisé.
Figure construite à partir des données présentées
par Banting et Best dans leur cahier de laboratoire
d'expériences (expérience du 22 novembre 1921).
D'après Best CH. Nineteen hundred twenty-one in Toronto. Diabetes
1972 ;21(S2):385-95.
où a lieu une réunion de physiologistes. Macleod
demande à Banting de présenter le travail. Banting
a beaucoup de difficultés à s'exprimer, si bien que
Macleod reprend les différents éléments et répond
aux critiques. Cet épisode lui vaut de la part de
Banting des reproches considérables car Banting
s'imagine à ce moment-là que Macleod veut le
déposséder de la paternité d'un travail qu'il consi-
dère comme exclusivement le sien. À cette réu-
nion de New Haven est présent George Clowes,
qui travaille à la compagnie pharmaceutique Lilly.
Intéressé par les résultats présentés, il propose
son aide pour l'extraction du produit qui semble
en effet se montrer de plus en plus efficace. En
janvier 1922, les essais se poursuivent avec l'ex-
trait préparé par Collip. On observe même des
hypoglycémies. Banting de plus en plus excité
pousse Macleod et Collip à tenter des essais chez
l'homme. On trouve un volontaire en la personne
 Chapitre 2. Trois mille ans d'histoire de diabète
du jeune Léonard Thompson, âgé de 14 ans. Mais
là un curieux épisode intervient. Banting se fâche
avec Collip. Banting veut absolument préparer lui-
même son extrait avec Best, et il l'injecte le 11 jan-
vier 1922 au jeune Thompson qui est en train de
mourir d'un coma diabétique. L'injection a lieu
dans l'après-midi du 11 janvier. Quinze millilitres
de l'extrait sont injectés (moitié dans chaque
fesse). La glycémie de Léonard baisse, un peu, de
4,4 à 3, 2 g/l. Le sucre des urines de 24 heures
passe de 91 g dans 4 l (avant injection) à 84 g
dans 4 l (après injection). Les corps cétoniques
restent néanmoins inchangés, aussi positifs le jour
précédent que le jour d'après. Un abcès apparaît
au site de l'une des deux injections (conséquence
des impuretés présentes dans l'extrait). Il est donc
évident que cette première injection n'est pas un
grand succès. Pendant ce temps, Collip a préparé
de son côté un autre extrait pancréatique qui va
être injecté le 23 janvier et pendant les 11 jours
suivants : les résultats sont excellents ; la glycémie
passe de 5,2 g/l à 1,2 g/l au bout de 24 heures ;
la glycosurie va être pratiquement réduite à zéro
grâce à l'extrait de Collip ! Le traitement fut pour-
suivi et Thompson vécut encore 13 ans. Il mourut
d'une pneumonie à 27 ans. Il est donc évident que
l'extrait de Banting s'est révélé inefficace parce
que mal purifié. Cet épisode révèle chez Banting
un manque de rigueur scientifique et de sens de
l'organisation : pas de registre de son travail, des-
criptions approximatives basées sur le souvenir,
sans trace écrite. C'est ainsi que, dans le discours
de réception pour le prix Nobel, Banting présen-
tera sa version des résultats : « dès l'injection de
mon extrait, la glycémie baisse et le sucre dispa-
raît des urines ». Et c'est bien sûr cette version
des faits qu'a retenue l'histoire… Mais, à partir
de ce moment, les événements vont s'emballer,
en perdant encore un peu plus de rigueur scien-
tifique !… Banting et Best publient leurs données
chez l'homme le 22 février 1922, dans le Journal
of Laboratory and Clinical Medicine : un article
aux conclusions imprécises dans lequel on a comp-
tabilisé 18 erreurs grossières entre les tableaux et
le texte et qui indiscutablement actuellement ne
41
passerait pas la barrière du comité de lecture. Ce
qui est très informatif en tout cas dans ce papier,
c'est que Banting et Best citent bien les travaux
de Paulescu, mais en lui faisant dire l'inverse de
tout ce qu'il a publié ! Quoi qu'il en soit, dans
un environnement nord-américain porteur et
grâce à la qualité des extraits de Collip, les succès
thérapeutiques s'accumulent : après le Canadien
Thompson déjà mentionné viennent la New-
Yorkaise Elisabeth Hughes Gossett, puis l'artiste
Jim Havens, pour ne citer que les plus célèbres
des sujets traités, qui voient leur état s'améliorer
de façon spectaculaire. Ainsi, Elisabeth Hughes
Gossett, fille de Charles Evans Hughes, homme
politique américain en vue, diabétique à l'âge de
11 ans, reçut son premier extrait pancréatique en
août 1922. Elle survécut, fit des études, se maria et
eut trois enfants. Une attaque cardiaque l'emporta
en 1981 à l'âge de 74 ans. Elle reçut 43 000 injec-
tions d'insuline en 58 ans. Les médias américains
s'enthousiasment : publicité dans les journaux,
dans la presse locale. La communauté scienti-
fique se motive. Le laboratoire Lilly apporte sa
capacité technique. Si bien que le 3 mai 1922 à
Washington, Macleod va pouvoir présenter un
travail bien structuré, qui est accueilli par une
standing ovation de la salle. Notons pour la petite
histoire qu'à ce congrès de Washington, Banting,
entraînant Best dans son attitude d'opposition,
avait refusé de venir, estimant que Macleod lui
volait son travail. Ensuite, c'est le succès rapide
de la première insuline commercialisée par Lilly,
l'Isletine. Des dizaines de milliers de diabétiques
aux États-Unis, au Canada, puis bientôt à travers
le monde, vont être enfin soignés. Ainsi débute
l'ère de l'insulinothérapie du diabète (de type 1).
La fabrication d'insuline devient industrielle, à
partir de pancréas de vaches et de porcs [16]. En
1936, le Danois Hans Hagedorn met au point
une insuline-retard pour diminuer le nombre quo-
tidien d'injections, tandis que la première insu-
line de synthèse apparaît en 1965. Aujourd'hui,
on utilise le plus souvent de l'insuline humaine,
dont la fabrication a été mise au point dans les
années 1980.
42 Physiopathologie du diabète
Zoom 2.2
Un prix Nobel polémique et du rififi chez les physiologistes
Alors qu'indiscutablement Paulescu avait publié
un travail démonstratif irréprochable sur le
plan expérimental, que Collip de son côté avait
réussi à préparer un extrait efficace, il est très
surprenant de voir en 1923, dans la foulée de
l'enthousiasme nord-américain, le prix Nobel
de médecine attribué à Banting et Macleod.
Alors qu'il aurait dû en toute logique être par-
tagé avec Minkowski, Paulescu et Collip. On
sait que cette décision a fait l'objet de violentes
polémiques au Canada et dans le monde. On
sait que Banting d'emblée a fait grise mine
lorsqu'on lui a annoncé la nouvelle, car il ne
pouvait plus voir Macleod et qu'il a ostensi-
blement partagé son prix avec Best. Or, Best
semble s'être cantonné à un rôle d'exécutant.
Macleod de son côté, et c'est sans doute là la
critique la plus forte que l'on peut lui faire, a
accepté cet honneur sans la moindre réticence
alors qu'il connaissait parfaitement le travail de
Paulescu. Macleod a été néanmoins le coordina-
teur de tout le programme qui a abouti à l'uti-
lisation clinique d'un extrait efficace. Macleod
a partagé son prix avec Collip, rendant à ce
dernier l'hommage qu'il méritait. Pour ce qui
concerne Paulescu, une sorte de conjuration du
silence s'est établie et, malgré les protestations
de ce dernier, ni Banting, ni Best, ni Macleod
n'ont jamais voulu reconnaître ouvertement
la priorité de Paulescu. Il est bien certain que
lorsqu'une découverte médicale est dans l'air, il
est fréquent de voir celle-ci aboutir en même
temps sous des cieux différents et par des cher-
cheurs qui ne se connaissent pas [15]. Le grand
reproche qu'on peut faire à Banting et Macleod
est d'avoir péché par omission, ou plus exacte-
ment d'avoir déformé la pensée de Paulescu.
On ne peut que regretter qu'en particulier
Best qui était un homme courtois n'ait pas su
au moment du cinquantenaire de l'insuline en
1972, alors qu'on le lui demandait, reconnaître
les mérites de celui qui leur avait ouvert la route.
Quant à Paulescu (mort en 1931), il n'a pas
été qu'un physiologiste inspiré [17]. L'homme
professait aussi des idées inacceptables et incom-
patibles avec la déontologie médicale. Il s'est en
effet mêlé de politique, et a été une figure de
l'activisme nationaliste antisémite roumain. Il
fut l'un des fondateurs de ce qui donnera nais-
sance, en 1930, à la Garde de fer, parti fasciste
roumain qui accéda au pouvoir en 1940, en
promulguant une législation raciste et antisé-
mite sous l'égide des nazis. Paulescu rédigea des
pamphlets antisémites haineux, où il ne cachait
pas sa volonté d'éliminer les juifs de la société
roumaine. Après la Seconde Guerre mondiale,
le souvenir de Paulescu et de ses travaux passa
à la trappe. Paulescu fut réhabilité en Roumanie
après la chute du régime communiste, en 1989,
à la suite de la démarche de quelques scienti-
fiques nationalistes, qui souhaitaient rétablir la
vérité historique. Paulescu fut nommé membre
de l'Académie roumaine à titre posthume ; le
centre de diabétologie de Bucarest fut rebap-
tisé à son nom. L'engagement condamnable de
Paulescu, enfoui dans les oubliettes de l'histoire
avec la complicité de quelques compatriotes qui
ne souhaitaient retenir que ses travaux sur l'insu-
line, refit surface brutalement à l'occasion d'une
mise en garde du centre Simon-Wiesenthal et
d'un article paru dans le quotidien Le Monde du
26 août 2003, au moment où Paulescu allait être
honoré solennellement à Paris par les instances
internationales de diabétologie. En souvenir des
années passées auprès d'Étienne Lancereaux à
l'Hôtel-Dieu de Paris, et à la demande pres-
sante de plusieurs diabétologues roumains, il
avait été décidé d'installer un buste de Paulescu
à l'Hôtel-Dieu pour tirer de l'oubli celui que
beaucoup considéraient comme le véritable
découvreur de l'insuline, ignorant tout de son
passé de fasciste antisémite. L'inauguration du
buste, qui devait se faire en 2003 à l'occasion de
la tenue à Paris du congrès de l'IDF (Fédération
internationale du diabète), fut annulée in extre-
mis, tout comme le prix portant son nom qui
devait être décerné par l'IDF avec l'assenti-
ment des autorités roumaines. C'est ainsi que
la décision fut prise de ne plus jamais honorer la
mémoire de Paulescu.
 Chapitre 2. Trois mille ans d'histoire de diabète
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(1869-1931) ? Médecine des maladies métaboliques
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Glycémie et énergie cellulaire,
le cœur du sujet
On a vu que le juge de paix pour définir les diabètes,
mesurer leur sévérité et leur évolution, vérifier l'effi-
cacité des traitements, c'est la valeur de la glycémie.
Mais avant de parler de glycémie pathologique, il est
nécessaire de prendre les faits dans le bon ordre, et
donc de s'interroger en premier sur la signification
biologique de la glycémie : à quoi sert le glucose
sanguin dans la vie de tous les jours ? Pour répondre,
il est bon d'élargir le débat et de s'imprégner de
quelques rudiments de thermodynamique appli-
quée à la biologie… Sans physique et sans chimie, il
n'y a pas de biologie : on n'échappe pas au principe
de réalité. Mais, pas de panique, ça n'est pas sorcier !
Une pincée
de thermodynamique
pour comprendre
Le monde vivant est alimenté par un flux d'énergie
en provenance du soleil qui illumine constamment
la terre. On évalue à environ 13 × 1023 calories par
an, soit quarante millions de milliards de calories par
seconde, l'énergie fournie à la terre par le soleil ! Seuls
les plantes, certains protistes parmi lesquels les algues
et certaines bactéries, captent une fraction de cette
énergie par photosynthèse. Lors de la photosyn-
thèse, de l'énergie solaire est utilisée pour combiner
de petites molécules (l'eau et le dioxyde de carbone)
en molécules plus complexes (des sucres). Le pro-
cessus convertit le carbone inorganique en carbone
organique. Les cellules peuvent transformer un type
d'énergie en un autre. D'après la première loi de la
thermodynamique, l'énergie n'est jamais créée ni
Physiopathologie du diabète
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Chapitre 3
perdue, mais peut être convertie d'une forme en
une autre. Dans les réactions nucléaires, la masse est
convertie en énergie, mais cela ne concerne pas les
systèmes biologiques. Au cours de la ­photosynthèse
par exemple, l'énergie radiante de la lumière est
transformée en énergie potentielle chimique dans les
liaisons covalentes entre les atomes d'une molécule
de saccharose ou d'amidon. Dans les muscles et les
nerfs, l'énergie potentielle chimique stockée dans les
liaisons covalentes est transformée respectivement en
énergie cinétique pour la contraction musculaire et
en énergie électrique pour la transmission nerveuse.
Dans toutes les cellules, l'énergie potentielle libérée
par la rupture de certaines liaisons chimiques est uti-
lisée pour produire de l'énergie potentielle sous la
forme de gradients de concentration et de potentiel
électrique [1]. De la même façon, l'énergie stockée
dans des gradients chimiques de concentration ou
dans des gradients de potentiel électrique est utili-
sée pour synthétiser des liaisons chimiques ou pour
transporter des molécules d'un côté d'une mem-
brane vers l'autre côté, produisant ainsi un gradient
de concentration. Ce dernier processus se produit au
cours du transport des nutriments tels que le glucose
dans certaines cellules et le transport de nombreux
détritus hors des cellules. Puisque toutes les formes
d'énergie sont interconvertibles, elles peuvent être
exprimées dans une même unité de mesure. Bien
que l'unité standard de l'énergie soit le joule, les
biochimistes utilisent traditionnellement une autre
unité, la calorie (1 joule = 0,239 calorie). On utilise
la kilocalorie pour mesurer les changements d'éner-
gie (1 kcal = 1 000 cal).
Les réactions d'oxydoréduction jouent un rôle
essentiel dans les flux d'énergie à travers les systèmes
biologiques. La première loi de la t­ hermodynamique
46 Physiopathologie du diabète

a trait à la quantité d'énergie présente dans l'univers. produite, elle doit être consommée ! Pour que la
Elle établit que l'énergie ne peut être ni créée ni cellule maintienne stable ses activités, il faut donc
détruite ; elle ne peut que subir des transformations que l'ATP y soit produite de façon continue et, qui
d'une forme d'énergie à une autre (par exemple plus est, de manière ajustée aux besoins énergé-
de l'énergie potentielle à l'énergie cinétique). La tiques de la cellule à chaque instant [1]. Ce sont les
quantité totale d'énergie dans l'univers est donc mitochondries, véritables centrales énergétiques de
constante. Un homme en train de dévorer une côte nos cellules, qui remplissent ce cahier de charges.
de bœuf capte de l'énergie. Cet homme ne crée pas
de l'énergie, ni ne capture de l'énergie solaire ; il
transfère dans son corps de l'énergie potentielle qui Coup de projecteur sur
était stockée dans celui du bœuf (énergie potentielle
que le bœuf avait lui-même prélevée dans des pâtu-
le travail et les besoins
rages quand il était vivant). Dans tout organisme, énergétiques de nos
l'énergie potentielle présente dans certaines molé-
cules peut être transmise à d'autres molécules et
cellules
stockée dans diverses liaisons chimiques ; elle peut
aussi être convertie en d'autres formes d'énergie : Un être humain adulte dépensant en moyenne
cinétique, lumineuse, électrique… Lors de toute 2 000 calories par jour dissipe autant de chaleur
conversion, une partie de l'énergie est dissipée dans qu'une ampoule de 100 W allumée ! (figure 3.1)
l'environnement sous forme de chaleur. Les cellules de notre organisme ont besoin d'un
La vie repose sur des réactions de biosynthèse apport continu d'énergie pour rester vivantes : par
qui, par définition, augmentent l'ordre de la exemple, pour permettre au cœur de pomper le
matière. La réalisation de ces processus biosyn- sang, pour respirer, pour maintenir la température
thétiques repose sur le couplage énergétique : ce corporelle, pour digérer les aliments, toutes fonc-
qu'un système perd, un autre le gagne, la somme tions physiologiques qui participent au maintien
algébrique de l'ensemble étant toujours négative de l'intégrité corporelle dans les conditions dites
(et correspondant à la chaleur libérée par la réac- basales (au repos et à jeun, par exemple).
tion). Le ∆ G (qui exprime la variation d'énergie
libre) de la synthèse de saccharose à partir de glu-
cose et de fructose est de + 5,5 kcal/mol ; cette
réaction ne peut donc se produire spontanément
puisque le système « consomme de l'énergie ».
Pour devenir possible, elle doit être couplée à
une autre réaction dont le ∆ G est négatif et plus 100W
grand en valeur absolue. La réaction la plus cou-
ramment utilisée en biologie est l'hydrolyse d'ATP
(adénosine triphosphate). Au sein de la molé-
cule d'ATP, les liaisons reliant les trois groupes P
(phosphate) sont instables et peuvent être rom-
pues facilement par hydrolyse. Lorsque la liaison
avec le troisième P casse, ce groupe P quitte la
molécule d'ATP (qui devient de l'ADP, adénosine
diphosphate) et de l'énergie est libérée (le ∆ G est
de – 7,3 kcal/mol d'ATP). Faire de l'ATP, c'est
donc un moyen astucieux pour fournir de l'éner-
gie aux réactions chimiques qui sont inhérentes à
Figure 3.1. Une illustration brillante et métaphorique.
chacune des fonctions de la cellule. L'ennui avec Même au repos, un être humain a besoin d'autant
l'ATP, c'est qu'elle ne peut être stockée : aussitôt d'énergie qu'une ampoule de 100 W.
 Chapitre 3. Glycémie et énergie cellulaire, le cœur du sujet
À chaque instant, que vous soyez actif ou assoupi,
la majorité de vos cellules sont actives (travaillent) et
respirent. Selon la situation physiologique, le besoin
énergétique peut augmenter fortement par rapport
au besoin de maintenance (par exemple, lors d'un
exercice musculaire). Dans tous les cas, la principale
unité énergétique utilisée par toutes les cellules pour
leurs transactions énergétiques est la molécule de
nucléotide d'ATP (adénosine triphosphate). L'ATP
est une ressource constamment disponible parce que
chaque cellule la régénère en permanence, ce qui
assure le maintien du travail cellulaire. Les cellules
n'accumulent pas de grandes quantités d'ATP. Elles
n'en contiennent à un moment donné que de quoi
alimenter pendant quelques secondes leurs besoins
énergétiques. Elles doivent donc en produire conti-
nuellement à partir d'ADP et de phosphate. Pour
fixer les idées, on considère qu'une cellule muscu-
laire en contraction consomme (et donc doit régé-
nérer aussitôt) 10 millions de molécules d'ATP par
seconde ! Un individu sédentaire transforme ainsi
quotidiennement une quantité d'ATP équivalente
à son poids, ce qui illustre bien l'importance de la
synthèse d'ATP. Reste à savoir maintenant com-
ment ces mêmes cellules régénèrent en permanence
l'ATP consommée : autrement dit, quelles seront
les réactions qui fourniront l'énergie nécessaire à la
synthèse d'ATP à partir d'ADP et de P.
Comment fabriquer
en permanence l'ATP ?
De l'intérêt du glucose !
La production d'ATP dans les cellules animales
et chez les micro-organismes non photosynthé-
tiques résulte de la transformation chimique de
composés riches en énergie provenant de l'ali-
mentation et, entre autres, le glucose (voilà, on y
vient !). Elle est rendue possible par la respiration
cellulaire et le fonctionnement des mitochon-
dries de chaque cellule. Le terme de respiration
fait référence à un échange de gaz : une cellule
obtient du dioxygène (O2, mais par abus de lan-
47
gage, on dit souvent simplement « oxygène ») à
partir de son environnement proche (le sang) et
rejette du dioxyde de carbone (CO2), un déchet.
En ce sens, respiration cellulaire et ventilation
pulmonaire sont donc strictement interdépen-
dantes. Les biologistes définissent aussi la respira-
tion comme le procédé qui permet aux cellules de
s'approprier l'énergie présente dans les molécules
d'aliments en présence de dioxygène (procédé dit
aérobie). Pour exemple, l'oxydation complète du
glucose pour former du dioxyde de carbone
(C6H12O6 + 6 O2 → 6 CO2 + 6 H2O) donne un
∆ G de -686 kcal/mol, ce qui veut dire que
686 kcal d'énergie deviennent disponibles pour
une conversion, chaque fois qu'une molécule de
glucose est oxydée (en langage non scientifique,
on dirait « brûlée »). L'expression populaire est
cependant pleine de bon sens, car d'un point de
vue strictement chimique, il y a peu de différence
entre le catabolisme du glucose dans la cellule et
la combustion du bois dans une cheminée. Dans
les deux cas, les réactifs sont des glucides (glucose
dans un cas, lignine dans l'autre) et du dioxy-
gène, et les produits, du dioxyde de carbone, de
l'eau. Que le glucide soit catabolisé ou brûlé, la
quantité totale d'énergie libérée est la même. Par
contre, 100 % de l'énergie est dissipée sous forme
de chaleur lors de la combustion du bois, alors
que la dissipation en chaleur ne représente que
60 % de l'énergie fournie lors de la respiration
cellulaire. Cette dégradation aérobie du glucose
dépendante du dioxygène, c'est la voie principale
de production de l'ATP dans toutes les cellules
animales.
Les cellules utilisent un ensemble complexe de
réactions catalysées par des enzymes qui leur per-
mettent de coupler le métabolisme d'une seule
molécule de glucose à la synthèse de plusieurs
molécules d'ATP. Ceci représente la conversion
d'environ 40 % de l'énergie présente dans la molé-
cule de glucose. Le reste de ­l'énergie est perdu
dans l'environnement local de la cellule sous
forme de chaleur. Le rendement de conversion
énergétique biologique n'est donc pas parfait,
mais il est remarquablement performant si on
le compare aux autres systèmes de conversion
de l'énergie : par exemple, dans un moteur à
48 Physiopathologie du diabète

explosion, le rendement de conversion de l'éner- endergoniques (synthèse d'ATP). Pour que

gie obtenue par la combustion de l'essence, en
énergie cinétique, n'est que de 25 %. Quand on
écrit l'équation chimique de la respiration cel-
lulaire, on constate que se produisent des trans-
ferts d'atomes d'hydrogène. Le glucose perd des
atomes d'hydrogène (H) lors de sa conversion
en CO2 ; l'oxygène moléculaire (O2) gagne des
atomes d'H en étant converti en eau (H2O).
Ces mouvements d'hydrogène correspondent
en fait à des transferts d'électrons, car chaque
atome d'H est composé d'un électron et d'un
proton (H+). L'échange d'électrons entre deux
molécules porte un nom : on parle de réaction
d'oxydoréduction (ou réaction redox). La perte
d'électrons par une molécule est appelée oxyda-
tion ; l'addition d'électrons sur une autre molé-
cule est appelée réduction (figure 3.2). Parce
que le transfert d'électrons requiert à la fois un
donneur d'électrons et un accepteur d'électrons,
oxydation et réduction sont toujours des réac-
tions couplées. Lors de la respiration cellulaire, le
glucose perd donc des électrons (via les atomes
d'H cédés) et devient oxydé ; l'oxygène gagne
des électrons (via les atomes d'H gagnés) et
devient réduit. Les électrons transférés perdent
de leur énergie potentielle en chemin ; de l'éner-
gie devient disponible pour réaliser des réactions
l'oxydation cellulaire du glucose fonctionne, il
faut encore deux éléments dont nous n'avons
pas encore parlé : une enzyme, appelée déshy-
drogénase et un coenzyme appelé NAD+. NAD+
(nicotinamide adénine dinucléotide) est une
molécule organique que les cellules fabriquent à
partir de la vitamine B3 (niacine, pour les Anglo-
Saxons) et il sert à transporter les électrons dans
les réactions redox. La déshydrogénase arrache
deux atomes d'H au donneur ; NAD+ capte deux
électrons et passe à l'état réduit (NADH) ; un
proton est libéré. NADH livre ses deux électrons
à la chaîne de transport des électrons. Cette
chaîne met en jeu un ensemble de molécules
organisées en quatre ensembles protéiques (I,
II, III, IV) qui fonctionnent comme accepteurs
d'électrons. Ce sont des protéines qui sont insé-
rées dans la membrane interne des mitochon-
dries. Lors de chaque transfert, de l'énergie est
libérée ; celle-ci peut être capturée pour produire
de l'ATP ou former d'autres liaisons chimiques,
tandis qu'une fraction est perdue sous forme de
chaleur. En fin de processus, les électrons (initia-
lement riches en énergie des liaisons chimiques)
ont perdu une bonne partie de leur énergie et
sont transférés à l'accepteur final, le dioxygène
(figure 3.3).

Perte d’atomes H
(oxydation)

C6H12O6 6 O2 6 CO2 6 H2O ATP

Glucose Oxygène DIOXYDE EAU

DE ÉNERGIE
CARBONE

gain d’atomes H
(réduction)

Figure 3.2. Réarrangement des atomes d'hydrogène (avec leurs électrons) lors de la respiration cellulaire.
L'étape 1 correspond à une perte d'atomes d'hydrogène et est appelée oxydation (le glucose sera donc oxydé ici).
L'étape 2 correspond à un gain d'atomes d'hydrogène et est appelée réduction (l'oxygène est donc réduit ici).
 Chapitre 3. Glycémie et énergie cellulaire, le cœur du sujet 49

GLUT
GLUCOSE

membrane
plasmique
GLUCOSE

GLYCOLYSE
↑H+

ATP SYNTHASE
H+
H+ H+
H+

membrane
interne
MITOCHONDRIE IV
I III
II H2 O
O2

NADH
FADH2
ATP ADP

matrice
H+
CYCLE —
DE KREBS O2

Figure 3.3. Utilisation mitochondriale des atomes d'hydrogène (et de l'oxygène) et synthèse d'ATP.
Les équivalents réduits (NAH et FADH2) dérivés de la dégradation des nutriments sont pris en charge par une série de
complexes enzymatiques localisés dans la membrane interne mitochondriale. Les électrons transitent entre les différents
complexes pour finalement être transférés à l'oxygène et générer de l'eau. L'énergie libérée lorsque les électerons
traversent les différents complexes est utilisée pour pomper les protons à l'extérieur de la matrice. Il en résulte un gradient
électrochimique, l'équivalent biologique d'un condensateur, qui est utilisé comme source d'énergie potentielle pour
fabriquer de l'ATP via l'ATP synthase. La réduction de l'oxygène en eau n'est jamais complète et aboutit à une faible
production d'anions superoxydes (O2·-). La production de ROS est donc intrinsèque à la vie aérobie, mais elle est contrôlée
efficacement par un système de défenses antioxydantes. Bien que produits en continu, les ROS ne sont pas dangereux
dans les conditions physiologiques, et ne le deviennent qu'en cas de surproduction et/ou d'effondrement des défenses.

ATP et respiration vés réactifs de l'oxygène), les plus méchants pour

mitochondriale :
gare au stress oxydant !
La respiration mitochondriale est donc carac-
térisée par la réduction complète de l'oxygène
moléculaire en eau. Ce système, très efficace
pour la synthèse d'ATP, a néanmoins un talon
d'Achille : il laisse fuir au niveau de la chaîne
respiratoire des ions superoxydes (.O2-) qui sont
parmi les ROS (Reactive Oxygen Species, ou déri-
les cellules [2] (figure 3.3). Normalement, la
quantité d'ions superoxydes produits à chaque
instant reste très faible, en particulier parce que
les mitochondries sont équipées d'un système
de dégradation des ROS (ce sont les défenses
antioxydantes). Par contre, lorsque la fourni-
ture de molécules de NADH aux mitochondries
devient pléthorique, le flux d'électrons le long
de la chaîne respiratoire devient excessif. La
conséquence de cette situation, c'est l'envolée
de la production de ROS et l'exposition des cel-
lules à un stress oxydant.
50 Physiopathologie du diabète
Les trois étapes clés
pour faire de l'ATP
à partir du glucose
La respiration cellulaire nécessite une organisation
biochimique séquentielle en trois étapes qui sont
étroitement couplées entre elles.
L'étape 1 se déroule dans le cytoplasme de
la cellule et nécessite donc d'abord l'entrée du
glucose dans la cellule. Or la pénétration des
molécules de glucose n'est pas automatique ! La
membrane plasmique des cellules musculaires,
adipeuses, hépatiques, nerveuses (et plus géné-
ralement de toutes les cellules du corps humain)
constitue une frontière qui sépare la cellule de
son environnement extracellulaire. Cette fron-
tière est douée de propriétés de perméabilité
variable qui garantissent à chaque instant le bon
équilibre entre l'entrée dans chaque cellule des
molécules telles que les ions, le glucose, les lipides
et les acides aminés, le maintien dans la cellule
des intermédiaires métaboliques, et la sortie des
déchets hors de celle-ci. Quelles sont les règles de
franchissement de cette frontière ?
Première règle, imposée par la structure phy-
sico-chimique de la bicouche phospholipidique,
qui est l'unité structurale fondamentale des mem-
branes cellulaires : seuls les gaz tels que O2 et
CO2, et de petites molécules polaires non chargées
comme l'urée et l'éthanol, peuvent facilement
traverser à travers (on appelle cela une diffusion
passive simple). Aucune énergie métabolique n'est
nécessaire car le déplacement de ces molécules se
fait dans le sens de la concentration la plus élevée
vers la concentration la plus faible de la molécule,
c'est-à-dire dans le sens de son gradient chimique
de concentration. Par contre la plupart des molé-
cules hydrosolubles, les ions et l'eau elle-même,
ne peuvent traverser par diffusion passive une
bicouche phospholipidique. Deuxième règle :
les déplacements de quasiment tous les ions et
molécules à travers les membranes cellulaires
(sorties, comme entrées) se font par l'intermé-
diaire de protéines sélectives (dites de transport
transmembranaire) enchâssées dans la bicouche
phospholipidique.
Chaque type cellulaire contient son propre assor-
timent de protéines de transport qui permettent
la sélectivité du passage de certaines molécules et
de certains ions. Chaque cellule assure ainsi son
contrôle aux frontières de l'import/export des
molécules et ions qui sont nécessaires à son équi-
libre fonctionnel. Toutes les protéines de transport
sont des protéines transmembranaires contenant
de multiples segments transmembranaires qui
sont généralement des hélices. On pense qu'en
formant un passage tapissé de protéines à travers la
membrane, les protéines de transport permettent
le déplacement des substances hydrophiles (dont
le glucose) sans que celles-ci entrent en contact
avec l'intérieur hydrophobe de la membrane. On
s'attardera plus longuement sur celles qui assurent
le transport du glucose [3].
Le glucose et les acides aminés traversent la
membrane plasmique à l'aide de transporteurs
appelés uniporteurs qui transportent une seule
sorte de molécule dans le sens de leur gradient de
concentration (figure 3.4). Ce type de ­diffusion
est aussi appelé diffusion facilitée. La vitesse de
diffusion facilitée (autrement dit, le débit de pas-
sage du glucose à travers la membrane) assurée par
les uniporteurs est nettement supérieure à celle de
la diffusion passive à travers une bicouche phos-
pholipidique pure. Le transport utilise un petit
nombre de molécules d'uniporteurs, plutôt que
de traverser directement la bicouche phospholipi-
dique. Par conséquent, il existe une vitesse maxi-
male de transport Vmax (autrement dit, un débit
max) : cette dernière est atteinte lorsque le gra-
dient de concentration à travers la membrane est
très élevé, que tous les uniporteurs sont utilisés,
et que chaque uniporteur fonctionne à son rende-
ment maximal.
Les transporteurs de glucose appartiennent
à deux familles de protéines non apparentées :
les SGLT (Sodium-Glucose Transporters) et les
GLUT (Glucose Transporters). Les SGLT contri-
buent à l'absorption et à la réabsorption du glu-
cose qui ont lieu respectivement, au niveau des
cellules épithéliales de l'intestin grêle (SGLT1)
et du tube contourné proximal du néphron
(SGLT2). La famille des protéines GLUT est une
grande famille dont le premier membre appelé
GLUT1 fut caractérisé en 1985 par le biologiste
 Chapitre 3. Glycémie et énergie cellulaire, le cœur du sujet 51

1 2 3

EXT

CYTO

ATP ADP FERMÉ OUVERT

UNIPORTEUR SYMPORTEUR
+
PI

Figure 3.4. Les différents types de protéines assurant le franchissement des membranes par les solutés.
Les gradients sont représentés par des triangles dont la pointe est dirigée vers la concentration ou le potentiel électrique le
plus faible ou les deux.
1. Les pompes utilisent l'énergie libérée par l'hydrolyse d'ATP pour le déplacement d'ions spécifiques (ronds noirs) ou de
petites molécules contre leur gradient électrochimique.
2. Les canaux permettent le déplacement d'ions spécifiques (ou d'eau) dans le sens de leur gradient électrochimique.
3. Les transporteurs facilitent le passage de petites molécules ou ions spécifiques. Parmi eux, on trouve les uniporteurs
qui transportent un seul type de molécule dans le sens de leur gradient de concentration, et les protéines de
cotransport (symporteurs) qui catalysent le déplacement d'une molécule contre son gradient de concentration (ronds
noirs), grâce au déplacement d'un ou plusieurs ions dans le sens de leur gradient électrochimique (ronds ouverts).
Ext : milieu extracellulaire ; Cyto : compartiment cytosolique.

américain Mike Mueckler (figure 3.5) à Saint-
Louis, États-Unis.
Ces protéines présentent entre elles une
homologie forte (on parle d'isoformes) [3–8].
L'expression des GLUT varie dans les divers types
cellulaires, et les propriétés fonctionnelles spéci-
fiques de chacune des isoformes permettent aux
Figure 3.5. Mike Mueckler (1953–2021).
différentes cellules du corps de réguler leur cap-
tage de glucose (et donc le métabolisme du glu-
cose qui vient d'entrer dans la cellule) de façon
indépendante et, en même temps, de maintenir
une glycémie constante [3–8] (figure 3.6). Par
exemple, GLUT2, exprimé dans les hépatocytes
et les cellules bêta du pancréas qui sécrètent l'insu-
line, a une affinité pour le glucose dix fois plus
élevée que GLUT1. Pour cette raison, lorsque le
glucose sanguin passe de son niveau de base de
5 mM (1 g/l) à 10 mM (2 g/l) environ après
un repas, le débit d'entrée de glucose double qua-
siment dans les cellules exprimant GLUT2, alors
qu'il augmente seulement légèrement dans les
cellules exprimant GLUT1 (dans les hématies par
exemple). Dans le foie, le glucose massivement
absorbé par les cellules y sera stocké sous la forme
d'un polymère, le glycogène. Dans les cellules bêta
des îlots pancréatiques, l'augmentation du débit
d'entrée de glucose y déclenchera la sécrétion de
l'insuline. Le fonctionnement de GLUT2 n'est
pas modulé par l'insuline. Une autre isoforme de
GLUT, GLUT4, est exprimée uniquement dans
les cellules adipeuses et les cellules musculaires,
c'est-à-dire les cellules qui répondent à l'insuline
52 Physiopathologie du diabète

GLUT4 GLUT2
SGLT1 SGLT2
GLUT1

intestin adipocyte hépatocyte

hématie

capillaire
îlot
myocyte
rein

β β
β
β α

Figure 3.6. Localisation cellulaire des transporteurs de glucose.

Le rôle des différentes isoformes exprimées dans les tissus dépend de leurs propriétés cinétiques et de leur localisation
subcellulaire. GLUT1 (uniporteur) est l'isoforme la plus répandue. Dans les cellules épithéliales de l'intestin et du rein, le
transport du glucose est assuré par SGLT (symporteur glucose/sodium ; respectivement SGLT1 et SGLT2) au niveau de
la membrane apicale, et par GLUT2 (uniporteur) au niveau de la membrane basale. GLUT4 (uniporteur) est exprimé dans
les tissus où le transport du glucose est sensible à l'insuline. Localisé à l'intérieur des cellules musculaires et adipeuses,
GLUT4 gagne la membrane plasmique en réponse à l'insuline permettant ainsi l'entrée massive de glucose. Dans les
hépatocytes et les cellules bêta pancréatiques, le transport du glucose est assuré par GLUT2 qui est présent en grande
quantité et de façon permanente dans la membrane plasmique.

par une augmentation de leur captage de glucose.
En l'absence d'insuline, on trouve GLUT4 dans
les membranes intracellulaires, mais pas sur la
membrane plasmique des adipocytes. Dans cette
configuration, GLUT4 est donc incapable de faci-
liter le captage de glucose. L'insuline lorsqu'elle
circule dans le sang à concentration élevée (après
un repas) provoque la fusion de ces membranes
internes riches en GLUT4 avec la membrane plas-
mique, augmentant ainsi brusquement le nombre
de molécules de GLUT4 à la surface de l'adipo-
cyte, et par voie de conséquence le débit de cap-
tage du glucose [3–8]. Le même mécanisme se
produit au niveau des muscles squelettiques, en
période de repas.
Une fois que les molécules de glucose affluent à
l'intérieur de la cellule, elles sont prises en charge
par la glycolyse qui est la voie métabolique qui
permet de fragmenter chaque molécule de glucose
en deux molécules de pyruvate, pyruvate qui sera
ensuite utilisé par les mitochondries.
L'étape 2, appelée cycle de l'acide citrique (ou
cycle de Krebs), se déroule dans la mitochondrie
et consiste en la dégradation du pyruvate en CO2.
L'intérêt majeur de cette étape est de fournir
des électrons qui seront utilisés dans la troisième
étape.
L'étape 3, dite de la phosphorylation oxydative
(on dit aussi oxydation phosphorylante), cor-
respond au fonctionnement de la chaîne mito-
chondriale des transporteurs d'électrons que
nous avons déjà évoquée. Cette dernière réalise
deux actions simultanément : elle transfère dans
des réactions d'oxydoréduction successives des
électrons depuis des donneurs d'électrons pro-
duits dans la matrice mitochondriale (NADH,
FADH2) vers des accepteurs d'électrons, et elle
assure le pompage de protons (ions H+) à travers
la membrane interne mitochondriale. Ceci a pour
effet de générer un gradient de concentration de
protons à travers cette membrane, et donc un
gradient électrochimique dont l'énergie poten-
tielle peut être récupérée par des ATP synthases
(localisées elles aussi dans la membrane interne
mitochondriale) pour phosphoryler des molé-
cules d'ADP en ATP.
 Chapitre 3. Glycémie et énergie cellulaire, le cœur du sujet
Comment se déroule
l'utilisation du glucose
par les tissus en
condition physiologique ?
Pour ce qui concerne l'utilisation du glucose dis-
ponible dans la circulation générale, il existe une
dichotomie majeure entre les tissus qui ont besoin
d'insuline pour réaliser cette fonction (tissus dits
insulinodépendants) et ceux pour lesquels elle n'est
pas nécessaire (tissus dits insulino-indépendants).
Le cas des tissus
insulino-indépendants
Un certain nombre d'organes ou de cellules n'uti-
lisent que le glucose comme source d'énergie.
Parce que certaines cellules ont peu ou pas de
mitochondries, l'énergie est fournie par le méta-
bolisme glycolytique du glucose. C'est le cas des
hématies, des leucocytes, de la muqueuse intesti-
nale, de la médulla rénale, de la peau, des cellules
de la rétine. Le cerveau, quant à lui, bien que pos-
sédant des capacités oxydatives importantes (les
cellules nerveuses sont riches en mitochondries),
utilise presque exclusivement le glucose comme
source d'énergie. Le cerveau adulte humain pèse
environ 1,5 kg et utilise 120 g de glucose par jour.
Son activité mobilise 20 % de la dépense énergé-
tique journalière du corps entier. La barrière sang-
cerveau empêche le cerveau d'utiliser les lipides
comme substrat énergétique de telle sorte que le
cerveau est dépendant de l'apport en glucose pour
son fonctionnement quotidien (sauf en cas de
jeûne prolongé où les corps cétoniques peuvent
être utilisés). La quasi-totalité du glucose capté
par le cerveau est oxydée, ce qui explique que le
cerveau est un grand consommateur d'oxygène.
Les tissus dépendants du glucose comme source
d'énergie fonctionnent de façon continue et ils
doivent donc disposer d'un apport sécurisé de
glucose. La régulation de l'utilisation de glucose
dans ces tissus doit donc être indépendante des
rythmes nutritionnels. L'autre caractère commun
53
à ces tissus est leur indépendance de l'insuline
pour ce qui concerne l'utilisation du glucose.
Le cas des tissus
insulinodépendants
Un certain nombre de tissus sont impliqués,
soit dans la fourniture de glucose en période de
carence glucidique (foie), soit dans le stockage du
glucose sous forme de glycogène (foie et muscles)
et sous forme de lipides (tissu adipeux) en période
de pléthore glucidique. L'utilisation ou la pro-
duction de glucose dans ces tissus est modulée
par l'insuline. Pour cette raison, ils sont réputés
insulinodépendants. On imagine donc aisément
que toute carence relative (diabète de type 2) ou
absolue (diabète de type 1) en insuline aura des
conséquences désastreuses pour le fonctionne-
ment métabolique de ces tissus.
Le foie reçoit une double vascularisation : celle
de l'artère hépatique (qui représente 20 % de l'ap-
port sanguin total hépatique) et celle de la veine
porte (issue du système digestif). Cette particu-
larité a un rôle fondamental sur le plan métabo-
lique. En effet, la veine porte va diriger vers le
foie le glucose et des acides aminés absorbés par
le tractus intestinal alors que les lipides (en majo-
rité des triglycérides à chaîne longue) sont diri-
gés par le système lymphatique vers la circulation
générale. Ainsi, le foie est le premier organe qui
reçoit et métabolise les nutriments fournis par
la digestion intestinale. Les veines pancréatiques
rejoignent la veine porte et apportent au foie l'in-
suline sécrétée par le pancréas endocrine lors du
repas (période prandiale). Le foie est donc aussi le
premier organe recevant cette hormone avant sa
dilution dans la circulation générale.
Chez l'homme sain, en période prandiale, la
capture hépatique de glucose augmente, ce qui
permet au foie de reconstituer ses réserves de gly-
cogène [3, 6–11]. La capture du glucose dans les
hépatocytes est réalisée par des transporteurs de
type GLUT2. Il est à remarquer que l'entrée du
glucose dans l'hépatocyte est insulino-indépen-
dante [3, 6, 9–11], car elle est indifférente à la
présence ou pas d'insuline. L'importante capacité
intrinsèque de transport de GLUT2 permet en
54 Physiopathologie du diabète

effet un transfert élevé du glucose vers les hépa-
tocytes, qui dépend uniquement de la différence
de concentration de glucose de part et d'autre
de la membrane de l'hépatocyte. Par contre, l'in-
corporation ultérieure des molécules de glucose
dans les réserves de glycogène est activée par la
présence d'insuline (la synthèse de glycogène est
donc insulinodépendante). L'étape régulatrice
de la synthèse de glycogène (glycogénogenèse)
est catalysée par la glycogène synthase. C'est
la forme déphosphorylée de l'enzyme qui est la
forme active. La glycogène synthase hépatique
peut être phosphorylée par la PKA (protéine
kinase de l'AMPc) : elle est alors inactivée. Son
activation (par déphosphorylation) est catalysée
par des phosphatases. Ces glycogènes synthases
phosphatases sont inhibées par les ions Ca++ et la
glycogène phosphorylase (enzyme responsable de
la dégradation du glycogène). Cette inhibition est
très puissante et évite que synthèse et dégradation
du glycogène puissent se tenir en même temps. Le
glucose par un effet propre de type allostérique
diminue l'activité de la glycogène phosphorylase,
ce qui va permettre l'activation de la glycogène
synthase. Quant à l'insuline, elle active la phos-
phodiestérase, enzyme responsable de la dégra-
dation de l'AMPc, et elle réduit la concentration
d'ions Ca2 + : ces deux effets aboutissent donc à
une inhibition de la dégradation du glycogène, et
donc une activation de la synthèse de glycogène
(figure 3.7).
Lorsque le glucose a subi la glycolyse, le pyru-
vate formé entre dans la mitochondrie est converti
en acétyl-CoA. L'enzyme mitochondriale res-
ponsable de cette formation d'acétyl-CoA est la
PDH (pyruvate déshydrogénase) qui représente
le point de non-retour des carbones du glucose
dans le métabolisme glucidique. En effet, l'acé-
tyl-CoA formé ne pourra en aucun cas redonner
du glucose. La régulation de l'activité de la PDH

G I

GLUT2 IR

VLDL G
4 GK
GS PI3K
5 Glycogène G6P
TG AKT
PKA
Fructose 6P

1 2 3 Glycérol-3.P PFK
F1,6 diP
Acyl.CoA
AGS
Malonyl-CoA Trioses phosphates
ACC
Acétyl CoA
PEPCK
Citrate OAA PEP

PK
Citrate OAA
6
Acétyl.CoA Pyt Pyruvate
PDH

Figure 3.7. Le foie en période prandiale.

Mécanismes d'activation par l'insuline de la synthèse du glycogène (4), de la glycolyse (3), de l'oxydation
intramitochondriale du pyruvate (6) et de la lipogenèse (1). Dans ces mêmes conditions, la glycogénolyse (5) et la
néoglucogenèse (2) sont bloquées.
G : glucose ; I : insuline ; IR : récepteur de l'insuline ; PI3K : Phosphoinositide 3-kinase ; AKT : AKT kinase, aussi
appelée protéine kinase B ; PKA : protéine kinase de l'AMPc ; GK : glucokinase ; G6P : glucose-6-phosphate ; GS :
glycogène synthase ; PFK : phosphofructokinase ; PEP : phosphoénolpyruvate ; PK : pyruvate kinase ; PDH : pyruvate
déshydrogénase ; ACC : acétyl-CoA carboxylase ; AGS : acide gras synthase ; TG : triglycérides ; VLDL : lipoprotéines de
très basse densité.
 Chapitre 3. Glycémie et énergie cellulaire, le cœur du sujet
est complexe et fait intervenir en particulier un
système de phosphorylation/déphosphorylation
(la PDH phosphorylée est inactive). L'insuline
active la PDH en activant une phosphatase
(la PDH phosphatase) dans le foie (et aussi les
muscles). Dans le foie (et aussi le tissu adipeux),
l'acétyl-CoA peut aussi former du citrate dans la
mitochondrie ; ce citrate est exporté dans le cyto-
plasme, retransformé en acétyl-CoA qui sert de
précurseur pour former du malonyl-CoA dans
une réaction catalysée par l'ACC (acétyl-CoA car-
boxylase) et aboutir ensuite à la synthèse d'acides
gras (lipogenèse). L'ACC est une enzyme qui
existe sous une forme protomérique peu active et
une forme polymérique très active. L'insuline et
le citrate augmentent la proportion de la forme
polymérique, alors que les acides gras la dimi-
nuent. Cette enzyme est également contrôlée par
un système de phosphorylation/déphosphoryla-
tion (figure 3.7).
Les muscles squelettiques humains ont une
composition en fibres, hétérogène et variable
d'un individu à l'autre. Les fibres oxydatives (ou
fibres rouges ou fibres à contraction lente) ont
un contenu en myoglobine élevé (favorise la cap-
ture d'oxygène par les fibres) et sont riches en
capillaires et en mitochondries. Ces fibres per-
mettent un exercice musculaire modérément
intense mais de durée prolongée. Les fibres
musculaires blanches n'ont pas de myoglobine,
ont peu de mitochondries et tirent leur éner-
gie uniquement de la glycolyse alimentée par
la dégradation (glycogénolyse) de leur propre
glycogène stocké localement (production rapide
d'énergie pour une durée courte). Elles sont sol-
licitées dans les exercices intenses et de courte
durée (sprint, levée de charges). Quand le muscle
exerce un travail, il augmente sa capture de glu-
cose via les transporteurs GLUT4. Cela permet
au muscle de capter le glucose circulant afin de
l'oxyder. La quantité de glycogène stockée dans
les muscles est d'environ 120 g chez l'adulte
(soit une réserve énergétique de 400 kcal). Le
muscle squelettique est également capable d'uti-
liser d'autres sources énergétiques que le glucose
comme les acides gras circulants et les corps céto-
niques. Ainsi au repos, la couverture énergétique
du muscle est couverte pour 70 % par les lipides
55
et pour 30 % par les glucides. Tout cela est vrai en
dehors des repas (en période dite interprandiale),
ou lorsqu'on est à jeun.
Par contre, au moment de chaque repas (donc
la plupart du temps en l'absence de toute activité
physique), le muscle augmente sa capture de glu-
cose [3, 12]. Ce glucose est alors oxydé pour une
partie (suffisamment pour couvrir alors l'essentiel
des besoins énergétiques du muscle, l'oxydation
des acides gras devenant alors très minoritaire),
l'autre fraction étant convertie et stockée sous
forme de glycogène. Cette augmentation de la
consommation du glucose est induite par la sécré-
tion d'insuline au moment du repas. L'insuline via
son récepteur induit une augmentation très rapide
de la quantité de transporteurs GLUT4 dans la
membrane de chaque cellule musculaire (méca-
nisme de translocation de GLUT4). Ce méca-
nisme de capture insulinodépendante du glucose
par les cellules musculaires est essentiel pour éviter
une trop forte augmentation de la glycémie lors
de chaque repas [3, 12]. Dans les muscles (surtout
les muscles oxydatifs), le glucose capté sert à la
glycogénogenèse, et glycolyse et oxydation sont
étroitement couplées (activation par l'insuline de
GS et PDH).
Il existe deux types de tissus adipeux. Le tissu
adipeux blanc où le stockage lipidique prédomine
et où le noyau et les mitochondries sont confinés
dans une petite portion de la cellule, et le tissu
adipeux brun, riche en gouttelettes lipidiques, en
mitochondries et en capillaires (voir Zoom 3.1).
Le rôle métabolique essentiel du tissu adipeux
blanc est de stocker de l'énergie et de la libérer
à la demande. Les réserves de triglycérides du
tissu adipeux blanc sont de 15 kg ce qui repré-
sente 100 000 kcal chez l'adulte (à comparer aux
400 kcal stockées dans le glycogène musculaire).
En période prandiale, le tissu adipeux blanc capte
du glucose via des transporteurs GLUT4. Le
glucose capté entre dans la glycolyse, et comme
dans le foie, glycolyse et synthèse de triglycérides
sont couplées (activation par l'insuline de PDH et
ACC) [3, 13].
Le tissu adipeux brun est capable d'oxyder le
glucose et les acides gras captés dans ses mito-
chondries (comme le ferait le muscle ou le foie).
La particularité du tissu adipeux brun est que
56 Physiopathologie du diabète
l'oxydation phosphorylante y est moins bien
couplée avec la formation de l'ATP (on parle de
découplage partiel entre le fonctionnement de
la chaîne de transfert des électrons et la synthèse
d'ATP). Ce découplage permet à l'énergie mito-
chondriale d'être dissipée majoritairement sous
forme de chaleur [voir Zoom 3.1]. Ce méca-
nisme fait intervenir une protéine de la membrane
Zoom 3.1
Les adipocytes ne sont pas tous blancs : il y a aussi les bruns
et les beiges !
Le tissu adipeux est un organe dynamique qui
peut représenter de 4 % à plus de 40 % de la
composition corporelle totale chez l'homme
adulte. Le tissu adipeux blanc est reconnu pour
sa fonction de stockage d'énergie sous forme
de graisse (triglycérides). Il est non thermogé-
nique. Cependant, les mammifères possèdent
également un tissu adipeux dit brun, qui joue
un rôle crucial dans l'homéostasie énergétique
parce qu'il est l'effecteur majeur de la thermo-
genèse sans frisson. Le tissu adipeux brun est
qualifié de thermogénique. Il est en effet spé-
cialisé dans la production de chaleur sans frisson
(le frisson musculaire produit un peu de chaleur
par des mécanismes totalement différents). Très
présent chez les nouveau-nés des mammifères,
il persiste à l'âge adulte dans certaines espèces
(rongeurs, ours, marmotte). Chez l'homme, le
tissu adipeux brun est présent chez le nouveau-
né, en position interscapulaire majoritairement,
et on estimait qu'il disparaissait à l'âge adulte
(sauf chez des patients atteints de phéochromo-
cytome ou chez des travailleurs exposés à des
températures extérieures très basses). Pour ces
raisons, le tissu adipeux brun a été mis de côté
par la communauté scientifique pendant cin-
quante ans.
En 2009, l'utilisation des nouvelles techniques
d'imagerie médicale non invasives a per-
mis la découverte de tissu adipeux brun actif
chez l'homme adulte sain. Cela déclencha un
immense regain d'intérêt pour l'étude de ce
tissu [14–18]. En pratique, l'injection de glu-
cose non métabolisable (dG) couplé à un atome
de 18fluor (18F-fluorodeoxyglucose, 18FdG),
couplé à une imagerie de type TEP-scan (tomo-
graphie par émission de positrons combinée à
interne des mitochondries du tissu adipeux brun
que l'on a appelé UCP1 (Uncoupling Protein 1,
pour protéine découplante, aussi nommée ther-
mogénine). Même si le tissu adipeux brun joue un
rôle important en tant que générateur de chaleur,
on n'oubliera pas que toute respiration mitochon-
driale produit de la chaleur puisque la respiration
des cellules n'est pas parfaitement couplée à la
un scanner à rayon X) a permis de mettre en évi-
dence la présence de tissu adipeux brun activable
chez l'homme adulte. En effet, la consomma-
tion de glucose est stimulée par une exposition
au froid au niveau de différentes régions conte-
nant du tissu adipeux brun, l'identité du tissu
ayant été confirmée par des analyses histolo-
giques. Le tissu adipeux brun est situé au niveau
de la glande thyroïde, des régions trachéales,
médiastinales, paracervicales, supraclaviculaires,
parathoraciques et périrénales. La quantité de
tissu adipeux brun est inversement corrélée à
l'âge, à l'IMC, et au sexe (plus de tissu adipeux
brun chez les femmes que chez les hommes,
mais ceci est controversé). On sait maintenant
que des expositions au froid répétées pendant
dix jours consécutifs, ou l'utilisation d'agonistes
des récepteurs β3-adrénergiques, tels que le
mirabégron, augmentent la quantité et l'activité
du tissu adipeux brun humain.
Adipocytes bruns
Les adipocytes bruns, responsables de l'activité
thermogénique du tissu, contiennent une mul-
titude de petites gouttelettes lipidiques, pos-
sèdent un très grand nombre de mitochondries
et reçoivent une forte inervation sympathique.
La particularité de ces mitochondries réside dans
l'expression de la protéine découplante UCP1,
localisée au niveau de la membrane interne
mitochondriale. Suite à une exposition au froid,
la diminution de la température cutanée est
perçue par des thermorécepteurs, l'informa-
tion est véhiculée au niveau de l'hypothalamus,
qui intègre le signal et déclenche, entre autres,
l'activation du système nerveux sympathique
et la libération de noradrénaline qui stimule la
▲
▲ Chapitre 3. Glycémie et énergie cellulaire, le cœur du sujet 57

thermogenèse au niveau du tissu adipeux brun NA

par des effets métaboliques, transcriptionnels et βAR
trophiques. Le tissu adipeux brun joue aussi un
rôle dans l'augmentation de la dépense éner- Gs AC
gétique prandiale en réponse à l'ingestion du
AMPC
repas (notion de « diet induced thermogenesis »). TG
D'autres activateurs de la protéine UCP1 ont HSL PKA
été récemment identifiés, comme les espèces AGL AGL Pyr G G
actives de l'oxygène produites par la chaîne res-
piratoire mitochondriale, dont la production
augmente lors d'une exposition au froid.
L'activité de la protéine UCP1, qui agit comme
un canal à protons, dépend de l'équilibre entre
des signaux activateurs et inhibiteurs. Alors
que les nucléotides pyrimidiques (ATP, ADP)
ont un effet inhibiteur et maintiennent la pro-
H+
téine inactive à l'état basal, les acides gras sont
de puissants activateurs de la protéine UCP1.
H+
L'activation d'UCP1 permet alors de décou- +
H+
H+ H
pler le fonctionnement de la chaîne respiratoire H+

membrane
de celui de l'ATP synthase. La levée de ce frein

UCP1

interne
III IV
I
stimule le fonctionnement de la chaîne respira- II
toire : cela entraîne une forte consommation
de substrats énergétiques (dont les acides gras NADH
O2 H2O ATP ADP
libérés par la lipolyse in situ et/ou les acides FADH2 H+ H+

gras circulants). L'emballement des réactions
cataboliques est alors associé à une production
de chaleur, au détriment de la synthèse d'ATP
[14–16] (figure 3.8).
Adipocytes beiges
À côté des adipocytes bruns, on sait depuis peu
qu'il existe d'autres catégories d'adipocytes
thermogéniques [15–17]. Certains adipocytes
blancs peuvent se convertir en tissu adipeux de
type brun par le phénomène de brunissement
(beiging) lors de différents stress, comme lors
d'une exposition au froid. Ce processus cor-
respond à l'apparition d'adipocytes beiges qui
présentent un phénotype et des propriétés
métaboliques très proches des adipocytes bruns
classiques, dont la richesse en mitochondries et
l'expression d'UCP1. Cependant, des signa-
tures moléculaires différentes les distinguent
des adipocytes bruns. Une des différences
majeures réside aussi dans le caractère inductible
des adipocytes beiges, la présence des adipo-
cytes bruns dans le tissu adipeux brun étant elle
constitutive. Les adipocytes beiges apparaissent,
en effet, dans des régions spécifiques, notam-
matrice
chaleur chaleur
TCA
Figure 3.8. Mécanismes moléculaires de la
thermogenèse cellulaire.
Les adipocytes bruns augmentent leur thermogenèse
en réponse à toute stimulation par la NA (noradrénaline)
de leurs récepteurs βAR (β-adrénergiques). Ce
neuromédiateur augmente la concentration
intracellulaire d'AMPc, active PKA, qui stimule la HSL
(lipase hormonosensible) capable de dégrader les TG
(triglycérides) stockés in situ. Les AGL (acides gras
libres) ainsi libérés sont oxydés localement dans les
nombreuses mitochondries des adipocytes bruns.
L'originalité de ces mitochondries tient au fait qu'elles
disposent d'un mécanisme qui leur permet de dissiper
la plus grande partie de l'énergie des oxydations sous
forme de chaleur (par découplage de la synthèse d'ATP).
Ce mécanisme de découplage de la respiration est dû à
la présence spécifique d'une protéine de la membrane
interne mitochondriale appelée UCP1. UCP1 permet aux
protons de l'espace intermembranaire mitochondrial de
rentrer dans la matrice mitochondriale sans générer d'ATP
(la mitochondrie est dite découplée). La production de
la chaleur est augmentée par ce processus, et elle est
évacuée vers les diverses zones de l'organisme grâce aux
nombreux vaisseaux qui irriguent le tissu adipeux brun.
TCA : cycle des acides tricarboxyliques ou cycle de Krebs.
▲
 58 Physiopathologie du diabète
▲
ment au sein de lobules proches de ganglions,
ce qui suggère un rôle important des cellules
du système immunitaire dans le développement
des adipocytes beiges. Ce processus de brunis-
sement est réversible : lorsque l'exposition au
froid cesse, l'expression d'UCP1 diminue for-
tement ; les adipocytes beiges réacquièrent un
phénotype blanc et peuvent à nouveau être
recrutés lors d'une nouvelle stimulation. En
plus de cette plasticité, il existe une hétérogé-
néité au sein des adipocytes beiges, et plusieurs
sous populations présentant des spécificités
métaboliques bien définies coexistent au sein
des tissus adipeux blancs. Bien que l'exposi-
tion au froid soit la condition physiologique
la mieux décrite pour stimuler l'apparition des
adipocytes beiges, plusieurs autres stimuli ont
été récemment mis en évidence, tels que l'exer-
cice physique, la cachexie associée au cancer,
les brûlures massives ou le jeûne intermittent.
On ne manquera pas de faire la remarque qu'un
rôle thermogénique des adipocytes beiges dans
ces conditions semble contre-intuitif ; ce qui
soulève l'hypothèse selon laquelle ces cellules
pourraient assumer d'autres fonctions. À côté
du rôle important de la voie noradrénergique
dans l'apparition des adipocytes beiges, d'autres
signaux de stress, tels que des modifications
du métabolisme redox, sont aussi de puissants
inducteurs de l'expression d'UCP1.
Un outil pour augmenter la dépense
énergétique globale et combattre l'obésité
et le diabète de type 2 ?
Toutes ces nouveautés récentes ont relancé
l'hypothèse, déjà énoncée dans le passé, selon
laquelle l'activation du tissu adipeux brun/
beige permettrait de lutter contre le surpoids
et l'obésité, ainsi que les maladies métaboliques
associées. De fait, de nombreuses études ont
montré que les tissus adipeux bruns et beiges
permettent d'améliorer l'homéostasie du glu-
cose et des acides gras au niveau systémique et
d'augmenter la sensibilité à l'insuline [15–18].
La première observation selon laquelle le tissu
adipeux brun était impliqué dans la régulation
du métabolisme énergétique systémique date de
1983, avec l'observation d'une augmentation
de 18 % de la masse grasse suite à l'ablation du
tissu adipeux brun chez la souris. Par ailleurs, la
délétion génétique d'UCP1 grâce à des modèles
d'invalidation entraîne le développement d'une
obésité et une perte de l'homéostasie gluci-
dique et lipidique. À l'opposé, un traitement
chronique avec un agoniste β3 protège les sou-
ris contre l'obésité induite par un régime riche
en graisse, et diminue la glycémie et l'insuliné-
mie. Des expériences de transplantation de tissu
adipeux brun murin et humain chez la souris
confirment son effet bénéfique. Chez l'homme
présentant du tissu adipeux brun détectable
par 18FdG/TEP-scan, son activation par une
exposition au froid est associée à une améliora-
tion des paramètres métaboliques (diminution
de la glycémie, amélioration de la sensibilité à
l'insuline, amélioration de l'utilisation des AG
plasmatiques), ce qui n'est pas le cas chez des
patients où le tissu adipeux brun est indétec-
table. Cependant, la contribution globale du
tissu adipeux brun dans l'utilisation globale du
glucose reste minime (1 %), comparée à celle des
muscles (50 %). Par ailleurs, l'utilisation des AG
circulants par le tissu adipeux brun contribue à
hauteur de 1 % de la clairance des AG circu-
lants. Il faut toutefois noter que la contribution
des tissus adipeux bruns au métabolisme systé-
mique global est calculée en prenant en consi-
dération sa masse, qui est estimée à entre 50 et
150 g chez un homme de 80 kg en moyenne.
Le rapport masse du tissu adipeux brun/poids
corporel est donc beaucoup plus faible chez
l'homme que chez la souris (60 mg environ
chez une souris de 20 g). Mais on pense actuel-
lement que le système de quantification à partir
des signaux obtenus en 18FdG/TEP-scan pré-
sente des limites et sous-estime la masse réelle
des tissus adipeux bruns/beiges. L'optimisme
reste cependant de mise puisqu'une très belle
étude rétrospective d'une cohorte de plus de
50 000 patients a mis en évidence en 2021 que
les individus possédant du tissu adipeux brun
avaient des prévalences plus faibles de maladies
métaboliques, et que la présence de tissu adi-
peux brun était un facteur indépendant corrélé
à une probabilité plus faible de développer des
désordres, tels que diabète de type 2, dyslipi-
démie, maladie cérébrovasculaire, insuffisance
cardiaque, et hypertension artérielle [18].
 Chapitre 3. Glycémie et énergie cellulaire, le cœur du sujet
synthèse de l'ATP. Ainsi, les mitochondries de
tous les tissus autres que le tissu adipeux brun
possèdent un certain degré de découplage (qui est
maximal dans le tissu adipeux brun).
Le glucose n'est pas
le carburant exclusif
II a été question jusqu'à présent de la respiration
aérobie du glucose, molécule que les organismes
animaux obtiennent par digestion des glucides ali-
mentaires. D'autres molécules organiques issues
de notre ration alimentaire, en particulier des pro-
téines et des lipides, sont également des sources
importantes d'énergie [19–21].
Les protéines alimentaires sont d'abord décom-
posées (digestion intestinale) en leurs acides ami-
nés qui vont passer dans la circulation sanguine
générale. Le groupe latéral des acides aminés
contenant de l'azote (groupe aminé) est ensuite
libéré dans une réaction appelée désamination,
qui se produit majoritairement dans le foie. Les
chaînes carbonées restantes sont ensuite fournies à
la glycolyse ou au cycle de Krebs, qui en extraient
les électrons et les utilisent pour produire de
l'ATP.
Les triglycérides alimentaires sont scindés en
acides gras et glycérol (lors de la digestion). Les
acides gras à longues chaînes comportent typique-
ment un nombre pair de carbones et leurs nom-
breuses liaisons C-H rendent possible l'obtention
d'une grande quantité d'énergie. Les acides gras
sont oxydés dans la matrice mitochondriale, où des
enzymes libèrent leurs deux carbones terminaux
sous forme d'acétyl-CoA, l'opération se répétant
jusqu'à conversion de tout l'acide gras en molé-
cules d'acétyl-CoA. Cette séquence de réactions
porte le nom de β-oxydation. L'opération dépend
du dioxygène, ce qui explique pourquoi l'exercice
aérobie « brûle » les graisses, contrairement à l'exer-
cice anaérobie. Combien de molécules d'ATP vont
être produites lors du catabolisme des acides gras ?
Cela dépend bien sûr de la longueur de l'acide
gras. À titre de comparaison avec la molécule de
59
glucose qui comporte 6 carbones (et qui produit
environ 30 ATP dans les cellules eucaryotes), envi-
sageons le cas d'école d'un acide gras hypothétique
à 6 carbones. Deux séquences de β-oxydation
convertiraient cet acide gras en 3 molécules d'acé-
tyl-CoA. Chacune des séquences de β-oxydation
produit 1 molécule de NADH et 1 molécule de
FADH, qui, à elles deux, fourniront 4 molécules
d'ATP. Auxquelles il conviendra d'ajouter 10 ATP
supplémentaires résultant de l'oxydation (dans le
cycle de Krebs) de chaque acétyl-CoA produit. Au
total donc le rendement en ATP de la dégradation
complète d'une molécule d'acide gras à 6 carbones
sera approximativement de 8 ATP (provenant des
deux séquences de β-oxydation) + 30 ATP (prove-
nant de l'oxydation des trois acétyl-CoA) – 2 ATP
qui ont été requises pour amorcer le processus de
β-oxydation, soit au total 36 molécules d'ATP. La
respiration d'un acide gras à 6 carbones a donc un
rendement supérieur de 20 % à celui de la respira-
tion d'une molécule de glucose. En outre, un tel
acide gras pèserait moins des deux tiers du glucose ;
de sorte qu'un gramme d'acide gras contient deux
fois plus d'énergie qu'un gramme de glucose. On
retiendra donc que la valeur énergétique (quantité
d'énergie finalement extraite et utilisable par l'or-
ganisme) est de 9 kcal pour un gramme de lipide,
contre 4 kcal pour un gramme de glucose. C'est
la raison pour laquelle les graisses constituent une
forme de stockage énergétique pour de nombreux
animaux (dont l'homme). Si cette énergie était
emmagasinée sous forme de glucides, comme c'est
le cas habituel chez les plantes, l'homme (sain)
devrait être beaucoup plus gros.
Le mix énergétique :
oxydation du glucose
ou des acides gras ?
Durant l'absorption d'un repas, le glucose d'origine
exogène (apporté par l'alimentation) est la source
principale d'énergie. Seulement une petite fraction
des acides aminés et des graisses absorbées est uti-
lisée pour produire de l'énergie, et l'autre fraction
sert à la synthèse respectivement des protéines
60 Physiopathologie du diabète

corporelles et des graisses de structure et de
stockage.
En période interprandiale (ou postabsorptive),
donc en l'absence d'apport exogène de glucose,
la priorité physiologique est d'éviter que la gly-
cémie ne baisse pas trop. Pour fixer les idées, lors
d'un jeûne de courte durée (1 à 5 jours), la gly-
cémie peut chuter jusqu'à 0,7 g/l. La stratégie
adaptative va être de produire de façon endogène
du glucose (glycogénolyse + néoglucogenèse), de
limiter la consommation tissulaire de glucose, et
de mobiliser les réserves (lipolyse) en substituant
à l'oxydation du glucose, l'oxydation de substrats
de remplacement devenus disponibles en grande
quantité (acides gras, corps cétoniques) [6].
Tous les substrats participent alors à la produc-
tion d'énergie : les acides gras du tissu adipeux, les
acides aminés musculaires et le glucose provenant
du foie. Ce dernier fournit, principalement via la
néoglucogenèse, environ 140 g de glucose dont
100 sont utilisés par le cerveau et les 40 restants
par les autres tissus qui ne peuvent utiliser que la
glycolyse pour obtenir de l'énergie, c'est-à-dire les
cellules sanguines, la peau, la médulla rénale. Dans
ces tissus, le pyruvate produit par la glycolyse est
converti en lactate qui est remis dans la circulation
générale. Ce lactate peut être capté par le foie qui
a la capacité de le reconvertir en glucose (c'est ce
qu'on appelle le cycle de Cori). Le lactate donc,
avec les 80 g d'acides aminés provenant de la
protéolyse musculaire et les 15 g de glycérol pro-
duit lors de la lipolyse sert comme substrat de la
néoglucogenèse (figure 3.9). Enfin environ 80 g
d'acides gras sont libérés à partir du tissu adipeux
blanc dans la circulation via la lipolyse ; les deux
tiers servent de substrats oxydatifs principalement
aux muscles, le tiers restant entrant dans la voie de
la cétogenèse.
Comment fonctionne
la flexibilité énergétique ?
À mesure que l'on s'éloigne du repas, la glycémie
faiblit modérément, la concentration ­plasmatique
en acides gras et en corps cétoniques s'élève,
l'insulinémie chute nettement et la glucagonémie
augmente. Les acides gras deviennent le carburant
privilégié par les muscles et le foie. Le glucose reste
le carburant traditionnel du cerveau et des autres
tissus insulino-indépendants, ce qui implique la

CC AGL G I GC
GLUT2 IR GCR
4
5 CC G
AGL (Acyl) G6 pase GK
G6P PI3K PKA
AKT
Fructose 6P
8 7 1 2 3 Acyl-CoA
F1,6 di Pase PFK
F1,6 diP

CPTA OAA TriosesPhosphates Glycérol

PEPCK
Acyl.CoA OAA PEP
PC PK
CC Acétyl.CoA Pyt Pyruvate Lactate
6 AcAm (Ala)
TCA

Figure 3.9. Le foie en période interprandiale.

Mécanismes d'activation de la β-oxydation (7), de la cétogenèse (8), de la glycogénolyse (5), de la néoglucogenèse (2)
induits par la baisse de l'insulinémie et l'augmentation de la glucagonémie. Dans les mêmes conditions, la synthèse du
glycogène (4), la glycolyse (3), l'oxydation du pyruvate (6) et la lipogenèse (1) sont freinées.
I : insuline ; IR : récepteur de l'insuline ; GC : glucagon ; GCR : récepteur du glucagon ; AGL : acides gras libres ; CPT1 :
carnitine palmitoyl transférase 1 ; TCA : cycle des acides tricarboxyliques (cycle de Krebs) ; CC : corps cétoniques ; PC :
pyruvate carboxylase ; PEPCK : phosphoénolpyruvate carboxykinase ; PEP : phosphoénolpyruvate ; F1,6diPase : fructose-
1,6-diphosphatase ; G6P : glucose-6-phosphate ; G6Pase : glucose-6-phosphatase.
 Chapitre 3. Glycémie et énergie cellulaire, le cœur du sujet
mise en route d'une production endogène de glu-
cose. Comment explique-t-on ces adaptations ?
Les acides gras plasmatiques proviennent des
triglycérides stockés dans le tissu adipeux blanc
qui, une fois hydrolysés, vont fournir des acides
gras et du glycérol. La dégradation des triglycé-
rides est catalysée par la TGL (triglycéride lipase),
encore appelée HSL (lipase hormonosensible ou
Hormone Sensitive Lipase), enzyme hormonosen-
sible dont l'activation passe par une phosphoryla-
tion AMPc-dépendante catalysée par une protéine
kinase A. Les catécholamines (adrénaline, nora-
drénaline) via les récepteurs α-adrénergiques
adipocytaires provoquent une phosphorylation
de l'enzyme et agissent donc comme agent lipo-
lytique. L'insuline inhibe l'activité HSL en indui-
sant sa déphosphorylation [19].
Les acides gras mis dans la circulation générale
seront dirigés vers les tissus utilisateurs au sein
desquels ils seront oxydés (β-oxydation) : princi-
palement les muscles squelettiques, le myocarde,
le foie et dans une moindre proportion le rein.
Dans ces tissus, les acides gras captés puis trans-
formés en acyl-CoA peuvent alors entrer dans la
mitochondrie, y être transformés en acétyl-CoA
par la voie de la β-oxydation et enfin être oxydés
pour fournir de l'énergie. Dans la mesure où les
mécanismes oxydatifs sont intra-mitochondriaux
et où la membrane mitochondriale est imper-
méable aux dérivés CoA des acides gras, un sys-
tème de transfert est nécessaire pour l'entrée des
acyl-CoA dans la mitochondrie. Ce système est
assuré par la CPT (carnitine palmitoyl transfé-
rase). L'oxydation des acides gras est particuliè-
rement contrôlée à ce niveau. Dans le cas du foie
par exemple, la CPT est inhibée lorsque la lipoge-
nèse est très active (en situation prandiale, donc
en situation d'hyperinsulinisme et d'activation du
récepteur de l'insuline). En situation interpran-
diale, lorsque la lipogenèse chute (et que le gluca-
gon augmente), l'inhibition de la CPT est levée,
les acyl-CoA rentrent dans la mitochondrie et y
sont oxydés.
La β-oxydation des acides gras permet donc aux
muscles de fonctionner avec un carburant de subs-
titution au glucose. De ce fait, les muscles repré-
sentent le principal site d'épargne du glucose dans
les périodes interprandiales et le jeûne.
61
Dans le cas du foie, lorsque l'afflux d'acides gras
est tel que la capacité de β-oxydation dans le cycle
de Krebs est saturée, l'acétyl-CoA sert en plus à la
synthèse de corps cétoniques. La mise en route de
la cétogenèse hépatique aboutit alors à la forma-
tion d'acide acétoacétique et de β-hydroxybutyrate
qui sont exportés par le foie. Ce dernier ne peut
en effet utiliser in situ les corps cétoniques pro-
duits. Ces composés qui se retrouvent dans la
circulation générale peuvent par contre servir de
substrats oxydatifs pour de nombreux tissus et en
particulier le cerveau.
C'est encore sur le foie que repose la production
endogène du glucose nécessaire dans les périodes
interprandiales (figure 3.9). Il est en effet le seul
organe (avec le rein) à posséder l'équipement
enzymatique complet permettant l'hydrolyse du
glucose-6-phosphate en glucose et la libération
de ce dernier dans la circulation sanguine. En
période interprandiale, la production de glucose
est assurée par la dégradation du glycogène (gly-
cogénolyse par activation de la glycogène synthase
phosphorylase et inhibition de la glycogène syn-
thase), assistée puis progressivement relayée par
la voie de la néoglucogenèse lorsque la période
interprandiale se prolonge.
Après quarante-huit heures de jeûne, lorsque
les réserves de glycogène hépatique ont été épui-
sées, la néoglucogenèse représente alors la seule
source de glucose. Cette synthèse de novo de glu-
cose se fait à partir de différents substrats : cer-
tains acides aminés, lactate, glycérol. La régulation
de la néoglucogenèse repose sur la disponibilité
de ces substrats et l'environnement hormonal.
La source majeure de glucose sanguin lors d'un
jeûne de durée moyenne provient des protéines.
C'est la réduction de la concentration d'insuline
plasmatique qui provoque une augmentation de
la protéolyse musculaire et la mobilisation des
acides aminés. Il y a en effet, dans les muscles et
dans une moindre mesure dans d'autres tissus,
une quantité de protéines relativement impor-
tante qui n'est pas absolument indispensable
aux fonctions cellulaires. Les stocks de protéines
mobilisables sont estimés à environ 2 kg. Cette
fraction de protéines peut donc être catabolisée
sans entraîner de dysfonctionnements cellulaires
sérieux. Cette protéolyse peut fournir jusqu'à
62 Physiopathologie du diabète
80 g/24 heures d'acides aminés qui vont, via la
néoglucogenèse, être transformés en glucose par
le foie. On constate que l'alanine et la glutamine
représentent une part considérable des acides
aminés produits par les muscles alors que la com-
position des protéines musculaires n'est pas parti-
culièrement enrichie en ces deux acides aminés. Il
existe en fait une synthèse de novo d'alanine et de
glutamine dans le muscle. Leur squelette carboné
peut provenir soit des carbones du glucose soit des
carbones d'autres acides aminés. Les groupements
aminés de l'alanine et de la glutamine proviennent
de la transamination des acides aminés ramifiés
(leucine, isoleucine, valine) qui ont la particula-
rité d'être métabolisés dans le muscle et non dans
le foie. Transportée dans le plasma et les cellules
sanguines, l'alanine libérée par les muscles va au
foie où elle est désaminée en pyruvate, lui-même
substrat de la néoglucogenèse. Il existe donc tout
comme le cycle lactate-glucose (cycle de Cori) un
cycle alanine-glucose. La stimulation du captage
hépatique de l'alanine est un des mécanismes par
lesquels le glucagon augmente la néoglucogenèse.
La glutamine est pour sa part captée par le rein
et l'intestin. Dans ce dernier, elle est transformée
en alanine qui pourra alors être utilisée par le foie
pour produire du glucose.
Le glycérol est fourni par la lipolyse adipocy-
taire. Les acides gras qui sont également mobi-
lisés au même moment ne sont pas utilisables
directement comme substrats néoglucogéniques.
Par contre, ils fournissent par leur oxydation
intrahépatique l'énergie nécessaire à la néoglu-
cogenèse qui est une voie métabolique coû-
teuse en énergie. L'hyperglucagonémie favorise
directement la néoglucogenèse via l'AMPc par
des mécanismes de régulation allostérique et/
ou de phosphorylation/déphosphorylation de
certaines enzymes au niveau des cycles glucose/
glucose-6-phosphate, fructose-6-phosphate/
fructose-1,6-bisphosphate et pyruvate/phos-
phoénolpyruvate. Il existe également une régula-
tion de la synthèse de certaines enzymes et donc
de leur quantité. Cela a particulièrement bien été
étudié pour la PEPCK (phosphoénolpyruvate
carboxykinase) dont la transcription du gène est
activée par le glucagon et inhibée par l'insuline
(figure 3.9).
Comment agit
l'insuline sur les tissus
insulinodépendants ?
L'insuline, chef d'orchestre
du métabolisme énergétique
À distance d'un repas, la valeur de la glycémie
résulte de l'équilibre entre la production hépa-
tique de glucose et son utilisation cellulaire par les
principaux tissus dits insulinodépendants (muscles
squelettiques, foie, tissu adipeux) et par les tissus
dits insulino-indépendants (cerveau, rein). Cet
équilibre est étroitement contrôlé par les hor-
mones pancréatiques, insuline essentiellement,
et glucagon. Ainsi, chez l'individu normal, lors
de l'adaptation à une augmentation de la glycé-
mie (repas par exemple), c'est l'augmentation de
l'insulinémie (et le maintien a minima de la glu-
cagonémie) qui stimule l'entrée (le transport) du
glucose dans les tissus périphériques et freine la
glycogénolyse et la néoglucogenèse hépatiques.
Outre ses effets sur la régulation glycémique,
l'insuline module toute une série d'événements
cellulaires tels que le transport transmembranaire
d'acides aminés et de certains ions, la lipogenèse
et la lipolyse, la synthèse et la dégradation du
glycogène, la transcription de certains gènes, le
renouvellement de certains ARNm, la protéosyn-
thèse et la protéolyse, la synthèse de l'ADN.
On distingue, en fonction de leur cinétique
d'apparition, trois types d'effets physiologiques
de l'insuline. Les effets dits rapides surviennent
quelques secondes après l'exposition de la cellule
cible à l'hormone : c'est le cas de l'activation des
systèmes de transport du glucose, d'acides ami-
nés ou d'ions, ou des modifications covalentes
d'enzymes induites par des modifications de leur
phosphorylation. Les effets dits intermédiaires
correspondent à la modulation de l'activité de cer-
tains gènes et à des modifications de la quantité de
certaines protéines : par exemple, l'inactivation de
l'enzyme qui contrôle la vitesse de fonctionnement
de la néoglucogenèse hépatique (la PEPCK, phos-
phoénolpyruvate carboxykinase) peut être détec-
 Chapitre 3. Glycémie et énergie cellulaire, le cœur du sujet
tée cinq à soixante minutes après l'exposition de
la cellule hépatique à l'insuline. Les effets à long
terme apparaissent après plusieurs heures, voire
plusieurs jours, et correspondent à une activation
par l'insuline de la synthèse d'ADN, de la synthèse
protéique, et de la prolifération et de la différen-
ciation cellulaires (effet type facteur de croissance).
Le signal insuline
et sa transduction
L'insuline est une molécule de signalisation qui,
après sa sécrétion par les cellules bêta du pancréas,
circule dans le fluide extracellulaire, atteint le sys-
tème circulatoire général et est ainsi entraînée dans
l'ensemble de l'organisme. L'insuline fait partie de
ces molécules de signalisation à durée de vie relati-
vement longue et qui peuvent affecter des cellules
très distantes de la cellule émettrice et qui sont appe-
lées hormones. Les événements qui se produisent
dans la cellule cible dès la réception du signal insu-
line sont dénommés transduction du signal. Nos
connaissances sur ces voies de transduction ont
explosé ces dernières années ; elles révèlent un très
haut niveau de complexité qui explique entre autres
que, dans certains cas, différents types de cellules
répondent de la même façon à des signaux diffé-
rents et que, dans d'autres cas, différents types de
cellules répondent différemment à un même signal.
Pour être capable de réagir à une molécule de signa-
lisation donnée, la cellule doit posséder un récep-
teur spécifique pour cette molécule (qui devient un
ligand du récepteur). L'interaction entre ligand et
récepteur est un exemple de reconnaissance molé-
culaire, processus par lequel une molécule s'ajuste
sur l'autre en raison de la complémentarité de leurs
formes. De cette interaction résulte un changement
subtil de la structure du récepteur qui induit son
activation. C'est le point de départ de la voie de
transduction du signal.
La nature des molécules réceptrices dépend
de leur localisation et du ligand qu'elles fixent.
Les ligands hydrophobes, capables de traverser
facilement la membrane plasmique, se fixent à
des récepteurs intracellulaires. Les récepteurs de
surface, ou récepteurs de membrane, fixent des
63
ligands hydrophiles (c'est le cas de l'insuline) qui
ne traversent pas facilement la membrane. Les
récepteurs de membrane sont des protéines trans-
membranaires en contact aussi bien avec le milieu
extérieur qu'avec le cytoplasme. Le ligand ne tra-
versera jamais la membrane. C'est le récepteur
lui-même, et non la molécule de signalisation, qui
transfère l'information à l'intérieur de la cellule.
L'interaction entre ligand et récepteur est un
exemple de reconnaissance moléculaire, proces-
sus par lequel une molécule s'ajuste sur l'autre en
raison de la complémentarité de leurs formes. De
cette interaction résulte un changement subtil de
la structure du récepteur qui induit son activation.
C'est le point de départ de la voie de transduc-
tion du signal. De nombreux récepteurs de surface
fonctionnent en tant qu'enzymes ou sont directe-
ment liés à des enzymes. C'est la fixation du ligand
sur le récepteur qui active l'enzyme ; dans la plu-
part des cas, celui-ci est une protéine kinase. C'est
typiquement le cas du récepteur de l'insuline.
Le concept du récepteur de l'insuline présent
sur la membrane de la cellule cible est issu du tra-
vail mené par le groupe de Jesse Roth et Ronald
Kahn à Bethesda, États-Unis, et qui avait montré
en 1971 que l'insuline pouvait se fixer spécifi-
quement in vitro sur des membranes plasmiques
isolées à partir d'hépatocytes [3, 22–24]. La pro-
téine qui a la fonction de récepteur sera isolée
en 1972 par Pedro Cuatrecasas à San Diego,
États-Unis. Quant au mécanisme de signalisa-
tion déclenché par la liaison de l'insuline à son
récepteur, son histoire commence avec les tra-
vaux de Masato Kasuga et Ronald Kahn en 1982,
qui eurent l'idée d'utiliser des anticorps isolés
de patients atteints d'un syndrome rare auto-
immun de résistance à l'insuline, pour isoler (par
immunoprécipitation) le récepteur de l'insuline.
Cet outil leur permit en effet de démontrer que
le récepteur devient phosphorylé sur les résidus
de tyrosine en réponse à la liaison à l'insuline.
C'était une découverte inattendue à l'époque,
car la phosphorylation de la tyrosine était alors
considérée comme une propriété exclusive des
oncogènes. Il fallut attendre le clonage du gène
du récepteur de l'insuline et son séquençage en
1985, pour que la notion de phosphorylation
de la t­yrosine comme base de la signalisation
64 Physiopathologie du diabète
Figure 3.10. Mode d'action de l'insuline vu par Chuck (Pierre De Meyts).
D'après De Meyts P. Insulin and its receptor : structure, function and evolution. Bioessays 2004 ;26(12):1351-62.
de l'insuline soit finalement totalement adop-
tée (figure 3.10). Dès lors, la curiosité des cher-
cheurs s'est tournée vers l'identification des voies
intracellulaires médiant les diverses actions du
récepteur [9, 11–13, 22–25].
Le décryptage de
l'internet intracellulaire
insulinodépendant
Le réseau insulino-activable
En 1991, Morris White et Ronald Kahn ont cloné
la première des quatre protéines IRS (Insulin
Receptor Substrate). Les IRS se révélèrent être
des protéines adaptatrices dont le rôle principal
est de convertir le signal de tyrosine-phospho-
rylation en un signal de type lipide-kinase, en
recrutant et activant la sous-unité catalytique de
l'enzyme PI3K. PI3K active alors la production
de PIP3 (phosphatidylinositol-3,4,5-triphosphate)
à partir des phospholipides membranaires, et ce
PIP3 active la kinase AKT. L'identification d'AKT
en tant que sérine/thréonine kinase activable
par l'insuline, apportait la réponse à la question
de savoir comment la tyrosine phosphorylation
NOUS AVONS MAINTENANT
UNE REPRÉSENTATION
COMPLÈTE DE L'ENSEMBLE
INSULINE / RECEPTEUR
CHUCK
08
initiale était convertie en sérine/thréonine phos-
phorylation, puisque la plupart des actions de
l'insuline nécessitent la phosphorylation de rési-
dus de sérine/thréonine sur les diverses protéines
effectrices distales. Les effecteurs distaux les plus
importants étant GLUT4 (transport du glucose),
GSK3 (synthèse de glycogène), mTOR (lipoge-
nèse, synthèse protéique) et FOXO (expression
génique). Bien sûr, l'insuline a des effets multiples
et complexes sur le métabolisme, la croissance et
la différenciation cellulaire. Pratiquement toutes
les cellules de mammifères possèdent des récep-
teurs de l'insuline et répondent donc à l'insuline.
Les principaux tissus ciblés, on l'a déjà vu, sont les
muscles où l'insuline favorise l'absorption du glu-
cose et la synthèse des protéines, le tissu adipeux
où l'insuline favorise l'absorption du glucose et des
acides gras et inhibe la lipolyse, le foie où l'insuline
favorise l'utilisation du glucose et la synthèse de
triglycérides et freine la production de glucose, et
les neurones où elle favorise la réponse anorexi-
gène. Les autres cibles significatives de l'insuline
sont les macrophages et les cellules endothéliales.
On retiendra aussi que certains des médiateurs clés
comme PI3K et AKT sont aussi modulés par des
signaux intracellulaires émanant d'autres récep-
teurs de facteur de croissance (figure 3.11).
 Chapitre 3. Glycémie et énergie cellulaire, le cœur du sujet 65

IR

PIP3

IRS PI3K PDK

AKT

FOXO TSC2 GSK3B TBC1D4

mTORC1

SREBP1C S6K Captage glucose

Production
glucose Synthèse glycogène

Synthèse lipides Synthèse protéines

Figure 3.11. Activation de la signalisation de l'insuline.

Après la liaison à l'insuline (I), la tyrosine kinase du récepteur de l'insuline (IR) est activée, provoquant la phosphorylation
de tyrosines appartenant aux deux sous-unités bêta de l'IR et aux IRS. Les sites phosphotyrosines des IRS permettent la
liaison à la lipide kinase PI3K, qui synthétise des phosphoinositides de type PIP3 (phosphatidylinositol -3,4,5-triphosphate)
au niveau de la membrane plasmique. Cela recrute PDK (Phosphoinositide-Dependent Kinase) qui phosphoryle directement
un résidu thréonine de l'AKT. Un autre type de phosphorylation d'AKT (au niveau d'un résidu sérine) est possible grâce à
mTORC2 (complexe protéique mTOR2) (non représenté sur la figure).
Quand AKT est activée, elle peut phosphoryler de nombreux substrats au niveau de certains de leurs résidus sérine/
thréonine. Il s'agit notamment des facteurs de transcription de la famille FOXO (Forkhead Family Box O), de TSC2 (Protein
Tuberous Sclerosis 2) qui permet l'activation de mTORC1 et de ses cibles en aval S6K (protéine ribosomale S6 kinase)
et SREBP1c (Sterol Regulatory Element-Binding Protein 1c), de GSK3β (glycogène synthase kinase 3β) et de TBC1D4
(RabGAP TBC1 Domain Family Member 4). Ces protéines effectrices médient les effets de l'insuline sur la production, le
captage et l'utilisation du glucose, ainsi que sur la synthèse du glycogène, des protéines et des lipides.

Le réseau insulino-activable est exposé
à de nombreuses influences négatives
Il ne nous aura pas échappé que chaque étape de la
cascade de signalisation de l'insuline est une réac-
tion enzymatique réversible. Comme il existe un
vaste répertoire de sérine/thréonine kinases régu-
lées par l'insuline, il existe ainsi un groupe encore
plus important de phosphatases capables de sup-
primer les actions de l'insuline activées par les
kinases. Voici un aperçu de la diversité des méca-
nismes antagonistes dont la finalité est de limiter
l'effet biologique de l'insuline (figure 3.12).
L'insuline, elle-même, est sans doute le plus
important régulateur négatif de sa propre signa-
lisation. Comme tous les récepteurs de type RTK,
l'IR subit une internalisation consécutive à la
fixation de l'insuline, suivie d'une dégradation
lysosomale (ou d'un recyclage à la surface de la
cellule). Ainsi, à mesure que les concentrations
extracellulaires d'insuline augmentent, la régula-
tion négative du nombre de récepteurs à la surface
cellulaire diminue l'efficacité de la signalisation
insulinique, et contribue à son extinction. C'est
la base moléculaire de l'observation commune
66 Physiopathologie du diabète

IR

PKC PIP3

SOCS IRS PI3K PDK

PTEN SHiP2
PTP1B
PP2A
AKT

iKKB JNK S6K mTOR FOXO TSC2 GSK3 TBC1D4

mTOR

SREBP1C S6K

Figure 3.12. La signalisation de l'insuline est désactivable par de nombreux mécanismes.

Ces mécanismes peuvent être les suivants :
• internalisation et dégradation du récepteur de l'insuline (IR) induites par le ligand (non illustrées dans ce schéma) ;
• phosphorylation inhibitrice des IRS (par des kinases telles que IKKβ, JNK, S6K et mTOR) ;
• raréfaction membranaire en PtdIns(3,4,5)P3 (PIP3) induites par les lipides phosphatases (PTEN et SHIP2) ;
• élimination des sites tyrosine phosphorylés par des protéines phosphatases (PTP1B) ;
• élimination des sites sérine/thréonine phosphorylés par des protéines phosphatases (PP2A) ;
• inhibition par des substrats alternatifs de l'activité kinase de l'IR (protéines SOCS).

que la résistance à l'insuline est souvent associée à
une hyperinsulinémie. Cependant, comme ce phé-
nomène est strictement dépendant de l'insuliné-
mie, il est rapidement inversé lorsque la valeur de
l'insulinémie chute, notamment en période inter-
prandiale et lors du jeûne chez l'homme.
Certaines phosphorylations sont inhibitrices
pour la signalisation insulinique (figure 3.12). En
règle générale, la phosphorylation sur tyrosine
active et la phosphorylation sur sérine/thréonine
inactive l'IR et l'IRS.
Un exemple de voie conduisant à la phospho-
rylation inhibitrice est celui des cytokines inflam-
matoires. Cette voie peut être déclenchée par
l'infiltration de macrophages dans le tissu adipeux
pendant l'obésité (voir Chapitre 4 – Diabète de
type 2. Des pannes multiples). Ces macrophages
sécrètent des cytokines pro-inflammatoires, dont
le TNFα, IL1β et IL6, qui agissent de manière
paracrine pour activer des sérine kinases dans les
adipocytes, telles que IKKβ (IκB kinase β), JNK
(Kinase c-Jun N-terminale), S6K et mTOR. Ces
kinases exercent des fonctions inhibitrices en phos-
phorylant IRS1, provoquant ainsi une résistance
des adipocytes à l'action de l'insuline. Un autre
exemple de blocage du signal au niveau de l'IR est
celui de la lipotoxicité. La PKCε qui est une kinase
activable par le DAG phosphoryle une thréo-
nine particulière (Thr1160) de l'IR, et ce faisant,
freine l'autophosphorylation de l'IR. Outre le
DAG, l'accumulation de céramide stimule l'acti-
vité d'une autre PKC, la PKCζ. Cela modifie la
localisation membranaire de l'AKT et diminue son
activité.
Certaines lipides phosphatases sont inhibitrices
pour la signalisation insulinique (figure 3.12). La
concentration membranaire du second messager
lipidique PtdIns(3,4,5)P3 est contrôlée non seule-
ment au niveau de la synthèse par PI3K, mais aussi
au niveau de la dégradation et de la localisation.
Deux phosphatases lipidiques sont connues pour
déphosphoryler PtdIns(3,4,5)P3 et ainsi atténuer
la signalisation de l'insuline en aval : PTEN et
SHIP2 (Src homology 2 (SH2)-containing ino-
sitol 5ʹ-phosphatase 2). PTEN est une 3′-phos-
phatase qui convertit PtdIns(3,4,5)P3 en son
précurseur, PtdIns(4,5)P2, et arrête ainsi la signa-
lisation insulinique. SHIP2 est une 5′-phospha-
tase qui convertit PtdIns(3,4,5)P3 en PtdIns(3,4)
P2, et arrête la signalisation insulinique.
 Chapitre 3. Glycémie et énergie cellulaire, le cœur du sujet
Certaines protéines phosphatases sont inhibi-
trices pour la signalisation insulinique (figure 3.12).
La découverte de l'activité kinase de l'IR et de
l'IRS a déclenché une recherche de tyrosine phos-
phatases qui terminent leur activation. PTP1B
(protéine tyrosine phosphatase 1B) régule négati-
vement la signalisation de l'insuline en déphospho-
rylant des résidus de tyrosine sur les protéines IR
et IRS. PP2A (protéine phosphatase 2A) est une
autre sérine/thréonine phosphatase qui déphos-
phoryle AKT.
Les protéines SOCS constituent une autre classe
de protéines inhibitrices de l'IR. Quatre membres
de cette famille (SOCS1, SOCS3, SOCS6 et
SOCS7) atténuent la signalisation insulinique en
se comportant comme des substrats alternatifs.
Il existe deux mécanismes pour cette inhibition :
fixation d'une SOCS au site tyrosine phosphorylé
de l'IR et recrutement par une SOCS d'une ubi-
quitine ligase qui engage les protéines IRS vers
leur dégradation.
Indispensables cellules
bêta
L'anatomiste allemand Paul Langerhans décrivit
pour la première fois en 1869 les « îles de cel-
lules claires » réparties dans tout le pancréas, mais
perdues dans un océan de cellules dites exocrines
(cellules acinaires et cellules canalaires, dont la
fonction est de fabriquer et sécréter les enzymes
nécessaires à la digestion dans le duodénum).
Mais il ne s'était pas rendu compte de la signifi-
cation physiologique de ces amas particuliers de
cellules, aujourd'hui connus sous le nom d'îlots
de Langerhans.
Dès 1907, le Britannique William Lane (1856–
1943) est le premier à suggérer qu'il existe une
diversité certaine dans les cellules constituant les
îlots de Langerhans. Il décrit les types cellulaires
alpha (ou A) et bêta (ou B) : les cellules bêta ont
des granules basophiles, qui ne sont pas retrouvés
dans les cellules alpha. En 1909, Jean De Meyer,
à Bruxelles, propose de nommer « insuline » l'hy-
67
pothétique sécrétion interne pancréatique, que
l'Américain John Homans situe en 1913 dans les
cellules bêta. En 1959, Paul Lacy à Saint-Louis,
États-Unis, utilise pour la première fois l'immu-
nohistochimie et montre que l'insuline est pro-
duite par les cellules bêta. Arthur Like en 1967
utilise la microscopie électronique pour aborder
l'ultrastructure de la cellule bêta.
En 1923, Charles Kimball et John Murlin à
Rochester, États-Unis, montrent que le pan-
créas produit une hormone, différente de l'insu-
line, puisqu'elle exerce un effet hyperglycémiant.
Cette hormone sera appelée glucagon dans
les années 1950. Il a fallu attendre 1962 pour
connaître le lieu de production du glucagon : Bo
Hellman à Uppsala, Suède, montre en utilisant
une technique de coloration à l'argent que les
cellules A décrites par Lane sont en fait de deux
types, appelés A1 et A2. L'immunohistochimie
permettra ensuite de prouver que les cellules A2
sont les cellules alpha produisant le glucagon, et
que les cellules A1 (aussi appelées cellules D) sont
des cellules produisant une troisième hormone, la
somatostatine. Une quatrième hormone, appelée
PP (polypeptide pancréatique), sera découverte
en 1968 au sein des îlots. Une cinquième catégo-
rie de cellules insulaires sera découverte au début
des années 2000 : elles produisent la ghréline.
La séquence des acides aminés constitutifs de la
molécule d'insuline sera découverte en 1955 par
Frederick Sanger (figure 3.13), et sa structure tri-
dimensionnelle en 1969 par Dorothy Hodgkin,
tous les deux à Cambridge, Grande-Bretagne
(figure 3.14).
Pour ces deux découvertes, les auteurs reçurent
le prix Nobel. La synthèse artificielle complète de
l'insuline à partir de ses acides aminés fut réali-
sée par Ying-Lai Wang à Shanghai en 1965. Le
précurseur naturel de l'insuline, la proinsuline, fut
isolé en 1967 par Donald Steiner à Chicago [26]
(figure 3.15).
Le premier dosage biologique de l'insuline
repose sur la mesure de la capacité de l'insuline
à faire baisser l'hyperglycémie chez le rat rendu
diabétique par l'alloxane (un toxique détruisant
les cellules bêta). Il fut mis au point en 1950 par
Joseph Bornstein et Robert Lawrence à Londres.
La procédure peu sensible et peu reproductible
68 Physiopathologie du diabète
Figure 3.13. Frederick Sanger (1918–2013).
Figure 3.14. Dorothy Hodgkin (1910–1994).
Figure 3.15. Donald Steiner (1930–2014).
devient obsolète avec la mise au point en 1956
d'une méthode qui mesure, pour la première fois
et directement, la concentration d'insuline dans le
sang. Cette méthode va révolutionner l'endocri-
nologie de façon générale, en rendant désormais
possible la mesure des hormones dans les compar-
timents biologiques (sang, tissus). Rosalyn Yalow
et Salomon Berson à New York avaient en effet
découvert que l'insuline était antigénique et pou-
vait générer des anticorps spécifiques. Ils exploi-
tèrent donc la capacité de l'insuline à se fixer à
des anticorps anti-insuline pour mettre au point
une méthode de dosage dite radio-immunolo-
gique (RIA, pour radioimmunoassay), spécifique
de l'insuline et ultrasensible [27]. Rosalyn Yalow
(figure 3.16) reçut le prix Nobel de médecine en
1977.
Cette méthode dite à l'époque radio-immu-
nologique (appelée maintenant immunodosage)
fut appliquée ensuite aux hormones autres que
l'insuline. Elle permit pour la première fois de
suivre les variations de la concentration sanguine
des hormones et révolutionna l'endocrinologie en
général.
Elle permit à Berson et Yalow en particu-
lier de montrer que la plupart des diabétiques
diagnostiqués à l'époque (on est dans les
­
années 1960) avaient des insulinémies non négli-
geables et p­roduisaient donc de l'insuline. Ceci
allait donc à l'encontre du dogme de l'époque,
et ce fut un des arguments forts qui conduisirent
à l'idée que le diabète n'était pas une maladie
Figure 3.16. Rosalyn Yalow (1921–2011).
 Chapitre 3. Glycémie et énergie cellulaire, le cœur du sujet 69

unique, mais qu'il fallait distinguer ce que l'on a
alors appelé diabète insulinodépendant et diabète
non insulinodépendant. La séquence du gène
humain codant pour l'insuline (en réalité, pour son
précurseur la proinsuline) fut décrite en premier
par Graeme Bell en 1970 à Chicago, États-Unis.
Une société de cellules bêta
On sait maintenant que les îlots constituent le
compartiment endocrinien du pancréas qui repré-
sente au mieux 2 % du volume total du pancréas
(figure 3.17). Les îlots sont approximativement
sphériques avec un diamètre moyen de 100 à
200 μm, et un pancréas humain sain peut conte-
nir jusqu'à 1 000 000 d'îlots, chacun de ces der-
niers ayant sa propre anatomie complexe, son
apport sanguin et son innervation. Un îlot typique
humain comprend 1 000 cellules endocrines parmi
lesquelles les cellules bêta synthétisant et sécrétant
l'insuline sont majoritaires (60 % des cellules dans
les îlots humains adultes). Les autres types insulaires
sont les cellules alpha exprimant le glucagon, les cel-
lules delta exprimant la somatostatine, et des cellules
en nombre très restreint comme les cellules à poly-
peptide pancréatique, à ghréline ou à peptide YY.
Les îlots sont hautement vascularisés et
reçoivent jusqu'à 15 % de l'apport sanguin pan-
créatique. Chaque îlot reçoit un lit capillaire qui
pénètre jusqu'à son cœur, et une innervation par
des fibres sympathiques et parasympathiques dont
les terminaisons libèrent des neurotransmetteurs
(dont l'acétylcholine et la noradrénaline) au voi-
sinage immédiat des cellules insulaires [28–32]
(figure 3.18).
L'ensemble des cellules de chaque îlot fonc-
tionnent de façon intégrée, à la façon d'un micro-
organe très élaboré (syncytium). Il existe en effet
des interactions fonctionnelles entre les différents
types de cellules insulaires :
• le produit de sécrétion d'un type cellulaire
donné peut influencer la fonction d'un autre
type cellulaire ;

CAPILLAIRE
SANGUIN

CELLULE CELLULE CELLULE CELLULE

CANALAIRE ACINAIRE BÊTA ALPHA

Figure 3.17. Le pancréas exocrine représente au moins 95 % du tissu pancréatique total et est composé de cellules
acineuses qui produisent des enzymes digestives, telles que la trypsine et l'amylase, et un réseau de cellules canalaires
qui transportent ces enzymes jusqu'à l'intestin. Les îlots endocrines comportent deux types majoritaires de cellules :
les cellules β sécrétant de l'insuline et les cellules α sécrétant du glucagon. Chez les rongeurs, les cellules à insuline
constituent une masse homogène au cœur de l'îlot, masse qui est enveloppée par un cortex de cellules à glucagon et à
somatostatine. Chez l'homme, les deux types cellulaires sont beaucoup plus mélangés.
70 Physiopathologie du diabète
NTS
DMNX
Pa 
 a
ra
ME NG
r
Pa

CG
SMG  
DRG GCg INS
IPG
îlot
Figure 3.18. Innervation sensorielle et autonome des
îlots pancréatiques.
Chaque îlot est le siège d'une innervation efférente
(lignes pleines) des deux branches sympathique et
parasympathique du système nerveux autonome, ainsi que
d'une innervation afférente sensorielle (lignes pointillées).
Émergeant de la corne latérale de la ME (moelle épinière),
les corps cellulaires des fibres efférentes sympathiques
sont positionnés dans les CG (ganglions cœliaques)
et les SMG (ganglions mésentériques supérieurs).
Ces fibres pénètrent dans l'îlot le long des vaisseaux
sanguins et libèrent de la noradrénaline au niveau de leurs
terminaisons. La noradrénaline stimule la sécrétion de
glucagon (GCg) en se liant aux récepteurs β-adrénergiques
sur les cellules alpha, et inhibe la sécrétion de l'insuline
(INS) par activation des récepteurs α2-adrénergiques
des cellules bêta. Les fibres sympathiques afférentes ont
leurs corps cellulaires dans la DRG (ganglions de la racine
dorsale) et se projettent dans la moelle épinière. Les fibres
parasympathiques efférentes proviennent du DMNX et
innervent aussi les IPG (ganglions intra-pancréatiques),
qui, à leur tour, envoient une entrée cholinergique à
l'îlot pour stimuler l'augmentation de la sécrétion de
glucagon par les cellules alpha et pour potentialiser la
sécrétion d'insuline par la libération locale d'acétylcholine
via des récepteurs muscariniques sur les cellules bêta
(encart). Les neurones parasympathiques afférents ont
leurs corps cellulaires dans le NG (ganglion noueux)
et leurs terminaisons dans l'îlot et le NTS. En réponse
à l'hypoglycémie, l'activité sympathique est accrue et
inhibe la sécrétion d'insuline ; et l'augmentation à la fois
de l'activité sympathique et de l'activité parasympathique
stimule la sécrétion du glucagon.
DMNX : noyau moteur dorsal du vague (nerf X) ; NTS :
noyau du tractus solitaire.
D'après Faber C, et al.CNS control of the endocrine pancreas.
Diabetologia 2020: 63 (10):2086-94.
• des jonctions membranaires ont été décrites
entre cellules endocrines homologues et
hétérologues ;
• au sein même de l'ensemble des cellules bêta,
des sous-populations fonctionnellement diffé-
rentes ont été identifiées, en particulier pour
ce qui concerne leur réactivité au glucose.
L'ensemble de ces propriétés, qui commencent
à être répertoriées, contribuent à faire des cel-
lules bêta en particulier, un système remarqua-
blement équipé pour régler à chaque instant le
niveau d'utilisation des substrats énergétiques
circulants et, au premier chef, du glucose. Une
augmentation du débit de sécrétion de l'insu-
line est en effet le seul moyen dont l'organisme
dispose pour lutter contre l'hyperglycémie,
alors qu'il existe plusieurs facteurs nerveux
ou hormonaux dits contre-régulateurs (gluca-
gon, adrénaline, cortisol, hormone de crois-
sance), dont la libération est déclenchée par
l'hypoglycémie.
La synthèse et le
stockage de l'insuline
La molécule d'insuline est un polypeptide de
taille modeste d'un poids moléculaire de 6 kDa.
C'est un hétérodimère constitué de deux chaînes
polypeptidiques, la chaîne A et la chaîne B, reliées
entre elles par deux ponts disulfures. Dans la plu-
part des espèces, espèce humaine comprise, la
chaîne A comporte 21 acides aminés et la chaîne B
en comporte 30. Un pont disulfure intracaténaire
relie les acides aminés 6 et 11 de la chaîne A.
La structure du gène de l'insuline est remarqua-
blement conservée au cours de l'évolution. On peut
y voir là le reflet du rôle crucial de l'hormone dans le
contrôle du métabolisme énergétique. Dans toutes
les espèces de mammifères, l'espèce humaine com-
prise, il n'existe qu'un exemplaire de ce gène. Le rat
et la souris font exception puisqu'on y observe deux
exemplaires non alléliques du gène de l'insuline (loca-
lisés tous deux sur le chromosome 1 chez le rat). Le
gène de l'insuline humaine est situé sur le bras court
du chromosome 11 à proximité du gène de l'IGF2
(Insulin-Like Growth Factor 2). L'expression du gène
 Chapitre 3. Glycémie et énergie cellulaire, le cœur du sujet
de l'insuline est considérée classiquement comme
l'apanage de la cellule bêta du pancréas endocrine. Le
gène de l'insuline contrôle la synthèse d'un précur-
seur protéique de haut poids moléculaire, la préproin-
suline. Il contient 1 355 paires de bases et sa région
codante comporte 3 exons séparés de 2 introns. Le
premier exon contrôle la synthèse du peptide signal.
Le deuxième exon code pour la chaîne B de l'insuline
et une partie du peptide connecteur (peptide C). Le
troisième exon code pour la chaîne B et le reste du
peptide C. La transcription du gène et le processus
d'épissage qui permet l'élimination des séquences
codées par les introns aboutissent à un ARN mes-
sager qui est traduit en une protéine de 11,5 kDa,
la préproinsuline. Le contrôle de la transcription du
gène de l'insuline est assuré par la région régulatrice
5' flanquante en amont de l'exon 1. Cette région
comporte de courtes séquences d'ADN appelées
boîtes régulatrices en cis. Ces séquences interagissent
avec des facteurs de transcription protéiques régula-
teurs en trans. C'est l'interaction entre ces séquences
et les facteurs de transcription (spécifiques ou non,
de la cellule bêta) qui contrôle l'expression du gène
et sa modulation par des agents métaboliques et/
ou hormonaux. De manière générale, le glucose est
un activateur puissant de la biosynthèse de l'insuline.
Une partie de son action passe par la stimulation de
l'expression du gène de l'insuline qui résulte à la fois
de son effet positif vis-à-vis de l'activité de transcrip-
tion et de la stabilisation des ARNm.
L'effet du glucose ne s'exerce pas directement et
requiert son propre métabolisme intracellulaire. On
peut reproduire les effets du glucose par le glycé-
raldéhyde, intermédiaire de la glycolyse, et l'inhibi-
tion de la glucokinase empêche l'effet du glucose de
s'exercer. Le calcium, dont la concentration intra-
cytosolique est fortement augmentée par le méta-
bolisme du glucose, pourrait être impliqué dans la
signalisation intermédiaire de la molécule, puisque
le vérapamil, agent bloquant des canaux calciques,
abolit la stimulation de la transcription du gène pro-
voquée par le glucose. Parmi les facteurs de trans-
cription impliqués, PDX1 et Maf-A sont en première
ligne. Les mécanismes de la signalisation déclenchée
par le métabolisme du glucose, bien que très étudiés,
restent mal identifiés. Ils mettent en cause essentiel-
lement des changements d'état de phosphorylation
71
de facteurs de transcription (de PDX1 en particulier)
avec la participation, selon les cas, de la PKA, des
MAPK ou de la PI3K. Le GLP1 stimule la transcrip-
tion du gène de l'insuline et augmente la stabilité des
ARNm. Cet effet passe par l'AMPc. Le GLP1 sti-
mule aussi l'expression de PDX1. La GH, la prolac-
tine et l'HPL (hormone placentaire lactogène) sont
des hormones dont l'effet stimulant sur la transcrip-
tion du gène est reconnu.
Le produit initial de la traduction des ARNm
de l'insuline est la préproinsuline. Les 25 pre-
miers acides aminés de la molécule représentent
une séquence riche en résidus hydrophobes et
permettent la pénétration du peptide en cours
de synthèse dans la lumière du RER (réticulum
endoplasmique rugueux) de la cellule bêta. Dès
que cette séquence est passée dans le RER, elle
est éliminée par des peptidases spécifiques. Reste
donc, dans les citernes du RER, le peptide tron-
qué : la proinsuline [7, 26, 28, 33].
Il existe une régulation de la traduction des
ARNm de la préproinsuline. Cette régulation est
rapide (dans les minutes qui suivent l'augmenta-
tion de la concentration extracellulaire du glu-
cose). Plusieurs mécanismes en rendent compte :
• le glucose stimule l'association des ARNm pré-
proinsuline avec la membrane du réticulum
endoplasmique. Cette étape implique un effet
favorable du glucose sur l'interaction du com-
plexe SRP (Signal Recognition Particule) avec
le récepteur de SRP sur la membrane du réticu-
lum endoplasmique ;
• le glucose favorise l'élongation de la chaîne
native de préproinsuline. Il existe aussi une matu-
ration post-traductionnelle de la proinsuline qui
implique le fonctionnement coordonné du RER
et de l'appareil de Golgi. Elle aboutit au stockage
de l'insuline dans des vésicules sécrétoires lisses,
matures, stockées dans le cytosol ou libérées au
niveau de la membrane plasmique. Une cellule
bêta humaine contient en moyenne 10 000 vési-
cules en réserve (figure 3.19). Comme dans la
plupart des cellules endocrines et des neurones,
l'exocytose de l'insuline est régulée et les varia-
tions d'insulinémie à court et moyen terme sont
majoritairement dues à cette régulation de l'exo-
cytose, plutôt qu'à la synthèse d'insuline.
72 Physiopathologie du diabète

NOYAU

PPI
RER

GOLGI
PI

I PC

Figure 3.19. De l'ARNm préproinsuline à l'insuline des granules sécrétoires.

L'ARNm de la PPI (préproinsuline) est traduit au niveau de ribosomes accrochés à la membrane du RER (réticulum
endoplasmique rugueux). Le peptide signal de la préproinsuline est découpé très tôt lorsque le peptide s'engage dans le
RER. La proinsuline (PI) quitte le RER dans des microvésicules qui se dirigent vers la face cis des complexes golgiens.
Dans l'appareil de Golgi, la PI semble être associée à un récepteur spécifique présent sur la face interne de la membrane
golgienne. Ce système pourrait fonctionner à la manière du système de reconnaissance du mannose-6-phosphate,
qui assure, dans l'appareil de Golgi, le triage des enzymes destinées aux lysosomes. Il est remarquablement efficace
puisque, dans la cellule bêta normale, la totalité de la proinsuline est dirigée vers des vésicules appartenant au mode
de sécrétion contrôlé. La proinsuline quitte la face trans du Golgi incluse dans des vésicules revêtues de clathrine. Ces
vésicules (ou granules) immatures vont subir une acidification de leur contenu et la proinsuline va y être convertie en
insuline. La conversion enzymatique de la proinsuline en insuline (I), possible seulement à pH acide, nécessite l'action de
deux endopeptidases (proinsuline convertases PC1/3 et PC2) qui ont pour cible des doublets d'acides aminés basiques,
et d'une carboxypeptidase H qui enlève les acides aminés basiques exposés du côté carboxyterminal après action des
endopeptidases. La vésicule mature est donc un granule lisse qui contient de l'insuline cristallisée (sous forme d'hexamères
avec des atomes de Zn), une quantité équimolaire de PC (peptide C) sous forme soluble et un peu de proinsuline résiduelle
non clivée. La vésicule mature peut être stockée, sécrétée par exocytose ou dégradée par crinophagie (fusion de la
vésicule avec des lysosomes). La demi-vie des vésicules est de quelques heures à quelques jours. Dans des conditions
physiologiques, plus de 95 % de l'hormone est sécrétée sous forme d'insuline (on parle de sécrétion « réglée ») et 5 % sous
forme de proinsuline (sécrétion « constitutive »).

Le système effecteur est étroitement régulé par des signaux activateurs

de l'exocytose de l'insuline
La sécrétion de l'insuline n'est pas spontanée : elle
nécessite l'activation de l'excrétion du contenu
des vésicules sécrétoires. On appelle exocytose ce
mécanisme de libération extracellulaire de pro-
téines initialement contenues dans des vésicules
cytosoliques dont la membrane fusionne avec la
membrane plasmique de la cellule. Ce processus
ou inhibiteurs, en particulier par le glucose [7, 28,
34–40].
La majorité des vésicules de sécrétion sont loca-
lisées dans le cytoplasme, associées à des microfila-
ments et des microtubules du cytosquelette. Elles
constituent un pool de réserve. Environ 1 % des
vésicules sont accolées à la membrane plasmique
(docked), prêtes à fusionner selon un mécanisme
dépendant du calcium. Ces dernières vésicules
 Chapitre 3. Glycémie et énergie cellulaire, le cœur du sujet 73

constituent un pool dit immédiatement mobili-
sable (readily releasable pool) et il est maintenant
admis qu'elles sont responsables de la première
phase de sécrétion d'insuline. La libération du
contenu de la vésicule de sécrétion dans l'espace
extracellulaire est assurée selon une séquence très
ordonnée, par un mécanisme similaire à celui
décrit dans le cas des vésicules synaptiques des
neurones :
• accostage (docking) du granule sécrétoire à la
membrane après franchissement du réseau sous-
membranaire de filaments d'actine ;
• conditionnement (priming) du granule, étape
qui a pour but de rendre apte le granule avec la
membrane plasmique et qui est spécifiquement
ATP-dépendante ;
• fusion de la membrane du granule avec la mem-
brane plasmique, étape ATP-indépendante
mais qui nécessite des quantités relativement
élevées de Ca2 + sous la membrane plasmique
(figure 3.20).
L'accostage des vésicules à la membrane plas-
mique met en jeu des protéines appelées SNARE
qui existent en jeux complémentaires, v-SNARE
(VAMP2/synaptobrévine, synaptotagmine 3
et cellubrévine) sur la membrane de la vésicule,
et t-SNARE (SNAP25 et syntaxines 1–4) sur la
face cytoplasmique de la membrane plasmique.
L'étape de reconnaissance entre ces protéines est
contrôlée par des protéines G monomériques à
activité GTPasique. L'étape conduisant à la fusion
des deux bicouches lipidiques à l'interface de la
vésicule et de la membrane plasmique fait interve-
nir au moins deux protéines supplémentaires, NSF
(protéine de fusion sensible au N-éthylmaléimide)
qui a une activité ATPase, et αSNAP.
Les signaux extracellulaires :
initiateurs et amplificateurs
La modulation multifactorielle du fonctionne-
ment de la cellule bêta requiert l'intégration rapide
d'un ensemble d'informations qui engendrent des
signaux intracellulaires distincts. Il est habituel de
classer les agents qui stimulent la sécrétion d'insu-
line en deux catégories :
• les initiateurs qui sont capables de déclencher
une sécrétion d'insuline en l'absence de tout
autre agent stimulant (cela s'analyse in vitro).
Parmi ceux-ci : le glucose, la leucine et son
cétoacide dérivé, l'acide alpha-cétoisocaproïque,
certaines substances pharmacologiques ;
• les amplificateurs (ou potentialisateurs) qui sont inef-
ficaces seuls (in vitro), mais augmentent la sécrétion

accos
tage
2
5 fusion
3

4
1

Ca2+

Figure 3.20. Principales protéines impliquées dans le processus d'exocytose.

Les vésicules sont libres dans le cytoplasme, ou amarrées (accostage) à la membrane via l'interaction entre des SNARE
localisées à la surface des vésicules ou de la membrane. Lors de l'entrée de calcium dans la cellule via l'activation de
canaux voltage-dépendants (1), la fusion des vésicules avec la membrane plasmique se produit. Après la fusion, les
granules peuvent être recyclés.
Les v-SNARE sont ancrées à la membrane vésiculaire : VAMP2 (2), synaptotagmine (3).
Les t-SNARE sont ancrées à la membrane plasmique cible : syntaxine (4), SNAP25 (5).
NSF : N-ethylmaleimide Sensitive Fusion Protein (6) ; SNAP25 : Synaptosome-Associated Protein 25.
t-SNARE, v-SNARE : protéines SNARE, pour SNAP soluble NSF Attachment Protein Receptors.
74 Physiopathologie du diabète
d'insuline en présence d'un initiateur, en particu-
lier du glucose. Parmi les potentialisateurs, citons :
le fructose, certains acides aminés, les AGL (acides
gras libres), les corps cétoniques, l'acétylcholine, le
glucagon, certaines hormones gastro-intestinales, de
nombreuses substances pharmacologiques. En réa-
lité, le glucose est le seul initiateur physiologique de
la sécrétion d'insuline chez les mammifères adultes.
Il est, en effet, le seul sécrétagogue naturel capable
de déclencher une sécrétion d'insuline in vitro
lorsqu'il est utilisé seul aux concentrations rencon-
trées in vivo. D'autres substrats, comme la leucine,
ont été rangés parmi les initiateurs, mais leur effet ne
se manifeste qu'à des concentrations supraphysiolo-
giques. In vivo, ils se comportent comme des poten-
tialisateurs. C'est le cas de la majorité des agents
naturels ou pharmacologiques qui augmentent la
sécrétion d'insuline. Cela veut dire qu'un même
signal potentialisateur (un acide aminé, une stimu-
lation vagale) pourra être inefficace si la glycémie est
basse, mais provoquera une sécrétion d'insuline si la
glycémie est normale ou élevée.
Comment agit
le signal glucose ?
Le glucose initiateur
de l'exocytose
Il est maintenant admis que le glucose ne devient
capable d'activer la sécrétion insulinique qu'après
avoir été métabolisé dans la cellule bêta, le lien avec
les étapes distales de la séquence sécrétoire étant
assuré par un (des) métabolite(s) du glucose, et/
ou par des cofacteurs engendrés par sa dégradation
et son oxydation. De façon plus large, l'effet des
nutriments non glucidiques (leucine par exemple)
sur la sécrétion d'insuline est également tributaire
d'une augmentation des flux cataboliques et de la
consommation d'oxygène dans la cellule bêta.
Le métabolisme du glucose dans la cellule
productrice d'insuline présente certaines parti-
cularités qui font de cette cellule un remarquable
« détecteur de glucose ». D'abord, le transport
du glucose dans la cellule bêta (GLUT2 chez les
rongeurs, GLUT1 et GLUT2 chez l'homme)
n'est pas un facteur limitant dans la vitesse d'uti-
lisation de cet hexose. Ensuite, la cellule bêta
dispose de deux enzymes catalysant la phos-
phorylation du glucose. Outre une hexokinase
ubiquitaire (Km pour le glucose de l'ordre de
0,1 mM), elle contient également une glu-
cokinase (Km pour le glucose > 10 mM). La
participation de cette deuxième enzyme à la
phosphorylation du glucose permet un ajuste-
ment immédiat du flux glycolytique bêta à la
gamme des glycémies physiologiques. De plus,
la stimulation des cellules bêta par le glucose
comporte une activation de la phosphofruc-
tokinase par certains hexoses biphosphates, en
particulier le fructose-2,6-bisphosphate et le
glucose-1,6-bisphosphate. Cette activation de
la phosphofructokinase semble requise pour
que la vitesse de phosphorylation du fructose-
6-phosphate suive celle du glucose. Et surtout,
l'exposition de la cellule bêta à des concentra-
tions élevées de glucose conduit à une augmen-
tation préférentielle des étapes mitochondriales
du catabolisme du glucose. Cela peut être attri-
bué à la conjonction de plusieurs particularités
métaboliques de la cellule bêta :
1. la LDH (lactate déshydrogénase) et le transpor-
teur membranaire du lactate/pyruvate MCT
(Monocarboxylate Transporter) sont très faible-
ment exprimés. Ceci implique que le pyruvate
endogène produit lors de l'activation de la gly-
colyse n'est pas converti en lactate et est « cana-
lisé » vers la mitochondrie ;
2. la navette du glycérophosphate (dont l'enzyme
clé, la glycérol phosphate déshydrogénase mito-
chondriale est activée par les ions Ca2 +) et pro-
bablement aussi la navette malate/aspartate/
oxaloacetate, sont efficacement activées. La
réoxydation du NADH cytoplasmique par ces
navettes plutôt que par la lactate déshydrogé-
nase (qui impliquerait la conversion du pyru-
vate en lactate) permet dès lors l'oxydation
d'une fraction importante du pyruvate dans le
cycle de Krebs et une augmentation substan-
tielle de la production d'ATP ;
3. une autre partie du pyruvate est carboxylée (ana-
plérose) et conduit à la formation de citrate, puis
de malonyl-CoA qui, en inhibant l'oxydation des
acyl-CoA à longue chaîne, pourrait permettre à
ceux-ci d'agir comme seconds messagers.
 Chapitre 3. Glycémie et énergie cellulaire, le cœur du sujet
L'activation énergétique de la cellule bêta par le
glucose est couplée à des remaniements ioniques
contrôlés par des canaux K sensibles à l'ATP (voir
Zoom 7. 1).
Les observations classiques montrant que le
glucose stimule le captage d'ions Ca2 + par des
îlots isolés ont suggéré que le glucose pouvait
augmenter la quantité totale du calcium dans les
cellules bêta. En fait, cet effet du glucose reste
faible dans le meilleur des cas (contenu total en
Ca2 + multiplié par 1,5). La technique de mesure
du Ca2 + cytosolique avec des sondes fluores-
centes a permis de montrer directement que le
glucose augmentait le Ca2 + cytosolique dans les
cellules bêta isolées, en présence de concentra-
tions en Ca2 + extracellulaires physiologiques.
Mais cet effet disparaît lorsque l'on rajoute un
bloqueur des canaux calciques dépendants du
voltage, ou lorsque l'on diminue la concentra-
tion en Ca2 + extracellulaire. À côté de cet effet
majeur du glucose sur la perméabilité de la mem-
brane plasmique aux ions Ca2 +, il a été proposé
que le glucose avait aussi la faculté de stimuler
la séquestration intracellulaire des ions Ca2 + (par
le réticulum endoplasmique). Un tel processus,
qui tend à diminuer la concentration en Ca2 +
cytosolique, a pu être corrélé, toujours in vitro,
à un effet paradoxal inhibiteur du glucose sur
l'insulinosécrétion.
Il est actuellement proposé que la liaison entre
phénomènes métaboliques et ioniques est assurée
par des facteurs toujours issus de l'oxydation des
substrats. Parmi les candidats potentiels que sont
les protons (H +), les équivalents réduits (NADH
ou NADPH) et l'ATP, le rôle tenu par l'ATP
est actuellement privilégié. Le schéma actuel de
déclenchement de la sécrétion de l'insuline (glu-
cose triggering pathway) est donc le suivant : une
production accrue d'ATP entraîne la fermeture
de canaux potassiques sensibles à l'ATP intra-
cellulaire. Il en résulte une dépolarisation de la
membrane, une ouverture des VDCC (canaux
calciques dépendants du voltage), un flux entrant
massif de Ca2 + et son accumulation cytosolique
(figure 3.21).
Il est cependant maintenant admis que le lien
entre les phénomènes métaboliques et ioniques
75
Glucose
MÉTABOLISME
ATP↑
Insuline
[Ca2+]
CANAL K+ K+
POTENTIEL
CANAL Ca2+
ÉLECTRIQUE
Figure 3.21. Mécanisme du déclenchement de la
sécrétion de l'insuline par le glucose (triggering pathway).
est en fait multifactoriel. Le métabolisme mito-
chondrial de la cellule bêta peut fournir outre
l'ATP d'autres messagers assurant le couplage
métabolisme/exocytose. Par exemple, il a été pro-
posé que les acyl-CoA (à longue chaîne) et le glu-
tamate joueraient le rôle de facteurs de couplage.
L'acidification intravésiculaire due au glutamate
endogène pourrait représenter une étape majeure
pour l'étape dite d'amorçage (priming) des vési-
cules bêta, précédant la fusion des vésicules avec la
membrane plasmique.
Deux autres mécanismes intracellulaires qui
sont la conséquence de l'élévation du calcium
cytosolique permettent aussi d'amplifier la
réponse sécrétoire au glucose. Le glucose pro-
voque une dégradation rapide (< 1 min) des
phosphoinositides membranaires (PIP1, PIP2)
et une augmentation concomitante des inositols
mono-, bi- et triphosphates et du diacylglycérol.
L'augmentation des inositols phosphates dans la
cellule bêta stimulée par le glucose est supprimée
en l'absence de Ca2 + dans le milieu extracellulaire
ou lorsque les canaux calciques sont bloqués par
le vérapamil. Il a donc été proposé que l'activa-
tion de la phospholipase C par le glucose dans la
cellule bêta soit une des conséquences (multiples)
de l'augmentation du Ca2 + cytosolique lors de
l'ouverture des canaux calciques de la membrane
76 Physiopathologie du diabète
plasmique. La dégradation des phosphoinositides
dans la cellule bêta fournit aussi du DAG (diacyl-
glycérol) activateur des protéines kinases C, ce
qui permettrait la phosphorylation de certaines
protéines intracellulaires. La libération d'acide
arachidonique est aussi une des conséquences
du catabolisme des phospholipides lors d'une
stimulation par le glucose. Elle résulte soit de
l'hydrolyse du DAG par la DAG lipase, soit de
la déacylation des phospholipides (phosphoino-
sitides, phosphatidylcholine et acide phospha-
tidique) par une phospholipase A2. L'élévation
du Ca2 + cytosolique dans la cellule bêta pourrait
jouer un rôle dans l'activation de la phospholi-
pase A2, puisque cette enzyme est dépendante du
Ca2 +. L'acide arachidonique pourrait participer au
métabolisme du Ca2 + intracellulaire en induisant
la libération de Ca2 + depuis le réticulum endoplas-
mique. L'acide arachidonique est aussi un précur-
seur des eicosanoïdes : les produits de la voie de la
cyclo-oxygénase (prostaglandines, prostacyclines,
thromboxane) semblent inhiber la sécrétion
d'insuline, puisque les inhibiteurs de la voie, tels
que l'acide acétylsalicylique ou l'indométacine,
potentialisent la sécrétion d'insuline induite par le
glucose.
Le glucose active la production d'AMPc par la
cellule bêta. Comme il est sans effet en l'absence
de Ca2 + dans le milieu extracellulaire, il a été sug-
géré que la stimulation de l'adénylcylase par le
glucose était en fait secondaire à l'augmentation
des ions Ca2 + dans le cytosol et était calmoduline-
dépendante. Les mécanismes par lesquels l'AMPc
contrôle la sécrétion d'insuline sont sans doute
multiples :
1. il augmente la sensibilité aux ions Ca2 +
des effecteurs de l'exocytose (protéines du
cytosquelette) ;
2. il module, via la phosphorylation de certaines
protéines, l'activité des canaux calciques et/ou
des canaux potassiques ;
3. via l'activation de PKA, il pourrait induire une
réponse lipolytique dans la cellule bêta (elle
contient des triglycérides) et une fraction des
molécules de DAG libérées pourrait activer la
PKC ;
4. une voie indépendante de la PKA a été décrite
plus récemment : elle dépend de l'interaction
de l'AMPc avec une protéine AMPc-GEF (ou
Epac2A), qui forme un complexe (AMPc-GEF-
Rim1) capable de stimuler l'activité d'une petite
protéine G (Rab3) impliquée dans l'exocytose
des granules d'insuline.
Le glucose amplificateur
de l'exocytose
Le glucose peut aussi stimuler l'exocytose en
l'absence du contrôle par les canaux K+ sensibles
à l'ATP (glucose amplifying pathway). Plusieurs
études ont démontré de façon concordante que
le glucose est aussi capable de stimuler la sécré-
tion de l'insuline par la cellule bêta indépendam-
ment de toute action via les canaux K+-ATP. Par
exemple, lorsque des îlots isolés sont exposés à
du diazoxide, de façon à prévenir la fermeture
des canaux K+-ATP par le glucose, la sécrétion
d'insuline reste contrôlée par les changements
de la concentration de glucose, à condition tou-
tefois de dépolariser simultanément la membrane
des cellules bêta par une concentration de K+
extracellulaire élevée. Cette dernière manœuvre
déclenche par elle-même une sécrétion d'insuline
puisqu'elle aboutit à la stimulation de l'influx des
ions calciques dans les cellules et à l'élévation de
la concentration cytosolique en Ca2 +. Dans ces
conditions, la sécrétion induite par le glucose ne
résulte pas d'une élévation plus importante de la
concentration cytoplasmique en Ca2 +. Le rôle
de cette seconde voie serait d'accroître (glucose
amplifying pathway) l'efficacité des ions Ca2 + sur
les cibles intracellulaires qui gouvernent l'exo-
cytose de l'insuline. Glutamate, acyl-CoA, DAG
sont autant de candidats au rôle de messager intra-
cellulaire responsable de cet effet du glucose indé-
pendant du fonctionnement des canaux K+-ATP.
Comment agissent
les autres signaux ?
La sécrétion de l'insuline peut être modulée
par des métabolites énergétiques non gluci-
diques (AGL, leucine), des hormones et des
neurotransmetteurs.
 Chapitre 3. Glycémie et énergie cellulaire, le cœur du sujet
Une panoplie de systèmes
amplificateurs
En présence de fortes concentrations de glucose,
les AGL circulants peuvent renforcer l'insulinosé-
crétion par au moins trois mécanismes différents :
1. les AGL cytosoliques sont moins facilement
β-oxydés, du fait de l'inhibition de l'activité
CPT. Il en résulte une augmentation de la
charge en lipides dérivés (LC-CoA, DAG) qui
exercent des effets modulateurs sur les phéno-
mènes ioniques ;
2. la formation de GL (glycérolipides) à partir du
glycérol-3-phosphate produit de façon excé-
dentaire par la glycolyse, et l'activation du recy-
clage GL/AGL (augmentation concomitante
de l'estérification et de la lipolyse des AGL) ;
3. l'activation de récepteurs GPCR, tels que
GPR40 (FFAR1), GPR41 (FFAR3, GPR119
et GPR120 [FFAR4]). Ce dernier mécanisme
est d'ailleurs exploité pour développer des ago-
nistes pharmacologiques de ces GPCR à poten-
tiel antidiabétique (voir Chapitre 8 – Inventer
les antidiabétiques de demain).
Il est à noter qu'un acide aminé donné, admi-
nistré seul à concentration physiologique, n'a pas
d'effet sur la sécrétion d'insuline induite par le
glucose. Par contre, à concentration pharmaco-
logique, ou en combinaison avec d'autres acides
aminés à dosage physiologique, il peut amplifier
la sécrétion d'insuline induite par le glucose. La
glutamine, acide aminé le plus abondant dans le
sang, n'induit pas la sécrétion de l'insuline, bien
qu'elle soit aisément métabolisée par la cellule
bêta (formation d'aspartate et de glutamate). Par
contre, administrée en association avec la leucine,
elle devient capable d'activer l'exocytose de l'insu-
line, via l'activation de la glutamate déshydrogé-
nase et l'oxydation de la glutamine dans le cycle
de Krebs des mitochondries de cellules bêta. Le
glutamate intracellulaire produit à partir de la glu-
tamine peut aussi amplifier directement la sécré-
tion de l'insuline. Parmi les multiples mécanismes
envisagés pour rendre compte de cet effet, aucun
ne fait l'unanimité à l'heure actuelle. L'arginine
est un autre acide aminé décrit comme poten-
tialisateur de la sécrétion de l'insuline. Chargée
77
positivement, elle entre dans la cellule bêta par
le transporteur électrogénique mCAT2A, n'y est
pas métabolisée, et entraîne donc directement
une dépolarisation de la membrane plasmique,
activant l'ouverture des canaux calciques, l'influx
calcique et in fine l'exocytose. Finalement, parmi
les acides aminés branchés, la leucine tout parti-
culièrement est un substrat activement oxydé par
la cellule bêta. Elle contribue ainsi à l'activation
mitochondriale et amplifie la sécrétion de l'insu-
line induite par le glucose.
Certaines hormones intestinales peuvent aug-
menter la concentration d'AMPc dans la cellule
bêta. Par ce mécanisme, elles ne suffisent pas à
elles seules à déclencher la sécrétion d'insuline,
mais elles peuvent amplifier la réponse sécrétoire
au glucose. Parmi les hormones intestinales, les
deux principales sont sans doute le GLP1 et le
GIP. Ces deux hormones libérées par des cellules
endocrines de la muqueuse intestinale (respective-
ment L et K) lors de l'ingestion d'aliments ampli-
fient la réponse des cellules bêta à l'élévation de
la glycémie. L'AMPc intervient dans le processus
d'exocytose par l'intermédiaire de la PKA, et du
facteur AMPc-GEF (ou Epac2A).
L'acétylcholine qui peut être libérée par cer-
taines terminaisons parasympathiques présentes
dans les îlots (en particulier, lors de la phase dite
« céphalique » de la sécrétion de l'insuline, qui se
produit lors de l'ingestion des aliments) amplifie
la sécrétion d'insuline en activant plusieurs méca-
nismes. Elle dépolarise faiblement la membrane de
la cellule bêta en augmentant sa perméabilité pour
le Na+. Ceci a pour effet d'augmenter légèrement
l'entrée de Ca2 +, du moins lorsque la membrane
est déjà dépolarisée par le glucose. D'autre part,
l'activation du récepteur muscarinique (sous-type
M3) stimule une phospholipase C qui scinde le
phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate, en IP3 et
en diacylglycérol.
Des systèmes atténuateurs
La modulation de la sécrétion d'insuline par le sys-
tème neurohormonal fait appel non seulement à
des mécanismes d'amplification (décrits ci-dessus)
78 Physiopathologie du diabète
mais également à des mécanismes d'atténuation.
Les principaux responsables de cette atténuation
sont les catécholamines et la galanine (libérées
par les terminaisons nerveuses intrapancréatiques)
et la somatostatine. Elles agissent sur des récep-
teurs distincts (sous-type alpha2 pour les caté-
cholamines, SSR2 pour la somatostatine), mais
leur mode d'action est semblable. Une inhibition
directe des canaux calciques est possible, mais n'a
pas encore pu être formellement démontrée. Il est
bien établi, par contre, que l'activation du récep-
teur entraîne une inhibition de l'adénylate cyclase
par l'intermédiaire d'un sous-type de protéine Gi
et donc une diminution de la concentration
d'AMP cyclique. Plusieurs travaux récents ont
permis d'établir que les catécholamines, la gala-
nine et la somatostatine repolarisent partiellement
la membrane de la cellule bêta en augmentant sa
conductance pour les ions K+. Cette augmenta-
tion pourrait résulter de l'activation (par l'intermé-
diaire d'une protéine G) de canaux K+ sensibles à
l'ATP. Enfin, différentes approches expérimentales
ont établi l'existence d'un effet inhibiteur distal par
rapport à l'élévation de la concentration de Ca2 +
cytoplasmique. Cet effet, de nature encore mys-
térieuse, pourrait faire intervenir une protéine G
impliquée dans l'exocytose. La leptine exerce aussi
un effet atténuateur sur la sécrétion d'insuline, au
moins in vitro. Elle agit en activant, suite à la liai-
son à son récepteur, la voie impliquant JAK (janus
kinase), le signal activateur de transcription STAT
et in fine la cascade des MAPK (MAP kinases).
Elle active aussi une phosphodiestérase 3B cAMP-
dépendante (PDE3B) (via la stimulation de
la phosphoinositide 3-kinase) et réduit ainsi la
concentration intracellulaire en AMPc.
En résumé !
La sécrétion d'insuline par les cellules bêta suit
les variations des concentrations plasmatiques
de glucose et elle est en particulier accrue au
moment des repas lorsque afflue le glucose d'ori-
gine alimentaire. L'effet stimulant du glucose sur
cette sécrétion dépend de son métabolisme oxy-
datif à l'intérieur de la cellule bêta et est médié
par des signaux déclenchants et amplificateurs.
L'élévation de la concentration d'ATP cytoplas-
mique provoque la fermeture de canaux ioniques
membranaires K+, entraînant la dépolarisation
membranaire, l'ouverture de canaux ioniques
calciques, l'entrée de calcium dans le cyto-
plasme et l'activation de l'exocytose des vésicules.
L'activation sécrétoire est en outre amplifiée au
même moment, puisque l'activation concomi-
tante des fibres parasympathiques pancréatiques
libère de l'acétylcholine à proximité des cellules
bêta et l'arrivée des nutriments dans l'intestin
grêle libère des hormones comme le GLP1. Il en
résulte au final une exocytose proportionnée de
vésicules d'insuline.
La réponse sécrétoire de la cellule bêta à tous
ces régulateurs est rapide et ne nécessite en géné-
ral pas une activation de l'expression génique : la
sécrétion se produit dans les secondes qui suivent
l'exposition au stimulus et elle s'annule aussi rapi-
dement dès que le stimulus est supprimé. On
connaît aussi des régulations à long terme de la cel-
lule bêta : elles se mettent en place pour répondre
à des modifications plus durables du statut physio-
logique (modifications dues à des facteurs ontogé-
niques, nutritionnels ou endocriniens). Elles sont
beaucoup plus lentes à s'établir, et se traduisent
le plus souvent par des ajustements touchant l'ef-
ficacité de l'exocytose au sein de chaque cellule
bêta, et surtout le nombre total de cellules bêta
présentes dans le pancréas. On devine aisément
que toute perturbation dans ce bel ordonnance-
ment fonctionnel puisse provoquer à lui seul des
troubles de fourniture de l'insuline, et donc des
troubles métaboliques dont les plus fréquents sont
les hyperglycémies (les troubles hypoglycémiques
sont plus rares).
 Chapitre 3. Glycémie et énergie cellulaire, le cœur du sujet
Zoom 3.2
Comment explorer le métabolisme énergétique ? Outils et méthodes
Le GTT (test de tolérance au glucose) est une
technique fondamentale qui évalue l'homéosta-
sie du glucose dans l'ensemble du corps après
l'administration d'une charge de glucose (voir
Chapitre 1). Il n'est pas seulement utilisé dans
la pratique clinique pour détecter l'intolérance
au glucose (prédiabète) et le diabète, mais est
également largement utilisé dans les études
métaboliques humaines cliniques et dans la
recherche biomédicale et pharmaceutique utili-
sant les modèles animaux. La réponse homéos-
tatique à un bolus de glucose ingéré nécessite la
régulation coordonnée de nombreux systèmes
corporels qui stimulent l'élimination du glucose
dans les tissus, inhibent la production endogène
de glucose et régule l'entrée intestinale du glu-
cose. En conséquence, la gestion du glucose
pendant le GTT dépend de nombreux facteurs
intégrés, parmi lesquels la sécrétion d'insuline,
l'action de l'insuline, et l'efficacité du glucose
(c'est-à-dire la capacité de l'hyperglycémie à
réguler absorption et production de glucose
sous des concentrations basales/constantes
d'insuline), sont particulièrement importantes.
Mesurer la sensibilité à l'insuline
et le métabolisme tissulaire du glucose
• par le test de tolérance au glucose.
Lors d'un test de tolérance par voie orale ou
intraveineuse, la décroissance de la glycémie
(souvent quantifiée par la pente du logarithme de
la glycémie et exprimée en % par min), considé-
rée comme un reflet de la tolérance glucidique,
dépend à la fois de l'insuline sécrétée pendant
le test et de la sensibilité des tissus à l'insuline.
L'existence d'une boucle de rétrocontrôle entre
la glycémie et la sécrétion d'insuline et le fait
que la glycémie et la sécrétion d'insuline ne sont
pas liées par une relation linéaire rendent diffi-
cile l'interprétation des données pour calculer la
sensibilité des tissus à l'insuline.
Un certain nombre de méthodes ont été déve-
loppées, dont le principe de base consiste à
annuler expérimentalement le contrôle bidirec-
tionnel glycémie/insuline ;
79
• par la perfusion continue de glucose et d'in-
suline exogènes.
Dans cette technique proposée par Gerald
Reaven (1928–2018) à Stanford, États-Unis, la
sécrétion d'insuline est supprimée soit en infu-
sant de l'adrénaline et du propranolol, soit en
infusant de la somatostatine, et d'autre part, la
production hépatique de glucose est totalement
inhibée par une perfusion de glucose et d'in-
suline à débit constant. Lorsque des concen-
trations plasmatiques stables d'insuline et de
glucose sont atteintes, la concentration sta-
tionnaire de glucose plasmatique (steady-state
plasma glucose, SSPG) est un reflet direct de la
capacité des tissus à utiliser le glucose pour un
niveau d'insuline donné. Plus le sujet sera résis-
tant à l'action de l'insuline, plus le SSPG sera
élevé. Cette technique pose cependant un cer-
tain nombre de problèmes d'interprétation des
résultats : l'hyperglycémie à elle seule peut, par
simple effet de masse, augmenter l'utilisation
de glucose ; l'utilisation d'adrénaline et de pro-
pranolol rend nécessaire un contrôle électrocar-
diographique des patients ; enfin, l'adrénaline,
le propranolol et la somatostatine peuvent avoir
des effets directs et variables sur l'utilisation
et la production de glucose, selon la situation
expérimentale étudiée ;
• par le clamp euglycémique hyperinsulinémique.
La technique du clamp euglycémique hype-
rinsulinémique mise au point à la fin des
années 1970 par le groupe de Ralph DeFronzo
à SanAntonio, États-Unis, est devenue depuis
la méthode de référence pour quantifier l'effi-
cacité de l'insuline in vivo chez l'homme et
l'animal de laboratoire [41]. Son principe est le
suivant : on perfuse par voie veineuse de l'insu-
line à un débit constant de façon à obtenir une
concentration plasmatique d'insuline stable et
élevée, et on perfuse simultanément du glu-
cose à un débit tout d'abord variable pendant
la phase d'augmentation de l'insulinémie, puis
constant lorsque le système est en état station-
naire, de façon à maintenir la glycémie à son
niveau de base. La perfusion d'adrénaline ou
▲
 80 Physiopathologie du diabète
▲
de somatostatine est inutile, puisque la sécré-
tion endogène d'insuline reste à son niveau de
base (on reste en condition d'euglycémie). Il
n'existe donc pas de problèmes liés à l'hypo-
ou à l'hyperglycémie. Le débit de perfusion du
glucose exogène est dès lors un reflet global de
la sensibilité du foie (suppression de la produc-
tion endogène de glucose) et des tissus utilisa-
teurs (augmentation de l'utilisation de glucose)
à l'insuline. On peut en outre perfectionner la
méthode pour différencier les effets sur le foie
et les tissus utilisateurs, en mesurant simultané-
ment le débit de Rd (renouvellement du glu-
cose) à l'état stationnaire à l'aide d'un traceur
approprié [41–43].
Qu'est-ce qu'un traceur métabolique ? Un
traceur est une molécule dont la structure et
le devenir métabolique sont semblables à la
molécule étudiée (tracé), identifiable par une
caractéristique physique donnée, et introduite
dans l'organisme en quantité suffisamment
faible (dose traceuse) pour ne pas interférer
avec le fonctionnement du système étudié.
L'utilisation d'isotopes stables ou radioactifs
des atomes d'hydrogène, de carbone ou de
phosphore permet de réaliser des molécules tra-
ceuses. Rappelons que tout isotope stable d'un
élément chimique est un isotope qui n'a pas
de radioactivité décelable. Le carbone (C) pos-
sède 15 isotopes connus, de nombre de masse
variant de 8 à 22, dont deux stables : 12C et 13C.
L'hydrogène (H) possède 3 isotopes naturels
notés 1H, 2H et 3H. Le phosphore (P) possède
23 isotopes connus, de nombre de masse variant
de 24 à 46. Un seul est stable : 31P.
Comment choisir un traceur ? Le glucose peut
être marqué par un atome remplaçant un
hydrogène (3H ou 2H) ou un carbone (14C ou
13
C) ; d'un point de vue conceptuel, le mar-
quage par un isotope radioactif ou stable est
strictement équivalent ; seules les méthodes de
détection diffèrent. Dans le cas du marquage
sur l'hydrogène, le principal produit de dégra-
dation marqué est l'eau tritiée ou deutérée pro-
duite par échange de protons ou par oxydation.
La réincorporation de l'eau marquée dans le
glucose est négligeable. En d'autres termes, dès
que la molécule de glucose traceuse marquée
sur l'hydrogène entre dans une voie métabo-
lique, elle disparaît définitivement de l'orga-
nisme en tant que traceur. On parle de traceur
irréversible. Ce type de traceur mesurera donc
la vitesse d'entrée du glucose dans les voies
métaboliques d'utilisation. Dans le cas d'un
marquage sur le (les) carbone(s) du glucose,
l'un des produits majeurs du métabolisme du
glucose étant le lactate, ce dernier sera marqué
et pourra être réincorporé dans le glucose par la
voie de la néoglucogenèse hépatique (cycle de
Cori). On parle de traceur réversible. L'emploi
de ce type de traceur revient à sous-estimer la
vitesse de renouvellement du glucose puisque
le traceur, bien qu'il ait été métabolisé, pourra
réapparaître sous forme de glucose marqué dans
l'organisme. Le choix du marqueur est donc
primordial pour mesurer correctement la vitesse
de renouvellement du glucose. Actuellement,
on utilise préférentiellement le glucose marqué
sur le carbone 3 par un atome de tritium ou de
deutérium.
Le développement des techniques permettant
la détection des isotopes stables (spectromé-
trie de masse) présente de gros avantages pour
les investigations cliniques : comme ils ne pro-
duisent pas de radiations ionisantes et sont tota-
lement inoffensifs, on a pu utiliser des molécules
traceuses marquées par les isotopes stables pour
étudier le renouvellement des substrats dans
des groupes éthiquement préservés (enfants,
femmes enceintes). Les isotopes stables utilisés
pour l'étude du devenir des nutriments (2H,
13
C) sont plus lourds de 1 à 2 unités de masse
atomique (un à deux neutrons supplémentaires
dans le noyau) que l'atome le plus abondant
dans la nature (1H, 12C). Cette caractéristique
permet de distinguer par SM (spectrométrie
de masse) les molécules ayant un ou plusieurs
atomes marqués (molécule marquée ou traceur)
des molécules naturelles (molécule tracée).
Le 2dG (2-désoxyglucose) est un analogue du
glucose qui est transporté dans les tissus par le
même transporteur (GLUT) que le glucose,
mais son métabolisme intracellulaire s'arrête
après l'étape de phosphorylation catalysée par
l'hexokinase. Ainsi pour un tissu donné, l'ac-
cumulation du 2dG-6-phosphate piégé dans
le tissu est proportionnelle à l'utilisation de
glucose par ce même tissu (à condition bien
▲
▲ Chapitre 3. Glycémie et énergie cellulaire, le cœur du sujet
entendu que l'activité glucose-6-phosphatase
dans le tissu en question soit suffisamment
faible pour éviter la déphosphorylation du 2dG-
6-phosphate en 2dG). Ainsi, le 2dG peut être
marqué et utilisé comme un traceur. On suit
cette fois non pas la cinétique plasmatique du
traceur, mais son accumulation tissulaire. Cette
technique, développée initialement dans les
années 1970 par le neurophysiologiste améri-
cain Louis Sokoloff (1921–2015) pour mesurer
le métabolisme du glucose dans les structures
cérébrales des rongeurs de laboratoire, a été
étendue à l'homme en marquant le 2dG par
du 18F (fluorodésoxyglucose), traceur qui émet
des positrons (particules suffisamment énergé-
tiques pour ne pas être absorbées par la matière
organique environnante). Le contenu en 18F-
2dG de chaque structure cérébrale est analysé
par TEP-scan (tomographie d'émission de
positrons). Comme l'activité du tissu cérébral
entraîne une consommation quasi exclusive de
glucose comme substrat énergétique, la mesure
non invasive par TEP-scan du contenu en 18F-
2dG de chaque structure cérébrale permet la
reconnaissance et le suivi dynamique des activi-
tés fonctionnelles de ces mêmes structures céré-
brales. Une résolution spatiale suffisante et un
traitement informatique approprié des données
permettent ainsi d'établir de véritables cartes en
trois dimensions de l'activité du cerveau.
Qu'est-ce qu'un débit de renouvellement ?
Lorsque la vitesse d'apparition d'une molécule
dans l'organisme est égale à sa vitesse de dispari-
tion et que cette vitesse demeure constante pen-
dant l'expérience, on parle d'état stationnaire.
Prenons l'exemple du glucose (G) chez un sujet
à l'état interprandial (postabsorptif). Si l'on
perfuse de façon continue et à débit constant
le traceur (G*) dans le sang, sa concentration
va s'élever puis se stabiliser. Le débit est suffi-
samment faible pour que la concentration du
traceur (G*) reste très inférieure à la concen-
tration du tracé (G). La quantité de traceur uti-
lisée par l'organisme par unité de temps (c'est
le débit d'utilisation du traceur) est alors égale
à la quantité de traceur perfusée par unité de
temps (débit, DG*). Le traceur (glucose) ayant
81
un devenir métabolique équivalent à celui du
tracé (glucose), leur utilisation respective sera
proportionnelle à leur concentration dans le
sang (respectivement G* et G). Le débit de
renouvellement (Rd, appelé aussi turn-over) du
glucose dans l'organisme est alors donnée par
l'équation : RdG = DG*/(G*/G).
Dans les conditions du clamp euglycémique
hyperinsulinémique, puisqu'on connaît le débit
de perfusion du glucose exogène (Rex), on peut
en déduire le débit de production hépatique
(Rh) du glucose par une simple différence : Rh
= Rd – Rex, et donc quantifier l'action inhibi-
trice de l'insuline sur cette production. La tech-
nique du clamp permet donc d'étudier de façon
quantitative la sensibilité à l'insuline des tissus
utilisateurs et producteurs de glucose. On peut
d'autre part établir des courbes dose-réponse
en faisant varier les niveaux d'insulinémie. Un
exemple en est donné dans la figure ci-dessous
pour des diabétiques de type 2 comparés à des
sujets sains (figure 3.22).
10
8
Utilisation du glucose
ND
6
(mg/min/kg)
4 D
2
0
10 100 1000 10000
Insulinémie (µU/ml)
Figure 3.22. Utilisation corporelle totale du
glucose (exprimée en mg de glucose utilisé par
min et par kg de poids corporel) en fonction des
concentrations circulantes d'insuline chez des
individus non diabétiques (ND) et des diabétiques
de type 2 (D).
Ces courbes dose-réponse ont été obtenues
par la méthode du clamp euglycémique
hyperinsulinémique.
▲
 82 Physiopathologie du diabète
▲

Si l'utilisation de traceurs isotopiques permet à des mesures de concentration de glycogène

donc de quantifier la production endogène
de glucose par le foie et l'utilisation totale du
glucose par les tissus en condition basale et en
condition de clamp hyperinsulinémique, elle
permet aussi de calculer les flux de conversion
à travers d'autres voies métaboliques. Ainsi
l'incorporation d'eau deutérée dans le palmitate
hépatique donne une mesure de la lipogenèse
hépatique de novo. Des traceurs du palmitate
et du glycérol tels que [U-13C]palmitate et
[1,1,2,3,3-2H]glycérol sont utilisés pour tracer
la lipolyse.
Outre la mesure des flux de substrats, les iso-
topes stables permettent de quantifier le devenir
métabolique des substrats captés par les tissus.
Par exemple, dans le cas du glucose. Le stoc-
kage du glucose sous forme de glycogène peut
être mesuré de manière non invasive dans le
foie et le muscle en utilisant la spectroscopie
par RMN (résonance magnétique nucléaire) du
13
C. Le noyau de certains atomes possède des
propriétés magnétiques (moment magnétique
ou spin). Leurs moments magnétiques sont
habituellement orientés de manière aléatoire
dans le faible champ magnétique terrestre. En
présence d'un champ magnétique puissant et
statique se crée un couple qui crée un mouve-
ment des noyaux autour de leurs axes avec une
fréquence caractéristique qui les aligne dans la
direction ou à l'opposé du champ magnétique.
Cette technique a été validée par comparaison
dans des biopsies.
Métabolomique
C'est une approche méthodologique récente
qui étudie l'ensemble des métabolites primaires
(sucres, acides aminés, acides gras, etc.) présents
dans une cellule, un organe, un organisme.
Alors que les gènes et les protéines sont soumis
respectivement à des processus épigénétiques
régulateurs et à des modifications post-tra-
ductionnelles, les métabolites représentent des
produits biochimiques terminaux qui sont plus
proches du phénotype. En conséquence, il est
plus facile de corréler le phénotype avec les pro-
fils métabolomiques qu'avec les profils géno-
miques, transcriptomiques ou protéomiques
(figure 3.23).
Le suffixe « omique » désigne une approche
technique capable de générer un catalogue
complet des données qu'elle cherche à mesurer :
ARN messagers transcrits (transcriptomique),
protéines (protéomique), ou métabolites (méta-
bolomique et métabonomique). Les omiques
sont donc des outils qui cherchent à étudier
et à comprendre la biologie dans sa dimension
systémique. La métabolomique s'est dévelop-
pée depuis la fin des années 1990 pour explorer
le métabolome, qui est le cousin métabolique
du génome ou du protéome, et est donc défini
comme la composition métabolique d'une cel-
lule à un instant donné. La métabonomique,

Gène ARNm Protéine Métabolites

1, 2 3 4

Génomique Protéomique Métabolomique

Figure 3.23. La cascade omique.

Alors que les gènes, et les protéines sont soumis respectivement, à des mutations (1) et des processus
épigénétiques (2), les ARN messagers à des modifications post-transcriptionnelles (3), et les protéines à des
modifications post-traductionnelles (4), les métabolites représentent des produits finaux biochimiques en aval
qui sont plus proches du phénotype. En conséquence, il est plus facile de corréler le phénotype avec les profils
métabolomiques qu'avec les profils génomiques, transcriptomiques et protéomiques.
▲
▲ Chapitre 3. Glycémie et énergie cellulaire, le cœur du sujet
elle, prend en compte la notion de réponse méta-
bolique dynamique, et donc, formellement, elle
inclut la métabolomique. En pratique, dans la
littérature, les termes métabolomique, métabo-
nomique ou profil métabolique sont souvent
interchangeables. Le métabolome caractérise
le phénotype métabolique d'un individu, inté-
grant notamment sa génétique, son régime ali-
mentaire, son microbiote intestinal, et son mode
de vie. Un profil métabolique est caractérisé par
la mesure globale simultanée de composés de
faible poids moléculaire (< 1 500 Da) dans des
échantillons biologiques (excluant les protéines
ou les acides nucléiques qui sont les préoccu-
pations de la protéomique et de la transcrip-
tomique). Ce pool de petits métabolites inclut
les acides aminés, les oligopeptides, les sucres,
les acides gras simples, et les intermédiaires
de nombreuses voies biochimiques, comme le
cycle de Krebs ou la glycolyse [44–46].
En pratique, il existe deux techniques ana-
lytiques principales couramment utilisées en
métabolomique : la spectroscopie RMN et la
SM. Ces méthodes mesurent simultanément
une large gamme de métabolites à partir d'une
seule analyse fournissant des informations struc-
turelles et quantitatives (ou semi-quantitatives).
La spectroscopie RMN du proton est utilisée
pour observer tous les métabolites en grande
abondance avec des protons non échangeables
(métabolomique non ciblée). Cette technique
non destructive bénéficie d'une grande repro-
ductibilité, de la préparation simple et rapide
des échantillons, ainsi qu'une grande fiabilité,
et ne nécessite pas de séparation préalable des
métabolites par chromatographie. Un inconvé-
nient de la spectroscopie RMN est son relatif
manque de sensibilité (de l'ordre de 10 μM) et
c'est le degré élevé de chevauchement spectral
des résonances dans les échantillons biologiques
qui complexifie l'identification des signaux. La
SM fournit des informations relatives à la masse
exacte d'un ion moléculaire, ainsi qu'à son
schéma de fragmentation. Pour permettre l'ana-
lyse de mélanges complexes de métabolites, la
SM nécessite la séparation des métabolites de
l'échantillon biologique avant la détection et est
ainsi généralement liée à la chromatographie en
phase gazeuse (GC-MS), à la chromatographie
83
en phase liquide (LC-MS) et, de plus en plus, à
l'électrophorèse capillaire (CE-MS). La SM est
donc une technique qui détruit l'échantillon. La
SM est plus sensible que la RMN, mais les vastes
quantités d'informations détectées conduisent à
un nombre élevé d'entités moléculaires incon-
nues. Par exemple, seuls 30 à 70 % des pics
détectés mesurés dans un profil global du plasma
par GC-MS sont généralement attribués à des
métabolites. Dans les deux méthodes, l'identi-
fication des métabolites fait partie intégrante de
la méthodologie. La RMN offre l'avantage de
pouvoir extraire des informations structurelles
sur un composé. En SM, il existe potentielle-
ment des milliers de composés pouvant corres-
pondre à une masse donnée d'ions parents. Un
effort pour améliorer cet obstacle est la création
de bases de données SM plus complètes.
L'utilisation de la métabolomique à l'explo-
ration de la pathogenèse du diabète de type 2
et des facteurs de risque associés a contribué à
des avancées significatives. Par exemple, elle a
définitivement validé l'existence des perturba-
tions dans le métabolisme des acides aminés
et des lipides, comme en témoigne l'augmen-
tation plasmatique des acides aminés ramifiés
(BCAA [Branched-Chain Amino Acids]) et
acides aminés aromatiques (AAA [Aromatic
Amino Acids]) et celle des acides gras à chaîne
longue. En parallèle, les intermédiaires glyco-
lytiques sont augmentés dans le muscle et les
intermédiaires du cycle de Krebs y sont dimi-
nués. Collectivement, ces données appuient
l'hypothèse selon laquelle l'altération du méta-
bolisme des acides aminés et de celui des acides
gras pourrait contribuer à réduire le flux ana-
plérotique et le métabolisme oxydatif, contri-
buant ainsi à la réduction de l'énergie cellulaire
lors de la résistance à l'insuline et du diabète de
type 2. De nouvelles données issues de la méta-
bolomique indiquent par ailleurs que le micro-
biome intestinal est un important contributeur
au métabolisme énergétique de l'hôte.
Calorimétrie indirecte
Le but ultime du métabolisme des nutriments
est de produire l'énergie nécessaire au travail
mécanique, chimique et osmotique de l'orga-
nisme. La calorimétrie indirecte repose sur
▲
 84 Physiopathologie du diabète
▲
l'équivalence entre l'énergie utilisée dans l'orga-
nisme et celle convertie à partir de l'oxydation
des nutriments. Il est donc possible d'utiliser
la consommation globale d'oxygène comme
témoin de la dépense d'énergie. La mesure des
échanges gazeux respiratoires (consommation
d'oxygène et production de gaz carbonique)
peut être réalisée en chambres calorimétriques,
dans des conditions où le sujet pourra repro-
duire ses activités quotidiennes. La mesure
peut également être réalisée sous une cagoule
ventilée. Cet appareil est plus léger et ne per-
met que des mesures limitées dans le temps
(métabolisme de base et effet thermique des ali-
ments). Les échanges gazeux respiratoires sont
couramment mesurés avec un embout buccal en
physiologie du sport : la dépense énergétique au
cours d'un exercice peut être évaluée ainsi.
La calorimétrie indirecte permet de déterminer
le type (glucides, lipides, protéines) de subs-
trat oxydé et la production énergétique qui en
résulte. Décrivons brièvement le principe de
cette méthode.
L'utilisation d'O2 et la production de CO2 sont
mesurées en continu chez un sujet au repos.
Sachant que l'oxydation d'un gramme de glu-
cose (G), de lipides (L) et de protéines (P)
consomme respectivement, dans des conditions
standard de température et de pression, 0,83,
2,02 et 0,97 l d'O2, et produit respectivement
0,83, 1,43 et 0,77 l de CO2, les équations sui-
vantes ont été validées et permettent de calcu-
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ler les débits d'oxygène consommé et de CO2
rejeté :
• O2 consommé (l/min) = 0,83 G + 2,02 L
+ 0,97 P ;
• CO2 produit (1/min) = 0,83 G + 1,43 L
+ 0,77 P.
La production urinaire d'azote non protéique
est mesurée. On admet que cette quantité
d'azote provient de l'oxydation des protéines
et que tout l'azote des protéines oxydées est
excrété dans l'urine. Cette dernière approxi-
mation semble raisonnable dans la mesure où
l'excrétion d'azote à travers la peau (sueur) et
le tractus digestif (fèces) n'excède pas 10 % de
l'excrétion totale. On peut donc calculer l'oxy-
dation des protéines, sachant que l'azote repré-
sente 16 % de la masse protéique corporelle. Il
n'est pas entièrement exact de considérer l'azote
urinaire comme provenant des seules oxydations
des acides aminés (provient aussi du catabolisme
des bases puriques et pyrimidiques). La valeur
attribuée à l'oxydation protéique en déterminant
simplement l'azote urinaire reste cependant une
approximation acceptable car le métabolisme
protéique ne représente qu'une faible part des
oxydations totales. On aboutit alors à un sys-
tème de deux équations à deux inconnues (G
et L) qui, une fois résolu, permet d'obtenir les
valeurs de (G) et (L) en fonction de O2, CO2
et (P). Connaissant les équivalents caloriques de
(G), (L) et (P), on en déduit l'énergie produite
par l'oxydation des différents substrats.
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Quelles sont les raisons
de l'hyperglycémie chronique ?
On devine aisément que toute perturbation dans
le bel ordonnancement fonctionnel des cellules
bêta tel qu'il vient d'être décrit dans le Chapitre 3
puisse provoquer des troubles de fourniture de
l'insuline, et donc des troubles métaboliques dont
les plus fréquents sont les hyperglycémies (les
troubles hypoglycémiques sont plus rares). On est
donc très curieux de connaître les mécanismes qui
conduisent à l'installation et au maintien, voire à
l'aggravation, de ce marqueur de la maladie. C'est
ce qui va être discuté maintenant.
Diabète de type 1. Une
panne majeure
Trop de glucose dans
le sang pour une raison
unique : le génocide
de la population bêta
La similitude étroite entre les signes cliniques du
diabète de type 1 chez l'homme et ceux observés
après l'ablation totale du pancréas chez l'animal, puis
la découverte en 1921 que l'administration d'insu-
line permet de corriger les symptômes du diabète,
désignent le coupable principal par lequel le drame
est arrivé : la carence absolue en insuline, due à
l'extermination des cellules pancréatiques qui la pro-
duisent. Pourquoi ces dernières ont-elles disparu ?
On croyait que les cellules bêta étaient brus-
quement détruites, par un virus ou par une toxine
Physiopathologie du diabète
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Chapitre 4
de l'alimentation, car les symptômes du diabète
apparaissent souvent rapidement : faim intense
(polyphagie), fréquent besoin d'uriner ­(polyurie)
et soif inextinguible (polydipsie). Parfois les
malades maigrissent très rapidement et il n'est
pas rare qu'ils perdent 8 à 10 kg en quinze jours.
Un coma cétosique (à ne pas confondre avec le
coma hypoglycémique qui survient en réponse à
une dose trop forte d'insuline) (voir Zoom 1.2)
peut apparaître, nécessitant des soins d'urgence.
Il traduit l'accumulation anormale dans le sang
de métabolites dont certains sont toxiques à forte
concentration pour le cerveau (en particulier les
corps cétoniques). Cette accumulation est due à la
carence en insuline. Seul un traitement par l'insu-
line exogène permet la survie. Avant l'arrivée de
l'insuline, le diabète de type 1 (appelé alors, dia-
bète insulinodépendant) était une maladie léthale
dans l'année qui suivait la date du diagnostic.
En fait, il s'agit d'un stade tardif de la maladie
qui s'est installée lentement et silencieusement.
On sait maintenant que la maladie évolue en trois
stades [1–4] :
1. un stade d'auto-immunité asymptomatique,
caractérisé par la présence d'autoanticorps
(avec un risque d'évolution vers un diabète de
type 1 dans seulement 50 % des cas) ;
2. un stade de dysglycémie, encore asympto-
matique, mais où les premières altérations
de l'insulinosécrétion sont détectables par
une épreuve d'hyperglycémie provoquée par
voie orale (retard de la sécrétion d'insuline)
(figure 4.1). L'évolution vers un diabète de
type 1 devient inéluctable à ce stade ;
3. un stade 3, qui correspond à la maladie clinique
telle que rencontrée dans la pratique courante.
88 Physiopathologie du diabète

1 2 3
MASSE BÊTA RÉSIDUELLE 100

80
70
(en %)

50

30

10
0
TEMPS

Figure 4.1. Stratification du diabète de type 1.

Les experts reconnaissent actuellement trois stades dans le développement des diabètes de type 1 :
• le stade 1 est caractérisé par la présence d'autoanticorps et l'absence d'anomalies de la glycémie. La quantité de
cellules bêta est normale (mesurée par la masse de cellules bêta) et les symptômes cliniques du diabète (polyurie, soif,
faim et perte de poids) sont absents. On admet que les autoantigènes des cellules bêta sont présents des mois à des
années avant le début de la perte de cellules bêta ;
• le stade 2 est caractérisé par la présence à la fois d'autoanticorps et d'anomalies discrètes de la glycémie, mais sans
symptômes cliniques ;
• le stade 3 correspond au DT1 symptomatique avec une hyperglycémie sévère. Lors de l'installation d'un diabète
de type 1, la destruction de cellules bêta est plus rapide chez les enfants que chez les adultes. Les tentatives de
stratification du diabète de type 1 sont utiles lors du recrutement d'individus dans les essais dits de prévention
secondaire. La prévention secondaire consiste à identifier le diabète à son stade le plus précoce et à appliquer un
traitement pour arrêter ou au moins limiter son évolution néfaste.

Le diabète de type 1 d'où le T) sont eux impliqués dans l'immunité à

est une maladie du
système immunitaire
et des cellules bêta
Les raisons de la disparition massive des cellules
bêta à l'origine de l'insulinopénie sévère sont res-
tées longtemps mystérieuses [1]. L'existence d'une
insulite (infiltration des îlots par des cellules immu-
nitaires) avait bien été notée dès 1901 à Baltimore
par Eugène Opie (1873–1971), mais était restée
sans interprétation. Il fallut attendre 1965 pour
que Willy Gepts (1922–1991) à Bruxelles évoque
la responsabilité de l'insulite dans la destruction
des cellules bêta au cours du diabète de type 1. Les
îlots sont le siège d'une réaction inflammatoire, et
remplis de globules blancs qui normalement n'at-
taquent que les cellules infectées par des micro-
organismes et aident l'organisme à lutter contre
les infections : majoritairement des lymphocytes T,
auxquels s'associent des lymphocytes B, des cel-
lules dendritiques et des macrophages. Rappelons
que les lymphocytes T (maturés dans le thymus,
médiation cellulaire. Les lymphocytes B sont des
cellules provenant de la moelle osseuse, et qui cir-
culent dans le sang et la lymphe pour participer aux
défenses naturelles de l'organisme. Ils sont respon-
sables de l'immunité humorale et fabriquent les
immunoglobulines appelées anticorps. Les cellules
dendritiques font partie de la famille des cellules
présentatrices d'antigènes et qui présentent dans
certaines conditions des dendrites (des prolonge-
ments cytoplasmiques). Les cellules dendritiques
ont deux fonctions principales :
• le déclenchement de la réponse immunitaire
adaptative dirigée contre des antigènes du non-
soi et dont les acteurs principaux sont les lym-
phocytes T et les lymphocytes B ;
• le maintien de la tolérance centrale au soi dans
le thymus, par interactions avec les lympho-
cytes T dits régulateurs.
Les macrophages sont une catégorie particu-
lière de globules blancs qui infiltrent les tissus.
Ils sont capables de phagocytose. Ils participent
à l'immunité innée en tant que défense non
spécifique, mais sont capables de participer à
 Chapitre 4. Quelles sont les raisons de l'hyperglycémie chronique ?
l­'immunité adaptative. Leur rôle est de phagocy-
ter les débris cellulaires et les agents pathogènes.
Comme les cellules dendritiques, ils peuvent se
comporter comme des cellules présentatrices
d'antigène. Ce sont des grosses cellules arrondies
avec un noyau excentré et des vacuoles dans leur
cytoplasme. Les macrophages se différencient à
partir des monocytes, qui sont des phagocytes
sanguins, eux-mêmes dérivés de la moelle osseuse.
Quand un monocyte infiltre un tissu en traversant
l'endothélium vasculaire par diapédèse, il subit sa
différenciation terminale pour devenir un macro-
phage. Les monocytes, puis les macrophages, sont
attirés vers le lieu d'une inflammation par chimio-
tactisme. L'inflammation des îlots dans le diabète
de type 1 pouvait donc résulter d'une réaction de
défense contre un micro-organisme étranger qui
aurait envahi les cellules bêta et provoqué l'appa-
rition d'antigènes (des protéines qui signalent l'in-
trusion d'un envahisseur) à la surface des cellules
infectées. Telle fut l'hypothèse initiale. En 1979,
Gianfranco Bottazzo, à Londres (figure 4.2), fut
le premier à démontrer que le diabète de type 1
pouvait résulter effectivement d'une autodestruc-
tion des cellules produisant l'insuline.
Figure 4.2. Gianfranco Bottazzo (1946–2017).
89
Identifier l'agresseur
La sélectivité de la destruction, strictement limitée
aux seules cellules bêta, la présence d'une insulite et
d'autoanticorps dirigés contre des protéines expri-
mées par les cellules bêta et détectables sur coupes
de tissu pancréatique, et enfin la survenue de la
maladie chez des sujets exprimant des molécules
du CMH (complexe majeur d'histocompatibilité)
anormales, donnent au diabète de type 1 un statut
de maladie auto-immune [1–5]. Rappelons que le
CMH est la partie du chromosome 6 humain qui
code les protéines caractéristiques d'un individu, à la
surface de ses cellules, c'est-à-dire les molécules
grâce auxquelles l'organisme distingue ses propres cel­
lules des cellules étrangères (micro-organismes
envahisseurs, greffons). L'identification des
étapes successives de la réponse auto-immune a lar-
gement bénéficié de modèles animaux de diabète
de type 1 spontané, en particulier la souris NOD
(Non Obese Diabetes) et le rat BB (Biobbreeding).
La souche de souris NOD a été développée au
Japon par Susumu Makino à partir de 1975. Les
souris NOD représentent le modèle animal de dia-
bète de type 1 le plus utilisé. L'apparition (spon-
tanée) du diabète est associée à une insulite. Les
souris NOD sont également susceptibles de déve-
lopper d'autres syndromes auto-immuns (sialite,
thyroïdite, polyneuropathie périphérique). Au
milieu des années 1970, à la même époque où le
modèle de la souris NOD a été décrit au Japon,
ont été découverts à Ottawa, Canada, dans une
colonie de rats normaux de souche Wistar (souche
normale la plus utilisée), des individus dévelop-
pant spontanément une insulite, une glycosurie,
une hyperglycémie et une acidocétose, caractéris-
tiques cliniques du diabète de type 1. L'élevage
sélectif de ces animaux a conduit au modèle du
rat BB (Biobreeding).
À partir du début des années 1980, des argu-
ments convaincants ont donc été réunis chez
la souris NOD et le rat BB pour accréditer la
responsabilité centrale des cellules T dans le
­
développement du diabète insulinodépendant.
90 Physiopathologie du diabète
Premier argument : le diabète est prévenu par des
traitements inactivant sélectivement les cellules T
ou empêchant leur maturation dans le thymus,
une petite glande située à la base du cou (le ris
de veau des gastronomes…). Ainsi, l'ablation
du thymus réalisée à la naissance chez le rat BB
empêche la survenue du diabète chez l'adulte.
Les mêmes chercheurs ont montré un peu plus
tard que des traitements par des sérums contenant
des anticorps antilymphocytes détruisant les cel-
lules T avaient les mêmes effets préventifs. Dans le
même esprit, il a été montré que la ciclosporine,
un médicament immunosuppresseur inactivant
sélectivement les fonctions des cellules T, avait
les mêmes effets. L'utilisation thérapeutique de la
ciclosporine dès le début des années 1980 a per-
mis un essor considérable du domaine de la trans-
plantation d'organes en prévenant le rejet aigu
des allogreffes. Il s'agit d'un peptide cyclique de
onze acides aminés synthétisé par un champignon
microscopique (tolypocladium inflatum) initiale-
ment isolé dans un échantillon de sol en Norvège.
La ciclosporine a eu également des applications
dans le traitement de certaines maladies auto-
immunes. Elle s'était révélée ainsi capable de pré-
venir le diabète chez la souris NOD et le rat BB.
Et dans les années 1980, la ciclosporine fut expé-
rimentée (en France et au Canda) chez l'homme
au moment de la découverte clinique du diabète
de type 1 dans l'espoir de freiner l'installation de
la maladie. Le passage à l'insulinodépendance fut
bien retardé chez ces patients traités (rémission
du diabète). Malheureusement, on réalisa rapide-
ment que la ciclosporine inactivait tous les lym-
phocytes T et pas seulement les lymphocytes T
spécifiques des autoantigènes exprimés par les cel-
lules bêta, de sorte que les défenses de l'individu
diminuaient. De surcroît, les rémissions ne furent
que temporaires, (de six à trente mois) et la ciclos-
porine entraînait une néphrotoxicité notable chez
les patients traités.
Mais la preuve la plus directe de la responsabilité
des cellules T dans la survenue du diabète vient
d'expériences de transfert. Des receveurs sains à
qui l'on injecte des lymphocytes B de souris NOD
diabétiques ne deviennent pas diabétiques (les
lymphocytes B ne transfèrent donc pas la maladie).
Par contre, lorsqu'on injecte à une souris saine un
nombre limité de cellules T purifiées à partir de
cellules spléniques (de la rate) d'une souris diabé-
tique, la souris saine devient diabétique. Notons
néanmoins que le receveur doit être irradié pour
que le transfert soit efficace. Cette nécessité d'une
irradiation du receveur, dont il a bien sûr été véri-
fié que par elle-même elle ne provoquait pas de
diabète, suggère l'existence de mécanismes régu-
lateurs prévenant la survenue du diabète chez les
animaux non diabétiques, utilisés ici comme rece-
veurs des cellules diabétogènes. Cela a conduit les
diabétologues à envisager qu'une autre popula-
tion de lymphocytes T pourrait aussi jouer un rôle
dans l'établissement de la réponse auto-immune :
il s'agit des cellules T suppressives, lymphocytes
qui, comme leur nom l'indique, ont la capacité de
supprimer la réaction auto-immune dirigée contre
les îlots. Les cellules T suppressives, aussi appelées
lymphocytes T régulateurs (Treg) aident à pré-
venir l'activation des lymphocytes auto-immuns
qui détruisent les cellules de leur propre orga-
nisme. On les distingue des autres lymphocytes T
car ils portent à leur surface les marqueurs CD4
et CD25. Les preuves directes de l'existence de
ces cellules suppressives ont été obtenues dans le
modèle NOD : des lymphocytes T de souris NOD
mâles non diabétiques, qui ne transmettent pas la
maladie lorsqu'ils sont injectés à des souris irra-
diées, empêchent le transfert de la maladie pro-
voquée par des cellules de souris NOD femelles
diabétiques ; l'injection d'un immunosuppresseur,
le cyclophosphamide, qui détruit sélectivement les
cellules T suppressives, induit l'apparition d'un
diabète chez les souris NOD mâles à un âge où
aucun diabète n'est spontanément observé. Au
total, tout indique que ce sont les cellules T qui
déclenchent la maladie. Ces cellules T, dites effec-
trices, ou leurs progéniteurs, sont probablement
déjà présentes assez longtemps avant la survenue
clinique du diabète, mais elles n'expriment pas
leurs potentialités diabétogènes tant qu'elles sont
soumises au contrôle négatif exercé par les cel-
lules T suppressives. Si l'action de ces cellules T
suppressives se maintient, le diabète n'apparaît
jamais, comme chez la majorité des souris NOD
mâles.
 Chapitre 4. Quelles sont les raisons de l'hyperglycémie chronique ?
Comment l'agresseur
choisit sa victime ?
Les lymphocytes T ne reconnaissent pas l'autoan-
tigène directement sur les cellules bêta, mais
seulement lorsqu'il est présenté par des cellules
dendritiques ou des macrophages (cellules dites
présentatrices). Plus précisément, les lympho-
cytes T/CD4 reconnaissent les antigènes étran-
gers ou les autoantigènes, seulement lorsque ces
derniers sont présentés (comme sur un plateau !)
par des molécules codées par les gènes du CMH
(complexe majeur d'histocompatibilité). Les anti-
gènes libres, non présentés par ces molécules, ne
sont pas reconnus par les lymphocytes T. De nom-
breuses expériences soulignent le rôle central de
l'interaction des cellules présentant l'antigène et
des lymphocytes T. Ainsi, on prévient le diabète
chez la souris NOD en injectant des anticorps
spécifiquement dirigés contre certaines protéines
du complexe majeur d'histocompatibilité des
cellules présentatrices, ou des anticorps spécifi-
quement dirigés contre les lymphocytes T. Des
clones de lymphocytes T isolés à partir de la rate
de souris NOD et qui sont spécifiques d'antigènes
exprimés par les cellules bêta accélèrent le déve-
loppement du diabète lorsqu'ils sont injectés à des
souris NOD non diabétiques. Ces expériences sou-
lignent le rôle central de l'interaction des cellules
présentant l'autoantigène et des lymphocytes T/
CD4. Selon l'hypothèse actuellement la plus vrai-
semblable, des autoantigènes (que l'on appellera
ici autoantigènes bêta) sont libérés au sein des
îlots, pour une raison inconnue (peut-être à la suite
d'une attaque virale, ou d'un dysfonctionnement
des cellules bêta). Ils sont ensuite phagocytés sur
place par des cellules présentatrices (cellules den-
dritiques, macrophages), puis présentés dans les
ganglions lymphatiques aux lymphocytes T/CD4.
L'interaction entre les lymphocytes T/CD4 et les
cellules qui présentent l'autoantigène va comman-
der une cascade de réactions qui finalement abou-
tira à la destruction des cellules bêta [1, 3, 5, 6].
Les cellules T/CD4 porteuses de l'antigène bêta
et alors activées stimulent l'expansion clonale des
cellules B, conduisant à la production d'anticorps
dirigés spécifiquement contre l'antigène bêta.
91
Puis, lors de l'infiltration des îlots, les cellules T/
CD4 viennent activer à leur tour les cellules T/
CD8 cytotoxiques elles-mêmes arrimées à l'au-
toantigène bêta présenté sur le complexe CMH à
la surface des cellules bêta (figure 4.3).
Comment l'agresseur
exécute sa victime ?
Au bout du compte, les cellules T/CD8 activées
détruisent les cellules bêta par plusieurs méca-
nismes : elles libèrent des protéines (perforines)
et des enzymes de type hydrolase (granzymes)
dont la pénétration dans la cellule bêta cible pro-
voque l'apoptose de cette dernière. La perforine
est une protéine sécrétée par les lymphocytes T
cytotoxiques et les lymphocytes NK. Elle s'insère
dans la membrane plasmique de la cellule cible et
y forme un canal. Les granzymes sont une famille
de protéines enzymes, des sérines protéases. C'est
un des moyens d'action des cellules immunitaires
cytotoxiques (lymphocytes T et lymphocytes NK)
pour lyser leur cible. Elles induisent la mise en
apoptose de la cible. Dans les cellules NK et les
lymphocytes T, les granzymes sont stockées dans
des vésicules avec de la perforine. La perforine
permet aux granzymes d'entrer dans la cible. Un
second mécanisme fait intervenir l'interaction
d'une protéine transmembranaire appelée FasL
(pour Fas Ligand, un membre de la famille du
facteur de nécrose tumorale TNF [Tumor Necrosis
Factor]) exprimée à la surface des lymphocytes T/
CD8 activés, avec une protéine réceptrice appelée
Fas exprimée sur les membranes des cellules bêta
cibles. La liaison de FasL avec le récepteur Fas (on
dit Fas ou FasR) induit l'apoptose de la cellule qui
exprime Fas. Fas appartient à la superfamille des
récepteurs de TNF. Les cellules bêta humaines
n'expriment pas Fas de façon spontanée, mais des
cytokines telles que l'interleukine 1β, le TNFα
et l'interféron γ (IFNγ) sont capables d'induire
l'expression de Fas par des cellules bêta. Or, les
lymphocytes T/CD4 activés et les macrophages
recrutés au sein de l'insulite produisent de l'in-
terféron γ, de l'interleukine 1β et du TNFα.
Un troisième mécanisme de c­ytotoxicité repose
92 Physiopathologie du diabète

T/CD4
CELLULE DENDRITIQUE
OU CMH
MACROPHAGE T/CD4

B
AUTO ANTIGÈNES
ICA
T/CD4
B
IL1β
TNFα
IFNγ

BÊTA

T/CD8
CMH Fas
FasL

PERFORINE
GRANZYME

Figure 4.3. Pathogenèse du diabète de type 1.

Le diabète de type 1 est une maladie immuno-médiée. Lorsque des cellules présentatrices d'antigènes (macrophages,
cellules dendritiques) ingurgitent un autoantigène provenant de cellules bêta en cours de destruction, ces cellules migrent
vers le ganglion lymphatique pancréatique et, grâce à leurs protéines du CMH (complexe majeur d'histocompatibilité)
de classe II, elles présentent l'autoantigène (ou des fragments de cet antigène) aux lymphocytes T CD4 +. Cette
reconnaissance déclenche l'activation des lymphocytes T CD4 + qui vont se multiplier (expansion dite clonale). Ces
lymphocytes T CD4 + activés vont stimuler la multiplication de lymphocytes B qui se mettent à produire des autoanticorps.
En infiltrant les îlots, les lymphocytes activés T CD4 + induisent l'activation de lymphocytes T CD8 + cytotoxiques
accrochés spécifiquement aux cellules bêta (grâce au système de présentation des antigènes par le CMH de type 1). Les
CD8 + cytotoxiques vont finalement détruire les cellules bêta en utilisant plusieurs armes (FasL, perforine, granzyme).
Ce qui emballe la réaction immune : davantage de lymphocytes T CD4 +, T CD8 + et B sont activés et la destruction des
cellules s'auto-amplifie. Cette destruction dite T-dépendante induit un cercle vicieux puisque l'augmentation de mise en
circulation d'autoantigènes provenant des cellules bêta lysées renforce l'activation T-lymphocytaire et donc accélère la
destruction des cellules bêta survivantes.
ICA : autoanticorps anticellules d'îlots.

sur l'action directe de ces trois cytokines sur les
cellules bêta : elles agissent en synergie pour
induire la mort des cellules bêta. Le diabète de
type 1 apparaît donc comme la conséquence d'un
« contrôle au faciès » de la cellule bêta qui a mal
tourné (figure 4.3).
Mais alors, quelle est la nature des autoantigènes
des cellules bêta contre lesquels se développe la
réaction auto-immune ? Rappelons-nous qu'il s'agit
bien dans le diabète de type 1 d'une activation du
système immunitaire vis-à-vis d'autoantigènes insu-
laires. De fait, on peut détecter dans le sang des dia-
bétiques de type 1 des lymphocytes T proliférant de
façon spécifique en présence de cellules insulaires
normales (on parle alors de lymphocytes T auto-
réactifs). Aucune prolifération des lymphocytes T
n'est détectée lorsque ceux-ci proviennent de
sujets non diabétiques. On peut aussi détecter des
autoanticorps anticellules d'îlot (ICA pour Islet Cell
Antibodies) dans le sang, au moment de la décou-
verte clinique de la maladie. On peut vérifier qu'ils
sont effectivement dirigés contre des antigènes pré-
sents dans les cellules bêta, par visualisation de leur
fixation in vitro sur coupes histologiques d'îlots
pancréatiques. Détectés dans 60 à 90 % des cas, ils
sont plus fréquents chez l'enfant que chez l'adulte.
Certains de ces autoanticorps reconnaissent des
antigènes identifiés. Les plus représentés sont les
autoanticorps anti-GAD détectés chez 80 à 90 %
des sujets ayant un diabète de type 1 récent, les
autoanticorps anti-insuline détectés chez 20 à 30 %
des sujets (ces derniers sont des anticorps présents
 Chapitre 4. Quelles sont les raisons de l'hyperglycémie chronique ?
avant tout traitement par l'insuline, à distinguer de
ceux qui apparaissent sous insulinothérapie), les
autoanticorps anti-IAA2, et enfin des autoanticorps
dirigés contre ZnT-8A. La glutamate décarboxy-
lase (en anglais, Glutamic Acid Decarboxylase ou
GAD) est une enzyme qui assure la conversion du
L-glutamate (neurotransmetteur excitateur le plus
répandu) en acide γ-aminobutyrique (en anglais
Gamma-Aminobutyric Acid ou GABA) qui est le
principal neurotransmetteur inhibiteur. L'IAA2
(Insulinoma-Associated Antigen 2) est une protéine
de type récepteur-tyrosine phosphatase associée à
la membrane des granules de sécrétion des cellules
endocrines. ZnT-8A est une protéine transporteuse
de zinc dont la fonction est liée à la biosynthèse de
l'insuline chez l'homme. Il existe nombre d'autres
autoanticorps dont la nature est moins bien établie,
mais leur diversité illustre bien la large diversifica-
tion de la réponse immunitaire au cours du diabète
de type 1 (figure 4.3).
Une victime facile
Historiquement, le diabète de type 1 a été consi-
déré comme une maladie du système immunitaire
où les cellules bêta sont des cibles passives, détruites
par un processus auto-immun complexe médié par
des lymphocytes T et favorisé par l'immunité innée.
Un nombre croissant de preuves expérimentales
et cliniques soutiennent maintenant l'idée que
le dysfonctionnement des cellules bêta est tout
aussi critique que le processus auto-immun dans
l'installation du diabète de type 1 [1, 7, 8]. Trois
mécanismes liés au fonctionnement endogène des
cellules bêta pourraient contribuer à leur propre
disparition :
1. en raison de leur activité de biosynthèse très éle-
vée, les cellules bêta semblent particulièrement
vulnérables au stress généré par des infections
locales ou d'autres événements inflammatoires,
toutes situations entraînant la production de
peptides autoantigéniques spécifiques recon-
nus par les lymphocytes T pathogènes ;
2. les cellules bêta sont particulièrement sen-
sibles à l'effet cytotoxiques des cytokines ;
3. elles ont une capacité d'autodestruction
élevée en réponse aux contraintes pouvant
93
s'exercer sur leur réticulum endoplasmique
(voir Zoom 4.2).
Au bout du compte, si on met de côté un instant
le détail des péripéties immunitaires qui conduisent
à la destruction lente mais irréversible des cellules
bêta, la diminution du nombre des cellules bêta en
dessous d'un seuil limite que l'on estime à 10 %
de la valeur normale entraîne un hypoinsulinisme
entre chaque repas et une absence d'insulinosécré-
tion au moment de chaque repas. C'est ainsi que
s'installera l'hyperglycémie basale, aggravée par les
excursions exagérées postprandiales. Les consé-
quences métaboliques de la carence profonde en
insuline observée au cours du diabète de type 1
sont donc similaires à celles obtenues expérimen-
talement chez l'animal par pancréatectomie ou
administration d'agents chimiques cytotoxiques
pour les cellules bêta (streptozotocine, alloxane),
à savoir : hyperglycémie, hyperlipémie, hyperpro-
duction hépatique de glucose, utilisation réduite
du glucose par les muscles, lipolyse accrue, com-
plications rétiniennes et rénales, neuropathie. Ce
sont celles décrites par les cliniciens à l'époque de
la découverte de l'insuline. En résumé, le diabète
de type 1 est la conséquence d'une carence abso-
lue de l'insulinosécrétion due à la destruction spé-
cifique des cellules des îlots de Langerhans par un
processus auto-immun dont les étapes successives
sont en bonne partie identifiées. Reste maintenant
à comprendre comment se fait l'initiation de la
maladie auto-immune dirigée contre les cellules
bêta pancréatiques. Rendez-vous au Chapitre 5 –
Un résumé de la pathogenèse du type 1 !
Diabète de type 2.
Des pannes multiples
Trop de glucose et
de lipides dans le sang
pour de multiples raisons
Le diabète de type 2 est par définition un état
d'hyperglycémie chronique, reflet des difficul-
tés de l'organisme à régler de façon normale son
94 Physiopathologie du diabète
métabolisme glucidique. On oublie souvent que
l'hyperglycémie chez le diabétique est toujours
associée à une élévation chronique de la concen-
tration des acides gras libres circulant dans le sang
et qui, elle, traduit une dérégulation du métabo-
lisme lipidique (figure 4.4). Rappelons que les
acides gras peuvent être synthétisés par l'orga-
nisme à travers un ensemble de processus méta-
boliques appelés lipogenèse. Ils sont également
apportés en grande quantité par l'alimentation.
Ils sont stockés par l'organisme (tissus adipeux)
sous forme de triglycérides, dans lesquels trois
molécules d'acides gras forment un ester avec
une molécule de glycérol (estérification). Ils
représentent une source majeure d'énergie au
ND DT2
800
600
(µEq/l)
400
AGL
200
0 60 120 0 60 120
Figure 4.4. Évolution des concentrations plasmatiques
en AGL (acides gras libres) (ronds noirs) et en glucose
(G, ronds blancs) en réponse à une surcharge orale en
glucose (qui mime l'état prandial), chez des individus ND
(non diabétiques) et chez des individus DT2 (diabétiques
de type 2) mais sans obésité associée (IMC entre 24 et 28).
La glycémie basale et la glycémie en réponse à la
surcharge glucosée sont constamment plus élevées chez
les diabétiques de type 2. La concentration plasmatique
basale en AGL (avant le test) est plus élevée chez les
diabétiques. Les AGL chutent en réponse à la surcharge
glucosée, mais la baisse est plus tardive et moins forte
chez les diabétiques que chez les patients témoins.
Cela démontre que les diabétiques de type 2 ont une
concentration plasmatique en AGL constamment trop
élevée (à l'état interprandial comme à l'état prandial). Cette
hyperlipidémie est due à la lipolyse qui reste anormalement
élevée dans le tissu adipeux blanc chez les diabétiques de
type 2, et cela quel que soit l'état nutritionnel.
D'après Shafrir E, Raz I. Diabetes : mellitus or lipidus ? Diabetologia
2003;46(3):433–40.
cours du métabolisme, les acides gras permettent
aux êtres vivants de stocker 9 kcal d'énergie par
gramme de lipides, contre 4 kcal pour les glu-
cides. Ils servent de précurseur dans la synthèse
des phospholipides, des triglycérides et des esters
de cholestérol. Les acides gras dits saturés ont
tous leurs atomes de carbone saturés en hydro-
gène (pas de double liaison). Les acides gras dits
insaturés comportent plusieurs doubles liaisons.
Il en existe deux familles selon que la première
double liaison est située sur le troisième (oméga-
3) ou le sixième (oméga-6) carbone à partir de
l'extrémité méthylée de la chaîne. Les mammi-
fères ne possèdent pas les enzymes nécessaires
à la formation de la première double liaison et
doivent trouver dans l'alimentation les précur-
seurs (qui sont donc des acides gras essentiels) :
acide alpha linolénique et acide linoléique, à
2,2
l'origine respectivement du DHA (oméga-3) et
de l'EPA (oméga-6).
1,8
De façon formelle, on peut donc tout à fait
qualifier le diabète de lipidus. D'ailleurs certains
spécialistes parlent de diabésité [9] dans le cas des
(g/l)
1,4 diabètes associés à une obésité. Mais c'est bien
la qualification mellitus qui a été historiquement
retenue.
G
1,0 Si on rentre un peu plus dans le détail chez
0,8
les diabétiques, les concentrations sanguines de
glucose et d'acides gras sont trop fortes entre
les repas (état qualifié de postabsorptif ou
(min) interprandial). Lors du repas (état prandial),
la concentration de glucose (qui normalement
n'augmente que transitoirement) reste trop
longtemps élevée, et celle des acides gras (qui
normalement baisse transitoirement) ne baisse
pas suffisamment.
Cette situation chronique (tous les jours,
pendant des années) d'hyperglycémie associée à
l'hyperlipidémie va avoir des conséquences néga-
tives non négligeables sur le fonctionnement de
beaucoup des tissus de l'organisme : c'est ce que
la plupart des experts appellent la glucolipotoxi-
cité. La question qui se pose est de comprendre
pourquoi la glycémie et la lipémie sont en perma-
nence trop élevées chez les diabétiques de type 2.
Les raisons, on va le voir, sont multiples. Longue
est la liste des dérèglements métaboliques et
endocrines.
 Chapitre 4. Quelles sont les raisons de l'hyperglycémie chronique ?
Le grand chambardement
du métabolisme
énergétique et la perte
d'influence de l'insuline
Des tissus adipeux bourrés
de lipides et qui relarguent trop
d'acides gras et des cytokines
Chez les obèses de façon générale, et donc chez les
diabétiques de type 2 obèses, il existe un profond
remodelage des tissus adipeux. On sait que dans
les conditions physiologiques normales, les adipo-
cytes subissent des changements morphologiques
rapides et réversibles liés à l'alternance des phases
prandiales et interprandiales. Lors de l'ingestion
de nourriture, les adipocytes se dilatent pour
stocker l'excès de carburant, y compris les lipides
circulants et le glucose, sous forme de triacylgly-
cérides dans la gouttelette lipidique. La masse des
adipocytes peut se dilater de deux manières dif-
férentes : hypertrophie (augmentation de taille)
et hyperplasie (augmentation du nombre). Une
fois que la taille limite est atteinte, les adipocytes
deviennent dysfonctionnels. La suralimentation
chronique est associée à un remodelage des tissus
adipeux caractérisé par l'apparition d'adipocytes
hypertrophiques entourés d'adipocytes nécro-
tiques et de macrophages. Ce remodelage adipeux
s'accompagne du recrutement et de l'activation
de cellules immunitaires, et favorise la fibrose du
tissu [10–13] (figure 4.5).
Les adipocytes sains sont très sensibles à l'ac-
tion de l'insuline. Les adipocytes hypertrophiés
deviennent résistants à l'action de l'insuline. Or,
l'insuline est un puissant frein pour bloquer la
lipolyse et favoriser ainsi la mise en réserve des
triglycérides dans les adipocytes au moment de
chaque repas. Chez les diabétiques de type 2,
cette extrême insulinosensibilité du tissu adipeux
est perdue, et il en résulte une lipémie anormale-
ment élevée aussi bien en période prandiale qu'en
période interprandiale. Les études réalisées sur
les adipocytes de diabétiques ont montré que le
nombre de récepteurs de l'insuline par cellule est
en fait peu ou pas affecté, mais que, par contre,
95
la cascade de signaux intracellulaires qui est
­normalement activée par la liaison de l'insuline à
son récepteur (voir Chapitre 3 – Le cas des tissus
insulinodépendants) est très perturbée : au total,
l'activité du réseau intracellulaire de signalisation
en aval du récepteur s'en trouve donc diminuée.
C'est ce qui conduit à la réduction du transport
adipocytaire de glucose (par défaut de recrute-
ment efficace des transporteurs GLUT4) et à une
lipolyse adipocytaire accrue par défaut de blocage
de la HSL (lipase hormonosensible). La HSL
existe sous une forme longue et une forme courte.
La forme longue est exprimée dans les tissus sté-
roïdogènes tels que les testicules où elle agit sur
les esters du cholestérol pour en libérer ce dernier
afin de produire des hormones stéroïdiennes. La
forme courte est exprimée dans les tissus adipeux,
où elle hydrolyse les triglycérides pour en libérer
les acides gras. Elle est dite hormonosensible dans
la mesure où elle est favorisée lors du jeûne par
diverses hormones telles que l'adrénaline et le cor-
tisol pour accroître la libération dans le sang des
acides gras stockés dans les lipides des tissus adi-
peux ; elle est au contraire inhibée par l'insuline.
Par ailleurs, chez les obèses diabétiques, les
tissus adipeux deviennent le siège d'une inflam-
mation chronique d'intensité modérée (inflam-
mation dite infraclinique ou à bas bruit) [10–13].
Cet état inflammatoire reflète la colonisation du
tissu adipeux par des cellules du système immu-
nitaire inné, en particulier des macrophages pro-
ducteurs de l'IL-6 (interleukine 6) et du TNFα
(Tumor Necrosis Factor Alpha). L'IL-6 est une
cytokine appartenant au trio des cytokines proin-
flammatoires de l'immunité innée avec l'IL1 et le
TNF dans la phase aiguë de l'inflammation. Les
facteurs de nécrose tumorale forment une super-
famille de protéines dont le membre type est le
TNFα, également appelé cachectine ou cachexine.
Le TNFα est une importante cytokine impliquée
dans l'inflammation systémique et dans la réaction
de phase aiguë. Il est produit essentiellement par
des macrophages activés.
L'inflammation chronique du tissu adipeux
provoque surtout un déséquilibre dans la sécré-
tion adipocytaire des adipokines : diminution
des cytokines à propriété anti-inflammatoire et
96 Physiopathologie du diabète

INFLAMMATION
INSULINOSENSIBILITÉ

LIPIDES
2 ECTOPIQUES

IL-6 UTILISATION DU GLUCOSE

ON TNF INSULINOSENSIBILITÉ
ATI RBP4
MM
LA ADIPONECTINE
F

RÉSISTINE
IN

AGL
LI GLYCÉROL
MACROPHAGE PO PRODUCTION DE GLUCOSE
LYSE
INSULINOSENSIBILITÉ

Figure 4.5. Remodelage pathologique du tissu adipeux et conséquences métaboliques.

1. Les adipocytes sont le siège de changements morphologiques rapides et réversibles à chaque transition entre le jeûne
et l'état nourri. Lors de l'ingestion de nourriture, les adipocytes se dilatent pour stocker l'excès de carburant, y compris les
lipides circulants et le glucose, sous forme de TG (triacylglycérides) dans la gouttelette lipidique. Cela s'accompagne de
modifications des sécrétions adipocytaires (lipides, cytokines et autres adipokines). Le tissu adipeux peut croître de deux
manières différentes : hypertrophie (augmentation de taille des adipocytes) et hyperplasie (augmentation du nombre des
adipocytes). Lorsque leur taille maximum limite est atteinte, les adipocytes deviennent dysfonctionnels. La suralimentation
chronique induit une accumulation d'adipocytes hypertrophiques, entourés de cellules nécrotiques et de macrophages. Ce
remodelage aberrant du tissu adipeux est associé à un état inflammatoire local à bas bruit, et peut évoluer à la longue vers
la fibrose.
2. Les adipocytes sains sont sensibles à l'action de l'insuline. Les adipocytes surchargés de TG sont devenus résistants
aux actions de l'insuline, en particulier à son action antilipolytique. Cela a des conséquences sur l'accumulation ectopique
de lipides dans d'autres tissus. Les adipocytes dysfonctionnels aussi ont une sécrétion réduite des adipocytokines qui ont
des effets métaboliques bénéfiques et une sécrétion accrue de protéines (cytokines) et de lipides nuisibles qui exercent à
distance des effets indésirables dans d'autres organes (muscles et foie en particulier).

insulinosensibilisante comme l'adiponectine, et en particulier le foie et les muscles squelettiques

augmentation des cytokines pro-inflammatoires
comme le TNFα et l'IL-6. Il existe des arguments
expérimentaux pour penser que l'IL-6 et le TNFα
contribuent directement et indépendamment
à affaiblir la sensibilité de la voie de la lipolyse à
l'insuline. Ces dernières cytokines pro-inflamma-
toires relâchées dans la circulation générale pour-
ront aussi contribuer à l'installation et au maintien
de l'insulinorésistance dans des tissus distants,
(figure 4.5).
L'adiponectine est impliquée dans la régula-
tion du métabolisme des lipides et du glucose.
L'insuline augmente sa production, alors que
les glucocorticoïdes et le TNFα la diminuent.
L'adiponectine exerce normalement un rôle
antidiabétique au niveau du foie et du muscle
squelettique en augmentant la sensibilité à l'in-
suline de ces organes. Au niveau hépatique, elle
 Chapitre 4. Quelles sont les raisons de l'hyperglycémie chronique ?
contribue à diminuer la production de glucose et à
réduire le contenu en triglycérides pour ainsi favo-
riser une augmentation de la sensibilité à l'insuline.
Elle a aussi des propriétés anti-athérogéniques et
anti-inflammatoires. Sa concentration plasmatique
est diminuée chez les personnes en surpoids ou
obèses ainsi que chez les patients diabétiques.
Quant à la leptine (du grec leptos, « mince »)
parfois dite hormone de la satiété, c'est une hor-
mone sécrétée par le tissu adipeux blanc, mais
aussi par l'estomac. Elle régule les réserves de
graisses dans l'organisme et l'appétit en contrô-
lant la sensation de satiété. C'est une hormone
anorexigène (satiétogène) contrairement aux
hormones orexigènes (ghréline, cortisol). Elle
agit au niveau du noyau arqué de l'hypotha-
lamus : elle y active les neurones POMC (pro-
opiomélanocortine) entraînant la libération de
l'αMSH (αMelanocyte-Stimulating Hormone)
qui, en agissant sur les récepteurs MC4R présents
sur des neurones localisés dans l'hypothalamus
ventromédian et paraventriculaire, réduit la prise
alimentaire et stimule la dépense énergétique
(voir Zoom 4.3). Une sécrétion accrue de lep-
tine (observée lorsque la masse grasse augmente)
induit normalement une lipolyse, inhibe la lipoge-
nèse et augmente la sensibilité à l'insuline. Dans
la quasi-totalité des cas d'obésités humaines, les
concentrations circulantes de leptine ne sont pas
faibles, mais élevées (proportionnelles à l'impor-
tance de la masse grasse). Le fait que l'augmenta-
tion de la leptine chez les sujets obèses n'empêche
pas l'inflation adipeuse a conduit à évoquer une
Utilisation du glucose
résistance centrale aux effets de cette hormone
(leptinorésistance). La leptine a également été
identifiée comme puissant inhibiteur de la for-
mation osseuse lorsqu'elle est présente en grande
quantité, en stimulant la résorption et en dépri-
mant la formation ostéoblastique. À faible dose
par contre, elle préviendrait la perte osseuse.
On retiendra donc que chez les diabétiques de
type 2, et surtout s'ils sont aussi obèses, la capacité
des tissus adipeux à stocker les lipides (triglycé-
rides) peut atteindre la saturation et entraîne alors
l'accumulation anormale de lipides dans d'autres
tissus, en particulier le foie et les muscles squelet-
tiques (graisses dites ectopiques).
97
Des muscles gavés de lipides
et de cytokines et qui refusent
de consommer du glucose
À l'état interprandial (le matin à jeun, par
exemple), la grande majorité du glucose produit
par le foie est utilisée par des tissus non sensibles
à l'insuline (cerveau, reins, érythrocytes) pour les-
quels il est un substrat énergétique essentiel. C'est
seulement lors du repas (état prandial) que l'uti-
lisation du glucose augmente au niveau des tissus
sensibles à l'insuline, sous l'influence de l'éléva-
tion glycémique, mais surtout sous l'influence
de l'hyperinsulinisme dû à la sécrétion prandiale
d'insuline. La spectroscopie RMN au 13C a per-
mis de mesurer pour la première fois de façon
non invasive l'importance de la synthèse muscu-
laire du glycogène en réponse à l'insuline chez
l'homme (voir Zoom 3.2). Chez les diabétiques
de type 2, la synthèse musculaire de glycogène
insulinodépendante (mesurée en situation d'hype-
rinsulinisme prandial) est drastiquement diminuée
(réduction de 60 %) et, à un degré moindre, l'oxy-
dation du glucose. La glycolyse est peu ou pas
affectée (figure 4.6). L'insulinorésistance muscu-
laire est de très loin le principal poste de l'insuli-
norésistance totale, tous tissus confondus [10, 11,
13–16].
L'utilisation de la RMN combinée 13C/31P
montre que les contenus intracellulaires musculaires
3
GGS
(mg/min/kg)
2
GGS
GL
GL
1
OxG OxG
0
ND DT2
Figure 4.6. Résistance musculaire à l'insuline mesurée
en condition euglycémique hyperinsulinémique.
La plus grande partie du glucose (75 %) est utilisée dans
des voies non oxydatives (synthèse de glycogène et
glycolyse). Chez les diabétiques, c'est la GGS (synthèse
de glycogène) qui est la plus affectée et, à un degré
moindre, l'oxydation du glucose (OxG). La GL (glycolyse)
est peu ou pas affectée.
98 Physiopathologie du diabète
en glucose et glucose-6-phosphate augmentent
moins en réponse à l'hyperinsulinisme prandial chez
les diabétiques de type 2 que chez les individus sains.
Cela reflète une anomalie fonctionnelle majeure de
la cellule musculaire (appelée aussi myocyte) qui
porte sur l'entrée du glucose dans les cellules mus-
culaires, et donc concerne le transport du glucose
insulinodépendant assuré par le transporteur de glu-
cose GLUT4. Une longue série de brillants travaux
de biologie cellulaire a montré que des défauts de la
signalisation insulinique au sein du myocyte étaient
responsables de la mauvaise translocation des trans-
porteurs GLUT4 à la membrane plasmique (dans
la cellule saine, la mobilisation rapide depuis une
réserve intracellulaire permet l'augmentation du
nombre de transporteurs, et donc du transport
membranaire de glucose) (voir Chapitre 3).
Chez les diabétiques, à la fois l'augmentation
du stockage et l'augmentation de l'oxydation
du glucose en réponse au même niveau d'hype-
rinsulinisme sont donc réduites. Si les approches
cliniques réalisables in vivo permettent de bien
identifier les principaux tissus et les voies méta-
boliques responsables de l'insulinorésistance chez
les diabétiques, elles ne permettent pas de savoir
si ces défauts résultent de l'altération du transport
transcapillaire de l'insuline, d'anomalies des effets
de l'insuline sur ses tissus cibles ou d'interrelations
entre les métabolismes du glucose et des acides
gras. Elles ne permettent pas non plus d'identifier
les étapes cellulaires altérées. Celles-ci sont poten-
tiellement nombreuses : récepteurs de l'insuline,
transporteurs du glucose, enzymes impliquées
dans la synthèse ou la dégradation du glycogène,
dans l'oxydation du pyruvate dans le muscle. Pour
compliquer le tableau, il est difficile d'étudier
in vitro les effets de l'insuline sur le muscle de
l'homme pour au moins deux raisons : nécessité
de réaliser des biopsies et variabilité des effets de
l'insuline selon la composition en fibres du muscle
considéré. Malgré ces difficultés, il a pu être mon-
tré que la stimulation du transport de glucose par
l'insuline dans des biopsies musculaires de diabé-
tiques maintenues in vitro, était diminuée de 50 %
et que cette diminution était corrélée à l'intensité
du diabète. Dans la plupart des études, il n'a pas
été possible de mettre en évidence la diminution
de la quantité de la protéine GLUT4. Un défaut
de la translocation de GLUT4 est donc probable.
Chez les diabétiques, la synthèse de glycogène
musculaire reste limitée en réponse à l'hyperinsu-
linisme. Ils présentent un défaut d'activation de
la glycogène synthase musculaire. Ce défaut de
régulation n'est pas normalisé lorsqu'on cultive
les myocytes des diabétiques pendant plusieurs
semaines, ce qui suggère qu'il pourrait être en
partie d'origine génétique. Le défaut d'activation
de la glycogène synthase musculaire par l'insuline
est aussi observé chez les descendants non diabé-
tiques de diabétiques (ayant un risque de déve-
lopper ce type de diabète), suggérant à nouveau
la possibilité d'un défaut génétique. Pour ce qui
concerne l'oxydation musculaire du glucose, elle
est contrôlée par la PDH (pyruvate déshydro-
génase) mitochondriale. Chez les diabétiques, il
existe une diminution de l'activité de la pyruvate
déshydrogénase qui est associée à la diminution
des effets de l'insuline sur l'oxydation musculaire
du glucose. Le déficit de captage musculaire de
glucose est probablement une retombée colla-
térale de l'oxydation importante des acides gras
dans le muscle diabétique.
Les études récentes chez les patients utilisant
cette fois-ci la RMN 1H (voir Zoom 3.2) ont
montré qu'il existait une relation étroite entre
l'insulinorésistance musculaire et l'accumulation
de triglycérides non seulement intramusculaire
mais aussi intramyocytaire. Si elles confirment
bien sûr que l'insulinorésistance est corrélée à
l'importance de la masse grasse corporelle totale,
elles font ressortir une bien meilleure corrélation
avec le contenu intramyocytaire en triglycérides.
Comment l'accumulation ectopique de ces lipides
peut-elle interférer avec le métabolisme du glu-
cose chez les patients diabétiques de type 2 ? Le
biochimiste anglais Philip Randle avait proposé
dès les années 1980 l'idée d'un « cycle glucose-
acides gras » (appelé cycle de Randle) : les fortes
concentrations d'acides gras circulants indui-
saient in fine une réduction du fonctionnement
du transporteur membranaire de glucose (et du
captage de glucose). Si le mécanisme de cette
inhibition a longtemps été débattu, on considère
actuellement :
 Chapitre 4. Quelles sont les raisons de l'hyperglycémie chronique ?
1. que ce sont bien les lipides intracellulaires qui
sont directement responsables de la réduction
du transport de glucose ;
2. que l'accumulation intracellulaire des lipides
de type acyl-CoA et DAG (diacylglycérols)
est d'autant plus élevée que les concentrations
plasmatiques d'acides gras sont élevées ;
3. que les acyl-CoA et diacylglycérols freinent
la signalisation insulinique intracellulaire
et contribuent de ce fait à limiter la trans-
location insulinodépendante des transpor-
teurs GLUT4 à la membrane de myocytes.
Quelle est la connexion entre accumulation de
métabolites dérivés des lipides et la voie de signa-
lisation de l'insuline ? Les médiateurs lipidiques
qui s'accumulent dans les muscles squelettiques
(DAG, céramides) activent certaines PKC (PKC-θ
en particulier), ce qui augmente la phosphoryla-
tion des résidus sérine appartenant à l'IRS (et
diminue donc la fonctionnalité de cette dernière).
Cela a pour effet d'empêcher l'interaction de l'IRS
avec la PI3K (PI3 kinase) ; la voie intracellulaire
de signalisation de l'insuline s'en trouve diminuée,
entraînant une réduction du transport de glucose
et de la synthèse de glycogène dans la cellule mus-
culaire. Enfin, le dysfonctionnement mitochon-
drial musculaire prédispose à l'accumulation de
ROS (espèces réactives de l'oxygène) et à l'aug-
mentation du SRE (stress du réticulum endoplas-
mique) (voir Zoom 4.1), ce qui exacerbe encore
la résistance à l'insuline [10, 13–16] (figure 4.7).
Il existe aussi une composante inflammatoire
dans l'installation de l'insulinorésistance mus-
culaire [10, 14, 15]. Elle est la conséquence de
la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires
par les tissus adipeux diabétiques. Les cytokines
(TNFα, IL-6) libérées par les tissus adipeux et qui
atteignent les muscles via la circulation générale
y réduisent la cascade de signalisation de l'insu-
line. Quelle est la connexion entre la sécrétion de
cytokines et la voie de signalisation de l'insuline ?
Le TNFα et l'IL-6 en se liant aux récepteurs des
cytokines comme TNFR activent diverses sérine/
thréonine kinases comme JNK (JUN amino-ter-
minal kinase) et IKKβ (IκB kinase) qui phospho-
rylent le substrat du récepteur de l'insuline (IRS)
sur des résidus sérine et réduisent ainsi la cascade
99
de signalisation de l'insuline. Le TNFα et l'IL-6
stimulent en outre la transcription des protéines
SOCS (suppresseurs de la signalisation des cyto-
kines) qui diminuent la phosphorylation sur des
résidus tyrosine de l'IRS (et diminue donc la fonc-
tionnalité de cette dernière). Il est enfin probable
que les AGL circulants à concentration élevée ren-
forcent directement l'activité de ce réseau toxique,
car ils sont capables de se fixer sur les récepteurs
de type TLR4 (récepteur de type Toll 4) et d'acti-
ver JNK et IKKβ (figure 4.7).
On retiendra donc que l'excès d'acides gras
et de cytokines induit une insulinorésistance
musculaire par des mécanismes très proches et
complémentaires.
Un foie qui devient gras
et produit trop de glucose
Le foie possède la capacité singulière de pouvoir
très rapidement changer son fonctionnement
métabolique de telle sorte que d'organe produc-
teur de glucose, il se mute en organe de stockage
de glucose et vice versa : c'est ce qui se produit
lors de chaque transition entre l'état interpran-
dial et l'état prandial. Ainsi, à chacun de nos
repas, le foie de tout individu sain supprime sa
production de glucose et capte une bonne partie
du glucose d'origine alimentaire pour le stocker
sous forme de glycogène (au total, il s'agit donc
d'une réponse physiologique qui aboutit à limiter
l'importance et la durée de l'hyperglycémie pran-
diale). Chez les diabétiques de type 2, la produc-
tion hépatique de glucose est accrue plus que de
raison, en période interprandiale (et à jeun). Une
étroite corrélation existe entre le degré de l'hyper-
glycémie à jeun et la production hépatique de glu-
cose. L'hyperproduction de glucose par le foie des
diabétiques résulte surtout d'une augmentation
de la néoglucogenèse (la glycogénolyse n'est pas
hyperactivée) [14–16] (figure 4.9).
Rappelons que la néoglucogenèse est la voie
métabolique hépatique qui permet la production
de novo de glucose à partir de précurseurs non
glucidiques, les protéines en l'occurrence pour les
mammifères (mais pas les lipides).
100 Physiopathologie du diabète

Adipocyte
Macrophage

AGL IL-6 TNFα RBP4

IL-6 TNFα

TLR4 TNFR IR

JNK Cytokine R
DAG IKK IRS
lipides céramides
ectopiques PKC PI3K AKT JAK
ROS
SOCS STAT
Réponse UPR

hépatocyte SRE
ou
myocyte

Figure 4.7. Mécanismes cellulaires de l'insulinorésistance musculaire et hépatique induite par les cytokines et les AGL.
DAG : diacylglycérol ; JAK : janus kinase ; ROS : espèces réactives de l'oxygène ; SOCS : suppresseur de la signalisation
des cytokines ; SRE : stress du réticulum endoplasmique (voir Zoom 4.1) ; STAT : transducteur de signal et activateur
de transcription ; TLR4 : récepteur de type Toll 4 ; TNFR : récepteur du TNFα ; UPR : Unfolding Protein Response (voir
Zoom 4.1).

Zoom 4.1

Un stress de plus : le SRE

Le RE (réticulum endoplasmique) est une
composante de la cellule, au même titre que le
noyau ou les mitochondries. Le RE est le siège
de nombreuses fonctions cruciales au maintien
de l'homéostasie cellulaire. Parmi ces fonctions,
on peut citer le stockage du Ca2 + intracellulaire,
la synthèse des macromolécules lipidiques, telles
que les triglycérides, le cholestérol, les céramides
ou les phospholipides, ou encore la synthèse
des protéines sécrétées ou celle des protéines
de membrane. Ces protéines sont orientées au
cours de leur traduction vers la lumière du RE,
où elles vont subir des modifications post-tra-
ductionnelles (N-glycosylation, ajout de ponts
disulfures, oligomérisation) qui sont nécessaires
à l'acquisition de leur structure et de leur fonc-
tion. Toute modification physiologique ou phy-
siopathologique qui conduit à une altération
des fonctions du RE (par exemple, modifica-
tion de l'homéostasie calcique, accumulation de
lipides ou de protéines) est ressentie par ce der-
nier comme un message d'erreur (un stress) qui
entraîne l'apparition d'une réponse cellulaire
adaptative appelée UPR (Unfolding Protein
Response) qui vise à en rétablir l'homéostasie
cellulaire.
La réponse UPR
La réponse UPR quand elle se met en place doit
avant tout être considérée comme une réponse
physiologique destinée à éviter l'agrégation des
protéines dans le RE, qui serait fatale à la cel-
lule. Elle est tout particulièrement pertinente
pour les cellules qui ont une fonction sécré-
toire très intense (cellules bêta, hépatocytes,
plasmocytes).
Une réponse UPR démarre avec l'activation de
trois protéines transmembranaires du réticulum
endoplasmique : la kinase PERK (PKR-Like
ER Protein Kinase), le facteur de transcription
ATF6 (Activating Transcription Factor 6), et
la kinase dotée d'une activité endoribonucléa-
▶
 Chapitre 4. Quelles sont les raisons de l'hyperglycémie chronique ? 101

▶
sique IRE1 (Inositol-Requiring Enzyme 1). Elle
a pour but d'augmenter les capacités de replie-
ment, de maturation, voire de dégradation, du
réticulum endoplasmique. La réponse UPR
est une réponse physiologique qui joue un
rôle majeur dans les cellules à forte capacité
­sécrétrice comme les plasmocytes ou les cellules
bêta.
Les acteurs proximaux de la voie UPR sont les
protéines PERK (PKR-Like ER Kinase), ATF6
(Activating Transcription Factor 6) et IRE1
(figure 4.8). Ces protéines sont des protéines
transmembranaires du RE et sont maintenues
dans un état inactif par leur liaison avec une pro-
téine chaperonne BiP (Binding immunoglobulin
Protein). Lors d'un SRE, PERK et IRE1 se dis-

SRE
BIP
SRE
BIP BIP
SRE
BIP

ATF6
PERK
PERK

BIP

ATF6
BIP
PERK

P P
IRE1
IRE1

IRE1
P P
P
eiF2α JNK

ATF6
traduction Apoptose
globale

ATF4
XBP1
CHOP ATF6

ATF6
ATF4 XBP1

Figure 4.8. SRE et voie UPR : la police du réticulum endoplasmique.

Certaines perturbations de l'homéostasie du réticulum endoplasmique entraînent la mise en place d'une réponse UPR
qui conduit à l'activation des trois protéines effectrices de cette voie : PERK, ATF6 et IRE1, après dissociation
de la protéine chaperonne BiP. PERK, après homodimérisation et autophosphorylation, phosphoryle eiF2α, ce
qui conduit à une inhibition globale de la traduction. Paradoxalement, la phosphorylation d'eiF2α s'accompagne
d'une augmentation de la traduction du facteur de transcription ATF4. L'autophosphorylation de IRE1 déclenche
son activité endoribonucléase dont l'action principale est l'épissage de l'ARNm du facteur de transcription XBP1.
L'activité endonucléase d'IRE1 permet également la dégradation de certains ARNm afin de diminuer leur traduction.
Le facteur de transcription ATF6 est activé par clivage protéolytique de son précurseur ancré dans le réticulum
endoplasmique. ATF4, XBP1 et ATF6 vont contribuer de manière coordonnée à l'augmentation de la transcription
de protéines impliquées dans la maturation des protéines. Enfin, si l'ensemble de ces mécanismes ne parviennent
pas à rétablir l'ordre au sein du réticulum endoplasmique, la voie UPR induit l'apoptose, en activant la protéine pro-
apoptotique CHOP par la voie PERK ou l'activation de la kinase JNK par la voie IRE1.
ATF4 : Activating Transcription Factor 4 ; ATF6 : Activating Transcription Factor 6 ; BiP : Binding Immunoglobulin
Protein ; CHOP : C/EBP Homologous Protein ; eiF2α : Eukaryotic Translation Initiation Factor 2 subunit α ; IRE1 :
Inositol-Requiring Enzyme 1 ; PERK : Pkr-Like ER Kinase ; XBP1 : X-Box Binding Protein 1.
▶
 102 Physiopathologie du diabète
▶
socient de la protéine BiP, ce qui entraîne leur
activation. Une fois activée, PERK phosphoryle
le facteur d'initiation de la traduction eiF2α
(Eukaryotic Translation Initiation Factor 2α), ce
qui provoque une inhibition globale de la syn-
thèse protéique et donc de l'afflux de nouvelles
protéines vers le RE. La traduction de la plupart
des ARNm est donc bloquée. Mais paradoxale-
ment la traduction de certains ARNm se trouve
augmentée (ces ARNm portent une structure
particulière au niveau de leur région 5'). C'est
le cas, par exemple, du facteur de transcription
ATF4 (Activating Transcription Factor 4) qui
traduit, joue alors un rôle important dans l'acti-
vation des gènes impliqués dans le métabolisme
des acides aminés, l'autophagie, la réponse
antioxydante et l'apoptose. Quant à IRE1, en
réponse à un SRE, il passe à l'état actif et exerce
alors son activité endonucléase vis-à-vis de
l'ARNm de la protéine XBP1 (X-Box-Binding
Protein 1), ce qui conduit finalement à la pro-
duction du facteur de transcription XBP1s. Le
dernier acteur de la voie UPR est le facteur de
transcription ATF6 qui est libéré par clivage
protéolytique à partir d'une forme précurseur
ancrée dans le RE, et devient dès lors actif.
La production du cocktail de facteurs de trans-
cription XBP1s/ATF6/ATF4 va alors assurer
la réponse transcriptionnelle de la voie UPR
en activant une pléiade de gènes codants pour
des protéines (chaperonnes, foldases) qui vont
restaurer l'homéostasie du RE en aidant à la
maturation des protéines. Ces facteurs vont éga-
lement permettre la mise en place de l'ERAD
(ER Associated Degradation) et de l'autopha-
gie, deux voies cellulaires qui permettent de
diminuer la charge protéique en dégradant
les protéines incorrectement repliées. Enfin,
si tous ces mécanismes ne parviennent pas à
rétablir l'homéostasie du RE, la voie UPR va
induire l'apoptose de la cellule. Ce processus
d'apoptose fait intervenir notamment l'activa-
tion de la protéine proapoptotique CHOP (C/
EBP Homologous Protein) par la voie PERK, ou
l'activation de la kinase JNK (c-Jun N-Terminal
Kinase) par la voie IRE1 (figure 4.8).
Cependant, si le SRE persiste et n'est pas résolu
par la voie UPR, la réponse UPR est alors per-
çue comme pathologique, puisqu'elle conduira
à terme à la mort de la cellule. L'hyperglycémie
chronique et les concentrations élevées d'acides
gras (particulièrement les acides gras saturés)
sont des activateurs majeurs du SRE dans les
cellules bêta [17]. De nombreuses données de
la littérature préclinique et clinique montrent
que le SRE joue un rôle significatif dans l'instal-
lation de la résistance à l'insuline (foie, muscles,
tissus adipeux blancs) [18]. Par exemple, au
cours de la NAFL, la réponse UPR peut deve-
nir chronique et contribuer à l'évolution de la
maladie vers la NASH en favorisant l'inflam-
mation et l'apoptose des hépatocytes, et les
désordres métaboliques associés.
Le SRE pourrait contribuer à l'altération de la
sensibilité à l'insuline de deux façons : une action
directe de la voie UPR sur la voie de signalisa-
tion insulinique, et une action indirecte via
l'activation de la synthèse et du stockage des
triglycérides, qui sont eux-mêmes responsables
de la résistance à l'insuline. Concernant la voie
directe, il a été montré que le SRE pouvait, par
l'intermédiaire de IRE1, activer les kinases de
stress JNK et IKK, qui inhibent les protéines de
la voie de signalisation insulinique en les phos-
phorylant sur les résidus sérine. Concernant la
voie indirecte, le SRE pourrait contribuer au
développement de la résistance à l'insuline en
augmentant la synthèse d'espèces lipidiques
délétères pour la voie de la signalisation insu-
linique. Cela a été particulièrement étayé dans
le foie où il a été montré que l'activation de
l'UPR entraîne le développement d'une stéa-
tose hépatique principalement par deux méca-
nismes. D'une part, le SRE active le facteur
de transcription SREBP1c (Sterol Regulatory
Element Binding Protein 1c) qui est un des
régulateurs majeurs de la lipogenèse hépatique
(voir Zoom 4.2). Le facteur de transcription de
l'UPR, XBP1, a également été impliqué dans
le contrôle de la lipogenèse de manière indé-
pendante de SREBP1c. D'autre part, le SRE
diminue l'exportation des acides gras en dimi-
nuant la synthèse hépatique des VLDL (Very
Low Density Lipoprotein). Ainsi, en favorisant la
synthèse et le stockage d'acides gras au niveau
du foie, le SRE pourrait entraîner l'accumula-
tion d'espèces lipidiques néfastes à la signalisa-
tion insulinique. Chez des souris obèses avec
une stéatose hépatique, l'inhibition du stress du
RE, à l'aide de la chaperonne BiP, entraîne une
▶
 Chapitre 4. Quelles sont les raisons de l'hyperglycémie chronique ? 103

▶
diminution de la lipogenèse et de la stéatose et
une amélioration très nette de la sensibilité à
l'insuline.
L'UPR chronique, qui se met en place dans le foie
au cours de la stéatose, joue un rôle majeur dans
la transition vers la stéatohépatite en induisant
des atteintes inflammatoires, fibrotiques et apop-
totiques qui sont caractéristiques de la NASH.
L'activation chronique de la voie PERK à travers
son effet inhibiteur global de la traduction conduit
également à l'activation de NF-kB en inhibant la
synthèse de IKKB (qui normalement maintient
NFkB à l'état inactif dans le cytoplasme). Le
SRE est également impliqué dans l'activation de
l'inflammasome NLRP3 (NOD-Like Receptor
Family, Pyrin Domain-Containing 3). NLRP3
est un complexe multiprotéique qui, à travers
l'activation des caspases (protéases qui jouent un
rôle essentiel dans l'apoptose cellulaire) qui lui
sont associées, conduit au clivage des pro-cyto-
kines pro-IL1β et pro-IL18 en cytokines inflam-
matoires IL1β et IL18. L'inflammasome NLRP3
est activé dans les foies de patients et de souris
développant une NASH. Les souris qui expri-
ment une forme constitutivement active de
NLRP3 développent une NASH. Au contraire,
l'inhibition de NLRP3 améliore la NASH et la
fibrose chez les souris obèses.

3,5

de glucose (mg/min/kg)
Production hépatique
4
Production de glucose

3,0
(mg/min/kg)

GGL
2 2,5
GGL
NG
NG 2,0
0
ND DT2 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0
Glycémie (g/l)

Figure 4.9. En période interprandiale, la glycémie des diabétiques de type 2 est étroitement corrélée à la production
hépatique de glucose (figure de droite). Cette hyperproduction de glucose est liée à une augmentation de la NG
(gluconéogenèse), la GGL (glycogénolyse) restant peu affectée (figure de gauche).

En période prandiale, et contrairement à ce tient à la moindre efficacité de l'insuline sur le

qui se passe chez un individu sain, la production
hépatique de glucose reste élevée et le stockage
hépatique de glucose (synthèse de glycogène)
est peu efficace. Ces deux anomalies contri-
buent évidemment à aggraver l'augmentation
prandiale de la glycémie chez les diabétiques de
type 2. Leur origine est multifactorielle. La pre-
mière cause tient à l'insuffisance de la sécrétion
de l'insuline au moment du repas. Il en résulte
un blocage pas assez efficace de la g­ lycogénolyse
et de la ­néoglucogenèse qui restent actives en
phase postprandiale chez les diabétiques. La
seconde résulte de l'existence d'une hypergluca-
gonémie tout au long de la journée (alors que
la glucagonémie devrait diminuer pendant les
repas) (voir Zoom 4.4). Le troisième détermi-
nant de l'hyperproduction hépatique de glucose
foie, en raison d'une défectuosité de la signali-
sation insulinique intracellulaire (insulinorésis-
tance hépatique). Cette diminution de l'action de
l'insuline touche en particulier le fonctionnement
de deux enzymes : la GS (­glycogène synthase),
enzyme majeure pour la synthèse du glycogène
(la GS est insuffisamment activée lors du repas)
et la PEPCK (phosphoénolpyruvate carboxyki-
nase), enzyme majeure de la néoglucogenèse (la
PEPCK n'est pas assez inhibée lors du repas). Le
quatrième déterminant est la présence de concen-
trations sanguines de glycérol et d'acides gras
élevées tout au long de la journée. C'est le tissu
adipeux blanc (en particulier dans sa localisation
viscérale) qui libère trop ­abondamment ces acides
gras et ce glycérol (du fait d'une lipolyse anorma-
lement hyperactive). Les acides gras et le glycérol
104 Physiopathologie du diabète
libérés dans le sang sont captés par les hépato-
cytes. Le glycérol sert de carburant aux hépato-
cytes pour faire du glucose (néoglucogenèse) et
les acides gras y sont transformés en acyl-CoA
(mais pas en glucose). Normalement, les acyl-
CoA servent à la production énergétique cellu-
laire car ils sont oxydés dans les mitochondries
hépatiques. Mais, lorsqu'ils sont en fort excès,
ils peuvent générer des métabolites dérivés qui
s'accumulent dans l'hépatocyte : diacylglycérols,
céramides et triglycérides. L'insulinorésistance
hépatique induite par l'excès de lipides est aussi
en partie déterminée par l'induction d'un stress
du réticulum endoplasmique des cellules hépa-
tiques, qui aboutit aussi à brouiller le signal insu-
linique. L'accumulation des triglycérides dans
le cytoplasme des hépatocytes aboutit à un type
particulier de stéatose nommé NAFLD (Non
Alcoholic Fatty Liver Disease) (voir Zoom 4.2).
Pour compliquer les choses, la lipogenèse reste
activée de façon chronique dans le foie des dia-
bétiques : c'est paradoxal puisque, cette voie
étant sensible à l'insuline, on s'attendrait à la
trouver peu active. Dans ces conditions, la lipo-
genèse hépatique convertit donc une fraction
importante du glucose entré dans l'hépatocyte
en malonyl-CoA, puis en acyl-CoA (qui vient
s'ajouter à l'acyl-CoA fabriqué à partir des acides
gras circulants !). Les acyl-CoA, lorsqu'ils sont
en grand excès, peuvent générer des métabolites
dérivés, qui s'accumulent dans le foie. Une frac-
tion des acyl-CoA est alors dirigée vers la synthèse
de DAG (diacylglycérols), de céramides et de TG
(triglycérides). L'accumulation des acyl-CoA dans
le cytoplasme des hépatocytes aboutit à une syn-
thèse importante de triglycérides, et in fine à une
stéatose du foie. Des expériences réalisées chez les
rongeurs diabétiques obèses ont montré que l'in-
hibition de la voie d'estérification des acyl-CoA
se traduit par une diminution de la concentration
de DAG et du malonyl-CoA, une augmentation
de l'oxydation des acides gras et la disparition de
l'insulinorésistance hépatique. De même, l'inhibi-
tion des enzymes impliquées dans la synthèse des
céramides réduit également l'insulinorésistance
induite par l'excès d'acides gras.
Pour faire court, un grand nombre d'arguments
laissent penser qu'une orientation des acyl-CoA
vers la voie d'estérification et une déficience de
l'oxydation mitochondriale des acides gras sont à
l'origine du développement de l'insulinorésistance
hépatique chez le diabétique. De façon similaire à
ce que l'on vient de voir pour les muscles, DAG
et céramides activent des PKC (ici, ce serait plu-
tôt la forme ε). PKCε phosphoryle l'IRS sur des
résidus sérine, empêchant l'insuline de phospho-
ryler l'IRS sur des résidus tyrosine et l'interac-
tion de l'IRS avec la PI3 kinase. L'activité de la
voie intracellulaire de signalisation de l'insuline
se trouve diminuée, ce qui entraîne une augmen-
tation de la production de glucose par le foie.
L'insulinorésistance hépatique induite par l'excès
de lipides est aussi en partie déterminée par l'in-
duction d'un stress du réticulum endoplasmique
des cellules hépatiques, qui induit l'activation de
JNK qui, elle aussi, phosphoryle l'IRS sur des
sérines.
Enfin, comme dans le cas des muscles, il
existe aussi une composante inflammatoire
dans l'insulinorésistance hépatique chez le dia-
bétique. Là encore elle est la conséquence de
l'exposition du foie aux cytokines pro-inflam-
matoires. La consommation d'une alimen-
tation riche en lipides, ou l'obésité, entraîne
une activation du facteur de transcription
NF-kappaB et de ses cibles moléculaires dans le
foie. Chez la souris génétiquement manipulée,
la surexpression hépatique d'une forme active
de la kinase IKKβ suffit à elle seule à entraîner
une insulinorésistance dans le foie des souris et
un diabète. L'administration d'un régime riche
en lipides, ou la surexpression d'IKKβ, aug-
mente la production de l'IL6, de l'IL1 et du
TNFα par le foie. La délétion d'IKKβ dans le
foie protège contre l'insulinorésistance hépa-
tique induite par le régime hyperlipidique. De
façon tout à fait similaire à ce que l'on vient de
voir pour les muscles, les cytokines pro-inflam-
matoires libérées par les tissus adipeux du
diabétique activent dans le foie des protéines
kinases qui réduisent la cascade de signalisation
de l'insuline.
 Chapitre 4. Quelles sont les raisons de l'hyperglycémie chronique ?
Zoom 4.2
NAFL, NASH, stéatose non alcoolique, stéatohépatite non alcoolique,
cirrhose non alcoolique… Bref, la maladie du foie gras !
Définition et épidémiologie
de la stéatohépatite non alcoolique
La maladie du foie gras ou stéatohépatite non
alcoolique (en anglais, NAFLD pour Non-
Alcoholic Fatty Liver Disease) correspond à une
surcharge chronique en graisse du foie (stéatose)
sans rapport avec la prise d'alcool. C'est une
maladie le plus souvent asymptomatique, mais
dont la prévalence est actuellement en augmen-
tation en raison de la double épidémie mondiale
de diabète de type 2 et d'obésité. Chez certains
patients, la stéatose évolue vers une fibrose, puis
une cirrhose, et parfois un cancer du foie (car-
cinome hépatocellulaire). Les autorités de santé
estiment qu'en France six millions de personnes
seraient touchées par la NAFLD.
La NAFLD définie par l'accumulation de tri-
glycérides dans plus de 5 % des hépatocytes est
diagnostiquée à l'aide d'une imagerie ou d'une
biopsie hépatique. Le terme de NAFLD englobe
en fait un spectre de troubles h ­ épatiques allant
de la simple stéatose hépatique non alcoolique
(NAFL [Non-Alcoholic Fatty Liver]) à l'hépatite
graisseuse (stéatohépatite, ou NASH [Non-
Alcoholic Steatohepatitis]), à la fibrose et la cir-
rhose hépatiques. La NAFLD est présente dans
au moins 25 % de la population générale qu'elle
soit américaine, européenne ou asiatique, ce qui
en fait la maladie du foie la plus courante dans
le monde. Environ 20 % des personnes atteintes
de stéatose développent une NASH et 5 % des
patients NASH développent une cirrhose du
foie dans les 5 ans. La présence de cirrhose liée
à la NASH expose les individus à des compli-
cations sévères puisque dans cette population,
environ 10 % des malades développent dans
les 3 ans un carcinome hépatocellulaire et des
complications majeures dues à une hyperten-
sion portale. En outre, les personnes atteintes
de NASH ont un risque cardiovasculaire et une
mortalité plus élevés que les individus avec une
NAFL. Actuellement, la NASH est la troisième
indication de transplantation hépatique aux
États-Unis. Bien que la stéatose stricto sensu soit
considérée par les cliniciens comme bénigne
dans la population générale, 90 % des diabé-
tiques de type 2 développent une NAFLD et la
105
prévalence de la NASH pourrait atteindre 80 %
avec une prévalence de la fibrose estimée à au
moins 25 %.
Mécanismes métaboliques responsables
du développement de la NAFL et de la
NASH
L'accumulation intrahépatique de triglycérides
s'installe lorsqu'il y a un déséquilibre entre les
flux entrants et sortants d'acides gras dans le
foie. Dans des conditions physiologiques, les
sources d'AGL (acides gras libres) disponibles
dans le foie sont triples :
1. le captage depuis la circulation sanguine des
AGL qui proviennent de la lipolyse dans le tissu
adipeux blanc périphérique ;
2. la synthèse locale intrahépatique d'AGL
(lipogenèse de novo) ;
3. le captage des AGL d'origine alimentaire
venant du tube digestif et qui sont emballés
dans des chylomicrons et libérés par la lipopro-
téine lipase tissulaire.
À l'intérieur des hépatocytes, les AGL peuvent
soit subir une β-oxydation dans les mitochon-
dries pour fournir de l'ATP et servir à la synthèse
de corps cétoniques, soit subir une estérification
pour former des TG (triglycérides) qui seront
stockés sous forme de lipides gouttelettes lipi-
diques dans les hépatocytes, ou conditionnés
dans des apolipoprotéines et sécrétés dans le
sérum sous la forme de VLDL (lipoprotéines de
très basse densité).
Les voies d'utilisation locale des lipides accu-
mulés dans le foie sont la β-oxydation dans les
mitochondries et l'export de VLDL. Au cours
de la NAFLD, la β-oxydation semble plutôt
augmentée tout au moins au début de la stéa-
tose (les données chez l'homme sont parfois
contradictoires). Cette augmentation de la
β-oxydation pourrait favoriser l'augmentation
de la production de radicaux hydrogénés qui
majorent le stress oxydatif. Ce dernier pourrait
à la longue altérer le fonctionnement des mito-
chondries hépatiques elles-mêmes et d'autres
organelles cellulaires. L'export des VLDL est
aussi augmenté pour compenser cette surcharge
hépatique en lipides. ▶
 106 Physiopathologie du diabète

▶
La NASH se définit par la présence de stéatose
et d'une inflammation, avec ou sans dévelop-
pement de fibrose. La progression de la NAFL
vers la NASH découle des lésions cellulaires qui
naissent lorsque la capacité d'adaptation des
hépatocytes à la surcharge en lipides intracellu-
laires est dépassée (figure 4.10).
Ce ne sont pas les triglycérides accumulés qui
sont toxiques, mais d'autres intermédiaires lipi-
diques bioactifs, tels que les céramides et les
DAG (diacylglycérols). Ces deux grandes classes
de métabolites jouent en particulier un rôle
majeur dans l'apparition de la résistance hépa-
tique à l'insuline. Les individus avec NAFLD
montrent une augmentation des concentrations
hépatiques de céramides et de DAG par rap-
port aux sujets ayant une histologie hépatique
normale. Céramides comme DAG stimulent
tous les deux l'activation de protéine kinases C
(PKCξ pour les céramides et PKCε pour les
DAG). La PKC activée phosphoryle IRS2 sur
des résidus sérine/thréonine, ce qui empêche la
phosphorylation des résidus tyrosine et conduit
à une inhibition de la signalisation insuline
intracellulaire. Il a été rapporté que le blocage
de la synthèse des TG en inhibant la DGAT2
(diacylglycérol acyltransférase 2), l'enzyme
d'estérification des DAG en TG, provoque
une augmentation des acides gras libres, de la
peroxydation lipidique, et de l'inflammation
hépatique. L'exposition à des lipides toxiques
tels que DAG et céramides entraîne l'activation
des macrophages résidant dans le foie, les cel-
lules de Kupffer, qui acquièrent un phénotype
pro-inflammatoire (de type M1). Les cellules
de Kupffer activées non seulement sécrètent un
excès de cytokines pro-inflammatoires (TNFα,
IL-6) qui provoquent la réponse inflammatoire
locale, mais activent une catégorie de cellules
mésenchymateuses résidentes du foie appelées
cellules étoilées hépatiques. Activées de façon
chronique, ces cellules étoilées produisent du
collagène conduisant à la formation d'un tissu
cicatriciel et d'une fibrose locale (figure 4.10).

NAFL NASH
Microbiote

LPS
lipolyse
βOX
KC fibrose
LPTx CER
AGL DAG INFL
LPC DMt
ROS HSC
DNL TG SRE
RG
Adiponectine

fructose VLDL

Figure 4.10. Physiopathologie de la NASH (stéatohépatite non alcoolique).

Les principaux moteurs sont l'obésité et la résistance à l'insuline, favorisées par la consommation de régimes RG
(riches en graisses) ou en fructose. La prédisposition génétique joue également un rôle clé. Alors que l'obésité
viscérale se développe dans le contexte de résistance à l'insuline, il en résulte une plus grande libération d'AGL
car la résistance à l'insuline conduit à un échec de l'inhibition de la lipolyse par cette hormone. L'apport excessif
d'AGL au foie constitue le moteur du développement de la NASH, parce qu'il induit une LPTx (lipotoxicité), un DMt
(dysfonctionnement mitochondrial), une production excessive de ROS, un SRE (stress du réticulum endoplasmique)
et une INFL (inflammation). L'accumulation de ces anomalies et leur aggravation aboutissent finalement à l'activation
des HSC (cellules étoilées hépatiques) et à la fibrogenèse. La NASH peut évoluer vers la cirrhose, l'insuffisance
hépatique, et in fine, le carcinome hépatique. βOX : β-oxydation ; CER : céramides ; DAG : diacylglycérol ; DNL :
lipogenèse de novo ; LPC : lysophosphatidylcholine ; LPS : lipopolysaccharide ; VLDL : lipoprotéine de très basse
densité ; KC : cellules de Kupffer.
▶
 Chapitre 4. Quelles sont les raisons de l'hyperglycémie chronique ?
▶
Des études cliniques ont démontré que l'expres-
sion de NF-kB était accrue en situation dans le
foie des patients NASH. Cette suractivation de
NF-kB augmente à son tour la production hépa-
tique de cytokines proinflammatoires (TNFα,
IL-6). Les mécanismes physiopathologiques
conduisant au développement de la NASH
restent encore flous. L'accumulation chronique
de graisse, comme on le voit dans les modèles
de rongeurs génétiquement obèses tels que les
souris ob/ob, n'induit pas à elle seule les lésions
inflammatoires. Un autre déclencheur semble
être nécessaire. Ce pourrait être une peroxy-
dation lipidique toxique puisque la NASH est
fortement associée à une augmentation de la
peroxydation lipidique microsomale hépatique.
En effet, dans un modèle expérimental de stéa-
tohépatite (induit par la carence en méthionine
et choline), l'activité de CYP2E1, une enzyme
microsomale qui a un rôle clé dans le déve-
loppement du foie alcoolique par sa capacité à
déclencher un stress oxydatif, devient très éle-
vée. L'activité hépatique de CYP2E1 est égal­
ement accrue dans le foie des patients NASH.
CYP2E1 activé contribue à accroître la produc-
tion de ROS, ce qui altère davantage les voies
de signalisation de l'insuline via ­l'inhibition
de IRS1/IRS2 et de leurs cibles en aval telles
que PKB, GSK3, FOXO1A (Forkhead Box
Protein O1A). En résumé, c'est la lipotoxicité
hépatique en provoquant une cascade ordonnée
de réponses inflammatoires, puis cicatricielles
(fibrotiques), qui fait évoluer progressivement
la NAFL vers la NASH [18, 19].
En induisant différents stress cellulaires (stress
oxydatif, stress du réticulum endoplasmique,
altération de l'autophagie) qui finalement s'ad-
ditionnent, la lipotoxicité joue certainement un
rôle moteur dans l'apparition de la NASH, mais
elle n'est probablement pas la seule responsable
de cette aggravation.
Bien que la consommation excessive de tout ali-
ment puisse conduire au développement de la
NAFL, certains glucides, en particulier le fruc-
tose, le saccharose et le sirop de maïs à haute
teneur en fructose, qui sont omniprésents dans
les aliments transformés, peuvent activer des
programmes de la lipogenèse hépatique de novo.
La surconsommation du fructose est particuliè-
107
rement préoccupante dans cette perspective car
le fructose ingéré est métabolisé par le foie et
sert presque exclusivement à la synthèse des tri-
glycérides par lipogenèse de novo. Tout cela est
à l'image de ce qui se produit lors de l'obten-
tion du foie gras chez les oies ou les canards en
réponse au gavage avec des céréales, c'est-à-dire
avec de l'amidon dont le produit de dégrada-
tion est le glucose !
Les situations d'insulinorésistance, on l'a vu, sont
aussi caractérisées par le recrutement et l'acti-
vation de macrophages dans les tissus adipeux
blancs. Ces macrophages activés (de type M1)
sécrètent à leur tour de grandes quantités de cyto-
kines (MCP1, TNFα et IL1β) qui non seulement
induisent le cercle vicieux de l'insulinorésistance
locale, mais aussi aggravent l'inflammation systé-
mique et en particulier hépatique. En effet, des
études cliniques ont montré que les personnes
atteintes de NASH ont des niveaux sanguins de
TNFα et d'IL-6 plus élevés par rapport aux indi-
vidus NAFL, et que la charge en TNFα est égale­
ment augmentée chez les individus NASH, à la
fois dans le foie et le tissu adipeux. La résistance
à l'insuline des muscles squelettiques et du foie
(deux défauts parmi les plus précoces associés à
l'obésité) peut également promouvoir le déve-
loppement de la NAFLD en détournant le glu-
cose ingéré à chaque repas, de la voie de synthèse
du glycogène dans les muscles squelettiques et
dans le foie, au profit de la lipogenèse hépatique.
À l'appui de cette notion, les souris expérimenta-
lement dépourvues de glycogène synthase hépa-
tique ont comme attendu une insulinorésistance
hépatique, mais une augmentation de la lipoge-
nèse hépatique et une stéatose.
Le dysfonctionnement des adipocytes influence
également le développement de la NAFLD. La
NASH sévère est une complication des lipodys-
trophies congénitales, où l'absence de tissu adi-
peux force le foie à stocker l'excès d'acides gras,
conduisant à une résistance sévère à l'insuline.
Outre les influences génétiques spécifiquement
impliquées dans l'installation d'un surpoids
ou d'une obésité, il existe un déterminisme
génétique spécifique de la NASH. Une étude
a montré que la prévalence de la NASH était
significativement plus élevée chez les apparentés
au premier degré de patients avec une NASH
▶
 108 Physiopathologie du diabète
▶
par rapport à un groupe contrôle. Plusieurs
polymorphismes génétiques sont associés à l'ap-
parition de la NASH. Une partie de cette héré-
dité était liée à la présence d'un polymorphisme
du gène PNPLA3 (Patatin-Like Phospholipase
Domain-Containing 3). La protéine normale
PNPLA3 a une activité hydrolase des trigly-
cérides. La substitution d'un acide aminé
(méthionine en position 148) dans la structure
de PNPLA3 induit une perte de fonction qui
conduit à une séquestration des triglycérides
dans les gouttelettes lipidiques des hépatocytes.
Ce polymorphisme du gène PNPLA3 a été
associé à une augmentation de la sévérité de la
stéatose, de la NASH, de la fibrose et du carci-
nome hépatocellulaire dans plusieurs cohortes.
Le microbiome intestinal pourrait également
jouer un rôle important dans la pathogenèse de la
NAFL. À mesure que la NAFL progresse et que la
fibrose s'aggrave, les communautés microbiennes
intestinales chez les individus affectés deviennent
moins diverses et présentent une plus grande
abondance de streptocoques et de bactéries Gram
négatives. Les modèles murins de stéatose expéri-
mentale sont en faveur d'une augmentation anor-
male de la perméabilité intestinale au cours de la
NAFL et de la NASH, avec une augmentation
dans la circulation portale et systémique de débris
bactériens appelés PAMP (Pathogen Associated
Molecular Pattern), en particulier de LPS (lipo-
polysaccharide). Ces éléments participeraient à
l'activation des macrophages hépatiques.
Enfin, les hépatokines, des protéines de signa-
lisation sécrétées par le foie, sont récemment
apparues comme de puissants régulateurs du
développement de la NASH, en particulier le
FGF21 (facteur de croissance des fibroblastes 21,
Fibroblast Growth Factor 21). Le FGF21 est un
membre de la famille des FGF dépourvus d'acti-
vité mitogène (malgré leur nom !) et fonctionne
comme une hormone avec des effets sur le méta-
bolisme du glucose et des lipides, et globalement
des propriétés insulinosensibilisantes et hépato-
protectrices. Le FGF21 s'exprime principale-
ment dans le foie et le FGF21 circulant provient
en grande partie de cet organe. Des concentra-
tions sanguines élevées de FGF21 ont été rap-
portées dans la NAFLD, l'obésité et le diabète
de type 2. Elles sont ­positivement ­corrélées à la
sévérité de la NASH. Fait intéressant, l'adminis-
tration de doses pharmacologiques exogènes de
FGF21 chez les souris obèses montre des effets
bénéfiques de cette hormone sur la régression de
la stéatose.
La NAFL chez le non-diabétique augmente
le risque de développer ultérieurement
un diabète de type 2
La NAFL peut contribuer au développement
d'un diabète de type 2 [18, 19]. Dans les
grandes études d'individus sans diabète à l'in-
clusion, la présence d'une NAFL est en effet
associée à un risque ajusté accru (× 3) de déve-
lopper un diabète, et les personnes atteintes de
NASH ont un risque de développer un diabète
augmenté (× 3) par rapport à celles ayant une
stéatose simple. Pour ce qui est des mécanismes
conduisant au diabète induit par la NAFL, nous
retrouvons le jeu complexe de la lipotoxicité, de
l'inflammation et du stress oxydatif. Comme on
vient de le voir, la présence d'une stéatose est
souvent associée à une insulinorésistance hépa-
tique. Celle-ci pèse sur le fonctionnement de la
voie de production du glucose qui perd sa capa-
cité à être freinée par l'insuline. Cela se traduit
par l'augmentation de la production endogène
de glucose qui participe à l'installation et au
maintien de l'hyperglycémie à jeun (donc du
diabète).
Les diabétiques de type 2 ont un risque accru
de développer une NAFL et une NASH
Au cours du diabète de type 2, l'accumulation
des AGL hépatiques est augmentée en raison de
la perte de la sensibilité à l'insuline de différentes
voies métaboliques hépatiques (ou extrahépa-
tiques). Dans l'insulinorésistance associée au
diabète de type 2, le puissant effet inhibiteur de
l'insuline sur HSL (lipase hormonosensible qui
est le principal régulateur de la lipolyse du tissu
adipeux blanc) est diminué. Il en résulte une
mise en circulation accrue d'AGL (et de glycé-
rol) et un afflux accru d'AGL dans le foie. Au
même moment, et bien que l'effet inhibiteur de
l'insuline sur la production hépatique de glucose
(glycogénolyse et gluconéogenèse) soit affaibli
(ce qui est attendu dans une situation d'insuli-
norésistance hépatique), la lipogenèse hépatique
(qui est bien une voie métabolique sensible à
l'insuline en physiologie normale) reste forte-
ment stimulée (alors qu'elle devrait être freinée).
▶
 Chapitre 4. Quelles sont les raisons de l'hyperglycémie chronique ?
▶
En effet, les enzymes glycolytiques (glucokinase,
pyruvate kinase) et lipogéniques (acétyl-CoA
carboxylase, synthase des acides gras, stéaroyl-
CoA désaturase) restent activées, ce qui conduit
à une production excessive d'acides gras dans le
foie. On commence à comprendre les raisons
de ce paradoxe. Dans les conditions normales,
insuline et glucose poussent en tandem pour sti-
muler la lipogenèse hépatique via l'activation de
deux facteurs de transcription, respectivement
SREBP1c et ChREBP (tous les deux stimulent
l'expression des enzymes de la lipogenèse). En
situation de diabète, la lipogenèse hépatique
reste hyperactive, et l'activité de SREBP1c reste
élevée dans le foie diabétique malgré la perte
d'effet de l'insuline. Pourquoi ? On sait mainte-
nant [18, 19] que :
1. SREBP1c peut être régulé indépendam-
ment de l'insuline, ainsi que le suggère l'induc-
tion hépatique de SREBP1c par le repas chez
des souris dépourvues de récepteurs hépatiques
de l'insuline ;
2. il existe d'autres facteurs de transcription
capables d'activer la lipogenèse hépatique de
façon insulino-indépendante tels que ChREBP,
Un hypothalamus déboussolé
Un dysfonctionnement du système nerveux cen-
tral peut-il être l'un des facteurs responsables
de la mise en place de l'insulinorésistance ?
Cette question mérite d'être soulevée car nom-
breux sont les arguments qui mettent en avant
le rôle crucial joué par le HPT (hypothalamus).
L'hypothalamus, l'un des constituants du cer-
veau dit « végétatif », est l'un des éléments clés
du maintien de l'homéostasie énergétique (voir
Zoom 4.3).
Rappelons qu'il est constitué de noyaux qui
représentent des populations de neurones cor-
respondant à une régionalisation fonctionnelle.
Parmi les noyaux hypothalamiques, le noyau
arqué, situé sous le troisième ventricule, est la
véritable porte d'entrée dans le système nerveux
central de signaux circulants périphériques qui
franchissent la barrière hémato-encéphalique à ce
109
PGC1β (PPARγ Coactivator1β) ou LXR (Liver
X Receptor) ;
3. l'hyperglycémie chronique active en perma-
nence ChREBP.
Pour résumer, dans le diabète de type 2 (et pro-
bablement aussi dans tous les états d'insulinoré-
sistance), le déséquilibre entre la production et
l'élimination des lipides entraîne une augmenta-
tion de la teneur en triglycérides dans les hépa-
tocytes, suggérant que le diabète de type 2 peut
aggraver la progression de la stéatose hépatique.
En effet, il a été rapporté que les diabétiques de
type 2 ont 80 % de plus de graisse hépatique
que les sujets non diabétiques du même âge,
poids et sexe. Peut-on freiner l'aggravation de la
stéatose chez les diabétiques ? Plusieurs études
ont montré que le traitement par un agoniste
du récepteur GLP1 ou par un inhibiteur de
la DPP4 (en augmentant la disponibilité en
GLP1) diminue la teneur intrahépatocytaire en
lipides. Ces effets bénéfiques pourraient être liés
aux effets anti-inflammatoires de ces médica-
ments plutôt qu'à leur effet hyperinsulinémiant.
L'association entre NAFL et diabète de type 2
est donc bidirectionnelle [18, 19].
niveau : hormones telles qu'insuline et leptine, et
nutriments tels que glucose et acides gras libres.
De son côté, le PVN (noyau paraventriculaire)
joue le rôle du centre d'intégration des signaux
venant de l'ARC (noyau arqué) et du TC (tronc
cérébral). Enfin, les noyaux ventromédians et
latéraux (il s'agit de formations paires situées de
part et d'autre du troisième ventricule, V3) sont
respectivement les centres nerveux contrôlant les
systèmes respectivement sympathique et parasym-
pathique (figure 4.11). Les tissus intervenant dans
le maintien de l'homéostasie énergétique (foie,
tissus adipeux, cellules bêta) sont innervés par les
deux systèmes. On comprend aisément que tout
dysfonctionnement de l'hypothalamus aura des
répercussions sur l'équilibre sympathico-vagal, et
par voie de conséquence sur le métabolisme glu-
cido-lipidique. L'hypothalamus est aussi la tour de
contrôle de la prise alimentaire et de la dépense
énergétique globale. Le maintien d'un équilibre
110 Physiopathologie du diabète
Zoom 4.3
Le cerveau discute de métabolisme avec les tissus périphériques
Une découverte chassée par une autre
Lors de la séance de l'Académie des sciences
du lundi 26 mars 1849 à Paris, le physiologiste
François Magendie (1783–1855), alors maître
d'un thésard appelé Claude Bernard, déclarait :
« Il résulte des expériences de ce jeune savant,
qu'on modifie la constitution des urines, et
qu'on y fait apparaître le sucre, en blessant, avec
un instrument piquant, une certaine partie du
plancher du quatrième ventricule. On pratique
cette piqûre en pénétrant par l'orifice inférieur du
ventricule ; et bientôt après, l'urine de l'animal
(lapin) – qui avant cette opération était trouble,
alcaline et dépourvue de matière sucrée –, abon-
dante, claire, acide et tenant en dissolution une
très grande quantité de sucre, devient analogue à
ce qu'on a connu dans le diabète. Il ne faut pas,
en général, plus d'une heure et demie à deux
heures pour opérer ce changement complet dans
les caractères de l'urine. Le sang contient éga-
lement beaucoup de sucre… Le point du qua-
trième ventricule, qu'il fallait blesser pour opérer
ce singulier phénomène, était très limité et cor-
respondait à un espace situé un peu au-dessus de
l'origine des nerfs de la huitième paire » (nerfs
pneumogastriques ou vagues).
Au début, Bernard a soutenu que c'était en
raison de la stimulation du nerf vague que la
« piqûre diabétique » induisait une hyperglycé-
mie. Mais comme le résultat restait le même
après vagotomie, il en a conclu que l'hypergly-
cémie était causée en fait par l'action du système
sympathique sur le foie. Le concept selon lequel
le SNC (système nerveux central) a un rôle pri-
maire dans le contrôle de l'homéostasie du glu-
cose est donc très ancien. Si ancien qu'il a été
longtemps oublié et fut pratiquement redécou-
vert au début des années 2000. Cet oubli tran-
sitoire s'explique par le contexte des recherches
et des découvertes de l'époque. Bernard propo-
sait que le SNC régule l'homéostasie du glucose
grâce à un équilibre reposant sur des nerfs aux
fonctions opposées, l'une stimulant la produc-
tion du glucose, l'autre stimulant l'absorption
du glucose. Bien que Bernard fût un physiolo-
giste très influent à l'époque, les découvertes
faites entre 1850 et 1900 (la pancréatectomie
chez le chien cause le diabète) déplacèrent
l'orientation des recherches sur la régulation
du glucose, du cerveau aux îlots pancréatiques.
La découverte de l'insuline et le glucagon au
début du xxe siècle fournirent les preuves sup-
plémentaires que les hormones pancréatiques
avaient un rôle clé dans la régulation de la glycé-
mie. L'hypothèse du rôle du SNC perdit donc
de son sel et resta aux oubliettes pendant un
siècle [23–25].
Le retour en force du SNC
De nos jours, on sait que le cerveau participe à
différents aspects de l'homéostasie énergétique
en modifiant les entrées (prise alimentaire) et
les sorties d'énergie (dépenses énergétiques). Il
est impliqué dans la régulation du métabolisme
intermédiaire en contrôlant l'activité méta-
bolique ou sécrétoire de différents tissus qu'il
innerve via le système nerveux autonome. Les
fibres parasympathiques ont leur origine dans la
région du noyau moteur du vague, elle-même
sous l'influence de l'aire hypothalamique laté-
rale. Les fibres sympathiques émanant de la
racine ventrale de la moelle épinière sont, elles,
sous le contrôle de l'hypothalamus ventromé-
dian. Le SNC est informé en retour des modifi-
cations du statut énergétique de l'organisme par
des afférences nerveuses provenant de différents
organes ou tissus mais également par les varia-
tions de concentration de signaux hormonaux
(insuline, leptine, ghréline) et de métabolites
(glucose, acides gras, acides aminés). Parmi
les structures cérébrales impliquées dans cette
régulation, l'hypothalamus occupe une place
importante en particulier de par sa capacité à
détecter les variations de certains métabolites
circulants. Après avoir traité ces informations, le
SNC envoie en périphérie une réponse adaptée,
via notamment le système nerveux autonome.
Cette réponse permet le contrôle de l'activité
des principaux organes périphériques impliqués
dans l'homéostasie énergétique (foie, muscles,
tissus adipeux, pancréas). Il existe donc un véri-
table dialogue permanent entre SNC et tissus
périphériques, qui structure la mise en place de
mécanismes adaptateurs [26–29]. Les d ­ écouvertes
récentes dans ce domaine ­d'interface entre la
▶
 Chapitre 4. Quelles sont les raisons de l'hyperglycémie chronique ?
▶
neurophysiologie et le métabolisme (identifi-
cation des réseaux neuronaux et des voies de
signalisation impliqués) constituent des avan-
cées importantes dans la compréhension de ce
système de régulation.
La tour de contrôle hypothalamique
De nombreuses régions du cerveau sont impli-
quées dans la régulation de l'homéostasie éner-
gétique, mais parmi celles-ci certaines zones
du tronc cérébral (noyau du tractus solitaire
et area postrema) et de l'hypothalamus jouent
un rôle clé. Parmi les noyaux hypothalamiques
impliqués, on peut citer les principaux : noyau
ARC (arqué), noyau VMH (ventromédian),
noyau PVN (paraventriculaire) et noyau LH
(hypothalamus latéral). Le noyau arqué du fait
de son accessibilité aux facteurs circulants (bar-
rière hémato-encéphalique incomplète) joue
un rôle primordial dans la détection et l'inté-
gration des signaux métaboliques et hormo-
naux. Il contient, entre autres, deux catégories
de neurones (dits neurones de premier ordre)
dont l'implication dans le contrôle de la prise
alimentaire a été bien caractérisée au cours de
ces dernières années. Ceux coexprimant le NPY
(neuropeptide Y) et l'AgRP (Agouti-Related
Peptide) stimulent la prise de nourriture. À
l'inverse ceux exprimant la POMC (pro-opio-
mélanocortine) l'inhibent. Il faut signaler qu'il
existe d'autres systèmes inhibiteurs constitués
de neurones exprimant le CART (Cocaine- and
Amphetamine-Regulated Transcript) ou la neu-
romédine U. Schématiquement lorsque l'une
des catégories est stimulée, l'autre est inhibée.
Ces deux populations de neurones, POMC
et NPY/AgRP, envoient des projections sur
d'autres noyaux hypothalamiques, le VMH,
le LH et le PVN qui contrôlent la prise ali-
mentaire, la dépense énergétique et le système
nerveux sympathique. Ceux-ci synthétisent
d'autres peptides et/ou neurotransmetteurs
et les neurones qu'ils contiennent sont dits de
second ordre.
Que connait-on des signaux captés par le SNC
pour réguler l'homéostasie énergétique et plus
particulièrement glucidique ? Que connait-on
des réponses induites ?
111
Fonctions de l'insuline et de la leptine centrales
L'insuline circulante traverse rapidement la BHE
(barrière hémato-encéphalique) et contribue à
la régulation de la glycémie en agissant sur des
récepteurs spécifiques localisés dans l'hypothala-
mus médio-basal. L'idée que l'insuline circulante
contrôle la production hépatique de glucose (effet
inhibiteur), au moins en partie par son action sur
le SNC, s'appuie sur des données expérimentales
montrant qu'une réduction de 50 % des récep-
teurs de l'insuline dans l'ARC était suffisante
pour diminuer la sensibilité à l'insuline dans le
foie. De plus, la perfusion de petites doses d'insu-
line directement dans le SNC et spécifiquement
dans l'hypothalamus médio-basal des rats réduit
la production hépatique de glucose (en inhibant
la gluconéogenèse). L'insuline semble déclencher
ces effets par l'activation de la voie PI3K et l'inhi-
bition de l'activité locale de l'AMPK, une kinase
connue pour être impliquée dans la médiation
des réponses cellulaires à la faible disponibilité
énergétique.
Comme l'insuline, la leptine pénètre dans le
SNC et semble agir sur l'ARC pour réguler
les niveaux de glucose périphérique. La leptine
modifie le métabolisme du glucose en utili-
sant deux mécanismes. Premièrement, il réduit
l'apport alimentaire et augmente la dépense
énergétique sur le long terme, ce qui amé-
liore indirectement la sensibilité à l'insuline et
le métabolisme glucidique. Deuxièmement,
il peut réguler directement le métabolisme du
glucose en l'absence de changement de la com-
position corporelle. Chez les animaux maigres,
l'administration centrale de leptine redistribue
les flux intrahépatiques vers la gluconéogenèse.
La réactivation des récepteurs de la leptine dans
l'ARC de souris initialement obèses et défi-
cientes en récepteurs de leptine provoque une
diminution marquée de leur glycémie, avant
même toute perte de poids. Il existe aussi des
preuves suggérant que la leptine affecte le méta-
bolisme du glucose et la sensibilité à l'insuline
en déclenchant l'activation des kinases hypotha-
lamiques PI3K et mTOR.
Fonction du GLP1 central
Initialement décrit comme un peptide intestinal
sécrété en réponse à un repas, le GLP1 est égale-
ment fabriqué dans le cerveau, et ses ­récepteurs
▶
 112 Physiopathologie du diabète
▶
sont répartis dans tout le SNC y compris l'ARC.
Des données suggèrent que le GLP1 renforce la
sécrétion de l'insuline et l'utilisation du glucose,
aussi via ses récepteurs dans le SNC. On ne sait
pas comment ce système est activé, mais il est
possible que les GLP1R centraux soient activés
par contact direct avec du GLP1 circulant. Une
autre option possible est que les GLP1R soient
activés par la libération locale de GLP1 à partir
de neurones centraux producteurs de GLP1.
Enfin, le GLP1 circulant peut agir sur certains
nerfs périphériques qui activeraient dans un
deuxième temps le SNC en y stimulant les neu-
rones producteurs de GLP1. Il a été démontré
que le GLP1 exerce une action inhibitrice insu-
lino-indépendante sur la production hépatique
de glucose chez l'homme. L'administration
de GLP1 directement dans l'ARC chez l'ani-
mal diminue aussi la production hépatique de
glucose.
Fonction des métabolites signaux centraux
Comme le cerveau dépend presque exclusive-
ment du glucose comme carburant, son rôle
pour assurer sa disponibilité est en accord avec
les principes de la physiologie. Des travaux sur
la mouche des fruits Drosophila melanogaster
révèlent que le niveau de glucose systémique
(dans l'hémolymphe) et la sécrétion induite par
le glucose de l'homologue de l'insuline de la
mouche sont gouvernés par une seule paire de
neurones qui détectent le glucose en utilisant
une machinerie cellulaire analogue à celle trou-
vée dans les cellules bêta des mammifères. Faire
taire ces neurones provoque une élévation de
la glycémie, démontrant ainsi que leur fonction
est essentielle pour l'homéostasie normale du
glucose chez les mouches. Fait intéressant, cela
en effet est associé à une diminution de la sécré-
tion d'insuline. Ces résultats suggèrent qu'au
cours de l'évolution, l'homéostasie du glucose
est à l'origine un processus régi par le cerveau.
Une autre explication est que la machinerie cel-
lulaire pour la détection du glucose a évolué à
l'origine dans les neurones, pour finir dans les
cellules bêta de mammifères.
Chez les rongeurs de laboratoire, l'existence
de neurones centraux sensibles au glucose a été
initialement décrite dans l'hypothalamus laté-
ral et ventromédian. De façon intéressante, on
peut observer que la plupart des mécanismes
de gluco-détection centrale, qui sont actuel-
lement les mieux décrits, sont ceux activés
par l'hypoglycémie, pour stimuler la réponse
contre-régulatrice et la prise alimentaire. Cela
reflète certainement le besoin essentiel en
glucose pour le fonctionnement du cerveau.
Schématiquement, on considère deux classes de
neurones en fonction de leur réponse à une aug-
mentation de la concentration extracellulaire en
glucose, ceux dont l'activité électrique diminue,
dits gluco-inhibés, et ceux dont l'activité aug-
mente, dits gluco-excités. La présence de ces
deux classes de neurones a depuis était étendue
à d'autres régions cérébrales impliquées dans la
régulation de la prise alimentaire et plus géné-
ralement de l'homéostasie énergétique : noyau
arqué, noyau paraventriculaire, noyau du trac-
tus solitaire, locus cœruleus et substance noire.
Ces neurones sensibles au glucose contrôlent,
par modulation de l'activité des branches sym-
pathique et parasympathique du système ner-
veux autonome, la sécrétion d'insuline et de
glucagon, ainsi que certaines fonctions des
tissus sensibles à l'insuline tels que le foie, le
muscle et le tissu adipeux. Les neurones activés
par l'hypoglycémie contrôlent non seulement la
sécrétion de glucagon, mais aussi l'axe hypotha-
lamo-hypophyso-surrénalien et la sécrétion de
corticostérone et de catécholamines. Enfin ils
contrôlent les aspects homéostatique et hédo-
nique de la prise alimentaire.
Parmi les autres nutriments, les acides gras
semblent également jouer un rôle crucial dans
la régulation des activités nerveuses. L'existence
dans l'hypothalamus de neurones sensibles aux
acides gras est à présent démontrée. In vivo,
l'administration centrale d'acides gras chez le
rat normal inhibe la production hépatique de
glucose et la prise alimentaire et est associée à
une amplification de la sécrétion d'insuline en
réponse au glucose, et ce, sans aucune modifi-
cation de la concentration circulante des acides
gras dans la circulation générale. Cet effet est
associé à des modifications des activités ner-
veuses autonomes. Certaines données sug-
gèrent que l'accumulation cytoplasmique de
malonyl-CoA et d'acyl-CoA constitue un signal
hypothalamique d'excès de nutriments qui
déclenche des réponses neuronales appropriées
▶
 Chapitre 4. Quelles sont les raisons de l'hyperglycémie chronique ?
▶
pour ­diminuer l'apport alimentaire et suppri-
mer la production hépatique de glucose. Pour
d'autres auteurs, ce serait plutôt l'activation de
la β-oxydation qui joue ce rôle, car la perfusion
simultanée d'un inhibiteur de la β-oxydation
prévient l'effet des acides gras dans les expé-
riences décrites ci-dessus.
Fonction des neurotransmetteurs centraux
La dopamine et la sérotonine présentes dans
le SNC émergent en tant que modulateurs de
l'homéostasie glucidique. En particulier, les
antipsychotiques atypiques (comme l'olanza-
pine) qui agissent sur ces systèmes monoami-
nés sont soupçonnés de favoriser l'apparition de
l'obésité et du diabète chez certains individus.
Des études animales montrent en effet que les
antipsychotiques atypiques peuvent provoquer
une résistance à l'insuline hépatique en l'ab-
sence de changements dans la masse de tissu
adipeux. Chez la souris, l'utilisation d'anta-
gonistes des récepteurs de la dopamine induit
une prise de poids et une résistance à l'insuline,
alors que des agonistes spécifiques des récep-
teurs de la dopamine diminuent la prise alimen-
taire et améliorent la sensibilité à l'insuline. La
suppression ciblée du gène qui code le récep-
teur 5HTR2C de la sérotonine chez la souris
conduit à l'obésité, à la résistance à l'insuline
et à l'intolérance au glucose. Bien que le méca-
nisme de ces effets reste inconnu, ces données
suggèrent un lien entre les monoamines et des
harmonieux de ces fonctions implique les voies de
signalisation de l'insuline et de la leptine présentes
au niveau local (neurones et cellules microgliales
hypothalamiques) et le métabolisme local du glu-
cose et des acides gras (figure 4.12).
Un apport excessif de leptine ou d'insuline et/
ou un dysfonctionnement de leur effet biologique
sur les neurones hypothalamiques, un apport
excessif de glucose ou d'acides gras et/ou un dys-
fonctionnement de leur métabolisme au niveau
hypothalamique, peuvent-ils contribuer aux ano-
malies caractéristiques du diabète de type 2 telles
que l'insulinorésistance ? Des données expéri-
mentales de plus en plus nombreuses suggèrent
que oui [17–19]. Voici quelques exemples à
113
systèmes neuronaux impliqués dans l'équilibre
énergétique. Par exemple, les neurones dopa-
minergiques de l'hypothalamus contiennent des
récepteurs de leptine et sont innervés par des
neurones POMC et les neurones dopaminer-
giques du mésencéphale sont impliqués dans la
régulation de la prise alimentaire médiée par la
leptine.
Difficulté des études chez l'homme
Bien qu'une multitude de travaux sophistiqués
et invasifs utilisant des modèles animaux sug-
gèrent un rôle important pour le SNC dans
la régulation de l'homéostasie du glucose [30,
31], il existe bien peu de données établissant
que les mécanismes décrits sont aussi valides
pour l'homme. En effet, les preuves provenant
des modèles animaux suggèrent que des noyaux
et des réseaux de neurones situés dans l'hypo-
thalamus sont les cibles clés. L'hypothalamus
est situé profondément dans le mésencé-
phale. Or, la résolution spatiale des techniques
non invasives disponibles et utilisables chez
l'homme n'est pas suffisante pour détecter spé-
cifiquement des changements survenant au sein
de ces noyaux. Ces techniques sont les scans de
tomodensitométrie et d'imagerie par résonance
magnétique qui fournissent uniquement des
informations anatomiques, et la TEP (tomogra-
phie par émission de positrons) qui permet seu-
lement d'évaluer l'activité du métabolisme du
glucose dans certaines régions cérébrales.
l'appui de ces affirmations, mais particulièrement
démonstratifs :
1. dès les premiers jours de l'exposition à un
régime obésogène, les marqueurs de l'in-
flammation hypothalamique deviennent
détectables chez la souris. Ils sont associés à
l'apparition d'une gliose et de lésions neuro-
nales, et ils se manifestent avant même tout
gain de poids corporel. Dans le système nerveux
central, les cellules de la microglie (ou cellules
gliales) sont l'équivalent résident des macro-
phages circulants, et sont donc capables d'assu-
rer une phagocytose et de sécréter des cytokines
variées (TNFα, IL1β, IL10). Elles constituent
la principale défense immunitaire locale active,
114 Physiopathologie du diabète
a b
HPT
a b
a CORTEX
CORTEX
THALAMUS
NOYAU
LATÉRAL
NOYAU
PARAVENTRICULAIRE
a b
NOYAU
SUPRACHIASMATIQUE
Figure 4.11. Les noyaux de l'hypothalamus impliqués dans la régulation de l'homéostasie énergétique.
Haut : coupe sagittale d'un cerveau de rat. HPT : hypothalamus.
Bas : coupes transversales du cerveau suivant les axes a-a et b-b. V3 : troisième ventricule.
grâce à leur capacité phagocytaire. Il a été
proposé que la microglie activée chez l'obèse
libérait localement des cytokines qui avaient
la capacité de freiner le signal nécessaire à
l'action de la leptine et/ou de l'insuline sur
certains neurones hypothalamiques ;
2. l'administration intra-hypothalamique d'in-
suline chez les rongeurs obèses active moins
bien (que chez des rongeurs non obèses) l'uti-
lisation de glucose par les tissus périphériques,
et diminue moins efficacement la production
de glucose par le foie et la lipolyse dans le tissu
adipeux blanc ;
3. l'injection intracérébroventriculaire d'acide
gras saturé chez la souris normale diminue
la sensibilité hypothalamique à la leptine et à
l'insuline. Les acides gras saturés tels que le
palmitate et le stéarate sont en effet capables
de traverser la barrière hémato-encéphalique
et s'accumulent spécifiquement dans l'hypo-
thalamus, où ils atténuent la signalisation ano-
rexigène mobilisée par l'insuline et la leptine,
et favorisent ainsi un bilan énergétique positif ;
4. l'inhibition pharmacologique de la signalisa-
tion neuronale TLR4 corrige l'insulinorésis-
tance induite par les acides gras et la résistance
CERVELET
MOELLE ÉPINIÈRE
b
V3 HIPPOCAMPE
THALAMUS
NOYAU
DORSO MÉDIAN
NOYAU
LATÉRAL
NOYAU
VENTROMÉDIAN
NOYAU ARQUÉ
ÉMINENCE MÉDIANE
à la leptine. Les acides gras saturés, contrai-
rement aux acides gras insaturés, exercent
cet effet en activant la cascade de signalisa-
tion inflammatoire TLR4/IKKβ/NF-κB qui
conduit à l'expression de gènes pro-inflam-
matoires dans l'hypothalamus. En revanche,
l'injection intracérébroventriculaire d'acide
gras oméga-3 (insaturé) restaure la sensibi-
lité hypothalamique à la leptine et à l'insuline
chez les souris obèses (figure 4.13).
Ces perturbations induites par l'obésité (induite
expérimentalement ici chez la souris par un
régime riche en graisse) sont en outre amplifiées
par l'activation de la réponse UPR qui reflète la
présence d'un SRE (voir Zoom 4.1). L'obésité
modifie également la plasticité synaptique, dans
les principaux systèmes neuronaux hypothala-
miques. Ainsi, les neurones POMC et AgRP des
souris obèses présentent moins de synapses par
comparaison aux souris non obèses. La diminu-
tion des synapses POMC affecte spécifiquement
les contacts inhibiteurs. Enfin, lorsque l'inflamma-
tion est prolongée, elle conduit à l'apoptose des
neurones hypothalamiques et à une diminution
de la capacité neurogène de l'hypothalamus. Les
neurones POMC en sont les principales victimes.
 Chapitre 4. Quelles sont les raisons de l'hyperglycémie chronique ? 115

Signaux Risistance à
insuline/leptine insuline/leptine

neurone neurone
AgRP POMC

ARC ARC

PVN PVN

AgRP αMSH AgRP αMSH

neurone +
MC4R –

DE PA DE PA

NTS NTS

Figure 4.12. Le contrôle hypothalamique de l'homéostasie énergétique.

L'hypothalamus détecte et intègre la rétroaction des hormones adipostatiques, qui circulent à des niveaux ajustés aux
apports nutritionnels et à l'état des réserves adipeuses (fonctionnement normal, panneau de gauche). L'insuline et la
leptine agissent directement sur des sous-ensembles neuronaux dans l'ARC (noyau arqué) de l'hypothalamus pour
contrôler l'énergie homéostasie. C'est l'équilibre dynamique entre l'activité des neurones POMC qui libèrent de l'αMSH
et celle des neurones AgRP qui détermine le niveau d'activité des neurones exprimant MC4R dans le PVN (voir Zoom
4.3). À l'état nourri (panneau de gauche), les niveaux d'AgRP sont diminués et les niveaux de POMC augmentent, ce qui
active la signalisation MC4R et induit la satiété (effet anorexigène) et la stimulation de la dépense énergétique. À l'état
interprandial, l'expression d'AgRP augmente, alors que l'expression de POMC est réduite, entraînant une diminution
de la signalisation MC4R (effet orexigène). L'inflammation et la résistance aux signaux anorexigènes (insuline et leptine)
des neurones ARC, lorsqu'elles surviennentt (obésité), perturbent de façon chronique l'équilibre AgRP/MSH et freine la
signalisation MC4R, ce qui se traduit par un apport alimentaire accru et un gain de poids corporel (panneau de droite).
PVN : noyau paraventriculaire ; NTS : noyau du tractus solitaire situé dans le tronc cérébral ; DE : dépense énergétique ; PA :
prise alimentaire.

Et chez l'homme ? Il est de plus en plus évident
que la consommation d'aliments riches en graisses
et en glucides est associée à une dérégulation
hypothalamique dans le cerveau humain, mais
jusqu'à présent, seules quelques études se sont
penchées sur les anomalies de la fonction hypo-
thalamique dans le cerveau humain directement.
L'analyse rétrospective des IRM de cerveaux
humains montre la présence d'une gliose accrue
dans l'hypothalamus médio-basal des patients
obèses. Des études à l'aide de l'imagerie ont
rapporté que l'intensité inflammatoire hypotha-
lamique chez les obèses était associée à la dégra-
dation des performances cognitives, ou encore
à l'intégrité des structures cérébrales impliquées
dans les comportements de récompense et de
prise alimentaire. L'essor actuel des techniques
de neuro-imagerie telles que l'IRM fonctionnelle,
116 Physiopathologie du diabète

AGL I TNF LEP AGL

IR TLR2/4
TNFR LP

IRS1 JAK JAK MyD88

ceramide STAT3

PKC PI3K JNK STAT3 IKK

FOXO1 AKT lkB

NF kB
ol
cytos
u
noya AgRP SOCS3
FOXO1 STAT3 STAT3 POMC NF-kB Cytokines

Figure 4.13. Les voies moléculaires de l'inflammation métabolique dans l'hypothalamus.

L'activation de la voie de signalisation de l'insuline conduit à la phosphorylation de FOXO1, ce qui entraîne l'exclusion
nucléaire de FOXO1 et l'inhibition de la répression des gènes cibles de FOXO1. En levant la répression exercée par FOXO1,
l'insuline augmente le tonus anorexigène via l'activation de l'expression du gène POMC dans les neurones POMC et la
suppression simultanée de l'expression du gène AgRP dans les neurones AgRP.
La liaison de la leptine à son récepteur active et recrute STAT3. La tyrosine-phosphorylation de STAT3 déclenche sa
dimérisation et sa translocation vers le noyau, où le complexe STAT3 induit POMC dans les neurones POMC et supprime
AgRP dans les neurones AgRP.
La liaison de TNFα à son récepteur favorise la trimérisation du récepteur TNF, active JNK et inhibe la signalisation
intracellulaire de l'insuline. De plus, la signalisation TNF déclenche l'activation de NF-κB.
La voie TLR4 peut être activée directement par les AGL (acides gras libres). Dans la voie TLR4, MyD88 sert de protéine
d'échafaudage pour les molécules de signalisation en aval. Au repos, les dimères NF-κB sont séquestrés dans le
cytoplasme par IκBα (l'inhibiteur de NF-κBα). La phosphorylation (par le complexe IKK) suivie de la protéolyse de IκBα
conduit à la libération de NF-κB. Et à sa translocation nucléaire. NF-κB active l'expression de gènes cibles, tels que des
gènes proinflammatoires ou le gène SOCS3 (qui est un inhibiteur de la signalisation de l'insuline et de la leptine).

la TEP, ­l'électroencéphalographie et la magné- tance) [14, 32–36]. Cette incapacité se manifeste

toencéphalographie devrait rapidement amélio-
rer nos capacités d'investigation de la fonction
cérébrale dans les obésités et diabètes humains. Il
devrait nous permettre de combler le fossé actuel
qui empêche la recherche clinique chez les patients
obèses de profiter des nombreuses avancées de la
recherche préclinique.
Des cellules bêta en burn out
À côté de l'insulinorésistance multi-organe,
l'autre anomalie majeure du diabétique de type 2
touche la population des cellules bêta du pancréas.
Elle se traduit par une incapacité de ces cellules à
ajuster la sécrétion d'insuline aux besoins de l'or-
ganisme (qui sont accrus du fait de l'insulinorésis-
de multiples façons :
1. perte de la phase précoce (aiguë) de la sécrétion
insulinique en réponse au glucose, alors que
la sécrétion insulinique en réponse à d'autres
activateurs classiques (physiologiques comme
le glucagon ou le GLP1, ou pharmacologiques
comme les sulfonylurées [voir Chapitre 7])
reste significative. Cela reflète une « cécité »
bêta cellulaire spécifique au glucose. Ennuyeux
quand on pense à la fourniture de l'insuline
nécessaire à l'organisme, puisque le glucose est
l'activateur majeur de la sécrétion de l'insuline
(figure 4.14) ;
2. diminution de la phase tardive (prolongée) de la
sécrétion insulinique en réponse au glucose – dispa-
rition de l'effet potentialisateur (amplificateur de
la réponse insulinique au glucose) de toute une
 Chapitre 4. Quelles sont les raisons de l'hyperglycémie chronique ?
800
600
Réponse insulinique
1
400
200
2 Plusieurs études nécropsiques (analyse de pancréas
0 3
0 15 30 60
Temps (min)
Figure 4.14. Relation entre la sécrétion insulinique aiguë
en réponse au glucose et la sévérité du diabète de type 2.
La réponse insulinique aiguë au glucose intraveineux a
été mesurée dans trois groupes d'individus classés en
fonction de leur glycémie basale (à jeun) avant le test.
Le groupe 1 avait des valeurs de glycémies comprises
entre 0,8 et 0,9 g/l ; le groupe 2 avait des valeurs de
glycémies comprises entre 1,0 et 1,2 g/l ; le groupe 3
avait des valeurs de glycémies comprises entre 1,2 et
1,5 g/l. La réponse insulinique est représentée ici en
pourcentage d'augmentation de la sécrétion par rapport à
la sécrétion basale non stimulée. Cette étude montre que
la réponse insulinique au glucose est d'autant plus faible
que la glycémie basale des individus est élevée. Elle est
carrément absente dès que la glycémie à jeun dépasse
115 mg/dl (6,4 mmol/l).
série de signaux utiles (certains aminés comme la
leucine, certaines hormones comme le GLP1, cer-
tains neurotransmetteurs comme l'acétylcholine).
Rappelons que la leucine est l'un des 22 acides
aminés protéinogènes et l'un des 9 acides aminés
essentiels pour l'humain. Elle fait partie des acides
aminés branchés (BCAA, Branched-Chain Amino
Acid) avec la valine et l'isoleucine ;
3. augmentation du pourcentage de proinsuline
circulant dans le plasma, suggérant un défaut de
conversion de la proinsuline en insuline dans les
cellules bêta. Il en résulte la libération anormale
de proinsuline dans le sang (en lieu et place de
l'insuline).
À quoi sont dues ces anomalies de la sécrétion
de l'insuline chez les diabétiques de type 2 ?
• À une diminution du nombre des cellules bêta ?
• À une perte de fonction de chaque cellule ?
• À une combinaison de ces deux possibilités ?
117
C'est en fait cette dernière option qui est la plus
probable [32–35]. La question est donc d'arri-
ver à identifier les anomalies de fonctionnement
intrinsèques à la cellule et de quantifier la perte
de cellules.
L'effondrement du nombre total des cellules
bêta dans le pancréas des diabétiques de type 2 est
une notion maintenant bien argumentée et solide.
de donneurs diabétiques après mort cérébrale)
rapportent toutes une diminution du nombre
90 120 des cellules bêta (le terme de masse cellulaire bêta
très souvent utilisé a la même signification) d'un
facteur deux en moyenne chez les diabétiques de
type 2. Aucune étude n'a jamais rapporté de dis-
parition complète des cellules bêta (comme cela
est malheureusement le cas dans les diabètes de
type 1). D'autre part, l'étude épidémiologique de
référence UKPDS (voir Chapitre 1) montre qu'à
la découverte du diabète de type 2, il existe déjà
une perte de près de 50 % de la sécrétion maxi-
mum d'insuline (la capacité maximum de sécré-
tion de l'insuline intègre toutes les modifications
pancréatiques éventuelles : nombre et fonction-
nement individuel des cellules bêta). Chez l'indi-
vidu normal, on sait maintenant que la population
des cellules bêta croît durant la première décade
postnatale, avec en particulier une prolifération
importante de ces cellules dans les premières
cinq années et une stabilisation à l'adolescence,
avec cependant des différences interindividuelles
de capacité de croissance importantes (de trois à
cinq fois !) dont le déterminisme reste inconnu.
On retrouve cette variabilité interindividuelle
dans le nombre des cellules bêta chez les diabé-
tiques de type 2, puisque les écarts extrêmes de
chiffrage de la population bêta résiduelle vont de
80 à 20 % de la valeur normale. Cette variabilité
pourrait s'expliquer, en partie au moins, par le fait
que les variations du nombre de cellules bêta suivent
les variations de la sensibilité à l'insuline : chez les
obèses non diabétiques (mais insulinorésistants),
le nombre des cellules bêta est accru (× 2). On
peut donc postuler que même si le nombre de
cellules bêta est proche de la normale chez un
diabétique de type 2 insulinorésistant, ce nombre
est en fait relativement faible et donc inadéquat,
118 Physiopathologie du diabète
en regard du niveau d'insulino-insensibilité de ce
même patient. La grande question que se pose
le ­diabétologue est donc celle de l'état du stock
de cellules bêta au tout début de la maladie et
de l'évolution de ce stock durant sa progression.
Question sans réponse aujourd'hui pour les rai-
sons suivantes. Actuellement, on est capable de
compter les cellules bêta à partir de prélèvement
de pancréas post-mortem, donc chez des patients
dont le pancréas a été exposé au diabète plusieurs
dizaines d'années. La méthodologie histomorpho-
métrique utilisée, bien que précise et spécifique,
est complexe et lourde. L'idéal serait de disposer
chez le même patient de mesures répétées de sa
population bêta, depuis l'installation de son dia-
bète de type 2. Oui, mais il est hors de question
d'accéder in vivo par biopsie aux cellules bêta,
cellules enfermées dans des îlots pancréatiques
aussi dispersés au sein du pancréas que quelques
aiguilles au sein d'une botte de foin (imaginez que
la somme de tous les îlots pancréatiques représente
1 % seulement de la totalité du tissu pancréatique).
La biopsie du pancréas, organe profond, est de
toute façon non praticable éthiquement. La seule
alternative viable est donc de disposer d'une tech-
nique non invasive, fiable et sensible de mesure de
cette population cellulaire. En 2022, cela reste un
rêve ! et probablement le plus grand obstacle
méthodologique auquel se trouve confronté le
chercheur diabétologue du début du xxie siècle.
On parle souvent, en science, de saut méthodolo-
gique dont la résolution permet de surmultiplier
rapidement les connaissances : mettre au point
une mesure non invasive du nombre des cellules
bêta est actuellement le Graal des diabétologues.
Dans ce contexte difficile, peut-on néanmoins
comprendre la maladie des cellules bêta au cours
du diabète de type 2 ? En langage concret, cette
question devient : comment faire pour avoir une
vision synthétique des différentes anomalies intra-
cellulaires impliquées dans la survie et le fonction-
nement sécrétoire des cellules bêta diabétiques ?
Puisque l'accès aux cellules humaines d'intérêt est
plus que problématique, le salut vient de la compi-
lation de milliers d'études exploitant des modèles
de cellules bêta mimant le défaut fonctionnel car-
dinal (la perte de la capacité à sécréter de l'insuline
en réponse au glucose). Ces modèles proviennent
pour l'essentiel de diverses lignées clonales cel-
lulaires, de rongeurs chez lesquels on a induit
expérimentalement une hyperglycémie durable
qui ressemble au diabète de type 2 humain (pas
si mal !), ou de rongeurs qui développent spon-
tanément un diabète qui ressemble au diabète de
type 2 humain (mieux !).
Pour résumer allègrement cinquante ans d'ex-
ploration de ces outils indispensables et des milliers
d'articles scientifiques sur le sujet [17, 37–43], on
retient actuellement six grandes familles de per-
turbations insulaires intrinsèques (donc localisées
au niveau de l'îlot endocrine) qui semblent déter-
minantes pour abîmer la cellule bêta, même si on
hésite encore sur l'ordre dans lequel ces facteurs
de stress cellulaire doivent intervenir pour léser
durablement la cellule (figure 4.15) :
1. Une réponse de type stress du réticulum endo-
plasmique (voir Zoom 4.1) survient dès lors que
la demande accrue de l'organisme en insuline
déclenche une augmentation importante de la
synthèse de l'insuline et donc une activité très
(trop) forte de l'usinage de la proinsuline au sein
du réticulum endoplasmique de la cellule bêta.
Cela provoque une sollicitation brutale des pro-
téines régulatrices de type chaperon et la réponse
dite UPR. Ces changements peuvent altérer la
sécrétion de l'insuline et, s'ils deviennent chro-
niques, entraîner la mort cellulaire par apoptose.
2. Un autre type de stress, dit métabolique et oxy-
datif (voir Chapitre 3), survient chaque fois que
la cellule bêta est exposée à un apport excessif
en glucose et/ou lipides, tels que ceux qui sur-
viennent dans les situations prolongées de lipo-
toxicité (obésité, diabète de type 2 avec obésité)
et de glucotoxicité (diabète de type 2). Une aug-
mentation du stress oxydatif bêta cellulaire, donc
de la production intracellulaire de ROS est dans
les deux cas le prix à payer pour que les mito-
chondries bêta gèrent la surcharge métabolique
imposée (voir Chapitre 3). Or l'équipement de
la cellule bêta en enzymes de détoxification des
ROS (enzymes antioxydantes) est faible. Une
production excessive de ROS peut aisément
endommager la sécrétion de l'insuline et com-
promettre la survie de la cellule bêta en activant
 Chapitre 4. Quelles sont les raisons de l'hyperglycémie chronique ?
Cellule
Macrophage β
Inflammation
Dysfonctionnement
Figure 4.15. Compilation des perturbations insulaires intrinsèques actuellement considérées comme néfastes
pour la cellule bêta. Collectivement, elles aboutissent au dysfonctionnement des cellules bêta, à leur dédifférenciation et
éventuellement à l'apoptose.
l'apoptose. On sait depuis peu que les perturba-
tions du cholestérol circulant, communes chez
les patients diabétiques de type 2, peuvent se
traduire par une accumulation anormale de cho-
lestérol dans la cellule bêta et que cette surcharge
affecte négativement la sécrétion de l'insuline.
3. Une des caractéristiques typiques des îlots
humains diabétiques est la présence de dépôts
amyloïdes autour des cellules. Ces dépôts sont
constitués d'une protéine, l'IAPP. La subs-
tance amyloïde est un agrégat de protéines qui
se plient sous une forme leur permettant de
s'agglutiner les unes aux autres et de constituer
des fibrilles. On ignore si cela est important du
point de vue fonctionnel. Le composant prin-
cipal de l'amyloïde pancréatique est un peptide
de 37 résidus d'acides aminés connu sous le
nom d'amyline ou polypeptide amyloïde des
îlots (IAPP, Islet Amyloid Polypeptide). Celui-ci
est stocké avec de l'insuline dans les granules de
sécrétion des cellules bêta et est cosécrété avec
l'insuline. L'amyline joue un rôle dans la régu-
lation glycémique en ralentissant la vidange
gastrique et en favorisant la satiété. Dans des
conditions d'hyperglycémie et hyperlipidé-
mie chroniques, la sécrétion de cette protéine
augmente suffisamment pour que la formation
extracellulaire d'oligomères d'IAPP (polymé-
risation) puisse se produire. Ces fibrilles amy-
loïdes sont pro-apoptotiques pour les cellules
119
AGL
Îlot
ROS
SRE
Apoptose Dédifférenciation
bêta. Elles induisent aussi la production de la
cytokine proinflammatoire IL1 qui permet le
recrutement de macrophages et augmentent
ainsi l'inflammation au sein de l'îlot.
4. Les îlots chez les diabétiques de type 2 sont le
siège d'une inflammation locale (au même titre
que les tissus adipeux, le foie et les muscles). On
a du mal à savoir si cette inflammation résulte
d'une infiltration macrophagique déclenchée
par la nécessité de nettoyer les îlots de leurs
cellules bêta nécrotiques, ou s'il s'agit plutôt
d'une réponse inflammatoire innée.
5. Les différentes populations cellulaires au sein des
îlots diabétiques sont souvent désorganisées. Cela
a probablement des conséquences négatives dans
la façon dont les différents types de cellules com-
muniquent entre elles, en particulier les cellules
bêta et les cellules alpha. Cela pourrait entraîner
des perturbations de la sécrétion de l'insuline et
du glucagon, et contribuer en particulier à l'hy-
perglucagonémie qui aggrave l'hyperglycémie
chez le diabétique de type 2 (voir Zoom 4.4).
6. Enfin, la perte de la sécrétion d'insuline
induite par le glucose chez les diabétiques
de type 2 pourrait résulter d'une trop forte
accumulation locale de facteurs inhibiteurs
connus pour inhiber directement la sécré-
tion de la cellule bêta (tels que les catécho-
lamines noradrénergiques via leurs récepteurs
α2-adrénergiques).
120 Physiopathologie du diabète

Zoom 4.4

Glucagon, une hormone dans l'ombre de sa grande sœur l'insuline

L'histoire du glucagon est indissociable de celle géniques. Sur le moment, cette théorie fut assez
de l'insuline [44]. Elle commence en 1921 mal accueillie dans le milieu de la diabétologie.
lorsque Banting et Best testent des extraits La preuve que l'insuline et le facteur HGH
pancréatiques chez des chiens diabétiques : ils étaient deux molécules différentes fut fournie
observent sans comprendre ce que cela signi- en 1953, avec l'isolement du glucagon sous
fie que très souvent les extraits provoquent une forme cristallisée hautement purifiée par
une hyperglycémie transitoire avant l'arrivée de l'équipe d'Otto Béhrens chez Eli Lilly. La mise
l'hypoglycémie attendue. John Murlin (1874– au point en 1959 d'un dosage radio-immuno-
1960) à Rochester, États-Unis, suggéra deux logique par Roger Unger à Dallas, États-Unis
ans plus tard que l'hyperglycémie précoce était (figure 4.16), et les progrès plus récents de la
due à un contaminant présent dans les extraits biologie moléculaire rendirent possibles les pre-
pancréatiques. Il proposa de donner le nom de mières études cliniques et ouvrirent un nouveau
« glucagon » à cet agent hyperglycémiant. Il chapitre de la physiologie du glucagon.
tenta d'isoler et de le purifier mais sans succès.
C'est le Belge Christian De Duve (1917–2013)
qui sera l'artisan principal de la renaissance du
glucagon, bien que son rôle dans ce domaine
fût éclipsé par ses travaux ultérieurs sur les lyso-
somes et les peroxysomes qui lui vaudront le
prix Nobel de médecine et de physiologie en
1974. À partir de 1948, De Duve travailla à
Saint-Louis, États-Unis, en collaboration avec
l'Américain Earl Sutherland (1915–1974),
qui deviendra célèbre pour la découverte de
l'AMPc. Sutherland avait alors entrepris d'étu-
dier les effets hyperglycémiants d'une substance
présente dans les extraits pancréatiques et qui
stimulait la glycogénolyse d'un foie incubé
in vitro, donc une susbstance aux effets oppo-
sés à ceux de l'insuline, et qu'il nomma HGF
(Hyperglycemic-Glycogenic Factor). Il découvrit
que l'HGF était synthétisé, non seulement par
Figure 4.16. Roger Unger (1924–2020).
le pancréas, mais également par la muqueuse
gastrique et certaines portions du tube digestif.
Son action glycogénolytique dans le foie était Un rôle possible du glucagon dans la physiopa-
médiée par la stimulation de l'AMP cyclique. thologie du diabète fut suspecté dès 1969, par
De Duve réalisa que l'HGF n'était autre que le Roger Assan (1932–2003) à Paris, à la suite de la
glucagon décrit une trentaine d'années aupara- description d'une hyperglucagonémie au cours de
vant, et confirma la dénomination « glucagon » l'acidocétose diabétique réversible après insulino-
en 1951. Il démontra expérimentalement que la thérapie. Roger Unger démontra que la glucago-
lésion sélective des cellules non bêta des îlots de némie est habituellement élevée dans le diabète,
Langerhans par du cobalt supprimait la produc- tant en période interprandiale que prandiale (ce
tion de glucagon chez le cobaye. De Duve en qui est paradoxal), et que cela est vrai pour le dia-
déduisit que le glucagon était produit et sécrété bète de type 1 comme pour le diabète de type 2.
par les cellules alpha. Il formula alors l'hypo- Grâce à ses travaux, l'hyperglucagonémie a été
thèse qu'un équilibre dynamique entre l'insu- interprétée comme une conséquence (directe ou
line et le ­glucagon était nécessaire au maintien indirecte) du déficit insulinique sur les cellules
de l'homéostasie glucidique, et que l'hypogly- alpha des ilots. La réduction de la glucagoné-
cémie induite par l'insuline stimulait la sécrétion mie est dès lors devenue (et reste) une voie de
de glucagon pour mobiliser les réserves glyco- recherche dans le traitement des diabètes. Pour
▶
 Chapitre 4. Quelles sont les raisons de l'hyperglycémie chronique ? 121

▶
preuve, l'inhibition de la sécrétion de glucagon est
un élément important du mécanisme d'action des
agonistes du GLP1 et des inhibiteurs de DPP4
(Dipeptidyl Peptidase 4) (voir Zoom 7.5).
Gcg, le gène du glucagon
Le gène Gcg dont l'expression génère une grosse
protéine appelée préproglucagon (qui sert de
précurseur pour plusieurs peptides dont le glu-
cagon) est exprimé dans les cellules alpha des
îlots pancréatiques, mais aussi dans le cerveau
postérieur, en particulier le noyau du tractus
solitaire et dans les cellules L entéroendocrines
de la muqueuse intestinale (figure 4.17). Des
travaux récents suggèrent que l'expression du
gène Gcg est réglée différemment dans le pan-
créas et l'intestin. Ainsi, l'expression de Gcg
est favorisée par le jeûne dans les îlots, tandis
que c'est l'état prandial qui la favorise dans les
cellules L. L'insuline inhibe la transcription de
Gcg dans les cellules alpha, mais elle l'augmente
dans les cellules endocrines intestinales.
Comment comprendre ces différences dans
l'expression du gène Gcg ? Les différences
portent en fait sur les mécanismes responsables
des modifications post-traductionnelles du pro-
glucagon par les PC (prohormones convertases)
et qui sont tissu-spécifiques (figure 4.17). Dans
la cellule alpha, PC2 est la convertase majeure
et clive des sites spécifiques le long du proglu-
cagon pour libérer le glucagon, mais pas les
peptides apparentés au glucagon (Glucagon-
Like Peptides). En revanche, dans les cellules L
intestinales, la convertase PC1/3 est majori-
taire et transforme le proglucagon en GLP1,
oxyntomoduline et GLP2 en tant que produits
dominants. L'expression de PC1/3 dans les cel-
lules alpha n'est pas nulle, bien qu'à des niveaux
inférieurs à celle de PC2, et on dispose depuis

Cellule L

Proglucagon

Cellule α
Glicentine

Oxyhtomoduline

GLP1(7-36)
PC2
PC1 GLP1(9-36)

GLP1(28-36)

IP2
GLP2(1-33)

GLP2(3-33)

Proglucagon PC1
PC2
Glucagon

Miniglucagon

GRPP1
MPGF

Figure 4.17. Le découpage sur mesure du proglucagon.

Un seul gène (Gcg) donne naissance à un polypeptide précurseur appelé proglucagon, identique dans les cellules
entéroendocrines L et les cellules alpha pancréatiques. Le proglucagon subit un traitement post-traductionnel
différentiel, spécifique au type cellulaire qui exprime le gène, et qui donne naissance à différents peptides. Ces
peptides peuvent eux-mêmes subir à leur tour un clivage enzymatique supplémentaire comme indiqué sur la figure.
GLP1 : peptide 1 de type glucagon ; GLP2 : peptide 2 de type glucagon ; GRPP : polypeptide apparenté à la
glicentine ; IP : peptide intermédiaire ; MPGF : fragment pricipal du proglucagon ; PC1 : prohormone convertase 1 ;
PC2 : prohormone convertase 2. ▶
 122 Physiopathologie du diabète
▶
peu de preuves de la production de GLP1 par
les îlots. Bien que PC2 soit exprimé par certains
neurones du système nerveux central, il n'est
pas colocalisé avec Gcg et seules des traces de
glucagon ont été détectées dans le SNC.
La sécrétion de glucagon par la cellule
alpha
Le glucagon est le principal produit de sécrétion
des cellules alpha. Il n'y a aucune preuve suggé-
rant que les cellules L entéroendocrines ou les
neurones du cerveau postérieur (ils expriment
Gcg) contribuent au taux circulant de glucagon.
Ce qui signifie que la glucagonémie reflète prin-
cipalement le fonctionnement sécrétoire des
cellules alpha insulaires. Le glucagon sécrété par
les îlots du pancréas s'accumule dans la veine
porte, où les concentrations sont plus élevées
que dans d'autres systèmes vasculaires majeurs,
et il est généralement admis que le foie est la
cible principale de la signalisation du glucagon.
À la manière de la cellule bêta sa voisine, la cel-
lule alpha est surveillée par un réseau complexe
de facteurs nutritifs, endocriniens, paracriniens
et neuronaux [45–48].
La sécrétion de glucagon dépend d'abord forte-
ment des concentrations ambiantes de glucose.
Les faibles concentrations de glucose (< 5 mM)
augmentent la sécrétion de glucagon et des
concentrations élevées l'inhibent, en partie via
des modifications de l'activité électrique cellu-
laire alpha impliquant les canaux KATP. Il semble
étonnant que les cellules alpha et bêta présentent
des similitudes pour ce qui concerne le captage
du glucose, son métabolisme intracellulaire et
l'activité des canaux KATP, alors que les réponses
sécrétoires sont diamétralement opposées. On
connaît maintenant les bases moléculaires de ce
paradoxe (figure 4.18).
Des différences substantielles existent entre la
libération de glucagon par les cellules alpha
isolées et les îlots intacts, ce qui suggère que
d'autres cellules des îlots jouent un rôle impor-
tant dans la régulation des cellules alpha. Les
cellules endocrines des îlots sont exposées à de
fortes concentrations de produits libérés loca-
lement, dont l'insuline et la somatostatine qui
sont des inhibiteurs très efficaces de la libération
de glucagon. Ces signaux agissent via la micro-
circulation locale, et/ou le milieu extracellulaire
local. L'insuline contribue à la suppression du
glucagon après les repas. Plusieurs études ont
apporté la preuve que l'insuline supprime la
sécrétion de glucagon. Cet effet pourrait être
médié directement via les récepteurs de l'insu-
line sur les cellules alpha ou indirectement via
une augmentation de la sécrétion de somatos-
tatine des cellules delta voisines. La suppression
de la sécrétion de glucagon par l'insuline est, au
moins en partie, médiée par une réduction des
taux intracellulaires d'AMPc et de la signalisa-
tion dépendante de la PKA (protéine kinase A)
(figure 4.19). Les cellules alpha expriment aussi
des récepteurs de la somatostatine, et leur acti-
vation supprime la sécrétion de glucagon. Il a
été suggéré que d'autres composés libérés par
les cellules bêta inhibent la libération de glu-
cagon, notamment le zinc ionique (Zn2 +) joue
un rôle important dans le stockage de l'insu-
line dans les vésicules de sécrétion bêta, et le
GABA (acide γ-aminobutyrique, stocké dans
des vésicules spécialisées dans les cellules bêta) ;
mais l'importance réelle de ces composés n'est
cependant pas claire.
Enfin, le système nerveux autonome est essentiel
pour la régulation de la sécrétion de glucagon,
en particulier dans le cadre de la contre-régu-
lation hypoglycémique. L'activation des com-
posantes parasympathique et sympathique du
système nerveux autonome augmente la libé-
ration de glucagon. L'adrénaline surrénalienne
a un effet similaire. Comme dans le cas de
­l'insuline, la sécrétion de glucagon est également
modulée par les peptides entériques. Le GIP
(Glucose-Dependent Insulinotropic Polypeptide)
stimule la libération de glucagon, alors que le
GLP1 l'inhibe. Le GLP1 augmente la sécrétion
d'insuline et de somatostatine et pourrait donc
ainsi agir indirectement pour réduire la libéra-
tion de glucagon. Ce mécanisme (paracrine) est
actuellement considéré comme le plus crédible
pour rendre compte de l'action du GLP1 sur
les cellules alpha. Dans la liste des modulateurs
pharmacologiques de la sécrétion du glucagon,
on retiendra les inhibiteurs de DDP4 (l'enzyme
qui dégrade et inactive le GLP1 endogène) qui
inhibent la sécrétion de glucagon. Les inhibi-
teurs de DPP4 ainsi que les agonistes du récep-
teur du GLP1 sont largement utilisés en tant que
médicaments antidiabétiques (voir Chapitre 7).
▶
 Chapitre 4. Quelles sont les raisons de l'hyperglycémie chronique ? 123

A β B β
GLUT2 GLUT2

ATP
ATP
ADP
ADP
[Ca2+]
[Ca2+]
SUR r
K-ATP Ki
K-ATP
– 60 mV
Ca-L Ca-L

C α D α
GLUT1 GLUT1

ATP ATP
ADP ADP
[Ca2+]
[Ca2+]
R
SU
K-ATP
r
Ki

K-ATP
Ca-P/Q
Ca-P/Q

Na-V Na-V

Figure 4.18. Modulation par le glucose de l'activité électrique dans les cellules alpha et bêta : un ballet subtil
entre des canaux ioniques.
La sécrétion d'insuline est inhibée aux faibles (A) et stimulée aux fortes concentrations de glucose (B).
Inversement, la sécrétion de glucagon est stimulée aux faibles (C) et inhibée aux fortes concentrations
de glucose (D). (A) : à faible glucose (< 5 mM), les niveaux d'ATP sont suffisamment faibles pour que les
canaux KATP soient actifs (donc ouverts), ce qui maintient la membrane des cellules bêta hyperpolarisée et
bloque l'activité électrique membranaire et la libération d'insuline. Lorsque la concentration extracellulaire
augmente (B), le glucose est capté et métabolisé ce qui accroît la quantité d'ATP disponible dans le cytosol.
Cela induit la fermeture des canaux KATP, qui déclenche la dépolarisation de la membrane plasmique, l'ouverture
de canaux Ca2 + voltage-dépendants (de type L) et l'influx d'ions Ca2 +. L'augmentation de [Ca2 +]cytosolique
déclenche à son tour l'exocytose des grains d'insuline. (C) : à faible glucose (< 5 mM), les canaux KATP des
cellules alpha sont moins largement ouverts que dans les cellules bêta. Cet état de fait est suffisant pour
dépolariser la membrane, activer des canaux Na+ voltage-dépendants, et des canaux Ca2 + de type P/Q (un type
particulier de canal calcique voltage-dépendant). Cela entraîne un influx de Ca2 + et une libération de glucagon.
Par contre, lorsque la concentration extracellulaire du glucose dépasse 6 mM (D), l'augmentation du métabolisme
dans la cellule alpha provoque la fermeture complète des canaux KATP, et induit donc une dépolarisation
membranaire plus forte. Cela inactive les canaux Na+ voltage-dépendants et, par voie de conséquence,
les canaux Ca2 + de type P/Q. Avec une sécrétion réduite de glucagon à la clé. Lorsque la concentration
extracellulaire du glucose est très élevée, la sécrétion d'insuline, de zinc et de GABA par les cellules bêta
adjacentes aux cellules alpha contribue à l'inhibition de l'activité électrique de ces dernières et au blocage de la
sécrétion de glucagon (modulation paracrine).
M : métabolisme oxidatif du glucose ; K-ATP : canaux K+ ATP-dépendants ; Ca-L : canaux Ca2 + voltage-dépendants
de type L ; Ca-PQ : canaux Ca2 + voltage-dépendants de type P/Q ; Na-V : canaux Na+ voltage-dépendants.
▶
 124 Physiopathologie du diabète
▶
β δ
G G
INS
SMT
IR
SMTR
GCG
AMPC
PKA
G
α
Figure 4.19. Mécanismes intercellulaires impliqués
dans la suppression de la sécrétion de glucagon par
le glucose.
Le glucose à concentration élevée supprime la sécrétion
de glucagon par des mécanismes de signalisation
impliquant sa capture et son métabolisme, mais aussi
indirectement en modulant la libération de facteurs
paracrines dérivés des cellules bêta et/ou delta
(respectivement, insuline et somatostatine).
G : glucose ; INS : insuline ; IR : récepteur de l'insuline ;
SMT : somatostatine ; SMTR : récepteur de la
somatostatine.
Les glifozines, inhibiteurs de SGLT2 (cotrans-
porteur sodium-glucose de type 2), qui sont
depuis peu utilisées comme antidiabétiques
en favorisant la perte urinaire du glucose (voir
Chapitre 7), augmentent par contre la sécrétion
de glucagon.
Effets biologiques du glucagon
L'action du glucagon est médiée par le GCGR
(récepteur du glucagon), un récepteur couplé à
la protéine G de type Gs. La liaison du glucagon
sur le GCGR active l'adénylate cyclase couplée
à la protéine Gs, augmente l'AMPc intracellu-
laire et active la PKA. Les tissus les plus riches en
récepteurs au glucagon sont le foie et les reins,
et à un moindre degré, le cœur, le tissu adipeux
et le SNC. Le premier effet identifié du gluca-
gon – stimuler la production de glucose par le
foie – remonte à cent ans. Les travaux ultérieurs
ont démontré l'importance du glucagon pour
la défense de l'organisme contre l'hypoglycé-
mie et ont conduit au principe général qu'il a
un rôle opposé à celui de l'insuline et contribue
à maintenir une glycémie adéquate en situation
de stress, de jeûne ou d'exercice [45–48].
La voie de signalisation AMPc/PKA est essen-
tielle pour l'action hépatique du glucagon. C'est
ainsi qu'il contrôle l'activation de la phospho-
rylase kinase et de la glycogène phosphorylase,
et active la glycogénolyse et inhibe la glycoge-
nèse. Cependant, l'insuline régulant également
ces enzymes, le résultat final (dégradation versus
synthèse du glycogène) dépend de l'équilibre
des effets de l'insuline et du glucagon sur les
hépatocytes. La signalisation GCGR régule
également le flux entre le glucose-6-phosphate
et le fructose bisphosphate via une action sur
la fructose-2,6-bisphosphatase et l'inhibition
consécutive de l'activité de la pyruvate kinase.
Le résultat global est une inhibition rapide de
la glycolyse hépatique et la mobilisation du glu-
cose stocké (glycogénolyse) afin de libérer le
glucose dans la circulation générale.
Un autre aspect essentiel de l'effet du gluca-
gon sur la production hépatique de glucose a
trait à l'activation de la voie gluconéogénique,
un effet médié à nouveau par l'activation PKA
dépendante des facteurs de transcription CREB
et FOXO. Le glucagon régule positivement la
transcription de la PEPCK (phosphoénolpyru-
vate carboxykinase), une enzyme dont l'activité
et la quantité varient avec l'état métabolique
(augmentant pendant le jeûne et diminuant en
réponse à l'insuline). La PEPCK catalyse une
étape clé de la gluconéogenèse en convertissant
l'oxaloacétate, un produit du cycle de Krebs,
en phosphoénolpyruvate. Dans les modèles
animaux, la gluconéogenèse est augmentée par
la surexpression hépatique de la PEPCK, et à
l'inverse diminuée par sa délétion. D'autres
protéines clés impliquées dans la production
de glucose, telles que PGC1 (coactivateur 1
du récepteur activé par les proliférateurs de
peroxysomes) et l'enzyme G6Pase (glucose-
6-phosphatase), sont également activées par la
signalisation du GCGR. Au total, le glucagon
régule plusieurs processus favorables à la voie
de la néoglucogenèse. La gluconéogenèse est
un processus exigeant en énergie (nécessitant
6 moles de liaisons phosphate à haute énergie
pour chaque mole de glucose produite), et
▶
 Chapitre 4. Quelles sont les raisons de l'hyperglycémie chronique ?
▶
elle est étroitement liée à l'activité du cycle de
Krebs et à l'oxydation des lipides pour ce qui
concerne la fourniture d'ATP. En effet, en faci-
litant l'oxydation des acides gras hépatiques et
la cétogenèse, le glucagon exerce de puissants
effets sur le métabolisme énergétique hépatique
et stimule la récupération d'énergie à partir des
lipides pour soutenir la production de glucose.
On considère actuellement que le facteur de
transcription FOXA2 joue un rôle central dans
ce processus. FOXA2 contrôle l'expression de
gènes impliqués dans l'oxydation des acides
gras et la cétogenèse, et est activé à la fois par le
jeûne et par le glucagon. L'insuline exerce des
effets opposés sur FOXA2 ; on a là un nouvel
exemple de régulation coordonnée et inverse
par l'insuline et le glucagon sur le métabolisme
du glucose et des lipides, le glucagon étant plus
actif à jeun et l'insuline prédominant pendant
et après l'alimentation. Le glucagon contribue
également au maintien de la glycémie pendant
l'exercice, un autre facteur de stress métabo-
lique. De façon similaire à ce qui est observé
lors de la réponse à l'hypoglycémie, la combi-
naison « catécholamines élevées + glucagon
élevé + insuline faible », caractéristique de la
réponse à l'exercice, est optimale pour assurer
une production de glucose élevée et maintenir
une fourniture adéquate de glucose aux muscles
périphériques qui travaillent. Si l'exercice se
prolonge, l'impact du glucagon sur la promo-
tion de l'oxydation des lipides devient de plus
en plus important et permet d'épargner une
production de glucose limitée, en offrant un
relai énergétique (mécanisme d'épargne du
glucose).
Bien que le foie soit la principale cible du glu-
cagon circulant, des travaux récents indiquent
que d'autres tissus répondent également à
l'hormone. Le cerveau est l'une de ces cibles,
et il est prouvé que le glucagon peut affec-
ter le comportement alimentaire. Les per-
sonnes recevant des doses pharmacologiques
de glucagon, ou celles atteintes de tumeurs
neuroendocrines produisant de grandes quan-
tités de glucagon (glucagonome), réduisent
considérablement leur apport alimentaire
et perdent du poids. Bien que les centres du
SNC responsables de ces effets n'aient pas été
125
identifiés, il est maintenant clair que l'adminis-
tration pharmacologique de glucagon diminue
l'apport alimentaire chez plusieurs espèces et,
en outre, augmente leur dépense énergétique
au repos. Un autre site d'action du glucagon
récemment découvert est le tissu adipeux
brun (BAT, Brown Adipose Tissue), un organe
cible reconnu comme médiateur de la dépense
énergétique (voir Zoom 3.1). Dans certaines
études, le glucagon augmente à la fois la tem-
pérature corporelle centrale, ainsi que la masse
et la température du BAT, ce qui traduit une
augmentation des dépenses énergétiques. Une
exposition au froid qui active fortement le BAT
augmente aussi les concentrations de glucagon
dans le plasma et le BAT lui-même, suggérant
que le glucagon lui-même contribue à la ther-
mogenèse. Le GCGR est aussi exprimé par les
cellules bêta insulaires et on sait depuis long-
temps que des quantités supraphysiologiques
de glucagon stimulent la sécrétion de l'insu-
line in vitro et in vivo. Le glucagon amplifie
la sécrétion d'insuline stimulée par le glucose
principalement par le biais de mécanismes acti-
vés par l'augmentation de l'AMPc. Dans des
îlots humains et de rats isolés étudiés en culture,
le blocage du GCGR par un antagoniste altère
la sécrétion d'insuline en réponse au glucose.
Cela suggère que le glucagon libéré localement
(effet paracrine) exerce un rôle tonique sur les
cellules bêta leur permettant de conserver un
couplage stimulus-sécrétion optimal. Par ail-
leurs, les cellules bêta expérimentalement dis-
persées in vitro et maintenues isolées de leurs
voisines sont moins sensibles au glucose que
lorsqu'elles se sont réassociées avec des cellules
alpha. Il existe donc un ensemble de preuves en
faveur de l'idée que le glucagon est important
dans la potentialisation de la sécrétion d'insu-
line, très probablement grâce à une interaction
paracrine et/ou de cellule à cellule.
Glucagon et diabètes
L'hyperglucagonémie a initialement été rap-
portée chez les diabétiques de type 1 non
traités ou mal équilibrés. Des concentrations
élevées de glucagon sont également présentes
tout au long de la journée chez les diabétiques
de type 2, et l'hyperglucagonémie ­ persiste ▶
 126 Physiopathologie du diabète
▶
malgré la présence de l'hyperglycémie, ce qui
est paradoxal à première vue. Chez ces der-
niers, et à la différence des individus non dia-
bétiques, la glucagonémie ne diminue pas en
période prandiale ; elle peut même augmenter
(en fonction de la richesse en protéines du
repas). Cela suggère que les cellules alpha ne
sont pas capables de percevoir l'hyperglycémie
comme un signal d'inhibition de la sécrétion
du glucagon. Chez les diabétiques de type 1,
une cause de l'hyperglucagonémie semble être
la carence en insuline, puisque la correction de
l'hyperglycémie par insulinothérapie norma-
lise en général la glucagonémie. Dans le cas
des diabètes de type 2, les raisons sont moins
claires et probablement multiples. Le nombre
total des cellules alpha est-il anormalement
augmenté chez les diabétiques de type 2 ? Ce
ne semble pas être le cas (données non concor-
dantes concluant qu'il est normal ou légère-
ment augmenté), bien que la masse des cellules
bêta chez ces mêmes patients soit nettement
diminuée (d'au moins de 50 %). Il n'en reste
pas moins vrai que même dans le cadre d'un
nombre inchangé de cellules alpha, le rapport
nombre de cellules alpha/nombre de cellules
bêta est toujours anormalement élevé chez les
diabétiques de type 2. Pour rendre compte
du dysfonctionnement sévère des cellules
alpha, trois possibilités sont retenues à l'heure
actuelle :
1. un déficit de sécrétion d'insuline à l'inté-
rieur des îlots ;
2. une résistance des cellules alpha à l'effet de
l'insuline ;
3. une cécité des cellules alpha à l'hyperglycé-
mie.
Cette idée d'un contrôle de la cellule alpha par
la cellule bêta de l'îlot a conduit Unger et Orci
en 2010 à avancer l'idée que l'hyperglucagoné-
mie diabétique serait une paracrinopathie.
Comment l'hyperglucagonémie explique-t-elle
l'hyperproduction de glucose en période pos-
tabsorptive comme en période postprandiale,
chez les diabétiques de type 2 ? Ces derniers
sont hyperglycémiques le matin à jeun (période
interprandiale) et présentent une intolérance
au glucose à la suite de chacun des repas de la
journée (petit-déjeuner, repas du midi, dîner).
L'hyperglycémie interprandiale résulte d'une
hyperproduction de glucose par le foie et, en
particulier, d'une augmentation de la néoglu-
cogenèse hépatique. Cette dernière est due à
l'augmentation chronique de la transcription
des gènes de certaines enzymes clés de la voie
(PEPCK, G6Pase) provoquée par l'hyperglu-
cagonémie. Quant à l'hyperglycémie prandiale,
elle est due, en partie, à la non-suppression de
la production hépatique de glucose elle-même
due à la non-suppression de la glucagonémie.
Des cellules alpha transgenres ? un
phénotype plastique bien utile pour guérir
du diabète
La première preuve expérimentale que des cel-
lules alpha chez la souris adulte étaient capables
de transdifférenciation (ou reprogrammation)
a été fournie en 2010 par le groupe de Pedro
Herrera à Genève [49, 50]. La transdifféren-
ciation désigne l'acquisition d'une nouvelle
identité phénotypique par des cellules différen-
ciées via une conversion directe ne passant pas
préalablement par un état de cellule souche.
C'est un phénomène rarement décrit in vivo
et qui reste mal compris. En l'occurrence les
chercheurs ont démontré la capacité spontanée
des cellules alpha à se reprogrammer in vivo en
cellules bêta. Ils ont utilisé un nouveau modèle
de souris diabétique chez laquelle 99 % des cel-
lules bêta sont éliminées. Cela a été possible
grâce à l'expression par transgenèse du récep-
teur humain de la DTR (toxine diphtérique) à
la surface des cellules bêta. Alors que l'admi-
nistration de toxine diphtérique n'a aucun effet
sur les souris normales puisqu'elles n'ont pas le
récepteur DTR, elle induit la mort de la quasi-
totalité des cellules bêta présentes chez les
souris transgéniques. Ces dernières deviennent
donc rapidement hyperglycémiques et déve-
loppent tous les symptômes liés à un diabète
insulinodépendant sévère. Elles meurent en
peu de temps si elles ne sont pas traitées avec
de l'insuline. Grande fut la surprise des cher-
cheurs de constater que de nouvelles cellules
productrices d'insuline apparaissaient progres-
sivement et spontanément dans les îlots des
souris. Étonnamment, certaines de ces cellules
▶
 Chapitre 4. Quelles sont les raisons de l'hyperglycémie chronique ?
▶
contenaient simultanément de l'insuline et du
glucagon. De telles cellules hybrides (bi-hor-
monales) ne sont jamais observées dans le pan-
créas adulte sain. Par ailleurs, chez toutes les
souris qui avaient développé primitivement un
diabète, une franche amélioration du contrôle
glycémique était observée après quelques
mois, contemporaine de la capacité de restau-
ration de la population des cellules à insuline.
Afin d'identifier l'origine des nouvelles cel-
lules sécrétrices d'insuline observées dans ce
modèle, un marquage irréversible des cellules
bêta initiales avant leur destruction a été mis
au point à l'aide d'un traceur fluorescent. Ce
marquage a montré que les cellules bêta néo-
formées ne dérivaient pas de l'expansion des
très rares cellules bêta qui avaient échappé à la
mort induite par la toxine. En revanche, le tra-
çage des cellules alpha a révélé sans équivoque
que ces dernières étaient à l'origine non seule-
ment des cellules bi-hormonales exprimant le
glucagon et l'insuline, mais aussi de la plupart
des cellules contenant uniquement de l'insu-
line. Au cours de ce processus, les cellules alpha
expriment de novo une multitude de facteurs
indispensables au bon fonctionnement des cel-
lules bêta, tels que des facteurs de transcrip-
tion comme PDX1 et Nkx6.1 (normalement
non exprimés dans la cellule alpha mature).
Ainsi, une fraction des cellules alpha change
spontanément d'identité cellulaire après la
destruction des cellules bêta préexistantes.
Ces données spectaculaires indiquent que le
pancréas adulte possède la capacité de générer
127
de nouvelles cellules bêta à partir de cellules
non bêta, alpha en l'occurrence. Ce degré de
plasticité cellulaire confère au pancréas adulte
des propriétés régénératives intrinsèques
jusqu'alors méconnues, mais qui pourraient
être exploitées pour développer de nouvelles
thérapies contre le diabète (voir Chapitre 8).
Ces travaux pionniers ont suscité un inté-
rêt considérable ces dernières années.
L'efficacité de ce mécanisme de conversion
alpha vers bêta a été confirmée dans plusieurs
autres modèles précliniques en réponse à
diverses interventions : modifications géné-
tiques induisant un changement de l'équi-
libre entre les facteurs de différenciation Arx
et PAX4, activation de la voie de signalisation
du GABA, surexpression des facteurs PDX1
et MafA, inhibition de la Ménine (suppres-
seur de tumeur), induction de modifications
épigénétiques par un inhibiteur de DNMT1,
utilisation d'un inhibiteur du cotransporteur
sodium-glucose de type 2 (l'antidiabétique
dapagliflozine). Le décryptage des méca-
nismes cellulaires et moléculaires impliqués
dans cette plasticité alpha sera essentiel pour
concevoir des approches de transdifférencia-
tion guidée applicables en clinique. La pru-
dence est cependant de mise, car on ne sait
pas si ce qui a été rapporté chez la souris est
extrapolable à l'homme : une étude récente
sur des pancréas post-mortem suggère que la
conversion cellule alpha en cellule bêta est un
événement très rare chez les patients diabé-
tiques de type 1 [51].
 128 Physiopathologie du diabète
▶ Zoom 4.5
La parabole des aveugles et de l'éléphant
La parabole des aveugles et de l'éléphant rendue
célèbre par le poète américain John Godfrey
Saxe au milieu du xixe siècle est une fable d'ori-
gine indienne.
Un jour de grand soleil, six aveugles originaires de
l'Hindoustan, instruits et curieux, désiraient, pour
la première fois, rencontrer un éléphant afin de
compléter leur savoir… Le premier s'approcha de
l'éléphant. Et, alors qu'il glissait contre son flanc
vaste et robuste, il s'exclama : « Dieu me bénisse,
un éléphant est comme un mur ! » Le deuxième,
tâtant une défense, s'écria : « Oh ! Oh ! rond, lisse
et pointu ! selon moi, cet éléphant ressemble à une
lance ! » Le troisième se dirigea vers l'animal, prit la
trompe ondulante dans ses mains et dit : « Pour moi,
l'éléphant est comme un serpent. » Le quatrième
tendit une main impatiente, palpa le genou et fut
convaincu qu'un éléphant ressemblait à un arbre !
Le cinquième, s'étant saisi par hasard de l'oreille,
dit : « Même pour le plus aveugle des aveugles, cette
merveille d'éléphant est semblable à un éventail ! »
Le sixième chercha à tâtons l'animal et, s'emparant
de la queue qui balayait l'air, perçut quelque chose
de familier : « Je vois, dit-il, l'éléphant est comme
QUI EST LE COUPABLE ?
C'EST
LA GLUCOKINASE !
C'EST
LA
CELLULE
BÊTA !
DIABÈTE
C'EST
LE
RÉCEPTEUR
DE L'INSULINE !
Figure 4.20. Qui est le coupable ?
D'après De Meyts P. The diabetogenes concept of NIDDM. In : Östenson CG, Efendic S, Vranic M. New concepts in the pathogenesis of
NIDDM. Proceedings of the second Toronto-Stockholm symposium on perspectives in diabetes research. Stockholm, Suède ; 1992.
une corde ! » Alors, les six aveugles discutèrent long-
temps et passionnément, tombant chacun dans un
excès ou un autre, insistant sur ce qu'ils croyaient
exact. Ils semblaient ne pas s'entendre, lorsqu'un
sage, qui passait par là, les entendit argumenter.
« Qu'est-ce qui vous agite tant ? » dit-il. « Nous ne
pouvons pas nous mettre d'accord pour dire à quoi
ressemble l'éléphant ! » Et chacun d'eux lui dit ce
qu'il pensait à ce sujet. Le sage, avec son petit sou-
rire, leur expliqua : « Vous avez tous dit vrai ! Si cha-
cun de vous décrit l'éléphant si différemment, c'est
parce que chacun a touché une partie de l'animal
très différente ! L'éléphant a réellement les traits que
vous avez tous décrits. » « Oooooooh ! » s'exclama
chacun. Et la discussion s'arrêta net ! Et ils furent
tous heureux d'avoir dit la réalité, car chacun déte-
nait une part de vérité.
Fable précieuse qui nous aide à comprendre que
chaque chercheur en regardant par le bout de sa
lorgnette doit rester humble, car il ne découvre
au mieux qu'une pièce d'un gigantesque puzzle.
Le diabétologue et cartooniste belge Pierre De
Meyts (Chuck) (figure 4.20) a transposé cette
fable à l'univers du diabète…
C'EST
GLUT2 !
DE
TYPE 2
C'EST
LE C'EST
C'EST MUSCLE ! GLUT4 !
LE
FOIE !
CHUCK
92
▶
 Chapitre 4. Quelles sont les raisons de l'hyperglycémie chronique ?
▶
Espérons que la mondialisation de la recherche,
en mettant un jour bout à bout toutes les pièces
du puzzle, puisse permettre de voir dans son
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 Chapitre 5
Le diabète, c'est dû à quoi ?

Le poids de l'inné, le est inné et ce qui est acquis relève de la mission

impossible.
choc de l'acquis Qu'en est-il pour le diabète de type 2 ? L'étude de
la distribution géographique du diabète de type 2
fait bien ressortir l'importance des interactions
Une maladie génétique (innée) résulte de l'action profondes entre génome et environnement. Dans
d'une cause endogène à l'individu, due à un gène le diabète de type 2, la répartition mondiale très
anormal. Une maladie acquise résulte de l'action hétérogène plaide en faveur d'un déterminant eth-
d'une cause extérieure (un facteur présent dans nique : 4 % de la population au Cambodge, 10 % en
l'environnement humain) comme une infection Chine continentale, 20 % à l'île Maurice, 30 % aux
(bactérie, virus, parasite), un empoisonnement ou îles Marshall. Ce sont surtout les analyses des migra-
un accident. Le plus souvent, l'impact du génome tions de population qui sont informatives. D'une
sur la santé n'est pas exclusif, mais seulement manière générale, les populations rurales sont moins
relatif. Nous ne sommes pas « tout génétique » ! exposées que ces mêmes populations devenues
« Genes alone do not determine our futures… » urbaines. Ainsi, le suivi migratoire de populations
Dans la plupart des maladies chroniques les plus japonaises transplantées aux États-Unis a mis en
fréquentes (et le diabète en fait partie), il existe des
gènes dont certains allèles rendent plus probable
le développement de la maladie sans pour autant
le rendre certain. Le plus souvent les modes de vie
et de milieu interviennent également et le déve-
loppement de la maladie dépend alors de l'interac-
tion complexe entre facteurs du milieu et génome.
L'exemple de l'obésité commune est exemplaire
à cet égard. Fernando Botero, peintre et sculp-
teur colombien, est réputé pour ses personnages
aux formes rondes et voluptueuses. Sur plusieurs
œuvres de Botero, tous les membres d'une même
famille, parents et enfants, mais aussi leur ani-
mal domestique, affichent une obésité tranquille
(figure 5.1).
Comment comprendre une telle affaire de
famille : responsabilité du patrimoine génétique
familial ? Responsabilité de l'environnement fami-
lial et en particulier des habitudes alimentaires
de la famille ? Très probablement les deux ! Mais Figure 5.1. Una familia.
chiffrer le partage des responsabilités entre ce qui D'après Fernando Botero, 1970.

Physiopathologie du diabète
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132 Physiopathologie du diabète
é­ vidence une augmentation significative du nombre
de personnes diabétiques, en rapport avec les modi-
fications de l'alimentation, devenue plus calorique
et qualitativement plus pauvre en fibres et plus riche
en graisses saturées (beurre, charcuterie, fromage).
Ce qu'il est advenu des Indiens Pimas est une par-
faite illustration de l'interaction entre le stock per-
sonnel de gènes (le génome individuel) et l'impact
de l'environnement sur le fonctionnement des
gènes (voir Zoom 5.5) [1, 2]. Aujourd'hui, et en
quelques générations seulement, 80 % sont obèses
et 50 % diabétiques de type 2. À l'inverse, moins de
5 % des Pimas restés mexicains sont diabétiques. Le
génome Pima ne s'est pas modifié sur ces quelques
dizaines d'années, mais le style de vie Pima tradi-
tionnel de type cueilleur/chasseur a été transformé
par la « coca-colonisation ». Cette population
indienne, extrêmement performante en période de
disette, se trouve maintenant prédisposée au dia-
bète en situation d'abondance et de sédentarité.
Les gènes impliqués dans ce diabète ne sont pas de
mauvais gènes, mais plutôt des gènes mal adaptés à
l'évolution de nos sociétés industrialisées (on parle
de « gènes de susceptibilité »). Pour devenir diabé-
tique de type 2, il faut donc cumuler à la fois des
gènes qui favorisent le stockage (autrement dit,
un « génome économe ») et avoir un mode de vie
caractérisé par une alimentation trop riche et une
faible activité physique.
Pour résumer notre conception actuelle des
causes du diabète de type 2 [3–7], il existe un
consensus général sur au moins les points suivants :
1. le déterminisme de la maladie repose à la fois
sur des bases génétiques (innées) et environne-
mentales (acquises) ;
2. le terrain génétique nécessaire à l'expression de la
maladie est polygénique, ce qui signifie que la pré-
sence simultanée de plusieurs gènes modifiés (les
allèles malades) est nécessaire (mais pas forcément
suffisante…) pour que la maladie se développe ;
3. des anomalies à la fois dans le mode d'action
de l'insuline et la sécrétion de l'insuline sont
des éléments nécessaires à la pathogenèse de la
maladie, et on sait que chacun de ces deux élé-
ments est lui-même sous contrôle génétique ;
4. la plupart (80 %) des patients sont obèses ;
5. l'obésité, en particulier l'obésité due à une accu-
mulation de graisses intra-abdominales, induit
une insulinorésistance et est elle-même sous
contrôle génétique.
Mais construire un schéma cohérent et complet
des causes du diabète de type 2 est devenu une
entreprise complexe et subtile. On comprend aisé-
ment qu'une des difficultés majeures qui complique
notre compréhension de l'étiologie du diabète de
type 2 tient au fait que de multiples facteurs envi-
ronnementaux et génétiques modulent la sensibi-
lité à l'insuline et l'insulinosécrétion : l'âge, le sexe,
l'ethnicité, l'activité physique, le régime alimentaire,
l'obésité, la répartition corporelle du tissu adipeux.
Or, si la plupart de ces éléments phénotypiques sont
évidemment sous contrôle génétique, il est essentiel
de réaliser que les gènes impliqués ne représentent
pas forcément des gènes spécifiques du diabète.
Prenons un exemple à l'appui de cette subtilité.
Supposons que l'insulinorésistance chez les diabé-
tiques de type 2 soit due essentiellement à l'accu-
mulation de gras intra-abdominal et que ce dernier
caractère phénotypique soit sous déterminisme
génétique seulement. On serait dans ce cas en droit
de conclure que l'insulinorésistance est génétique,
mais le ou les gènes responsables ne pourraient être
qualifiés de gènes diabétiques. Pourquoi ? Parce qu'il
existe de nombreux obèses avec le même phéno-
type gras et la même insulinorésistance génétique,
qui ne sont pas diabétiques ! Imaginons cette fois-ci
qu'une mutation du gène du récepteur de l'insuline
(une forme dite morbide du gène) provoque une
insulinorésistance. Si la mutation est assez grave
pour entraîner l'apparition d'un diabète, et si on ne
retrouve jamais cette mutation chez les gens sains,
l'allèle morbide du gène du récepteur de l'insuline
sera alors qualifié de gène diabétogène et spécifique
du diabète. On comprend dès lors qu'il est essentiel
d'arriver à faire le tri entre les gènes diabétogènes
et les gènes en rapport avec le diabète (c'est-à-dire
ceux impliqués dans les mécanismes de régulation
de l'appétit, de la dépense énergétique ou de l'accu-
mulation de gras viscéral). Les gènes en rapport avec
le diabète sont non spécifiques et ils ne sont pas suf-
fisants pour causer le diabète car on peut retrouver
leurs allèles morbides chez des gens qui n'ont pas le
diabète. Pour ces raisons, ils sont considérés comme
des facteurs du risque génétiquement programmé
(voir Zoom 5.1). L'exemple des gènes responsables
de l'excès de masse grasse (obésité) illustre cette

idée. La présence de ces gènes n'est pas limitée aux
individus dont le destin est de devenir diabétiques ;
leur présence n'est pas suffisante pour causer un dia-
bète (puisque la plupart des obèses ne deviennent
pas diabétiques) ; et enfin leur présence n'est pas
essentielle puisque le diabète de type 2 peut appa-
raître chez des individus minces sans excès de masse
grasse. Une autre source de complication réside dans
le fait que l'hyperglycémie chronique, à elle seule,
provoque des anomalies de l'insulinosécrétion et de
la sensibilité à l'insuline. Ainsi, il est tout à fait conce-
vable (et prouvé expérimentalement chez l'animal)
que l'insulinorésistance et le déficit de l'insulinosé-
crétion des patients diabétiques de type 2 n'aient pas
une origine génétique, et résultent simplement de
l'exposition à l'hyperglycémie. On considère dans
ce dernier cas que l'hyperglycémie chronique est un
facteur d'environnement délétère pour certains tis-
sus (ici, le foie, les muscles squelettiques, les cellules
bêta pancréatiques) et on utilise le terme de gluco-
toxicité pour nommer cet effet. Et le même type de
raisonnement tient pour une autre source de com-
plication : l'hyperlipidémie chronique, à elle seule,
provoque des anomalies de l'insulinosécrétion et de
la sensibilité à l'insuline (on parle dans ce cas-là de
lipotoxicité). Devant cet amoncellement d'interac-
tions complexes entre génome et contraintes liées à
l'environnement dans lequel fonctionnent nos gènes
à chaque instant, il est donc nécessaire de se poser et
d'analyser un par un le jeu de rôle de chaque acteur
(chaque fois que cela sera rendu possible grâce aux
données expérimentales fournies par la recherche).
Le génome des
diabétiques de type 2
Le diabète de type 2 est
une maladie du génome
Les arguments qui ont permis de mettre en évidence
le rôle du génome dans la survenue du diabète de
type 2 sont multiples. Ils reposent sur des études
d'épidémiologie génétique au sein de populations
(études de cohortes, études de jumeaux, études
Chapitre 5. Le diabète, c'est dû à quoi ? 133
de familles nucléaires), mais aussi sur l'existence de
situations dans lesquelles une anomalie molécu-
laire isolée contribue au développement du diabète
(formes monogéniques). D'une part, les études épi-
démiologiques montrent de grandes variations dans
la prévalence du diabète de type 2 notamment en
fonction de l'origine des populations. La prévalence
est estimée à 5 % au moins dans les populations cau-
casiennes ou asiatiques. Dans les populations plus
homogènes sur le plan ethnique, la fréquence du dia-
bète de type 2 est considérable : 50 % ou plus, chez
les Indiens Pimas, ou dans des populations des îles du
Pacifique Sud. Le brassage génétique fait baisser la
prévalence du diabète de type 2 dans les populations
de ces îles (83 % chez les insulaires d'origine et 17 %
chez les sujets métissés). D'autre part, les études chez
les jumeaux ont permis de démontrer une contribu-
tion forte de facteurs génétiques dans la survenue
du diabète de type 2. Le taux de concordance entre
jumeaux mono- ou dizygotes, même s'il varie d'une
étude à l'autre, est systématiquement plus élevé (au
moins le double) pour les jumeaux monozygotes
(90 %) que pour les dizygotes (30 %). Pour simple
rappel, les jumeaux monozygotes proviennent de
la division d'un œuf fécondé unique. Ils sont issus
du même ovule et du même spermatozoïde et pos-
sèdent une information génétique identique. Sont
synonymes les termes : univitellins, vrais, identiques.
Les jumeaux dizygotes proviennent de deux ovules
distincts. Ils n'ont donc pas le même patrimoine
génétique. Un autre moyen de quantifier le rôle de la
susceptibilité génétique est de mesurer dans une fra-
trie comportant un sujet atteint de diabète, le risque
relatif : il s'agit du rapport entre la prévalence du
diabète chez les apparentés d'un sujet atteint de dia-
bète de type 2 et celle du diabète dans la population
générale. Dans les populations européennes, le risque
relatif est de l'ordre de 3,5 (35 % contre 10 %).
Les formes communes
de diabète de type 2 sont
des maladies génétiques
multifactorielles
On a déjà compris que la recherche « du gène
du diabète » était une utopie (bien que la
134 Physiopathologie du diabète
­ ajorité des généticiens des années 1980 en
m glycémie et la contribution de ces gènes de sus-
ait fait leur fonds de commerce pendant vingt
ans). L'immense majorité des diabètes de type 2
ne relève pas d'un mode héréditaire monogé-
nique (voir Zoom 5.1). De façon prémonitoire,
le généticien américain James Neel (figure 5.2)
écrivait en 1965 que le diabète sucré, maladie
multifactorielle « modèle », était un cauchemar
pour le généticien [8, 9].
Cela reste vrai cinquante ans après, malgré
d'innombrables études, des investissements mas-
sifs de la recherche publique et l'accroissement
considérable des connaissances en génétique. Les
stratégies actuelles développées pour comprendre
les bases génétiques des maladies multifactorielles
sont basées sur l'hypothèse « à maladie commune/
variant commun ». Selon cette hypothèse, le risque
génétique des maladies communes comme le dia-
bète de type 2 serait lié à des variants génétiques
polymorphes (allèles) apparaissant avec une grande
fréquence dans le génome des populations.
La contribution de l'hérédité au diabète de
type 2 peut donc être déterminée par l'interac-
tion d'un grand nombre de variants géniques
fréquents, diversement associés selon les indivi-
dus et les populations (on parle alors d'hérédité
polygénique). Chaque gène, pris individuel-
lement, a un faible effet sur la variance de la
Figure 5.2. James Neel (1915–2000).
ceptibilité ne devient significative qu'en inte-
raction avec des facteurs environnementaux
prédisposant à leur expression phénotypique
(suralimentation, baisse d'activité physique,
obésité) (voir Zoom 5.1).
Ce jeu subtil entre allèles à risque et facteurs du
milieu s'accorde bien avec l'idée émise par Neel [8,
9], selon laquelle certains génotypes favorables à l'es-
pèce humaine durant des millénaires seraient deve-
nus défavorables du fait du changement de milieu
dans lequel vit l'homme, du moins dans les pays
industrialisés. Ainsi, l'augmentation de la fréquence
du diabète de type 2 serait due au fait qu'un géno-
type ayant permis une utilisation optimale des ali-
ments pendant les périodes de pénurie alimentaire et
de famine (génotype dit « d'épargne »), ce qui a été le
cas pendant des millénaires, est devenu défavorable
dans les populations à régime alimentaire abondant.
Des considérations analogues peuvent s'appliquer à
l'obésité et aux maladies cardiovasculaires. La consé-
quence de tout cela est que les allèles impliqués dans
ces maladies sont fréquents, voire très fréquents, et
on attend chez les malades des fréquences encore
plus élevées de ces allèles. L'hypothèse de Neel sug-
gère que les génotypes associés à ces pathologies
sont très sensibles au milieu. Ce dernier, favorable
ou défavorable selon les périodes, peut être différent
d'une population à l'autre, d'autant que ces popu-
lations peuvent aussi avoir des histoires génétiques
différentes (dérive génétique, migration). Une des
conséquences possibles est que les gènes de suscep-
tibilité peuvent différer d'une population à l'autre,
entraînant des phénomènes d'hétérogénéité géné-
tique au sein d'une même maladie.
Qu'apportent les études
GWAS appliquées au
diabète de type 2 ?
Indiscutablement, les études GWAS (voir
Zoom 5.1) ont permis d'améliorer l'identifica-
tion des gènes de susceptibilité pour le diabète de
type 2 commun. Plus de 130 variants GWAS sont

maintenant décrits. Il est frappant de constater
que la plupart de ces variants touchent des gènes
qui sont impliqués dans le fonctionnement des
cellules bêta. Cela accrédite donc l'hypothèse que
le déficit d'insulinosécrétion est génétiquement
déterminé. Ces aspects positifs ne doivent cepen-
dant pas masquer des aspects décevants, car pour
nombre des variants impliqués, la voie cellulaire
Zoom 5.1
La pêche aux gènes impliqués dans les diabètes
Génétique, héréditaire, héritabilité,
familial, monogénique, multifactoriel,
susceptibilité ? Un peu de définitions pour
ne pas tout mélanger !
Une maladie génétique est une maladie due à
une ou plusieurs anomalies sur un ou plusieurs
gènes qui entraînent un défaut de fonctionne-
ment de certaines cellules de l'organisme. La
structure et l'activité de chaque protéine fabri-
quée par une cellule donnée sont déterminées
par l'information génétique contenue dans un
gène. Si un gène est altéré, il entraîne la cellule
dans un dysfonctionnement, qui peut rester ina-
perçu ou être démasqué avec l'apparition d'une
maladie. Un gène, une protéine, une fonction
normale ; un gène malade (morbide), une pro-
téine manquante, une fonction pathologique :
c'est la séquence la plus simple (simpliste)
pour signer l'origine purement génétique de la
maladie.
Les maladies génétiques sont dites dominantes
ou récessives, si l'allèle responsable est ou non
dominant (chez un individu, chaque gène est
représenté par deux allèles). Parmi les maladies
génétiques, on trouve aussi bien des affections
bénignes ou faiblement handicapantes (par
exemple, le daltonisme) que des affections
extrêmement graves. Leur caractéristique com-
mune est généralement d'être des affections à
vie qui peuvent, dans certains cas, être trans-
mises à la descendance, puisque inscrites dans
les gènes de l'individu.
Une maladie génétique, héréditaire ou fami-
liale, c'est pareil ? Pas forcément. Une maladie
est dite génétique lorsqu'elle est causée par
l'anomalie d'un gène ou d'un chromosome.
Si cette anomalie est transmise par les chromo-
Chapitre 5. Le diabète, c'est dû à quoi ? 135
affectée n'est pas identifiée. Enfin, malgré les cen-
taines de millions de dollars dépensés, l'addition
de tous les variants dépistés par GWAS n'explique
qu'une toute petite fraction (de l'ordre de 15 %)
de l'héritabilité du diabète de type 2 commun
(situation en 2019). La valeur prédictive positive
des allèles identifiés est donc faible et ne permet
pas de dépister des populations à risque.
somes des parents, elle est aussi héréditaire. Par
exemple, l'hémophilie, qui est transmise par
les femmes, est héréditaire. Tandis que la triso-
mie 21, résultant d'un accident au cours de la
division cellulaire, ne l'est pas. Toutes les mala-
dies génétiques ne sont donc pas héréditaires.
Par exemple, la plupart des cancers résultent de
mutations affectant des gènes dans les cellules
tumorales qui sont des cellules somatiques et
à ce titre ne participent pas à la reproduction
sexuée. Quant au terme de maladie familiale, il
qualifie juste une affection plus fréquente dans
la famille, comme peuvent l'être la migraine ou
le cancer dans certains cas. Le terme de mala-
die héréditaire est aujourd'hui plutôt réservé
aux maladies génétiques et on préfère utiliser le
terme de maladie transmissible quand la cause
n'est pas génétique, par exemple les maladies
sexuellement transmissibles.
Ces définitions ne sont pas obligatoirement
contradictoires : certaines maladies génétiques
sont congénitales et d'autres ne le sont pas ; cer-
taines maladies génétiques sont héréditaires et
d'autres ne le sont pas. Il existe plusieurs modes
d'hérédité pour les maladies génétiques. Quand
une maladie génétique résulte du dysfonction-
nement d'un seul gène, elle est dite monofac-
torielle ou monogénique (ces deux termes sont
équivalents). On parle d'hérédité mendélienne
quand le mode de transmission d'une maladie
génétique monofactorielle ou monogénique
suit les lois de Mendel, ce qui explique l'usage
du terme « maladie mendélienne ».
Il existe aussi une hérédité mitochondriale. Les
cellules possèdent, outre le génome nucléaire,
un deuxième système génétique constitué par les
génomes mitochondriaux. Chaque cellule ren-
▲
 136 Physiopathologie du diabète
▲
ferme, dans son cytoplasme, plusieurs dizaines
ou centaines de mitochondries qui se divisent
indépendamment du noyau et sont réparties
au hasard lors des divisions cellulaires. Lors de
la fécondation, le spermatozoïde apporte un
noyau d'origine paternelle qui va fusionner avec
le noyau de l'ovule, d'origine maternelle, mais
le cytoplasme de l'œuf ainsi réalisé est exclusi-
vement d'origine maternelle. Par conséquent,
les maladies mitochondriales sont des maladies
à transmission maternelle exclusive (mode de
transmission non mendélien).
Enfin, on parle d'hérédité multifactorielle dans
le cas des maladies multifactorielles, encore
appelées maladies polygéniques ou à hérédité
complexe. Ces maladies ont une répartition chez
les apparentés qui ne suit pas les lois de Mendel
et sont dues à l'interaction entre une compo-
sante génétique polygénique et des facteurs de
milieu. Fait important, il n'y a pas à proprement
parler de dysfonctionnement des gènes impli-
qués dans une maladie multifactorielle (il n'y
a pas de mutation délétère ou pathologique),
contrairement aux maladies mendéliennes où
il y a dysfonctionnement d'un gène. Les allèles
impliqués ne sont donc pas, dans la très grande
majorité des cas, délétères mais ils confèrent une
susceptibilité accrue à la maladie (on parle de
facteur de risque accru). Dans une maladie mul-
tifactorielle, c'est la combinaison particulière
d'allèles « pseudo-normaux » de certains gènes
qui est pathologique (comme peut être patho-
logique l'association de plusieurs médicaments,
sans danger lorsqu'ils sont pris isolément).
Cette classe concerne une grande partie des
maladies communes chroniques, telles que les
maladies cardiovasculaires, certains cancers fré-
quents, des maladies neurologiques et psychia-
triques, l'asthme et les maladies auto-immunes,
et on va y retrouver la plupart des diabètes de
type 1 et 2.
Les diabètes monogéniques :
génétiquement simples, mais rares !
La mise en évidence de diabètes monogé-
niques à transmission dominante, ainsi que
l'identification des anomalies moléculaires qui
en découlent ont prouvé ces dernières années
le rôle contributif de la génétique dans le dia-
bète. On peut assimiler une maladie génétique
monogénique à une maladie « simple » : l'alté-
ration d'un seul gène est nécessaire et suffi-
sante pour que la maladie génétique se déclare
(un gène anormal, une maladie). Découverts à
partir des années 1990, les diabètes monogé-
niques font la fierté des diabétologues généti-
ciens parce que ces derniers ont pu attribuer
à chacun d'entre eux une cause moléculaire
définie [10]. Gardons-nous de tout triom-
phalisme néanmoins, car il est important de
retenir qu'ils ne représentent qu'une toute
petite fraction de la totalité des diabètes de
type 2 (2 à 5 %). Les deux types de diabètes
monogéniques les plus fréquents sont les dia-
bètes MODY (Maturity Onset Diabetes of the
Young) et le diabète mitochondrial à transmis-
sion maternelle associé à une surdité, appelé
MIDD (Maternally Inherited Diabetes and
Deafness).
Les diabètes MODY se caractérisent par un
début précoce (avant 25 ans) de la maladie,
une forme de diabète non insulinodépendante
et une transmission autosomique dominante.
Actuellement, des mutations de sept gènes
diabétogènes différents ont été identifiées :
HNF4A, GCK, HNF1A, HNF1B, PDX1,
NEUROD1, INS. Quels sont ces gènes ?
HNF4A (Hepatocyte Nuclear Factor 4) est un
gène codant pour un facteur de transcription
impliqué dans la régulation de la différencia-
tion cellulaire hépatique, intestinale et pan-
créatique. GCK (glucokinase) code pour une
enzyme de phosphorylation du glucose. La
glucokinase est exprimée dans le foie et les
cellules bêta pancréatiques. Active en période
prandiale, elle répond bien aux besoins res-
pectifs du foie qui doit alors stocker le glucose
sous forme de glycogène, et de la cellule bêta
qui doit alors sécréter de l'insuline en réponse
au glucose. HNF1A (Hepatocyte Nuclear
Factor 1A) et HNF1B (Hepatocyte Nuclear
Factor 1B) sont des gènes de la famille des
HNF, codant pour des facteurs de transcrip-
tion impliqués dans la régulation du fonction-
nement de la cellule hépatique et de la cellule
bêta. PDX1 (Transcription Pancreatic and
Duodenal Homeobox 1, ou Insulin Promoter
Factor 1) est un gène codant pour un facteur
de transcription dont l'expression est indispen-
sable pour la différenciation et la maturation
▲
▲ Chapitre 5. Le diabète, c'est dû à quoi ?
des cellules bêta. Il règle aussi la transcription
du gène de l­ 'insuline. NEUROD1 (Neurogenic
Differentiation Factor 1) est un gène codant
pour un facteur de transcription qui règle
l'expression du gène de l'insuline. Son expres-
sion est importante pour la différenciation
des cellules bêta. INS (préproinsuline) est le
gène codant la préproinsuline, précurseur de
l'insuline. La transcription du gène est princi-
palement réglée par les facteurs de transcrip-
tion PDX1, NEUROD1 et MafA. Le glucose
est le principal activateur de la synthèse de
l'insuline.
Le diabète MIDD décrit au début des
années 1990 est dû à une mutation ponctuelle
de l'ADN mitochondrial maternel. La transmis-
sion mitochondriale est le processus par lequel le
matériel génétique des mitochondries est trans-
mis de parents à enfants. Les mitochondries de
la cellule-œuf (le futur embryon) proviennent
exclusivement de l'ovocyte ; le spermatozoïde
n'apporte en effet que son matériel génétique
nucléaire ; la transmission de l'ADN mitochon-
drial se fait donc uniquement de mère à enfant ;
la transmission mitochondriale ne suit donc pas
les règles de transmission mendélienne.
Des mutations des gènes de l'insuline et du
récepteur de l'insuline ont aussi été décrites,
mais elles sont des causes très rares de diabète
de type 2 (10 familles décrites au total dans le
monde).
Les diabètes communs : fréquents, mais
génétiquement compliqués !
La plupart des diabètes (de type 2, comme de
type 1) sont en fait des maladies génétiques
« complexes », avec un déterminisme génétique
polygénique. Ces maladies sont dites com-
plexes car outre leur déterminisme génétique,
il existe une part cruciale de l'environnement
du patient dans la survenue de ces maladies
multifactorielles les plus répandues (dont le
diabète). L'environnement est ici à prendre au
sens très large : ce qui environne ou a environné
le patient depuis sa conception, y compris les
différents aspects de son mode de vie. Le déter-
minisme de la maladie génétique complexe
est donc en fait double, avec une composante
génétique prenant en compte le cumul des alté-
rations génétiques, et une composante prenant
en compte la responsabilité cumulée de divers
137
facteurs d'environnement. Dans le premier cas,
on parle de susceptibilité (ou prédisposition)
génétique à la maladie ; dans le second, on parle
de susceptibilité (ou prédisposition) environne-
mentale (ou non génétique) à la maladie.
Il est possible de modéliser ces concepts par la
notion de « part de variance ». En statistique,
la variance est une mesure de la dispersion des
valeurs d'un trait phénotypique (par exemple, la
glycémie). La variance de la maladie se décom-
pose donc en deux sous-variances : la variance
résultant des facteurs environnementaux et la
variance résultant des facteurs génétiques. On
est amené à penser que les parts respectives
de ces deux variances sont variables selon les
maladies complexes considérées. En réalité,
les choses sont encore plus complexes puisque
pour une même entité clinique, les parts respec-
tives des deux variances sont en général variables
d'un patient à un autre. Il existe des méthodes
mathématiques indirectes pour estimer la valeur
de l'héritabilité d'une maladie génétique com-
plexe et ainsi avoir une idée du poids de la géné-
tique dans une maladie donnée.
La variance phénotypique (totale) est la somme
de la variation due à des raisons génétiques et
de la variation due à des raisons environne-
mentales. Le rapport entre les deux donne la
proportion de variation observée qui peut être
attribuée à des raisons génétiques. L'hérédité
désigne l'ensemble des effets biochimiques des
acides nucléiques (ADN et ARN) dans la trans-
mission des caractères. L'héritabilité désigne
la part des gènes dans les différences interin-
dividuelles, c'est-à-dire dans la variance d'un
caractère exprimé par un échantillon de sujets.
L'héritabilité ne concerne jamais un individu,
mais toujours un ensemble d'individus, un
échantillon statistique. L'héritabilité est la pro-
portion du génotype dans le phénotype d'une
population. Autrement dit et en utilisant le lan-
gage de la génétique quantitative : la part de
variance phénotypique relevant de la variance
génotypique.
Comment procède-t-on pour identifier les
facteurs génétiques multiples impliqués
dans une maladie génétique complexe ?
La recherche et la caractérisation des déter-
minants génétiques impliqués dans les mala-
dies génétiques complexes ont démarré dans
▲
 138 Physiopathologie du diabète
▲
les années 1990 en utilisant deux stratégies
majeures : la stratégie gène candidat et la stra-
tégie génome entier. L'exploration du diabète
type 2 a bénéficié très tôt de ces approches.
La stratégie gène candidat consiste à rechercher
et à analyser les variants génétiques dans des
gènes dont la fonction pourrait jouer un rôle
dans la pathologie en question. Elle repose sur
une bonne connaissance préalable de la physio-
logie et de la fonction du gène mis en examen.
Une fois le ou les variants génétiques identifiés
(en général par séquençage direct de l'ADN
de sujets atteints et de sujets non atteints), il
reste à conclure sur chacun quant à son rôle (ou
son absence de rôle) dans la maladie génétique
complexe. Comme dans la maladie complexe,
chaque variant génétique ne possède qu'un effet
minime sur la variation du trait phénotypique et
donc sur la survenue ou non de la maladie, cette
phase nécessite une approche épidémio-géné-
tique sur des groupes importants de patients
atteints et de sujets témoins indemnes de la
maladie (études cas-témoins), pour répondre
chaque fois à cette question : le variant géné-
tique est-il plus fréquent chez les sujets présen-
tant la maladie que chez les témoins ? N'ayant
aucune information objective et biologique
quant au retentissement du variant génétique
sur la fonction du gène et sur la maladie, on ne
peut que constater qu'il existe une association
significative au sens statistique entre la présence
du variant génétique et la présence de la mala-
die. C'est pourquoi ces analyses sont appelées
analyses d'association. Ces approches gène can-
didat, qui ont mis en évidence de nombreux
variants impliqués dans des maladies génétiques
complexes, présentent intrinsèquement le
défaut de ne pouvoir cibler et analyser que les
gènes connus dont la fonction est évidemment
connue et présente un rapport a priori évident
avec la pathologie.
La stratégie d'association pangénomique dite
GWAS (Genome Wide Associated Studies) est une
analyse de nombreuses variations génétiques
chez de nombreux individus, afin d'étudier
leurs corrélations avec des traits phénotypiques.
Ces études se concentrent généralement sur
les associations entre des marqueurs poly-
morphes et des phénotypes tels que les maladies
humaines majeures. La GWAS consiste à géno-
typer chez les sujets un maximum de marqueurs
recouvrant la totalité du génome. La GWAS est
donc une stratégie dite de génétique inverse et
sans a priori, contrairement à l'approche gène
candidat. Elle mesure les cotransmissions entre
des régions du génome repérées par les mar-
queurs et le phénotype malade ou non malade,
et renseigne donc sur la liaison génétique entre
les marqueurs et les loci en rapport avec la mala-
die complexe. Les études GWAS appliquées au
diabète de type 2 ont accrédité l'idée qu'il exis-
tait en fait une multitude de variants génétiques
ayant tous un effet mineur.
Historiquement, les marqueurs utilisés étaient
de type microsatellites. Un microsatellite (ou
séquence microsatellite) est une séquence
d'ADN formée par une répétition continue de
motifs composés de 1 à 4 nucléotides le plus
souvent. Un même microsatellite peut être pré-
sent en milliers d'exemplaires dans le génome
d'une espèce. Le polymorphisme des micro-
satellites permet donc de mesurer la diversité
génétique au sein d'une population.
Les études GWAS ont maintenant abandonné
les microsatellites, et utilisent comme mar-
queurs polymorphes les SNP (SNP : pronon-
cer « snip », Single Nucleotide Polymorphism),
et mesurent donc l'association entre un allèle
donné d'un SNP et le phénotype malade ou
non malade. Le polymorphisme nucléotidique
(ou polymorphisme d'un seul nucléotide) cor-
respond à la variation (= polymorphisme) d'un
constituant unique détectable à un endroit
spécifique du génome, lorsqu'on compare la
séquence de l'ADN de plusieurs individus de
la même espèce. Rappelons que la séquence de
l'ADN est faite d'une chaîne de quatre bases
nucléotidiques A, C, G et T. Si plus de 1 % de
la population ne porte pas le même nucléotide
à cet endroit spécifique, on décrète par défini-
tion que cette marque de variabilité est un SNP.
Si le SNP se trouve à l'intérieur d'un gène, on
conclura que le gène a plusieurs formes allé-
liques (plusieurs allèles). Dans ce dernier cas,
les SNP pourront modifier la séquence d'acide
aminé de la protéine produite. Si les SNP se
trouvent dans des régions non codantes, les
conséquences affecteront l'épissage des ARN,
les facteurs de transcription, ou les séquences
d'ARN non codants. Les SNP sont stables,
▲
▲ Chapitre 5. Le diabète, c'est dû à quoi ?
très abondants (environ une paire de bases sur
mille dans le génome humain) et distribués uni-
formément dans tout le génome. Chaque être
humain possède plusieurs millions de SNP. Ils
constituent la forme la plus abondante de varia-
tions génétiques et représentent plus de 90 % de
toutes les différences entre les individus. Ils sont
à la base des différences dans notre susceptibilité
à la maladie et dans notre réponse individuelle
aux médicaments.
À partir des années 1990, le génotypage a gagné
en vitesse, tout en devenant moins coûteux,
grâce aux progrès de la biologie moléculaire,
de la robotique de laboratoire et de la bioinfor-
matique. Le génotypage à haut débit, basé sur
l'utilisation des « puces à ADN » (DNA chips),
est une technique qui permet de déterminer
l'identité d'une variation génétique, à une posi-
tion spécifique sur tout ou partie du génome,
pour un individu. Il est effectué de manière
standardisée et automatisée par des robots, et
grâce à lui, il est devenu envisageable de géno-
typer un très grand nombre de marqueurs géné-
tiques chez un très grand nombre de sujets.
Les études GWAS utilisent des puces consti-
tuées de fragments d'ADN (oligonucléotides)
correspondant à des séquences données, dépo-
sées sur un support solide selon une disposi-
tion ordonnée (array), le fonctionnement de
ces puces reposant sur une hybridation par des
séquences complémentaires marquées par un
fluorochrome. L'évolution technique récente
des puces à ADN a été considérable : de 2007
à 2010, elles sont passées d'une densité de
370 000 à 2 500 000 SNP avec des distances
les séparant en moyenne sur le génome passant
de 4,9 à 0,63 kb. Depuis 2007, une série de
SNP (et donc de loci) associés à la maladie de
Crohn, à la polyarthrite rhumatoïde, au diabète
de type 1, au diabète de type 2 et à l'obésité,
à l'hypertension artérielle, mais avec des effets
très faibles (risques relatifs à peine supérieur à
1), ont été décrits.
Les loci identifiés aujourd'hui par les études
GWAS correspondent donc à une augmen-
tation de risque faible (en général inférieur
à 1,3). Même associés, les loci identifiés
expliquent généralement moins de 10 % de la
variabilité d'un trait attribuée aux effets géné-
139
tiques. Par exemple, dans le cas de la surcharge
pondérale, l'héritabilité de l'IMC est consi-
dérée comme étant de 50 %. Une étude de
génotypage de 125 000 individus a identifié
32 variants, mais qui n'expliquent que 1,45 %
de la variabilité génétique. La modélisation
mathématique indique que si l'étude avait
rassemblé 730 000 sujets, on aurait pu espé-
rer l'identification de 280 loci, qui néanmoins
n'expliqueraient toujours que 9 % de la varia-
bilité génétique. Il persiste ainsi une différence
considérable entre héritabilité et résultats obte-
nus par les études GWAS : ce hiatus a été qua-
lifié d'hérédité manquante (missing heredity).
Plusieurs hypothèses, très techniques, sont
avancées pour expliquer cette héritabilité man-
quante : puces à ADN ne testant que les SNP
relativement répandus, c'est-à-dire dont l'allèle
mineur a une fréquence supérieure à 5 %, et
donc ne prenant pas en cause des variants plus
rares mais avec des effets forts ; fréquences allé-
liques différentes d'une population à l'autre ;
non-utilisation dans les analyses statistiques des
méthodes de la génétique quantitative…
La méthode GWAS qui pouvait apparaître
comme la méthode définitive susceptible
de repérer tous les déterminants génétiques
d'une maladie, compte tenu de sa haute den-
sité de couverture du génome, souffre donc
d'un certain nombre de limites.
Une approche technologique différente pour-
rait-elle apporter un progrès ? Partant du
principe que les séquences codantes ne repré-
sentent qu'une faible partie du génome mais
concentrent 85 % des mutations potentiellement
responsables des maladies, des méthodes per-
mettant de capturer l'ensemble des séquences
codantes et d'en déterminer la composition ont
été développées. Cette méthode de séquençage
de l'exome dite WES (Whole Exome Sequencing)
permet d'identifier, en théorie, la presque tota-
lité des variations de séquences qui existent au
niveau des séquences codantes entre des sujets
atteints de la maladie multifactorielle et des
sujets indemnes. Même si le WES doit amélio-
rer la détection des possibles variants rares qui
contribuent à l'héritabilité des maladies multi-
factorielles, il est vraisemblable qu'il subsistera
encore « une part d'héritabilité manquante ».
▲
 140 Physiopathologie du diabète
▲
Qu'apportent finalement les études GWAS
appliquées aux diabètes ?
Indiscutablement, elles ont permis d'améliorer
l'identification des gènes de susceptibilité pour
le diabète de type 2 commun et le diabète de
type 1 [3, 11, 12]. Pour ce qui concerne le
diabète de type 2, les études de liaison au sein
de familles ont initialement identifié des gènes
dont deux ont été validés, HNF4A et TCF7L2.
Les études de gènes candidats ont identifié les
gènes KCNJ11, GCK, PAX4, PPARγ ou IRS1.
Avec l'introduction des études GWAS, plus de
150 gènes ont aujourd'hui été associés au dia-
bète de type 2. Plus de 150 gènes ou régions
génétiques ont été identifiés : les deux tiers sont
exprimés par les cellules bêta ; un nombre plus
faible donc est impliqué dans l'action de l'insu-
line sur ses cibles périphériques. Il s'agit de gènes
fonctionnels qui induisent des variations quan-
titatives aux paramètres qu'ils contrôlent. Ils
ont individuellement un impact mineur, chiffré
par des risques relatifs inférieurs à 1,5 pour les
variants fréquents qui expliquent au mieux 10 %
de l'héritabilité. Le séquençage d'exome (WES)
dans plus de 20 000 cas de diabète de type 2 a
permis en 2019 d'identifier de nouveaux allèles
rares de gènes précédemment rapportés.
Pour ce qui concerne le diabète de type 1,
plus de 60 loci hébergeant des SNP associés au
risque diabétique ont été décrits jusque-là. Au
sein du CMH, des allèles de prédisposition et
des allèles de protection ont été identifiés dans
la région HLA-DQ et HLA-DR. La plupart des
gènes identifiés ont un impact sur le système
immunitaire. Mais une région en 5'du gène
de l'insuline contribue à elle seule à 10 % de la
prédisposition. Un des gènes identifiés contrôle
les réponses virales. La multiplicité des régions
génétiques impliquées suggère une prédisposi-
tion là encore complexe. Si certains gènes sont
probablement retrouvés chez la majorité des
patients, d'autres pourraient n'être retrouvés
que dans des sous-groupes de patients. Le dia-
bète partage certains variants de prédisposition
avec d'autres maladies auto-immunes.
Ces aspects positifs ne doivent cependant pas
occulter des aspects décevants, car pour nombre
des variants impliqués, la voie cellulaire affectée
n'est pas identifiée. Enfin, malgré les centaines
de millions de dollars dépensés, l'addition de
tous les variants dépistés par GWAS n'explique
qu'une toute petite fraction (de l'ordre de 25 %)
de l'héritabilité du diabète de type 2 commun
(situation en 2020). La valeur prédictive posi-
tive des allèles identifiés est donc faible et ne
permet pas en particulier de dépister des popu-
lations à risque.
Sur quoi reposent donc les 75 % manquants ?
et quelles méthodes d'investigation employer
pour caractériser cette part manquante et ainsi
expliquer 100 % de l'héritabilité ?
Selon certains spécialistes, il est temps de revoir
notre conception de l'héritabilité. Quand on
prend en compte les récentes études sur le rôle
des microARN non codants qui sont un méca-
nisme nouveau de régulation génique et dont on
va reparler dans ce chapitre à plusieurs reprises,
on est conduit à conceptualiser l'héritabilité
dans les maladies multifactorielles comme la
résultante d'une superposition (juxtaposition ?
interaction ?) de différentes couches de com-
plexité. La première couche serait la variabilité
de la structure primaire de l'ADN (le génome)
accessible par les méthodes habituelles (GWAS,
séquençage). Sur cette couche pourraient s'ad-
joindre d'autres couches de complexité créées
par des modifications de type épigénétique
cette fois-ci (voir Zoom 5.2) impliquant des
variations de la chromatine ou de l'expression
des microARN non codants (composante de
l'épigénome), modifications épigénétiques qui
modulent aussi l'expression des gènes. Or c'est
l'épigénome qui constitue pour l'essentiel l'in-
terface par laquelle l'environnement interagit
avec le génome (voir Zoom 5.2). La découverte
de l'incorporation des impacts de l'environne-
ment dans l'épigénome représente une véritable
révolution conceptuelle : qui aurait pu imagi-
ner que les épreuves physiques et psycholo-
giques endurées par des femmes enceintes lors
de l'épisode Ice Storm au Québec en 1981, ou
les attentats du 11 septembre 2001 à New-
York, allaient laisser des traces dans l'épigénome
des fœtus et influencer leur phénotype et leur
devenir ? L'environnement peut en effet laisser
sur notre épigénome des traces qui sont conser-
vées longtemps après l'exposition à l'événe-
ment, voire qui sont transmises aux générations
suivantes via nos épigénomes, sans altérer la
séquence de notre ADN (notre génome).
▲
▲ Chapitre 5. Le diabète, c'est dû à quoi ?
Pour conclure, le bilan actuel montre que
l'approche des maladies multifactorielles ne
peut se dispenser d'inclure les variables envi-
ronnementales dans les modèles d'analyse (on
parle maintenant d'analyse de l'exposome…).
Cette nécessité soulève de gros problèmes car,
contrairement à un génotypage de variants
L'environnement fœtal
et le risque de diabète
de type 2
Sur la base de données épidémiologiques, l'idée
de « phénotype économe » a été proposée en
1992 [13-16]. Elle repose sur l'observation que
face à un environnement nutritionnel intra-uté-
rin insuffisant, le fœtus adopte une stratégie de
défense à court terme dont la finalité est d'op-
timiser ses chances de survie après la naissance
dans des conditions nutritionnelles qui reste-
raient insuffisantes. Cette stratégie passe par
la préservation de la croissance du cerveau aux
dépens de celle d'autres tissus tels que les muscles
squelettiques ou le pancréas, et elle règle (notion
de programmation) le métabolisme énergétique
dans le sens d'une efficacité accrue du stockage
des nutriments lorsque ces derniers sont dis-
ponibles. Cette réponse que l'on peut qualifier
d'adaptative est donc bénéfique à court terme
pour le jeune qui doit continuer d'affronter des
conditions de sous-alimentation. Dans les popu-
lations humaines qui continuent de subir de telles
conditions de sous-alimentation tout au long de
leur vie, la prévalence des maladies métaboliques
est très faible.
Par contre, lorsque le jeune qui s'est adapté
in utero aux conditions de sous-alimentation
est exposé après sa naissance à un environne-
ment nutritionnel différent, la réponse adapta-
tive développée in utero n'est plus appropriée.
C'est ce conflit entre la nutrition anténatale et
la nutrition postnatale qui ferait le lit de l'appa-
rition plus tard à l'âge adulte des pathologies
du métabolisme énergétique. Outre la période
141
génétiques, il est très difficile de recueillir de
manière objective les variables environnemen-
tales (passées et présentes) d'un sujet donné.
Tout cela doit donc nous inciter à une grande
modestie quant à l'étendue de notre connais-
sance réelle des déterminants d'une maladie
multifactorielle.
fœtale, la période postnatale précoce (entre nais-
sance et sevrage) est aussi une période critique
pour l'installation d'une réponse adaptative : par
extension, on parle donc d'une origine dévelop-
pementale des pathologies de l'adulte. C'est le
concept actuel de l'origine développementale de
la santé et des maladies de l'adulte (en anglais :
Developmental Origins of Health and Disease ;
DOHaD), qui met en avant l'importance de
l'environnement fœtal et néonatal, et tout par-
ticulièrement de l'environnement métabolique
maternel, dans le déterminisme de la santé méta-
bolique à long terme chez l'individu devenu
l'adulte (figure 5.3).
La terminologie utilisée pour décrire les phé-
nomènes biologiques propres au DOHaD varie
selon les auteurs : le terme « programmation »
(programing en anglais) a été proposé par réfé-
rence aux effets à long terme (donc, durables)
d'une atteinte survenue lors d'une période sen-
sible plutôt précoce. L'expression d'« empreinte
métabolique » est aussi utilisée pour nommer la
réponse adaptative à une situation nutritionnelle
non habituelle survenant en début de vie (péri-
natale). Chaque empreinte métabolique se met
en place dans une fenêtre temporelle précoce
bien précise et elle persiste tout au long de la vie
adulte, même en l'absence de l'élément qui lui a
donné naissance. Le concept d'origine dévelop-
pementale des maladies est maintenant accepté
par l'OMS.
Influence de
l'environnement maternel
Plusieurs études cliniques montrent une corréla-
tion entre phénotype pathologique maternel et
142 Physiopathologie du diabète
Figure 5.3. Influence du phénotype maternel.
D'après la couverture de Time Magazine, 4 ocobre 2010
risque accru de survenue d'un phénotype patho-
logique similaire chez les descendants de première
génération (génération F1). Ces études suggèrent
en particulier que ce sont des modifications non
génomiques induites par certains environne-
ments maternels qui font le lit des pathologies
métaboliques chez l'adulte (obésité, diabète de
type 2) [13–20]. Elles suggèrent aussi, et cela est
encore moins classique, que certains des carac-
tères phénotypiques acquis dans la F1 peuvent
être transmis à leur tour sur plusieurs des géné-
rations suivantes via la lignée maternelle. L'une
des preuves les plus solides en faveur d'un rôle
étiologique fort de l'environnement sur la rela-
tion croissance fœtale/maladie métabolique de
l'adulte (dans le cas précis, le diabète de type 2) a
été fournie par l'étude des jumeaux homozygotes.
Une étude danoise a ainsi montré que dans les
paires de jumeaux adultes discordants pour le dia-
bète de type 2, le jumeau diabétique avait tou-
jours un poids de naissance plus faible que celui
de son jumeau normoglycémique, et cela était
vrai chez les jumeaux monozygotes (génétique-
ment identiques) comme chez les dizygotes (non
identiques). Il reste difficile d'apprécier plus direc-
tement dans l'espèce humaine l'impact de la nutri-
tion maternelle sur ses descendants. Néanmoins
on dispose de quelques études précieuses portant
sur la santé adulte d'individus dont les mères ont
subi une sous-alimentation pendant la gestation et
l'allaitement. Ainsi, la pénurie sévère qui sévit dans
la partie ouest des Pays-Bas de novembre 1944 à
mai 1945 à la fin de la Seconde Guerre mondiale
instaura une période de famine d'environ cinq
mois. Cet événement bien défini dans le temps a
créé les conditions d'une étude rétrospective des
conséquences de la sous-alimentation des mères
sur la tolérance glucidique de leurs descendants
adultes. Cette étude a montré que :
1. les individus qui étaient in utero pendant la
famine ont une tolérance glucidique dégradée
par rapport à celle des individus nés l'année
avant la famine ;
2. les glycémies les plus élevées sont enregistrées
chez les individus qui ont été exposés à la
famine pendant seulement le premier trimestre
de la gestation et qui sont devenus obèses à
l'âge adulte.
Ces conclusions sont donc cohérentes avec l'idée
que le risque de développer un diabète survient
lorsque l'environnement nutritionnel de l'adulte
est en discordance complète avec les conditions
nutritionnelles préalablement subies in utero. Une
autre grande étude suggère aussi que les individus
(8 000 adultes nés entre 1954 et 1964) exposés
à la famine en Chine, de 1959 à 1961, lors de
leur développement intra-utérin, ont un risque
accru de développer un diabète de type 2 à l'âge
adulte. La grande famine chinoise de 1959 à 1961
est souvent considérée comme la famine la plus
meurtrière de l'histoire de l'humanité. Les prin-
cipaux facteurs contribuant à la famine étaient les
politiques du Grand Bond en avant (1958-1962)
et de la commune populaire. Après le lancement
des réformes et les ouvertures qui ont suivi la mort
de Mao Zedong, le Parti communiste chinois a
déclaré officiellement en 1981 que la famine était
principalement due aux erreurs du Grand Bond en
avant, ainsi qu'à la campagne antidroitiste, outre
la survenue de plusieurs catastrophes naturelles et
de la rupture sino-soviétique.

Bien sûr, dans ces études de populations
humaines, il est impossible de définir la contri-
bution propre de la malnutrition (à côté de celle
des facteurs génétiques) puisque lui sont associés
des facteurs de confusion tels que les infections et
le stress. On sait en effet que les stress prénataux
modulent de façon irréversible l'axe hypothalamo-
hypophyso-surrénalien et la sécrétion de cortisol
(voir Chapitre 5 – Le stress psychologique, fac-
teur aggravant). À lui seul ce dernier mécanisme
pourrait installer une programmation prénatale de
la réponse au stress et contribuer à la prévalence
accrue de l'hyperglycémie chez l'adulte.
Les données obtenues depuis vingt ans avec des
modèles de rongeurs corroborent cette idée que
certains phénotypes induits peuvent en effet pas-
ser au-delà de la F1 et persister pendant plusieurs
générations, par un mécanisme non génomique.
Chez le rat, l'alimentation des mères pendant la
gestation (génération F0) avec un régime pauvre
en protéine entraîne une insulinorésistance chez
les individus des générations F1 et F2, et cela mal-
gré une alimentation adéquate des femelles F1
durant leur gestation. L'intolérance glucidique
caractéristique des descendants F1 de mères ali-
mentées pendant leur gestation avec un régime
pauvre en protéines a été retrouvée aussi chez les
descendants F2 et F3.
Pour résumer, à ce stade, l'un des intérêts
majeurs de ce concept d'héritabilité de l'influence
physiologique d'un facteur d'environnement
maternel est qu'il donne la possibilité aux parents
biologiques d'« informer » leurs descendants (F1,
et peut-être au-delà) sur les propriétés de l'envi-
ronnement auxquels ils ont été confrontés.
Influence de
l'environnement paternel
Historiquement, les efforts de recherche se sont
focalisés sur l'influence de l'environnement mater-
nel. Par contre, l'impact du phénotype métabo-
lique paternel, au moment de la conception, est
resté jusqu'à il y a peu très largement ignoré. L'idée
d'une héritabilité via le père du risque d'obésité
Chapitre 5. Le diabète, c'est dû à quoi ? 143
ou de diabète a d'abord été suggérée par des
études épidémiologiques de cohortes humaines.
Ainsi, les enfants dont le père avait subi une sous-
alimentation durant la famine qui sévit aux Pays-
Bas en 1944–1945, à la fin de la Seconde Guerre
mondiale, ont développé plus fréquemment un
excès de masse grasse que les témoins, et ce même
phénotype anormal a été retrouvé chez les descen-
dants de deuxième génération (F2). Par ailleurs,
dans la cohorte d'Överkalix, une communauté du
nord de la Suède dont les ancêtres ont enduré des
périodes de famine récurrentes, la fréquence des
diabètes est accrue, et on a pu relier le risque accru
de diabète chez les descendants au fait que leurs
grands-pères avaient subi une sous-nutrition. Les
approches expérimentales ont prouvé la réalité de
l'héritabilité, via le père, du risque d'obésité ou
de diabète. Plusieurs études récentes chez l'animal
ont montré que la suralimentation paternelle à elle
seule était suffisante pour modifier le phénotype
métabolique des enfants. Ainsi, les rats adultes
nés de pères nourris avec un régime hyperlipi-
dique présentent une diminution de la sécrétion
de l'insuline en réponse au glucose, associée à
une intolérance glucidique. Ils héritent donc d'un
phénotype métabolique analogue à celui de leur
père. Les souris adultes nées de pères élevés avec
un régime pauvre en protéines et riche en glucides
ont une lipogenèse hépatique hyperactive (surex-
pression des gènes hépatiques de la biosynthèse
des lipides). Dans le même ordre d'idée, le dia-
bète du père affecte le phénotype métabolique
des enfants. Le diabète paternel obtenu chez la
souris par administration de streptozotocine pro-
voque une inflammation pancréatique (insulite) et
un déficit de l'insulinosécrétion chez les descen-
dants F1. Le diabète de type 2 chez le rat mâle
provoque des modifications du développement
précoce du pancréas endocrine chez les descen-
dants F1. Cela a été rapporté par notre groupe
de recherche en utilisant le modèle de diabète
du rat GK mâle (voir Zoom 5.6), et confirmé
avec un modèle non génétique de diabète
sévère chez le rat mâle traité par la streptozoto-
cine [20]. La streptozotocine est une molécule
de la famille des nitrosourées, utilisée comme
144 Physiopathologie du diabète
antinéoplasique ou comme antibiotique. Elle
est particulièrement toxique envers les cellules
bêta pancréatiques chez les mammifères. Elle
est à ce titre largement employée en recherche
médicale pour obtenir un diabète expérimental
(plus ou moins sévère selon la dose administrée)
par destruction primaire des cellules bêta chez les
modèles rongeurs.
Toutes ces observations, non attendues, posent
la grande question du vecteur qui assure la trans-
mission du risque diabétique entre les généra-
tions. D'emblée, on peut écarter la transmission
du risque via l'héritabilité des séquences du
Zoom 5.2
Comprendre l'influence de l'environnement sur l'expression des gènes
grâce à l'épigénétique
Le mot « épigénétique » (du grec « épi », littérale-
ment : au-dessus de la génétique) vient d'épige-
nèse, terme introduit au xviie siècle pour désigner
la construction progressive de l'organisme au
cours de l'embryogenèse. Bien avant l'usage du
mot, un tel processus de formation progressive
de l'organisme avait été déjà décrit par Aristote
au ive siècle avant J.-C., et largement accepté
par les naturalistes après lui. À la suite des pre-
mières observations microscopiques, l'idée que
l'organisme était entièrement préformé dans
l'œuf s'imposa pendant un siècle (du milieu du
xviie siècle au milieu du xviiie) avant de céder de
nouveau la place à une conception épigénétique.
De nombreux biologistes virent dans la nais-
sance de la génétique au xxe siècle le retour de
la vision préformationniste : les caractéristiques
de l'organisme adulte seraient contenues (pré-
formées) dans les gènes que l'organisme reçoit à
la fécondation (un individu n'est que l'addition
de ses gènes). En découla le premier usage du
terme épigénétique pour désigner des processus
qui ne devaient rien aux gènes.
Une nouvelle interprétation du terme épigé-
nétique fut donnée en 1942 par le généticien
britannique Conrad Waddington (figure 5.4) :
« Si l'on compare l'élaboration d'un être vivant
génome paternel (l'héritabilité génétique clas-
sique), puisque des modifications des séquences
du génome paternel induites par l'environne-
ment diabétique sur une période aussi courte
sont hautement improbables et que certaines
études concluent à la réversibilité des altérations
phénotypiques après plusieurs générations (donc
transmission non mendélienne). Actuellement,
on pense que les vecteurs de cette héritabilité
non génomique sont essentiellement des marques
­épigénomiques (obésogènes et/ou diabétogènes)
induites par les phénotypes parentaux (maternel
ou paternel) (voir Zoom 5.2).
à la construction d'une maison, les gènes per-
mettent la synthèse des briques, mais l'agence-
ment de ces briques et le nombre de briques
à fabriquer à un moment donné ne sont pas
le ressort du code génétique, et dépendent de
processus cellulaires interactifs. » Waddington
y voit la solution à l'ensemble des mécanismes
développementaux qui à partir d'un génotype
donné (identique pour toutes les cellules de
notre organisme) permet d'obtenir des phéno-
types divers (les différents types cellulaires).
La définition opérationnelle actuelle de l'épigé-
nétique est la suivante : c'est l'exploration des
modifications transmissibles et réversibles de
l'expression des gènes ne s'accompagnant pas de
changements des séquences nucléotidiques. Il y
a maintenant un large consensus pour admettre
que ce sont des modifications épigénétiques qui
gouvernent la plasticité développementale, et
que ces modifications peuvent se propager chez
un individu donné au cours de la division des
cellules somatiques, et même, dans certains cas,
être transmises à sa descendance via la lignée
germinale (transmission transgénérationnelle).
Une brève description de l'épigénome et de la
machinerie épigénétique est donc maintenant
nécessaire.
▲
▲ Chapitre 5. Le diabète, c'est dû à quoi ?
Figure 5.4. Conrad Waddington (1905–1975).
L'épigénome, un habillage du génome
Nos 46 chromosomes représentent 2 m
d'ADN ! Comment les faire tenir dans le noyau
d'une cellule qui mesure 10 à 100 μm de dia-
mètre ? La solution est le compactage : la molé-
cule d'ADN s'enroule autour de complexes
formés par des protéines nommées histones.
Les structures ainsi constituées appelées nucléo-
somes (le schéma ci-dessous représente l'un
entre eux) s'agglomèrent entre elles de manière
plus ou moins serrée, formant ainsi des fibres de
chromatine plus ou moins denses (figure 5.5).
145
QUEUE
D'HISTONE
HISTONE
ADN
Figure 5.5. Structure d'un nucleosome.
La figure montre un brin d'ADN enroulé autour d'un
octamère d'histones composé de deux copies de
chacune des histones H2A, H2B, H3 et H4.
Lorsque la chromatine est très dense (hétéro-
chromatine, compactage élevé de l'ADN), les
gènes ne sont pas accessibles et donc pas expri-
més. Les zones de la chromatine peu condensée
(euchromatine) sont en revanche accessibles
aux facteurs de transcription qui permettent
l'expression des gènes. Des modifications épi-
génétiques qui affectent les histones permettent
à la chromatine de passer de l'un à l'autre de
ces états, et de faciliter ou non l'accessibilité des
facteurs de transcription au gène (figure 5.6).
▲
 146 Physiopathologie du diabète
▲

FACTEURS + COMPLEXE
TRANSCRIPTIONNEL

TRANSCRIPTION
QUEUE D’HISTONE

HISTONES

ADN

ETAT ACTIF

ETAT INACTIF

Figure 5.6. Remodelage chromatinien.

Il existe deux formes primaires de conformation de la chromatine :
• une forme active (en haut à gauche) dite forme ouverte ou euchromatine, dans laquelle les histones sont acétylées.
La transcription du gène exposé au complexe transcriptionnel devient possible ;
• une forme inactive (en bas à gauche) dite forme condensée ou hétérochromatine, dans laquelle la transcription
génique est impossible.

Pour qu'un gène soit transcrit et conduise à
la synthèse d'une protéine, il faut encore qu'il
soit directement lisible, c'est-à-dire que les
différents complexes protéiques nécessaires
puissent se fixer directement sur le gène. Or
le plus souvent, un deuxième système de régu-
lation par marque épigénétique obstrue l'aire
d'arrivée de ces complexes, conduisant ainsi à
l'inactivation du gène concerné : il s'agit de
marques dites de méthylation qui sont appo-
sées directement sur l'ADN du gène. Enfin, un
troisième système de régulation épigénétique
met en jeu des petites molécules d'ARN non
codants (figure 5.7).
▲
▲ Chapitre 5. Le diabète, c'est dû à quoi ? 147

1) MODIFICATIONS DES HISTONES

Me

HMT 2) MÉTHYLATION DE L’ADN

Ac
HAT DNMT
Ac
Me Me
Me
C G A C G C T
NUCLÉOSOME G C T G C G A

Me Me

HISTONES mi ARN

AAAAA
ARN m
CHROMATINE
3) PETITS ARN

Figure 5.7. Régulation épigénétique de l'expression d'un gène.

La régulation épigénétique de l'expression d'un gène met en jeu des modifications stables de l'ADN et de la structure
de la chromatine qui modifient l'expression de ce gène, et cela de façon indépendante de toute modification de
la séquence de ce gène. Il existe plusieurs niveaux de contrôle épigénétique. Le premier est l'acétylation et la
méthylation de la queue des histones, contrôlées respectivement, par des HAT (histones acétyltransférases) et des
HDAC (histones déacétylases), et des HMT (histones métyltransférases). Le second porte sur la méthylation de
l'ADN, assurée par des DNMT (ADN méthyltransférases). Le troisième implique des petits ARN non codants de type
miARN (microARN) capables d'activer la dégradation des ARNm ou de bloquer leur traduction.

Il faut finalement imaginer que des combinai-
sons variables de ces marques épigénétiques
apportent une dimension dynamique cruciale
pour l'interprétation de l'information géné-
tique, de façon à permettre que les gènes appro-
priés soient exprimés (ou réprimés) au bon
moment durant les phases critiques de la diffé-
renciation cellulaire (acquisition des phénotypes
adaptés). Le mot « épigénome » fait donc réfé-
rence à l'information épigénétique globale qui
est caractéristique de chaque type cellulaire d'un
individu. L'épigénome est dynamique et peut
varier au cours de la vie en fonction du contexte
environnemental : cela se traduit à chaque fois
par des changements dans les marques épigéné-
tiques sans atteinte de la séquence de l'ADN.
L'habillage épigénétique du génome, ce qu'on
appelle l'épigénome, est donc spécifique de
chaque type cellulaire. Parce que durant la
division cellulaire, les cellules filles acquièrent
le même épigénome que la cellule mère, les
marques épigénétiques assurent une mémoire
de l'identité cellulaire qui permet la stabilité de
l'état différencié au sein d'un tissu donné mal-
gré le renouvellement cellulaire, tout au long
de la vie de l'organisme. Si les marques épi-
génétiques acquises progressivement au cours
du développement sont stables dans les cel-
lules somatiques adultes, elles sont néanmoins
flexibles dans certaines situations : par exemple,
elles sont effacées dans les cellules germinales
et l'embryon primitif pour permettre la pluri-
potentialité embryonnaire, puis reconfigurées
(reprogrammation). On sait aussi maintenant
que certaines d'entre elles sont modifiées par
des facteurs d'environnement tels que le régime
▲
 148 Physiopathologie du diabète
▲
alimentaire ou des polluants chimiques. Il
existe donc une vaste panoplie de marques épi-
génétiques différentes. Chacune d'entre elles
nécessite toute une machinerie moléculaire spé-
cifique qui assure mise en place, maintien et
effacement.
La méthylation de l'ADN
La marque épigénétique la plus explorée
jusque-là correspond à la méthylation (addi-
tion d'un radical CH3) des bases cytosines de
l'ADN (méthyl-C) au sein de doublets cyto-
sine-guanine (des dinucléotides CpG appelés
îlots CpG). Chez les mammifères, les régions
promotrices de beaucoup de gènes contiennent
des éléments riches en CpG qui sont le plus
souvent dans un état déméthylé. On sait que
leur méthylation est en général corrélée avec
l'extinction de la transcription. Chez les mam-
mifères, la méthylation de l'ADN est assurée par
des protéines enzymes appelées DNMT (DNA
Methyltransferases) (figure 5.7). La méthyla-
tion de l'ADN est essentielle au développement
embryonnaire. Elle est impliquée dans des
processus épigénétiques spectaculaires tels que
l'empreinte génomique parentale (expression
mono-allélique d'un gène en fonction de son
origine parentale), ou l'inactivation d'un des
chromosomes X chez les mammifères femelles.
Elle joue également un rôle crucial dans la
stabilité du génome. Des pertes massives de
méthylation de l'ADN sont observées lors de la
reprogrammation qui survient dans les cellules
germinales primordiales ou chez l'embryon à
certains stades précis du développement. On
sait aussi que la méthylation de l'ADN participe
à la spéciation cellulaire : des facteurs de trans-
cription responsables de la pluripotence, tels
que OCT4 et NANOG, sont exprimés dans les
cellules souches embryonnaires et sont inactivés
par méthylation de l'ADN lors de la différencia-
tion de ces cellules. Pour information, OCT4
est un des facteurs de transcription les plus pré-
cocement exprimés au cours du développement
embryonnaire. Il a été découvert il y a vingt ans
et sa renommée s'est faite lors de la mise en évi-
dence de son rôle dans le maintien de la plu-
ripotence des cellules souches embryonnaires
en 1998. Sa fonction indispensable dans la
reprogrammation des cellules somatiques, très
récemment mise en évidence, n'a fait qu'ajou-
ter à sa gloire. Mais OCT4 a aussi été identifié
comme un régulateur de la destinée des cellules
pluripotentes vers différents lignages cellulaires.
La protéine NANOG (dont le nom vient du
celte Tir Nan Og, la terre de l'éternelle jeu-
nesse) est un facteur transcriptionnel qui aide
les cellules souches embryonnaires à maintenir
la pluripotence en supprimant les facteurs de
détermination cellulaire.
Par ailleurs les patrons de méthylation de l'ADN
diffèrent d'un tissu à l'autre : un gène peut être
méthylé dans un tissu donné et déméthylé dans
un autre, reflétant ainsi les différences d'identité
et de fonction entre tissus. On retiendra enfin
que la méthylation de l'ADN joue un rôle clé
lors de la différenciation des tissus en mainte-
nant inactive la transcription des gènes dont
l'expression n'est pas nécessaire.
Les modifications post-traductionnelles
des histones
Chaque protéine histone possède une partie
N-terminale qui émerge librement du nucléo-
some et certains acides aminés portés par cette
queue N-terminale peuvent subir des modifica-
tions chimiques très variées (on parle de modi-
fications post-traductionnelles de l'histone)
(figure 5.7). Ces retouches sont polymorphes :
acétylation, méthylation, ubiquitinyla-
tion et sumoylation (figure 5.8) [21, 22].
L'ubiquitinylation (ou ubiquitination) désigne
la fixation spécifique et régulée d'une ou plu-
sieurs ubiquitines sur une protéine cible.
L'ubiquitine est une protéine servant elle-même
de marqueur pour toutes les protéines qui sont
destinées à être éliminées dans la cellule. Elle
est ainsi appelée parce qu'elle est présente dans
toutes les cellules (ubiquitaire). Cette modifi-
cation post-traductionnelle a pour principale
fonction l'étiquetage, puis la destruction de la
protéine ainsi marquée par le complexe intracel-
lulaire protéolytique du protéasome. La sumoy-
lation est une modification post-traductionnelle
aboutissant à la fixation d'une ou plusieurs pro-
téines SUMO sur une protéine cible. Elle contri-
bue à réguler les propriétés fonctionnelles des
protéines cibles (trafic intracellulaire, interaction
entre protéines, interaction ADN-protéine). Les
protéines SUMO (pour Small Ubiquitin-Like
▲
▲ Chapitre 5. Le diabète, c'est dû à quoi ? 149

β OH butyrate
SAM/SAH ATP/ADP Acetyl-CoA Glucose UDP-Glc Nac
FAD/FADH2 NAD/NADH UDP

E E E E E

P Gly
Me Ub
Ac

Figure 5.8. La machinerie épigénétique est sensible au métabolisme cellulaire.

Représentation schématique d'une queue d'histone H3, avec des résidus pouvant être modifiés par diverses
enzymes (E) de remodelage de la chromatine, conduisant à la méthylation (Me), la phosphorylation (P),
l'acétylation (Ac), l'ubiquitination (Ub), ou la glycosylation (Gly). Ces modifications sont associées à des
changements dans l'organisation de la chromatine, et à l'activation ou à l'inactivation des gènes. Chaque enzyme
utilise des métabolites intracellulaires dont la disponibilité dicte l'efficacité de la réaction enzymatique. SAM :
S-adénosylméthionine ; SAH : S-adénosylhomocystéine ; UDP GlcNAc : uridine diphosphate N-acétylglucosamine ;
βOHB : β-hydroxybutyrate.
D'après Katada S, Imhot A, Sassone-Corsi P. Connecting threads : epigenetics and metabolism. Cell 2012 ;148(1-2):24–8 ; Bartke T, et al.
You are what you eat. How nutrition and metabolism shape the genome through epigenetics. Mol Metab 2020 ;38:100987.

Modifier) sont des petites protéines structurale-
ment proches de l'ubiquitine.
Ces modifications post-traductionnelles rendent
possible le recrutement et la fixation de pro-
téines régulatrices de l'activité du génome et
conduisent à une modulation de la transcription,
de la réplication, de la recombinaison ou de la
réparation de l'ADN. Les marques épigénétiques
des histones constituent donc un niveau sup-
plémentaire de signaux régulateurs spécifiques
(on parle de « code histone ») qui, seuls ou en
interaction avec d'autres marques, vont exercer
des effets fonctionnels fugaces ou chroniques.
L'acétylation des histones est réglée par l'acti-
vité relative des enzymes HAT (histones acétyl-
transférases) qui catalysent l'addition de groupes
acétyl aux résidus lysine, et des HDAC (histones
déacétylases) qui enlèvent les groupes acétyl aux
résidus lysine. Lorsque des HDAC déacétylent
des lysines d'histone, chaque lysine retrouve
une charge positive de plus et cela entraîne la
condensation du nucléosome. Les nucléosomes
riches en histones hypoacétylées se lient forte-
ment aux phosphates de la molécule d'ADN et
freinent ainsi la transcription locale des gènes.
Lorsque des HAT acétylent certaines lysines
d'histone, la neutralisation des charges positives
sur les queues d'histones diminue l'affinité de
liaison de ces histones pour l'ADN et provoque
un démasquage de l'ADN par ouverture de
l'emballage nucléosomal. L'accès à l'ADN deve-
nant possible, la transcription locale des gènes
devient possible. Les HMT (histones méthyl-
transférases) sont les enzymes responsables de la
méthylation des histones, et là encore il existe
des enzymes de déméthylation (HDMT) qui
rendent labile et dynamique la méthylation des
histones. Contrairement aux acétylations qui
modifient directement les interactions histone/
ADN, la méthylation des histones modifie uni-
quement le recrutement de facteurs régulateurs.
On retiendra donc que l'état fonctionnel de la
chromatine est déterminé par la combinaison
des modifications post-traductionnelles des his-
tones présentes à un instant donné, plutôt que
par une marque isolée.
Les ARN non codants
Outre les effets de la méthylation de l'ADN et
des modifications des histones, l'expression des
gènes peut être régulée par l'action des ARN
non codants. Ce sont de petits ARN qui ne
▲
150 Physiopathologie du diabète

codent pas pour des protéines, mais qui vont
interagir avec les transcrits de gènes, les ARN
messagers (ARNm). La grande famille des
ARN non codants comprend des petits ARN
non codants et des longs ARN non codants.
Pour l'heure, les ARN non codants les plus
importants en épigénétique sont les microARN
(miARN), constitués en moyenne de dix-huit
à vingt-deux nucléotides. La fonction primaire
des microARN est de réguler l'expression des
gènes après la transcription, via leur liaison avec
les ARN messagers. Cette régulation se fait
par deux mécanismes qui dépendent du degré
de complémentarité entre leur séquence et
celle de leurs ARNm cibles. Si la complémen-
tarité de séquence est parfaite, la liaison du
microARN entraînera la dégradation de l'ARN
messager. Au contraire, si la complémentarité
de séquence est imparfaite, il n'y aura pas de
dégradation de l'ARNm mais une inhibition
de sa traduction en protéine. Les microARN
régulent près de la moitié des ARN messagers
des cellules, et chaque microARN peut avoir
jusqu'à plusieurs centaines de gènes cibles.
génétiques induites par ces signaux environ-
nementaux qui déterminent les changements
d'expression génique (configuration 2 sur la
figure 5.9). Contrairement aux mutations géné-
tiques qui sont irréversibles (configuration 1
sur la figure 5.9), le marquage épigénétique
est labile. Il existe cependant des modifications
épigénétiques pérennes qui persistent lorsque le
signal qui les a induites disparaît. Globalement,
l'épigénome peut être considéré comme
une interface majeure qui rend l'expression
génique particulièrement sensible aux facteurs
d'environnement.
Il existe maintenant de multiples preuves de
concept que des facteurs environnementaux
communs (stress, alimentation, polluants) en
modifiant le programme épigénétique normal
modifient le phénotype d'un organisme et éven-
tuellement créent les conditions pour la surve-
nue de pathologies communes, dont le diabète.
NT

NT
ME

ME
ME
NE

L'épigénome, interface

NE
NO
ON
E

ME
M

ON
IGÉ
avec l'environnement
NO

VIR

NO

VIR
ÉP
GÉ

EN

Chacune de nos cellules reçoit en permanence

GÉ

EN
toutes sortes de signaux l'informant sur son
environnement, de manière à ce qu'elle se spé-
cialise au cours du développement, ou ajuste son
activité à la situation une fois qu'elle est mature.
Ces signaux, y compris ceux liés à nos styles de
vie (alimentation, stress…) conduisent la plu- 1 2
part du temps à des modifications dans l'expres-
sion de nos gènes, sans affecter leur séquence,
et ce sont les modifications des marques épi- Figure 5.9. Impact de l'environnement.

L'épigénome des
diabétiques de type 2
On a déjà insisté sur le rôle majeur des interac-
tions gènes/environnement dans l'installation
du diabète. Mais on n'a encore rien dit sur le
mécanisme de ces interactions. Or, beaucoup
de facteurs d'environnement ont la capacité de
modifier l'épigénome des tissus importants pour
le métabolisme énergétique. L'acquisition de ces
modifications épigénomiques (on utilise aussi les
termes de marques ou empreintes épigénétiques)
pourrait contribuer au développement et/ou à
l'aggravation des diabètes, voire à leur transmis-
sion intergénérationnelle.
Le diabète de type 2
est aussi une maladie
de l'épigénome
Dépister et cartographier les modifications épi-
génomiques qui pourraient toucher les différents
tissus au cours du diabète de type 2, et com-
prendre leurs interactions, sont assurément un
défi excitant mais colossal et terriblement ambi-
tieux (décripter l'épigénome des diabétiques, alors
que l'on connaît encore mal leur génome). Cette
nouvelle aventure de la biologie vient de com-
mencer depuis quelques années. L'entreprise est
tellement gigantesque qu'il faudra des dizaines
d'années pour découvrir et assembler toutes les
pièces du gigantesque puzzle que représente l'épi-
génome. Le catalogue des diverses modifications
épigénétiques touchant les tissus impliqués dans
la pathogenèse du diabète de type 2 commence
à se remplir. Mais, plutôt que de nous perdre
dans un inventaire à la Prévert, je vous propose
de restreindre notre analyse à ce qui se passe dans
la cellule bêta pancréatique [23–25]. Pour se
donner bonne conscience puisqu'on ne peut être
exhaustif, on se souviendra que l'état du phéno-
type de la cellule bêta est l'élément déterminant
pour faire basculer l'organisme dans le diabète ou
au contraire prévenir sa survenue. On sait par ail-
Chapitre 5. Le diabète, c'est dû à quoi ? 151
leurs que la plupart des gènes de prédisposition au
diabète de type 2 sont des gènes exprimés par la
cellule bêta (voir Zoom 5.1).
Dans quel état se trouve
l'épigénome des cellules
bêta diabétiques ?
Méthylation de l'ADN
Avec la mise au point de méthodes adaptées, la
cartographie des régions méthylées de l'ADN sur
la totalité du génome est devenue récemment
possible (voir Zoom 5.2). La réaliser pour l'ADN
insulaire provenant d'îlots diabétiques est une
vraie performance, car l'accès à ce type de maté-
riel humain est problématique. Menées à partir
de 2010, les premières études de méthylation de
l'ADN insulaire provenant de diabétiques de type 2
ciblaient des gènes candidats et dont on connais-
sait bien l'importance dans le fonctionnement bêta
cellulaire. Elles montrent que les promoteurs de
plusieurs gènes dont on connaît bien l'importance
dans le fonctionnement bêta cellulaire, sont tous
hyperméthylés lorsqu'on compare l'ADN d'îlots
diabétiques à l'ADN d'îlots normaux. C'est le cas
des gènes INS, PDX1, PPARGC1A et GLP1R.
INS code pour l'insuline. PDX1 code un facteur
de transcription important pour le développement
et la différenciation des cellules bêta. PPARGC1A
code pour la protéine PGC-1α qui est un coac-
tivateur transcriptionnel. PGC-1α est présent
dans le cœur, les muscles squelettiques, le rein,
le foie, le pancréas et le cerveau, chez l'homme
comme chez les rongeurs. Il est impliqué dans
l'augmentation de la mitochondriogenèse et la
respiration mitochondriale musculaire, ainsi que
dans l'activation de l'oxydation des acides gras et
de la néoglucogenèse hépatique. Cette protéine
interagit avec le récepteur nucléaire PPARγ. Les
activateurs naturels du récepteur PPARγ sont des
acides gras (ligands de faible affinité). Plusieurs
ligands synthétiques de forte affinité pour PPARγ
ont été élaborés : ce sont les thiazolidinediones
(ou glitazones). L'activation de PPARγ favorise
la différenciation adipocytaire par son action sur
152 Physiopathologie du diabète
la régulation de l'expression de nombreux gènes
impliqués dans le phénotype adipocytaire. Il aug-
mente aussi la sensibilité à l'insuline. GLP1R code
pour le récepteur du GLP1, hormone qui stimule
la sécrétion de l'insuline et favorise la survie des
cellules bêta.
Il est très probable que l'hyperméthylation de
ces régions du génome soit due à un effet direct
de l'hyperglycémie chronique, puisqu'on peut
la reproduire in vitro dans des expériences de
culture de cellules bêta cultivées dans des milieux
contenant des concentrations élevées de glucose.
L'utilisation de méthodes adaptées pour explorer
les régions méthylées de l'ADN sur la totalité du
génome (passage à l'approche dite EWAS, pour
Epigenome-Wide Association Studies) montre
maintenant que certains des changements de
méthylation observés entraînent des différences
d'expression de gènes dont l'implication dans le
fonctionnement des cellules bêta était inconnue
jusqu'ici. C'est le cas, par exemple, pour le gène
HDAC7 qui code une HDAC (histone déacé-
tylase). Dans les îlots diabétiques, HDAC7 est
hypométhylée, ce qui se traduit par une surex-
pression de la protéine HDAC et une hyperacti-
vité de cette enzyme. Des études complémentaires
ont montré que la surexpression expérimentale de
HDAC7 dans des cellules bêta au départ normales
et maintenues in vitro diminuait leur insulinosé-
crétion et l'activité de leurs mitochondries. De
façon intéressante, l'utilisation in vitro d'inhi-
biteurs pharmacologiques de HDAC permet de
réparer en partie au moins les anomalies dues à la
surexpression du gène. Cela suggère donc forte-
ment que l'anomalie de méthylation de HDAC7
détectée dans l'ADN des îlots diabétiques contri-
bue au déficit fonctionnel des cellules bêta chez les
diabétiques de type 2. Dans le domaine de l'explo-
ration de l'épigénome comme dans tous les autres
domaines de la biologie, les progrès cognitifs sont
étroitement dépendants des avancées méthodo-
logiques. Or l'approche EWAS ne permet pas de
détecter tous les sites CpG (et donc ne garantit
pas la détection de toutes les régions différentiel-
lement méthylées). Elle cède la place maintenant
à l'approche dite WGBS (Whole Genome Bisulfite
Sequencing), méthode qui tire son nom de l'utili-
sation du bisulfite dans la préparation des échan-
tillons d'ADN. Les premières études utilisant le
WGBS (la première date de 2017) identifient un
nombre énorme (26 000) de DMR (régions dif-
férentiellement méthylées) sur l'ADN insulaire
des diabétiques par comparaison à l'ADN d'îlots
normaux. Quand les expérimentateurs miment
in vitro sur des cellules bêta normales le niveau
d'expression de chacun de ces gènes tel que ren-
contré chez les diabétiques (sur- ou sous-expres-
sion, c'est selon), la conséquence fonctionnelle est
toujours une détérioration de l'insulinosécrétion.
Est-ce qu'il existe une association entre les
DMR et les SNP (polymorphismes nucléoti-
diques) ? Autrement dit une association entre
la méthylation de l'ADN des îlots diabétiques
et le risque génétique de diabète ? Oui, très
probablement.
Modification des histones
Il existe encore peu d'études de la modification
des histones chez les diabétiques et on ne dis-
pose d'aucune information sur l'état des histones
dans la cellule bêta pancréatique diabétique (voir
Zoom 5.2).
Modifications des microARN
Les microARN sont des ARN qui ne codent
pas des protéines (ils ne sont pas traduits) (voir
Zoom 5.2). Plusieurs études récentes suggèrent
qu'un grand nombre de microARN sont impli-
qués dans le contrôle du métabolisme glucidique,
du métabolisme lipidique, de la signalisation insu-
linique et aussi de l'insulinosécrétion. Pour ce qui
concerne le diabète de type 2 et la cellule bêta,
des microARN spécifiques tels que miR-130 et
miR-152 ont été trouvés surexprimés dans des
îlots humains. On a pu prouver que cela rédui-
sait la production mitochondriale d'ATP par les
cellules bêta (en freinant l'expression de certains
gènes mitochondriaux) et diminuait la sécrétion
d'insuline en réponse au glucose.

Qui est responsable
de l'installation des
marques épigénomiques
diabétogènes ?
L'environnement métabolique
à l'âge adulte
Le vieillissement, le sexe, la glucolipotoxicité,
sont des facteurs d'environnement qui, chacun
à sa façon, formatent la méthylation globale du
génome dans les îlots. Par exemple, l'exposition
in vitro des cellules bêta à une concentration éle-
vée de glucose et/ou d'acides gras (mimant les
niveaux atteints chez les diabétiques) change le
profil général de méthylation de leur ADN, ainsi
que la méthylation et l'expression de gènes qui sont
importants pour la sécrétion de l'insuline. Bien sûr,
l'expression des microARN est réglée par l'héré-
dité (comme tous les transcrits, ils sont codés par
des gènes spécifiques). Mais elle est aussi particu-
lièrement sensible aux facteurs d'environnement.
Ainsi, l'expression de certains microARN dans la
cellule bêta est directement sous la dépendance de
la concentration de glucose et d'acides gras.
L'environnement métabolique
à l'âge fœtal et néonatal
Par définition, il est déterminé par la santé méta-
bolique des parents.
L'impact de la santé
métabolique de la mère
Des études récentes rapportent que dans l'espèce
humaine aussi, le régime alimentaire de la mère
peut modifier les marques épigénétiques : les
individus qui ont été exposés in utero à la sous-
nutrition pendant la famine hollandaise montrent
à l'âge adulte des modifications de méthylation
du gène de l'IGF2 dans les globules blancs.
Nombreux sont les exemples expérimentaux
montrant qu'une modification de l'alimentation
maternelle pendant la gestation induit des chan-
gements de méthylation globale de l'ADN chez le
Chapitre 5. Le diabète, c'est dû à quoi ? 153
descendant : ils sont décrits chez le mouton après
supplémentation en vitamine B12 et méthio-
nine pendant la période péri-conceptionnelle.
Rappelons que la vitamine B12 agit en tant que
coenzyme dans la synthèse de méthionine (trans-
fert d'un groupement méthyl sur l'homocys-
téine). La méthionine est le précurseur de la SAM
(S-adénosylméthionine), métabolite qui rend pos-
sible le transfert de groupes méthyl sur l'ADN,
l'ARN ou les protéines.
Autres exemples : la supplémentation du régime
en donneurs de méthyl pendant la gestation chez
la souris entraîne la méthylation de gènes impli-
qués dans les pathologies respiratoires ; la restric-
tion protéique chez la mère pendant la gestation
modifie le niveau de méthylation du promoteur
de NR3C1. Pour information, NR3C1 est un
gène codant pour le récepteur des GR (gluco-
corticoïdes). GR est une protéine de la famille
des récepteurs des stéroïdes, liant naturellement
le cortisol, qui est la principale hormone gluco-
corticoïde dans l'organisme. GR est exprimé dans
toutes les cellules de l'organisme et participe à la
régulation du développement, du métabolisme
énergétique et de la réponse immune. Le point
faible commun à toutes ces études descriptives est
qu'elles ne permettent pas d'établir une relation
de cause à effet entre modification des marques
épigénétiques au niveau d'un gène candidat,
modifications du niveau de transcription du gène
concerné et conséquence fonctionnelle de ces
modifications. Encore rares sont les études qui
apportent un niveau de causalité suffisant pour
pouvoir conclure qu'une perturbation de l'envi-
ronnement maternel pendant la vie intra-utérine
provoque dans la descendance une modification
de l'épigénome suffisante pour entraîner un dia-
bète. La plus convaincante à mon sens est celle
qui met en évidence l'installation des modifica-
tions épigénétiques induites par un environne-
ment maternel défectueux tel que celui rencontré
dans le RCIU (retard de croissance intra-uté-
rin) [18, 19].
On peut modéliser ce RCIU par ligatures des
artères utérines chez la rate gestante (en choi-
sissant une souche de rat sans prédisposition
génétique au diabète de type 2). Ce modèle est
spécialement intéressant pour notre propos car
154 Physiopathologie du diabète

les descendants de première génération (dans
l'espèce humaine, on dirait : les enfants) des rates
ayant subi un RCIU développent progressive-
ment un diabète de type 2 dont l'apparition est
corrélée à l'effondrement progressif du nombre
des cellules bêta pancréatiques et de la sécrétion
de l'insuline, et à un déficit de l'expression du
facteur de transcription PDX1 dans les îlots pan-
créatiques. Or, PDX1 joue un rôle central dans
le fonctionnement normal (croissance, survie,
fonction sécrétoire) des cellules bêta. Chez les
descendants de rates RCIU, le déficit d'expres-
sion de PDX1 précède l'apparition des anomalies
bêta-cellulaires et son aggravation au cours du

ADN ADN HISTONE HISTONE HISTONE

NON MÉTHYLÉ ACÉTYLÉE TRI-MÉTHYLÉE DI-MÉTHYLÉE
MÉTHYLÉ
A M M

PROMOTEUR DU GÈNE PDX1

A A A A
CELLULES M M M EXPRESSION
M
BÊTA
N USF1
CELLULES
BÊTA
(NOMBRE) M M M M M
M M M
CELLULES
INACTIVATION
N RCIU RCIU BÊTA
+EX4 RCIU
HDAC
ARNm
– PDX1 A A A
CELLULES A
(QUANTITÉ) EXPRESSION
BÊTA M M M M
RCIU
N RCIU RCIU + EX4 USF1
+EX4

Figure 5.10. Le risque de diabète dans la descendance est programmé épigénétiquement par le RCIU (retard de
croissance intra-utérin).
Chez le rat, les descendants (F1) ayant subi un RCIU (obtenu par ligatures des artères utérines chez la rate gestante)
développent tous progressivement et tardivement un diabète de type 2, dont l'apparition est liée à l'effondrement progressif
dès la vie postnatale du nombre des cellules bêta pancréatiques et de la sécrétion de l'insuline. Ces deux dernières
caractéristiques sont associées chronologiquement à la diminution progressive de l'expression du facteur de transcription
PDX1 dans les îlots pancréatiques. Le déficit d'expression de PDX1 précède l'apparition des anomalies bêta-cellulaires et
son aggravation au cours du temps évolue de façon parallèle,
Dans les îlots de rats normaux (N), le promoteur proximal de PDX1 se trouve au sein d'une chromatine en configuration
ouverte, non méthylée, permettant l'accès de divers facteurs de transcription dont USF1 (Upstream Stimulatory Factor 1)
qui est un facteur activateur de la transcription de PDX1, et s'y trouve associé avec des histones H3 et H4 acétylées et H3
triméthylées (me3H3K4).
Dans les îlots de rats RCIU devenus adultes, les histones H3 et H4 présentes au niveau du promoteur PDX1 sont
partiellement déacétylées, la fixation du facteur USF1au promoteur PDX1 est perdue. Cela est corrélé avec le recrutement
de HDAC (histones déacétylases), une perte de méthylation de H3K4me3, une augmentation de méthylation de H3K9
(me2H3K9), et pour terminer, une méthylation des îlots CG du promoteur PDX1. La mise en place de tous ces changements
est corrélée avec une extinction complète de la transcription de PDX1.
Dans les îlots de rats RCIU devenus adultes, mais qui ont bénéficié de l'administration d'Exendine-4 (analogue du GLP1 ;
Ex4) à un âge précoce où ils ne sont pas encore hyperglycémiques mais souffrent déjà d'un déficit en cellules bêta (Ex4),
l'acétylation des histones est restaurée ; la capacité de USF1 à se fixer au promoteur PDX1 est préservée, et la méthylation
de l'ADN est prévenue. Conséquences : l'administration d'Exendine-4 in vivo restaure l'expression de PDX1, normalise le
nombre de cellules bêta et finalement prévient la survenue du diabète.
D'après Pinney S, et al. Epigenetic mechanisms in the development of type 2 diabetes. Trends Endocrinol Metab 2010 ;4:223-9 ; Bansal A,
Simmons R. Epigenetics and developmental origins of diabetes : correlation or causation ? Am J Physiol Endocrinol Metab 2018 ;315(1):E15-E28.

temps évolue de façon parallèle. Ce déficit d'expres-
sion ne peut-il pas s'expliquer par des m
­ odifications
de l'épigénome local au niveau du gène
PDX1 ? On va voir avec ce qui suit qu'il en est
bien ainsi ! La démonstration réalisée par l'équipe
de Rebecca Simmons à Philadelphie, États-Unis,
est suffisamment magistrale pour qu'on passe un
peu de temps à en décrire le déroulé [18, 19]
(figure 5.10). Il a été montré en effet que cer-
taines histones (H3 et H4) présentes au niveau
du promoteur de PDX1 dans les îlots pancréa-
tiques des fœtus étaient partiellement déacétylées
et que la fixation du facteur USF1 (Upstream
Stimulatory Factor 1) au promoteur de PDX1
était perdue. USF1 est un facteur activateur de la
transcription de PDX1 et, en l'absence de liaison
d'USF1, la transcription de PDX1 est beaucoup
moins efficace. À ce stade précoce, la modifica-
tion des marques épigénétiques des histones est à
elle seule responsable de l'inactivation de PDX1
qui, à ce niveau, n'est encore que partielle. Plus
tard chez l'adulte, une sur-méthylation des motifs
CpG du promoteur de PDX1 va s'installer et sera
corrélée avec une extinction complète de la trans-
cription de PDX. On assiste donc dans ce modèle
animal à l'accumulation progressive de marques
épigénomiques anormales au niveau d'un gène
crucial pour le maintien de la production de l'in-
suline. On peut donc penser que c'est cette accu-
mulation qui va entraîner le dysfonctionnement
de ce gène et rendre in fine possible l'installation
du diabète de type 2. Enfin, un argument majeur
pour la démonstration du rôle causal de certaines
anomalies épigénomiques dans la survenue du
diabète de type 2 est apporté par la possibilité de
briser expérimentalement l'enchaînement néfaste
des modifications épigénétiques induites par le
RCIU. L'administration d'Exendine-4 (une pro-
téine analogue de l'hormone intestinale GLP1 ;
voir Zoom 7.5) chez les descendants de mères
RCIU permet en effet de corriger les niveaux
d'acétylation des histones (en augmentant l'acti-
vité des histones acétyltransférases), restaure la
capacité de USF1 à se fixer au promoteur PDX1 et
empêche la méthylation de l'ADN (figure 5.10).
Conséquences : l'administration d'Exendine-4
in vivo chez les ratons jeunes lorsqu'ils ne sont
pas encore hyperglycémiques mais souffrent déjà
Chapitre 5. Le diabète, c'est dû à quoi ? 155
d'un déficit en cellules bêta restaure l'expression
de PDX1, normalise le nombre de cellules bêta
et finalement prévient la survenue du diabète.
L'autre mérite de cette expérience est d'apporter
la preuve que l'on peut gommer des marques épi-
génomiques délétères, ce qui ouvre la porte à la
conception de stratégies d'intervention sur l'épi-
génome à visée thérapeutique.
En résumé, ces études très élégantes apportent la
démonstration que des mécanismes épigénétiques
induits par un environnement materno-fœtal
­particulier peuvent être un moteur dans l'appa-
rition progressive des anomalies de transcription
génique et ainsi faire le lit du diabète de type 2.
L'impact de la santé
métabolique du père
Plusieurs travaux expérimentaux récents montrent
de façon convaincante que l'obésité ou le diabète
du père est source de modifications de nature
épigénétique touchant les spermatozoïdes. Ces
modifications concernent le profil de méthylation
de l'ADN spermatique et la quantité et la qua-
lité des petits ncARN (ARN non codants) sper-
matiques, les meilleurs candidats décrits étant des
ARNt tronqués appelés tRFs, et des microARN
(ou miRNA). Rappelons que les ARN de trans-
fert (ARNt ou tRNA) sont de petites molécules
d'ARN qui fonctionnent comme donneurs
d'acides aminés au cours de la synthèse protéique.
Chaque ARNt se lie de manière covalente à un
acide aminé particulier, formant un aminoacyl-
ARNt. Par contre le rôle de leurs dérivés fragmen-
tés, les tRFs, est encore mal documenté. Ce sont
de petits ARN non codants, mais ils sont proba-
blement importants dans la régulation de l'expres-
sion des gènes. Quant aux microARN (miARN,
ou miRNA, ou miR), ce sont des petits ARN
(de l'ordre de 20 nucléotides), simple brin, non
codants. Ils peuvent réprimer la traduction d'un
ARNm spécifique ou entraîner sa dégradation.
Parce qu'ils affectent l'expression de nombreux
gènes, les miARN interviennent dans la plupart
des processus biologiques. Les miARN ont été
impliqués dans de nombreux processus, allant
du développement à la formation de tumeurs.
156 Physiopathologie du diabète

Plusieurs centaines de gènes codants pour des
miARN ont été identifiés chez les animaux. Ne
pas confondre les microARN avec les ARNm tra-
ditionnels (ARNm ou mRNA) qui dictent l'ordre
des acides aminés lors de l'étape de traduction
de la synthèse protéique (par définition, ils sont
codants !).
Chez l'homme aussi, l'épigénome des sper-
matozoïdes est remodelé par l'obésité et/ou le
diabète [26]. Dans les spermatozoïdes issus d'in-
dividus obèses, les profils d'expression des petits
ARN non codants et de méthylation de l'ADN
sont profondément remaniés, le profil de répar-
tition des histones restant inchangé. Chez des
patients initialement obèses et ayant subi un bypass
gastrique, la perte de poids est accompagnée d'un
remodelage spectaculaire de la méthylation de
l'ADN spermatique qui retrouve un profil proche
de la normalité. Ces données montrent que chez
l'homme (comme chez les rongeurs) l'épigénome
du spermatozoïde est éminemment plastique et
fluctue en fonction de l'exposition aux facteurs
nutritionnels, et en particulier en fonction des
caractéristiques métaboliques du père.
Comment savoir si des ARN spermatiques à eux
seuls peuvent être les vecteurs de la transmission
des caractères phénotypiques du père à sa descen-
dance ? Pour répondre, des chercheurs ont réalisé
des micro-injections d'ARN dans des zygotes (ovo-
cytes fécondés) de souris normales (figure 5.11).
L'exposition de rongeurs mâles de souche normale
(non prédisposée à l'obésité ni au diabète) à un
régime riche en graisses ou au diabète induit des
modifications du phénotype métabolique dans la
descendance immédiate (F1). L'obésité ou le dia-
bète paternel modifie les marques épigénétiques
(méthylation, variété des sncRNAs) portées par
les spermatozoïdes. Des expériences d'injection
d'ARN directement dans l'embryon normal au
stade une cellule montrent que diverses catégo-
ries de sncRNAs (tRFs, miRNAs) isolées à partir
des spermatozoïdes d'obèses ou de diabétiques
ont la capacité de transférer, au moins en partie,
le phénotype d'intolérance glucidique chez les
descendants (effet intergénérationnel et peut-être
transgénérationnel) (figure 5.5).
Les ARN testés étaient des ARN totaux extraits
de spermatozoïdes provenant de souris mâles,

RÉGIME RÉGIME RÉGIME

GRAS NORMAL GRAS

SPERMATOZOÏDE OVOCYTE

ARN ZYGOTE
non codants NORMAL

OBÈSE OBÈSE

Figure 5.11. La micro-injection d'une préparation d'ARN non codants isolés à partir des spermatozoïdes de rats
obèses, directement dans un embryon normal au stade une cellule, suffit pour transférer le phénotype de surpoids
et d'intolérance glucidique chez les descendants (effet intergénérationnel et peut-être transgénérationnel). Diverses
catégories de sncRNAs (tRFs, miRNAs) provenant de spermatozoïdes d'obèses ont cette capacité. sncRNA : petits
ARN non codants.

soit normales, soit rendues obèses et intolérantes
au glucose par un régime riche en graisse. Les
ovocytes, une fois fécondés, étaient implantés
chez des femelles normales porteuses. Les nou-
veau-nés issus de cette procédure ont été suivis
jusqu'à l'âge adulte et leur phénotype a été carac-
térisé. Seuls les individus issus des zygotes ayant
reçu les ARN spermatiques de souris obèses
et diabétiques ont développé à l'âge adulte un
excès de poids corporel, une intolérance gluci-
dique et une diminution de la sensibilité tissu-
laire à l'insuline. Ces données montrent le rôle
des ARN spermatiques dans la transmission à la
descendance des caractères métaboliques du père
(figure 5.11). Elles ne permettent néanmoins pas
de conclure sur la nature des ARN responsables
de cette transmission, puisque les ARN totaux
sont hétérogènes. En analysant ensuite les dif-
férentes familles d'ARN spermatiques des sou-
ris mâles exposées au régime HF, les chercheurs
ont identifié au sein des ARN non codants un
membre de la famille des microARN (miRNA,
appelé aussi miR) particulièrement surreprésen-
tés, appelé miR-19b. Ce candidat a été testé en
utilisant la stratégie d'injection dans des zygotes
de souris normales. Les résultats ont montré
que les adultes issus des zygotes injectés avec
miR-19b avaient un phénotype obèse et diabé-
tique. Plus étonnant encore, on retrouve aussi
ce phénotype obèse et diabétique chez leurs
descendants F1 (les individus F1 résultent alors
du croisement de mâles miR-19b avec des souris
femelles normales). Ces travaux prouvent donc
que certains petits ARN spermatiques sont des
vecteurs directs de la transmission paternelle du
risque d'obésité et d'intolérance glucidique chez
les descendants [20].
Ces résultats, spectaculaires dans la mesure où
ils prouvent que certains petits ARN sperma-
tiques ont le pouvoir à eux seuls de transférer les
traits métaboliques paternels à la descendance,
soulèvent évidemment de nouvelles et multiples
questions. Les marques épigénétiques paternelles
sont-elles réversibles ? Suffit-il de gommer les
marques épigénétiques paternelles pour prévenir
l'obésité ou le diabète ? Les données précliniques
sont-elles extrapolables à l'humain ?
Chapitre 5. Le diabète, c'est dû à quoi ? 157
Les marques épigénomiques
diabétogènes sont-elles
durables et transmissibles ?
Un certain nombre d'études suggèrent qu'il
existe une transmission non génomique entre
générations des phénotypes acquis à la suite d'une
exposition précoce mais temporaire à un envi-
ronnement donné et que ce mécanisme pourrait
contribuer à la propagation intergénérationnelle
des maladies de l'adulte. Ainsi, l'étude épidémio-
logique portant sur les hommes nés à Överkalix
dans le nord de la Suède en 1890, 1905 et 1920
a montré que la mortalité par diabète était accrue
lorsque le grand-père paternel avait bénéficié
d'une alimentation abondante tout au long de
la croissance prépubertaire. D'un autre côté, la
sous-alimentation parentale, mais uniquement
lorsqu'elle est maternelle, est elle aussi associée
à un risque accru de diabète de type 2 chez les
descendants et sur plusieurs générations. C'est
vrai chez les Indiens Pimas et chez les Hollandais
dont les grands-parents ont subi in utero une
sous-nutrition consécutive à la famine lors de la
Seconde Guerre mondiale. Par ailleurs, l'exposi-
tion des femmes enceintes au diéthylstilbestrol est
connue pour provoquer une augmentation des
anomalies de l'appareil reproducteur chez leurs
filles, pas seulement dans la F1 mais aussi jusqu'à
la F3 : il s'agit donc d'un effet transgénérationnel
transmis via la lignée maternelle.
Les données obtenues avec des modèles de ron-
geurs corroborent cette idée que certains phéno-
types induits peuvent en effet passer au-delà de la
F1 et persister pendant plusieurs générations, par
un mécanisme non génomique. Chez le rat, l'ali-
mentation des mères (génération dite F0) pendant
la gestation avec un régime pauvre en protéine
entraîne une intolérance glucidique chez les indi-
vidus des générations F1, F2 et F3, et cela malgré
une alimentation adéquate des femelles F1 et F2
durant leur gestation. Le mécanisme de l'héritabi-
lité des marques épigénétiques induites n'est pas
connu.
On considère comme possibles quatre scéna-
rios possibles (car tous les quatre ont été validés
158 Physiopathologie du diabète
chez les rongeurs) de transmission non génétique
du phénotype maternel [14, 20, 27].
• Scénario 1 : la transmission est limitée à la F1
(on parle alors d'un effet intergénérationnel).
La mère (F0) est affectée pour la première fois
par un perturbateur (surpoids, diabète) durant
la gestation, ainsi que le fœtus (F1). Divers tis-
sus de F1 sont programmés (ils vont conser-
ver le marquage épigénomique durant leur vie
adulte), mais la lignée germinale (les gamètes)
échappe aux modifications épigénomiques.
Conséquences : le perturbateur change le phé-
notype de F1, mais il n'y a pas de transmission à
la génération suivante (F2).
• Scénario 2 : la transmission s'arrête à la F2 (on
parle alors d'un effet multigénérationnel). La
mère (F0) est affectée pour la première fois par
un perturbateur (surpoids, diabète) durant la
gestation, ainsi que le fœtus (F1). Le pertur-
bateur affecte aussi la lignée germinale de F1
qui va conserver le marquage épigénomique.
Le perturbateur change donc le phénotype de
F1, mais aussi celui de F2. Dans ce scénario
possible, il n'y a pas de transmission à la géné-
ration F3, car lors de la formation des cellules
germinales de F2, le marquage épigénomique
sera effacé dans ces cellules.
• Scénario 3 : la transmission continue jusqu'à la
F3 et au-delà (on parle alors d'un effet transgé-
nérationnel) [11, 22]. La mère (F0) est affec-
tée pour la première fois par un perturbateur
(surpoids, diabète) durant la gestation, ainsi que
le fœtus (F1). Le perturbateur affecte aussi la
lignée germinale de F1 qui va conserver le mar-
quage épigénomique. Dans ce scénario possible,
le marquage ne sera pas non plus effacé lors de la
formation des cellules germinales de F2, ni dans
les générations ultérieures. Conséquences : le
perturbateur change le phénotype de F1, celui
de F2, et aussi celui de F3 et au-delà.
• Scénario 4 : La contrainte prénatale primitive
induit des changements physiologiques chez
la femelle F1 qui seront à l'origine de modi-
fications de l'environnement intra-utérin à la
gestation suivante. Ces dernières, à leur tour,
provoqueront l'apparition de nouvelles (ou des
mêmes) marques épigénétiques. Un tel scéna-
rio a été validé chez le rongeur : la malnutrition
maternelle chez le rat entraîne une diminu-
tion de la masse bêta chez les femelles F1 ; ces
femelles F1 nourries normalement vont malgré
tout développer un diabète gestationnel du
fait de leur déficit en cellules bêta ; l'hypergly-
cémie gestationnelle chez les femelles F1 va à
son tour entraîner une diminution de la masse
bêta chez les femelles F2 et ce cycle peut se
répéter à l'identique sur plusieurs générations
(voir Zoom 5.6). Dans ce cas-là, l'héritabilité
du phénotype morbide impliquerait l'induc-
tion de novo des modifications épigénétiques à
chaque génération.
Ces avancées même si elles restent pour l'instant
fragmentaires sont majeures car elles fournissent
une base moléculaire pour aborder les mécanismes
responsables de l'héritabilité des caractères acquis
sous l'influence de facteurs de l'environnement.
Leur apport est précieux pour la compréhen-
sion de la prévalence des maladies chroniques de
l'adulte, telles que l'obésité et le diabète de type 2.
On peut faire le pari que les vecteurs épigénétiques
héritables nouvellement identifiés se révéleront à
terme aussi importants que les facteurs génétiques
classiques, pour avancer dans notre compréhen-
sion de l'étiologie des obésités et des diabètes. Les
généticiens des maladies chroniques multifacto-
rielles nous ont en effet habitués à considérer que
diabètes et obésités étaient le résultat de l'accumu-
lation au sein du génome de variants génétiques
défavorables (gènes de prédisposition transmis ;
héritabilité de type mendélien classique). Il est
temps de compléter cette réponse classique notoi-
rement insuffisante, puisque les grandes études
pangénomiques disponibles ne rendent compte
que de 25 % de l'héritabilité du diabète de type 2.
Le nouveau paradigme propose que diabètes et
obésités découlent de l'accumulation au sein de
l'épigénome, de traces épigénétiques induites par
l'environnement nutritionnel et métabolique des
parents (mère et père), et transmissibles (hérita-
bilité de type non mendélien). Ce modèle appa-
raît certainement plus pertinent pour expliquer
l'explosion récente de la prévalence des maladies
métaboliques et leur lien majeur avec l'environne-
ment nutritionnel.
Enfin, ces travaux qui apportent la preuve expé-
rimentale qu'une transmission non génétique de

Figure 5.12. Jean-Baptiste de Lamarck (1744–1829).
« Tout ce qui a été acquis, tracé ou changé, dans
l'organisme des individus, pendant le cours de leur vie,
est conservé par la génération, et transmis aux nouveaux
individus qui proviennent de ceux qui ont éprouvé ces
changements. »
l'obésité ou du diabète est possible redonnent un
éclat tout particulier à la prophétie (quatrième loi)
de Jean-Baptiste de Lamarck (figure 5.12).
Le sucre des aliments,
nouveau grand satan.
Vrai ou faux ?
Adulé jadis, diabolisé
aujourd'hui
Le sucre, porté aux nues au début du xxe siècle,
sera voué aux gémonies au xxie siècle [28, 29].
C'est au xixe siècle que la culture de la bette-
rave s'intensifie en France. L'extraction du sucre
devient une affaire vite maîtrisée par les chimistes ;
les coûts de production, la prohibition de l'escla-
vage et les taxes favorisent le sucre de betterave
qui devient une « joie quotidienne pour tous ».
Le pain de sucre (de canne) est remplacé par les
morceaux de sucre (de betterave). La politique
hygiéniste en vigueur met l'accent sur la nécessité
Chapitre 5. Le diabète, c'est dû à quoi ? 159
Figure 5.13. Affiche vantant les mérites du sucre au
milieu du xxe siècle.
D'après Schlienger M, et al. Du « sel indien » au high fructose corn
syrup : histoire du sucre des origines à nos jours. Médecine des
Maladies Métaboliques 2012 ;6(5) :451-5.
de consommer du sucre. Pourvoyeur d'énergie
à bas prix pour les travailleurs, il passe pour être
indispensable au régime des enfants et des femmes
(figure 5.13).
Cet enthousiasme ne sera pas éternel car dès
1935, la Société des Nations (l'ancêtre de l'ONU
actuelle) s'inquiète de ce que « l'habitude crois-
sante d'une grande consommation de sucre tend
à diminuer la quantité d'aliments protecteurs dans
le régime et doit être observée avec attention ».
Vers les années 1970, des esprits éclairés relèvent
des dégâts sanitaires qu'ils attribuent à la surcons-
ommation de sucre, et portent le débat sur la place
publique en mettant en cause la responsabilité de
l'industrie sucrière. À première vue, comment ne
pas être interpellé en effet par le triplement de la
consommation de sucre dans le monde en moins
de cinquante ans ? Comment ne pas l'associer à
l'incidence plus élevée des caries dentaires, de
l'obésité, des maladies cardiovasculaires, et de dia-
bète ? Des lanceurs d'alerte, dans les rangs desquels
figurent quelques nutritionnistes censés appor-
ter leur expertise, sont partis en croisade contre
160 Physiopathologie du diabète
le sucre sur la foi d'arguments qui ne brillent pas
tous par leur objectivité, et qui dupliquent les cli-
chés conspirationnistes venus d'outre-Atlantique :
le sucre est une poudre blanche aussi addictive et
toxique que la cocaïne ; l'excès de sucre induit la
stéatose hépatique et la dépression, comme l'al-
cool, donc il faut l'interdire ; les industriels du
sucre nous rendent gros et malades depuis qua-
rante ans ; ils nous rendent accros en ajoutant
du sucre dans les produits alimentaires pour en
acheter davantage ; ils ont développé une tactique
de longue date pour essayer de museler et de dis-
créditer les lanceurs d'alerte et faire du lobbying
auprès des influenceurs et des institutions d'état.
Leurs messages sont devenus de plus en plus pré-
sents (sinon convaincants) avec l'arrivée d'Inter-
net et de son cortège de réseaux dits sociaux. La
raison est toujours du côté de celui qui parle le
plus fort, n'est-ce-pas ? En face, le consommateur
est assailli par les affirmations péremptoires, mais
n'a jamais accès aux éléments factuels permettant
une analyse critique (trop compliqués, trop scien-
tifiques, réservés aux sachants). Alors, le consom-
mateur doute du sucre : le sucre est-il le diable
caché dans les aliments transformés ? Une source
de plaisir, longtemps rare, est-elle maintenant un
poison, d'autant plus pervers qu'il contribue à une
forme de récompense psychologique et emprunte
peut-être les voies de l'addiction ? L'excès de « sel
indien » est-il aussi néfaste que l'excès de sel de
cuisine ? Manger du sucre tue, comme fumer tue ?
Pourquoi ne ferait-il pas confiance aux infos diffu-
sées par les médias généralistes ? À titre d'échan-
tillon représentatif, voici ce que publiait Le Point
n° 2354, du 19 octobre 2017 : « La vérité sur le
sucre. Il est intéressant d'observer que presque
toutes les grosses entreprises agroalimentaires
font des campagnes d'information sur la santé
en utilisant des peurs écologiques telles que les
OGM ou les pesticides, alors que le poison le plus
répandu vendu en masse, c'est le sucre ajouté. La
plupart des experts en santé publique considèrent
que, après le tabac, le plus gros problème de santé
publique au monde est le sucre. Sa consommation
s'est développée d'une manière parallèle à celle
du tabac et s'est répandue comme une véritable
épidémie qui, pour l'instant, n'est pas stabilisée. »
L'article était signé… par Didier Raoult, bien
connu pour son expertise en microbiologie (beau-
coup moins pour son expertise en nutrition). Le
sucre est donc dans la tourmente et accusé d'être
l'un des promoteurs des maladies cardiovascu-
laires et métaboliques, un rôle que tenaient il y a
peu de temps encore et de façon quasi exclusive
les graisses (qui du coup, sont réhabilitées et se
refont une virginité). Alors, peut-on distinguer le
vrai du faux ?
Il faut aller lire les études validées par leur
publication dans la presse scientifique internatio-
nale spécialisée. Que disent-elles ? L'impact de la
consommation de boissons sucrées sur la morta-
lité toutes causes confondues a été largement éva-
lué. Il n'y a pas d'augmentation de la mortalité
chez les forts consommateurs de sucre comparés
aux faibles consommateurs, ni de relation simple
entre la consommation de sucre et la morta-
lité. Seules les études effectuées aux États-Unis
mettent en évidence une augmentation de près de
7 % de la mortalité chez les sujets consommant
plus de 250 ml/jour de boissons sucrées (soit au
moins 8 canettes de soda par jour). L'existence
d'une relation entre le sucre et l'obésité est
démontrée de longue date chez l'enfant. L'excès
de prise de poids est proportionnel en particu-
lier à la consommation de boissons sucrées (une
canette = 35 g de sucre = 7 morceaux de sucre),
mais la responsabilité directe du sucre est difficile
à établir. En effet, la consommation de soda est
associée à des comportements propices à la prise
de poids, tels que le grignotage, la consomma-
tion de produits gras à forte densité énergétique,
ou le temps passé devant un écran. La plupart
des études observationnelles menées jusque-là
concluent à l'absence de lien significatif entre la
consommation de boissons sucrées et l'obésité
chez l'enfant, l'adolescent ou l'adulte, pour peu
qu'elle ait été ajustée sur l'apport calorique et
l'activité physique. C'est donc le surplus d'apport
calorique associé à la consommation de produits
sucrés, et le mode de vie sédentaire plus fréquent
chez les consommateurs de boissons sucrées qui
font grossir. Pour ce qui concerne le risque de dia-
bète de type 2, il existe une relation positive entre
consommation de sucre et incidence du diabète.

Il est difficile d'affirmer que les sucres ajoutés, ou
qu'une alimentation à indice glycémique élevé ou
à forte charge glycémique, sont par eux-mêmes
des facteurs de risque de diabète de type 2. Il
est vraisemblable que leurs effets délétères sur le
métabolisme glucosé soient en lien avec la prise
de poids qu'ils génèrent. Il n'y a pas non plus à
ce jour de preuves permettant d'incriminer la
consommation de sucres ajoutés comme facteur
de risque cardiovasculaire indépendant. Les nutri-
tionnistes restent cependant méfiants à l'égard
du fructose (contenu dans les sirops de glucose
ou le HFCS (High Fructose Corn Syrup ; sirop de
maïs à haute teneur en fructose), ou contenu à
l'état naturel dans les fruits et le miel) [30]. Il est
actuellement davantage stigmatisé que le glucose
ou le saccharose. De nombreux essais cliniques,
effectués sur de petits effectifs de sujets sains ou de
patients atteints d'obésité ou de diabète de type 2,
ont permis de documenter les effets d'une alimen-
tation enrichie en fructose ou en saccharose sur
le métabolisme glucidique et lipidique. Plusieurs
de ces études ont d'abord montré que, lorsqu'on
remplace du saccharose ou de l'amidon par des
quantités équivalentes de fructose pur dans l'ali-
mentation de sujets sains ou de patients diabé-
tiques, la glycémie moyenne observée au cours
de la journée et la concentration d'hémoglobine
glyquée diminuent de manière significative, ce qui
suggérait un effet plutôt bénéfique de l'apport
de fructose sur la régulation glycémique. Pour
cette raison, il a même été proposé au cours des
années 1980-1990 de remplacer tout ou partie
du saccharose par du fructose dans l'alimenta-
tion des patients diabétiques. Cette recomman-
dation a cependant été rapidement abandonnée
au vu des autres effets métaboliques induits par
une alimentation riche en fructose. En effet,
certaines études mentionnent une altération de
la tolérance au glucose attribuée à une moindre
suppression de la production hépatique de glu-
cose par l'insuline chez les sujets consommant
des quantités importantes de fructose dans leur
alimentation (> 80 g/j). La sensibilité extrahépa-
tique à l'insuline (principalement dans le muscle)
n'est en revanche pas affectée. L'augmentation
des apports alimentaires en fructose s'accompagne
d'une augmentation des concentrations sanguines
Chapitre 5. Le diabète, c'est dû à quoi ? 161
de triglycérides, et plus particulièrement des tri-
glycérides associés aux lipoprotéines de très basse
densité (VLDL [Very Low Density Lipoproteins]).
Ce phénomène est attribué à une augmentation
de la synthèse de lipides induites par le fructose
dans le foie, associée à une augmentation de la
sécrétion hépatique de VLDL. Ces modifications
du profil lipidique sont principalement observées
dans les études utilisant un ajout de fructose à
l'alimentation de base (régimes hypercaloriques),
mais sont aussi rapportées dans certaines études
isocaloriques au cours desquelles le fructose est
substitué à de l'amidon. Un autre effet de l'aug-
mentation des apports en fructose est une aug-
mentation de la concentration de triglycérides
intrahépatocytaires. Cela laisse penser qu'une ali-
mentation riche en fructose pourrait contribuer à
la pathogenèse de la stéatohépatite non alcoolique
(voir Zoom 4.2). Il faut cependant souligner que
l'augmentation des graisses intrahépatiques n'est
observée que lorsque la quantité de fructose quo-
tidienne ingérée est très importante (> 100 g/j),
et est associée à un excès d'apport calorique. Cet
effet semble devoir être attribué à un excès d'ap-
port énergétique sous forme glucidique plutôt
qu'aux propriétés métaboliques propres du fruc-
tose, puisqu'une suralimentation en glucose ou
en fructose conduit à une augmentation similaire
des concentrations de graisse intrahépatocytaire.
Ce phénomène est aussi observé lors d'ingestion
de doses importantes (50 g ou plus) de fructose
par voie orale. Des initiatives de santé publique
visant à réduire la consommation de fructose et
de saccharose (limitation de la consommation à
moins de 10 % des apports énergétiques totaux)
ont donc été instaurées dans plusieurs pays. Leur
effet à long terme sur la consommation de sucres
et l'incidence des maladies métaboliques ne sont
pas encore connus.
Que conclure pour
le moment ?
Si on accepte de faire fi des interprétations ins-
trumentalisées et des réactions passionnées, l'en-
semble de ces données ne justifient pas la mise à
162 Physiopathologie du diabète
l'index du sucre, dès lors qu'il n'est pas consommé
en excès. Elles ne permettent pas cependant de
lever toutes les interrogations soulevées par la
consommation des sucres rapides. Leurs effets sur
la balance énergétique et sur la santé restent donc
incertains. Une attitude intransigeante consistant
à exclure le sucre de l'alimentation n'a pas lieu
d'être, d'autant que les résultats les plus alarmants
proviennent des États-Unis où la consommation
de fructose et de glucides à index glycémique
élevé est près de 2 fois plus élevée qu'en France.
Il est licite et raisonnable de limiter la consomma-
tion des sucres ajoutés à moins de 10 % de l'apport
énergétique total, en veillant tout particulière-
ment à réduire le fructose qui expose à un risque
métabolique plus marqué dès lors que sa consom-
mation excède 50 g/jour. Pour ce faire, il suffi-
rait de diminuer la consommation de nombre de
produits transformés et des boissons sucrées dites
nutritives, et d'inciter les industriels à ne pas uti-
liser massivement le HCFS. Une autre alternative
est de remplacer les sucres rapides par des édulco-
rants ; mais là une autre histoire commence…
Finalement, le sucre n'est pas le diable, mais
la marque apparente d'un mode de vie et d'un
mode alimentaire non adaptés à nos besoins. Ce
mode de vie est effectivement dangereux parce qu'il
mène à l'obésité et au diabète. Mais le sucre ne
doit pas devenir le bouc émissaire alimentaire
« tendance » parce qu'il n'est ni un poison ni un
stupéfiant par lui-même. Ce qui est à blâmer, c'est
son mésusage par l'industrie agroalimentaire qui a
du mal à admettre ses responsabilités sociétales en
matière de santé publique, et les consommateurs
malformés scientifiquement, désinformés nutri-
tionnellement, et plus réceptifs aux injonctions
sans nuances du type interdiction qu'aux messages
appelant au discernement et à la modération.
Les édulcorants : le goût
sucré sans les calories
Alléger un aliment consiste à remplacer ses nutri-
ments énergétiques par des substituts dont la teneur
calorique est quasiment nulle ou plus faible que celle
du nutriment naturel, tout en essayant de conser-
ver les qualités gustatives du produit alimentaire de
référence. Ainsi, les sucres peuvent être remplacés
par des édulcorants intenses artificiels (saccharine,
cyclamate, aspartame, stéviosides) qui n'apportent
pas de calories et ont un pouvoir hyperglycémiant
nul, ou par des polyols (xylitol ou sorbitol) qui ont
une valeur calorique plus faible que celle du saccha-
rose (3 kcal/g contre 4 kcal/g). Pour information,
la saccharine est le plus ancien des édulcorants arti-
ficiels (additif alimentaire E954). La saccharine a un
pouvoir sucrant 300 à 400 fois plus élevé que le sac-
charose, mais a un arrière-goût métallique ou amer
déplaisant. La saccharine n'apporte aucune calorie
et est éliminée dans les fèces par le système digestif
sans passer dans le sang. Le cyclamate de sodium est
30 à 40 fois plus sucrant que le saccharose (additif
alimentaire E952). L'aspartame est un édulcorant
artificiel découvert en 1965. C'est un dipeptide
composé de deux acides aminés naturels, l'acide
L-aspartique et la L-phénylalanine. Sa consomma-
tion est déconseillée chez les personnes atteintes
de phénylcétonurie. L'aspartame (additif alimen-
taire E951) a un pouvoir sucrant environ 200 fois
supérieur à celui du saccharose. La phénylcétonurie
est une maladie génétique rare, liée à un déficit en
phénylalanine hydroxylase, entraînant l'accumula-
tion de phénylalanine dans le sang. L'excès de phé-
nylalanine est toxique pour le système nerveux et
perturbe le développement du cerveau de l'enfant,
entraînant un retard mental. La stevia est un genre
végétal de la famille des Astéracées. Il regroupe
environ 240 espèces d'herbes aromatiques ou d'ar-
brisseaux dont quelques-uns (notamment Stevia
eupatoria et Stevia rebaudiana) contiennent des
édulcorants naturels. Les composés qui donnent
à la stevia son goût sucré sont le stévioside et le
rébaudioside. Ils sont de 250 à 300 fois plus sucrés
que le saccharose. L'introduction des édulcorants a
donc bien arrangé les affaires des producteurs des
boissons sucrées pour échapper aux critiques poin-
tant l'excès d'apport en sucre et en énergie. Hélas,
rien n'est jamais gagné totalement : les édulcorants
ne sont peut-être pas exempts de tout risque pour
la santé !
Considérés comme des additifs alimentaires,
leur utilisation est subordonnée à une réglementa-
tion européenne et nationale qui valide leur place
dans l'alimentation. L'histoire des édulcorants

(qui commence en 1879 avec celle de la saccha-
rine) est une suite de controverses, de restrictions
ou d'interdictions, même lorsque leur innocuité
apparaît démontrée à un moment donné. D'abord
accusés dans les années 1970–1980 d'être cancéri-
gènes (notamment la saccharine et l'aspartame), les
édulcorants sont à présent suspectés d'accroître le
risque cardiométabolique, au point d'être ramenés
à la même enseigne que les sucres qu'ils ont voca-
tion à substituer ! En fait, les données disponibles
chez l'homme sont contradictoires : certaines
études cliniques sont en faveur d'une relation posi-
tive entre substitution des sucres par les édulcorants
et apports énergétiques ou prise de poids, quand
d'autres concluent à l'intérêt des édulcorants en
termes de réduction de l'apport calorique et du
poids. L'incertitude demeure aujourd'hui quant à
la possibilité des édulcorants d'interférer négative-
ment avec la régulation de la prise alimentaire et
Zoom 5.3
Histoire de sucres
Sucres ou glucides ? Comment s'y retrouver
dans la jungle sémantique des sucres
apportés par l'alimentation ?
Les glucides (avec les protéines et les lipides) font
partie des macronutriments qui composent nos
aliments. Ils apportent une bonne part (au moins
50 %) des calories essentielles à notre fonctionne-
ment énergétique. Qu'entend-on par « glucides »
et qu'entend-on aussi par « sucres » ? On emploie
ces deux termes en nutrition souvent sans distinc-
tion et à toutes les sauces. Est-ce correct ? C'est
vrai que les glucides sont aussi appelés les sucres,
pour la simple et bonne raison que ce sont des
sucres ! Explications [31], pour éviter d'y perdre
son latin… Les glucides, anciennement appelés
hydrates de carbone (mais toujours carbohydrates
en anglais) sont des polyalcools (aussi appelés
polyols) portant le plus souvent une fonction
aldéhyde ou cétone. La plupart des glucides ont
une formule chimique brute de type (CH2O)n
avec n ≥ 3. Les glucides sont généralement clas-
sés selon leur structure chimique, poids molécu-
laire, et DP (degré de polymérisation). Les oses
(DP = 1) et diosides (DP = 2) (à l'exception des
polyols) sont les sucres (ils sont ainsi identifiés
sur les étiquetages alimentaires). Le glucose, le
Chapitre 5. Le diabète, c'est dû à quoi ? 163
l'homéostasie glucidique. Des études expérimen-
tales chez l'animal montrent que les édulcorants
peuvent perturber la régulation de la prise alimen-
taire en augmentant le seuil de perception du goût
sucré du fait de leur forte affinité de liaison avec
les récepteurs buccaux du goût sucré. En corollaire,
les messages perçus au niveau central sont pertur-
bés, avec une diminution de la sensibilité au sucre
et une satiété moindre. Les sujets non obèses sous
édulcorants consommeraient alors davantage d'ali-
ments énergétiques pour compenser de façon non
consciente. D'autres études animales suggèrent
que les édulcorants induisent une dysbiose (modi-
fication du microbiote intestinal) à l'origine du
développement d'une inflammation de bas grade
et d'une insulinorésistance. À titre d'exemple,
la transplantation du microbiote de souris sou-
mises à la saccharine à des souris témoins entraîne
une intolérance au glucose chez ces dernières.
fructose, le galactose, l'arabinose, ou le ribose,
par exemple, sont des oses. Le saccharose, le lac-
tose et le maltose sont des diosides. Saccharose,
glucose, fructose, lactose, maltose et galactose
(tous des sucres) sont naturellement présents
dans un grand nombre d'aliments (fruits et lait
notamment) dont la consommation est encoura-
gée par ailleurs. Les sucres sont le support princi-
pal du goût sucré, mais leurs usages vont en fait
bien au-delà de leur rôle édulcorant, car beau-
coup d'entre eux ont une valeur technologique
importante. En effet, les sucres ne sont pas seule-
ment des édulcorants, ils ont aussi des fonctions
technologiques importantes pour les aliments
auxquels ils apportent texture, volume et cou-
leur, tout en servant d'agents de conservation.
Pour ces raisons, divers sucres sont ajoutés aux
aliments transformés. Sur le plan nutritionnel
et étabolique, il ne peut y avoir de distinction
entre les sucres constituants intrinsèques des
aliments et les sucres extrinsèques ajoutés par
l'industriel, le cuisinier ou le consommateur, car
ce sont les mêmes molécules. Il est impossible en
pratique de les distinguer au sein d'un produit
donné et, comme pour tous les glucides, leur
valeur énergétique est de 4 kcal/g.
▲
 164 Physiopathologie du diabète
▲
Parmi les oligosides (DP = 3 à 9), on trouve
l'inuline, les fructo-oligosides (FOS) (obtenus
par hydrolyse de l'inuline, ou par synthèse à
partir du saccharose), les galacto-oligosides
(GOS) tels que ceux présents dans les légumes
secs (haricots, pois chiche) ou ceux obtenus par
synthèse à partir du lactose et introduits dans
des préparations pour nourrissons. L'inuline
est un polymère plus ou moins long, composé
de fructoses. Elle est particulièrement abon-
dante dans la racine de chicorée dont elle est
extraite industriellement. On la trouve aussi
dans d'autres végétaux tels que l'artichaut ou
les topinambours. À la différence de l'amidon,
l'inuline n'est pas digestible par les enzymes
de l'intestin humain (amylases) et est consi-
dérée comme une fibre alimentaire soluble.
L'inuline atteint donc intacte le côlon, où elle
est métabolisée par la flore intestinale, avec
libération de quantités importantes de dioxyde
de carbone, d'hydrogène et de méthane : elle
est ainsi considérée comme un prébiotique, au
sens qu'elle stimule le développement des bac-
téries de la flore intestinale. L'inuline est utilisée
dans l'industrie comme ingrédient dans diffé-
rentes préparations agroalimentaires. Le degré
de polymérisation varie et conditionne la fonc-
tionnalité. Les FOS sont utilisés comme agents
sucrants. Les polymères comprenant plus de dix
unités de fructose n'ont pas de pouvoir sucrant
mais sont utilisés pour améliorer la texture des
aliments ou remplacer des matières grasses. Les
XOS (xylo-oligosides), et une grande partie
des maltodextrines (obtenues par hydrolyse de
l'amidon), font aussi partie des oligosides.
Parmi les polyosides (DP ≥ 10), on trouve
l'amidon, le glycogène, la cellulose, les pectines
et autres polymères glucidiques des fibres ali-
mentaires. La cellulose est un glucide constitué
d'une chaîne linéaire de molécules de D-glucose
(entre 15 et 15 000). C'est le principal consti-
tuant de la paroi des cellules végétales, y com-
pris du bois. La cellulose constitue la matière
organique la plus abondante sur la Terre (plus
de 50 % de la biomasse). La quantité synthétisée
par les végétaux est estimée à 50-100 milliards
de tonnes par an. Les pectines sont des poly-
saccharides caractérisés par un squelette d'acide
galacturonique et de faibles quantités de rham-
nose plus ou moins ramifiés. Les pectines sont
un des constituants de la paroi végétale (fruits,
légumes). Les chaînes de pectines sont reliées
entre elles pour constituer un réseau ou gel. Cet
ensemble permet d'emmagasiner une grande
quantité d'eau. L'espèce humaine ne sécrète
pas d'enzymes dégradant la pectine (l'une des
molécules les plus difficiles à dégrader de notre
alimentation). C'est le microbiote intestinal qui
permet sa digestion, et il est en partie façonné
par la présence des pectines.
Les glucides sont aussi classés en fonction de leur
devenir physiologique. On distingue alors les
glucides « digestibles » (et/ou absorbables) dans
l'intestin grêle (glucose, fructose, saccharose,
lactose, amidon digestible), par opposition aux
glucides « non digestibles » constitutifs des fibres
alimentaires (celluloses, hémicelluloses, pectines,
amidons résistants, oligosides non digestibles)
qui ne sont pas digérés dans l'intestin grêle, mais
parviennent au côlon où ils sont partiellement ou
totalement fermentés par le microbiote. L'EFSA
(European Food Safety Authority) utilise en outre
le terme intéressant de glucides « glycémiants »
(glycaemic carbohydrates) pour qualifier ces
mêmes glucides digestibles, qui procurent des
glucides aux cellules du corps, principalement
sous forme de glucose. Les principaux glucides
glycémiants sont le glucose et le fructose (oses),
le saccharose et le lactose (diosides), les malto-
dextrines et l'amidon (polyoside). Enfin, les
glucides (sous-entendu, les glucides digestibles)
sont fréquemment classés en « glucides rapides »
et « glucides lents ». Ces termes sont très ambi-
gus et contribuent à la confusion sur le sujet,
car les premiers sont généralement associés aux
sucres, tandis que les derniers le sont à l'amidon
(et donc aux féculents). Les féculents sont des
aliments d'origine végétale, constitués dans une
forte proportion d'amidon ou plus généralement
de glucides complexes. Il peut s'agir de parties
de plantes non transformées (graines, fruits,
tubercules, racines, tiges) ou de produits déri-
vés de l'industrie agroalimentaire (farine, fécule,
pâtes alimentaires). Les glucides que les féculents
contiennent peuvent être assimilés plus ou moins
rapidement (index glycémique élevé ou faible) :
bien que possédant des glucides complexes, cer-
tains féculents sont classés dans les sucres rapides.
Ils sont aussi liés à la notion d'index glycémique,
et donc à leur pouvoir hyperglycémiant. Or,
l'amidon des féculents peut être rapidement
absorbé et être très hyperglycémiant (baguette
▲
▲ Chapitre 5. Le diabète, c'est dû à quoi ?
de pain, pomme de terre bouillie, semoule) et
beaucoup plus que du saccharose (commu-
nément appelé « sucre »), même si celui-ci est
rapidement absorbé. Les glucides peuvent être
aussi classés en fonction de leur pouvoir sucrant.
Difficile avec tout ça d'éviter les confusions,
interprétations erronées, utilisations pas toujours
sans arrière-pensée que les différences de vocabu-
laire ne manquent pas de produire !
Quelques appellations sont donc à proscrire. Le
terme « sucres » au pluriel n'est pas synonyme
de « glucides », les sucres étant les seuls glucides
de DP 1 et 2. L'utilisation des termes « sucres
rapides » pour qualifier les sucres (DP < 2) et
« sucres lents » pour désigner l'amidon ou les
féculents, sources d'amidon, doit être prohibée.
L'OMS (Organisation mondiale de la santé) et
la FAO (Organisation des Nations unies pour
l'alimentation et l'agriculture) recommandent
que les termes de glucides complexes (DP ≥ 3)
et de glucides simples (DP < 2) ne soient plus
utilisés.
Quelques dénominations et définitions sont par
contre à retenir. Le terme « sucre » au singulier,
désigne le saccharose. D'un point de vue régle-
mentaire (décret Légifrance n° 93-1130), le
terme « glucides » englobe tous les glucides méta-
bolisés (après absorption dans l'intestin grêle) par
l'homme. Ce sont les « glucides » qui apparaissent
sur les étiquetages alimentaires. Les polyols (ou
sucres alcools) (DP < 2), tels que le sorbitol, le
xylitol, le mannitol et le lactilol, sont réglementai-
rement inclus dans les « glucides » et pas dans les
« sucres ». Ces composés sont partiellement absor-
bés, mais sont surtout en grande partie fermentés
dans le côlon. Les sucres ajoutés (ou extrinsèques)
incluent les sucres (DP = 1 et 2), ajoutés lors de
la fabrication ou la préparation de l'aliment (sac-
charose, fructose, glucose), les hydrolysats de
l'amidon [sirop de glucose, sirop de glucose-fruc-
tose (High Fructose Corn Syrup, HFCS, pour les
Anglo-Saxons]), ainsi que les ingrédients utilisés
pour leur pouvoir sucrant (jus concentré de fruits,
miel, mélasse). Ils se distinguent des sucres intrin-
sèques qui sont les sucres (fructose, saccharose,
glucose, lactose) naturellement présents dans les
aliments traditionnels (fruits entiers, lait et pro-
duits laitiers nature). Les FODMAP (Fermentable
Oligosaccharides Disaccharides Monosaccharides
and Polyols) sont des glucides fermentescibles à
chaîne courte. Dans les FODMAP présents dans
165
l'alimentation, on retrouve le fructose (fruits,
miel, sirops de glucose-fructose), le lactose (lait et
produits laitiers non fermentés), les polyols édul-
corants (sorbitol, mannitol, xylitol, maltitol), les
fructanes (inuline, fructo-oligosides présents dans
les topinambours, l'ail, l'oignon, l'artichaut, ou le
blé et le seigle), les GOS (galacto-oligosides) (pré-
sents dans les haricots, pois chiche, lentilles, soja).
Les FODMAP déclenchent des troubles gastro-
intestinaux chez les sujets qui ont une forte sen-
sibilité viscérale, et semblent jouer un rôle dans le
syndrome de l'intestin irritable. Un régime pauvre
en FODMAP entraîne en effet la disparition des
symptômes. Les FODMAP sont osmotiquement
actifs, c'est-à-dire qu'ils peuvent entraîner un
afflux d'eau à l'intérieur de l'intestin et conduire
à des symptômes diarrhéiques. Quand ils sont
consommés en excès, ils peuvent ne pas être digé-
rés ou absorbés et parviennent au côlon où ils sont
fermentés rapidement par le microbiote, pouvant
conduire à des flatulences, et donc à un inconfort
digestif, voire à des douleurs abdominales liées
à la distension de la paroi colique. Les fibres ali-
mentaires sont définies par le Codex Alimentarius
(Commission internationale créée par la FAO et
l'OMS) comme des polymères glucidiques ayant
au moins 10 unités monomériques, qui ne sont
pas hydrolysés par les enzymes endogènes de l'in-
testin grêle de l'homme.
Les sucres et les calories
L'absorption intestinale des glucides appor-
tés par l'alimentation ne peut se faire que sous
forme d'oses. Les diosides et polyosides doivent
donc être scindés en unités d'oses avant d'être
absorbés. Cela se déroule dans l'intestin grêle
où des enzymes hydrolytiques spécifiques (lac-
tase, sucrase et isomaltase) sont produites par
les entérocytes et sécrétées par eux dans la
lumière intestinale au moment de la prise ali-
mentaire. Les oses produits dans la lumière
intestinale (essentiellement du glucose, mais
aussi du fructose et du galactose) sont ensuite
absorbés par les entérocytes. Ils arrivent ensuite
au foie par voie sanguine (veine porte). Lors de
la digestion, la plupart des glucides ingérés sont
transformés en glucose. Que les glucides ali-
mentaires soient de source naturelle ou ajoutés,
ils sont donc convertis en glucose pour fournir
de l'énergie aux cellules du corps (ils ont donc
tous un impact sur la glycémie).
▲
 166 Physiopathologie du diabète
▲
Un certain nombre d'organes ou de cellules
n'utilisent que le glucose comme source d'éner-
gie. Parce que certaines cellules ont peu ou pas
de mitochondries, l'énergie y est fournie uni-
quement par le métabolisme glycolytique du
glucose. C'est le cas des hématies, des leuco-
cytes, des cellules de la muqueuse intestinale,
de la médulla rénale, de la peau, et de la rétine.
Le cerveau, quant à lui, bien que possédant des
capacités oxydatives importantes (les cellules
nerveuses sont riches en mitochondries), utilise
aussi (presque exclusivement) le glucose comme
source d'énergie. Le cerveau adulte humain
pèse environ 1,5 kg ; son activité mobilise 20 %
de la dépense énergétique journalière du corps
entier et il utilise 120 g de glucose par jour.
La barrière sang-cerveau empêche le cerveau
d'utiliser les lipides comme substrat énergétique
de telle sorte que le cerveau est dépendant de
l'apport en glucose pour son fonctionnement
quotidien (sauf en cas de jeûne prolongé où
les corps cétoniques peuvent être utilisés). La
quasi-totalité du glucose capté par le cerveau
est oxydée, ce qui explique que le cerveau est
un grand consommateur d'oxygène. Les tissus
dépendant du glucose comme source d'énergie
fonctionnent de façon continue et ils doivent
donc disposer d'un apport sécurisé de glucose.
La régulation de l'utilisation de glucose dans ces
tissus doit donc être indépendante des rythmes
nutritionnels. L'autre caractère commun à ces
tissus est leur indépendance à l'insuline pour ce
qui concerne l'utilisation du glucose (on parle
de tissus non insulinodépendants). Un certain
nombre d'autres tissus sont impliqués, soit dans
la fourniture de glucose en période de carence
glucidique (foie), soit dans le stockage du glu-
cose sous forme de glycogène (foie et muscles)
et sous forme de lipides (tissu adipeux) en
période de pléthore glucidique. L'utilisation
ou la production de glucose dans ces tissus est
modulée par l'insuline. Ils sont donc réputés
insulinodépendants. Lors du repas, la capture
hépatique du glucose fourni par la digestion des
glucides alimentaires augmente. Cela permet au
foie de reconstituer ses réserves de glycogène
(de façon insulinodépendante). Une fraction du
glucose capté peut aussi être convertie en acides
gras (lipogenèse hépatique). La consommation
de glucose par les muscles squelettiques au repos
est faible. En période prandiale, elle augmente
fortement, de façon insulinodépendante. Quand
les muscles exercent un travail, ils augmentent
aussi leur capture de glucose (mais cette fois-
ci de manière insulino-indépendante). Le tissu
adipeux blanc capte du glucose de façon insu-
linodépendante, et cela permet essentiellement
de mettre en réserve des triglycérides lors de la
ré-estérification des acides gras en triglycérides.
Les sucres et le sucré
L'importance du goût sucré vient de ce que
le goût sucré est normalement associé dans la
nature à la présence d'énergie. Il en découle
que les humains (et les autres animaux) ont tout
pour être fortement attirés par les aliments et les
boissons sucrées [32, 33]. Ces propriétés hédo-
niques du sucré font que les aliments sucrés ont
un fort potentiel de récompense renforçant leur
propre consommation et les comportements de
consommation. La stimulation des récepteurs
au goût sucré au niveau de la muqueuse buc-
cale s'accompagne d'une stimulation des voies
dopaminergiques dites de la récompense et
situées dans le tronc cérébral. Cela confère un
pouvoir hédonique élevé aux aliments conte-
nant du fructose ou du saccharose, favorisant
ainsi leur ingestion en quantité exagérée.
C'est l'appareil gustatif qui décrypte les saveurs
fondamentales : le sucré, le salé, l'amer, l'acide
et l'umami (qui correspond au glutamate de
sodium, condiment utilisé dans la cuisine asia-
tique). Les bourgeons du goût ou papilles sont
les unités fonctionnelles situées majoritaire-
ment au niveau de la langue. Chaque bourgeon
est constitué d'une petite centaine de cellules
sensorielles sensibles à divers types de stimuli
sapides. Le récepteur au goût sucré exprimé à
la surface des cellules est composé de deux pro-
téines couplées, capables de reconnaître deux
squelettes chimiques. La liaison des molécules
édulcorantes (saccharose, fructose, polyols, mais
aussi les édulcorants chimiques ou naturels) à
ces récepteurs déclenche une cascade de mes-
sages intracellulaires aboutissant à l'émission
d'un signal électrique par la cellule sensorielle.
Ces récepteurs ne fonctionnent qu'en milieu
liquide, et ne sont activés que par des substances
dissoutes dans la salive. Des cellules gustatives
partent des afférences nerveuses aboutissant
dans le tronc cérébral avant de gagner les aires
corticales après un relais dans l'hypothalamus.
▲
▲ Chapitre 5. Le diabète, c'est dû à quoi ?
Tous les messages gustatifs sont traités au
niveau central, en intégrant d'autres messages
provenant d'autres appareils sensoriels tels que
l'épithélium olfactif (l'olfaction joue un rôle
majeur dans l'analyse d'une saveur), le tube
digestif et le système limbique. Les signaux
sont alors perçus dans toute leur complexité
sous forme de ce que l'on appelle la flaveur. Le
terme flaveur (dérivé de l'anglais flavour, lui-
même issu de l'ancien français flaour et du latin
flare) désigne l'ensemble des sensations olfac-
tives, gustatives et tactiles ressenties lors de la
dégustation d'un produit alimentaire. Précisons
que le système limbique (appelé parfois cerveau
limbique ou cerveau émotionnel) est un groupe
de structures jouant un rôle très important dans
la manifestation de diverses émotions comme
l'agressivité, la douleur morale, la peur, le plai-
sir, ainsi que dans la formation de la mémoire.
Ces structures sont : l'hippocampe impliqué
dans la formation de la mémoire à long terme,
l'amygdale impliquée dans l'agressivité et la
peur, la circonvolution (ou gyrus) cingulaire, le
fornix et l'hypothalamus. Trois de ces structures
(amygdale, hippocampe, cortex insulaire) parti-
cipent aussi activement au circuit du plaisir.
La population française a un seuil de perception
du goût sucré assez bas, ce qui fait que les bois-
sons sucrées commercialisées à leur intention
ont une teneur en sucre parmi les plus faibles
en Europe. Le goût sucré est présumé inné.
Il est perçu très tôt, puisque le fœtus possède
ce type de bourgeons gustatifs. Le goût sucré
est accepté avec satisfaction dès la naissance, à
en juger par le réflexe gusto-facial, alors que
l'acidité et l'amertume sont rejetées. Le réflexe
gusto-facial est une mimique instinctive chez
le bébé, conséquence de la sensation gustative.
La mimique est différente selon la saveur de
l'aliment présenté à l'enfant (amer ou sucré par
exemple) mais identique pour une même sti-
mulation entre les individus. Ces mimiques ont
également été observées chez les animaux, et ce
dès la naissance.
L'histoire montre que le goût sucré était appré-
cié dans le monde antique gréco-romain, mais
seulement à travers la consommation du miel
ou des fruits secs. En fait, la canne à sucre sau-
vage était déjà connue dans le nord-est de l'Inde
167
depuis plusieurs millénaires, mais on se conten-
tait de la mâcher pour consommer le suc de ce
« roseau donnant du miel sans le concours des
abeilles », dixit Néarque, amiral d'Alexandre le
Grand (325 avant J.-C.). Selon Pline, Néron
aurait goûté sans conviction le « sel indien sem-
blable au sel ordinaire à la saveur de miel ».
Claude Galien, le médecin de l'empereur Marc
Aurèle, classa le sucre de canne parmi les pro-
duits chauds et secs et en fit un médicament. Ce
statut allait perdurer jusqu'à la fin du Moyen
Âge. Découvert par les Croisés au xiie siècle et
commercialisé par les Vénitiens, le sucre de canne
et son goût ont eu du mal à percer en Occident.
Délaissé pendant tout le Moyen Âge au profit du
goût acide, il n'éveille l'intérêt des classes aisées
qu'au xviiie siècle, avec le développement de la
culture de la canne dans les Caraïbes grâce à la
main d'œuvre importée par les négriers. Sa véri-
table expansion et sa démocratisation datent du
xixe siècle, à la suite de l'accroissement de la pro-
duction de sucre à partir de la betterave sucrière.
En 1811, Benjamin Delessert parvint à produire
du sucre de betterave à l'échelle industrielle, et
fut fait baron d'empire par Napoléon Ier en per-
sonne. Le succès du sucre de betterave ne man-
qua pas de déranger les planteurs qui firent tout
leur possible pour s'y opposer, mais le triomphe
des betteraviers sur le lobby sucrier colonial fut
assurément une des causes de l'abolition de l'es-
clavage. La folie du sucre se répand dans toutes
les couches de la société. La consommation de
sucre, qui était de 2 kg/habitant/an au début
du xixe siècle, va être multipliée par 10 ! Il n'y a
guère que les guerres et leur cortège de pénuries
pour stopper, transitoirement, l'engouement
pour le sucre qui menace aujourd'hui l'équi-
libre alimentaire. La consommation de sucre
et son évolution dans le temps restent difficiles
à cerner avec précision, qu'il s'agisse d'esti-
mation à partir de la production commerciale,
des achats ou des enquêtes alimentaires. Dans
l'ensemble, la consommation de sucre semble
stable depuis une dizaine d'années ; elle est esti-
mée autour de 30 kg/personne/an. En France,
un adulte consomme actuellement en moyenne
100 g/jour de sucre sous forme de saccharose.
Les Français sont proches des recommandations
(ANSES) d'apports en sucre.
168 Physiopathologie du diabète
L'autorisation récente de l'extrait de stevia ouvre
de nouvelles perspectives peut-être plus sereines car
la sécurité de cet édulcorant n'est pas contestée.
Bref, l'utilisation des édulcorants intenses par
la population générale en dehors de toute patho-
logie, encouragée de fait par la saccharophobie
ambiante, n'est probablement pas souhaitable,
en dépit des avis rassurants des autorités de santé.
Elle pourrait même se révéler contre-productive
puisque l'incertitude demeure quant à leur neu-
tralité physiologique. Par contre, leur utilisation
dans un contexte de diabète et/ou d'obésité
n'est pas sans bénéfice, dans la mesure où ils faci-
litent l'adhésion à un régime imposant la restric-
tion des sucres ajoutés. Chez les diabétiques, la
consommation de produits allégés en sucre et de
boissons édulcorées est intéressante car elle per-
met d'améliorer la palatabilité des repas tout en
évitant la consommation d'aliments ou de bois-
sons à fort pouvoir hyperglycémiant. Quant au
risque oncologique, longtemps placé au premier
rang des critiques, il paraît négligeable dans le
cadre d'une utilisation raisonnée. Il reste que la
modération, comme toujours en nutrition, est de
mise !
Présomption
de culpabilité pour
le microbiote intestinal
La flore intestinale depuis qu'elle a été rebaptisée
microbiote intestinal au début des années 2000
est devenue une star du domaine biomédical.
En 2018, plus de 4 000 publications scientifiques
ont été consacrées à l'étude du microbiote intes-
tinal ! Le microbiote intestinal est constitué de
100 000 milliards (1013) de bactéries, avec au
moins 1 000 espèces caractérisées à ce jour. Le
génome collectif de l'ensemble de ces bacté-
ries est appelé microbiome (9 fois plus gros que
notre génome !). L'analyse de la composition et
des fonctions biologiques associées au micro-
biote intestinal a rapidement évolué ces der-
nières années grâce au séquençage du génome
bactérien. Les analyses métagénomiques (de
l'ensemble des génomes microbiens intestinaux)
ont permis de revisiter le rôle clé que jouent les
micro-organismes qui colonisent le tractus gastro-
intestinal sur le métabolisme énergétique de l'hôte
qui les abrite, et d'évaluer comment le micro-
biote évolue avec l'âge, les conditions de vie, et
les caractéristiques physiopathologiques. Chaque
individu se caractérise par un microbiote distinct.
Cependant, un ensemble de bactéries communes
à tous les individus (le « noyau dur » du micro-
biote) serait requis pour la gestion optimale de
la symbiose métabolique et fonctionnelle entre
cellules eucaryotes (les nôtres) et procaryotes (les
bactéries) dans cet écosystème particulier qu'est le
tube digestif. On distingue ainsi 4 grandes familles
bactériennes distinctes (on les appelle des phyla)
présentes dans le microbiote fécal (Bacteroidetes,
Firmicutes, Actinobacteria, Proteobacteria).
Celles-ci seraient indépendantes des caractéris-
tiques ethniques, géographiques ou génétiques.
Dans la famille des Bacteroidetes, Bacteroides
est associée à la consommation de protéines et
matières grasses, alors que Prevotella serait davan-
tage liée à la consommation d'une alimentation
riche en glucides complexes et en fibres.
Des modèles expérimentaux de rongeurs axé-
niques (nés et élevés en condition stérile stricte,
et exempts de tout micro-organisme colonisateur)
et de rongeurs spécifiquement colonisés avec cer-
taines bactéries ont permis d'entrevoir le rôle que
joue le microbiote intestinal sur le métabolisme
énergétique. En effet, il apparaît que la présence
du microbiote chez les souris colonisées, notam-
ment celle des bactéries caractérisées par une
activité saccharolytique importante (dégradent
les glucides), peut favoriser le développement de
la masse grasse et, par là, induire des désordres
métaboliques associés au surpoids et à l'obésité.
De manière étonnante, la colonisation de souris
axéniques par le microbiote de souris présentant
une obésité d'origine génétique (par exemple, de
souris ob/ob présentant une obésité génétique),
ou nutritionnelle (administration chronique préa-

lable d'un régime hyperlipidique), transfère vérita-
blement le phénotype du donneur au receveur (ce
dernier devient obèse).
Tout cela est-il transposable à l'homme ? Depuis
une dizaine d'années, on assiste à une proliféra-
tion de travaux cliniques qui relatent la compo-
sition du microbiote intestinal chez des patients
sains et chez des patients obèses et/ou diabé-
tiques soumis à une prise en charge diététique
(régime hypocalorique) ou chirurgicale (voir
Chapitre 7) [34–38]. L'analyse des changements
bactériens associés à la perte de poids chez les
patients montre que certains types bactériens sont
corrélés (positivement ou négativement) à l'excès
de masse grasse. Par exemple, une étude menée
chez des patients obèses soumis à un bypass
gastrique (voir Chapitre 7) a révélé que le ratio
Bacteroides/Prevotella était plus faible chez les
patients obèses que chez les individus normo-pon-
dérés et corrélait négativement avec la corpulence,
mais augmentait et restait stable trois mois après
la chirurgie. Il reste à démontrer, dans des études
à large échelle, si les changements de microbiote
sont dus aux modifications anatomiques du trac-
tus digestif suite à la chirurgie, aux conséquences
physiologiques (modification du métabolisme
des acides biliaires, du pH, des hormones gastro-
intestinales…) ou à l'impact de l'opération sur le
comportement alimentaire (modulation qualita-
tive et quantitative de l'apport en nutriments).
Certaines études suggèrent aussi que les caracté-
ristiques de l'écosystème bactérien durant la petite
enfance peuvent exercer une influence sur l'inci-
dence de l'obésité bien plus tard au cours de la
vie. Par exemple, le taux de bifidobactéries chez le
bébé est inversement corrélé avec l'apparition du
surpoids à l'adolescence, la diminution des bifido-
bactéries étant par ailleurs associée à l'obésité et au
diabète dans certaines études. Les bifidobactéries
appartiennent à la famille des bactéries lactiques.
Elles participent à la fermentation du lait dans le
cadre de la fabrication de fromages et de yaourts.
De plus, elles produisent de grandes quantités
d'acide lactique, ce qui entraîne une baisse du pH
qui leur est favorable et qui inhiberait la croissance
d'autres germes.
La première preuve de concept convaincante
que le microbiote humain, lui-même, joue un
Chapitre 5. Le diabète, c'est dû à quoi ? 169
rôle régulateur du métabolisme de l'hôte a été
obtenue en 2012. L'expérience clinique (que
l'on peut qualifier d'héroïque pour les partici-
pants…) a consisté à instiller dans le duodénum
de sujets obèses le microbiote fécal de sujets sains
minces. Ce transfert allogénique de microbiote
sain à des sujets obèses a induit une amélioration
de la sensibilité hépatique et périphérique à l'insu-
line qui a persisté au moins six semaines après le
transfert.
Pour revenir à l'expérimentation animale qui
seule permet de démonter les mécanismes, les
données actuellement disponibles montrent que
le transfert chez un hôte sain, d'un microbiote
d'obèse, favorise l'adiposité (donc le stockage
énergétique), l'inflammation et l'insulinorésis-
tance. Par quels mécanismes moléculaires ?
Le microbiote intestinal interagit avec la fonc-
tion barrière de l'intestin. La présence de cent
mille milliards de bactéries dans le tractus gas-
tro-intestinal serait dramatique sans une gestion
adéquate des processus impliqués dans la fonction
barrière de la paroi intestinale. Les protéines de
jonctions, la présence de cellules sécrétrices de
mucus, la régulation fine du transport transcel-
lulaire, sont autant d'éléments qui permettent
d'éviter une translocation bactérienne incontrô-
lée. Les jonctions serrées ou étanches ou imper-
méables ou occlusives (dites zonula occludens ou
tight junction en anglais) sont caractéristiques des
tissus épithéliaux et de l'épithélium intestinal en
particulier. Elles bloquent la circulation de fluides
entre les cellules (voie paracellulaire) et assurent
ainsi l'étanchéité entre deux compartiments tis-
sulaires. Les éléments principaux contribuant à la
formation de cette jonction sont deux protéines,
la claudine (du latin : claudere, fermer) et l'occlu-
dine. Sans ces barrières paracellulaires, il ne serait
pas possible de maintenir les propriétés du milieu
au sein de compartiments donnés, comme la
grande acidité (pH de 1 à 2) de la lumière de l'es-
tomac. Des études expérimentales, corroborées
par un nombre limité d'études exploratoires chez
l'homme, suggèrent que la fonction barrière de
l'intestin serait compromise en cas d'obésité et de
stéatose hépatique. Des éléments d'origine micro-
bienne pourraient alors pénétrer dans la circulation
sanguine, et participer à l'inflammation modérée
170 Physiopathologie du diabète
associée à l'obésité. Par exemple, l'augmentation
modérée des concentrations plasmatiques de LPS
(lipopolysaccharides) chez les individus obèses est
due à la translocation de LPS principaux compo-
sants de la membrane des bactéries Gram néga-
tives. On parle d'endotoxémie métabolique. Les
endotoxines (du grec éndon, « à l'intérieur », et
toxicon, « poison ») sont des toxines situées dans
la membrane externe de certaines bactéries Gram
négatif, de nature LPS (lipopolysaccharidique) et
thermostables. Elles sont libérées lors de la lyse
de ces bactéries, et peuvent occasionner lors d'une
infection une réponse inflammatoire générale
démesurée, ou un syndrome de réponse inflam-
matoire systémique, pouvant entraîner la mort. Si
les endotoxines parviennent à atteindre la circu-
lation sanguine, elles peuvent entraîner un choc
septique. La pullulation de certaines bactéries
du microbiote et l'augmentation de la perméa-
bilité de l'intestin contribuent aussi à accroître la
concentration d'endotoxines (LPS) dans la circu-
lation de la veine porte. Normalement phagocytée
par les cellules de Kupffer, la charge en LPS peut
dépasser leur capacité phagocytaire et engendrer
une endotoxémie modérée en gagnant la circula-
tion systémique. Ce type d'endotoxémie est favo-
risé par un régime alimentaire riche en graisses
ainsi que par la consommation d'alcool.
D'autres constituants bactériens retrouvés
dans le sang pourraient également être prédictifs
de pathologies associées à l'obésité. Par exemple,
l'ADN ribosomiquel 16S caractéristique molé-
culaire des bactéries a été proposé comme un
marqueur plasmatique et il corrèle bien à l'adi-
posité viscérale. Pour information, l'ARNr 16S
est l'ARN ribosomique constituant la petite
sous-unité des ribosomes des procaryotes (donc
des bactéries). Les gènes codant cet ARN sont
appelés ADNr 16S et leur séquence est très
utilisée en phylogénie (l'étude des relations de
parenté entre êtres vivants) pour reconstruire
l'histoire évolutive des familles de bactéries. Les
peptidoglycanes, constituants de la paroi des
bactéries Gram positives, pourraient également
être impliqués dans l'inflammation associée à
l'obésité.
Par ailleurs, l'activité métabolique du micro-
biote intestinal module profondément le contenu
de l'intestin en métabolites issus des glucides
complexes, des lipides et des protéines d'origine
alimentaire. Ainsi, la fermentation bactérienne
dans le côlon des glucides non digestibles (fibres)
qui échappent à la digestion dans la partie haute
de l'intestin (duodénum) permet la libération
d'acides gras à chaîne courte (AGCC, ou SCFA
pour Short Chain Fatty Acid) tels que le butyrate,
le propionate et l'acétate. Cela contribue à res-
tituer à l'hôte une part de l'énergie ingérée (qui
sans cela serait perdue dans les fèces). Le buty-
rate est utilisé comme substrat énergétique par les
colonocytes (les cellules épithéliales de la paroi du
côlon), le propionate et l'acétate, par les hépato-
cytes. D'autre part, ces AGCC issus de la fermen-
tation jouent également un rôle dans la régulation
métabolique, en interagissant avec des facteurs qui
contrôlent l'expression de gènes (par exemple, les
histones déacétylases), ou en se liant à des récep-
teurs spécifiques. Les AGCC sont considérés à ce
jour comme les ligands physiologiques des récep-
teurs GPR41 et GPR43. GPR41 et GPR43 sont
des récepteurs de type GPCR et sont exprimés par
des cellules entéro-endocrines. Leur activation sti-
mule la sécrétion d'hormones intestinales comme
le GLP1. Ils ont pour ligands les acides gras à
chaîne courte (acides propionique, acétique et
butyrique) produits en majorité dans le côlon par
fermentation bactérienne des fibres alimentaires.
À côté des AGCC, la fermentation microbio-
tique de certains acides aminés (phénylalanine,
tyrosine, tryptophane, histidine) fournis par les
protéines alimentaires produit des composés de
type indoles, phénols ou imidazoles, dont certains
ont des effets délétères pour l'hôte lorsqu'ils sont
produits en grande quantité. La structure indole
formée d'un cycle benzénique et d'un cycle pyr-
role accolés est présente dans de nombreux com-
posés organiques, comme le tryptophane. La
structure phénol est présente dans de nombreux
composés organiques, comme la tyrosine. Les
dérivés portant plusieurs fonctions hydroxyles
sont appelés polyphénols (flavonoïdes, tanins). La
structure imidazole, structure organique aroma-

tique hétérocyclique à trois atomes de carbone et
deux atomes d'azote, est présente dans de nom-
breux composés organiques comme l'histidine et
la vitamine B12.
Une étude récente [39] portant sur le PI (pro-
pionate d'imidazole) est particulièrement instruc-
tive dans ce contexte, car elle illustre comment,
en partant d'une simple association entre la pré-
sence de PI dans le sang et la survenue du dia-
bète de type 2, des chercheurs ont découvert un
mécanisme qui explique comment la production
de PI par le microbiote à partir de l'histidine des
protéines provoque l'installation d'une insulino-
résistance et une intolérance au glucose. Tous les
éléments de la démonstration sont là :
• Streptococcus mutans et Eggerthella lenta, pro-
ducteurs de PI, sont plus abondants dans le
microbiote des patients diabétiques ;
• le microbiote des patients diabétiques produit
du PI, à la différence du microbiote normal ;
• PI est présent à concentration élevée dans le
sang portal et dans la circulation générale chez
les diabétiques de type 2 ;
• PI bloque l'action cellulaire de l'insuline dans
le foie, en inactivant plusieurs signaux intermé-
diaires de la signalisation insulinique ;
• l'administration de PI à des souris normales
entraîne une intolérance au glucose associée à
une insulinorésistance.
Suspicion envers
les perturbateurs
endocriniens et les
polluants atmosphériques
Une flopée de suspects
présents dans l'alimentation
Depuis la fin du xixe siècle, la révolution industrielle
s'est accompagnée d'un développement sans précé-
dent de l'industrie chimique. Au fil des décennies,
Chapitre 5. Le diabète, c'est dû à quoi ? 171
l'ensemble des écosystèmes et des êtres humains
s'est trouvé exposé à d'innombrables substances
chimiques dont certaines ont la capacité d'interfé-
rer avec le fonctionnement du système endocrine.
Pour cette raison, on les regroupe sous l'appella-
tion de PEE (perturbateurs endocriniens environ-
nementaux). Défini officiellement en 1991 lors
de la conférence de Wingspread (États-Unis), le
terme de PEE (en anglais, EDC, pour Endocrine-
Disrupting Chemicals) décrit toute substance
chimique d'origine naturelle ou artificielle, étran-
gère à l'organisme, capable d'interférer avec le
fonctionnement du système endocrinien et d'in-
duire des effets délétères sur l'individu et/ou sa
descendance, qu'il s'agisse de pathologies du déve-
loppement, de la reproduction, de cancers hormo-
nodépendants, ou du métabolisme énergétique.
Plus de 90 000 composés chimiques produits
par les activités humaines sont couramment uti-
lisés, principalement dans l'industrie chimique ou
phytosanitaire. Parmi eux, les composés reconnus
comme PEE constituent un groupe très hétéro-
gène : on y retrouve des solvants industriels (PCB
[polychlorobiphényles], dioxines), des plastiques
(2,2'-bis-4-hydroxyphenyl-propane, ou BPA
[bisphénol-A]), des plastifiants (phtalates), des
pesticides (méthoxychlore, chlorpyrifos, DDT
[dichlorodiphényltrichloroéthane]), des fungi-
cides (vinclozoline), et des substances médica-
menteuses (diéthylstilbestrol [distilbène]). À ces
produits synthétiques s'ajoutent les substances
naturelles retrouvées dans l'alimentation humaine
comme contaminants accidentels des aliments
(mycotoxines produites par les champignons telles
que la zéaralénone), ou comme additifs de l'ali-
mentation animale (phytoestrogènes comme le
coumestrol, isoflavonoïdes tels que la génistéine,
et lignanes contenus dans le soja, la luzerne, le
lin). Ces produits sont largement répandus dans
notre environnement quotidien, dans l'air, dans
l'eau, dans les objets usuels, ainsi que dans la
chaîne alimentaire en tant que contenants, cos-
métiques, surfactants, conservateurs, y compris
dans l'alimentation pour les nouveau-nés et les
enfants (voir Zoom 5.4). Les sources d'exposi-
tion sont diverses, et peuvent varier autant dans
le temps que dans l'espace. Habituellement, les
172 Physiopathologie du diabète
PEE sont dispersés dans l'air ou dans le sol où
ils contaminent les nappes d'eau souterraines :
les mélanges rejoignent ainsi la chaîne alimen-
taire via l'eau de boisson. En général, ils ont une
mauvaise solubilité dans l'eau, mais forte dans
les graisses, conduisant ainsi à leur accumulation
dans le tissu adipeux. En fait, ces produits sont
théoriquement métabolisés par le foie, d'abord
oxydés par des enzymes de détoxification (les
cytochromes P450), puis transformés en compo-
sés glucurono- ou sulfoconjugués, qui eux seront
éliminés par les reins (urine) ou le tube digestif
(fèces). Pour information, les cytochromes P450
sont des hémoprotéines (protéines ayant une
molécule d'hème comme cofacteur) qui inter-
viennent dans les réactions d'oxydoréduction de
substrats naturels du métabolisme endogène ou
de xénobiotiques (polluants, toxines, médica-
ments). Les cytochromes P450 des vertébrés sont
principalement exprimés dans le foie. Les com-
posés qu'ils oxydent deviennent plus polaires et
peuvent être excrétés dans les urines. Cependant,
compte tenu des capacités limitées de détoxifi-
cation hépatique et d'une longue demi-vie, les
composés glucurono- ou sulfoconjugués peuvent
être bioaccumulés pour des années dans le tissu
adipeux (c'est le cas pour les pesticides organo-
chlorés, les dioxines, très lipophiles). À l'inverse,
d'autres PEE (comme le BPA) vont être métabo-
lisés très rapidement, mais compte tenu de leur
présence quasi ubiquitaire dans l'environnement,
leur exposition devient permanente et prolongée,
et donc potentiellement dangereuse pour des
populations plus fragiles, ou à des périodes clés
du développement (femmes enceintes, enfants en
bas âge). Il a été ainsi prouvé que l'ensemble de la
population présente des taux faibles, mais détec-
tables, de BPA, autant au niveau urinaire que san-
guin, et ce, dès la naissance.
Les cibles des PEE sont multiples. Si les premiers
effets décrits des PEE concernaient essentielle-
ment les gonades, la thyroïde et les surrénales, on
sait actuellement que les PEE peuvent interférer
avec tous les tissus endocrines de l'organisme, en
particulier le pancréas endocrine, mais aussi avec
des tissus non endocrines (système nerveux cen-
tral, tissu lymphoïde, système cardiovasculaire,
tube digestif, tissu adipeux). Par ailleurs, si la des-
cription initiale des PEE impliquait un mode d'ac-
tion utilisant les récepteurs hormonaux nucléaires
aux stéroïdes (estrogènes, progestérone, andro-
gènes, hormones thyroïdiennes, acide rétinoïque),
il est reconnu actuellement que les modes d'ac-
tion sont beaucoup plus complexes et peuvent
faire intervenir des récepteurs membranaires, des
récepteurs orphelins (comme AhR, le récepteur
de la dioxine [pour Aryl Hydrocarbon Receptor])
et différentes voies enzymatiques du métabo-
lisme glucidique et lipidique. Pour information,
la superfamille des récepteurs nucléaires com-
porte une cinquantaine de membres dans l'espèce
humaine. Leur principale action est le contrôle
de l'expression des gènes cibles (régulation de la
transcription). Certains récepteurs nucléaires sont
des facteurs de transcription dont les ligands sont
des hormones (stéroïdiennes, thyroïdiennes) ou
des substances diffusibles à travers les membranes
cellulaires (vitamine D, acide rétinoïque, acides
gras). Les récepteurs orphelins sont des protéines
de la superfamille des récepteurs nucléaires, pour
lesquels les ligands physiologiques n'ont pas été
à ce jour identifiés, ou qui ne possèdent pas de
ligands naturels, ou encore dont la fonction n'a
pas été élucidée.
Les PEE sont-ils
tous toxiques ?
En toxicologie classique, la toxicité d'une molé-
cule chimique (hors molécules cancérigènes pour
lesquelles il n'existe pas de dose sans effet) repose
sur la notion de seuil toxicologique et sur la
linéarité des effets toxiques engendrés (« c'est la
dose qui fait le poison ! », Paracelse, xvie siècle),
ainsi que sur l'immédiateté des effets générés en
réponse à l'exposition, molécule par molécule.
Les toxicologues ont donc calculé pour chaque
molécule chimique, étudiée en expérimentation
animale, des valeurs toxicologiques de réfé-
rence, comme la DJA (dose journalière accep-
table), sur lesquelles repose la réglementation
en vigueur. De ce point de vue, le mécanisme
d'action des PEE est paradoxal et déroutant :
de multiples observations ont rapporté que les
PEE étaient capables d'induire des anomalies à

de très faibles doses, alors que paradoxalement ils
peuvent n'avoir qu'un effet faible ou nul à forte
dose. Certains PEE peuvent également avoir une
activité selon une courbe en U pour des concen-
trations situées aux deux extrêmes (courbes dites
non monotoniques).
Un autre point important à considérer est
celui de l'âge à l'exposition. En effet, l'expo-
sition d'un adulte à un PEE peut avoir des
conséquences très différentes de celles obser-
vées chez le fœtus ou chez l'enfant. L'exemple
le plus démonstratif a été apporté par la thali-
domide, utilisée comme sédatif et antinauséeux
chez les femmes enceintes entre 1957 et 1961,
et qui détermine une phocomélie en cas d'admi-
nistration entre le 20e et le 36e jour suivant la
fécondation, même à de très faibles doses. La
phocomélie est une anomalie du développe-
ment fœtal aboutissant à l'arrêt de développe-
ment d'un ou de plusieurs membres aboutissant
en quelque sorte à l'implantation directe des
mains et des pieds sur le tronc. Cela a conduit
à la notion de fenêtre de vulnérabilité, retrou-
vée pour de multiples composés fœto-toxiques,
notamment le DES (diéthylstilbestrol, ou dis-
tilbène), puissant estrogène de synthèse qui a
été utilisé jusqu'en 1975 pour la prévention des
fausses couches, responsable de malformations
du tractus génital féminin, et d'infertilité et de
cancers hormonodépendants chez les descen-
dants, avec un effet transgénérationnel marqué.
Plus récemment, il a été montré que l'exposition
prénatale au DES était responsable de la survenue
d'une obésité chez la souris, avec un phénotype
similaire à celui observé chez les enfants subis-
sant un retard de croissance intra-utérin marqué
et qui présentent ensuite une obésité infantile.
Ce schéma physiopathologique n'est pas sans
rappeler le concept de programmation fœtale
(DOHaD) (voir Chapitre 5 – L'environnement
fœtal et le risque de diabète de type 2) et pré-
suppose l'existence de fenêtres de vulnérabilité
aux PEE, variables selon le produit considéré
et selon l'organe cible. Il faut donc s'attendre
chez l'homme à ce que le délai possible entre
l'exposition à un ou plusieurs PEE et sa réper-
cussion clinique (donc son diagnostic) puisse
aller jusqu'à plusieurs décennies.
Chapitre 5. Le diabète, c'est dû à quoi ? 173
Les PEE, facteurs
de risque de diabète
de type 2 ? Quels arguments
épidémiologiques ?
L'épidémie d'obésité et de diabète s'est développée
quasi parallèlement à l'augmentation exponentielle
de la production et l'utilisation de composants
chimiques, ce qui suggère qu'une exposition
chronique à certains composés chimiques pour-
rait contribuer à l'augmentation d'incidence de
l'obésité et du diabète. Cette notion a d'ailleurs
été validée par le NIEHS (National Institute of
Environmental Health Sciences) aux État-Unis et
par l'Union européenne. Mais corrélation n'est
pas causalité !
Les arguments les plus solides quant à un rôle
causal des PEE sur la survenue d'un diabète de
type 2 sont fournis par l'analyse d'expositions
aiguës accidentelles à des fortes doses de polluants
persistants [40-42]. Ce fut le cas de la dioxine
après l'accident industriel de Seveso, en Italie, et
parmi les vétérans de la guerre du Viêtnam ­exposés
à l'agent orange. La catastrophe de Seveso est une
catastrophe écologique et sanitaire qui s'est pro-
duite en 1976, dans le nord de l'Italie. Un nuage
d'herbicide, contenant de la soude caustique et
de la dioxine, s'échappe d'une usine chimique.
À l'époque, la connaissance de la toxicité de la
dioxine est limitée par l'absence quasi complète de
données scientifiques. Mais la dioxine entre dans
la composition des défoliants (agent orange) utili-
sés au Viêtnam par l'armée américaine pendant la
guerre de 1961 à 1971. La question de dangers
éventuels pour la santé est rapidement posée. Les
pouvoirs publics européens se réfèrent à cet évé-
nement pour créer en 1982 une série de directives
afin de prévenir tout risque d'accident majeur sur
un site industriel présentant un risque potentiel.
Des risques analogues ont été identifiés en Asie
après consommation d'huile culinaire contaminée
par des PCB, des dioxines et des furanes (acci-
dents de Yusho et Yucheng). En 1968, une fuite
d'un mélange de PCB (polychlorobiphényles)
utilisé comme liquide caloporteur dans le système
de chauffage se produisit dans une usine de pro-
duction d'huile de riz à Yusho au Japon. L'huile
174 Physiopathologie du diabète
contaminée fut commercialisée et utilisée par les
habitants. Elle intoxiqua près de 1 800 personnes,
entraînant des troubles graves de santé. En 1979,
un accident similaire se produisit à Yucheng,
Taiwan. Deux mille personnes présentèrent les
mêmes symptômes que ceux observés à Yusho.
Cependant, ces observations correspondent
à des expositions à des doses très importantes,
ponctuelles, dans des populations particulières,
et ne peuvent expliquer à elles seules l'épidémie
de diabète de type 2 observée dans le reste du
monde. Les arguments épidémiologiques les
plus formels entre exposition aux PEE et surve-
nue d'un diabète de type 2 proviennent du pro-
gramme américain NHANES (National Health
and Nutrition Examination Survey), débuté en
1960, et dont l'objectif initial était de détermi-
ner l'état de santé et le statut nutritionnel de
la population américaine à partir d'un échantil-
lon représentatif d'enfants et d'adultes. Depuis
1999, tous les deux ans, ce programme a ajouté
de manière systématique la recherche dans le
sang et les urines d'un certain nombre de com-
posés chimiques. Il a pu montrer que la plupart
des participants avaient des niveaux sanguins et/
ou urinaires détectables de plusieurs PEE, en
particulier de BPA, et que l'existence d'un dia-
bète était fortement corrélée avec une exposition
aux PCB, aux dioxines, au DDT, aux phtalates,
et au BPA. Plus récemment, il a été également
montré une corrélation positive entre exposition
préalable au BPA et au butyl-phtalate et la surve-
nue d'un diabète de type 2 dans la cohorte NHS
(Nurses' Health Study).
Néanmoins, il faut garder en mémoire que la
majorité des études épidémiologiques se sont
concentrées sur l'effet d'un seul composé chimique
dosé à un instant donné, et non sur l'effet du
mélange auquel nous sommes quotidiennement et
chroniquement exposés. Par ailleurs, l'association
entre exposition aux PEE et survenue d'un diabète
pourrait être aussi une association fortuite due à
l'excès de tissu adipeux (où sont stockés la plupart
des PEE), ou due à la consommation de produits
contenant davantage de PEE (comme les canettes
de soda) chez des patients ayant une alimentation
mal équilibrée. De manière intéressante, les corré-
lations entre exposition aux PEE et survenue d'un
DT2 sont d'autant plus fortes que les personnes
sont obèses, suggérant que les PEE pourraient
jouer un effet synergique avec l'augmentation
pondérale sur le déterminisme du diabète.
Les PEE, facteurs de risque
de diabète de type 2 ? Quels
arguments expérimentaux ?
L'exposition chronique de rongeurs adultes à de
faibles doses de BPA est responsable d'une hyperin-
sulinémie prandiale avec apparition, à terme, d'un
état d'insulinorésistance périphérique, notamment
au niveau du foie, du muscle squelettique et du
tissu adipeux. Une exposition chronique au BPA
conditionne également des changements dans
la balance énergétique, en modulant la prise ali-
mentaire mais, surtout, en diminuant la dépense
énergétique par un effet direct au niveau du sys-
tème nerveux central, suggérant ainsi que le BPA
pourrait être un composant diabétogène et/
ou obésogène. Des résultats similaires ont été
rapportés avec d'autres PEE, parmi lesquels des
dioxines, le diéthylhexyl-phtalate, certains retar-
dateurs de flamme polybromés, et le tributylétain
utilisé comme additif antifouling dans les peintures
marines. L'exposition prénatale à des PEE (DES
en particulier) chez le rongeur est également
capable de déterminer des anomalies métaboliques
dans la descendance, en particulier des anomalies
du métabolisme glucidique. Les résultats d'une
exposition prénatale au BPA sont plus hétérogènes
d'une étude à l'autre, selon la dose utilisée, la voie
d'administration, et la durée d'exposition.
Au total, bien que la participation des PEE
dans la physiopathologie du DT2 ne soit pas
formellement démontrée, il existe des présomp-
tions sérieuses sur le rôle éventuel d'un certain
nombre d'entre eux présents de façon ubiqui-
taire dans l'environnement quotidien, qui pour-
raient dans des périodes critiques d'exposition,
même à faibles doses, favoriser le développement
des maladies métaboliques [43-48], tout comme
certains troubles de la reproduction et certains
cancers hormonodépendants (prostate, côlon,
testicule). Des études épidémiologiques longitu-

dinales prospectives sont maintenant nécessaires
pour confirmer ou infirmer une telle responsabilité
dans l'épidémie mondiale d'obésité et de diabète.
Malheureusement, face à l'absence actuelle de bio-
marqueurs capables d'évaluer la durée et l'intensité
de l'exposition de chaque individu, l'évaluation du
rôle de cette exposition sur la santé humaine s'avère
très difficile à démontrer. On ne peut cependant
faire l'économie de cette évaluation qui est indis-
pensable pour les agences chargées de définir les
normes des seuils d'exposition tolérables, et d'éta-
blir les autorisations ou interdictions de mise sur
le marché des nouveaux produits chimiques (pro-
gramme européen REACH, pour Registration
Evaluation Authorization of CHemicals).
Les polluants
atmosphériques.
Une triplette coupable :
PM, NO2 et O3
Dès 1951, une étude concluait que l'exposition
au brouillard (le fameux smog) entraînait une
surmortalité chez les Londoniens. Ce fut le pre-
mier indice suggérant que la pollution atmosphé-
rique pouvait avoir des effets néfastes sur la santé
humaine. Depuis, l'accélération mondiale de l'ur-
banisation, et en particulier dans les pays en déve-
loppement, n'a fait que renforcer cette menace,
en apportant toujours plus de pollution de l'air
ambiant. Il est largement admis que l'exposition
chronique à cette dernière est associée à une aug-
mentation de la prévalence des pathologies respi-
ratoires et cardiovasculaires. On sait moins qu'elle
contribue aussi très probablement à l'augmenta-
tion de la prévalence des diabètes de type 2.
Plusieurs études épidémiologiques récentes
montrent en effet une association positive claire
entre la richesse en particules fines dans l'air
Zoom 5.4
Sur l'écran radar des toxicologues
Dioxines
Elles constituent une famille de molécules orga-
nochlorées, hétérocycliques et aromatiques
Chapitre 5. Le diabète, c'est dû à quoi ? 175
ambiant, particulièrement les particules de dia-
mètre inférieure à 2,5 microns (particules dites
PM2,5) et la prévalence du diabète de type 2
dans diverses cohortes [49]. Pour information,
les matières particulaires ou PM (Particulate
Matter) sont les particules en suspension dans
l'atmosphère. Les PM2,5 ont un diamètre infé-
rieur à 2,5 μm. Elles pénètrent dans les alvéoles
pulmonaires, et sont génératrices d'inflammation
et de stress oxydant. Un taux élevé de PM2,5 dans
l'air est un facteur de risque sanitaire (maladies
cardiovasculaires, altération des fonctions pulmo-
naires, cancer du poumon), induisant une nette
diminution de l'espérance de vie. Selon l'OMS,
les PM2,5 tuent plus de 4 millions de personnes
par an. Une étude datant de 2017 a d'ailleurs
fait du bruit dans nombre de médias publics en
clamant que la pollution de l'air par les PM2,5
était responsable de l'apparition de 3,2 millions de
nouveaux cas de diabète en 2016, soit 14 % des
nouveaux cas de diabète apparus dans le monde,
cette année-là. Cette estimation de 14 % est issue
du suivi médical de 1,7 million d'anciens combat-
tants américains, sur une période de 8,5 ans. Tous
au départ avaient été choisis parce qu'ils n'avaient
pas de diabète. Il existe aussi une association entre
exposition au dioxyde d'azote (NO2) et diabète
chez les femmes résidant en zones urbaines, chez
les sujets ayant un mode de vie sain, non fumeurs
et physiquement actifs, quel que soit leur sexe.
Une association entre pollution atmosphérique
(NO2) et mortalité liée au diabète a été rapportée.
Pour ce qui concerne les effets de la pollution
aérienne sur le système cardiovasculaire, on sait
qu'ils sont médiés par l'installation d'un stress oxy-
datif systémique et d'une inflammation. Le même
mécanisme semble opérer pour induire ou aggra-
ver une insulinorésistance dans les tissus tels que
foie et muscles. Les données expérimentales chez
les rongeurs indiquent que l'exposition chronique
aux PM2,5 fait apparaître une ­insulinorésistance
ayant deux atomes d'oxygène dans un cycle aro-
matique. Ces molécules sont pour certaines à la
fois très persistantes et toxiques. Les dioxines
▲
 176 Physiopathologie du diabète
▲
sont formées de manière non intentionnelle,
et comme sous-produits de certains procédés.
Toute combustion ou pyrolyse en présence de
chlore peut générer des dioxines dans l'envi-
ronnement. Au début du xxie siècle, les deux
premières sources de dioxines et de composés
apparentés aux dioxines sont la combustion
non contrôlée de déchets solides et les incen-
dies de forêt, alors que dans les années 1880-
1990, il s'agissait de l'incinération des déchets
ménagers.
Bisphénols
Composés organiques de la famille des aroma-
tiques, utilisés principalement dans la fabrication
de plastiques et de résines. Ce sont des pertur-
bateurs endocriniens œstrogénomimétiques.
Phtalates
Groupe de produits chimiques dérivés (sels ou
esters) de l'acide phtalique. Ils sont composés
d'un noyau benzénique et de deux groupe-
ments alkyles. Les phtalates sont couramment
utilisés dans la fabrication du PVC (polychlo-
rure de vinyle) pour le rendre souple. Certains
possèdent un effet perturbateur endocrinien et
sont toxiques pour l'appareil reproducteur mâle
chez le rongeur.
Méthoxychlore
Il est utilisé pour protéger les cultures, les
plantes ornementales, le bétail et les animaux
domestiques contre les puces, les moustiques,
les blattes et autres insectes. Il était destiné à
remplacer le DDT, mais a été interdit en 2002
en raison de sa toxicité aiguë et de son activité
de perturbateur endocrinien.
Chlorpyrifos
Substance phytosanitaire qui présente un effet
insecticide à large spectre, et qui appartient à
la famille chimique des organophosphorés chlo-
rés. Chlorpyrifos est la molécule utilisée pour
tenter de contrôler les invasions de criquets
pèlerins. Actuellement, il n'existe pas d'alterna-
tive pratique validée pour lutter contre ce fléau.
Vinclozoline
Fongicide dicarboximide utilisé pour lutter
contre les maladies des végétaux, telles que les
brûlures, les pourritures et les moisissures dans
les vignobles et sur les fruits et légumes tels
que les framboises, la laitue, le kiwi, les haricots
verts et les oignons. Il est également utilisé sur
le gazon des terrains de golf. C'est un perturba-
teur endocrinien antiandrogénique
Diéthylstilbestrol
Le DES (diéthylstilbestrol, distilbène en
France) est un diphénol de synthèse aux pro-
priétés œstrogéniques puissantes. Dès 1940,
le DES fut considéré comme un moyen sûr de
prévenir ces avortements spontanés à répéti-
tion et de réduire les menaces d'accouchements
prématurés. Dans les décennies qui ont suivi
les premières prescriptions, un certain nombre
d'anomalies génitales ont été rapportées chez
les enfants nés de mères ayant pris du DES pen-
dant leur grossesse (les enfants distilbène) : chez
les filles ont été rapportées des malformations
génitales, des risques augmentés de cancer du
vagin et de l'utérus, et nombreux cas de stéri-
lité ; chez les garçons, des cas de malformations
de l'urètre, de l'épididyme, et des cas d'hypo-
trophie testiculaire avec oligospermie. Depuis
1977, le DES est interdit en France. Mais les
problèmes de stérilité rencontrés par les nom-
breux adultes exposés au DES in utero et nés
entre 1940 et 1980 représentent un authen-
tique problème de santé publique.
Mycotoxines
Toxines élaborées par diverses espèces de
champignons microscopiques (moisissures).
Difficilement dégradables, elles peuvent subsis-
ter dans les denrées même après l'élimination
des moisissures. Ce sont des contaminants natu-
rels de nombreuses denrées d'origine végétale.
Cela concerne notamment les céréales mais
aussi les fruits, noix, amandes, pommes et les
produits manufacturés destinés à l'alimentation
humaine. Elles sont également présentes dans
les grains, fourrages et aliments composés des-
tinés à l'alimentation animale et peuvent être
retrouvées dans le lait, les œufs, les viandes ou
les abats, si les animaux ont été exposés à une
alimentation contaminée. La FAO estimait en
1985 que 25 % des récoltes de légumes, fruits et
céréales dans le monde étaient affectées par des
mycotoxines. Plus de 300 d'entre elles ont été
identifiées, mais seule une trentaine possède des
propriétés toxiques réellement préoccupantes
pour l'homme ou l'animal.
▲
▲ Chapitre 5. Le diabète, c'est dû à quoi ?
Zéaralénone
C'est une mycotoxine émise par des cham-
pignons du sol, les fusariums, qui peuvent
coloniser certains végétaux (notamment les
graminées). Le zéaralénone est un perturbateur
endocrinien, qui mime les œstrogènes.
Coumestrol
C'est un composé organique naturel de la
classe des coumestanes, identifié dans certains
végétaux (soja, choux de Bruxelles, épinards,
trèfle, luzerne). Il a une activité œstrogénique
(phytoestrogène).
Génistéine
La génistéine est une des nombreuses isofla-
vones (qui sont des polyphénols). Elle est pré-
sente dans un certain nombre de plantes utilisées
dans l'alimentation animale et/ou humaine
(lupins, fèves, soja, psoralée). Les isoflavones
sont des antioxydants utiles pour l'organisme,
mais elles préoccupent les toxicologues, car
ce sont aussi des perturbateurs endocriniens
(phytoestrogènes).
musculaire, très certainement en lien avec une
inflammation du tissu adipeux viscéral, du foie et
de l'hypothalamus. Elle provoque aussi une hype-
ractivité du système sympathique et de l'axe HPA
(hypothalamo-hypophyso-surrénalien).
Alors que le rôle diabétogène des PM2,5
et du dioxyde d'azote semble prendre consis-
tance, l'effet des polluants photochimiques tels
que l'ozone présent dans l'air ambiant reste mal
défini. L'ozone est produit dans la troposphère
par la réaction photochimique de composés issus
d'émissions anthropogéniques, et contribue for-
tement au développement des maladies respira-
toires et cardiovasculaires. Quelques rares études
épidémiologiques ont cependant identifié un lien
possible entre pollution à l'ozone et diabète, et la
pollution à l'ozone pourrait augmenter le risque
d'insulinorésistance chez les personnes âgées.
L'ozone est trop réactif pour pénétrer profon-
dément dans les tissus et atteindre la circulation
sanguine. Cela suggère donc que ses effets péri-
phériques sont médiés par d'autres molécules,
produits secondaires de réaction entre l'ozone
177
Lignanes
Ce sont des polyphénols s'accumulant dans les
tissus ligneux (lignine), les graines et les racines
de nombreuses plantes. Certains lignanes (ceux
du lin par exemple) sont des phytoestrogènes
qui sont métabolisés en entérolignanes après
leur ingestion par les mammifères, et offrent
une protection face au développement de cer-
tains cancers hormonodépendants.
Additif antifouling
Un antifouling (peinture antifouling, ou pein-
ture antisalissure) est une peinture contenant
des biocides et destinée à empêcher les orga-
nismes aquatiques (bactéries, algues unicellu-
laires, algues vertes, bernacles, éponges, vers
marins) de se fixer sur la coque des navires ou
sur d'autres objets immergés. Parmi les bio-
cides utilisés, le tributylétain a été très utilisé des
années 1960 à 1990 (presque tous les bateaux en
portaient dans les années 1970). Trop toxique
(à faible dose, il est neurotoxique, génotoxique,
perturbe la réponse immunitaire de certaines
espèces, et est un perturbateur endocrinien), il
laisse peu à peu place aux sels de cuivre.
et les structures pulmonaires, et dont la demi-vie
est suffisante pour leur permettre de rejoindre la
circulation générale et être véhiculées au sein de
l'organisme. Une étude expérimentale a montré
récemment qu'une exposition aiguë à l'ozone
induit une insulinorésistance chez le rat (rôle
causal). Elle démontre que ce phénotype est dû
à la production de médiateurs pro-oxydants pul-
monaires toxiques qui circulent et soumettent les
muscles squelettiques à un stress oxydant. Il en
résulte une insulinorésistance musculaire.
Le stress psychologique,
facteur aggravant
Le terme de stress a été d'abord utilisé par les
physiciens à propos du stress mécanique, qui
correspond à une force de résistance qui se déve-
loppe lorsqu'un corps, en particulier un métal,
178 Physiopathologie du diabète
est soumis à une déformation ou à une charge. Il
traduit ici l'idée de contrainte et d'adaptation du
matériau. La notion de stress a été introduite en
biologie par l'endocrinologue canadien d'origine
hongroise, Hans Selye, qui, en se basant sur le
concept de stress mécanique, publie en 1956 The
Stress of Life (le stress de la vie). Dans cette accep-
tation, le stress définit d'abord la réponse et non
l'agression initiale et constitue une réaction adap-
tative. Observant ses patients, Selye décrit donc
le mécanisme du syndrome d'adaptation, c'est-à-
dire l'ensemble des modifications qui permettent à
un organisme de supporter les conséquences d'un
traumatisme naturel ou artificiel. Le stress aigu est
adaptatif et correspond à une réponse adaptative
et nécessaire à la survie. Il met en jeu de multiples
médiateurs, neurotransmetteurs, neuropeptides et
hormones, coordonnés dans le temps et l'espace.
Le stress chronique est, en revanche, délétère et
peut conduire à diverses pathologies. Ses effets
néfastes résultent d'une dérégulation des réponses
adaptatives au stress. Biologistes et psychologues
se sont ensuite emparés de ce terme de stress pour
en faire un usage sensiblement différent. Ils uti-
lisent ainsi le terme, qui fait partie maintenant du
vocabulaire du grand public, pour désigner toutes
les sortes d'agressions que la cellule ou l'organisme
vivant peut subir. Progressivement, le mot stress
s'est identifié à l'agression plutôt qu'à la réponse :
on parle de réponse au stress. Confrontés à une
menace (un stress donc), animaux et humains
répondent aussitôt par une activation de leur sys-
tème nerveux sympathique et de l'axe HPA.
L'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HPA,
pour hypothalamo-hypophyso-adrénalien) corres-
pond à un ensemble fonctionnel constitué de trois tis-
sus neuroendocrines ayant des interactions intimes :
le noyau paraventriculaire de l'HPT (hypothalamus)
avec ses neurones sécrétant la CRH, l'antéhypophyse
dont certaines cellules sécrètent l'ACTH, et le cor-
tex surrénalien dont certaines cellules sécrètent le
cortisol. Le cortisol en retour module la sécrétion de
CRH et d'ACTH (influence inhibitrice sur l'hypo-
thalamus et l'antéhypophyse ; on parle de feed-back
négatif).
En réponse au stress perçu par le cerveau, l'axe
HPA est activé, ce qui se traduit par la libération
de la neurohormone CRH par l'hypothalamus.
CRH va agir sur l'hypophyse toute proche, pour
commander la sécrétion d'ACTH dans la circu-
lation systémique (générale), avec au bout de la
chaîne, une sécrétion importante de cortisol (une
hormone glucocorticoïde) par les capsules surré-
nales. La corticolibérine (ou CRH, Corticotropin
Releasing Hormone) est une neurohormone pro-
duite par l'hypothalamus. Elle agit au niveau
de l'hypophyse sur la synthèse et la sécrétion
d'ACTH. L'hormone corticotrope (ACTH,
Adreno Corticotropic Hormone, ou adrénocor-
ticotropine) est une hormone polypeptidique
sécrétée par des cellules du lobe antérieur de l'hy-
pophyse et qui stimule la glande corticosurrénale.
Elle est le produit de maturation de la POMC
(proopiomélanocortine). Le cortisol est une hor-
mone stéroïde sécrétée par le cortex de la glande
surrénale (corticosurrénale) à partir du cholesté-
rol, sous la dépendance de l'ACTH. Ses fonctions
principales sont l'augmentation de la glycémie
par le biais de la néoglucogenèse, l'inhibition de
certaines réponses du système immunitaire, et la
modulation de certains aspects du métabolisme
des lipides et des protéines. Le cortisol régule
des fonctions physiologiques vitales pour l'orga-
nisme, dont nombre d'entre elles ont à voir avec
la régulation du métabolisme glucidique (d'où le
qualificatif d'hormone glucocorticoïde) et donc
le diabète. En réponse au stress, le cortisol per-
met de mobiliser les réserves énergétiques, ce qui
se traduit par une élévation rapide des concen-
trations sanguines en glucose et lipides (acides
gras). Ce même cortisol ralentit les réponses
inflammatoires et, en partenariat avec le système
nerveux sympathique, active le système cardio-
vasculaire (augmente la pression systémique). Le
système sympathique innerve de multiples tissus
(dont les médullo-surrénales) et son rôle est ren-
forcé par l'adrénaline circulante (hormone libé-
rée par les médullo-surrénales). En réponse au
stress, l'activation du système sympathique et la
sécrétion accrue d'adrénaline se traduisent par
une augmentation de la pression sanguine et du
rythme cardiaque, une mobilisation accrue des
réserves énergétiques et la libération de cytokines
pro-inflammatoires.
Qu'il s'agisse de s'enfuir ou de se défendre, ce
véritable système d'alarme partagé par tous les

mammifères s'est mis en place au cours de l'évolu-
tion pour leur permettre d'échapper à une menace,
aidant par exemple nos lointains ancêtres primates
confrontés à une menace à réagir plus vite et de
façon adaptée. De nos jours, la nature des stress
auxquels nous sommes exposés n'est plus tout à
fait la même qu'à l'époque des chasseurs-cueilleurs
du Paléolithique. Mais délais à tenir, performance
artistique ou sportive à accomplir, examen à réussir,
danger à fuir… sont autant de situations au cours
desquelles notre organisme se sert du même méca-
nisme pour faire face : la réponse au stress ! Le stress
lié au travail, la détresse psychologique, les troubles
de l'émotion tels que la dépression ou l'anxiété,
certains traits de personnalité tels que la colère
ou l'agressivité, sont autant de conditions diverses
reflétant une forme de stress. On les regroupe
aujourd'hui sous le vocable général de stress psy-
chologique. La réponse normale (physiologique)
de chaque individu à un stress psychologique pas-
sager est adaptative, en ce sens qu'elle assure une
mobilisation harmonieuse de l'organisme pour
réagir et mettre en place des mécanismes de
­ anglais Thomas Willis. Au xxe siècle, un psychiatre
défense. On utilise le terme d'allostasie pour p­ arler
de ces mécanismes bénéfiques qui se mettent en
place de façon transitoire pour assurer le maintien
de l'intégrité de l'organisme (l'homéostasie). Ces
mécanismes qui passent ici par la production de
signaux régulateurs comme adrénaline et cortisol,
persistent tant que l'élément déclencheur perdure.
Et quand l'exposition au stress devient chronique,
l'activation chronique des systèmes biologiques
impliqués dans la réponse au stress peut provo-
quer un dépassement des capacités d'allostasie et
avoir des conséquences négatives, voire patholo-
giques. Le stress rime alors avec détresse lorsqu'il
devient chronique.
Un lien entre stress
chronique et diabète
de type 2
Adaptations cardiovasculaires, neuroendocrines
(cortisol, adrénaline) et inflammatoires sont autant
d'éléments de la réponse biologique au stress qui
peuvent potentiellement faciliter l'apparition d'un
Chapitre 5. Le diabète, c'est dû à quoi ? 179
diabète de type 2 [50]. Étudier la relation stress/
survenue du diabète chez l'homme n'est pas
réalisable pour des raisons éthiques. Des études
expérimentales ont permis de prouver que l'admi-
nistration chronique de glucocorticoïdes entraîne
l'apparition d'une hyperglycémie, une insulinoré-
sistance et une hyperlipidémie chez des rongeurs
normaux au début de l'expérience. Ces anoma-
lies sont amplifiées si le rongeur consomme un
régime hypercalorique (intéressant, si on se sou-
vient qu'une prise alimentaire exagérée est une
réponse fréquente chez les individus stressés).
Toujours chez les rongeurs, il existe un certain
nombre de preuves expérimentales montrant
qu'un stress précoce néonatal (par exemple, la
séparation des nouveau-nés et de leur mère, de
façon brève mais répétée) entraîne une insulino-
résistance et un mauvais contrôle glycémique plus
tard chez l'animal devenu adulte. Chez l'homme,
l'implication de facteurs psychologiques sur la
survenue du diabète est une hypothèse ancienne,
mentionnée dès le xviie siècle par le médecin
américain avait même décrit une « personnalité
diabétique » et la croyance que le stress peut être
responsable d'un diabète reste fortement répan-
due. Cependant, les études épidémiologiques qui
ont recherché un lien entre stress psychologique
et survenue d'un diabète ont rapporté des résul-
tats contradictoires. Une explication à la diversité
de ces conclusions repose sur la définition du
stress employée. En effet, malgré son utilisation
courante, le concept de stress est difficile à cir-
conscrire et à quantifier, car il est polymorphe.
Certaines études utilisent des échelles d'événe-
ments de vie stressants (cumul d'événements de
vie négatifs mais également positifs, et dont le
total représente le score de stress). D'autres s'in-
téressent à l'évaluation subjective du stress perçu
par les sujets (la mesure repose sur la conception
que dans une situation stressante, l'évaluation
subjective qui est faite de la situation importe plus
que les faits eux-mêmes). D'autres encore se foca-
lisent sur un type spécifique, par exemple le stress
professionnel. Au final, on peut cependant retenir
que les études épidémiologiques les plus solides
montrent une relation (association) significative
entre dépression, stress chronique au travail ou
180 Physiopathologie du diabète
encore exposition à un stress précoce, et incidence
accrue de diabète de type 2.
Enfin, on sait que chez les sujets déjà diabé-
tiques, la dépression et l'anxiété due au diabète
lui-même sont associées significativement à une
péjoration du contrôle glycémique et à plus de
complications cardiovasculaires.
Un résumé de la
pathogenèse du type 2
La pathogenèse d'une maladie, ou pathogénie (du
grec pathos, maladie, et genesis, origine) désigne
les événements ayant conduit à l'apparition d'une
maladie et à son déroulement. À propos du dia-
bète de type 2 « commun », plusieurs questions
de fond ont émergé à partir des années 1980.
Elles ont été débattues souvent de manière exces-
sivement passionnée et partisane, et même si un
consensus s'est progressivement établi récem-
ment, la controverse n'est toujours pas totalement
éteinte. Voici ces questions. La présence simul-
tanée des deux anomalies est-elle une condition
nécessaire pour faire un diabète ? Quelles sont les
contributions quantitatives de l'insulinorésistance
et de l'insulinosécrétion à la survenue du diabète ?
Qu'est ce qui arrive en premier ? Quel est le tissu
qui est le plus impliqué dans l'insulinorésistance
(foie ou muscles squelettiques ou tissu adipeux) ?
Quels sont les différents stades de progression du
diabète (ce qu'on appelle l'histoire naturelle du
diabète) ?
Insulinorésistance et/ou
déficit de l'insulinosécrétion :
dans quel ordre ?
Les diabétologues ont longtemps privilégié ce
qui apparaissait comme une vérité première, et
qui était devenu un dogme non négociable pour
nombre d'entre eux : au prétexte que la plupart
des diabétiques de type 2 et des prédiabétiques
étaient hyperinsulinémiques (ils ne manquaient
donc pas d'insuline), le sujet à traiter était celui
de l'insulinorésistance (et pas celui de l'insulino-
sécrétion). Quant au déficit d'insulinosécrétion
(absolu dans ce cas), il était considéré comme
la marque de fabrique exclusive du diabète de
type 1, ce qui assurait au passage une distinction
commode et franche entre la pathogenèse du
diabète de type 2 et celle du diabète de type 1
(deux pathogenèses distinctes, donc deux mala-
dies distinctes…). En fait, ce dogme reposait sur
une interprétation fausse de paramètres exacts.
Utiliser le fait que les patients ont une insuli-
némie élevée comme une preuve irréfutable
que leur sécrétion d'insuline n'est pas altérée,
c'est aller trop vite en besogne. Concrètement,
imaginons un patient avec une glycémie de
2 g/l (donc, diabétique) et une insulinémie de
20 mU/l : il sera considéré comme hyperinsuli-
némique, si on le compare au patient sain (non
diabétique) qui a une glycémie de 1 g/l et une
insulinémie de 10 mU/l. Mais, ce même patient
non diabétique augmente son insulinémie à
50 mU/l lorsque sa glycémie s'élève à 2 g/l.
Le vrai comparateur du patient diabétique n'est
donc pas le patient sain avec une glycémie à
1 g/l, mais le patient sain avec une glycémie
à 2 g/l. Et là, la conclusion change radicale-
ment : le diabétique est incapable de sécréter
autant d'insuline que l'individu sain (2,5 fois
moins dans cet exemple) ; il présente donc un
déficit (relatif, pas absolu) d'insulinosécrétion.
On comprend donc qu'opposer insulinoré-
sistance et déficit d'insulinosécrétion pour en
dériver un classement entre diabète de type 2 et
diabète de type 1 est très simplificateur, abusif
et finalement erroné. Pas de chance, les idées
simples, même si elles apparaissent de bon sens,
ne sont pas toujours les meilleures ! Les biolo-
gistes aiment les idées simples, peut-être parce
qu'ils étudient des phénomènes trop complexes
pour eux… les cliniciens aussi.

Insulinorésistance
et déficit d'insulinosécrétion :
réversibles ou non ?
Plusieurs études ont en effet montré que l'insuli-
norésistance chez des patients obèses diabétiques
de type 2 pouvait être complètement corrigée par
une simple intervention nutritionnelle (une res-
triction calorique de plusieurs semaines). D'autres
études ont montré que l'on pouvait obtenir un
résultat aussi efficace avec une insulinothérapie de
quelques jours chez des patients diabétiques de
type 2, obèses ou non. Par contre, dans ces mêmes
études, aucune normalisation du déficit d'insuli-
nosécrétion n'a jamais été obtenue. Il est impor-
tant de retenir que ces données ont été obtenues
sur de petits effectifs de patients, et en l'absence
d'études de cohortes (trop coûteuses, trop com-
pliquées), elles ne permettent pas d'extrapoler à
l'ensemble des diabétiques de type 2. Néanmoins,
elles révélaient que l'insulinorésistance était une
anomalie acquise et déterminée plutôt par des
facteurs d'environnement, alors que le déficit
d'insulinosécrétion était plutôt génétiquement
déterminé.
Tous les diabétiques
de type 2 sont-ils
insulinorésistants ?
On pourrait raisonnablement penser que tous les
diabétiques de type 2 sont insulinorésistants, ne
serait-ce que parce qu'ils sont tous exposés à la
glucotoxicité (par définition, ils sont tous hyper-
glycémiques). En fait, il n'en est rien ! Plusieurs
études ont montré que certains patients diagnos-
tiqués comme diabétiques de type 2, le déficit
d'insulinosécrétion était bien là, mais la sensibilité
à l'insuline restait tout à fait normale. En fait, le
trait physiologique commun à tous ces patients est
qu'ils étaient minces, avec une masse grasse nor-
male. À l'évidence, l'insulinorésistance n'est donc
pas forcément un prérequis pour l'installation
d'un diabète. Il existe dans le diabète de type 2
une partie de la population de patients qui a pour
Chapitre 5. Le diabète, c'est dû à quoi ? 181
anomalie primaire un déficit de l'insulinosécré-
tion. Ce sont des patients qui déclarent un diabète
en l'absence de tout surpoids.
Le diabète de type 2
apparaît quand la cellule
bêta lâche prise
Pendant de nombreuses années, le diabète de
type 2 a été considéré comme une maladie de
l'insulinorésistance. Plusieurs études avaient sug-
géré que l'entrave à l'action de l'insuline était le
défaut majeur identifiable chez les sujets à risque
de diabète de type 2, alors que la fonction pan-
créatique ne devenait anormale qu'à partir du
moment où la glycémie à jeun commençait à s'éle-
ver. Ces études avaient comparé des groupes de
patients différents et qui présentaient au moment
de l'étude des niveaux variables de tolérance au
glucose. Cette approche dite transversale postule
que chaque groupe représente un stade évolutif
du processus pathologique. Elle a conduit à pro-
poser l'existence de deux stades de la maladie :
celui de l'insulinorésistance compensée et celui
de l'insulinorésistance décompensée, avec au
premier stade un hyperinsulinisme suffisant pour
surmonter l'obstacle de l'insulinorésistance, et au
contraire au deuxième stade une sécrétion insuli-
nique insuffisante. Les conclusions de ces études
n'ont pas toujours été confirmées par les études
longitudinales qui, elles, prennent en compte l'en-
semble du processus évolutif au sein d'un même
groupe suivi dans le temps.
Certaines études longitudinales, en particulier
celles réalisées chez des patients développant un
diabète de type 2 sans obésité associée, ont ainsi
fait ressortir le rôle de l'insuffisance de la sécrétion
insulinique dès le début de la maladie. De plus,
deux études de cohortes, l'une sur un large échan-
tillon de population présentant tous les stades de
la décompensation métabolique du type 2, l'autre
sur des apparentés du premier degré de patients
diabétiques de type 2 (prédiabétiques), ont
démontré une diminution précoce et régulière
de la fonction pancréatique et une aggravation
régulière de l'entrave à l'action de l'insuline. La
182 Physiopathologie du diabète

500
ZONE
DE
NORMALITÉ
DÉCLIN DE L’INSULINOSÉCRÉTION 400

INDICE D’INSULINOSÉCRÉTION 300

NGT
NGT
NGT NGT

200

IGT

100
DT2

0
0 1 2 3 4 5
INDICE D’UTILISATION DU GLUCOSE

DÉCLIN DE LA SENSIBILITÉ À L’INSULINE

Figure 5.14. Variabilité de l'indice de disposition du glucose.

perte précoce de la fonction pancréatique devient se passe pour les patients NGT [à la tolérance
alors un facteur à part entière apparaissant très au glucose normale] de la figure ci-dessous).
tôt dans la maladie et jouant un rôle majeur dans La nature de cette relation est donc telle que
la physiopathologie du diabète de type 2, plutôt sensibilité à l'insuline et insulinosécrétion sont
qu'un phénomène secondaire comme cela est inversement et proportionnellement ajustées,
encore évoqué probablement à tort, par certains de telle sorte que le produit des valeurs de ces
auteurs [4-7, 51–55]. deux paramètres est constant chez l'homme sain
Pour résumer, deux modes d'entrée dans la (figure 5.14). Cette constante est appelée indice
maladie restent a priori possibles, et il est conce- de disposition du glucose [5, 55].
vable qu'une association des deux troubles soit Cet exemple type nous montre ce qui peut
nécessaire pour qu'un diabète survienne. En réa- advenir dans un groupe de 48 Indiens Pimas
lité, le poids respectif de ces deux perturbations tous normoglycémiques, obèses et insulinorésis-
pourrait être très variable d'un individu à l'autre, tants au début de l'étude. Ils furent suivis pen-
ce qui contribuerait à l'hétérogénéité clinique dant 5 ans (étude clinique dite prospective).
du diabète de type 2. Comment l'expliquer ? Il Dix-sept (dits progresseurs) développèrent une
est important de réaliser qu'il existe une rela- IGT (intolérance au glucose), puis un DT2 (dia-
tion bidirectionnelle de type hyperbolique entre bète de type 2) durant cette période, alors que les
la sécrétion d'insuline et la sensibilité à l'insu- 31 autres (dits non-progresseurs) conservèrent
line chez les individus tout à fait normaux. Elle une NGT (tolérance au glucose normale). Les
implique que dans les situations physiologiques non-progresseurs prirent un peu plus de poids et
où une insulinorésistance apparaît (puberté, aggravèrent un peu leur insulinorésistance, mais
grossesse, prise de poids passagère, vieillisse- conservèrent un indice de disposition parfaite-
ment), la sécrétion va augmenter pour couvrir ment normal : la « compensation bêta cellulaire »
les besoins accrus en insuline, et vice versa. fut donc adéquate.
Cette capacité adaptative permet aux individus Par contre, chez les progresseurs, l'indice de
de conserver une glycémie normale (c'est ce qui disposition était dès le départ inférieur à la valeur

normale (ce qui indique la présence d'un déficit
bêta cellulaire primaire, alors même que l'into-
lérance au glucose n'est pas encore là). L'indice
chute ensuite irrémédiablement face à une aggra-
vation modeste de l'insulinorésistance, ce qui se
traduit cliniquement par le passage au stade IGT,
puis DT2 : l'absence de compensation bêta cellu-
laire traduit donc la détérioration de la fonction
bêta durant la période de suivi.
Si la collusion déficit insulinique/insulino-
résistance est nécessaire pour assurer l'instal-
lation d'un vrai diabète de type 2, l'étude chez
les Indiens Pimas dits progresseurs nous montre
bien que la défaillance bêta continue à évoluer
tout au long de la vie du diabétique de type 2,
entraînant malheureusement une dégradation
continue de la situation métabolique du patient.
En dehors de l'étude de cette population particu-
lière, la grande étude UKPDS (voir Chapitre 1)
montre bien qu'au moment du diagnostic de
diabète de type 2, la capacité maximale de sécré-
tion de l'insuline est déjà amputée de moitié,
et qu'ensuite, la fonction bêta pancréatique se
dégrade de façon régulière selon une pente appa-
remment inexorable.
Faire un diabète de
type 2, c'est tirer une des
innombrables combinaisons
perdantes à la grande loterie
des facteurs de risques
Prendre en compte les multiples facteurs de
risque, aussi bien environnementaux que géné-
tiques et épigénétiques, pour en faire une syn-
thèse cohérente de la pathogenèse du diabète de
type 2, est extraordinairement compliqué. On
l'aura compris ! On peut néanmoins proposer un
modèle de pathogenèse version actuelle (2022)
qui met l'accent sur le caractère hautement hété-
rogène du diabète de type 2. D'ailleurs, on ne
devrait plus logiquement parler « du » diabète de
type 2, mais de « n » formes de diabète de type 2.
Ce modèle repose sur l'existence hautement
probable d'un seuil à partir duquel les effets
Chapitre 5. Le diabète, c'est dû à quoi ? 183
cumulatifs des facteurs de risque qui touchent
la sécrétion de l'insuline et la sensibilité à l'insu-
line entraînent l'installation de l'hyperglycémie
basale chronique (marqueur du phénotype dia-
bétique). L'autre pilier de ce modèle fait réfé-
rence au fait que le déficit d'insulinosécrétion est
le défaut principal qui fait basculer vers le dia-
bète. Rappelons-nous que l'hyperglycémie basale
n'apparaît pas tant que la population des cellules
bêta résiduelles reste capable de subvenir aux
besoins tissulaires en insuline (compensation de
l'insulinorésistance). La résilience fonctionnelle
de la population des cellules bêta est donc l'élé-
ment clé déterminant dans la survenue du dia-
bète. Les données les plus récentes accréditent
l'idée que le déficit d'insulinosécrétion est for-
tement dépendant de facteurs de risque d'ordre
génétique (figure 5.14).
Selon ce modèle, chez quelques individus qui
vont devenir diabétiques, la combinaison de
quelques défauts génétiques (polymorphismes
défavorables) affectant l'insulinosécrétion peut
être suffisante pour induire un diabète, avec en
parallèle une adaptation au vieillissement (aug-
mentation de la masse grasse et diminution de
l'activité liées à l'âge) qui garde des caractéris-
tiques normales. C'est ce qui se passe chez les
patients MODY, les Suédois ou les Noirs non
obèses qui développent un diabète de type 2 sans
insulinorésistance. Chez la plupart des individus
cependant, l'accumulation de polymorphismes
génétiques délétères pour la sécrétion de l'insu-
line n'est pas suffisante pour entraîner à elle seule
l'installation de l'hyperglycémie. Pour que cela
se produise, il faut cumuler d'autres facteurs de
risque acquis tels que l'insulinorésistance (celle
due à la grossesse, au surpoids, à la glucotoxicité,
à l'inactivité physique, à l'inflammation, à des
perturbateurs endocriniens d'origine alimentaire
ou respiratoire) et/ou d'autres facteurs de risque
génétiques prédisposant à l'insulinorésistance.
Selon les individus, on peut donc s'attendre à
trouver une multiplicité de combinaisons de
facteurs de risque environnementaux ou géné-
tiques, combinaisons toutes différentes entre
elles mais qui aboutissent à un même résultat
final : l'installation d'un diabète de type 2. Cela
184 Physiopathologie du diabète
ENVIRONNEMENT
INTRA-UTÉRIN
MICROBIOTE
INTESTINAL
VIEILLISSEMENT
SURALIMENTATION
FACTEURS
OBÉSITÉ
DE
RISQUE
INACTIVITÉ
GÉNÔME ÉPIGÉNÔME
DÉTECTION
DU GLUCOSE
Figure 5.15. Interactions gènes et environnement dans le développement du diabète de type 2.
expliquerait l'hétérogénéité du diabète de type 2
(figure 5.15).
Prenons un exemple concret et réaliste pour
illustrer la capacité de ce modèle à rendre compte
de la formidable hétérogénéité du diabète [3].
Considérons une simulation du modèle dans
laquelle un patient cumulerait trois familles de
défauts :
1. deux gènes ciblant l'insulinosécrétion sont
défectueux parmi les quatre qui sont nécessaires
à un fonctionnement normal du pancréas ;
2. un facteur d'environnement néfaste, parmi les
quatre auxquels est exposé le patient à risque
(par exemple : surpoids, glucotoxicité, inacti-
vité physique, toxiques alimentaire) ;
3. un polymorphisme génétique défavorable por-
tant soit sur le contrôle hypothalamique de la
prise alimentaire, soit sur le contrôle de la dépense
énergétique, ou sur la répartition de la masse
grasse.
Le calcul montre que le nombre de combinai-
sons de ces seuls facteurs de risque et qui abou-
tissent toutes au diabète de type 2 est de l'ordre
de 4 000 !
EXCÈS DE
MASSE GRASSE
INFLAMMATION
INSULINO
RESISTANCE
DIABÈTE DE
TYPE 2
INSULINO
SÉCRÉTION
CROISSANCE
ET SURVIE
DES CELLULES BÊTA
Faire un diabète de type 2, c'est donc bien tirer
une des innombrables combinaisons perdantes à la
grande loterie des facteurs de risques.
Un résumé de la
pathogenèse du type 1
Comme chaque fois qu'on s'interroge sur l'ori-
gine d'une maladie complexe, on n'échappe pas
à l'évaluation du rôle causal du terrain génétique,
et de celui des facteurs d'environnement. La par-
ticipation de facteurs génétiques au déterminisme
(étiologie) du diabète de type 1 est suggérée par
le fait que le taux de concordance pour le diabète
de type 1 est deux à quatre fois plus élevé chez
les jumeaux monozygotes que chez les jumeaux
dizygotes. Mais l'absence de concordance com-
plète pour la maladie chez les jumeaux mono-
zygotes et l'augmentation rapide de l'incidence
du diabète de type 1 dans la population géné-
rale suggèrent que des facteurs d'environnement

peuvent moduler les stades initiaux et l'évolution
de la maladie auto-immune.
La susceptibilité génétique :
quelle importance ?
Plusieurs arguments démontrent l'existence
d'une susceptibilité génétique au diabète de
type 1 et en fixent les limites [56–58]. Les cas
familiaux représentent environ 10 % des dia-
bètes de type 1. Le risque de développer un
diabète est de l'ordre de 5 % chez un enfant
de diabétique insulinodépendant, de 10 %
chez un frère ou une sœur. Le taux de concor-
dance chez les jumeaux monozygotes est de
35 %. Les études de familles multiplex (com-
portant plusieurs cas) à l'aide de marqueurs
génétiques polymorphes répartis sur la quasi-
totalité du génome, et les études GWAS, ont
permis aujourd'hui (situation 2019) d'iden-
tifier plus de 60 gènes ou régions génétiques
impliqués dans la prédisposition au diabète
de type 1 [11]. La région génétique de plus
forte susceptibilité (appelée IDDM 1 ; pour
locus Insulin Dependent Diabetes Mellitus 1)
est située sur le bras court du chromosome 6,
dans le CMH (complexe majeur d'histocompa-
tibilité) qui comprend les gènes HLA. Le rôle
des gènes de classe II du CMH dans la suscepti-
bilité au diabète de type 1 est connu de longue
date. Le risque de développer un diabète de
type 1 pour les frères et sœurs d'un patient
atteint dépend de leur degré d'identité HLA à
ce patient : de 10 % en cas d'identité, il passe à
5 % en cas de semi-identité et à moins de 1 % si
les sujets sont HLA différents. Dans le cas du
diabète de type 1, 90 % des sujets caucasiens
qui développent un diabète insulinodépendant
dans l'enfance ou l'adolescence sont porteurs
des allèles DR3 et/ou DR4 du CMH. Pour
compliquer encore le tableau, d'autres allèles,
comme DR15, sont au contraire « protecteurs »
(les sujets DR15 ne sont que très rarement
diabétiques insulinodépendants). On connaît
la traduction physiopathologique de l'associa-
tion du diabète de type 1 à certains allèles : elle
Chapitre 5. Le diabète, c'est dû à quoi ? 185
confirme l'implication du système immunitaire.
Le polymorphisme allélique de ces gènes est
responsable de variations de séquence des pro-
téines exprimées à la surface des cellules pré-
sentatrices d'antigène (macrophages, cellules
dendritiques) dont le rôle est de présenter les
peptides antigéniques aux lymphocytes T, et
donc de leur capacité à présenter tel ou tel pep-
tide (voir Chapitre 4 – Diabète de type 1. Une
panne majeure). Le locus IDDM 2 a également
été identifié : il s'agit de la région promotrice
du gène de l'insuline, qui est également poly-
morphe. Très récemment, il a été montré qu'à
ce polymorphisme de la séquence du gène cor-
respondent des niveaux d'expression différents
du gène de l'insuline. On considère ainsi que
les individus « faibles sécréteurs » d'insuline ont
une susceptibilité particulière à développer la
maladie si leurs cellules bêta sont soumises à
une agression auto-immune. La multiplicité des
régions de susceptibilité, dont le poids géné-
tique est faible (à l'exception d'IDDM 1 et
2), laisse penser que la survenue du diabète de
type 1 résulte de la « conjonction malheureuse »
d'une susceptibilité génétique, dont il n'est pas
certain qu'elle soit la même pour tous les sujets
diabétiques, et de facteurs d'environnement
déclenchants ou modulateurs de l'auto-immu-
nité. L'espoir d'un dépistage des sujets à risque
de type 1, sur le seul typage génétique, apparaît
donc peu réaliste.
La pression de certains
facteurs d'environnement :
quels suspects ?
Quelle importance ?
L'absence de concordance complète pour la
maladie chez les jumeaux monozygotes évoque
indirectement le rôle de l'environnement dans la
physiopathologie du diabète de type 1. Les épidé-
miologistes nous montrent par ailleurs qu'il existe
de fortes variations géographiques de l'incidence
annuelle du diabète de type 1 : en Europe, l'in-
cidence varie d'un facteur 10 (de 3/100 000 en
186 Physiopathologie du diabète

Macédoine, à 40/100 000 en Finlande) et un gra- Des agents infectieux viraux

dient décroissant nord-sud a été décrit. L'incidence
de la maladie augmente chez les migrants venant
Des agents infectieux, en particulier de nombreux
d'une région à faible incidence et qui s'établissent
virus, ont depuis longtemps été incriminés dans
dans une zone de forte incidence. Des épidémies
l'étiologie du diabète de type 1. Les observations
saisonnières et l'agrégation de nouveaux cas dans
de diabète aigu succédant à une destruction des
des aires géographiques restreintes ont été rappor-
cellules bêta par une infection cytopathogène
tées. Mais surtout, l'incidence annuelle du diabète
restent exceptionnelles. Un authentique dia-
de type 1 augmente considérablement en Europe,
bète auto-immun est observé dans 10 % à 20 %
à un rythme très variable d'un pays à l'autre, en
des cas de rubéole congénitale, dans un délai
moyenne de 3,5 % par an. En Finlande, pays où
de 5 à 25 ans. Une infection du pancréas par le
l'incidence annuelle est la plus élevée, l'incidence
virus a été montrée chez certains sujets atteints.
du diabète de type 1 a quadruplé en 40 ans. Cette
La survenue du diabète pourrait être secondaire
augmentation concerne particulièrement les enfants
à l'effet cytotoxique direct du virus pour les cel-
de moins de 5 ans et ne peut s'expliquer par des
lules bêta, et à un mimétisme moléculaire entre
facteurs génétiques. Cependant, l'interprétation
la protéine de l'enveloppe virale et un antigène
de toutes ces données observationnelles n'est ni
bêta-pancréatique encore mal identifié. Le lien
simple ni probablement univoque. Chez l'homme,
entre infection virale et diabète de type 1 repose
le diabète de type 1 est une affection dont l'expres-
surtout sur des arguments épidémiologiques. En
sion clinique est hétérogène, ainsi que le montrent
Grande-Bretagne et en Suède, la distribution des
la grande variabilité de l'âge de survenue de l'hy-
naissances des enfants diabétiques est relativement
perglycémie, son association éventuelle à d'autres
restreinte quand on considère la date et le lieu des
affections auto-immunes spécifiques d'organe
naissances, ce qui suggère indirectement le rôle
(maladie cœliaque, thyroïdite, vitiligo, gastrite).
potentiel d'infections périnatales. Plusieurs études
Pour information, la maladie cœliaque (aussi appe-
ont rapporté une association entre infections par
lée entéropathie au gluten, ou intolérance au glu-
entérovirus, plus particulièrement le virus coxsac-
ten) est une maladie auto-immune, caractérisée par
kie B, et la survenue ultérieure d'un diabète de
une atrophie villositaire (destruction de la paroi de
type 1. Les entérovirus (du grec enteron, « intes-
l'intestin grêle). Cette maladie est une intolérance
tin ») sont des virus à ARN simple brin. Poliovirus,
permanente à différentes fractions protéiques du
virus coxsackie A et B, échovirus, rhinovirus et
gluten contenues dans différents types de céréales
virus de l'hépatite A font partie de la famille. Les
(blé, orge, seigle). Il en résulte une malabsorption
entérovirus, en dépit de leur nom, ne donnent pas
de certains nutriments (vitamines, fer, calcium…),
de gastroentérites. Les entérovirus et les virus des
donc des carences alimentaires. Les personnes
gastroentérites sont deux entités distinctes.
atteintes doivent suivre un régime strict sans gluten
De fait, certaines souches de virus coxsackie B
à vie. La maladie cœliaque ne doit pas être confon-
peuvent infecter les cellules bêta humaines et
due avec l'allergie au gluten, qui est une allergie ali-
induire des anomalies fonctionnelles et/ou la mort
mentaire. La thyroïdite est une inflammation de la
cellulaire. Une autre hypothèse fait intervenir le
glande thyroïde. Il en existe plusieurs sortes, dont
concept séduisant de mimétisme moléculaire :
la thyroïdite de Hashimoto. Le vitiligo (aussi appelé
l'infection par le virus coxsackie B par exemple
leucodermie) est une maladie chronique de l'épi-
déclenche une réponse immunitaire antivirale
derme. Il se caractérise par une dépigmentation de
normale impliquant l'activation de lymphocytes T
la peau due à la fragilisation des mélanocytes. Une
spécifiques ; mais cette réponse immunitaire nor-
gastrite est une maladie inflammatoire de la paroi
male vis-à-vis d'un antigène viral conduirait à la
de l'estomac. La liste des facteurs d'environnement
destruction des cellules bêta, du fait de l'existence
maintenant considérés comme des déterminants
d'homologies de structure entre antigènes viraux
possibles du diabète de type 1 est en train de deve-
et antigènes de la cellule bêta (par exemple, la
nir une liste à la Prévert [56-59].
GAD). Heureusement, les virus ne sont pas tou-

jours à charge ! L'environnement infectieux peut
également exercer des effets protecteurs vis-à-vis
du développement du diabète de type 1. Chez
la souris NOD, les infections précoces par divers
virus (chorioméningite lymphocytaire, hépatite A)
réduisent l'incidence du diabète. À l'inverse, la pré-
valence du diabète est accrue chez la souris NOD
et le rat BB élevés en conditions stériles. Chez
l'homme, les gradients nord-sud d'incidence du
diabète de type 1 et de l'hépatite A sont inverses,
ce qui est en faveur d'un rôle protecteur de cer-
taines expositions virales. D'autres agents infec-
tieux, en particulier les mycobactéries, pourraient
avoir le même effet protecteur. Une mycobactérie
est une bactérie aérobie. Parmi les mycobactéries,
on trouve Mycobacterium tuberculosis responsable
de la tuberculose et Mycobacterium leprae respon-
sable de la lèpre.
Et le SARS-CoV-2 ?
Au moment où ces lignes ont été rédigées
(début 2022), on dispose de quelques ­premiers
éléments sérieux qui permettent d'apporter
des débuts de réponses à un certain nombre de
grandes questions. Est-ce que les personnes
atteintes de diabète de type 1 courent un plus
grand risque de rencontrer le SARS-CoV-2 ? Rien
n'indique qu'ils courent un plus grand risque que
toute autre personne dans la communauté. Pour
ce qui concerne les patients diabétiques de type 2,
même conclusion : ils n'ont pas plus de risque
d'être contaminés que tous les autres citoyens, à
tranche d'âge équivalente. Au début de la pan-
démie, les taux d'infection étaient peut-être plus
élevés chez les personnes dans la communauté des
diabétiques puisque leurs contacts dans les milieux
de soins de santé étaient plus fréquents.
Est-ce que les personnes atteintes de diabète
de type 1 courent un plus grand risque si elles
contractent la COVID-19 ? Rien n'indique que
les enfants ou les jeunes adultes atteints de dia-
bète de type 1 courent un plus grand risque de
complications de la COVID-19 s'ils contractent
la maladie. Par contre, les patients diabétiques
(type 1 comme type 2) non équilibrés ou présen-
Chapitre 5. Le diabète, c'est dû à quoi ? 187
tant des complications sont considérés à risque de
développer une forme grave de COVID-19. Les
formes graves de COVID-19 sont en effet plus
fréquentes chez les patients porteurs d'un diabète
avec des complications secondaires. Ces patients
présentent le risque de voir leur diabète se désé-
quilibrer comme lors de toute infection intercur-
rente. Des formes graves sont aussi plus fréquentes
chez les patients souffrant d'une pathologie endo-
crinienne associée au diabète avec complications
d'insuffisance cardiaque, les patients présentant
une obésité, qu'elle soit morbide (indice de masse
corporelle > 40) ou pas (indice de masse corpo-
relle > 30). Est-ce que la COVID-19 peut cau-
ser un diabète de type 1 ? À ce jour, il n'est pas
prouvé que la COVID-19 peut causer un diabète
de type 1. Les études à grande échelle menées
jusque-là ne permettent pas de conclure à une
association entre COVID-19 et survenue d'un
diabète de type 1. Elles sont cependant contre-
dites par un petit nombre d'observations cliniques
individuelles bien documentées qui suggère que
la COVID-19 pourrait entraîner l'apparition d'un
diabète de type 1. Ainsi, l'histoire de ce jeune
Allemand, contaminé par ses parents, mais asymp-
tomatique, et qui a présenté plusieurs semaines
après l'infection par SARS-CoV-2 un diabète de
type 1 avec acidocétose sévère, témoignant d'une
perte de fonction des cellules bêta pancréatiques
sécrétrices d'insuline [60, 61]. Comment com-
prendre ce phénomène ? La protéine ACE2 sert
de porte d'entrée cellulaire au virus SARS-CoV-2.
Or, ACE2 est l'enzyme de conversion de l'angio-
tensine 2 (Angiotensin-Converting Enzyme 2).
Elle est exprimée sur la face externe des mem-
branes plasmiques de cellules du poumon, des
artères, du cœur, du rein et de l'appareil digestif.
Elle joue un rôle physiologique important dans le
SRAA (système rénine-angiotensine-aldostérone),
qui régule l'homéostasie hydrosodée et la pression
artérielle. Il s'agit d'une peptidase qui conduit par
clivage de l'angiotensine 2 à la production d'an-
giotensine 1–7, peptide induisant une vasodilata-
tion. Quant à l'angiotensine 2, c'est un peptide
aux propriétés vasoconstrictrices, qui résulte du
découpage de l'angiotensine 1 par une enzyme
appelée ACE1. De la sorte, toute activation de
l'ACE2 réduit la concentration en angiotensine 2 ;
188 Physiopathologie du diabète
celle-ci agissant comme vasoconstrictrice, cela fait
de l'ACE2 une cible a priori intéressante pour le
traitement des maladies cardiovasculaires. Pour
infecter son hôte, le virus SARS-CoV-2 s'attache
aux molécules d'ACE2 présentes à la surface des
cellules, notamment pulmonaires. En se fixant sur
ACE2 et en bloquant son fonctionnement, le virus
SARS-CoV-2 pourrait favoriser les effets négatifs
de l'angiotensine 2 et déséquilibrer le SRAA. Or,
chez les personnes hypertendues, comme chez les
personnes diabétiques et celles souffrant d'obésité,
le SRAA est déjà déséquilibré. Le virus pourrait
renforcer le phénomène, et favoriser le dévelop-
pement de complications. De récentes études ont
montré que la protéine ACE2 est exprimée par les
cellules bêta humaines (ainsi que par les cellules
alpha qui sécrètent l'hormone glucagon qui, à
l'inverse de l'insuline, augmente le taux de glucose
dans le sang). Les auteurs de l'étude du patient
allemand font l'hypothèse que l'infection par le
SARS-CoV-2 est responsable de la destruction des
cellules bêta et a entraîné un diabète de type 1 en
l'absence de pathologie classique auto-immune.
Ils soulignent néanmoins que le lien de causalité
entre l'infection virale et la pathologie diabétique
ne peut être formellement établi en l'état, et que
des études sont nécessaires pour mieux détermi-
ner l'effet direct du SARS-CoV-2 sur les cellules
des îlots pancréatiques. Les diabétologues doivent
donc être conscients de la possibilité de survenue
de diabète de type 1 comme complication aiguë
chez les patients infectés par le SARS-CoV-2. Les
prochaines études et l'établissement d'un registre
international devront donc s'attacher à déterminer
si l'infection SARS-CoV-2 est diabétogène, autre-
ment dit si la COVID-19 peut entraîner la sur-
venue d'un diabète et quel type de diabète, mais
également dans quelle proportion cette infection
virale influe sur la pathogenèse du diabète chez les
patients déjà atteints de diabète.
Les vaccins
Certains ont émis l'hypothèse que certains vaccins
pouvaient déclencher une réaction auto-immune.
En fait, l'incidence de l'auto-immunité anti-îlots,
ou celle du diabète de type 1, n'est pas modifiée
par le calendrier vaccinal (type et âge des vaccina-
tions). Quant au vaccin BCG, il a attiré quelque
peu l'attention parce qu'on pensait que son rôle
immunomodulateur pourrait théoriquement
réduire l'incidence de l'auto-immunité. Le vaccin
BCG (bacille de Calmette et Guérin) est un vaccin
contre la tuberculose. Il est préparé à partir d'une
souche atténuée de bacille tuberculeux bovin
vivant qui a perdu sa virulence sur l'homme par
culture spéciale sur des milieux artificiels pendant
des années. Ce bacille proche du Mycobacterium
responsable de la tuberculose humaine confère
une antigénicité croisée suffisamment forte pour
devenir un vaccin effectif pour la prévention de
la tuberculose humaine. Chez la souris NOD
et le rat BB, à condition d'être précoce, l'injec-
tion d'adjuvant complet de Freund (émulsion
contenant des mycobactéries inactivées) confère
une protection contre le diabète, et ces résul-
tats ont été reproduits par vaccination BCG. Le
mécanisme de cette protection n'est pas spéci-
fique et fait probablement intervenir une immu-
nomodulation par des cytokines suppressives.
Chez l'homme, les données épidémiologiques
ne confirment cependant pas de rôle protecteur
de la vaccination par le BCG. Les observations
cliniques n'ont décelé aucune association entre
vaccination BCG et développement du diabète de
type 1, ou de l'auto-immunité anti-îlots. D'autre
part, la vaccination BCG au moment du diagnos-
tic de diabète de type 1 ne protège pas contre la
perte de cellules bêta.
Certains facteurs
d'origine alimentaire
Chez les modèles animaux NOD et BB, diverses
interventions diététiques peuvent moduler l'his-
toire naturelle du diabète de type 1 [62, 63].
Chez l'homme, les premiers travaux suggérant
l'influence de facteurs nutritionnels sur l'incidence
du diabète de type 1 ont montré un lien entre la
consommation d'aliments riches en nitrosamines
ou en nitrites, ou la consommation d'une eau de
boisson riche en nitrates. Les nitrosamines sont
formées par une réaction de nitrosation entre
des nitrites ou des nitrates et des amines ou des
amides. L'exposition aux nitrosamines peut se

faire par absorption d'aliments contenant déjà des
nitrosamines (bière, poissons et viandes fumées,
charcuterie), ou par nitrosation en milieu acide
dans l'estomac à partir d'aliments contenant
des nitrites et d'autres contenant des amines.
L'exposition aux nitrosamines peut se faire par
voie aérienne (fumée de tabac, émanations résul-
tant de certains procédés industriels). La cancé-
rogénicité des nitrosamines chez l'animal a été
démontrée. Chez l'homme, elle est suspectée, en
particulier les cancers de l'œsophage, de l'estomac
ou du nasopharynx. Les nitrites (et les nitrates)
sont des additifs utilisés par le secteur alimentaire,
en tant qu'agents conservateurs. Ils empêchent
le développement de bactéries dangereuses pour
l'homme (botulisme, salmonellose). Depuis les
années 1960, les nitrites (sous forme de nitrite
de sodium) sont couramment employés dans les
charcuteries, notamment dans la fabrication du
jambon, ce qui lui confère sa couleur rosée. Les
nitrates sont aussi naturellement présents dans
certains légumes (épinards, laitue). Ils peuvent
également pénétrer dans la chaîne alimentaire en
tant que contaminant environnemental dans l'eau,
en raison de son utilisation dans les pratiques agri-
coles intensives. Les nitrites et les nitrates ingérés
sont rapidement absorbés par le corps et, pour la
plus grande partie, excrétés comme nitrate. Le
nitrate qui demeure dans l'organisme est partiel-
lement converti par les bactéries de la bouche en
nitrite. Le nitrite dans les aliments (et le nitrate
converti en nitrite dans le corps) peut contribuer à
la formation de nitrosamines, dont certaines sont
cancérigènes.
À la fin des années 1990, sur la base d'une cor-
rélation positive entre consommation de lait de
vache et prévalence du diabète de type 1, un inté-
rêt particulier a été porté au lien potentiel entre
modalités d'allaitement dans la petite enfance et
survenue d'un diabète de type 1. Il a été ainsi
proposé que, d'une part, un allaitement maternel
suffisamment long (3 à 18 mois) pouvait proté-
ger contre la survenue ultérieure d'un diabète de
type 1 et que, d'autre part, l'introduction précoce
de protéines du lait de vache, chez des sujets à
risque génétique de diabète de type 1, pouvait
constituer un facteur de risque supplémentaire.
Il existe une augmentation modeste du risque de
diabète de type 1 chez les enfants non allaités par
Chapitre 5. Le diabète, c'est dû à quoi ? 189
leur mère ou de façon brève, et le risque appa-
raît plus élevé chez les sujets porteurs des haplo-
types HLA de susceptibilité. Mais plusieurs études
n'ont pas trouvé d'association entre l'apparition
de marqueurs d'auto-immunité anticellules bêta
et les modalités d'allaitement chez les enfants à
haut risque (apparentés du premier degré d'un
sujet diabétique de type 1). La physiopathologie
de cette association reste très floue. La composi-
tion protéique du lait de vache diffère de celle du
lait humain par sa plus forte concentration pro-
téique (notamment en caséine) et par la présence
de β-lactoglobuline. Les caséines (du latin, caseus,
fromage) sont des protéines qui constituent la
majeure partie des composants azotés du lait
(80 % des protéines du lait de vache ; 40 % dans
le cas du lait humain). La première phase de la
fabrication du fromage est leur précipitation par
adjonction d'un acide ou de présure. L'allergie
aux protéines du lait de vache est probable-
ment l'allergie alimentaire la mieux connue. Les
caséines et la β-lactoglobuline sont les allergènes
le plus souvent en cause. En France, la prévalence
cumulée de l'allergie au lait de vache est estimée
à 1,1 % chez les enfants scolarisés âgés entre 2 et
14 ans. La β-lactoglobuline est une protéine du
lait qui fait partie de la famille des albumines. Elle
est absente chez la femme, mais assez abondante
chez la vache. L'étude de la réponse immunitaire
vis-à-vis des protéines du lait de vache chez les
sujets présentant un diabète de type 1 récent n'a
pas apporté d'argument décisif. Chez l'animal,
le rôle des protéines du lait de vache est égale-
ment controversé. L'incidence du diabète est plus
faible chez les souris NOD et chez les rats BB qui
reçoivent une alimentation composée d'acides
aminés et d'hydrolysat de caséine, comparative-
ment aux animaux recevant un régime standard
contenant de la caséine. Chez le rat BB, cepen-
dant, l'effet aggravant du régime standard est dû
à des constituants végétaux et non aux protéines
du lait de vache.
Quelques études chez l'enfant ont montré par
ailleurs que le passage à l'alimentation solide, l'in-
troduction des céréales (contenant ou non du glu-
ten), pouvait être associé à une augmentation du
risque d'auto-immunité anti-îlots, en particulier
lorsque la diversification alimentaire se faisait trop
tôt, avant 4 mois. Ces données n'ont pas toujours
190 Physiopathologie du diabète
été confirmées. On dispose d'une étude d'inter-
vention chez l'enfant destinée à évaluer l'impact
du gluten sur le risque de développer un diabète
de type 1 : un régime dépourvu de gluten appli-
qué de 6 à 12 mois d'âge postnatal ne réduit pas
le développement de l'auto-immunité anti-îlots
chez des enfants à forte prédisposition génétique ;
il ne réduit pas non plus les quantités circulantes
d'anticorps anti-îlots chez des enfants qui ont
déjà développé une auto-immunité anti-îlots.
Rappelons que le gluten (du latin gluten, « colle »)
est contenu dans le grain de blé et correspond à la
principale fraction protéique de la farine de blé. Il
contient en effet des protéines insolubles, gliadines
et gluténines, qui contribuent respectivement à la
viscosité et à la cohésion de la pâte à pain (donc à
la qualité de la panification). La consommation de
blé peut être responsable de manifestations patho-
logiques regroupées sous le terme d'hypersensi-
bilité au gluten. Ce terme recouvre en fait deux
maladies différentes. La maladie cœliaque (0,5 %
de la population générale) survient chez des sujets
prédisposés (certains types de HLA sont des fac-
teurs génétiques de risques) ; elle se traduit par
une réponse immunitaire excessive dans la partie
haute de l'intestin avec des lésions de l'épithélium
absorbant. La maladie cœliaque disparaît avec un
régime sans gluten strict à vie. L'allergie au blé
affecte 0,1 % de la population. Elle se traduit par
des symptômes similaires à ceux des autres aller-
gies alimentaires (urticaire, œdème de Quincke).
Elle s'aggrave avec l'exercice musculaire. On lui
rattache l'asthme du boulanger lié lui à l'inha-
lation de farine de blé. Ces deux affections sont
dépendantes de la production d'anticorps contre
certaines protéines du blé. Le traitement nécessite
l'éviction du blé.
L'apport en vitamine D
La vitamine D est une vitamine liposoluble
(soluble dans les lipides). C'est une hormone à
la fois fournie par l'alimentation et synthétisée
directement par l'organisme humain à partir d'un
dérivé du cholestérol ou d'ergostérol sous l'action
des rayonnements solaires de type UVB. Deux
formes de vitamine D existent : la vitamine D2 ou
ergocalciférol, produite par les végétaux, et la vita-
mine D3 ou cholécalciférol, produite par les ani-
maux. Chez l'homme, ces deux formes exercent
les mêmes activités biologiques, puisqu'elles sont
converties par le rein en 1,25-dihydroxyvita-
mine D (calcitriol) qui est la forme active au niveau
cellulaire de la vitamine D. Un apport suffisant en
vitamine D est particulièrement nécessaire durant
la petite enfance afin d'éviter le rachitisme. Il est
également nécessaire chez l'adulte afin de dimi-
nuer le risque d'ostéoporose. La vitamine D est
un candidat potentiellement protecteur intéres-
sant car elle participe à la régulation du système
immunitaire. En particulier, elle contribue à faire
pencher l'équilibre de la réponse T lymphocy-
taire au profit des lymphocytes Th2 (en freinant
la réponse Th1). Or, le caractère saisonnier du
diagnostic de diabète de type 1 pourrait être en
relation avec la saisonnalité de la production de
vitamine D qui dépend de l'exposition au soleil.
Dans certaines études de populations, un ensoleil-
lement réduit (ou un environnement plus froid ?)
est associé à un risque accru de diabète de type 1
et à une carence relative en vitamine D également.
Deux grandes études ont montré que le risque de
diabète de type 1 était plus faible chez des enfants
supplémentés en vitamine D (calcitriol). Cela est
peut-être à rapprocher des puissants effets protec-
teurs de la vitamine D et de ses analogues obtenus
dans le modèle de la souris NOD.
La composition
du microbiote intestinal
Quelques études ont décrit une moindre diver-
sité microbienne chez les enfants porteurs d'une
auto-immunité anti-îlots et avant que le diabète
soit installé. Il a ainsi été suggéré que la composi-
tion du microbiote pouvait moduler le risque de
diabète de type 1.
Le gain de poids dans les
premiers mois postnataux
Un poids de naissance élevé et une prise de poids
rapide à l'âge de 12 à 18 mois sont deux para-

mètres qui ont été associés positivement avec
le risque de diabète de type 1. Ce qui serait en
cause dans l'effet de ce facteur de risque, c'est
l'apparition prématurée d'une insulinorésistance
induite par la prise de poids excessive (rapportée à
l'âge), et qui pourrait donc faciliter l'épuisement
des cellules bêta, surtout dans un contexte où ces
mêmes cellules bêta sont le siège d'une attaque
auto-immune.
Le stress des cellules bêta
On vient de voir qu'une croissance globale chez
l'enfant trop rapide pourrait induire une forme
de stress fonctionnel sur la population disponible
des cellules bêta en lui imposant une production
accrue d'insuline (pour faire face à l'insulinorésis-
tance). De façon plus générale, on va retrouver
cette idée d'un stress fonctionnel qui s'abat sur les
cellules bêta dans toute situation qui requiert une
demande accrue en insuline chez l'enfant : crois-
sance accélérée, surpoids, faible activité physique,
traumatismes, infections, puberté, apport gluci-
dique excessif, stress psychologique. Une étude
scandinave a par exemple montré que le risque
d'auto-immunité anti-îlots et de diabète de type 1
était accru chez les enfants confrontés à des évé-
nements graves de la vie (divorce, décès). Quand
tout va bien, la cellule bêta est capable d'adapter sa
production d'insuline (synthèse) en réponse à une
demande accrue. Mais si la demande reste trop
élevée, trop longtemps, la suractivité prolongée
va entraîner une suractivité cellulaire qui touche
particulièrement le réticulum endoplasmique
(stress du réticulum endoplasmique ou SRE) (voir
Zoom 4.1). Or le SRE entraîne progressivement
un effondrement de la synthèse de l'insuline et
conduit à l'apoptose de la cellule bêta. De plus, on
sait maintenant que le SRE provoque des anoma-
lies dans la structure et la conformation des pro-
téines qui viennent d'être synthétisées au moment
de leur passage par le réticulum endoplasmique
(pour y subir ce qu'on appelle des modifications
post-traductionnelles). Rapporté au contexte
de la cellule bêta, on peut donc imaginer que le
SRE favorise l'apparition de néo-autoantigènes
résultant de modifications post-traductionnelles
Chapitre 5. Le diabète, c'est dû à quoi ? 191
de protéines bêta-cellulaires typiques telles que
la proinsuline, la GAD ou la chromogranine. Les
chromogranines forment une famille de p­ rotéines
localisées exclusivement dans les granules de
sécrétion des cellules endocrines, neuroendo-
crines et des neurones. La chromogranine A est
la protéine la plus connue mais sa fonction bio-
logique n'est pas élucidée. Son dosage est utilisé
dans le diagnostic des tumeurs neuroendocrines
(phéochromocytomes, neuroblastomes, gastri-
nomes), la plupart de ces tumeurs hypersécré-
trices libérant également de la chromogranine A.
L'hypothèse de l'apparition de néo-autoantigènes
bêta a trouvé récemment un fondement avec la
découverte d'une nouvelle famille de protéines
modifiées appelées HIP (Hybrid Insulin Peptides)
qui sont des assemblages de peptides issus de la
chromogranine ou de l'insuline et retrouvés uni-
quement dans les îlots de souris NOD et chez les
diabétiques de type 1. Ces peptides HIP jouent
le rôle de néo-antigènes et des lymphocytes T
réactifs aux HIP ont été identifiés aussi bien
chez la souris NOD que chez des diabétiques de
type 1. Ce nouveau mécanisme pourrait donc être
responsable de la rupture de la tolérance immune
observée dans le diabète de type 1.
En guise de bilan ?
Hétérogénéité et complexité
Le diabète de type 1 est considéré maintenant
comme une maladie hautement hétérogène avec
diverses formes qui diffèrent par l'âge d'appari-
tion, le génotype, le phénotype auto-immun, la
morphologie insulaire. La multiplicité des agents
incriminés, qui constituent autant de facteurs
confondants, souligne la difficulté de l'identifica-
tion, sur la base des seules données épidémiolo-
giques, des facteurs modulant le risque de diabète
de type 1. Aucun des facteurs d'environnement
suspectés à ce jour ne semble jouer un rôle majeur,
en particulier dans le déclenchement de la maladie.
Les données disponibles sont en faveur de l'inter-
vention de plusieurs facteurs, certains favorisant,
d'autres limitant l'agressivité de l'auto-immunité
anticellules bêta, éventuellement différents d'un
individu à l'autre en fonction du terrain ­génétique,
192 Physiopathologie du diabète
et dont les effets peuvent également varier selon le
moment de leur intervention dans l'histoire natu-
relle du diabète de type 1. Pourtant, une meilleure
connaissance de ces facteurs pourrait conduire
à des interventions thérapeutiques destinées à
limiter la destruction des cellules bêta à un stade
infraclinique chez les patients porteurs de mar-
queurs prédictifs d'auto-immunité. Une meilleure
compréhension des phases initiales de la maladie
auto-immune conduisant au diabète de type 1 est
nécessaire, reposant en particulier sur des études
Zoom 5 5
Une histoire naturelle du diabète de type 2 : le modèle indien
La population Pima est championne du
monde pour la prévalence du diabète de
type 2
Les Indiens Pimas vivent dans le désert de
Sonora au sud de Phoenix, Arizona, États-Unis,
depuis au moins 2 000 ans (figure 5.16). Leurs
ancêtres lointains ont fait partie de la première
migration paléoindienne à travers le détroit de
Béring il y a 30 000 ans. On pense qu'ils des-
cendraient des Ho Ho Kam qui ont migré du
Mexique vers la Gila River (désert de Sonora)
300 ans avant le début de notre ère.
Les Ho Ho Kam ont apporté lors de leur migra-
tion une connaissance approfondie de l'agricul-
ture qu'ils ont adaptée au désert en construisant
des systèmes d'irrigation sophistiqués. Ainsi, ils
ont su implanter des fermes sur la terre aride du
désert et produire du maïs, des haricots et du
PHOENIX
CALIFORNIA N
GILA RIVER
NEW MEXICO
ARIZONA TUCSON
NOGALES
BA
JA
MEXICO
CA
LIF
OR
HERMOSILLO
NIA
MAYCOBA
Figure 5.16. Pimas d'Arizona (Gila River) et Pimas
mexicains (Maycoba).
prospectives chez les sujets à risque génétique issus
de la population générale. Elle pourrait conduire
à la découverte d'une stratégie de prévention pri-
maire du diabète de type 1. Les recherches actuelles
dans le domaine commencent à exploiter les outils
de la métabolomique et de la protéomique et
devraient révéler de nouveaux marqueurs. Celles
qui portent sur la compréhension de l'interface
entre facteurs d'environnement et transmission du
risque de diabète de type 1 devraient bénéficier de
l'essor actuel de l'épigénétique.
coton. Les systèmes d'irrigation étaient riches
de poissons et attiraient le gibier, ce qui amé-
liorait l'alimentation. Leurs premiers contacts
au cours des années 1690 avec les Espagnols,
qui leur ont donné le nom de Pimas, ont été
minimes. Ce n'est que 150 ans plus tard, vers
le milieu du xixe siècle, que les contacts avec les
Européens se sont développés. Les colons venus
de l'Est se sont approprié l'eau des rivières
pour leur propre agriculture asséchant ainsi
bon nombre de fermes Pimas. La carence en
eau a transformé l'économie et le style de vie
des Indiens. Ils sont devenus dépendants des
aides gouvernementales qui leur apportaient du
sucre, du lard et de la farine de mil. Ainsi, le
passage au xxe siècle a été marqué par la perte de
l'activité physique liée aux travaux des champs
et le changement brutal de leur alimentation.
Le diabète chez les Indiens Pimas est une his-
toire récente dont on connaît le début [1, 2].
En 1901, un anthropologue signale un cas de
diabète dans la population. En 1940, Joslin, le
célèbre diabétologue de Boston, relève en étu-
diant les dossiers cliniques de l'hôpital de la
réserve indienne 21 cas de diabète et conclut que
chez les Indiens Pimas la fréquence de la mala-
die est similaire à celle des Américains blancs. En
1963, une étude de prévalence de la polyarthrite
rhumatoïde chez les Pimas révéla fortuitement
que de nombreux membres de la communauté
étaient diabétiques. Au vu des résultats, le NIH
américain (National Institutes of Health) met-
tait en route une étude prospective au sein de
▲
▲ Chapitre 5. Le diabète, c'est dû à quoi ?
la communauté d'Indiens Pimas vivant dans la
réserve de la Gila River. Tous les 2 ans, chaque
résident de plus de 5 ans a ainsi été convié pour
un examen comprenant la mesure du poids et de
la taille et une épreuve d'évaluation de la sécré-
tion et de la sensibilité à l'insuline. Le diabète de
type 2 a été considéré comme un problème de
santé majeur dans la communauté à partir des
années 1960. Dans la période 1981-1988, plus
de la moitié des adultes âgés de plus de 35 ans
étaient atteints de diabète, et la prévalence attei-
gnait le chiffre record de 70 % chez les hommes
et les femmes entre 55 et 64 ans. Ce diabète est
typiquement un diabète de type 2 (non insu-
linodépendant, comme on disait à l'époque).
Pourtant, il est fréquemment diagnostiqué chez
des sujets jeunes, parfois même des adolescents
et le pic d'incidence se situe vers l'âge de 40 ans.
Cette particularité est à l'origine d'un véritable
cercle vicieux qui explique au moins en partie
l'augmentation persistante de la prévalence de
la maladie. Une proportion non négligeable de
jeunes femmes sont en effet déjà diabétiques au
moment de leurs grossesses et donnent naissance
à des enfants dont le risque de développer ulté-
rieurement un diabète est supérieur à celui des
enfants nés de mères non diabétiques. Pour les
générations les plus récentes, l'environnement
utérin diabétique semble donc être un facteur
de risque supplémentaire, qui se surajoute aux
autres risques que nous allons aborder. Le suivi
clinique des Pimas sur de nombreuses années a
permis de mesurer la fréquence de survenue de
nouveaux cas de diabète pendant une période
donnée, ce qu'on appelle l'incidence. Bien que
le diabète soit déjà très répandu dans la popu-
lation Pima, l'incidence du diabète s'est effec-
tivement fortement accrue entre 1970 et 1985.
Le nombre absolu de diabétiques dans la popu-
lation pima a doublé au cours des 25 dernières
années. Cependant, une telle évolution pourrait
être le résultat de changements démographiques
comme un accroissement de la population ou
de sa proportion de sujets âgés. Pour mieux
en tenir compte, on a calculé l'incidence de la
maladie par groupe d'âge et de sexe au cours de
deux périodes de 10 ans s'échelonnant de 1965
à 1975 et puis de 1975 à 1985. L'incidence
moyenne de la maladie diabétique s'est accrue
d'environ 50 % entre ces deux périodes. Elle
est également plus élevée dans chaque groupe
193
d'âge. Ainsi, une des raisons majeures de l'ac-
croissement du nombre de diabétiques dans
cette population est en fait un accroissement des
taux d'incidence spécifique par âge.
Le diabète de type 2 survient plus fréquemment
chez les Pimas que dans toute autre popula-
tion étudiée. Les questions essentielles sont
alors : qu'est ce qui leur confère un tel degré
de susceptibilité envers le diabète ? Quels sont
les facteurs de risque et les déterminants de ces
facteurs ? Quel est le processus qui conduit à la
survenue du diabète et de quelle manière peut-
on le prévenir ?
Les facteurs de risque de diabète de type 2
chez les Pimas
Agrégation familiale
L'idée d'une agrégation familiale pour le dia-
bète de type 2 apparaît clairement chez les
Pimas. La maladie est plus fréquente parmi
les descendants de deux parents diabétiques.
Sa fréquence est intermédiaire lorsqu'un seul
des parents est diabétique et elle est plus faible
lorsqu'aucun des parents ne l'est. L'agrégation
familiale peut résulter du partage commun de
facteurs environnementaux ou génétiques. Un
des arguments les plus solides pour penser que
la susceptibilité au diabète est de nature héré-
ditaire (au moins en partie) provient de l'exa-
men de la prévalence du diabète selon le degré
d'hérédité indienne (de métissage). Parmi les
membres de la communauté de Gila, certains
ne sont pas d'origine indienne et d'autres ont
une hérédité mixte. Parmi ces sous-groupes, la
prévalence du diabète varie, à tel point que les
sujets de pure souche indienne ont une préva-
lence 2 fois plus forte que celle des membres
non indiens, alors que ceux qui partagent leur
hérédité se situent à mi-chemin entre ces deux
extrêmes.
Grossesse
Un facteur supplémentaire influant sur l'inci-
dence du diabète parmi les Indiens Pimas et qui
illustre aussi l'importance de l'interaction entre
l'hérédité (le génotype) et le milieu environne-
mental sur la survenue du diabète est la présence
du diabète chez la mère pendant la grossesse.
Les enfants nés au cours de grossesses diabé-
tiques sont beaucoup plus susceptibles d'être
obèses et de devenir eux-mêmes diabétiques
▲
 194 Physiopathologie du diabète
▲
que ne le sont les enfants dont les mères avaient
une tolérance normale au glucose au cours de
la grossesse, même si celles-ci sont elles-mêmes
devenues diabétiques ultérieurement et donc
étaient, elles aussi, prédisposées. Lorsque les
enfants nés de grossesses diabétiques atteignent
l'âge de 20 à 24 ans, environ la moitié d'entre
eux sont déjà diabétiques, alors que seulement
10 % des enfants dont les mères sont deve-
nues diabétiques après l'accouchement le sont.
L'influence de la grossesse, sur le risque ulté-
rieur de diabète dans la descendance, peut s'ex-
pliquer par l'interaction entre l'environnement
intra-utérin et la prédisposition génétique au
diabète.
Obésité
Les Indiens Pimas adultes sont en moyenne plus
obèses que le reste de la population des États-
Unis. L'obésité étant définie comme un état
d'excès de masse grasse corporelle, son évalua-
tion quantitative est fondée sur une approxima-
tion de la graisse corporelle, appelée indice de
masse corporelle (IMC = poids en kg/taille2 en
m2). Un IMC > 30 kg/m2 est habituellement
utilisé comme critère pour définir l'obésité.
Chez les Pimas âgés de 25 à 44 ans, plus de
64 % des hommes et plus de 73 % des femmes
ont un IMC > 30 kg/m2. L'obésité chez les
Pimas a un caractère familial.
L'incidence du diabète ajustée à l'âge varie selon
l'IMC et la présence ou l'absence de diabète
dans les ascendants directs : l'incidence du dia-
bète s'accroît avec l'élévation de l'IMC, et cela
de façon plus nette lorsque les deux parents du
sujet sont diabétiques. Elle est, à l'inverse, beau-
coup plus faible lorsque les sujets sont obèses,
mais qu'aucun des parents n'est diabétique. Le
diabète survient beaucoup moins fréquemment
parmi les Pimas les plus minces, même lorsque
leurs parents sont diabétiques. L'obésité est
donc un facteur de risque puissant de diabète,
mais l'accroissement de l'obésité observé chez
les Pimas ne peut pas expliquer à lui seul l'ac-
croissement de l'incidence du diabète.
Insulinorésistance et déficit
d'insulinosécrétion
Le programme de suivi clinique des Pimas
sur de nombreuses années a aussi révélé que,
outre l'obésité, deux anomalies métaboliques
étaient prédictives de la survenue du diabète de
type 2 : l'insulinorésistance et la diminution de
l'insulinosécrétion en réponse au glucose. Les
Pimas qui ont développé leur diabète pendant
la période de suivi ont ainsi montré une dété-
rioration progressive de l'action de l'insuline et
un effondrement de l'insulinosécrétion, lors du
passage au diabète. Ainsi, une diminution de
l'action de l'insuline et de la sécrétion de l'insu-
line en réponse au glucose est un phénomène
précoce dans la physiopathologie du diabète de
type 2. Ceux qui n'ont pas développé de diabète
et conservé une tolérance normale au glucose
pendant cette même période d'observation de
cinq ans ont également pris du poids et aggravé
leur résistance à l'insuline, mais leur capacité
d'insulinosécrétion ne s'est pas effondrée ; elle a
même augmenté parallèlement à la diminution
de l'action de l'insuline. Cela est une indication
forte pour penser que l'installation du diabète
de type 2 chez les Pimas est liée pour l'essentiel
à l'effondrement des capacités de sécrétion de
l'insuline.
Alimentation et sédentarité
Comme évoqué en entrée, la communauté
Pima a été confrontée de façon caricaturale à
des modifications phénoménales de son mode
de vie durant la première moitié du xxe siècle :
passage de l'alimentation traditionnelle de
« subsistance » vers une alimentation moderne
« industrialisée », un bouleversement (transition
alimentaire) effectué sur une courte période
de deux générations seulement. Pour tester
cette hypothèse d'un rôle étiologique (causal)
de l'environnement alimentaire et de l'activité
physique, les Pimas d'Arizona ont été comparés
aux Indiens Pimas ayant gardé un mode de vie
traditionnel. Ces derniers sont restés localisés
dans une région reculée et montagneuse située
au nord-ouest du Mexique, région de Pimeria.
Jusqu'en 1991, l'accès à la communauté (village
appelé Maycoba) nécessitait 8 à 12 heures de
transport avec un véhicule tout-terrain à par-
tir de Hermosillo (environ 160 km). Depuis
1992, il existe une route pavée et étroite qui
a raccourci la durée du trajet à 5-6 heures. Les
Indiens vivant à Maycoba cultivent de manière
traditionnelle (à la faux) des petites parcelles de
terre à flanc de coteau (maïs, haricots, pommes
de terre). Ils font pousser dans les jardins de
▲
▲ Chapitre 5. Le diabète, c'est dû à quoi ?
leurs habitations des légumes tels que tomates,
oignons, haricots verts et ils élèvent du bétail.
D'autres activités comprennent les travaux dans
les ranchs, des constructions de route et des
activités minières. Le phénotypage des Indiens
Pimas de chaque communauté a été réalisé en
comparant des individus vivant à Maycoba ou
en Arizona, de même âge et de même sexe.
Rappelons qu'on appelle phénotypage la carac-
térisation du phénotype d'un individu, qui
correspond à l'ensemble de ses caractéristiques
physiologiques, qui elles-mêmes résultent de
l'expression de ses gènes et de leurs interac-
tions avec l'environnement. Chez les Pimas de
Maycoba, l'IMC était plus faible (25 contre
33,5 kg/m2) et la prévalence du diabète de
type 2 nettement inférieure (6 % contre 54 %).
Ces données montrent que, indépendamment
de la prédisposition génétique à prendre du
Zoom 5.6
À quoi peut servir un modèle animal de diabète de type 2 ? Destinée d'un
top-modèle
Le rat GK
GK ? Logo d'une marque de liqueur à base de
guignes fraîchement cueillies et d'eaux-de-vie
de cerise ? En fait, dénomination d'une célèbre
(uniquement au sein du cercle très limité de ses
consommateurs !) lignée de rats à l'origine d'un
paradigme scientifique inédit. Les rats de la
lignée dite Goto-Kakizaki (rats GK) expriment
spontanément les principaux troubles métabo-
liques et hormonaux caractéristiques du dia-
bète de type 2 humain : hyperglycémie basale
modérée en période interprandiale (en dehors
de la prise alimentaire), dégradation très nette
de la tolérance glucidique et déficit de sécrétion
d'insuline en période prandiale (à chaque prise
alimentaire), et enfin diminution de la sensibi-
lité à l'insuline des tissus adipeux, musculaires et
hépatiques [64].
À quoi peut servir un modèle animal
de diabète de type 2 ?
À tester des idées et à apporter des réponses
rationnelles aux questions soulevées par la
même maladie chez l'homme ! Depuis la décou-
verte par Minkowski il y a plus de 130 ans que
l'ablation du pancréas (pancréatectomie) chez le
195
poids, un mode de vie traditionnel caractérisé
par une alimentation réduite, difficile à obtenir,
moins riche en graisses animales et plus riche en
glucides complexes, et par une activité physique
plus importante, réduit le développement de
l'obésité et du diabète de type 2.
L'émergence du diabète comme maladie aussi
fréquente parmi les Pimas au cours du siècle
dernier est porteuse de leçons et d'avertisse-
ments importants pour les autres populations.
De l'expérience Pima, il paraît évident que le
diabète de type 2 résulte d'une interaction entre
des facteurs environnementaux et génétiques.
La rapidité de son émergence a montré que les
facteurs environnementaux jouent un rôle cri-
tique. À l'inverse, cela suggère que la survenue
de la maladie chez des individus prédisposés
pourrait être prévenue si des mesures appro-
priées étaient adoptées.
chien provoquait un diabète sucré, de nombreux
modèles animaux avec un diabète expérimenta-
lement induit ou spontané ont été/sont utilisés
dans la perspective d'une meilleure compréhen-
sion de la maladie et d'une amélioration des
attitudes thérapeutiques. Cela est valable pour
le diabète de type 2 bien sûr, mais aussi pour
le diabète de type 1. L'essentiel de ce que l'on
connaît au sujet des processus pathologiques,
des anomalies de l'insulinosécrétion et de la
signalisation insulinique, des effets modulateurs
de la nutrition, ou encore des désordres immu-
nitaires, dérive de l'étude des diabètes animaux.
Les modèles de diabète sont de fait fondamen-
taux et incontournables puisque l'investigation
directe chez les sujets humains se prête rarement
à une approche fondamentale des phénomènes
cellulaires, du fait de l'inaccessibilité des tissus,
des très longues durées d'observation requises
et des interdictions d'ordre éthique. Parce qu'il
existe actuellement une véritable pandémie de
diabète de type 2, que nombre des facettes de sa
pathophysiologie restent largement inconnues
et que le besoin en solutions curatives et/ou
préventives devient plus pressant, les modèles
animaux de diabète de type 2 représentent plus
▲
 196 Physiopathologie du diabète
▲
que jamais un élément stratégique dans l'orga-
nisation de la recherche en diabétologie.
Des syndromes ressemblant au diabète de type 2
humain se produisent spontanément chez cer-
taines espèces animales. Parmi les modèles
animaux, les modèles murins qui reproduisent
spontanément les caractéristiques principales du
diabète de type 2 sont aujourd'hui essentiels à
l'étude des anomalies génétiques responsables
de la maladie. L'homogénéité génétique des
souches (rongeurs), le contrôle strict de l'envi-
ronnement et la sélection des croisements les
plus informatifs permettent de simplifier la loca-
lisation des régions chromosomiques liées à la
maladie et l'identification des gènes morbides.
Enfin, ces dernières années ont vu se développer
des cartes génétiques de rongeurs extrêmement
résolutives. Ces cartes permettent d'établir une
correspondance entre les génomes du rat et de
l'homme : l'identification des loci ou des gènes
liés au diabète de type 2 chez les rongeurs per-
met donc d'orienter la recherche des gènes can-
didats chez l'homme en se concentrant sur les
régions synténiques humaines. En génomique
comparative, le terme de synténie décrit des
régions chromosomiques conservées entre plu-
sieurs espèces. Pour des espèces relativement
proches au niveau phylogénétique (rongeurs,
homme), l'organisation spatiale des gènes au
sein de ces régions est souvent conservée en
bloc au cours de l'évolution.
À côté des modèles animaux de diabète de
type 2 à caractère spontané, il est possible d'in-
duire expérimentalement des syndromes res-
semblant au diabète de type 2 :
a) en traitant les animaux (là encore essen-
tiellement des rongeurs) par des molécules
cytotoxiques telles que l'alloxane et la
streptozotocine ;
b) par ablation du tissu pancréatique ;
c) en manipulant les ingestats (régimes hyper-
lipidiques ou hyperglucidiques) et en asso-
ciant entre elles plusieurs de ces procédures.
C'est ainsi qu'un nombre impressionnant
d'espèces de mammifères, essentiellement des
rongeurs de laboratoire, présente des formes
variées de diabète avec une ou plusieurs des
caractéristiques du diabète de type 2 humain. Il
existe donc chez l'animal une hétérogénéité du
diabète de type 2, au moins aussi vaste que celle
décrite chez l'homme diabétique :
a) chez certaines lignées, l'obésité est associée
au diabète de type 2 ;
b) ce n'est pas le cas dans d'autres ;
c) le degré de sévérité de l'hyperglycémie et/ou
de l'intolérance glucidique est très variable ;
d) dans beaucoup de modèles, l'insulinorésis-
tance représente le défaut primaire ;
e) dans d'autres, la détérioration de la
sécrétion de l'insuline survient avant
l'insulinorésistance.
Ainsi, chaque modèle aide à l'identification
des composants de la séquence pathogène qui
conduit au diabète de type 2, mais aucun de ces
modèles ne peut, à lui seul, être considéré comme
une reproduction fidèle de la maladie humaine.
L'objectif de ce qui suit est donc de montrer
concrètement comment le chercheur peut faire
« parler » un modèle animal de diabète de type 2
(le rat GK ici) pour améliorer notre connaissance
des mécanismes qui conduisent au diabète.
Recette pour créer un modèle de diabète de
type 2 spontané
Le diabétologue japonais Yoshio Goto
(figure 5.17) est à l'origine de la création de
cette lignée, à l'université Tohoku à Sendai.
Avec son collègue Masaei Kakizaki, il a utilisé
comme point de départ une technique de sélec-
tion animale basée sur un caractère phénotypique
quantifiable : la valeur de la tolérance glucidique
(trait phénotypique plus fin que la simple valeur
de la glycémie basale). La tolérance au glucose
est quantifiée ici par des mesures répétées de
Figure 5.17. Yoshio Goto.
▲
▲ Chapitre 5. Le diabète, c'est dû à quoi ?
la glycémie durant les deux heures qui suivent
l'administration d'une dose calibrée de glucose
par gavage (test de tolérance au glucose par voie
orale, OGTT). On sait que dans une population
normale de rats de la souche Wistar (souche
choisie par Goto et Kakizaki ; c'est une souche
tout à fait courante de rats normaux, donc non
diabétiques), la mesure de ce paramètre sur un
grand nombre d'individus montre que les valeurs
individuelles obtenues suivent une distribution
classique selon un mode dit gaussien (courbe
de Gauss). Cette distribution indique donc que
90 % des individus de la population testée ont une
tolérance au glucose normale, mais que quelques
individus (< 5 %) ont une gluco-tolérance légè-
rement supérieure à la normale, et que quelques
autres (< 5 %) ont une gluco-tolérance légère-
ment inférieure à la normale. Goto et Kakizaki
ont fait l'hypothèse que ces derniers individus
(mâles et femelles) pouvaient être intéressants
du fait de leur légère intolérance par rapport à
la population générale. Ils les ont donc croisés
entre eux et ces croisements ont été poursuivis
sur des dizaines de générations. À la 10e géné-
ration, l'hyperglycémie basale devenant mani-
feste, des croisements entre frères et sœurs ont été
effectués pour obtenir une lignée génétiquement
pure. À partir de la 30e génération, les valeurs d'in-
tolérance glucidique se sont stabilisées et tous les
rats GK, mâles ou femelles, étaient diabétiques à
l'âge adulte (figure 5.18). Six couples de rats GK
issus de la 35e génération (F35) japonaise furent
gracieusement fournis en 1989 à notre Unité à
Paris et furent à l'origine d'une nouvelle colonie
maintenue depuis cette date à l'université Paris-
Diderot (lignée dite GK/Par). Dans notre modèle
GK/Par, tous les animaux adultes, quel que soit
leur sexe, gardent un poids normal (diabète sans
surpoids) et présentent une hyperglycémie à jeun
modérée (11 mM) et stable (> 24 mois). Le dia-
bète GK/Par est remarquablement stable, puisque
aucune atténuation, ni aggravation, de la gravité
du diabète n'a été observée en plus de 30 ans dans
nos conditions d'élevage [64]).
Écrire l'histoire naturelle du diabète de
type 2, version rat GK
Chez les rats de la lignée GK/Par, l'hypergly-
cémie diabétique, lorsqu'elle est installée, est
accompagnée de la triade pathologique caracté-
ristique du diabète de type 2 humain :
197
1. hyperproduction hépatique de glucose ;
2. insulinorésistance périphérique (et cela en
l'absence d'obésité avérée) ;
3. déficit d'insulinosécrétion (dû à la conjonc-
tion d'un déficit numérique de cellules bêta et
de l'absence de réactivité des cellules bêta rési-
duelles au glucose).
Les rats GK âgés développent tous des compli-
cations (néphropathie, rétinopathie).
Chez le rat GK, l'hyperglycémie basale (assortie
d'une hypertriglycéridémie modeste) apparaît
seulement après le sevrage. Or c'est précisé-
ment le moment où l'anomalie sécrétoire des
cellules bêta GK (perte de la réponse au glu-
cose) devient détectable. Il existe donc une
corrélation chronologique entre l'acquisition
de l'anomalie sécrétoire et l'exposition des
cellules bêta à un environnement métabolique
diabétique. Ces changements dans le fonction-
nement bêta-cellulaire pourraient donc refléter
une perte de l'état de différenciation des cel-
lules bêta lorsqu'elles sont exposées à l'hyper-
glycémie et/ou à l'hyperlipidémie chroniques
(même d'intensités modestes), un phénomène
appelé gluco-lipotoxicité. Les îlots pancréa-
tiques chez le rat GK adulte sont le siège d'une
inflammation à bas bruit. Leur vascularisation
est altérée et ils deviennent fibrotiques au cours
du vieillissement.
Avant l'installation de l'hyperglycémie qui se
fait au moment du sevrage (à quatre semaines),
il existe une période de normoglycémie chez
tous les jeunes rats GK, qui représente une
phase de prédiabète bien identifiable. Pendant
cette période, il existe déjà un déficit important
(diminution de moitié) du nombre des cellules
bêta pancréatiques. En fait, ce déficit bêta insu-
laire est très précoce puisqu'il est présent chez le
fœtus in utero, et nous avons montré qu'il était
en relation avec un déficit partiel de la différen-
ciation des toutes premières cellules bêta fœtales
(ce qu'on appelle la néogenèse des cellules
bêta). Nous pensons que c'est là que se situe
l'anomalie princeps, la plus précoce et à l'ori-
gine de l'installation ultérieure du diabète dans
ce modèle. Il est important de retenir que cette
anomalie princeps est observée chez le fœtus
qui est plongé dans l'environnement diabétique
de sa mère tout au long de son séjour in utero
(la mère GK est évidemment hyperglycémique).
▲
 198 Physiopathologie du diabète
▲

SOUCHE NON DiAB

20

NOMBRE DE RATS
(% DU TOTAL)
0
N

iNDEX GLYCÉMIQUE

F1
F2

F3
F4
F5
F6

F35 F150

LiGNÉE GK
20 F35
NOMBRE DE RATS
(% DU TOTAL)

F150

0
Non DiAB DiAB

iNDEX GLYCÉMIQUE

Figure 5.18. Du rat W (Wistar) non diabétique au rat GK (Goto-Kakizaki) spontanément diabétique.
La lignée consanguine de rats GK (souche Wistar) a été inventée par Y. Goto à l'université de Tohoku, Sendai, Japon,
par élevage sélectif de rats W normaux sur plusieurs générations, en utilisant la valeur de tolérance au glucose (et non
la valeur de glycémie de base uniquement) comme phénotype discriminant. Seuls les rats W sélectionnés à la limite
supérieure de la normale distribution pour la tolérance au glucose ont été utilisés. L'état diabétique (hyperglycémie
basale) s'est stabilisé après les 30 générations de croisements sélectifs dans la colonie japonaise d'origine. Ici est
illustrée la distribution de la somme des valeurs de glycémie (marqueur phénotypique appelé index glycémique)
mesurées lors de tests standardisés de tolérance au glucose par voie orale réalisés chez des rats W parents d'origine,
chez des rats des générations F1 à F35 dans la colonie japonaise d'origine et chez les rats des générations F35 à
F150 élevés dans nos conditions à Paris de 1989 à nos jours (sous-lignée GK/Par). Dans la lignée consanguine de
rats GK/Par, tous les rats sont indemnes de surpoids, non cétosiques et présentent une hyperglycémie basale à jeun
modérée et une forte intolérance au glucose en période prandiale.

Enquêter sur la transmission gène morbide. Or ce gène morbide unique

intergénérationnelle du diabète, version
rat GK
Ce qui est étonnant, c'est que le diabète du
rat GK affecte à chaque génération tous les indi-
vidus, et cela depuis plus de 100 générations.
Comment expliquer une telle héritabilité ?
Le plus simple évidemment est d'imaginer qu'il
existe un gène morbide responsable du diabète
de type 2. L'hérédité du diabète GK r­ efléterait
alors la transmission entre générations de ce
n'existe pas puisque le génome du rat GK est
issu d'un génome normal, celui du rat Wistar !
La transmission du risque de diabète ne peut
donc s'expliquer par un mode héréditaire mono-
génique. La transmission du risque de diabète
peut-elle alors refléter un mode polygénique
impliquant de multiples gènes de susceptibilité
dont la combinaison organiserait la prédispo-
sition à la maladie ? C'est tout à fait probable
puisque nos travaux ont permis d'identifier
différentes régions chromosomiques (des loci)
▲
▲ Chapitre 5. Le diabète, c'est dû à quoi ?
contenant plusieurs gènes (dont l'identité reste
à établir) et situées sur des chromosomes dif-
férents. Ces régions ont été appelées Nidd/gk
et numérotées de 1 à 6 (NIDD : Non Insulin
Dependent Diabetes). Nous avons identifié sur
les chromosomes 2 et 17 deux loci liés, res-
pectivement, à l'insulinémie à jeun (Nidd/
gk2) et à la glycémie à jeun (Nidd/gk6). Des
loci de contrôle de la réponse insulinosécré-
trice au glucose ont été situés sur les chromo-
somes 4 (Nidd/gk3) et 8 (Nidd/gk5). Enfin,
les loci Nidd/gk1 (chromosome 1) et Nidd/
gk4 (chromosome 5) sont liés à la tolérance au
glucose. Ces multiples composants génétiques
attestent du caractère polygénique du dia-
bète chez le rat GK. Enfin, la disponibilité de
cartes génétiques extrêmement résolutives des
génomes de rat et d'homme a permis de mon-
trer que le locus Nidd/gk1 est synténique du
chromosome 11p chez l'homme qui contient
plusieurs gènes de prédisposition au diabète de
type 2, notamment les gènes de l'insuline et de
l'IGF2 (Insulin-Like Growth Factor 2). L'IGF2
(Insulin-Like Growth Factor 2), aussi appelée
somatomédine A, est une hormone peptidique
présentant des similarités structurelles avec l'in-
suline. Elle est normalement sécrétée par le foie
et possède des propriétés hypoglycémiantes,
mitogènes, et régulatrices de la croissance.
C'est un facteur de croissance important chez
le fœtus, tout comme l'IGF1 est un facteur de
croissance chez l'adulte.
L'hérédité polygénique du diabète chez le
rat GK suffit-elle à elle seule à expliquer l'hérita-
bilité du diabète dans ce modèle ? Probablement
pas, car il existe d'autres causes potentielles qui
doivent être prises en compte chez le rat GK.
N'oublions pas d'abord que la femelle GK est
diabétique tout au long de sa vie et qu'elle
le reste à chacune de ses gestations, exposant
ainsi ses fœtus à un environnement intra-utérin
hyperglycémique. L'environnement maternel
hyperglycémique à lui seul peut-il contribuer au
risque de DT2, même si le génome fœtal est
normal ? Est-ce vrai dans le cas du modèle GK ?
Pour le démontrer, nous avons utilisé une stra-
tégie expérimentale reposant sur l'implantation
d'ovocytes fertilisés (génome normal) prove-
nant de mères non diabétiques de souche Wistar
dans l'utérus de rates gestantes diabétiques GK.
199
Les nouveau-nés issus de ces mères GK sont
ensuite allaités par des mères nourrices Wistar
(non diabétiques), puis sevrés normalement.
Les résultats obtenus ont montré que l'expo-
sition in utero à l'hyperglycémie maternelle
(génération 0, F0) à elle seule suffit pour retar-
der la mise en place des premières cellules bêta
chez le fœtus (génération 1, F1), et induire à
long terme (chez l'adulte) un déficit important
de cellules bêta. Ces données accréditent donc
l'existence d'une empreinte fœtale exercée sur
la population des cellules bêta pancréatiques par
l'environnement maternel diabétique. Ce scé-
nario est évidemment applicable au modèle GK,
puisque à chaque génération, les mères GK
exposent leur descendance à une hyperglycémie
modérée tout au long de la gestation. Ainsi,
l'hyperglycémie gestationnelle des femelles F0
a pu contribuer à établir dès la F1, puis à per-
pétuer (héritabilité) au cours des générations
successives, les anomalies du pancréas endo-
crine GK. Il s'agit donc là d'un mécanisme
non génomique stable de transmission intergé-
nérationnelle du diabète, qui rend compte du
fait que l'environnement maternel hyperglycé-
mique est à lui seul un facteur de risque de dia-
bète (voir Chapitre 5) [65].
Comme les réponses à une question simple
ne sont jamais simples, il existe un autre scé-
nario théoriquement possible (pas exclusif,
mais alternatif et potentiellement additif) pour
aboutir à la même conclusion : l'ovocyte GK
subit l'influence de l'environnement diabé-
tique ; certaines catégories de microARN pré-
sents dans cet ovocyte sont modifiées (nature,
quantité) au cours de sa différenciation dans
les ovaires de la femelle GK ; ces microARN
anormaux se retrouvent donc dans l'œuf une
fois la fécondation réalisée ; ils sont à l'origine
de modification de la différenciation des tis-
sus somatiques, en particulier des cellules bêta
insulaires ; le descendant F1 naît avec un défi-
cit de cellules bêta. Les cellules somatiques de
la F1 (et donc les cellules bêta) héritent d'un
épigénome anormal. Il s'agit donc cette fois-ci
d'un mécanisme épigénétique de transmission
intergénérationnelle du diabète (voir Chapitre
5). Ce scénario, plausible car validé dans cer-
tains modèles, ne l'a cependant pas encore été
dans le cas du modèle GK.
▲
 200 Physiopathologie du diabète
▲

Puisque la mère GK contribue à l'héritabilité du ment paternel diabétique ; certaines catégories

diabète par des mécanismes non génomiques,
l'idée d'une héritabilité non classique du risque
de diabète cette fois-ci via le père est-elle cré-
dible chez le rat GK ? Et oui ! très probablement,
car nous avons montré que la présence d'un dia-
bète chez le seul parent mâle suffit pour obtenir
un déficit précoce du pancréas endocrine chez
les descendants F1 (croisement mâle diabétique
et femelle normale). Cela a été rapporté dans
un modèle de diabète chez le rat mâle généti-
quement normal mais rendu hyperglycémique
par la streptozotocine, et aussi chez le rat GK
mâle. Quel pourrait être alors le mécanisme ?
En l'absence de données expérimentales, on
peut raisonnablement proposer l'hypothèse
suivante (voir Chapitre 5) : les spermatozoïdes
paternels subissent l'influence de l'environne-
de microARN présents dans les spermatozoïdes
sont modifiées (nature, quantité) au cours de sa
différenciation (donc dans les testicules du futur
père) ; ces microARN anormaux se retrouvent
dans l'œuf une fois la fécondation réalisée ; ils
sont à l'origine d'une modification de la dif-
férenciation des tissus somatiques ; le descen-
dant F1 naît avec un déficit de cellules bêta qui
ne lui permet pas de disposer d'une capacité
d'adaptation suffisante. Les cellules somatiques
de la F1 héritent d'un épigénome anormal. Il
s'agit cette fois encore d'un mécanisme épigé-
nétique de transmission intergénérationnelle
du diabète. Ce scénario de transmission via la
lignée paternelle est plausible, car validé dans
certains modèles. Il n'a pas encore été validé
dans le cas du modèle GK.

Zoom 5.7

Indispensable expérimentation animale

Fondé sur la notion d'abord intuitive que tous accessible à l'homme les thérapies géniques ou
les organismes vivants sont apparentés et par- cellulaires [66, 67] (figure 5.19).
tagent un nombre significatif de caractères com-
muns, le recours à l'animal est apparu au cours
du développement de la médecine, comme la
démarche naturelle de l'homme pour appro-
fondir sa connaissance de lui-même et vaincre
la maladie.
L'expérimentation animale sous sa forme
actuelle est née au xixe siècle sous l'impulsion
des grands physiologistes de l'époque, Claude
Bernard notamment, qui en a défini les règles
dans ses fameux Principes de médecine expéri-
mentale. Elle a été depuis largement utilisée
pour élucider les lois générales de la physiolo-
gie et du métabolisme, déchiffrer les mystères
de l'hérédité, comprendre les mécanismes de
l'immunité et les modalités de fonctionnement
du système nerveux. Sans l'expérimentation
animale, nous ne disposerions sans doute pas
de vaccins contre les maladies infectieuses, nous
ne saurions pas soigner les déficits endocriniens, Figure 5.19. Badge édité par la Société américaine de
transplanter un organe, rendre prochainement physiologie.
▲
▲ Chapitre 5. Le diabète, c'est dû à quoi ?
Tellement précieuse en diabétologie
Parmi les découvertes d'importance en patho-
logie nutritionnelle qui sont redevables à l'ex-
périmentation animale, la plus spectaculaire
concerne sans doute le diabète. La cause du
diabète fut découverte fortuitement, vers la fin
du xixe siècle. En effet, c'est dans le cadre de
recherches sur la fonction digestive du pancréas
que l'on a mis en évidence cette pathologie sur
des chiens ayant subi l'ablation de cet organe.
Ces travaux, poursuivis pendant les décennies
suivantes, ont permis de postuler l'existence
d'une hormone glucorégulatrice, puis de l'iso-
ler en 1921. Ainsi fut découverte l'insuline.
Quelques mois seulement après son isolement,
on commença à l'utiliser pour traiter des cen-
taines, et rapidement, des milliers de diabé-
tiques autrement promis à une mort rapide.
Bien entendu, cet exemple frappant est déjà
ancien et certains n'hésitent pas à prétendre
qu'avec les progrès actuels de la biologie, l'expé-
rimentation peut se transporter entièrement au
niveau cellulaire et moléculaire : on ferait ainsi
l'économie de l'utilisation d'animaux. Mais les
choses sont autrement plus complexes. Tout
d'abord il faut souligner que les cellules utilisées
lors d'expériences in vitro proviennent le plus
souvent d'animaux qu'il faut bien euthanasier
pour obtenir le matériel de départ. Certes, il
existe un certain nombre de souches cellulaires
immortalisées qui peuvent être perpétuées sans
qu'il y ait lieu d'effectuer de nouveaux prélève-
ments, mais ce type de cellules n'existe pas pour
tous les tissus. Par ailleurs, ces cellules immorta-
lisées présentent des anomalies intrinsèques liées
à des remaniements chromosomiques, ce qui
rend difficile leur comparaison avec les cellules
normales correspondantes. Ensuite, les physio-
logistes ont fait observer depuis longtemps que
dans un système complexe – tissu, organe, orga-
nisme – les propriétés du tout ne peuvent se
déduire de celles des parties. Ce constat paraît
indépassable, en l'état actuel des connaissances,
et pour longtemps. Enfin la même remarque
vaut, en fait, pour la biologie cellulaire ou la
biologie moléculaire, et les biologistes les plus
réductionnistes ne sont pas prêts à accepter l'idée
que les propriétés des molécules biologiques
puissent être déduites de leurs ultimes consti-
tuants : l'ensemble de la biologie s'en trouverait
condamné et la seule science expérimentale qui
resterait de mise serait la physique des particules !
201
Dans le domaine des maladies métaboliques
dont relève le diabète, il est facile de donner des
exemples de systèmes qui ne peuvent être étudiés
qu'à l'état intégré. En ce qui concerne l'insuline,
par exemple, les chercheurs ont pris conscience
du rôle, longtemps négligé, de l'innervation
pancréatique dans les états d'hyperinsulinisme
accompagnant l'obésité et dans certains déficits
de l'insulinosécrétion qui s'observent dans des
formes modérées de diabète. Or, il est évident
que ce problème ne peut être étudié que sur un
modèle expérimental intégré, incluant le pan-
créas, son innervation autonome et les centres
nerveux qui la régulent. Autrement dit, de telles
recherches ne peuvent être menées que sur l'ani-
mal entier. Le cas de l'athérome artériel illustre,
de la même façon, la nécessité de travailler à par-
tir d'organismes entiers. Cette maladie touche
entre autres la paroi artérielle. Or cette paroi a
un métabolisme profondément influencé par les
conditions hémodynamiques qui règnent dans
l'artère : il est donc évident que seul un modèle
in vivo permet une approche réaliste de la ques-
tion. De même, l'obésité, pathologie dont les
effets sur la longévité sont bien connus, oblige à
travailler sur un animal entier. En effet résultant
d'un excès des prises caloriques sur les dépenses,
son étude doit obligatoirement prendre en
compte la régulation de la consommation ali-
mentaire, aussi bien que celle de la dépense
énergétique. Or la régulation de la prise alimen-
taire est un phénomène hautement intégré, qui
implique des structures nerveuses, notamment
hypothalamiques, ainsi que les taux circulants de
divers substrats et hormones. Dans ces condi-
tions, l'idée d'étudier un tel système au seul
niveau cellulaire est dépourvue de sens. À noter
que ce sont des expériences sur l'animal por-
teur de lésions hypothalamiques susceptibles de
modifier la prise alimentaire qui ont conduit à la
mise au point de techniques stéréotaxiques, pré-
cieuses dans certaines interventions chirurgicales
cérébrales chez l'homme. C'est l'expérimenta-
tion animale qui a permis d'établir les lois de
la transplantation d'organes et l'étude détaillée
des mécanismes responsables du rejet des gref-
fons. On lui doit aussi la mise au point de molé-
cules qui empêchent, retardent ou atténuent ce
rejet. Sans expérience sur les animaux, il aurait
été impossible de parvenir à la réussite dans le
domaine des greffes de pancréas ou d'îlots de
Langerhans. Mentionnons pour terminer l'inté-
▲
 202 Physiopathologie du diabète
▲
rêt de la femelle gestante. Ce modèle, et lui seul,
offre la possibilité d'étudier les interactions entre
diabète maternel, développement fœtal, survie
néonatale et développement ultérieur.
Bien d'autres exemples pourraient encore être
traités quant au rôle majeur de l'expérimenta-
tion animale dans la progression de nos connais-
sances sur le diabète.
Très critiquée malgré un encadrement
strict
Reste qu'en dépit de sa contribution incompa-
rable aux progrès de la biologie et de la médecine,
le recours aux modèles animaux est désormais la
cible de critiques de plus en plus virulentes, tant
sur le plan épistémologique qu'éthique. Devant
le nombre de plus en plus grand d'organismes
modèles à sa disposition, le biologiste se doit
aujourd'hui de bien s'interroger sur la pertinence
de celui ou ceux qu'il va choisir pour répondre
à la question qu'il se pose. Toutefois, bien plus
que les interrogations sur la validité et la valeur
prédictive des modèles animaux, ce sont celles
concernant le statut et le bien-être de l'animal
qui, trouvant un écho croissant auprès de la popu-
lation, ont fini par mettre l'expérimentation ani-
male sur la sellette. La communauté scientifique
n'a d'ailleurs pas attendu que le grand public et le
législateur s'y intéressent pour réfléchir aux pro-
blèmes éthiques posés par l'expérimentation ani-
male et à l'élaboration de méthodes alternatives.
Dès 1959 ont été posés les principes permettant
de favoriser les méthodes d'investigation pouvant
se substituer à l'utilisation de l'animal (replace-
ment, substitution en français), mais aussi celles
capables de réduire le nombre d'animaux utilisés
(réduction) ou encore de diminuer la douleur
ou le stress imposés à ces animaux (refinement,
amélioration en français). Cette philosophie dite
des 3 R a également inspiré la plupart des recom-
mandations éthiques, règlements et lois élaborés
depuis pour réguler le recours à l'expérimenta-
tion animale. Ces progrès et ces réglementations
sont néanmoins jugés insuffisants par une par-
tie du public. L'initiative citoyenne européenne
« Stop Vivisection », prônant notamment l'inter-
diction de toute expérimentation sur l'animal au
profit de méthodes substitutives, a été lancée en
2012 et signée par 1,2 million de citoyens de
l'UE (Union européenne). Outre la guérilla que
mènent certains activistes contre les centres de
recherche animale, les scientifiques supportent
assez mal le procès d'intention qui leur est fait
quant à leur supposée indifférence au bien-être
animal. Dans la réponse qu'elle a publiée en 2015
à Stop Vivisection, la Commission européenne
jugeait prématuré un bannissement immédiat,
mais elle concédait « partager la conviction que
l'expérimentation animale doit être progressi-
vement supprimée en Europe ». Une position
qui inquiète beaucoup les chercheurs, car peu
d'entre eux croient qu'on pourra un jour, même
à long terme, se passer totalement des études sur
les modèles animaux [67].
Les pièges du tout SMA (« sans modèle
animal »)
En réalité, l'interdiction complète des tests sur
l'animal est déjà appliquée en Europe depuis
2009 dans le domaine des produits cosmétiques,
et cela pourrait un jour poser problème : en cos-
métologie, les tests peuvent être pratiqués sur
des cultures isolées de peau humaine, mais il faut
savoir que cette peau bioartificielle ne comporte
ni poils, ni terminaisons nerveuses, ni vaisseaux
sanguins, bref rien de tout ce qui fait de la peau
un organe et pas un simple tissu. Ainsi, les tests
pratiqués vont pouvoir nous dire si tel ou tel
produit est irritant ou localement cancérigène,
mais nous ne saurons pas par exemple si les éven-
tuelles nanoparticules entrant dans sa composi-
tion peuvent gagner la circulation sanguine et
interférer avec notre système immunitaire. Dans
le développement de nouveaux médicaments,
renoncer à l'expérimentation sur plusieurs
modèles animaux revient à reporter le risque sur
l'être humain. Le scandale de la thalidomide, cet
antinauséeux prescrit dans les années 1950 aux
femmes enceintes et qui a entraîné la naissance de
dizaines de milliers d'enfants malformés, illustre
dramatiquement ce risque. La molécule avait
été testée sur des rates gravides, sans qu'aucun
effet tératogène ne soit détecté. Or, la thalido-
mide n'est pas métabolisée de la même manière
par les rongeurs et par les primates. Il faut se
méfier de la facilité du modèle animal unique
et généraliste. On viole aussi l'éthique en utili-
sant un modèle inadéquat. Depuis le désastre de
la thalidomide, le recours à une espèce « non-
rongeur » est devenu obligatoire dans les essais
précliniques des médicaments. La difficulté est
la même pour la recherche fondamentale, où se
restreindre à l'étude des molécules, des cellules
et des tissus risque de freiner tout progrès dans

notre compréhension de la mécanique et des
interactions complexes entre constituants qui
caractérisent tout organisme vivant. Même si de
nouvelles approches et des méthodes d'explora-
tion révolutionnaires émergent, l'utilisation de
modèles animaux demeurera encore longtemps
indispensable au progrès scientifique et médical.
La recherche biologique a besoin des modèles
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developmentally programmed traits in the global
Chapitre 5. Le diabète, c'est dû à quoi ? 203
animaux, car c'est tout simplement le seul
moyen dont nous disposons pour observer et
comprendre le fonctionnement de l'organisme
et les mécanismes des grandes maladies systé-
miques comme le diabète, les maladies neurodé-
génératives ou les cancers. Bien entendu, cette
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Le diabète, c'est
dangereux. Pourquoi ?
Morbidité et mortalité.
Le cortège des
complications chroniques
Les personnes atteintes de diabète (qu'il s'agisse
de diabète de type 1 ou de type 2, les consé-
quences sont les mêmes) sont exposées à un risque
plus important de développer divers problèmes de
santé invalidants (les médecins parlent de mor-
bidité) et potentiellement mortels (les médecins
parlent de mortalité) que celles qui n'en sont pas
atteintes [1]. Ces complications peuvent être dis-
tinguées en fonction de leur cinétique d'appari-
tion chez le patient diabétique.
Les complications dites aiguës peuvent appa-
raître en quelques minutes/heures et peuvent
être corrigées par une intervention adaptée. Les
complications aiguës du diabète, résultant d'une
hyperglycémie hors norme, sont courantes en cas
de diabète de type 1 mais peuvent aussi survenir
avec certains médicaments, en cas de diabète de
type 2. Elles peuvent entraîner des lésions neuro-
logiques irréversibles ou le décès. En cas de dia-
gnostic tardif du diabète de type 1, on observe
généralement une accumulation de cétones dans
l'organisme, appelée acidocétose diabétique (voir
Zoom 1.2). L'acidocétose diabétique nécessite
une prise en charge spécifique et spécialisée. Avec
une telle prise en charge, les résultats sont en géné-
ral satisfaisants mais le décès reste possible, surtout
si un œdème cérébral se développe. Des études
récentes montrent que l'acidocétose diabétique
peut occasionner des troubles neurocognitifs à
moyen terme.
Physiopathologie du diabète
© 2022 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés
Chapitre 6
L'hypoglycémie est une autre complication,
encore plus courante, en cas de diabètes de type 1
et de type 2, liée à l'utilisation inadaptée d'insuline
ou de sulfonylurées (en cas de mauvais équilibre
entre les médicaments hypoglycémiants, l'ali-
mentation et l'activité physique). Les glucides à
action rapide, tels qu'une boisson sucrée, ou des
sucreries, permettent de pallier une hypoglycémie
modérée. L'hypoglycémie grave survient lorsque
la personne diabétique a besoin d'une assistance
médicale externe. Cette situation peut entraîner
une perte de connaissance et un coma. Un traite-
ment rapide par glucagon ou glucose en intravei-
neuse est alors nécessaire.
Les complications dites chroniques apparaissent
au bout de quelques années de maladie et sont
difficilement réversibles. Un diabète mal contrôlé,
avec une glycémie élevée en permanence, peut
être à l'origine de maladies graves touchant le
système cardiovasculaire, les yeux, les reins et les
nerfs, soit une panoplie particulière de patholo-
gies regroupées sous le terme de complications du
diabète [2–4]. En outre, les personnes atteintes
de diabète sont davantage exposées aux infec-
tions. Dans la plupart des pays à revenu élevé, le
diabète est devenu une cause majeure de mala-
dies cardiovasculaires, de cécité, d'insuffisance
rénale et d'amputation des membres inférieurs
(figure 6.1) [5].
L'augmentation de la prévalence du diabète
de type 2 dans les pays à faible ou moyen revenu
implique que la fréquence de ses complications
connaîtra inéluctablement une augmentation
importante, à moins de mettre en place une straté-
gie permettant une meilleure gestion du diabète.
En effet, il faut dix à vingt ans de diabète pour voir
206 Physiopathologie du diabète
60 5 – 19 MIN : UN INFARCTUS DU MYOCARDE
55
50
10
45
15
40
20
35 25
30
Figure 6.1. Le chronomètre de l'horreur.
Fréquence de survenue des complications du diabète dans le monde.
D'après Lefèbvre P. La pandémie de diabète : un fléau cardiovasculaire et une menace pour les systèmes de santé et l'économie mondiale. Med
Mal Metab 2008 ;2(2):169-79.
apparaître une ou plusieurs de ses c­ omplications.
Or, on sait que les complications du diabète
peuvent être évitées ou pour le moins retardées,
en normalisant autant que possible en priorité la
glycémie, mais aussi la lipémie, le taux de choles-
térol et la pression artérielle.
Le cortège morbide
associé au diabète
Les maladies oculaires liées au diabète sont une
complication particulièrement redoutée du dia-
bète, elles comprennent essentiellement la rétino-
pathie diabétique, l'œdème maculaire diabétique,
la cataracte et le glaucome. Dans la plupart des
pays, la rétinopathie diabétique est l'une des prin-
cipales causes de cécité parmi la population active
avec des conséquences personnelles et socio-
économiques terribles, alors qu'elle est poten-
tiellement évitable et traitable. D'après l'analyse
de 35 études réalisées à travers le monde entre
1980 et 2008, la prévalence globale de la rétinopa-
thie chez les diabétiques, objectivée par une image-
rie rétinienne, a été estimée à 35 %. La prévalence de
la rétinopathie diabétique augmente avec la durée
du diabète, qu'il soit de type 1 ou de type 2, et est
associée à un défaut de contrôle de la glycémie et
DANS LE MONDE, CHAQUE :
– 12 MIN : UN AVC
– 19 MIN : UNE AMPUTATION
– 60 MIN : UNE DIALYSE
– 90 MIN : UNE CÉCITÉ
à l'hypertension. La rétinopathie diabétique est
plus courante chez les diabétiques de type 1. Chez
les diabétiques de type 2, il existe des différences
nettes de prévalence entre les Asiatiques (20 %), les
Caucasiens (45 %) et les Afro-Américains (56 %).
Chez les personnes atteintes de rétinopathie, le
réseau de microvaisseaux sanguins alimentant la
rétine est progressivement dégradé (microan-
giopathie), ce qui va provoquer une perte de la
vision. Toutefois, si la rétinopathie est détectée à
un stade précoce, un traitement peut être adminis-
tré pour éviter la cécité (d'où la nécessité que les
personnes atteintes de diabète se soumettent à des
examens ophtalmologiques réguliers). Une bonne
maîtrise de la glycémie réduit considérablement le
risque de rétinopathie.
Les maladies rénales (néphropathies) sont beau-
coup plus fréquentes chez les diabétiques [6, 7].
À l'échelle mondiale, plus de 80 % des insuffi-
sances rénales terminales sont dues au diabète, à
l'hypertension ou à une combinaison des deux.
Le pourcentage d'insuffisances rénales terminales
attribuées au diabète varie entre 10 et 67 %. La
prévalence des insuffisances rénales terminales
est jusqu'à 10 fois supérieure chez les personnes
vivant avec le diabète par rapport au reste de la
population. Dans le diabète de type 2, l'hyperten-
sion précède souvent la néphropathie, tandis que
 Chapitre 6. Le diabète, c'est dangereux. Pourquoi ?
dans le diabète de type 1, l'hypertension en est
une conséquence le plus souvent. L'hyperglycémie
induit une hyperfiltration et des altérations mor-
phologiques dans les reins qui entraînent ensuite
une excrétion excessive d'albumine dans les urines
(albuminurie), des lésions des podocytes et une
perte de la surface de filtration, d'où l'utilisation
de l'albuminurie et de la filtration glomérulaire
comme tests de dépistage dans ce cas. Les podo-
cytes des cellules épithéliales ramifiées composent
le feuillet viscéral de la capsule de Bowman au
niveau du glomérule rénal. Leurs ramifications
s'entrelacent autour des capillaires glomérulaires.
Les podocytes reposent sur une membrane basale,
formée par la fusion de leur lame basale avec celle
de l'endothélium des capillaires. Le rôle des podo-
cytes est d'assurer la filtration du plasma sanguin
pour donner l'urine primitive. Les dommages
subis par les petits vaisseaux sanguins rénaux
(microangiopathie) au cours du diabète contri-
buent aussi à la néphropathie. La stratégie la plus
efficace pour réduire l'impact des néphropathies
liées au diabète consiste à prévenir le diabète de
type 2 et, parmi les personnes vivant déjà avec le
diabète, à diagnostiquer et traiter la néphropathie
dès les premiers signes. Le diabète et la néphro-
pathie sont fortement associés aux maladies
cardiovasculaires.
Les maladies cardiovasculaires constituent la
plus importante cause de morbidité et de morta-
lité chez les personnes vivant avec le diabète [4, 8–
10]. Les études épidémiologiques indiquent que
le risque relatif de maladies cardiovasculaires est
accru d'un facteur 2 lorsque le patient est dia-
bétique. Néanmoins, le risque relatif de mala-
dies cardiovasculaires peut varier d'une région à
l'autre et parmi les pays à revenu élevé et à faible
revenu, et il existe peu de données spécifiques sur
cette variabilité. Bien que les taux d'incidence des
maladies cardiovasculaires et la mortalité corres-
pondante aient nettement diminué dans de nom-
breux pays ces dernières décennies, ces données
se limitent aux pays à revenu élevé qui repré-
sentent seulement 10 % du monde, pendant que
les tendances et progressions dans la plupart des
autres pays restent inconnues. Les types les plus
courants et classiques de maladies cardiovascu-
laires associés au diabète sont les coronaropathies,
207
les atteintes cérébrovasculaires, l'artériopathie
­périphérique et l'insuffisance cardiaque congestive
qui survient lorsque le cœur ne peut plus pom-
per le sang normalement (il n'y a donc plus suf-
fisamment de sang pour fournir de l'oxygène et
des nutriments aux organes). Ces pathologies se
manifestent sous forme d'événements spécifiques,
d'hospitalisations, d'interventions et de décès dus
à un syndrome coronarien aigu, un infarctus du
myocarde, un accident vasculaire cérébral isché-
mique et hémorragique ainsi qu'une mort subite.
L'artériopathie périphérique est aussi une cause
importante d'amputation des membres inférieurs.
Collectivement, les maladies cardiovasculaires
représentent entre un tiers et la moitié de tous les
décès. Le diabète en soi induit un risque accru de
maladies cardiovasculaires par le biais de plusieurs
mécanismes, notamment la résistance à l'insuline,
l'inflammation, la dysfonction endothéliale et les
effets toxiques du glucose sur la microvasculari-
sation. En outre, l'hyperglycémie chronique est
associée le plus souvent à un ensemble d'autres
facteurs de risque tels que notamment l'hyper-
tension, la dyslipidémie et l'obésité abdominale.
Le tabagisme et une activité physique insuffisante
font aussi courir un risque supplémentaire impor-
tant. Cette large gamme de facteurs de risque
(qui ont des effets additifs) offre heureusement
de nombreuses possibilités d'interventions à visée
thérapeutique. En diminuant la tension artérielle
et la glycémie et en prenant des hypocholestérolé-
miants, il est possible de réduire de façon significa-
tive le risque de maladies cardiovasculaires.
La neuropathie périphérique est la forme la plus
courante de neuropathie diabétique [11, 12]. Elle
touche les nerfs distaux des membres inférieurs, en
particulier ceux des pieds. La prévalence rapportée
de la neuropathie périphérique diabétique va de 16
à près de 87 %. Une neuropathie diabétique dou-
loureuse est signalée chez 25 % des adultes vivant
avec le diabète. Les lésions nerveuses résultent de
l'exposition des tissus nerveux à l'hyperglycémie
prolongée. Elles peuvent affecter n'importe quel
nerf dans l'organisme. Le type le plus courant est
la neuropathie périphérique qui affecte principale-
ment les nerfs sensoriels dans les pieds. Cela altère
principalement la fonction sensorielle de manière
symétrique, entraînant des sensations anormales
208 Physiopathologie du diabète
et un engourdissement progressif. Elle peut aussi
induire des douleurs. Ces symptômes sont parti-
culièrement importants car, de ce fait, des bles-
sures peuvent passer inaperçues, entraînant une
ulcération et des infections graves. Une neuropa-
thie peut également conduire à un dysfonction-
nement érectile, à des problèmes de digestion
ou de miction. Hormis des lésions nerveuses, les
personnes atteintes de diabète peuvent développer
des problèmes liés à une mauvaise circulation vers
les pieds, à la suite de lésions vasculaires (microan-
giopathie et macroangiopathie). Ces problèmes
augmentent le risque d'ulcération, d'infection et
d'amputation. Les personnes atteintes de diabète
sont exposées à un risque d'amputation jusqu'à
20 fois supérieur à celui des personnes qui ne sont
pas atteintes de cette maladie. La prévalence mon-
diale des complications du pied diabétique va de
3 % en Océanie à 13 % en Amérique du Nord. Elle
est supérieure chez les personnes vivant avec un
diabète de type 2 par rapport aux personnes vivant
avec un diabète de type 1. Toutefois, si le diabète
est bien géré, une grande partie des amputations
peut être évitée. Compte tenu de ces risques, il
est important que les personnes atteintes de dia-
bète fassent examiner leurs pieds régulièrement.
Les femmes atteintes d'un diabète, quel qu'en soit
le type (2 ou 1), risquent diverses complications
pendant la grossesse, étant donné que l'hypergly-
cémie peut affecter le développement du fœtus
(voir Chapitre 5 – L'environnement fœtal et le
risque de diabète de type 2). Les femmes atteintes
de diabète doivent donc faire l'objet d'une sur-
veillance intensive, avant et pendant la grossesse,
pour minimiser le risque de survenue de ces com-
plications. Une glycémie élevée pendant la gros-
sesse peut en effet entraîner, chez le fœtus, des
modifications qui induisent une taille et un poids
excessifs. Il peut en résulter des problèmes lors de
l'accouchement, des blessures de l'enfant et de la
mère et une baisse soudaine de la glycémie (hypo-
glycémie) chez l'enfant après l'accouchement.
En outre, les enfants exposés à une hyperglycé-
mie de longue durée dans l'utérus sont davantage
susceptibles de développer un diabète de type 2
plus tard au cours de leur vie (voir Chapitre 5 –
L'environnement fœtal et le risque de diabète de
type 2).
Et en prime, quelques
comorbidités
supplémentaires
Diabète et santé bucco-dentaire
Le diabète est associé à un risque accru d'inflam-
mation de la gencive (gingivite) chez les personnes
dont la glycémie est mal maîtrisée. La gingivite est
à son tour une cause majeure de perte de dents et
peut augmenter le risque de maladies cardiovascu-
laires. La gestion de la gingivite ne doit pas être
négligée chez les personnes atteintes de diabète
car une hygiène buccale optimale permet d'éviter
la perte des dents, facilite une alimentation saine
et améliore la maîtrise de la glycémie.
Diabète et cancer
Un risque accru de cancer a été détecté chez les
adultes vivant avec le diabète de type 2 et ceux
qui présentent un surpoids ou une obésité [13].
Les associations les plus probantes concernent le
cancer du sein et de l'endomètre chez les femmes,
et le cancer colorectal et le cholangiocarcinome
intrahépatique (foie) dans les deux sexes. Le cho-
langiocarcinome est un cancer qui se développe à
partir des cellules biliaires, les cholangiocytes, qui
tapissent la paroi des voies biliaires.
Le risque va de 20 % de risque supplémentaire
(cancer du sein) à un risque presque doublé (can-
cer de l'endomètre et cholangiocarcinome intra-
hépatique). Notons également que le diabète
est associé à un risque moindre de cancer de la
prostate. Les résultats décrits jusqu'à présent sont
des associations statistiques, et l'incertitude per-
dure sur la nature exacte du lien entre le risque de
cancer et le diabète. La plupart des cellules cancé-
reuses expriment les récepteurs de l'insuline et du
facteur de croissance IGF1 (Insulin-Like Growth
Factor 1). Une fois activées, ces voies de signali-
sation peuvent stimuler plusieurs phénotypes de
cancer, notamment la prolifération, la protection
face aux stimuli apoptotiques, l'invasion et les
métastases, ce qui peut améliorer la promotion et
la progression de beaucoup de types de cellules
cancéreuses. L'incidence des différents ­traitements
 Chapitre 6. Le diabète, c'est dangereux. Pourquoi ?
par hypoglycémiants en cas de diabète de type 2
sur le risque de cancer est sujette à controverse.
Si l'on admet aujourd'hui que l'hyperglycémie et
l'hyperinsulinisme peuvent augmenter le risque de
cancer, le rôle à cet égard de l'insulinothérapie en
cas de diabète de type 2 et l'éventuel effet d'at-
ténuation de la metformine font l'objet d'un vif
débat. Mais les études récentes de suivi de patients
traités avec l'insuline glargine n'ont révélé aucune
incidence de l'insulinothérapie sur la survenue
d'un cancer quel qu'il soit. La metformine, un
traitement par voie orale courant en cas de diabète
de type 2 (voir Zoom 7.2), a été présentée par
contre comme une protection contre le dévelop-
pement d'un cancer, mais cette affirmation n'est
pas universellement acceptée.
Diabète et dépression
On a déjà mentionné l'existence d'une inflamma-
tion cérébrale associée ou non au diabète de type 2,
dans l'hypothalamus (voir Chapitre 4 – Diabète de
type 2. Des pannes multiples). Elle touche aussi les
structures impliquées dans la régulation de l'hu-
meur et de la cognition, telles que l'hippocampe.
Par exemple, certains modèles animaux d'obésité
associée ou non au diabète de type 2 présentent
une surproduction de cytokines inflammatoires
dans l'hippocampe, et qui est corrélée à la survenue
d'altérations émotionnelles s'apparentant à certains
symptômes de la dépression majeure chez l'homme.
Chez les obèses et/ou diabétiques, la prévalence
des troubles de l'humeur, tels que la dépression
majeure, atteint près de 30 % des patients, c'est-à-
dire le double de ce qui est observé dans la popu-
lation générale non diabétique de même âge. Cela
est d'importance car la dépression augmente le
risque de développer des comorbidités telles que
les troubles cardiovasculaires et altère la qualité de
vie des patients [14]. Chez le sujet obèse et/ou
diabétique, les troubles neuropsychiatriques com-
pliquent la prise en charge médicale du patient :
la mauvaise estime de soi et l'autonégligence, qui
sont des symptômes de la dépression, participent
au mauvais suivi des traitements et des recomman-
dations hygiéno-diététiques, avec un impact consi-
dérable sur la qualité de vie des patients.
209
Mortalité associée
au diabète
On estime qu'environ 4,2 millions d'adultes âgés
de 20 à 79 ans sont morts, en 2019, des suites d'un
diabète et de ses complications. C'est l'équivalent
d'un décès toutes les huit secondes. D'après les esti-
mations, le diabète est lié à 11 % des décès dans le
monde, toutes causes confondues dans cette tranche
d'âge. Près de la moitié (46 %) des décès liés au dia-
bète dans la tranche d'âge 20 à 79 ans concernent les
moins de 60 ans, autrement dit la population active.
À l'échelle mondiale, on compte davantage de décès
liés au diabète chez les femmes (2,3 millions) que
chez les hommes (1,9 million). Les décès prématu-
rés et l'invalidité liés au diabète représentent en outre
un poids économique pour les pays, souvent appelé
coûts indirects du diabète. Aux États-Unis, on estime
que les décès prématurés coûtent chaque année
209 milliards de dollars à l'économie et que les pertes
indirectes totales liées au diabète s'élèvent à 90 mil-
liards de dollars. Une comparaison avec d'autres
pathologies faites en 2013 montre que, cette année-
là, 5 millions de personnes sont mortes du diabète
contre 1,5 million pour le VIH (SIDA [syndrome
d'immunodéficience acquise]), 1,5 million pour la
tuberculose et 0,6 million pour le paludisme. En un
an (de 2020 à 2021, donc avant l'arrivée des vaccins
anti-COVID), la pandémie de COVID due au SARS-
CoV-2 a fait 3,1 millions de morts (figure 6.2) [15].
Le danger
pour les artères
L'artériosclérose, terme générique pour dési-
gner un épaississement de la paroi vasculaire
artérielle, représente la principale cause de mor-
talité et de morbidité dans les pays occidentaux.
L'artériosclérose débute dès le jeune âge, et vers
l'âge de 20 ans, des lésions artérielles fines peuvent
être observées. Il s'agit d'un phénomène physio-
logique lié au vieillissement naturel des artères,
mais il est considérablement accéléré par les fac-
teurs de risque cardiovasculaire.
210 Physiopathologie du diabète

5 MILLIONS

DIABÈTE

EN 2015

1,5 MILLION 0,6 MILLION

TUBERCULOSE PALUDISME

EN 2013 EN 2013

1,5 MILLION 3,1 MILLIONS

VIH (SIDA)
SARS-CoV-2 (COVID)

EN 2013
EN 1 AN (2020/2021)

Figure 6.2. Nombre (en millions) d'adultes décédés dans le monde à cause du diabète (en 2015), de la tuberculose (en
2013), du paludisme (en 2013), du SIDA (en 2013), et de la COVID-19 (en un an, de 2019 à 2020).
D'après Le Monde. Les chiffres clés du diabète, un gigantesque marché pour les laboratoires. 14 novembre 2017. Disponible sur : www.lemonde.
fr/economie/article/2017/11/14/comment-les-laboratoires-pharmaceutiques-se-sucrent-sur-le-diabete_5214671_3234.html

L'athérosclérose est une forme d'artériosclérose
touchant les vaisseaux sanguins de moyen et gros
calibre. La maladie des grosses artères, que l'on
appelle donc macroangiopathie, est due à la sclé-
rose des vaisseaux ou athérosclérose, secondaire à
un dépôt à l'intérieur des vaisseaux, que l'on appelle
plaque d'athérome : ce dépôt entraîne donc un
rétrécissement des artères. Le mot athéro-throm-
bose signifie que l'artère est bouchée au niveau
d'une plaque par un caillot (appelé aussi thrombus).
Les artères les plus touchées sont les artères du cœur,
des jambes et du cou. Au niveau du cœur, ce sont les
artères coronaires qui se bouchent, entraînant l'an-
gor ou angine de poitrine avec le risque d'infarctus
du myocarde. On appelle encore cette atteinte coro-
naropathie, et, en terme courant, crise cardiaque. Au
niveau des artères des jambes, le risque est l'artérite
des membres inférieurs, avec ses complications de
gangrène qui peuvent aboutir à l'amputation. Au
niveau des artères du cou, le risque est l'accident
vasculaire cérébral (AVC, attaque) avec ses consé-
quences, l'hémiplégie, par exemple.
Chez les diabétiques, les lésions des gros
vaisseaux, responsables d'infarctus du myo-
carde, d'accidents vasculaires cérébraux et
d'ischémie des membres inférieurs, sont dif-
fuses et probablement ubiquitaires. Elles ne
sont pas spécifiques de la maladie diabétique,
mais elles se distinguent chez les diabétiques
par leur précocité et leur sévérité. Attention donc,
car le diabète n'est pas le seul coupable ! Sont
égale­ment en cause les autres facteurs de risque
cardiovasculaire. Rappelons le rôle détermi-
nant du tabac, de l'hypertension artérielle, de
l'augmentation des lipides (cholestérol et tri-
glycérides), de la surcharge pondérale et de la
sédentarité. C'est surtout lorsque ces autres
facteurs de risque s'ajoutent au diabète que
se trouve considérablement augmentée la fré-
quence de la macroangiopathie. Le diabétique
de type 2 cumule très souvent ces facteurs de
risque, ce qui explique que ses complications
représentent la principale cause de mortalité
chez le diabétique de type 2.
La paroi des gros vaisseaux
Les plaques d'athérosclérose se développant dans la
paroi artérielle, il importe d'avoir quelques notions
 Chapitre 6. Le diabète, c'est dangereux. Pourquoi ?
structurelles. Les artères sont des tubes musculaires
composés de trois couches : la tunique moyenne,
ou media, est la plus épaisse, flanquée de ses deux
annexes, l'intima, interne, et l'adventice, externe.
L'adventice ou enveloppe externe est un tissu
conjonctif classique qui assure l'arrimage de l'ar-
tère aux organes de voisinage et assure l'inner-
vation et la vascularisation de sa paroi. Media et
intima sont normalement avasculaires.
La media est constituée de cellules musculaires
lisses artérielles disposées au sein d'une matrice
extracellulaire dense. La matrice extracellulaire
est un assemblage de macromolécules (colla-
gènes, protéoglycanes, élastine et glycoprotéines
de structure) qui lient des cellules homologues
ou hétérologues et les organisent en tissus. Elle
entoure les cellules qui la synthétisent et déter-
mine en retour leur phénotype. Les cellules mus-
culaires lisses des parois vasculaires produisent des
fibres de collagène assurant la solidité des artères.
Quand les parois sont au repos, le réseau de col-
lagène est lâche. Quand la pression sanguine aug-
mente, les fibres s'alignent. Chez le diabétique,
le glucose sanguin en excès crée des ponts rigides
entre les fibres de collagène et les parois vascu-
laires se rigidifient.
L'intima est la couche interne qui forme l'inter-
face du sang et de la paroi artérielle. Elle est com-
posée d'une assise unique de cellules endothéliales
jointives, reposant sur une très fine zone sous-
endothéliale dépourvue de cellules et doublée
en profondeur par une épaisse lame d'élastine, la
limitante élastique interne, qui forme la frontière
entre intima et media. Les cellules endothéliales,
du fait de leur situation, assurent trois fonctions
principales. L'endothélium est une couche throm-
borésistante. Il maintient la fluidité du sang au
contact de la paroi, en participant à toutes les
étapes de l'hémostase. L'endothélium est une
barrière de perméabilité qui filtre et contrôle la
pénétration de composants sanguins (molécules,
mais aussi cellules) destinés à nourrir les parties
internes de l'artère et à en assurer la défense et
la réparation. L'endothélium est enfin un régu-
lateur de la vasomotricité artérielle par la sécré-
tion de molécules contractantes (endothéline,
thromboxane A2) et relaxantes (prostacycline,
211
NO [monoxyde d'azote ou oxyde nitrique]) qui
agissent sur les cellules musculaires de la media
sous-jacente. L'endothéline est un peptide sécrété
par l'endothélium vasculaire, ayant un effet vaso-
constricteur puissant sur les cellules musculaires
lisses. C'est également un stimulant de la prolifé-
ration cellulaire, de la fibrose et de l'inflammation.
Le thromboxane A2, synthétisé par les plaquettes
sanguines (appelées aussi thrombocytes), et la
prostacycline, synthétisée par les cellules vascu-
laires, sont deux agents dérivés du métabolisme
lipidique. Leurs effets biologiques s'opposent, le
premier étant un agrégant plaquettaire à action
vasoconstrictrice, le second un antiagrégant à
action vasodilatatrice. Dans les deux cas, ce sont
des eicosanoïdes formés à partir de l'acide ara-
chidonique (un acide gras polyinsaturé à vingt
carbones), lui-même produit à partir de phos-
pholipides membranaires sous l'action de phos-
pholipases. L'acide arachidonique est oxydé par
des COX (cyclooxygénases, enzymes qui sont
bloquées pharmacologiquement par l'aspirine) en
intermédiaires (prostaglandines H et G), remaniés
à leur tour. Dans les cellules endothéliales, la pros-
tacycline synthétase forme la prostacycline, tandis
que dans les plaquettes, le thromboxane synthé-
tase forme le thromboxane A2. La prostacycline
et le thromboxane A2 sont rapidement inactivés.
Le NO (monoxyde d'azote ou oxyde nitrique)
est formé d'un atome d'oxygène et d'un atome
d'azote. C'est un gaz dans les conditions normales
de température et de pression. Dissous, il franchit
facilement les membranes biologiques et passe
d'une cellule à l'autre, constituant un messager
paracrine idéal. Il est synthétisé à partir de l'argi-
nine et de l'oxygène par plusieurs enzymes dites
NOS (NO synthases). NO est une molécule libé-
rée par les cellules endothéliales, les macrophages,
et certains neurones. L'endothélium des vaisseaux
sanguins se sert du NO pour déclencher le relâ-
chement de sa tunique de muscle lisse, provoquant
ainsi une vasodilatation et un accroissement du
débit sanguin et une diminution de ­l'agrégation
des plaquettes sanguines (thrombocytes). C'est
aussi le plus important des neuromédiateurs non
adrénergiques non cholinergiques. En présence
d'une quantité élevée d'ions superoxyde O2.-, le
212 Physiopathologie du diabète
monoxyde d'azote permet la formation d'ions
peroxynitrites, probablement impliqués dans
l'apoptose de nombreux types cellulaires.
Les lésions
de la paroi artérielle
L'athérosclérose correspond à un remaniement
réversible de l'intima des artères de gros et moyen
calibre (aorte et ses branches, artères coronaires,
artères cérébrales, artères des membres inférieurs)
par accumulation segmentaire de lipides, glucides
complexes, sang et produits sanguins, dépôts cal-
caires et autres minéraux. Ces dépôts forment ce
qu'on appelle des plaques d'athérosclérose : un
athérome central mou (du grec atherama : loupe de
matière graisseuse ou cœur lipidique), enchâssé dans
une gangue ferme de sclérose (de skleros : « dur »).
L'athérome débute par une strie lipidique,
simple dépôt de graisse, linéaire et sans consé-
quence pour le flux, située entre l'endothélium et
la media. Avec le temps, cette strie peut grossir, se
Zoom 6.1
Diabète, dyslipidémie et perturbation du trafic des lipoprotéines
De multiples données épidémiologiques
indiquent que les anomalies lipidiques caracté-
ristiques du diabète de type 2, regroupées sous
le terme de dyslipidémie diabétique, jouent un
rôle primordial dans la plus grande fréquence et
la plus grande gravité des accidents cardiovas-
culaires, au cours du diabète de type 2. Cette
dyslipidémie correspond à une série d'anomalies
qui portent sur la quantité, la qualité et la fonc-
tionnalité des lipoprotéines [2, 8, 10, 16, 17].
Le souci tient au fait que toutes ces anomalies
ont des effets particulièrement athérogènes.
Métabolisme lipidique normal,
lipoprotéines et échanges intertissulaires
Les lipoprotéines ont en charge du transport
des lipides insolubles dans le plasma. Ce sont
des particules sphériques dont le cœur hydro-
phobe est composé d'esters de cholestérol et de
triglycérides, et dont la surface est constituée de
phospholipides, de cholestérol libre, et d'apo
(apolipoprotéines). Les lipoprotéines sont
charger en lipides, en fibrinogène, en plaquettes et
autres cellules sanguines et en calcium pour consti-
tuer la plaque d'athérome. Celle-ci devient plus ou
moins importante et peut diminuer suffisamment
le calibre de l'artère pour diminuer son débit. Dans
ce dépôt, le cholestérol est présent, mais il repré-
sente au maximum 10 % de la masse totale. On ne
peut donc pas dire que le cholestérol bouche le
vaisseau à lui tout seul ! Mais les diabétiques ont
souvent des concentrations élevées en lipopro-
téines de basse densité (LDL, pour Low Density
Lipoproteins) et de faibles concentrations plasma-
tiques en lipoprotéines de haute densité (les HDL,
pour High Density Lipoproteins) (voir Zoom 6.1).
Une faible concentration de HDL constitue un
facteur favorisant la formation des plaques d'athé-
rome. La partie dure, obstructive, du dépôt est
due essentiellement au calcium et au fibrinogène.
Pour information, le fibrinogène est un facteur de
la coagulation sanguine (facteur 1). C'est une gly-
coprotéine synthétisée par le foie, et qui se trans-
forme en fibrine sous l'action de la thrombine. Le
fibrinogène soluble, une fois transformé en fibrine,
classées selon leur densité, en chylomicrons,
VLDL (Very Low Density Lipoprotein), IDL
(Intermediate Density Lipoprotein), LDL (Low
Density Lipoprotein), et HDL (High Density
Lipoprotein) (figure 6.3).
Les chylomicrons sont les lipoprotéines les plus
grosses, en charge du transport des triglycé-
rides, du cholestérol et des vitamines liposo-
lubles antioxydantes (vitamine E et caroténoïdes)
d'origine alimentaire. Ils sont composés de tri-
glycérides (90 %), d'esters de cholestérol, de phos-
pholipides, et d'apolipoprotéines (essentiellement
apoB-48). La formation des chylomicrons a lieu
dans les entérocytes, au sein desquels est réalisé
l'assemblage des composants lipidiques (trigly-
cérides, esters de cholestérol, phospholipides) et
de la protéine apoB-48. Les chylomicrons sont
sécrétés dans la lymphe d'où ils rejoignent la cir-
culation sanguine. Dans le plasma, les triglycérides
des chylomicrons sont rapidement hydrolysés sous
l'effet d'une enzyme, la LPL (lipoprotéine lipase),
donnant naissance à des particules résiduelles
▲
▲ Chapitre 6. Le diabète, c'est dangereux. Pourquoi ? 213

ApoB-48 LRP ABCA1

ApoB-100 LDLR

ApoA1 SRB1

Chyl

2
AGL LPL
VLDL 2
IDL LDL
Chyl-Rem LPL

1 3 AGL Tis
HSL 5 4 Périph
AGL

LCAT HDL3
Foie HDL2
TAd
HDLn

Figure 6.3. Métabolisme des lipoprotéines et sites d'action de l'insuline.

1 : L'insuline inhibe la HSL. 2 : L'insuline active la LPL. 3 : L'insuline inhibe la sécrétion hépatique de VLDL.
4 : L'insuline augmente l'expression des LDLR. 5 : L'insuline augmente l'expression du récepteur LRP.
ABCA1 : ATP Binding Cassette Transporteur A1 ; AGL : acides gras libres ; Chyl : chylomicrons ; Chyl-Rem : remnants
des chylomicrons ; HDL : High Density Lipoprotein ; HDLn : HDL naissante ; HSL : lipase hormonosensible ; IDL :
Intermediate Density Lipoprotein ; LCAT : Lecithin-Cholesterol Acyltransferase ; LDL : Low Density Lipoprotein ; LDLR :
récepteur des LDL ; LPL : lipoprotéine lipase ; LRP : LDL-Receptor Related Protein ; SRB1 : récepteur des HDL
(Scavenger Receptor Class B Type 1) ; TAd : tissu adipeux ; VLDL : Very Low Density Lipoprotein.
D'après Vergès B. Pathophysiology of diabetic dyslipidaemia : where are we ? Diabetologia 2015 ;58(5):886–99.

appauvries en triglycérides appelées chylomicron-
remnants. Ces dernières sont captées par le foie
principalement à l'aide du récepteur LRP (pour
LDL-Receptor Related Protein) et du récepteur au
LDL (LDLR [Low Density Lipoprotein Receptor]).
L'insuline accélère le catabolisme des chylomi-
crons en augmentant l'expression et l'activité de
la LPL et du récepteur LRP.
Les VLDL, sécrétées par le foie, sont compo-
sées majoritairement de triglycérides (60 %).
Elles contiennent aussi du cholestérol, des
phospholipides, et des apolipoprotéines (apoB-
100, apoC-III, apoC-II, apoE). Dans la circu-
lation sanguine, les triglycérides des VLDL sont
hydrolysés sous l'action de la LPL. Au cours de
cette hydrolyse progressive des triglycérides,
une partie de la surface des VLDL (comprenant
des phospholipides et des apolipoprotéines C
et E) est transférée aux HDL. Cette conversion
donne naissance aux IDL, lipoprotéines de plus
petite taille et moins riches en triglycérides. Ces
dernières vont soit être captées par le foie par
l'intermédiaire des récepteurs LDLR et LRP,
soit subir la poursuite de l'hydrolyse de leurs
triglycérides, aboutissant ainsi à la formation
des LDL. L'insuline réduit significativement la
▲
 214 Physiopathologie du diabète
▲
production des VLDL, d'une part, en inhibant
la HSL (lipase hormonosensible), au niveau du
tissu adipeux, ce qui entraîne une diminution
du taux d'AGL (acides gras libres) disponibles
pour la synthèse des VLDL et, d'autre part, par
un effet inhibiteur direct important sur la sécré-
tion hépatique de VLDL.
Les lipoprotéines LDL représentent le produit
final de la cascade métabolique VLDL-IDL-LDL.
Elles sont responsables du transport de 70 % du
cholestérol. Chaque particule LDL comprend
une molécule d'apoB-100. Cette dernière per-
met le captage tissulaire des LDL : c'est en effet
un ligand privilégié des récepteurs LDLR, loca-
lisés à 70 % sur les hépatocytes et à 30 % sur les
autres cellules de l'organisme. Après fixation sur
son récepteur, la lipoprotéine LDL est internalisée
dans la cellule avec son récepteur par endocytose.
Après internalisation dans la cellule, le LDLR est
soit recyclé et redirigé vers la membrane cellu-
laire, soit dégradé dans les lysosomes. La PCSK9
(Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9)
joue un rôle majeur dans la régulation du LDLR
en favorisant sa dégradation par les lysosomes dans
la cellule, plutôt que son recyclage vers la mem-
brane cellulaire. L'insuline favorise le catabolisme
des LDL, en augmentant l'expression des LDLR.
Les lipoprotéines HDL sont sécrétées par le foie
sous forme de particules discoïdales appelées
HDLn (HDL naissantes) pauvres en cholestérol.
Dans la circulation sanguine, les HDL reçoivent
des apolipoprotéines (A, C et E) et des phospho-
lipides issus de l'hydrolyse des chylomicrons et
des VLDL. Les HDL vont capter du cholestérol
libre au niveau des différentes cellules de l'orga-
nisme. Le transfert du cholestérol intracellulaire
vers les particules HDL fait intervenir des trans-
porteurs spécifiques, principalement ABCA1
(ATP Binding Cassette Transporter A1). Les par-
ticules HDL, en se chargeant en cholestérol, vont
progressivement augmenter de taille, donnant
naissance aux HDL3, puis aux HDL2 (HDL de
grande taille). Au sein des HDL, l'enzyme LCAT
(Lecithin-Cholesterol Acyltransferase) transforme
le cholestérol libre en cholestérol estérifié, qui
migre au centre de la lipoprotéine. Les HDL2
vont ensuite subir un catabolisme intravasculaire,
sous l'action de la lipase hépatique (HL), et ainsi
donner naissance à des particules dites HDL
remnants captées au niveau du foie, par l'inter-
médiaire d'un récepteur spécifique appelé SRB1
(Scavenger Receptor Class B Type 1) (figure 6.3).
Perturbation du trafic de lipoprotéines
chez les diabétiques et athérome
Cette belle organisation des transferts lipidiques
entre tissus est mise à mal chez les d
­ iabétiques de
type 2 [8, 10, 17]. Les anomalies sont multiples
et vont avoir des effets athérogènes : hyper-
triglycéridémie, baisse du HDL-cholestérol,
augmentation des VLDL de grande taille
(VLDL1), enrichissement des LDL et HDL en
triglycérides, oxydation des LDL, glycation des
apolipoprotéines (figure 6.4).
L'hyperlipidémie est surtout observée en
période prandiale, au cours du diabète de
type 2. Elle est en rapport direct avec un excès
de production de chylomicrons par les entéro­
cytes. L'insulinorésistance semble en cause,
puisqu'une diminution de l'effet inhibiteur de
l'insuline sur la production intestinale de chy-
lomicrons a été montrée chez les diabétiques.
Il existe en outre une réduction du catabolisme
des chylomicrons secondaires à une diminution
d'activité de la LPL, et l'expression du récepteur
LRP (responsable de la captation des chylomi-
cron-remnants). L'ensemble de ces mécanismes
induit une augmentation nette du pool des chy-
lomicrons et des chylomicron-remnants, déter-
minant pour l'hyperlipidémie postprandiale
dont on connaît le caractère athérogène.
L'hypertriglycéridémie à jeun est particulière-
ment fréquente chez les diabétiques de type 2.
Elle est essentiellement due à une augmenta-
tion des VLDL, et principalement des VLDL
de grande taille (VLDL1) riches en triglycérides
et athérogènes. L'augmentation du pool des
VLDL est due à une augmentation de leur pro-
duction et à une réduction de leur catabolisme.
L'augmentation de production des VLDL appa-
raît liée à la diminution de l'effet inhibiteur de
l'insuline sur la production et la sécrétion des
VLDL, et à une augmentation de la lipogenèse
de novo dans l'hépatocyte. De plus, la diminution
de l'activité de la LPL provoque une réduction du
catabolisme des lipoprotéines riches en triglycé-
rides (VLDL et LDL). Bien que la concentration
plasmatique de LDL-cholestérol soit le plus sou-
vent normale chez les diabétiques de type 2, des
modifications importantes de son métabolisme
▲
▲ Chapitre 6. Le diabète, c'est dangereux. Pourquoi ? 215

ApoB-48 LRP ABCA1

ApoB-100 LDLR

ApoA1 SRB1

Spum
Chyl

2 8
VLDL1 Mpha

3 4 LDLox 6
AGL LPL LDLgly
3
LPL LDL

Chyl-Rem
5 1 AGL
VLDL2 IDL
LDL Tis
AGL Capt 7 Périph
TG

LCAT
HDL2 HDL3
Foie
TAd
HDLn

Figure 6.4. Principales anomalies du métabolisme des lipoprotéines au cours du diabète de type 2.
1 : Augmentation de production des VLDL. 2 : Augmentation de production des chylomicrons. 3 : Diminution du
catabolisme des lipoprotéines riches en triglycérides par diminution de l'activité de la LPL. 4 : Prépondérance de VLDL1
(de grande taille, riches en esters de cholestérol) captées préférentiellement par les macrophages. 5 : Ralentissement du
captage des LDL (diminution du nombre des LDLR). 6 : Prépondérance de LDL petites et denses (riches en triglycérides)
et de LDL oxydées, avec captation préférentielle par les macrophages. 7 : HDL dysfonctionnelles. 8 : Les VLDL1 et
les LDL oxydées ou glyquées sont alors captées par des macrophages qui se transforment en cellules spumeuses
productrices de facteurs pro-inflammatoires et prothrombogènes.
Chyl : chylomicrons ; Chyl-Rem : remnants des chylomicrons ; HDL : High Density Lipoprotein ; LDL : Low Density
Lipoprotein ; LDLR : Low Density Lipoprotein Receptor ; LPL : lipoprotéine lipase ; TAd : tissu adipeux ; TG : triglycérides ;
VLDL : Very Low Density Lipoprotein ; Mpha : macrophage ; Spum : cellule spumeuse.
D'après Vergès B. Pathophysiology of diabetic dyslipidaemia : where are we ? Diabetologia 2015 ;58(5):886–99.

sont en fait identifiées. Les LDL chez les patients
diabétiques ont un catabolisme ralenti. Par voie
de conséquence, leur temps de résidence dans le
plasma est accru, ce qui les rend plus athérogènes
en augmentant leurs chances de pénétrer dans la
paroi artérielle. Ce ralentissement du catabolisme
des LDL semble en partie lié à une réduction du
nombre des LDLR. Par ailleurs, il n'est pas exclu
que les modifications qualitatives des LDL (telle
la glycation de l'apoB) puissent réduire leur affi-
nité pour leur récepteur LDLR.
Le diabète de type 2 est associé à une diminu-
tion du taux plasmatique de HDL-cholestérol,
prédominant sur la sous-fraction HDL2. La
réduction de HDL est liée à l'accroissement de
son catabolisme, en partie favorisé par une aug-
mentation de l'activité de la lipase hépatique.
À côté de ces perturbations importantes dans
la distribution des différentes lipoprotéines, la
dyslipidémie du diabète de type 2 est associée à
des anomalies fonctionnelles de ces mêmes lipo-
protéines. Elles ont été surtout décrites pour
▲
 216 Physiopathologie du diabète
▲
les HDL. En effet, les HDL interviennent non
seulement dans la voie de retour du cholesté-
rol, mais elles ont aussi un rôle antioxydant et
promeuvent la vasodilatation artérielle endothé-
lium-dépendante en stimulant la production de
NO par les cellules endothéliales. La capacité
des HDL à promouvoir l'efflux du cholestérol
hors des cellules est réduite. Cela résulte d'une
diminution de l'expression d'ABCA1 (transpor-
teur membranaire responsable dans le transfert
du cholestérol de l'intérieur de la cellule vers les
HDL), et de la glycation d'ABCA1 qui diminue
son activité. Par ailleurs, les propriétés antioxy-
dantes des HDL sont réduites. Cela semble être
la conséquence de l'hyperglycémie et de l'enri-
chissement en triglycérides des HDL. Enfin, les
HDL ont perdu leur capacité à activer la NO
synthase dans l'endothélium, et ce faisant, leur
effet vasodilatateur sur l'endothélium.
Au final, comment se traduit dans les faits le
potentiel athérogène de certaines ­lipoprotéines
modifiées pour aboutir à la genèse et à la
progression de l'athérome chez le diabé-
tique ? Toute altération de l'endothélium qui
recouvre l'intima des gros vaisseaux conduit
à l'augmentation de la perméabilité endothé-
liale et favorise la pénétration des lipoprotéines
modifiées (petites VLDL, LDL oxydées ou
glyquées) dans la paroi artérielle. Ces lipopro-
téines sont alors captées par des monocytes
qui ont eux aussi traversé l'endothélium et se
transforment en macrophages dans l'intima.
Ces macrophages expriment des récepteurs
qui reconnaissent les LDL oxydées (récepteurs
dits scavenger) facilitant ainsi leur captage et
l'accumulation intracellulaire de cholestérol
et de triglycérides. Ces macrophages se trans-
est insoluble dans le plasma sanguin (aqueux) et
permet la formation du caillot. Le fibrinogène
intervient également dans l'inflammation. Il sti-
mule l'angiogenèse (formation de vaisseaux san-
guins) dans les tumeurs et favorise la prolifération
des fibroblastes, facilitant l'installation des fibroses.
Quand l'endothélium artériel se trouve confronté
à ce tableau pathologique, son fonctionnement est
complètement perturbé : sa capacité à permettre
une vasodilatation vasculaire va diminuer du fait
d'un stress oxydant local qui bloque la production
de NO ; les cellules endothéliales vont se mettre à
forment en cellules spumeuses (figure 6.4).
Leur nécrose provoquant la libération de leur
contenu lipidique qui va former le cœur de
la plaque d'athérome. Les cellules spumeuses
produisent aussi des facteurs pro-inflamma-
toires et prothrombogènes qui favorisent la
progression de la plaque et la fragilisation de
sa matrice extracellulaire. Celle-ci augmente
d'épaisseur, conduisant à une sténose qui
diminue le débit sanguin et compromet l'oxy-
génation des tissus irrigués par l'artère malade.
La plaque n'aura pas tendance à se rompre et
sera stable tant que la contention exercée par la
chape fibreuse protéique dominera la mollesse
du corps lipidique en lui permettant de résister
aux agressions physiques (hémodynamiques)
et chimiques (inflammation). À tout moment,
le processus inflammatoire risque d'augmen-
ter dans la plaque et de fragiliser la chape
fibreuse protéique. C'est particulièrement le
cas lorsque les métalloprotéases libérées par les
macrophages et les cellules musculaires lisses
digèrent les protéines de cette coque fibreuse
protectrice et lorsque les cytokines sécrétées
localement déclenchent l'apoptose des cellules
musculaires lisses. La plaque est alors suscep-
tible de se rompre, ou de subir une érosion de
son revêtement endothélial (plaque instable),
et d'exposer ainsi les molécules de facteur tis-
sulaire qu'elle contient au flux sanguin. Le
sang coagulera au contact du facteur tissulaire
et le thrombus qui se formera risque de pro-
voquer une occlusion suffisante de la lumière
artérielle pour déclencher un accident vascu-
laire ischémique aigu (infarctus du myocarde,
accident vasculaire cérébral).
synthétiser des molécules d'adhésion qui vont atti-
rer et activer les plaquettes, les monocytes et les
macrophages ; elles perdent leurs jonctions serrées,
ce qui permet aux LDL de pénétrer dans l'espace
sous-endothélial ; et elles se mettent à produire une
protéine prothrombotique appelée PAI-1 (inhibi-
teur de l'activateur du plasminogène 1). Ce scéna-
rio catastrophe est encore aggravé par le fait que les
macrophages et les plaquettes activées, mais aussi
les cellules endothéliales elles-mêmes, se mettent
à produire des protéines de l'inflammation (cyto-
kines) qui vont attirer des cellules immunitaires et
 Chapitre 6. Le diabète, c'est dangereux. Pourquoi ?
stimuler la prolifération et la migration des cellules
musculaires lisses de la media. On retiendra donc
que la pathogenèse de l'athérosclérose implique
aussi une réaction inflammatoire entre les cellules
sanguines et la paroi artérielle. Les acteurs domi-
nants en sont les macrophages et lymphocytes du
côté sanguin, les cellules endothéliales et cellules
musculaires lisses du côté de la paroi artérielle.
Par l'intermédiaire des nombreux facteurs qu'elles
libèrent (cytokines, chémokines, NO, molécules
d'adhésion, protéases, dérivés lipidiques, facteurs
de coagulation), toutes ces cellules entretiennent
des relations complexes que la notion d'inflamma-
tion aide à intégrer. Par essence, l'inflammation est
une réaction vitale de défense contre les agressions.
L'inflammation fournit les éléments requis pour
détruire l'agent agresseur et pour réparer le tissu
lésé. Cependant, l'inflammation peut aussi dépas-
ser son but et devenir à son tour génératrice de
pathologie, aggravant la lésion qu'elle visait initia-
lement à corriger.
L'athérome fait courir deux dangers : le premier,
d'installation lente, correspond au risque d'obtu-
ration partielle ou totale de la lumière vasculaire du
fait de la croissance (lente) de la plaque ; le second,
responsable des complications aiguës, consiste en
la rupture de l'endothélium : la brèche formée est
alors obstruée par une agrégation des plaquettes
sanguines et la formation d'un caillot sanguin qui
peut rapidement totalement obstruer le vaisseau.
Ce caillot peut également se détacher et obstruer le
vaisseau en aval. La plaque peut également se déta-
cher partiellement et obstruer également l'artère.
Le danger
pour les capillaires
Les atteintes structurelles et fonctionnelles
des capillaires sanguins (ce que l'on appelle
microangiopathie) ont un impact majeur dans
les organes qui en sont particulièrement riches,
tels que l'œil et le rein. Dans les reins du diabé-
tique, les capillaires sanguins n'assurent plus la
filtration du sang à la longue, ce qui impose le
recours à la dialyse. La microangiopathie contri-
217
bue également à la neuropathie diabétique : les
nerfs périphériques sont irrigués par des petits
vaisseaux artériels de quelques dizaines de
micromètres de diamètre. Une atteinte de ces
microvaisseaux nourriciers entraîne un déficit de
perfusion sanguine des fibres nerveuses et des
tissus environnants.
Des lésions de la paroi
des microvaisseaux
L'atteinte de la paroi des microvaisseaux se mani-
feste chez les diabétiques par un épaississement
de la membrane basale des capillaires sanguins et
par un remaniement de la matrice extracellulaire.
L'augmentation de l'épaisseur des membranes
basales capillaires est une anomalie précoce et
constante chez les diabétiques, et l'hypergly-
cémie augmente la synthèse des multiples pro-
téines composantes de la matrice extracellulaire
(telles que la fibronectine et le collagène de
type 4). On considère que la microangiopathie
est spécifique du diabète (à la différence de la
macroangiopathie).
Les cellules endothéliales
sont intoxiquées par
l'hyperglycémie chronique
Rappelons-nous que c'est précisément le niveau
de glycémie comportant un risque d'atteinte des
capillaires de la rétine qui définit le diabète (plus
de 1,26 g/l à jeun) (voir Chapitre 1 – Comment
diagnostiquer les diabètes ?). Souvenons-nous
aussi que chaque point supplémentaire d'hémo-
globine glyquée accroît le risque microvasculaire
de 30 %, et que chaque point en moins (obtenu
grâce à un traitement) réduit le risque de 30 %. Et
cela est vrai pour tous les types de diabète et dans
toutes les populations de la planète.
Il est maintenant bien établi que le risque de com-
plication vasculaire tous types confondus est, chez
le diabétique, proportionnel au niveau glycémique
moyen et à la durée d'exposition à l'hyperglycémie
(figure 6.5) [18]. Il correspond en quelque sorte
218 Physiopathologie du diabète

6 MICROANGIOPATHIE

INCIDENCE (%)
4
INFARCTUS DU MYOCARDE

0
6 7 8 9 10 11
HbA1c (%)

Figure 6.5. Évolution de l'incidence de l'infarctus du myocarde et des complications microvasculaires en fonction de
la valeur de l'hémoglobine A1c, ajustée selon l'âge, le sexe et groupe ethnique.
Il s'agit ici d'hommes blancs âgés de 50 à 54 ans au moment du diagnostic et avec une durée moyenne de diabète de dix
ans.
D'après Stratton IM, et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35) :
prospective observational study. BMJ 2000 ;321(7258):405–12.

à une « mémoire de ­l'hyperglycémie ». Les années
passées en hyperglycémies ne se rattrapent pas ! Il
existe un vieil adage en diabétologie : « les vais-
seaux sanguins du diabétique ont l'âge du patient,
plus l'âge du diabète » (plus exactement : « les vais-
seaux du diabétique ont l'âge du patient, plus le
nombre d'années passées en hyperglycémie »).
À ce jour, les cellules endothéliales sont les
cibles les mieux caractérisées de la toxicité de
l'hyperglycémie chronique. Dans un vaisseau en
bonne santé, l'endothélium exerce des fonctions
cruciales : il contrôle l'état de dilatation en pro-
duisant le NO ; il empêche que les plaquettes et
certaines cellules immunitaires collent à la paroi
du vaisseau ; il bloque le passage des LDL depuis
la lumière de l'artère vers l'espace sous-endothé-
lial (la media) ; il produit une protéine antithrom-
botique appelée tPA (activateur tissulaire du
plasminogène) qui est une enzyme protéolytique
initiant la fibrinolyse en activant la conversion
du plasminogène en plasmine au niveau du cail-
lot sanguin ; il maintient les cellules musculaires
lisses sous-jacentes (dans la media) dans un état
quiescent (c'est-à-dire dans une configuration où
ces cellules gardent leurs propriétés contractiles et
ne se divisent pas).
Les cellules endothéliales sont les premières
exposées à l'hyperglycémie intravasculaire, et mal-
heureusement pour elles, elles sont incapables
de réduire leur capture de glucose lorsqu'elles
sont exposées à des concentrations excessives de
­glucose. Le glucose rentre facilement dans ces
cellules via GLUT1, une isoforme du transpor-
teur du glucose qui permet d'équilibrer en perma-
nence les concentrations de glucose à l'extérieur
et à l'intérieur de la cellule (et de façon indépen-
dante de toute action de l'insuline). Autrement
dit, ce système fait que si la concentration de glu-
cose dans la lumière du vaisseau est élevée (dia-
bète), la concentration dans la cellule endothéliale
le sera de façon équivalente. Il en résulte que, chez
le diabétique, il existe en permanence un excès de
glucose intracellulaire. À l'intérieur de la cellule
endothéliale, quatre voies métaboliques intracel-
lulaires sont offertes au glucose et de fait, elles
vont toutes fonctionner de façon plus intense et
cataboliser les molécules de glucose chacune pour
son propre compte (on parle ­ d'augmentation
du flux de dégradation du glucose). C'est ainsi
que vont être augmentés les flux de glucose
respectivement :
• dans la voie des polyols ;
• dans la voie des hexosamines ;
• dans la voie qui fabrique des produits de glyca-
tion avancée appelés AGE (Advanced Glycation
End-Products) ;
• dans la voie qui fabrique le DAG (diacylglycé-
rol) nécessaire pour activer une s­ ignalisation
 Chapitre 6. Le diabète, c'est dangereux. Pourquoi ?
dépendante de la protéine kinase dite PKC.
De multiples arguments expérimentaux sug-
gèrent que, dans des cellules endothéliales,
l'activation de toutes ces voies est la consé-
Zoom 6.2
La cellule endothéliale et l'hyperglycémie : la cible et les quatre missiles
L'efficacité des stratégies d'intensification
du traitement antidiabétique, telles que celle
mise en place dans les grandes études cli-
niques comme DCCT (Diabetes Control and
Complications Trial) et UKPDS (UK Prospective
Diabetes Study), a établi le rôle causal majeur de
l'hyperglycémie chronique dans l'installation
des lésions tissulaires chez les diabétiques. Ce
qui, évidemment, ne signifie pas que l'hyper-
glycémie soit responsable de tout : les compli-
cations vasculaires sont aussi dépendantes de
facteurs génétiques et de facteurs accélérateurs
tels que l'hypertension.
Quand on parle d'endommagement des tissus
par l'hyperglycémie, on notera d'abord que tous
les tissus ne sont pas logés à la même enseigne :
seuls les cellules endothéliales des capillaires
(dans la rétine par exemple), les cellules mésan-
giales du glomérule rénal, et les neurones et cel-
lules de Schwann dans les nerfs périphériques
sont susceptibles d'être abîmés par l'hypergly-
cémie. Pourquoi ces cellules sont-elles si vul-
nérables à l'hyperglycémie ? En cas de diabète,
l'hyperglycémie baigne toutes les cellules de
chaque tissu. Alors pourquoi les dommages se
produisent-ils seulement dans les quelques types
cellulaires impliqués dans les complications du
diabète ? La réponse est à rechercher au niveau
des mécanismes de captage et d'utilisation
du glucose par les différents types cellulaires.
Lorsqu'elles sont exposées à l'hyperglycémie,
la plupart des cellules (hépatocytes, adipo-
cytes, myocytes) sont capables de maintenir la
concentration intracellulaire du glucose libre à
un niveau normal : elles captent alors plus de
glucose, mais l'afflux de glucose est compensé
par l'activation de sa dégradation intracellulaire
(glycolyse + oxydation mitochondriale) ; de
sorte que la concentration interne en glucose
libre reste normale et constante. En revanche,
219
quence commune d'une augmentation de
la production locale de radicaux libres pro-
duits par un stress oxydant intense (voir
Zoom 6.2).
les cellules vulnérables à l'hyperglycémie sont
des cellules qui ne peuvent pas métaboliser le
glucose capté de façon suffisamment efficace
pour éviter une concentration élevée de glucose
libre dans leur cytosol.
L'hyperglycémie entraîne passivement, par
simple effet de masse, sur le transport facilité, une
augmentation du flux entrant dans le cytoplasme
des cellules des tissus dits non insulinosensibles,
comme l'endothélium et les cellules musculaires
lisses. Tout cela est possible parce que dans ces
cellules, l'entrée du glucose est assurée par des
transporteurs GLUT1. En conséquence, chaque
produit de la voie de la glycolyse sera bien plus
abondant que lorsque les conditions physiolo-
giques sont normales. Ils stimuleront des voies
relativement accessoires d'un point de vue quan-
titatif en situation physiologique.
C'est pour cette raison que le diabète endom-
mage sélectivement les cellules endothéliales et
les cellules mésangiales. Ce sont donc des méca-
nismes internes spécifiques à ces cellules qui
rendront compte de leur extrême susceptibilité
à l'hyperglycémie [19–21].
Le premier mécanisme de ce type découvert est
celui impliquant l'activation de la voie des polyols
et découvert dans le nerf périphérique en 1966.
C'était la première pièce du puzzle. Puis, à la
fin des années 1970, un deuxième mécanisme
a émergé : la formation accrue de produits ter-
minaux de glycation avancée, les AGE (Advance
Glycation End-Products). À la fin des années 1980,
une troisième pièce du puzzle a été découverte :
l'hyperglycémie induit l'activation de certaines
isoformes de la PKC. Et à la fin des années 1990,
une quatrième pièce était découverte : l'activation
de la voie de l'hexosamine et la modification de
certaines protéines par la N-acétylglucosamine.
Passons brièvement en revue le fonctionnement
de ces quatre voies (figure 6.6).
▲
 220 Physiopathologie du diabète
▲

NADPH NADP+ NAD+ NADH

G
Sorbitol Fructose
AR

G6P
GFAT
Glucosamine-6-P UDP-GLCNAC
F6P
GLM GLT

NADH NAD+

DHAP α-Glycérol-P DAG PKC

Glycéraldéhyde-3-P

NAD+
Méthylglyoxal AGE
GAPDH

NADH

1,3 Diphosphoglycérate

•O –
2

Figure 6.6. Mécanismes des dommages cellulaires induits par l'hyperglycémie.

L'augmentation des concentrations de glucose intracellulaire libre entraîne un stress oxydatif et une augmentation
de la production d'espèces réactives de l'oxygène (ROS [Reactive Oxygen Species]), en particulier de radicaux
superoxyde (O2.-). Les ROS provoquent des cassures de brins dans l'ADN nucléaire. Les dommages à l'ADN activent
la poly(ADP-ribose) polymérase. Les polymères d'ADP-ribose générés par cette enzyme se fixent sur la GAPDH
(glycéraldéhyde-3-phosphate déshydrogénase) réduisant ainsi son activité. Le blocage de GAPDH provoque un goulot
d'étranglement dans le flux glycolytique, de sorte que les intermédiaires glycolytiques sont détournés vers la voie des
polyols, celle des hexosamines et la formation du méthylglyoxal et des AGE, et activent la PKC.
D'après Brownlee M. The pathobiology of diabetic complications : a unifying mechanism. Diabetes 2005 ;54(6):1615–25.

Augmentation du flux à travers la voie Dans ce processus de réduction du glucose

des polyols
La voie de synthèse des polyols est normale-
ment inactive, mais devient active lorsque les
niveaux de glucose intracellulaire augmen-
tent (du fait de l'hyperglycémie chronique).
L'enzyme limitante de la voie est l'aldose réduc-
tase (AR), exprimée dans le cristallin, la rétine,
et les endothéliums. L'aldose réductase a nor-
malement la fonction de réduire les aldéhydes
toxiques présents dans la cellule en alcools
inactifs ; mais lorsque la concentration intra-
cellulaire de glucose libre devient trop élevée,
l'aldose réductase réduit le glucose en sorbitol,
qui est ensuite oxydé en fructose (figure 6.6).
intracellulaire, l'aldose réductase consomme le
cofacteur NADPH. Or le NADPH est aussi le
cofacteur essentiel pour régénérer le glutathion
réduit (GSH ; c'est un piégeur de ROS, et donc
un antioxydant intracellulaire essentiel) à partir
du glutathion oxydé (GSSG). En réduisant la
quantité de glutathion réduit, la voie des poly-
ols augmente donc la dépendance de la cellule
au stress oxydatif intracellulaire.
Production intracellulaire d'AGE
Les produits de glycation appelés AGE
(Advanced Glycation End-Products) sont des
produits ­
irréversibles formés lors de réac-
▲
▲ Chapitre 6. Le diabète, c'est dangereux. Pourquoi ?
tions d'oxydoréduction entre des protéines et
des acides nucléiques (ADN) et le glucose ou
des sucres glyquants comme le méthylglyoxal
(figure 6.6). Le glucose peut se fixer spontané-
ment (non enzymatiquement) et de façon irré-
versible sur les groupes aminés de la plupart des
molécules biologiques, et y exercer des propriétés
réductrices. Ce phénomène accompagne le vieil-
lissement normal, mais il est considérablement
accéléré chez le sujet diabétique en raison de
concentrations tissulaires durablement élevées en
glucose. L'exemple type de protéine glyquée est
celui de l'hémoglobine chez le diabétique (voir
Chapitre 1 – L'hémoglobine glyquée, mètre
étalon du diabète). La concentration d'hémo-
globine glyquée reflète l'ampleur de l'hypergly-
cémie : elle est d'autant plus importante que la
glycémie a été élevée au cours des trois mois pré-
cédant la mesure (les globules rouges se renouve-
lant tous les trois mois, on ne peut avoir une idée
de l'hyperglycémie sur une période plus longue).
Les AGE peuvent endommager les cellules par
trois mécanismes :
• en modifiant de façon covalente des protéines
impliquées dans la régulation de la transcription
des gènes ;
• en diffusant hors des cellules et en modifiant
alors les molécules de leur matrice extracel-
lulaire, ce qui perturbe les interactions entre
matrice et cellule. La matrice extracellulaire de
la paroi artérielle perd sa souplesse lorsque les
ponts covalents reliant les molécules de colla-
gène sont nombreux. Ces liaisons covalentes
empêchent les molécules de collagène de glisser
les unes par rapport aux autres, ce qui, normale­
ment, autorise la distension de la paroi arté-
rielle. La présence d'AGE dans les tissus modifie
leurs propriétés mécaniques. Une paroi arté-
rielle riche en AGE devient ainsi anormalement
rigide, et cela contribue à l'établissement d'une
hypertension artérielle ;
• en diffusant dans la circulation générale et
en modifiant des protéines du sang telles que
l'albumine. Les AGE circulants peuvent se lier
à des récepteurs spécifiques appelés RAGE
(Receptors for Advanced Glycation Endproducts)
portés par les macrophages et les cellules endo-
théliales. Suite à l'activation de leurs RAGE, les
macrophages libèrent des cytokines pro-inflam-
221
matoires, et les cellules endothéliales expriment
des protéines procoagulantes et d'adhésion ainsi
que des facteurs de croissance (VEGF [Vascular
Endothelial Growth Factor]). Toutes ces pro-
téines favorisent la formation de l'athérome, la
thrombose et l'augmentation de la perméabilité
vasculaire, et contribuent à détériorer un peu
plus le fonctionnement vasculaire.
Est-il possible d'inhiber la formation des AGE ?
La réponse est oui, et même, depuis peu, de
rompre les ponts déjà existants entre les macro-
molécules glyquées. Une molécule appelée
aminoguanidine [20], qui est dérivée de l'hydra-
zine, réagit spécifiquement avec les molécules
biologiques impliquées dans les réactions de
glycation et prévient la formation des AGE en
présence de concentrations élevées de glucose.
L'aminoguanidine est aussi capable de se fixer
sur des composés glyqués et les empêche de réa-
gir avec les molécules de collagène de la paroi
vasculaire. Ainsi, le traitement prolongé d'ani-
maux diabétiques avec de l'aminoguanidine ne
modifie en rien la glycémie et l'évolution du
diabète, mais il empêche l'accumulation d'AGE
dans les tissus. Toutefois, l'aminoguanidine est
toxique pour le foie et ne peut être utilisée en
clinique humaine. Il existe en revanche d'autres
molécules, mieux tolérées, qui sont capables de
casser les ponts covalents des AGE et de dimi-
nuer leur concentration tissulaire.
Activation de la PKC
Le troisième mécanisme fait intervenir la voie
PKC. Une activation persistante et excessive de
cette voie constitue aussi une des conséquences
de l'exposition chronique à l'hyperglycémie.
Elle résulte principalement de l'augmentation
de la synthèse locale de DAG (diacylglycérol)
à partir des trioses phosphates dont la disponi-
bilité est augmentée, parce que le flux glyco-
lytique est accru (figure 6.6). Le DAG est un
cofacteur activateur critique pour les isoformes
dites classiques de la PKC, à savoir -β et -δ.
Lorsque ces PKC sont activées par l'hypergly-
cémie intracellulaire, elles changent le niveau
d'expression de certains gènes. Le bilan de ces
ajustements se traduit par une diminution des
effets favorables sur le fonctionnement endothé-
lial et une augmentation des effets ­défavorables
(figure 6.7). Pour exemple, l'expression de la
▲
 222 Physiopathologie du diabète
▲

Hyperglycémie

DAG

PKC

eNOS ET-1 VEGF TGFb PAi-1 NF-kB NADPH oxydases

Collagène
Fibronectine ROS
Fibrinolyse

1 2 3 4 5 6

Figure 6.7. Conséquences de l'activation de la protéine kinase C induite par l'hyperglycémie (PKC).
L'hyperglycémie augmente la teneur en DAG (diacylglycérol) qui active la PKC, principalement les isoformes β et δ.
L'activation des PKC induit un certain nombre d'effets néfastes, en affectant l'expression de eNOS (oxyde nitrique
synthétase endothéliale), de ET-1 (endothéline-1), du VEGF (facteur de croissance de l'endothélium vasculaire), le
TGFβ et le PAI-1, et en activant NF-κB et les NAD(P)H oxydases. Le bilan se traduit, sur le plan fonctionneln par
une perturbation des flux sanguins locaux (1), une augmentation de la perméabilité membranaire (2) et du risque
d'occlusion capillaire et vasculaire (3 et 4), et un accroissement de l'angiogenèse (2), de l'activité pro-inflammatoire
locale (5) et du stress oxydant local (6).
D'après Brownlee M. The pathobiology of diabetic complications : a unifying mechanism. Diabetes 2005 ;54(6):1615–25.

eNOS (oxyde nitrique synthase endothéliale), tamine) en GlcN6P (glucosamine-6-phosphate)

une synthase endothéliale qui produit le NO
(oxyde nitrique), puissant vasodilatateur, est
diminuée ; celle de l'endothéline-1 (ET-1),
qui est un vasoconstricteur, est augmentée ;
le TGFβ (Transforming Growth Factor-β), la
fibronectine, le collagène de type IV, le PAI-1
et NF-κB sont également augmentés.
Augmentation de l'activité de la voie
des hexosamines
Lorsque la concentration du glucose libre
s'élève à l'intérieur d'une cellule (parce qu'elle
est exposée à une concentration élevée de glu-
cose extracellulaire), l'essentiel de ce glucose
qui a été capté est métabolisé dans la voie de
la glycolyse, pour fournir en premier du G6P
(glucose-6-phosphate), puis du F6P (fructose-
6-phosphate), puis tous les autres intermédiaires
de la voie glycolytique. Une toute petite partie
(moins de 5 %) du F6P est cependant détour-
née dans la voie dite des hexosamines. L'entrée
dans la voie de synthèse des hexosamines est
catalysée par la première enzyme limitante, la
GFAT (Glutamine Fructose-6-Phosphate Amido
Transférase) qui convertit le F6P et la Glm (glu-
et Glt (glutamate) (figure 6.6). Les étapes
suivantes métabolisent le GlcN6P en UDP-
GlcNAc (UDP-N-acétylglucosamine), UDP-
GalNAc (UDP-N-acétylgalactosamine) et en
acide CMP-sialique, éléments constitutifs des
chaînes latérales glycosylées des glycoprotéines
et glycolipides. L'UDP-GlcNAc est d'un inté-
rêt particulier car c'est le produit final majeur
de la voie et le substrat obligatoire de l'OGT
(O-GlcNAc transférase). Cette dernière est une
enzyme cytosolique et nucléaire, qui catalyse la
modification post-traductionnelle réversible de
certaines protéines, par une réaction dite de
O-acylation. À savoir, l'accrochage de GlcNAc
(N-acétylglucosamine) par liaison O- à des rési-
dus sérine/thréonine portés par de nombreuses
protéines. La signification fonctionnelle de la
O-GlcNAcylation a été signalée pour plusieurs
protéines, telles que des facteurs de transcrip-
tion (Sp1, c-myc, CREB, Stat5, PDX1), et des
enzymes cytosoliques ou nucléaires (glyco-
gène synthase, ARN polymérase II). On pense
que l'augmentation de l'activité de la voie des
hexosamines joue un rôle dans le développe-
ment des anomalies fonctionnelles décelées au
▲
▲ Chapitre 6. Le diabète, c'est dangereux. Pourquoi ?
niveau des cellules glomérulaires rénales, des
cardiomyocytes et des cellules endothéliales de
la paroi carotidienne chez les diabétiques. Ces
effets hexosamines-dépendants sont médiés,
au moins en partie, par l'augmentation de la
O-GlcNAcylation. Par exemple, les modifica-
tions du facteur de transcription Sp1 entraînent
une augmentation de l'expression de TGFβ et de
PAI-1 dans les cellules musculaires lisses vascu-
laires, les cellules mésangiales et les cellules endo-
théliales aortiques.
Selon Michael Brownlee [19], le chaînon man-
quant entre ces quatre mécanismes différents
serait le stress oxydatif induit par l'hyperglycé-
mie. Ce stress oxydant résulte d'un emballement
du cycle de Krebs dont l'hyperactivité déborde
les capacités de la chaîne respiratoire mitochon-
driale. On a vu en effet (voir Chapitre 3 – ATP
et respiration mitochondriale : gare au stress
oxydant !) que la respiration mitochondriale est
caractérisée par la réduction complète de l'oxy-
gène moléculaire en eau. Ce système, très effi-
cace pour la synthèse d'ATP, laisse néanmoins
fuir au niveau de la chaîne respiratoire des ions
superoxydes (O2.--) qui sont parmi les ROS les
plus méchants pour les cellules. Normalement,
la quantité d'ions superoxydes produite à chaque
instant reste très faible, et ils ne s'accumulent
pas parce que les mitochondries sont équipées
d'un système de dégradation des ROS. C'est le
job des défenses antioxydantes assurées en par-
ticulier par le glutathion (sous sa forme réduite,
GSH) et une série d'enzymes dédiées telles que
la SOD (superoxyde dismutase), la catalase, le
glutathion peroxydase et le glutathion réduc-
tase. Lorsque la fourniture de molécules de
NADH aux mitochondries devient pléthorique,
le flux d'électrons le long de la chaîne respi-
ratoire devient excessif, et génère une envolée
de la production d'ions superoxydes. Lorsque
les défenses antioxydantes sont débordées, des
ROS peuvent alors s'accumuler, réagir avec
divers composants moléculaires de la cellule
et altérer leur fonctionnalité.
Un seul bouton pour activer quatre missiles
Au début des années 2000, Brownlee a pro-
posé que la production de superoxyde mito-
chondrial induite par l'hyperglycémie inhibait
l'activité d'une enzyme glycolytique clé, la
223
GAPDH (glycéraldéhyde-3-phosphate dés-
hydrogénase), et que l'inactivation de cette
enzyme à elle seule rendait compte de la mise
en route des quatre voies nuisibles décrites
ci-dessus [19] (figure 6.6). En somme, un
seul bouton pour activer quatre missiles… Le
modèle de Brownlee repose sur des observa-
tions cruciales. Par exemple, le diabète chez les
animaux et les patients, et l'hyperglycémie à elle
seule sur les cellules in vitro, diminuent l'acti-
vité GAPDH ; l'inhibition de l'activité GAPDH
par l'hyperglycémie ne se produit plus lorsque
la surproduction mitochondriale des ROS est
expérimentalement empêchée par la surexpres-
sion mitochondriale de UCP1 (qui permet de
limiter la production de ROS), ou celle de la
superoxyde dismutase (SOD), une enzyme qui
permet de dégrader les ROS.
Quelle est la conséquence du blocage de l'acti-
vité GAPDH ? Tous les intermédiaires glycoly-
tiques qui sont en amont du point de blocage de
la voie s'accumulent. L'accumulation du glycé-
raldéhyde-3-phosphate active la voie AGE, car
le principal précurseur intracellulaire des AGE,
le méthylglyoxal, est formé à partir du glycéral-
déhyde-3-phosphate. Il active également la voie
PKC, puisque le DAG est également formé de
glycéraldéhyde-3-phosphate.
L'augmentation du F6P augmente le flux par
la voie de l'hexosamine puisque le F6P y est
converti par l'enzyme GFAT en UDP-GlcNAc.
Enfin, l'accumulation de glucose libre augmente
le flux à travers la voie des polyols. GAPDH
est bien le seul responsable de la modulation
coordonnée des quatre voies, puisque l'inhibi-
tion expérimentale spécifique de l'expression
de l'enzyme suffit pour déclencher leur acti-
vation en l'absence de toute hyperglycémie.
Reste à savoir comment l'hyperglycémie bloque
GAPDH ? Selon Brownlee, les ROS induits
par l'hyperglycémie provoquent des cassures
de l'ADN nucléaire. Cela active en réponse la
PARP (poly(ADP-ribose) polymérase), enzyme
de réparation de l'ADN et qui fabrique des
polymères d'ADP-ribose. En procédant à la
fabrication des ADP-ribose, qui s'accumulent
sur GAPDH et d'autres protéines, PARP modi-
fierait alors GAPDH, réduisant ainsi son activité
(figure 6.6).
224 Physiopathologie du diabète
Quelles sont les
conséquences fonctionnelles
de ces lésions vasculaires ?
Risque accru d'ischémie
Quel que soit le tissu concerné, les altérations
vasculaires au sein des tissus vont provoquer une
ischémie plus ou moins sévère. On appelle isché-
mie l'arrêt ou l'insuffisance de la circulation san-
guine dans une partie du corps ou un organe.
L'ischémie prive les cellules d'apport d'oxygène
et entraîne leur nécrose, et peut être due à l'obs-
truction d'un vaisseau (thrombose) ou à la com-
pression d'une artère (sténose). Elle déclenche une
série de processus compensatoires visant à augmen-
ter le flux sanguin dans le territoire touché, et qui
permettent, par l'ouverture de réseaux collatéraux
de suppléance et le développement de nouveaux
vaisseaux (angiogenèse), de prévenir la mort cel-
lulaire au sein du tissu. Ces processus hautement
contrôlés d'angiogenèse sont fortement perturbés
chez les diabétiques. Ils sont excessifs au niveau de
la rétine où ils sont responsables de la rétinopathie.
Ils sont par contre insuffisants au niveau des gros
vaisseaux, et ils contribuent à la sévérité particulière
des cardiopathies ischémiques chez les diabétiques.
Cette dualité de réponse à l'ischémie chez les dia-
bétiques pose un problème au médecin : si une
réponse angiogénique forte est désirable au niveau
des artères coronaires, une telle réponse est redou-
tée au niveau de la rétine. De même, si des théra-
peutiques à visée antiangiogénique ont montré leur
efficacité dans des modèles animaux de rétinopa-
thie, de tels traitements, administrés pour traiter ou
prévenir les rétinopathies, pourraient aggraver le
pronostic vasculaire chez les diabétiques.
Perte de contrôle
de la vasomotricité
On constate une altération de la capacité des
cellules endothéliales à synthétiser des facteurs
relaxants (NO, prostacycline) permettant le relâ-
chement de la paroi des artères et, par consé-
quent, l'augmentation du diamètre des artères
quand l'organe alimenté a besoin de davantage de
sang. Les artères ne pouvant changer de calibre, le
cœur doit fournir un travail supplémentaire pour
alimenter les organes en sang : souvent, le cœur
des diabétiques s'hypertrophie pour fournir cet
effort supplémentaire. Ce dysfonctionnement des
cellules endothéliales résulterait là encore d'une
augmentation du stress oxydant.
Perte de contrôle
de l'angiogenèse
L'angiogenèse est un processus physiologique nor-
mal qui aboutit à la formation de nouveaux vaisseaux
chez l'adulte, par bourgeonnement à partir de vais-
seaux déjà existants. Dans les conditions normales,
une diminution de la pression partielle d'oxygène
dans un tissu active une chaîne de réactions qui abou-
tit à la naissance et à la prolifération de néovaisseaux
qui, au bout de quelques jours, apportent aux tissus
hypoxiques le sang et l'oxygène qui leur manquent.
L'angiogenèse commence par la prolifération et la
migration de cellules endothéliales des vaisseaux pré-
existants. Des cellules endothéliales doivent quitter
un capillaire existant et se frayer un chemin dans les
tissus environnants, pour y donner naissance à un
assemblage de cellules endothéliales qui évoluera en
un vaisseau mature. Pour ce faire, les cellules endo-
théliales doivent d'abord sécréter des enzymes appe-
lées métalloprotéases. Les MMP (métalloprotéases
matricielles) constituent une famille de peptidases
impliquées dans la dégradation protéolytique de nom-
breuses protéines de la matrice extracellulaire mais
aussi de protéines non matricielles. Plusieurs métallo-
protéases sont exprimées par les cellules endothéliales
qui répondent à un stimulus angiogénique et jouent
un rôle important dans la dégradation de la matrice
extracellulaire qui accompagne l'invasion d'un tissu
par les vaisseaux sanguins. Certaines augmentent
aussi la libération de facteurs angiogéniques, comme
le VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor). En
revanche, les métalloprotéases peuvent aussi avoir
un effet négatif sur l'angiogenèse en produisant des
facteurs antiangiogéniques à partir de molécules pré-
curseurs. C'est le cas pour l'angiostatine et l'endosta-
tine qui sont produites par les MMP-2, -7, -9, -12,
à partir de précurseurs, comme le plasminogène et le
collagène type 18. Au final, ces métalloprotéases sont
 Chapitre 6. Le diabète, c'est dangereux. Pourquoi ?
capables de dégrader la membrane basale du vais-
seau dont elles sont issues, puis la matrice extracel-
lulaire des tissus hypoxiques environnants. Chez les
diabétiques, et probablement parce qu'elle est alors
imparfaitement régulée, l'angiogenèse se traduit par
la formation de vaisseaux de petit calibre et peu fonc-
tionnels, comme les néovaisseaux rétiniens obser-
vés chez les diabétiques. Des études expérimentales
chez l'animal diabétique ont montré que les matrices
extracellulaires de leurs vaisseaux sont devenues résis-
tantes aux métalloprotéases, probablement du fait
d'une glycation importante du collagène. Chez le
diabétique, les nouveaux vaisseaux qui se forment en
réaction à une ischémie n'ont pas toutes les qualités
des néovaisseaux normaux ; notamment leurs capa-
cités de dilatation et de contraction restent insuffi-
santes [22]. La néovascularisation postischémique
reste donc incomplète chez le diabétique. Des ano-
malies dans l'expression du VEGF, principal facteur
de croissance vasculaire régulateur de l'angiogenèse,
ont été observées en réponse à l'hyperglycémie et au
diabète. Comme son nom l'indique, le VEGF agit
essentiellement sur les cellules de l'endothélium vas-
culaire, même s'il a une action sur un nombre limité
d'autres cellules (monocyte/macrophage). In vitro,
le VEGF stimule la prolifération et la migration des
cellules endothéliales. Il augmente également la per-
méabilité microvasculaire et il est parfois nommé
facteur de perméabilité vasculaire. Le VEGF est par-
ticulièrement intéressant car il joue un rôle dans la
croissance des tumeurs. Pour satisfaire leur besoin en
oxygène et en nutriments, les tumeurs nécessitent la
création de nouveaux vaisseaux sanguins via le méca-
nisme de néoangiogenèse que favorise le VEGF. Ce
dernier est sécrété par la plupart des cellules tumo-
rales, en partie à cause du manque d'oxygénation
locale (hypoxie). De même, un certain nombre de
cellules tumorales portent des récepteurs au VEGF.
L'inhibition de l'angiogenèse accompagnant une
tumeur permettrait de stopper son développement.
Ainsi, une voie de recherche actuelle dans la lutte
contre certains cancers est d'étudier l'action des
anti-VEGF. Le VEGF est également impliqué
dans les rétinopathies diabétiques. La dégradation
des microvaisseaux de la rétine des personnes diabé-
tiques peut entraîner une ischémie rétinienne, qui
stimule la synthèse de VEGF. Ce dernier provoque
alors la formation de néovaisseaux rétiniens et iriens.
225
Le manque de coordination entre les effets des
différents facteurs de croissance vasculaire, cer-
tains étant surexprimés tandis que d'autres sont
sous-exprimés, ou le manque de coordination
dans le temps joue probablement un rôle dans
l'angiogenèse pathologique chez les diabétiques.
Mise à mal de la survie
des cellules endothéliales
Les cellules endothéliales exposées à l'hyperglycé-
mie ont une apoptose augmentée, ainsi que des
défauts de prolifération. Ces anomalies sont pro-
bablement en grande partie la conséquence d'un
stress oxydant.
Peut-on corriger
les lésions vasculaires ?
Aujourd'hui, nous ne maîtrisons pas encore
bien les conséquences vasculaires d'un diabète
ancien ou mal équilibré. Mais l'augmentation
inquiétante du nombre de personnes diabé-
tiques oblige à rechercher des solutions évitant
les complications vasculaires du diabète. La
bonne nouvelle, c'est que toutes les compli-
cations majeures du diabète ont en commun
de ne pas être inévitables. Leur prévention est
en effet possible par une bonne maîtrise de
la glycémie, de la pression artérielle et de la
cholestérolémie. L'étude épidémiologique de
référence en ce domaine, celle de l'UKPDS,
montre que chaque diminution de 1 % de la
HbA1C chez les patients diabétiques diminue
le risque encouru de complications cardio-
vasculaires. Normaliser la glycémie chez les
patients diabétiques (idéalement, la valeur de
la HbA1c doit devenir < 7 %) permet donc de
prévenir (au moins en partie) les complications
vasculaires.
Un tel objectif nécessite un degré élevé d'édu-
cation de la personne atteinte de diabète dans la
gestion de sa maladie, ainsi que l'accès à l'insu-
line, aux antidiabétiques oraux et à l'équipement
de surveillance. Les personnes atteintes de diabète
doivent être soutenues par des p­ rofessionnels de la
226 Physiopathologie du diabète
santé dûment qualifiés, ainsi que des systèmes de
santé qui permettent des tests sanguins réguliers
et des examens des yeux, des reins et des pieds.
Même s'il ne permet pas de faire régresser les ano-
malies cellulaires ou fonctionnelles déjà acquises,
le contrôle de la glycémie retarde la progression
de la dégradation du système vasculaire, et aug-
mente l'espérance de vie du patient. La préser-
vation des capillaires et des vaisseaux sanguins
d'un diabétique est d'autant mieux garantie que
le traitement du diabète est précoce. On com-
prend alors tout l'intérêt du dépistage du diabète
dans la population générale. En France, on estime
qu'environ 500 000 personnes sont diabétiques
sans le savoir et souffriront de complications vas-
culaires qui auraient pu être évitées. Enfin, rappe-
lons encore une fois que le diabète n'est pas le seul
facteur de risque cardiovasculaire, mais il s'ajoute
à l'obésité, à l'hypertension artérielle et au tabac,
tous facteurs de risque importants et qui doivent
être traités pour eux-mêmes, à côté du diabète.
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Riposter à la maladie : comment ?
Médiquer, mais pas
guérir
Dans les années 1930, on pensait vraiment que
l'insuline serait pour le traitement du diabète
insulinodépendant, ce qu'était l'extrait thyroïdien
pour le traitement du myxœdème (de l'hypo-
thyroïdie). Dans ce dernier cas, l'administration
de l'extrait thyroïdien par voie buccale une fois
par jour, à dose fixe, suffit pour régler les consé-
quences biologiques dues au déficit de sa produc-
tion endogène. Cette vision s'avéra rapidement
naïve.
Enthousiasmant tout
ça, mais l'insuline ne
guérit pas le diabète
Il ne fait cependant de doute pour personne que
l'insuline est extraordinairement efficace, et l'on
comprend a posteriori que les termes de miracle
et de résurrection aient été employés si souvent
(voir Zoom 1.1). On lit souvent que l'insuline
a révolutionné le traitement du diabète : c'est
vrai si on considère qu'il a permis et permet tou-
jours d'épargner des vies. Mais la suite n'était pas
radieuse (et ne l'est toujours pas…). L'insuline
doit être injectée en quantités variables d'un jour
à l'autre et avec un risque permanent d'hypogly-
cémie (menace léthale) qui est mal maîtrisé. Et
oui, l'insuline est aussi un poison ! la sentence de
Paracelse s'applique : c'est la dose qui fait le poi-
son, même pour un remède.
Et puis, dans les années 1930, on commence
à comprendre que l'insuline n'a pas réglé le pro-
Physiopathologie du diabète
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Chapitre 7
blème du diabète, quand les malades sauvés du
coma diabétique (l'insuline protège du coma dû
à l'hypercétonémie) commencent à montrer les
signes de complications plus tardives. Une autre
histoire commence, encore plus complexe. On
survit au diabète, mais on ne guérit pas. Certes,
on a gagné une bataille, mais pas la guerre ! C'est
exactement ce qui se répétera soixante ans plus
tard avec la lutte contre le SIDA : l'arrivée des
trithérapies en 1996 transformera une maladie
mortelle à court terme en pathologie chronique ;
on survit au SIDA mais on ne guérit pas.
Avec l'arrivée de l'insuline,
le diabète change de
faciès : il prend les
traits d'une maladie
chronique et complexe
Cinquante pour cent des jeunes patients diabé-
tiques suivis à la Joslin Clinic à Boston, États-Unis,
et décédés durant la période 1944–1950, mour-
raient d'insuffisance rénale, alors qu'ils n'étaient
que 2 % à mourir de la même cause avant 1937.
L'utilisation de l'insuline transforme une maladie
aiguë à l'issue fatale en une maladie chronique
assortie de sérieuses complications à long terme.
Même si des progrès importants ont été réalisés,
la lutte contre les complications du diabète chro-
nique reste une priorité scientifique et clinique
majeure de nos jours. La découverte de l'insuline
a donc paradoxalement stimulé notre question-
nement sur les causes et l'histoire naturelle du
diabète qui perdait son statut initial de maladie
unique pour devenir une maladie complexe.
228 Physiopathologie du diabète
Le diabète chronique est
beaucoup plus discret,
mais tout aussi dangereux
On avait reconnu très tôt que l'artériosclérose
était une complication commune du diabète
chronique. On considérait cependant qu'elle
était non spécifique du diabète puisqu'on la
retrouvait chez des patients âgés non diabé-
tiques ou des obèses non diabétiques. Or, dès
les années 1930, deux observations montrèrent
pour la première fois que certaines anomalies vas-
culaires pouvaient être spécifiques au diabète. En
1934, des cliniciens de la Mayo Clinic, Rochester,
États-Unis, décrivirent l'existence d'hémorra-
gies rétiniennes chez des patients diabétiques
indemnes par ailleurs de toute pathologie vas-
culaire. Cela signifiait pour eux que le diabète
à lui seul abîmait les microvaisseaux de la rétine
(capillaires sanguins). En 1936, l'analyse histo-
logique post mortem de reins provenant de dia-
bétiques, par Paul Kimmelstiel (1900–1970) et
Clifford Wilson (1906–1997) à Boston, montre
une destructuration majeure du réseau capillaire
au niveau des glomérules rénaux. Kimmelstiel et
Wilson font la relation entre cette anomalie et
l'existence d'une hypertension, d'une albuminurie
sévère et d'une insuffisance rénale grave chez ces
mêmes patients avant leur décès. Cette idée que
le diabète pouvait être responsable d'une maladie
rénale spécifique (indépendante de l'athérosclé-
rose) fut ensuite largement reprise et argumentée
en 1954 par Knud Lundbæk à Copenhague,
Danemark. Le travail de ce dernier apporta les
arguments pour définir ce qui est maintenant
reconnu sous le vocable de microangiopa-
thie diabétique et qui regroupe les anomalies
décrites dans les structures capillaires au niveau
de la rétine (rétinopathie) ou des glomérules
rénaux (néphropathie). Pour ce qui concerne les
mécanismes cellulaires et moléculaires respon-
sables de l'endommagement de ces tissus chez
les diabétiques, les propositions sont multiples,
mais restent controversées malgré des dizaines
d'années de recherche. Parmi les propositions
les plus marquantes, on retiendra celle de Jin
Kinoshita à Bethesda, États-Unis, au début des
années 1970, qui révéla la responsabilité de
la voie métabolique des polyols dans le risque
accru de cataracte chez les diabétiques, et celle
de Michael Brownlee à New York, à la fin des
années 1990, qui mit l'accent sur l'importance
du stress oxydant intracellulaire induit par l'hy-
perglycémie chronique dans la microangiopathie
(voir Zoom 6.2).
Dès lors, la lutte contre l'hyperglycémie deve-
nait un objectif majeur pour limiter le risque de
microangiopathie. Le concept fut universellement
accepté après que la preuve eut été fournie par
deux grandes études épidémiologiques, DCCT
(Diabetes Control and Complications Trial) réa-
lisée aux États-Unis en 1993 pour le diabète de
type 1, et UKPDS (UK Prospective Diabetes
Study) réalisée en Grande-Bretagne en 1998
pour le diabète de type 2. Ces études qui restent
toujours de référence ont montré que l'améliora-
tion au long cours du contrôle glycémique per-
mettait de prévenir ou de retarder l'apparition
des complications microvasculaires consécutives
au diabète.
Le diabète devient une
maladie complexe, avec
des costumes différents
C'est Lancereaux qui dès 1883 formalisa le
premier l'existence de formes différentes de la
maladie, avec la description du diabète maigre et
du diabète gras. Cette dichotomie sera conser-
vée jusqu'à nos jours même si les dénominations
officielles ont subi des avatars : ainsi le diabète
juvénile est devenu insulinodépendant, puis de
type 1, et dans le même temps, le diabète de
la maturité est devenu non insulinodépendant,
puis de type 2. Cette subdivision est aussi justi-
fiée par la découverte dans les années 1930, que
certains patients diabétiques ne réagissent pas
comme attendu à l'insuline. Harold Himsworth
(1905–1993) en Grande-Bretagne propose que
certains diabétiques soient sensibles à l'effet
hypoglycémiant de l'insuline, alors que d'autres
ne le sont guère et sont décrits comme insulino-
insensibles ou insulinorésistants. Les premiers
 Chapitre 7. Riposter à la maladie : comment ?
sont en général plutôt minces, alors que les
seconds sont en général plus âgés et obèses. En
1974, fut identifiée une première forme parti-
culière de diabète de type 2, le diabète MODY,
diabète avec une forte transmission génétique
(à la différence des formes communes). Quant
au diabète de type 1, les raisons de la disparition
massive des cellules bêta à l'origine de l'insu-
linopénie sévère sont restées longtemps mys-
térieuses. Il fallut attendre 1979, pour que le
diabète de type 1 prenne le statut de maladie
auto-immune (voir Chapitre 4).
Contrôler l'alimentation.
Un équilibre scabreux
La nécessité d'une prise en charge diététique du
diabète, dans toutes ses formes et à tous ses stades,
ne prête plus à discussion. Les patients sont eux-
mêmes convaincus de la nécessité d'un régime,
même si l'observance laisse bien souvent à désirer.
Il est cependant essentiel de prendre conscience
que les toutes premières recommandations ont
été construites pour traiter des diabètes à une
époque (avant 1922) où : l'insuline et a fortiori
les médicaments antidiabétiques étaient incon-
nus ; les diabètes reconnus comme tels étaient des
diabètes de type 1 ; les diabètes de type 2 étaient
rarissimes et passaient inaperçus. Construites
pendant des lustres sur la base de l'exclusion du
sucre et des aliments glucidiques, les recomman-
dations alimentaires à destination des patients dia-
bétiques s'avèrent aujourd'hui bien plus subtiles
puisqu'elles doivent faire face de nos jours à l'épi-
démie de diabète de type 2.
Les connaissances de la chimie des aliments ont
conduit à cautionner une alimentation diversifiée
et équilibrée qui, paradoxalement, n'est pas plus
facile à mettre en œuvre que les régimes naïve-
ment simplificateurs d'autrefois. Il en est de la
prescription diététique comme des stratégies
thérapeutiques médicamenteuses. Elle n'est ni le
fruit d'une intuition, ni figée une fois pour toutes,
mais étayée par des connaissances qui ne cessent
d'évoluer.
229
Histoire des
recommandations
alimentaires pour
les diabétiques
Le régime excluant les glucides est apparu intui-
tivement comme le seul moyen de contrôler le
diabète dès lors que la présence de sucre dans les
urines a été rattachée aux aliments. La première
prescription d'un régime structuré à visée anti-
diabétique est à mettre à l'actif de John Rollo
(1755–1809). Cet Écossais, chirurgien en chef de
l'artillerie anglaise, proposa à l'un de ses patients
diabétiques, le capitaine Meredith, un régime
excluant les aliments d'origine végétale. Le régime
à base de lait, d'eau de chaux, de pain, de bou-
din et de graisse de viande avec, pour boisson, de
l'eau avec du sulfure de potassium, fit merveille
sur la soif intense et la polyurie. Rollo démontra
que le régime entraînait une réduction, voire la
disparition, du sucre dans les urines. L'efficacité
rapide du régime sur la glycosurie conduisit Rollo
à développer une théorie selon laquelle l'origine
du diabète se situait dans l'estomac et provenait
de la sécrétion exagérée d'un suc gastrique entraî-
nant la formation de sucre à partir des végétaux
ingérés. Pour Rollo, les aliments du règne ani-
mal, les graisses animales, l'abstention de tout ali-
ment végétal, et le confinement dans sa chambre
pour éviter les tentations alimentaires, étaient les
moyens nécessaires pour empêcher la formation
du sucre. L'emploi d'alcalins, comme les coquilles
d'huîtres calcinées, renforçait l'efficacité du
régime. Il lui arrivait d'enjoliver le régime de ses
malades avec du lait, du pain, et du cognac, pour
« satisfaire le malade et ses parents ». Pour des rai-
sons mystérieuses, Rollo recommanda également
la consommation de la graisse rance et de la viande
non fraîche et longtemps exposée à l'air… Rollo
fit rapidement des disciples, comme les Français
Guillaume Dupuytren (1775–1835), chirurgien
et anatomiste, ou Louis-Jacques Thénard (1777–
1857), chimiste. Ces derniers constatèrent que
« l'urine se modifiait rapidement et finissait par
ressembler à celle d'un homme sain » sous l'effet
d'un régime composé d'une grande quantité de
soupe grasse, de lard, de vin, d'eau, et de petites
230 Physiopathologie du diabète
quantités de pain, mais que le diabète réappa-
raissait lorsque le malade abandonnait le régime.
Mais des détracteurs soulignèrent rapidement que
le régime Rollo était difficilement acceptable par
le patient auquel « il répugnait rapidement ». Et
à Paris, Armand Trousseau (1801–1867) pro-
posa de diminuer les aliments amylacés et préféra
prôner les vertus de l'hydrothérapie et de l'exer-
cice : « un diabétique peut, sans modifier quoi
que ce soit à son régime et s'il fait chaque jour
des marches à pied, retrouver pendant un certain
temps la santé perdue ». De son côté, Apollinaire
Bouchardat, (figure 7.1), médecin, hygiéniste et
chimiste, montra que la glycosurie était le reflet de
la glycémie qui, elle-même, dépendait de l'absorp-
tion et de la combustion des aliments, et proposa
de supprimer de l'alimentation « toute espèce de
matière féculente et sucrée ».
Il fut le premier à prescrire systématiquement
un traitement hygiéno-diététique, à une époque
où certains prétendaient qu'il fallait apporter
davantage de sucre pour combattre le dépéris-
sement induit par le diabète et compenser le
sucre éliminé dans l'urine. Le régime devait être
d'autant plus sévère que la glycosurie était plus
importante, puisqu'il était possible de faire dis-
paraître la glycosurie en mangeant le moins pos-
sible, en étant sobre et en choisissant des aliments
ne contenant pas de glucose. Le sucre, les fruits
Figure 7.1. Apollinaire Bouchardat (1806–1886).
frais, le pain (à l'exception du pain au gluten ou
au son), les féculents, le riz, le maïs, et les confi-
tures de toutes espèces étaient écartés parce qu'ils
étaient transformés en « glycose ». Le lait était
également à éviter en raison de sa teneur élevée
en « lactine » (lactose). Les produits carnés (sauf
le foie), les poissons, les œufs, la crème, le beurre,
et les légumes verts, servis de préférence crus en
salade, étaient autorisés pour éviter « l'anorexie ».
La consommation de vin était recommandée (de
« 1 à 2 l par 24 heures pour les hommes, de pré-
férence de Bordeaux ou de Bourgogne, de bons
crus et de bonne année, ayant au moins 4 ans »),
car Bouchardat pensait que l'alcool pouvait se
substituer aux aliments amylacés (accessoire-
ment, il possédait un vignoble dans sa Bourgogne
natale…).
À la veille de la découverte de l'insuline, de
nombreux régimes ayant pour point commun
la restriction plus ou moins sévère des aliments
glucidiques étaient donc proposés. Le plus dras-
tique d'entre eux étant sans doute un régime
de « famine » qui prétendait traiter le diabète
de type 1, régime imaginé par Frederick Allen
(1879–1964) et popularisé par Elliott Joslin
(figure 7.2) à Boston.
En 1913, Allen mit au point un régime pro-
téiné liquide apportant seulement 400 kcal/jour,
la « starvation diet » (régime proche du jeûne).
Figure 7.2. Elliott Joslin (1869–1962).
 Chapitre 7. Riposter à la maladie : comment ?
Il obtint effectivement une disparition de la gly-
cosurie. Les aliments glucidiques étaient ensuite
réintroduits très progressivement jusqu'à ce que
la glycosurie réapparaisse, afin de définir le niveau
des apports alimentaires pouvant être consommés
sans dommages… du moins selon ses critères,
car ce régime de famine entraînait des carences
et une dénutrition. Le personnel soignant avait
pour mission de traquer les tricheurs et de déni-
cher la nourriture cachée apportée par les parents.
Allen n'hésita pas à introduire une dimension
morale dans son traitement, considérant que les
« mauvais » diabétiques qui n'appliquaient pas ses
consignes à la lettre seraient tenus pour respon-
sables de leurs complications. Quant à Joslin, il
rédigea en 1916 une monographie rassemblant
1 000 cas personnels pour démontrer l'intérêt du
régime restrictif en hydrates de carbone, puisqu'il
permettait de réduire la mortalité par infection ou
par acidose aiguë de 20 %.
Dès 1922, l'utilisation de l'insuline changea le
destin des diabétiques, en leur sauvant la vie bien
sûr, mais aussi en les exposant à des difficultés
insoupçonnées jusque-là, telles que les hypogly-
cémies liées à une insulinothérapie mal maîtri-
sée, et surtout les complications chroniques qui
ont désormais le temps de se manifester puisque
les diabétiques ne meurent plus précocement.
Cependant, la prescription diététique ne fut guère
modifiée. Le nombre de calories fut augmenté
afin que les patients reprennent un poids satisfai-
sant, mais la chasse aux aliments sucrés et la res-
triction glucidique restèrent la base du régime qui
par ailleurs était beaucoup plus permissif pour les
graisses. À l'époque, les mêmes recommandations
diététiques étaient délivrées pour les diabétiques
de type 1 et de type 2, le surpoids n'étant pas
encore reconnu comme un paramètre à traiter.
La recommandation actuelle est d'adapter l'insu-
linothérapie en fonction des ingesta alimentaires
(l'inverse de ce qui se faisait autrefois), facilitée par
l'autosurveillance glycémique.
Il faut attendre les années 1950 pour voir les
choses bouger, lorsque les pédiatres diabétologues
innovèrent en proposant un régime sans interdits,
dit libre, dans le but de favoriser la croissance des
enfants diabétiques. En France, c'est le pédiatre
Henri Lestradet (1921–1997) qui fut un des pre-
231
miers « libérateurs » du régime des diabétiques.
Il avait été impressionné par William Talbert,
champion de tennis de l'époque et vainqueur
de la Coupe Davis, qui bien que diabétique de
type 1, traitait son diabète en mangeant normale-
ment, en faisant du sport de façon intensive, et en
adaptant ses doses d'insuline au niveau d'activité.
Dénonçant les effets néfastes de la privation sur la
croissance des jeunes diabétiques, et le développe-
ment de leur autonomie, il milita pour l'équilibre
alimentaire en affirmant haut et fort qu'aucun
aliment n'était interdit. En réalité, régime libre
ne signifiait pas qu'on pouvait manger et boire
ad libitum, mais que les diabétiques pouvaient
manger de façon saine, comme tout le monde
devrait le faire. Il eut bien du mal à convaincre ses
collègues diabétologues d'adultes, restés partisans
d'un régime de restriction glucidique avec exclu-
sion totale du sucre pour prévenir les complica-
tions chroniques.
L'invention de l'indice glycémique par l'Anglo-
Canadien David Jenkins qui proposa un nouveau
classement des aliments glucidiques basé sur leur
effet hyperglycémiant, et non plus sur leur com-
position chimique ou leur pouvoir sucrant, fut
à l'origine d'un net assouplissement du régime
diabétique. La qualité des glucides (glucides com-
plexes versus glucides simples) (voir Chapitre 5 –
Le sucre des aliments, nouveau grand satan. Vrai
ou faux ?) s'apprécie dès lors par la mesure de
l'indice glycémique (IG, qui quantifie la variation
glycémique produite), et de la charge glycémique
(CG, produit de IG par la quantité de glucides
présente dans l'aliment consommé). Les régimes
qui donnent des IG et CG faibles permettent de
diminuer le risque de diabète de type 2, et cela
de façon indépendante de la quantité de fibres
présentes. D'un point de vue chimique, parmi
les sucres dits complexes, les amidons peu rami-
fiés riches en amylose induisent une hyperglycé-
mie modérée et retardée, alors que les glucides
composés d'amidons plus ramifiés riches en amy-
lopectine sont rapidement et fortement hypergly-
cémiants. Quant aux oligosaccharides, glucides
dits simples, leur effet hyperglycémiant n'est pas
univoque, le glucose et le saccharose ayant un IG
bien supérieur à celui du fructose ou du lactose.
Dans la vraie vie, à quantité égale de glucides,
232 Physiopathologie du diabète
l­'effet hyperglycémiant peut donc être très diffé-
rent selon les aliments, leur mode de préparation,
et leur environnement alimentaire.
Aujourd'hui, l'alimentation des diabétiques
est proche de l'alimentation recommandée dans
les programmes de santé publique s'adressant à
la population générale, comme l'a fait en France
le PNNS (Programme National Nutrition Santé).
Lancé en 2001 par le ministère des Solidarités
et de la Santé, le programme national nutrition
santé est un plan de santé publique visant à amé-
liorer l'état de santé de la population française en
agissant sur l'un de ses déterminants majeurs : la
nutrition. Pour le PNNS, la nutrition s'entend
comme l'équilibre entre les apports liés à l'alimen-
tation et les dépenses occasionnées par l'activité
physique. Il a été régulièrement renouvelé depuis.
Le quatrième programme (PNNS4) a été lancé
en septembre 2019 (https://solidarites-sante.
gouv.fr/prevention-en-sante). Le régime préco-
nisé actuellement pour les diabétiques n'exclut
donc plus le plaisir alimentaire lié à l'ingestion
d'aliments sucrés. Il a toujours pour objectif de
contribuer à l'équilibre glycémique. Mais, il doit
aussi permettre de prévenir les complications car-
diovasculaires et de gérer le poids. Pour cette der-
nière raison, il est un outil essentiel de la gestion
actuelle des diabètes de type 2.
Le risque de diabète
de type 2 est lié aux
changements alimentaires
L'explosion récente (50 ans) de la prévalence du
diabète de type 2 est attribuée aux changements
socio-économiques et environnementaux, en par-
ticulier ceux qui touchent à l'alimentation. On
parle à ce propos de transition nutritionnelle et
de globalisation des modes alimentaires. Le terme
de transition nutritionnelle (ou alimentaire) a
d'abord été utilisé par les nutritionnistes pour
caractériser le changement dans le régime ali-
mentaire des individus qui substituent de manière
croissante des produits d'origine animale aux
produits d'origine végétale, dans les populations
dont le niveau économique augmente. La transi-
tion alimentaire désigne aujourd'hui un concept
beaucoup plus ample, qui concerne le processus
par lequel une société modifie en profondeur sa
manière de produire et consommer des aliments.
Depuis une dizaine d'années, le vocable est utilisé
de façon grandissante dans le débat public pour
désigner les attentes ou les efforts entrepris par
les différents acteurs de la chaîne (producteurs,
transformateurs, distributeurs, consommateurs,
autorités publiques) pour respecter davantage
l'environnement, améliorer le statut nutritionnel
des aliments, développer les produits bio et frais,
produire dans des conditions plus respectueuses
du bien-être animal et avec une plus grande équité
entre les acteurs des filières. D'un point de vue
historique, nous serions en train de vivre la cin-
quième transition alimentaire de l'humanité. La
première transition alimentaire a eu lieu il y a
environ 400 000 ans, lorsque Homo sapiens com-
mence à utiliser le feu pour préparer les repas. La
deuxième est caractérisée par la domestication de
certaines espèces végétales, il y a 12 000 ans en
Mésopotamie. La troisième est marquée par la
division du travail entre agriculteurs, transforma-
teurs et commerçants, il y a environ 5 000 ans,
dans plusieurs grandes cités du monde comme
Babylone. La quatrième transition alimentaire
est datée du milieu du xixe siècle en Amérique du
Nord et du début du xxe siècle en Europe, et a
pour caractéristique l'industrialisation et l'inté-
gration de l'alimentation dans un système écono-
mique établi et organisé autour de la production,
de la transformation et de la distribution des ali-
ments. La cinquième transition alimentaire com-
mence au début du xxie siècle et résulte d'une
demande croissante des consommateurs des pays
développés et émergents, en réaction aux impacts
perçus négativement du modèle agro-industriel.
La demande de qualité concerne les dimensions
sanitaire, organoleptique, nutritionnelle, sociale
et culturelle. Quant au terme de globalisation (ou
mondialisation), il désigne l'accélération des mou-
vements et échanges d'êtres humains, de biens et
de services, de capitaux, de technologies ou de
pratiques culturelles sur toute la planète, depuis
la deuxième moitié du xxe siècle. L'alimentation
humaine n'échappe évidemment pas à ces évolu-
tions (globalisation alimentaire).
 Chapitre 7. Riposter à la maladie : comment ?
Sur cette période des cinquante dernières
années, le poids corporel moyen individuel
s'est accru pour toute la population mondiale.
L'augmentation du poids correspond essentielle-
ment à l'augmentation de la masse grasse totale
corporelle, facteur de risque de diabète de type 2
le plus puissant, en particulier parce qu'il pro-
voque une diminution de la sensibilité tissulaire
à l'insuline. Cette évolution pondérale globale
est corrélée à l'augmentation des apports calo-
riques et à la diminution de l'activité physique.
L'immense majorité des études épidémiologiques
(observationnelles ou interventionnelles) conclut
que les nutriments, les aliments ou les régimes ali-
mentaires, ont un rôle important dans la survenue
du diabète de type 2. L'épidémiologie observa-
tionnelle appliquée aux pays asiatiques (Chine,
Corée, Inde) illustre bien les conséquences d'une
augmentation rapide (en vingt à trente ans) de la
consommation de sucres, de produits carnés et de
graines raffinées et d'une diminution corrélative
de la consommation de céréales par la popula-
tion générale : une telle transition nutritionnelle,
ainsi qu'on la désigne souvent, conduit à une
augmentation chronique des apports caloriques
sans augmentation compensatoire de la dépense
énergétique. Cette trajectoire conduit invariable-
ment à une explosion de la fréquence des diabètes
de type 2 dans la population générale. Il faut se
garder de verser dans l'excès inverse, celui de la
sous-alimentation chronique, car, à nouveau, les
épidémiologistes nous ont montré que la sous-
alimentation, surtout si elle sévit pendant la vie
intra-utérine ou la petite enfance (voir Chapitre 5 –
L'environnement fœtal et le risque de diabète de
type 2), accroît nettement le risque de survenue
du diabète de type 2. Comme toujours en nutri-
tion, il faut se méfier des bornes extrêmes et ne
jamais oublier que l'on navigue entre Charybde
et Scylla…
Prenons le problème à la racine. Quand on parle
de l'influence d'un régime alimentaire sur la santé
humaine, qu'est-ce qui est important : l'énergie
totale (les calories) apportée par les macronutri-
ments (lipides, glucides, protéines) présents dans
le régime ? la quantité relative de chacun de ces
macronutriments ? la nature de chacun de ces
macronutriments ?
233
Que recommander :
combien de calories ?
Dans la majorité des cas, la cure d'amaigrissement
est le moyen le plus simple et le plus efficace pour
réduire à la fois l'hyperglycémie et l'insulinorésis-
tance des diabétiques de type 2, voire prévenir le
diabète de type 2. L'exemple de ce qui s'est passé
en Norvège durant la Seconde Guerre mondiale
est particulièrement parlant : l'incidence du dia-
bète de type 2 dans la population générale nor-
végienne soumise à un rationnement alimentaire
sévère a chuté et est restée très faible durant toute
cette période, pour remonter ensuite dans les
années 1945–1950 [1] (figure 7.3).
La préconisation actuelle des diabétologues est
d'obtenir une vitesse de perte pondérale modé-
rée, comprise entre 2 et 4 kg par mois. Il faut en
effet éviter les pertes de poids trop rapides (obte-
nues par des régimes à très basse teneur calo-
rique) qui s'accompagnent d'une perte de masse
maigre et aboutissent à des échecs à moyen terme,
avec reprise de poids rapide dès que le patient
relâche ou abandonne son régime. Par contre,
les pertes de poids modérées sauvegardent la
masse maigre, évitent la fatigue en cours de cure
d'amaigrissement et permettent, à condition que
le sujet soit suffisamment motivé, d'atteindre
le poids à partir duquel les marqueurs biolo-
giques de risque (hypertriglycéridémie, baisse du
0,20
DIAB TYPE 2
INCIDENCE DU DIABÈTE (%)
0,15
0,10
0,05
DIAB TYPE 1
0,0
1930 1935 1940 1945 1950 1955
Figure 7.3. Évolution de l'incidence du diabète de
type 2 et du diabète de type 1, à Oslo, Norvège, dans la
population adulte des femmes et des hommes, de 1930
à 1955. L'incidence est indiquée par année.
D'après Westlund K. Incidence of diabetes mellitus in Oslo, Norway to
1954. Br J Prev Soc Med 1966 ;20(3):105–16.
234 Physiopathologie du diabète
HDL-cholestérol, hypertension artérielle)
retrouvent des valeurs normales. Une réduction
de l'apport calorique de 30 % par rapport aux
dépenses énergétiques globales permet d'obtenir
en moyenne une perte de poids de l'ordre de 3 kg
par mois. À long terme, les résultats sont cepen-
dant souvent décevants et aucun nutritionniste
ne détient une solution miracle. C'est alors que
les antidiabétiques oraux sont prescrits aux dia-
bétiques de type 2 (donc en deuxième intention,
sur un constat d'échec du régime). Chez les dia-
bétiques de type 2 de poids normal ou maigres,
les mesures diététiques sont souvent moins effi-
caces que chez les diabétiques obèses. La pres-
cription d'antidiabétiques oraux ou d'insuline
lorsque l'insulinopénie est trop sévère devient
indispensable. Enfin, chez les patients non dia-
bétiques mais présentant une intolérance gluci-
dique (donc à risque élevé de faire plus tard un
diabète de type 2), les programmes d'interven-
tion basée sur la restriction calorique modérée
sont efficaces sur la perte de poids, et diminuent
de 60 % le risque de diabète.
La balance glucides/lipides :
un équilibre difficile à trouver
pour limiter la prise de poids
L'apport alimentaire doit respecter un cer-
tain équilibre entre glucides, lipides et protides.
Dans les pays développés, les apports conseillés
en protéines coïncident en général avec ceux de
l'alimentation spontanée qui fournit un pour-
centage de calories protidiques voisin de 15 % de
la ration énergétique totale. Équilibrer l'apport
nutritionnel revient, le plus souvent, à modifier
les pourcentages de glucides et de lipides sur les
85 % de calories restantes. Dans un deuxième
temps, il convient de choisir les apports optimaux
entre glucides à faible et fort pouvoirs hypergly-
cémiants, et entre acides gras saturés, polyinsa-
turés et mono-insaturés. La marge de manœuvre
du nutritionniste, en apparence relativement
large, est cependant soumise à un certain nombre
de contraintes métaboliques, gustatives, voire
gastronomiques.
Pour couvrir les besoins énergétiques du sys-
tème nerveux et des tissus glucodépendants, il
est nécessaire de fournir un minimum de 140 g
de glucides par jour pour un adulte. Pour éviter
de trop activer la néoglucogenèse hépatique (et
donc la protéolyse musculaire) qui est déjà exagé-
rée dans le diabète de type 2, il est préférable de
monter l'apport en glucides aux alentours de 220–
230 g/jour, qui permet de couvrir la consom-
mation en glucose de l'ensemble des tissus de
l'organisme. Ainsi, pour un sujet de poids normal
et soumis de ce fait à un régime normo-calorique
(2 200 kcal/j), l'apport glucidique correspond
à 40 % des calories totales, pourcentage en des-
sous duquel il est déconseillé de descendre. Cette
valeur « plancher » fait l'objet d'un consensus. Par
contre, la valeur « plafond » est toujours discutée.
Dans les années 1970, plusieurs auteurs ont
montré que des régimes à très haute teneur gluci-
dique (75 % de l'apport énergétique total) étaient
capables d'améliorer l'équilibre glycémique chez
des diabétiques, qu'ils soient traités ou non par
l'insuline. Malheureusement, ces régimes, trop
riches en hydrates de carbone et dépourvus de
toute qualité gustative, sont difficilement acceptés
par les malades et sont en général rejetés au bout
de quelques jours. De telles recommandations
sont en effet peu compatibles avec la palatabilité
de l'alimentation, en grande partie liée à l'apport
lipidique.
Quels sont les avantages et les inconvénients
respectifs des glucides et des lipides en termes
de bilan énergétique ? On se concentrera sur les
aspects essentiels : densité énergétique et pala-
tabilité. La notion de palatabilité, appelée aussi
valeur hédonique, fait référence aux caractéris-
tiques de goût et de texture d'un aliment, qui le
rendent plus ou moins agréables au palais. Cette
propriété intervient dans le plaisir alimentaire
(aliment dit palatable) qui active le système céré-
bral de récompense. La palatabilité des glucides
varie beaucoup : de passable pour les glucides
complexes (oligosides et polyosides), à très éle-
vée pour le sucre (saccharose). Celle des lipides
est bonne. Le pouvoir satiétogène des glucides est
en général supérieur à celui des lipides (mais plus
faible que celui des protéines). Les lipides sont
réputés moins satiétogènes que les glucides ou
 Chapitre 7. Riposter à la maladie : comment ?
les protéines. Quant au coût énergétique du stoc-
kage des glucides (ingérés en période prandiale),
il est important et nécessite 23 % de l'énergie
ingérée pour être convertis et stockés sous forme
de lipides de réserve. Par comparaison, celui des
lipides ingérés est faible, et ne nécessite que 4 %
de l'énergie ingérée pour être stockés sous forme
de lipides de réserve. Pour ce qui concerne leur
devenir métabolique préférentiel, les glucides
ingérés sont majoritairement oxydés. Les lipides
ingérés sont par contre stockés facilement dès que
les apports dépassent les capacités d'oxydation.
Les recommandations
glucidiques : il faut
limiter l'hyperglycémie
De nos jours le sucre (saccharose) est voué aux
gémonies, après avoir été porté aux nues au
xxe siècle. Les circonstances et les raisons de ce
revirement ont déjà été abordées (voir Chapitre 5 –
Le sucre des aliments, nouveau grand satan.
Vrai ou faux ?). On recommande actuellement
aux diabétiques de privilégier la consommation
d'aliments à faible pouvoir hyperglycémiant.
L'index glycémique en hiérarchisant le pouvoir
hyperglycémiant des aliments a aussi permis de
lever un certain nombre de tabous nutritionnels
comme celui du saccharose. La plupart des tables
indiquent que le pain blanc ou les pommes de
terre ont un index glycémique égal ou légèrement
supérieur à celui du saccharose. Alors, pourquoi
interdire la consommation des aliments conte-
nant du saccharose alors que celle du pain ou des
pommes de terre ne l'est pas ? À l'appui de cette
remarque de bon sens, des travaux ont montré
que des quantités modérées (30 g/j, soit 10 %
de l'apport énergétique journalier) de saccharose,
consommées aux périodes de la journée où la
glycémie est la plus normale ou avant un effort
physique, ne compromettent pas le métabolisme
glucido-lipidique chez le diabétique.
Parmi les sucres simples, on accordera une
attention particulière au fructose, car il est quel-
quefois conseillé aux diabétiques comme substitut
du saccharose (du fait de son index glycémique
235
inférieur). Utilisé à la place du saccharose (apport
isocalorique) chez des diabétiques de type 2, il
améliore l'équilibre glycémique à court terme.
Malheureusement, une consommation élevée
de fructose induit des effets indésirables à long
terme, tels qu'une augmentation de la lipogenèse
hépatique, une hypertriglycéridémie associée au
développement d'une stéatose hépatique et une
augmentation des risques cardiovasculaires. Reste
à identifier un niveau d'apport en fructose qui
facilite l'amélioration de la glycémie sans produire
les effets néfastes.
Les apports en fibres
alimentaires : quelle quantité
et sous quelle forme ?
Certaines variétés de fibres comme la gomme
de guar, les pectines et, à un moindre degré, les
hémicelluloses ont la capacité d'amortir la mon-
tée glycémique prandiale. Dans les études à long
terme, les améliorations de l'équilibre glycémique
sont faibles, voire absentes, avec des supplémenta-
tions quotidiennes de l'ordre de 15 à 20 g/jour.
En pratique, ces quantités sont difficiles à dépasser
en raison des désordres digestifs (ballonnements
abdominaux, diarrhées, nausées…) qui appa-
raissent au-dessus de ces doses (30 à 50 g/j). Par
ailleurs, lorsqu'on recherche un enrichissement en
fibres, il est préférable de se tourner vers les ali-
ments riches en fibres (fruits et légumes) plutôt
que vers les fibres sous forme de compléments ali-
mentaires souvent inefficaces et onéreux.
Les recommandations
protéiques : limiter
la néphropathie
La néphropathie est une des complications clas-
siques des diabètes de type 2 comme de type 1.
Au cours de ces dernières années, de nombreux
travaux ont insisté sur le rôle de la restriction pro-
téique pour ralentir la détérioration de la fonction
rénale chez le diabétique porteur d'une néphropa-
thie avérée. Ces effets sont en fait plutôt observés
236 Physiopathologie du diabète
chez des diabétiques de type 1 insulinodépen-
dants, et requièrent des restrictions protéiques
peu compatibles avec un suivi de longue durée.
Les restrictions protéiques modérées (0,8 g/kg de
poids/j) permettent une réduction significative de
l'excrétion urinaire de l'albumine chez les diabé-
tiques de type 1 microalbuminuriques. Pour le
diabète de type 2, en l'absence de données fiables,
il est recommandé de réduire la consommation
de protéines à des niveaux acceptables (1 g/kg de
poids/j) uniquement chez les patients ayant une
consommation exagérée de protéines.
Les recommandations
lipidiques : prévenir
les complications
cardiovasculaires
La prévalence des complications cardiovasculaires
est nettement augmentée chez les diabétiques.
Pour cette raison, le régime doit contribuer à
réduire ce risque. Le contrôle de la glycémie par
les mesures que nous avons envisagées plus haut
(réduction du poids, contrôle des apports glu-
cidiques, utilisation de glucides à faible pouvoir
hyperglycémiant) est un élément fondamental de
la prévention des complications vasculaires micro
et macroangiopathiques (voir Chapitre 6). Outre
l'hyperglycémie, le risque artériel est aussi condi-
tionné par les dyslipidémies.
Les graisses alimentaires
Les médecins furent longtemps perplexes face aux
graisses, ne sachant quelle fonction leur donner, ni
comment elles s'accumulaient dans l'organisme.
Claude Bernard décrivit en 1848 le rôle du « fluide
pancréatique dans la digestion des graisses », du
fait de ses propriétés émulsives et saponifiantes. En
effet, l'obstruction du conduit pancréatique par
du suif fondu provoquait une stéatorrhée. La stéa-
torrhée se caractérise par une quantité anormale-
ment élevée de graisses (lipides) dans les selles. Elle
est synonyme d'une atteinte de l'intestin et/ou
du pancréas exocrine. La découverte du ferment
pancréatique, premier grand succès de Bernard,
fut déterminante pour comprendre le processus
d'assimilation des aliments. Ce ferment pancréa-
tique était en fait la future lipase pancréatique,
enzyme hydrosoluble qui est produite par les
cellules acineuses du pancréas exocrine. La lipase
pancréatique permet la digestion des triglycérides
d'origine alimentaire. Elle est active à pH alcalin
(les ions bicarbonate produits par le pancréas exo-
crine neutralisent l'acidité gastrique) et fonctionne
avec un cofacteur, la colipase. Son activité nécessite
également la présence des sels biliaires. L'absence
de lipase pancréatique entraîne une non-digestion
des graisses (stéatorrhée). Un médicament comme
l'Orlistat (prescrit en cas d'obésité par exemple)
inhibe la lipase pancréatique entraînant une non-
digestion des graisses.
L'histoire de la chimie des graisses a débuté
au xviie siècle. Elle connut son plein essor au
xixe siècle, à la suite, notamment, des travaux de
Michel-Eugène Chevreul (1786–1889), pion-
nier de la chimie des lipides et découvreur de la
bougie stéarique. L'acide stéarique (suif, en grec
ancien) est un acide gras saturé à chaîne moyenne
(18 atomes de carbone et aucune liaison cova-
lente double). À température ambiante, il forme
un solide blanc. Sa température de fusion est
d'environ 70 °C. L'acide stéarique est abondant
dans toutes les graisses animales (surtout chez les
ruminants) sous la forme de tristéarate de gly-
cérol (stéarine). Il est d'ailleurs le plus répandu
des acides gras saturés après l'acide palmitique
et avant l'acide myristique. Il sert industrielle-
ment à faire des huiles, des bougies et des savons.
Chevreul démontra que la plupart des graisses
alimentaires étaient constituées d'acides gras et
de glycérol (triglycérides) et identifia plusieurs
acides gras. Les graisses devinrent les lipides en
1920. Lipide, lipoïde ou lipine ? L'hésitation a
duré jusqu'en 1923, lorsque le chimiste Gabriel
Bertrand (1867–1962) introduisit le terme de
lipide, calqué sur celui de glucide et de protide,
créés respectivement en 1869 et 1870. Il tire
son origine de la racine grecque lipo qui signi-
fie « graisses ». Il fut officiellement adopté par
l'Union internationale de chimie fondamentale et
appliquée, mais « lipoïde » restera utilisé jusqu'en
1939. Les termes d'huile, de graisses concrètes, de
 Chapitre 7. Riposter à la maladie : comment ? 237

graisses dures ou molles, de suif, de suint, de sain- rélation positive incontestable entre le cholestérol
doux et de lard, restèrent très utilisés. Au xxe siècle sanguin des sujets de moins de 55 ans et leur mor-
furent décrits les acides gras saturés, les acides gras talité cardiovasculaire après trente ans de suivi,
mono et polyinsaturés, les acides gras n-3 pré- mais qui concluait toutefois que l'athéromatose
curseurs des prostaglandines et prostacyclines, les était un phénomène multifactoriel où le cholesté-
voies métaboliques impliquées dans la fourniture rol n'était pas le facteur causal unique, contraire-
d'énergie par les acides gras, les mécanismes du ment à ce qu'affirmait Anichkov.
stockage énergétique des triglycérides dans le tissu Pour autant, les autres lipides (les acides gras)
adipeux, le rôle du cholestérol et des lipoprotéines sont-ils aussi condamnables ? Dès 1957, le physio-
qui lui servent de transporteurs (LDL et HDL). logiste américain Ancel Keys (figure 7.4) proposait
Dans les sociétés occidentales, les lipides sont la l'existence d'une association positive entre apport
principale source calorique de l'alimentation ; à en acides gras saturés et mortalité coronarienne, le
poids équivalent, ils apportent plus d'énergie que cholestérol total évoluant dans le même sens. La
n'importe quel autre nutriment. L'excès d'apport première très grande enquête internationale est
calorique se traduit par l'accumulation de tissus celle des Seven Countries (« sept pays »), voulue et
adipeux aboutissant à la surcharge pondérale qui dirigée par le même Keys. Menée de 1970 à 1985,
peut évoluer à terme en diabète avec un risque elle est toujours citée aujourd'hui comme une réfé-
accru de micro- et macroangiopathie vasculaires. rence absolue. Elle eut un immense succès, car elle
rétablissait le dogme en affirmant sans ambiguïté
la responsabilité majeure du cholestérol et des
acides gras saturés dans la mortalité cardiovascu-
De la lipophobie dure, à la laire. Elle a analysé pendant quinze ans 15 cohortes
liporéhabilitation tranquille de 11 579 sujets, avec une mortalité cardiaque
cumulée sur ces quinze ans de 16 % (1 830 décès).
En 1913, Nikolai Anichkov (1885–1964), un Globalement, les faits étaient impressionnants
jeune chercheur russe de l'académie militaire de (même si on peut regretter le choix des pays,
médecine à Saint-Pétersbourg, lança les bases de
la théorie lipidique de l'athérosclérose en obte-
nant le développement de lésions athéroma-
teuses contenant des dépôts de cholestérol (voir
Chapitre 6) comparables à celles qui avaient été
décrites chez l'homme en soumettant des lapins à
un régime très riche en cholestérol. La gravité des
lésions était proportionnelle à l'hypercholestérolé-
mie, et partiellement réversible après une modifi-
cation du régime. Ces résultats furent contestés en
raison de l'importance de l'hypercholestérolémie
expérimentale et parce qu'ils n'avaient pas pu être
reproduits chez le chien ou le rat en raison des
particularités du métabolisme du cholestérol chez
le lapin. Cette théorie du « cholestérol coupable »
refait surface bien plus tard (en 1987) à la suite
des résultats de l'étude épidémiologique de la
cohorte de Framingham (petite ville de Nouvelle-
Angleterre, États-Unis, dont les habitants ont été
placés sous surveillance médicale régulière pen-
dant plus de trente ans). Elle montrait une cor- Figure 7.4. Ancel Keys (1904–2004).
238 Physiopathologie du diabète
puisque toute l'Europe de l'Ouest était tenue à
l'écart, l'enquête se concentrant sur le Japon, la
Crète, la Serbie, la Yougoslavie, les cheminots de
Rome, les États-Unis et la Finlande) : la mortalité
cardiaque s'élève régulièrement de 4 à 24 % pour
les valeurs de cholestérolémie entre 1,3 et 3,3 g/l,
soit une augmentation de mortalité de 1 % pour
chaque 0,1 g/l d'augmentation du cholestérol.
Keys conclut à la responsabilité du cholestérol
et il y ajoute le rôle nocif des acides gras saturés.
Le dogme est cette fois définitivement en place :
le cholestérol et les acides gras saturés sont une
cause majeure de mortalité cardiaque. L'enquête
des sept pays devient le bréviaire des cardiologues.
Une autre étude célèbre confortait le dogme :
l'étude japonaise de suivi des migrations de
Japonais à Hawaï, puis en Californie. Elle mon-
trait une évolution parallèle entre apport en acides
gras saturés et mortalité coronarienne, et entre
cholestérol total et mortalité coronarienne. Une
autre étude épidémiologique américaine publiée
en 1986 montrait également une forte corrélation
entre apports en cholestérol et acides gras satu-
rés et incidence des décès par cardiopathie isché-
mique, dans une cinquantaine de pays de niveaux
de développement très différents dans le monde.
Avec un petit bémol, la France ne rentrait pas dans
le modèle, l'exception française se manifestant par
un des taux de mortalité par cardiopathie isché-
mique les plus bas au monde et l'un des apports
alimentaires en cholestérol et acides gras saturés
les plus élevés dans le monde (à l'époque, on avait
trouvé une explication en mettant en cause les
lacunes affectant le recueil des circonstances de
décès dans les déclarations de décès en France).
Pour information, les cardiopathies ischémiques
correspondent à une insuffisance d'apports en
oxygène et en sang du muscle cardiaque. La mala-
die coronarienne stable est la forme la plus fré-
quente. Elle se caractérise par un rétrécissement le
plus souvent athéromateux des artères coronaires.
Deux symptômes la caractérisent : l'angine de poi-
trine et le syndrome coronarien aigu avec ou sans
nécrose myocardique. La mort subite et l'insuffi-
sance cardiaque sont les deux complications prin-
cipales de la maladie coronarienne stable.
La grande étude de Keys mettait aussi en évi-
dence une association négative entre apport en
acides gras mono-insaturés et mortalité corona-
rienne. Or, à la même époque (années 1970), le
Danois Jorn Dyerberg introduisait le concept pro-
tecteur des acides gras polyinsaturés en oméga-3
(AGPI ω3 ou AGPI n-3). Intrigués par une inci-
dence des événements cardiovasculaires plus faible
chez les Esquimaux Inuits du Groenland ayant
conservé un mode de vie traditionnel que chez
les Danois résidents au Groenland, il constata
que le profil lipidique des Esquimaux Inuits était
bien plus satisfaisant que celui des Danois, en
dépit d'une alimentation particulièrement riche
en graisses (chair de cétacé, phoque, oiseaux
marins, poissons). Il attribua la rareté de l'inci-
dence des maladies cardiaques chez les Inuits, à la
forte consommation d'AGPI n-3 contenus dans
les produits marins, avec une mention particulière
pour l'EPA (acide eicosapentaénoïque) et le DHA
(acide docosahexaénoïque). Au même moment,
à l'autre bout du monde, l'équipe du Japonais
Takashi Terano qui s'intéressait au régime des
habitants de l'archipel d'Okinawa concluait, elle
aussi, que la faible prévalence des maladies car-
diovasculaires dans ce coin du monde était liée à
l'importance de la consommation de poisson (de
l'ordre de 250 g/j). La saga des oméga-3 venait
de débuter ! L'attrait des AGPI n-3 a été ensuite
conforté par diverses études expérimentales et
chez l'homme montrant qu'ils avaient des effets
bénéfiques (modérés) sur les lipides plasmatiques
(diminution des triglycérides, augmentation des
HDL et LDL), la pression artérielle, l'agrégation
plaquettaire, la thrombose, le rythme cardiaque, et
le développement de l'athérosclérose. Il s'ensuivit
un engouement des médecins et du grand public
pour les AGPI. Des compléments alimentaires à
base d'huile de chair de poisson ont été mis sur le
marché dans le but de diminuer la triglycéridémie
et de prévenir les événements coronariens en pré-
vention cardiovasculaire primaire et secondaire.
Des capsules de chair de poisson gras ont même
été prises en charge par l'Assurance maladie de
1988 à 1998. Des produits alimentaires supplé-
mentés en AGPI n-3 (margarine, œufs) sont tou-
jours commercialisés. Longtemps, le bien-fondé
de ces pratiques a été admis en dépit de l'absence
de preuves causales formelles (médecine non fon-
dée sur la preuve).
 Chapitre 7. Riposter à la maladie : comment ?
Pour résumer, se retrouve donc sur le banc
des accusés : une alimentation bien trop riche
en acides gras saturés (contenus surtout dans les
graisses animales comme celles de la viande, du
beurre et du lait entier) rendue responsable de
l'augmentation du taux de cholestérol chez la
plupart des individus. En revanche, les acides gras
polyinsaturés contenus dans les huiles végétales,
en empêchant l'élévation du taux de cholestérol,
jouent ainsi un rôle protecteur. La chasse au gras
et au gros est devenue un enjeu de santé publique
après qu'une relation entre la consommation
de graisses et les maladies chroniques (dites de
société) que sont l'obésité, le diabète et les mala-
dies cardiovasculaires ait été mise en évidence par
les épidémiologistes. Prévenir les maladies car-
diovasculaires associées ou non à l'obésité ou au
diabète semble donc extrêmement simple. Il suffit
de nous (nous = la population générale) inciter à
adopter un régime pauvre en graisses saturées et
en cholestérol alimentaire. Les aliments « light »
ou allégés en cholestérol et en graisses saturées
apparaissent alors. L'ensemble des professionnels
de santé fait chorus avec les autorités sanitaires
pour recommander de limiter l'apport en graisses
à 30 à 35 % (dont 10 % pour les graisses saturées)
de la ration énergétique, et l'apport en cholestérol
à moins de 500 mg/jour. Il y avait bien quelques
études discordantes, mais elles ne suffirent pas
à écorner le dogme. Ainsi, par exemple, la mise
en évidence d'une relation inverse (!) entre les
apports en AG saturés et l'incidence des accidents
vasculaires cérébraux rapportée dans l'étude de
Framingham passe inaperçue. Seule, l'exception
française d'une faible mortalité coronarienne en
dépit d'apports élevés en graisses saturées inter-
roge : mais si, bien sûr, la protection des Français
contre la maladie coronarienne, c'est la consom-
mation de vin rouge ! au grand bonheur du lobby
viticole hexagonal… Il y avait bien aussi quelques
esprits mal tournés qui suspectaient un effet du
lobby des sucriers (quand on consomme moins de
lipides, on consomme forcément plus de glucides,
à apport énergétique équivalent…). N'empêche,
l'American Heart Association invente un label
« Bon pour le cœur » décerné aux aliments dénués
de cholestérol, et les étiquettes « zero fat » et « zero
cholesterol » fleurissent sur les bouteilles d'eau
239
minérale ou de soda… Certains pédiatres en
viennent même à déconseiller le lait maternel pour
les nourrissons, car trop riche en graisses satu-
rées ! Plus largement, le « gras » est stigmatisé par
une nouvelle morale. Le beurre est diabolisé en
même temps que les « rondeurs » physiques. Les
nouveaux gastronomes adeptes de la « nouvelle
cuisine » chassent les graisses de leurs assiettes
pour afficher des silhouettes sveltes à l'égal de
celles qui hantent les pages des magazines et les
écrans. Enfin, lorsque le régime s'avère insuffi-
sant, on a recours aux médicaments : fibrates tout
d'abord, puis résine échangeuse qui capte une
partie du cholestérol alimentaire, enfin inhibiteurs
de la synthèse du cholestérol (statines). Dans les
années 1980, ces spécialités arrivent en tête des
ventes de médicaments en France, comme aux
États-Unis (voir Zoom 8.3).
Mais les années passent et les vieux souvenirs
s'estompent… Depuis les études de Keys et de
Dyerberg, plusieurs décennies se sont écoulées
pendant lesquelles les biochimistes et les physio-
logistes ont de mieux en mieux décrit les voies du
métabolisme du cholestérol et des acides gras satu-
rés ou insaturés. Ces dernières rendent compte de
l'approvisionnement des cellules de l'organisme en
cholestérol et en acides gras. On découvre que c'est
leur altération qui est à l'origine des dyslipidémies
responsables de maladies cardio-métaboliques.
Cela a progressivement (mais sûrement) changé le
regard porté par les cliniciens sur le cholestérol et
les acides gras. L'étude, menée à Framingham, qui
montrait clairement qu'il existe un rapport direct
entre le risque coronarien et le taux de cholestérol
sanguin, lorsqu'il dépasse 3 g/l, met également en
évidence l'effet protecteur du HDL-cholestérol,
le « bon » cholestérol. Cette découverte relati-
vise l'importance du taux de cholestérol global.
Un fort taux de « bon » cholestérol corrige l'effet
négatif d'un taux de cholestérol un peu trop élevé.
Mais ce sont surtout les essais de prévention des
maladies cardiovasculaires, par diminution du
taux de cholestérol, qui vont ébranler les convic-
tions des inconditionnels de la lutte anticholesté-
rol. L'OMS organise en 1964 la première étude
à grande échelle : plus de 10 000 hommes d'âge
moyen, recrutés dans plusieurs villes d'Europe,
tous en bonne santé au début de l'essai, ont un
240 Physiopathologie du diabète
taux de cholestérol élevé. La moitié d'entre eux
se voit prescrire du clofibrate, premier médica-
ment hypocholestérolémiant connu, tandis que
l'autre moitié reçoit un placebo. Après cinq ans
de ce traitement, les résultats sont stupéfiants :
si le taux de cholestérol a bien diminué chez les
patients traités au clofibrate, le nombre de décès
par infarctus est à peu près identique dans les deux
groupes, et le nombre de cancers et de calculs de
la vésicule augmente chez les patients traités au
clofibrate ! Les fibrates terminent leur carrière. On
se met aussi à relire de près les vieilles études. La
réanalyse de l'étude de Keys montre qu'elle est
biaisée : en mélangeant sept pays, en les traitant
comme un seul, elle globalisait les résultats sans
tenir compte des énormes différences de choles-
térolémie et de mortalité entre les pays. Dans cinq
des sept pays, hormis les États-Unis, les courbes
cholestérolémie/mortalité cardiaque sont presque
horizontales, ce qui veut dire qu'il n'y a, dans cha-
cun d'eux, aucun lien entre les deux variables. Or,
la mortalité cardiaque sur quinze ans est très faible
au Japon (3 %) et en Crète (4 %), un peu plus éle-
vée dans les Balkans (8 %), mais elle est surtout
5 fois plus forte en Finlande (22 %), démontrant
que bien d'autres facteurs que le cholestérol sont
impliqués dans la mortalité coronaire. Il est donc
clair que ce sont les modes de vie des pays, non
le cholestérol, qui font l'essentiel des différences.
On a commencé aussi à argumenter sur l'exis-
tence de facteurs protecteurs (vin, fromage, fruits
et légumes, style alimentaire français). Enfin, à
la cacophonie diététique qui entoure les graisses
s'ajoute la constatation qu'après des années de
régime hypolipidique, la diminution de la mor-
talité cardiovasculaire ne se soit pas accompagnée
d'une diminution de l'incidence de ces affections.
La diminution de la mortalité cardiovasculaire
s'explique essentiellement par l'amélioration de la
prise en charge et des procédures thérapeutiques.
Entre diabolisation du gras
et béatification des oméga-3,
où en est-on aujourd'hui ?
Il a fallu attendre 2010 pour qu'une révision molle
du dogme soit envisagée devant l'accumulation
de données issues de nouvelles études conduites
dans les vingt dernières années et méthodologi-
quement sérieuses. On sait maintenant que le cho-
lestérol alimentaire n'a qu'une influence limitée
sur le cholestérol plasmatique. Globalement, les
études prospectives ne montrent pas d'association
entre les apports en acides gras saturés et le risque
cardiovasculaire, voire une relation inverse pour
les accidents cérébrovasculaires (AVC). Rappelons
qu'une étude clinique est dite prospective lorsque
l'exposition est mesurée avant la survenue de
l'événement étudié. Les études d'intervention
primaire (la prévention primaire tente d'éviter
l'apparition d'une maladie) n'ont pas entraîné
d'effet. Les études d'intervention cardiovasculaire
secondaire (la prévention secondaire vise à stop-
per ou à retarder l'évolution d'une maladie, ou à
réduire le risque de rechute et de chronicité) tes-
tant une réduction sévère des acides gras saturés et
une augmentation isolée des acides gras polyinsa-
turés oméga-6 ont entraîné une augmentation du
risque cardiovasculaire. Seules les études compre-
nant une augmentation des acides gras polyinsatu-
rés oméga-6 et oméga-3 ont permis d'obtenir une
réduction du risque cardiovasculaire. En outre, les
études de substitution montrent qu'une substi-
tution des acides gras saturés par les glucides est
délétère, excepté si les glucides ont un index gly-
cémique bas. De plus, les acides gras saturés ne
peuvent être considérés comme une entité unique.
Bien que non indispensables, ils sont utiles et
exercent des effets insoupçonnés : par exemple,
un faible apport d'acides gras saturés induit une
synthèse endogène accrue d'acide palmitique,
qui s'incorpore dans les triglycérides hépatiques
et dans les phospholipides plasmatiques et tissu-
laires (ce même acide palmitique qui est vilipendé
lorsqu'il est apporté par la consommation de cer-
taines pâtes à tartiner célèbres…). Aujourd'hui, de
plus en plus de voix s'élèvent donc pour réhabili-
ter certaines graisses, comme celles des produits
laitiers. Alliance imprévue et involontaire, avec le
retour en « grasse » des régimes hypoglucidiques
« low-carb » (donc, hyperlipidiques !) qui refont
actuellement surface.
Il reste que les graisses alimentaires sont des
sources concentrées d'énergie dont l'apport
dans les pays industrialisés représente 35 à 40 %
 Chapitre 7. Riposter à la maladie : comment ?
de l'apport calorique total (34 % en France
selon la dernière enquête INCA 3 [étude indi-
viduelle nationale de la consommation alimen-
taire 3] datant de 2018) [2], ce qui est proche
des recommandations officielles (35 à 40 % selon
l'ANSES) [3]. La restriction en graisses alimen-
taires n'est pas dangereuse, sous réserve que soit
assuré un apport en acides gras insaturés à hau-
teur de 10 g/jour pour l'acide linoléique, 2 g/
jour pour l'acide α-linolénique, mais est-elle utile ?
Il est actuellement recommandé que l'apport en
graisses saturées ne dépasse pas 10 % de la ration
énergétique totale (soit 20 g/j). Les acides gras
n-6, dont le chef de file est l'acide linoléique
(huiles de tournesol, de maïs ou de pépins de rai-
sin), doivent être apportés en quantité suffisante
mais non excessive. Avec un apport de l'ordre de
7 à 8 % des calories totales, on observe un effet
hypocholestérolémiant modéré (baisse de 10 %
pour le cholestérol plasmatique), tout en évitant
les risques liés à des peroxydations lipidiques
excessives. L'apport d'acides gras n-3 se fait sous
forme d'acide α-linolénique contenu dans cer-
taines huiles végétales (colza, soja), ou sous forme
d'acides eicosapentaénoïque et docosahexaé-
noïque présents dans les huiles et la chair de pois-
son. L'engouement pour les huiles de poisson ne
faisant plus l'unanimité, on retiendra qu'un peu
de poisson (une à deux fois par semaine) peut faire
du bien ; davantage n'est pas forcément mieux. En
ce qui concerne les acides gras mono-insaturés, de
nombreux travaux ont clairement démontré que
les régimes riches en graisses mono-insaturées
entraînaient une diminution du LDL-cholestérol
plasmatique.
Pour toutes les raisons qui viennent d'être dis-
cutées, on recommande aux diabétiques de deve-
nir des adeptes du régime méditerranéen [4], à
propos duquel il serait préférable d'utiliser le plu-
riel plutôt que le singulier. En effet, historique-
ment dénommé régime crétois, il existe autant de
régimes méditerranéens que de pays entourant la
Méditerranée. Toutefois, ce type d'alimentation
repose sur un socle commun dont les caractéris-
tiques sont les suivantes : – une consommation
accrue de légumes, de fruits, de produits céréa-
liers, de poissons, et d'huiles végétales, avec une
mention particulière pour l'huile d'olive riche en
241
acides gras mono-insaturés ; – une consommation
limitée de viande, de corps gras solides, et de pro-
duits laitiers (chèvre et brebis essentiellement).
Ces pratiques alimentaires conduisent, en général,
à une répartition des apports en nutriments qui
peut s'avérer sensiblement différente de l'alimen-
tation standard des pays dits développés. La cuisine
est savoureuse, conviviale et surveiller son alimen-
tation n'est plus synonyme de faire « le régime ».
Elle évoque le soleil, la mer et les traditions culi-
naires de Grèce et des autres pays du pourtour
méditerranéen. Vue ainsi, cette « diète » [5], qui
n'en est pas une, est plus attrayante et plus facile
à suivre que n'importe quel régime, avec ses ali-
ments interdits et restrictions caloriques. D'autant
plus qu'il a des effets plutôt bénéfiques : dès les
années 1980, Keys avait popularisé l'idée que les
Grecs étaient en meilleure santé cardiovasculaire
que les Finlandais, Américains ou Néerlandais.
Depuis, de nombreuses études épidémiologiques
suggèrent que le régime méditerranéen pour-
rait réduire le risque de développer des troubles
cognitifs, des cancers (sein, côlon), l'obésité ou le
diabète de type 2. Il permettrait une plus grande
longévité et une plus longue espérance de vie en
bonne santé.
Ce régime méditerranéen peut être décliné de la
manière suivante : la somme des apports en glu-
cides et en acides gras mono-insaturés est voisine
de 66 % de l'apport énergétique total, et les apports
en acides gras saturés et polyinsaturés sont en géné-
ral inférieurs à 10 % des calories totales. Les acides
gras polyinsaturés n-3 sont apportés en majorité
par les poissons gras sous forme d'acide eicosapen-
taénoïque (EPA), l'autre source étant représentée
par certaines huiles végétales (colza, soja, noix)
qui contiennent de l'acide alpha-linolénique, un
précurseur de l'EPA. Pour que l'apport en acides
gras mono-insaturés soit suffisant (20 % des calories
totales), la consommation d'huile d'olive est pré-
conisée. Question surpoids, les effets amaigrissants
de ce régime sont assez modestes. Il n'est pas plus
efficace pour perdre du poids que d'autres régimes
commerciaux, comme le régime Atkins hyperpro-
téiné et pauvre en glucides (voir ci-après), ou encore
la méthode Weight Watchers (voir ci-après). Si ce
régime remporte un succès certain, c'est bien qu'il
permet une modification durable des h ­abitudes
242 Physiopathologie du diabète
a­limentaires, à la différence des régimes commer-
ciaux peu efficaces sur le long terme. Le régime
méditerranéen, équilibré, a l'avantage de renvoyer
dos à dos ceux qui prônent l'intransigeance dog-
matique voire l'intégrisme, et les adeptes du libéra-
lisme plus ou moins laxiste, au profit d'une attitude
respectueuse à la fois des objectifs thérapeutiques et
des aspirations légitimes des patients aux plaisirs de
la table. D'ailleurs, les recommandations nutrition-
nelles actuelles des autorités de santé européennes
et françaises se rapprochent de plus en plus des
principes diététiques du régime méditerranéen : la
dernière version du PNNS (Programme national
nutrition santé 2019) préconise, en plus des fruits
et légumes, de consommer davantage de légumi-
neuses et de céréales complètes et moins de viande
(hors volaille) et de charcuteries.
Quid des effets des
régimes tendance ?
Le trait commun à tous les régimes alimentaires à
la mode est que ce sont tous des régimes d'amai-
grissement. Saisie par la Direction générale de la
santé pour évaluer les risques liés aux pratiques
alimentaires d'amaigrissement, l'ANSES (Agence
nationale de sécurité sanitaire de l'alimentation,
de l'environnement et du travail) a publié, en
2010, un rapport sur les résultats et les risques de
15 régimes parmi les plus populaires en France.
L'acceptabilité et la perception des régimes ont été
évaluées sur un échantillon de 18 200 internautes
volontaires dans le cadre de l'enquête NutriNet-
Santé. Environ un tiers des participants (85 % de
femmes) ont déclaré avoir pratiqué un régime
alimentaire dans les trois dernières années écou-
lées. Parmi ceux qui avaient déclaré avoir suivi au
moins un régime alimentaire au cours de leur vie,
on comptait 86 % de femmes, dont la majorité
(74 %) avait pratiqué des régimes multiples ; 9 %
d'entre elles ayant reconnu en avoir suivi plus de
dix. La méthode globale, fondée sur la rééquili-
bration alimentaire et les conseils diététiques et
d'hygiène de vie selon les principes du PNNS, était
appliquée dans 35 % des cas. Les autres régimes
consistaient en régimes dits commerciaux (32 %),
en restrictions personnelles spontanées avec des
substitutions de repas et des produits diététiques
(23 %), et en régime coaching de type Weight
Watchers (11 %). À six mois, la perte de poids était
plus souvent maintenue avec la méthode globale
(76 %). Les méthodes commerciales étaient per-
çues comme trois fois plus contraignantes et frus-
trantes que la méthode globale.
Puisque l'objectif primaire de tous ces régimes
est de conduire à une perte de masse grasse, ils
sont donc attractifs, sur le papier au moins, pour
les diabétiques de type 2 qui doivent gérer leur
surpoids ou leur obésité. Sont-ils pour autant
intéressants pour améliorer la physiologie des dia-
bétiques, et en particulier l'équilibre glycémique
et les complications cardiovasculaires ? En faisant
maintenant un rapide inventaire des multiples
régimes alimentaires populaires, on va voir qu'il
en est rarement le cas [6].
Les régimes de jeûne
Dans les années 1980, 10 Irlandais militants de
l'IRA (Irish Republican Army), qui ont fait une
grève totale de la faim sont décédés après 46 à
71 jours de jeûne total. Depuis cette date, on sait
que la survie maximale à un jeûne complet chez
un sujet non obèse est de 71 jours. Cela corres-
pond à la perte de plus de 50 % de la masse maigre
au-delà de laquelle les organes vitaux (cœur, foie)
ne peuvent plus assurer leur fonction. Le record
absolu de durée de jeûne a été décrit en 1973,
chez un patient obèse de 207 kg soumis à un
jeûne total de 382 jours sous contrôle médical.
Il a montré une bonne tolérance et une perte de
poids massive qui s'est maintenue à 87 kg durant
5 ans. Le jeûne complet est donc très efficace pour
perdre du poids, mais… que se passe-t-il quand
on jeûne ? L'organisme entre en situation de jeûne
huit à dix heures seulement après le dernier repas.
Il va alors s'adapter en utilisant prioritairement les
sources de glucose stockées. Environ seize heures
après le dernier repas, le glycogène hépatique est
épuisé. L'organisme commence alors à puiser
dans son tissu adipeux (triglycérides). Si le jeûne
se prolonge de deux à trois jours, la production
de corps cétoniques (seule source énergétique que
le cerveau est capable de consommer à la place
 Chapitre 7. Riposter à la maladie : comment ?
du glucose) augmente alors fortement et reste
élevée pendant toute la durée du jeûne. Lorsque
les réserves lipidiques (graisses) fondent, l'orga-
nisme mobilise les acides aminés contenus dans les
protéines musculaires. Ce mécanisme permet de
maintenir la production hépatique de glucose en
activant la néoglucogenèse, seule façon de main-
tenir une fourniture minimale de glucose pour
l'organisme. Lorsque les protéines musculaires
fondent trop (protéolyse), la néoglucogenèse
s'effondre à son tour et la survie énergétique de
l'organisme est en question… Des alternatives ont
été proposées à la restriction calorique par jeûne
absolu. Elles visent à obtenir une meilleure com-
pliance des patients et/ou une moindre reprise
de poids à moyen terme. Parmi ces modalités,
citons : le jeûne alterné, le jeûne intermittent, la
restriction calorique partielle journalière, le jeûne
des régimes détox. Chez l'obèse, le jeûne alterné
(jeûne complet un jour sur deux ou forte restric-
tion calorique un jour sur deux) ne permet pas
d'obtenir une perte de poids supérieure à une
restriction calorique continue et a l'inconvénient
de s'accompagner d'une sensation de faim, qui la
rend difficile à poursuivre sur le long terme. La
restriction calorique intermittente (2 jours sur 7
par exemple) ne permet pas non plus une perte de
poids supérieure à celle d'une restriction continue,
mais peut être mieux acceptée par des patients qui
ne parviennent pas à maintenir une restriction
calorique quotidienne. Concernant les patients
avec un cancer, il n'existe pas de preuve d'un effet
bénéfique ou délétère du jeûne, de la restriction
calorique ou protéique sur l'efficacité des traite-
ments anticancéreux ou le pronostic du cancer. À
côté de ces modalités de jeûne thérapeutique, il
existe des régimes dits détox qui connaissent une
certaine vogue en France. Leur principe est d'uti-
liser certains modes alimentaires pour éliminer les
prétendues toxines.
Un diabétique peut-il pratiquer le jeûne ? La
question se pose régulièrement aux médecins
lorsqu'il s'agit du jeûne religieux. Les trois cultes
monothéistes l'inscrivent dans leur pratique avec
plus ou moins de rigueur, mais c'est incontesta-
blement le ramadan qui est le plus exigeant. Il est
formellement déconseillé à un diabétique de jeû-
ner dans les cas suivants : diabète mal équilibré
243
ou instable (hypoglycémies et/ou hyperglycémies
fréquentes) ; diabète compliqué d'une insuffisance
rénale et/ou de rétinopathie sévère ; diabète asso-
cié à une insuffisance cardiaque ou un infarctus
du myocarde, ou à une maladie intercurrente
avec fièvre, diarrhées. Chez les diabétiques sans
complications, le jeûne type ramadan n'est pas
contre-indiqué. En l'état, il n'existe pas d'argu-
ments solides et validés pour affirmer que le jeûne
intermittent ou périodique est à même d'optimi-
ser l'état de santé ou d'empêcher la survenue ou
l'évolution du diabète. Le jeûne intermittent n'a
pas plus de potentialité de prévention du diabète
de type 2 que la restriction calorique.
Le régime restrictif d'Allen, proche du jeûne, a
repris des couleurs de façon inattendue près d'un
siècle plus tard, à la suite des travaux de l'équipe
de l'Italo-Américain Valter Longo qui met en
avant un ersatz de jeûne rebaptisé « régime de
longévité », et qui aurait un effet bénéfique sur
la longévité et le métabolisme énergétique [7].
Récemment, cette équipe a suggéré que ce régime
alimentaire permettait d'enrayer la progression
des diabètes de type 1 et de type 2 chez l'ani-
mal en régénérant les cellules bêta pancréatiques.
Reste à le démontrer chez l'homme.
Les régimes hypoglucidiques
Le régime Atkins
Mis au point au début des années 1970, le régime
proposé par le médecin américain Robert Atkins
(1930–2003) a connu un succès planétaire et n'a
jamais cessé d'occuper le terrain. Taillé sur mesure
pour les obèses carnivores d'Amérique du Nord,
il est fondé sur un concept physiologique de
l'époque selon lequel il n'est pas possible de stoc-
ker les graisses en l'absence de sécrétion d'insu-
line. De ce fait, l'exclusion totale de tout aliment
glucidique empêcherait l'assimilation des aliments
lipidiques et il serait possible de consommer des
aliments protéiques ou lipidiques sans se soucier
de l'apport calorique. La perte de poids observé
avec ce régime, facile à appliquer puisqu'il auto-
rise des bonnes choses sans restriction, résulterait
de la nécessité de puiser l'énergie dans les réserves
adipeuses. En réalité, la perte hydrique liée à la
244 Physiopathologie du diabète
disparition des réserves en glycogène, le poten-
tiel fortement cétogène de ce régime, et la lassi-
tude qu'il induit, expliquent pour une bonne part
la perte de poids. Ce régime est médicalement
inacceptable car il accumule les inconvénients :
diminution importante de la masse maigre et pas
seulement de la masse grasse, déficit profond en
fibres et en micronutriments, effet athérogène au
point qu'il a été accusé d'être un véritable pas-
seport pour l'infarctus, et effet hyperuricémiant.
L'hyperuricémie désigne un taux excessif d'acide
urique dans le sérum sanguin. L'acide urique
provient des purines alimentaires, du catabolisme
des acides nucléiques cellulaires et de la purino-
synthèse de novo. Deux tiers de l'acide urique
sont éliminés par voie rénale et le tiers restant
par voie digestive. L'hyperuricémie chronique est
due dans plus de 90 % des cas, à une élimination
rénale diminuée de l'acide urique associée ou non
à un apport alimentaire excessif en purines. Elle
entraîne souvent mais pas toujours, des compli-
cations articulaires liées à la formation de dépôts
d'urate de sodium au niveau métatarso-phalan-
gien du gros orteil, révélés par la crise de goutte.
L'hyperuricémie peut être aussi délétère pour les
reins, et elle est reconnue comme un facteur de
risque indépendant de morbidité et de mortalité
cardiovasculaire.
Dans le nouveau régime Atkins, version reloo-
kée datant de 2011, le tir est corrigé partielle-
ment puisqu'il est expressément recommandé
de consommer des aliments à densité nutri-
tionnelle élevée (fruits et légumes, selon une
liste précise), de bonnes graisses (réduction des
apports en graisses saturées), et des protéines
maigres (!) (origine végétale). Cette nouvelle
formule ne serait pas associée à une surmorbidité
cardiovasculaire.
Le régime « low-carb »
Le régime « low-carb » est à la mode actuelle-
ment et fait la une des périodiques. On l'a vu, la
consommation des sucres simples est importante
en France, mais finalement moindre que dans le
reste du monde. La suppression ou la restriction
excessive des glucides ne peut être recommandée,
bien que les régimes hypoglucidiques entraînent
rapidement une perte de poids. Une amélioration
de l'équilibre glycémique et même une rémission
du diabète de type 2 ont pu être observées et sont
à rattacher à la perte de poids [8]. Cette perte de
poids n'est pas liée à la restriction glucidique par
elle-même, mais à la réduction des apports calo-
riques qui l'accompagne. En d'autres termes, tous
les régimes hypocaloriques, qu'ils soient associés
ou non à une diminution de l'apport en glucides
ou en lipides, conduisent au même résultat en
termes de perte pondérale à condition que la res-
triction calorique soit la même. La part des glu-
cides de 45 à 50 % habituellement conseillée pour
une alimentation équilibrée est réduite à 25 %,
voire moins, au profit de la ration lipidique passant
de 35 à 60 %. Cette majoration de la part lipidique
est susceptible de majorer le risque d'athérome à
moyen et à long terme. Les régimes très restrictifs
en glucides ont en outre l'inconvénient de générer
des contraintes qui conduisent à un arrêt plus ou
moins rapide, et à une reprise inévitable du poids
perdu avec, très souvent, au final, un gain pondé-
ral. Ces régimes ne sont d'ailleurs souvent que la
redécouverte de pratiques très anciennes (régime
Bouchardat, régime Joslin) qui n'ont jamais été
couronnées de succès. Le régime « low-carb » est
par lui-même une simple remise au goût du jour
de la recette du régime Atkins.
Le régime paléolithique
Le régime paléolithique (ou régime paléo)
s'inspire des aliments que les hommes vivant à
l'époque du Paléolithique (Homo habilis, erectus,
puis sapiens) auraient pu consommer. Il se com-
pose d'une part importante de viandes maigres
(gibier, volaille), mais aussi de poisson, de racines,
de noix et de baies. Il exclut, en revanche, les pro-
duits issus de l'agriculture et de l'industrie agroa-
limentaire, comme les céréales, les légumineuses,
les huiles végétales et les produits laitiers. Ce
régime fait l'objet de critiques diverses, portant
notamment sur l'impossible comparaison entre
l'organisme et l'environnement des hommes pré-
historiques et le nôtre, sur l'unicité supposée du
régime à cette époque, ou encore sur les risques
importants de carence alimentaire, notamment en
calcium.
 Chapitre 7. Riposter à la maladie : comment ?
Les régimes hyperprotéinés
Le succès des régimes dits protéinés (en fait, hyper-
protéinés) tient à la perte de poids rapide qu'ils
induisent. Ils ont pour objectif de réduire l'apport
calorique tout en empêchant la fonte musculaire.
Ils reposent sur une limitation plus ou moins dras-
tique des aliments lipidiques et glucidiques, avec
un apport protéique très élevé assuré par des ali-
ments riches en protéines, ou par des poudres et
boissons diététiques contenant environ 80 % de
protéines, associés à une hydratation ad libitum
et à la prise de compléments minéraux et vita-
miniques puisque la consommation de fruits, de
légumes, de laitages et de céréales est restreinte.
Ces régimes très hypocaloriques (aux alentours
de 800 kcal/j) sont bien tolérés au début du fait
du pouvoir satiétogène des protéines et de l'effet
anorexigène du β-hydroxybutyrate produit. Le
bêta-hydroxybutyrate est l'un des corps céto-
niques, produits exclusifs des mitochondries des
hépatocytes. La cétogenèse, ou voie de synthèse
des corps cétoniques, est activée en période de
jeûne prolongé ou en cas de diabète. Une fraction
de l'acétyl-CoA hépatique produit en excès par
la β-oxydation des acides gras qui est hyperactive
dans ces conditions, est alors utilisée pour former
des corps cétoniques, principalement de l'acétoa-
cétate. Le β-hydroxybutyrate résulte de la réduc-
tion de l'acétoacétate. Ces deux corps cétoniques
sont véhiculés par le sang depuis le foie jusqu'aux
tissus consommateurs d'énergie (myocytes et neu-
rones peuvent les convertir en acétyl-CoA et oxy-
der cet acétyl-CoA). L'acétone (troisième corps
cétonique) se forme à partir de l'acétoacétate
hépatique par décarboxylation spontanée ; l'acé-
tone produite passe dans le sang et est éliminée
par diffusion dans l'air à travers la muqueuse des
poumons, à partir desquels elle est expirée.
À moyen terme, les régimes hyperprotéinés sont
asthéniants, et peu compatibles avec une augmen-
tation de l'activité physique. Le risque de carence
s'accroît avec la restriction énergétique et la durée.
L'arrêt de ces régimes s'accompagne presque
toujours d'un rebond pondéral important.
L'évaluation des régimes hyperprotéiques pres-
245
crits dans le traitement de l'obésité dans un cadre
médical a montré que ces régimes permettaient
de limiter la fonte musculaire lors de l'amaigris-
sement. Le risque hépatique ou rénal est minime
chez des sujets en bonne santé. Ces régimes sont
déconseillés chez les insuffisants rénaux (diabé-
tiques avec néphropathie). Au total, les régimes
hyperprotéiques sont recevables d'un point de vue
médical, à condition d'être pris en charge médica-
lement avec une éducation nutritionnelle et d'évi-
ter les régimes de type LCD (Low Calorie Diet :
< 1 200 kcal/j) et VLCD (Very Low Calorie Diet :
< 800 kcal/j).
Les régimes dissociés
Le principe de base de ces régimes est d'interdire
l'association d'aliments ou de classes alimentaires
au cours d'un même repas, sans limiter la taille
des portions. Il en résulte une apparente liberté
dans le choix des aliments. La consommation
exclusive d'un aliment conduit plus rapidement à
la satiété qu'un repas mixte. Nutritionnellement
déséquilibrés, socialement peu compatibles,
ces régimes sont contraignants et peu durables.
L'amaigrissement initial est suivi d'une reprise
pondérale rapide à l'abandon du régime.
Le régime Montignac
Très en vogue dans les années 1990, le régime
proposé par le Français Michel Montignac (1944–
2010), responsable des relations humaines dans
l'industrie pharmaceutique, associe le principe de
la dissociation des aliments à l'exclusion des ali-
ments à index glycémique élevé. Il interdit l'asso-
ciation au cours du même repas, d'une part, des
glucides et des lipides et, d'autre part, des pro-
téines animales et des légumineuses ou des fécu-
lents. L'application de ce régime, qui permettrait
de manger au restaurant, d'où son qualificatif
de « régime des managers », nécessite une bonne
connaissance de la diététique. En pratique, étant
trop riche en lipides, il est athérogène. Mais il
n'expose guère à un risque de carence puisque
l'on peut manger « presque tout ».
246 Physiopathologie du diabète

Le régime Dukan portent soutien et entraide, avec l'aide d'un ani-

Le régime proposé par le Français Pierre Dukan
est l'archétype des régimes hypocaloriques hyper-
protéinés. La phase d'attaque, exclusivement
protéique pendant un à deux semaines, est sui-
vie d'une phase dite de consolidation associant
les légumes aux protéines, jusqu'à ce que la
perte de poids souhaitée soit atteinte. Pendant la
phase de consolidation, certains aliments (pain,
fruit, féculents, et certains fromages) sont réin-
troduits progressivement. Le sujet doit consom-
mer chaque jour deux cuillères à soupe de son
d'avoine, et suivre un régime hyperprotéiné une
fois par semaine. En contrepartie, deux repas dits
de « gala » sont tolérés chaque semaine. Le succès
fulgurant de ce régime hyperprotéique très hypo-
calorique tient essentiellement au marketing très
efficace qui a accompagné la diffusion du livre. En
réalité, ce régime hyperprotéique très hypocalo-
rique est monotone et peu palatable. Il est efficace
sur la perte de poids, mais au prix de frustration
et de contraintes responsables d'une observance
médiocre et d'un rebond pondéral rapide dès
l'arrêt. Lorsqu'il est poursuivi plusieurs mois, il
expose à des carences multiples, et entraîne une
perte de la masse maigre et de la masse osseuse.
Il est formellement contre-indiqué en cas de dia-
bète de type 1, et en cas d'insuffisance rénale ou
d'atteinte hépatique.
mateur, afin de parvenir à leur objectif pondéral.
Cette méthode fondée sur un régime hypocalo-
rique raisonnable et diversifiée, un suivi person-
nel régulier et l'émulation face à un groupe, a été
dépoussiérée il y a quelques années. Le régime
proposé est nutritionnellement satisfaisant, mais le
patient est dépendant du groupe et acquiert peu
d'autonomie.
Au final, on retiendra que les nombreux régimes
amaigrissants commerciaux populaires promettent
une perte rapide de poids (sous-entendu, de
masse grasse) et sans effort. La plupart d'entre
eux (hypocaloriques, hyperprotidiques, disso-
ciés) sont efficaces à bref délai, mais frustrants, et
suivis d'un rebond pondéral rapide (figure 7.5).
Répétés, ils menacent la masse maigre, exposent à
des carences, favorisent les troubles du comporte-
ment alimentaires et les troubles ­psychologiques,
CHOUCHOU, J’AI UNE BONNE
NOUVELLE POUR TOI TUAS
PERDU 300 GRAMMES.
ET TOI, MA REINE,
TU AS PERDU 350 GRAMMES.
CE SOIR ON SE FAIT
UN GUEULETON, POUR
FÊTER ÇA.

Les régimes avec coaching

La pratique d'un régime alimentaire est souvent
difficile du fait d'un manque de connaissances
nutritionnelles, d'un manque de motivation, et
d'un sentiment de désarroi et de solitude face à la
difficulté. Le coaching peut aider à surmonter ces
difficultés. La méthode Weight Watchers est pro-
posée par une entreprise commerciale multinatio-
nale, bien implantée en France (45 000 membres,
900 centres). Le programme de minceur Weight
Watchers a été fondé en 1963 par la New-Yorkaise
Jean Nidetsch (1923–2015), qui était la meilleure
publicité pour son régime, car elle-même avait
lutté pour réduire son poids de 107 à 67 kg, sans
WOLINSKI
jamais reprendre de poids. Le principe est celui
de réunions au cours desquelles les membres s'ap- Figure 7.5. Le principe de réalité.
 Chapitre 7. Riposter à la maladie : comment ?
et augmentent le risque cardiovasculaire. Seuls
quelques régimes et le coaching alimentaire et
psychologique semblent acceptables, sans parve-
nir à satisfaire totalement le cahier des charges
de la méthode globale fondée sur l'équilibre ali-
mentaire, l'éducation nutritionnelle, et l'activité
physique (voir PNNS). Un régime amaigrissant
est un traitement à part entière, qui relève d'une
prescription et d'un suivi médicalisé, à plus forte
raison s'il s'adresse à un diabétique. Les mesures
nutritionnelles et diététiques chez le diabétique
de type 2 ne sont pas très différentes de celles
préconisées chez le sujet non diabétique. La stra-
tégie diététique chez le diabétique de type 2 en
surcharge pondérale doit conduire à une réduc-
tion du poids. Que le patient ait un poids normal
ou excessif, les conseils diététiques doivent être
orientés vers la réduction du risque vasculaire. Cet
objectif peut être atteint en agissant sur la balance
glucides/graisses mono-insaturées, et en tenant
compte des habitudes, des goûts et de l'environ-
nement du patient. Dans tous les cas, le contrôle
des apports alimentaires nécessite une éducation
individuelle et progressive.
On n'oubliera jamais qu'il est préférable de
doser plutôt que d'interdire. En matière de diété-
tique, comme dans beaucoup d'autres domaines,
il faut donc savoir raison garder, se méfier des
engouements médiatiques passionnels et résister à
la cacophonie alimentaire amplifiée par les réseaux
sociaux.
Lutter contre la
sédentarité et
promouvoir l'exercice
Sédentarité et inactivité physique ne sont pas syno-
nymes. Le comportement sédentaire est défini
comme tout comportement de veille, en position
assise ou couchée, caractérisé par une dépense
d'énergie à peine supérieure (≤ 1,5 fois) à la
dépense de repos. Est considéré comme sédentaire
un sujet qui est assis plus de 7 heures par jour avec
de nombreuses périodes (2–3 heures) de position
assise ininterrompues. Le temps journalier passé
247
devant un écran, télévision ou ordinateur, est un
très bon indicateur de sédentarité et de son risque
sanitaire. L'activité physique est définie comme un
mode de vie incluant une quantité hebdomadaire
d'activité modérée, mais qui reste inférieure aux
recommandations actuelles de l'OMS (150 min/
semaine pour l'adulte et 300 min/semaine pour
l'enfant, l'adolescent et le sujet de plus de 65 ans).
Le développement du diabète de type 2 est lar-
gement favorisé par les effets délétères de l'inacti-
vité physique et de la sédentarité, effets qui sont
très souvent associés à ceux d'une alimentation
déséquilibrée chez les mêmes patients. En effet,
il existe de multiples preuves cliniques du bénéfice
apporté par l'activité physique régulière, pour la
prévention et le contrôle du diabète.
Dès 1926, donc très peu de temps après la
découverte de l'insuline, il avait été remarqué que
l'exercice musculaire en aigu pouvait potentialiser
l'effet hypoglycémiant de l'insuline, mettant ainsi
en avant, d'une part le risque d'hypoglycémie
induit par l'exercice chez des patients traités par
l'insuline, et d'autre part l'intérêt d'utiliser l'effort
musculaire pour améliorer l'équilibre glycémique
chez les patients diabétiques. De façon plus géné-
rale, il est maintenant bien établi que la pratique
d'une activité physique régulière est associée dans
la population tout-venant à une réduction du
risque de mortalité totale (toutes causes confon-
dues), de maladies cardiovasculaires (coronarienne
en particulier) ainsi qu'à une réduction du risque
de certains cancers (côlon et sein). Les résultats
de plusieurs études épidémiologiques prospectives
indiquent également qu'une activité physique
régulière diminue le risque de survenue du dia-
bète de type 2 à l'âge adulte dans la population
générale et chez les sujets intolérants au glucose.
Cet effet protecteur est retrouvé même pour des
activités modérées de la vie quotidienne telles que
la marche. Différentes données suggèrent égale-
ment qu'une activité physique modérée régulière
peut diminuer le risque d'obésité et améliorer
l'état psychologique et la qualité de vie. À côté
de ce rôle préventif de l'activité physique, il existe
aussi des données solides démontrant son impor-
tance thérapeutique chez les patients présentant
déjà un diabète de type 2. L'intérêt de l'exer-
cice n'est pas aussi évident pour les diabétiques de
248 Physiopathologie du diabète
type 1 et pose un problème particulier : les diabé-
tiques de type 1 sont le plus souvent des patients
jeunes, sans surpoids, qui souhaitent continuer
ou reprendre une activité sportive en toute sécu-
rité, c'est-à-dire sans risque d'hypoglycémie, ni de
décompensation du diabète. Chez ces patients, les
recommandations sont plus difficiles à codifier.
Faisons un peu de physiologie pour comprendre
l'intérêt de l'exercice pour le métabolisme du
diabétique !
Au repos, le muscle strié oxyde principalement
les acides gras libres mis en circulation par les
adipocytes qui représentent un stock inépuisable
d'énergie. Au début de l'exercice, le muscle uti-
lise le glucose provenant du glycogène intramus-
culaire et il libère de l'acide lactique (glycolyse
anaérobie). Ce processus énergétique ne per-
met l'activité musculaire que pendant quelques
minutes. Lorsque l'exercice se poursuit, le débit
sanguin musculaire augmente et le glucose et
les acides gras libres sont oxydés via le cycle de
Krebs (métabolisme aérobie) tandis que la syn-
thèse musculaire de lactate diminue. Le proces-
sus énergétique aérobie possède un rendement de
production d'ATP beaucoup plus important que
le processus anaérobie. La consommation maxi-
male d'oxygène ou VO2max est le volume maximal
d'oxygène que le sujet humain peut consommer
par unité de temps lors d'un exercice dynamique
aérobie maximal. La VO2max s'exprime habituelle-
ment en litres de dioxygène par minute (l/min).
La valeur observée est le plus souvent rapportée
à l'unité de masse corporelle pour déterminer un
VO2max qui s'exprimera alors en l/min/kg. Dans
des conditions habituelles chez le sujet sain, le
VO2max décroît progressivement et linéairement
tout au long de la vie pour atteindre vers 80 ans
des valeurs de l'ordre de 30 à 40 % des valeurs
observées à 20 ans. La valeur de VO2max observée
constitue un bon élément de pronostic quant à
l'espérance de survie d'un individu sain à un âge
avancé. Les facteurs influençant la contribution
des différents substrats à l'effort sont la durée de
l'exercice, l'intensité de l'exercice, l'état nutrition-
nel et l'entraînement physique. Lorsque l'exercice
est modéré (65 % de VO2max), l'énergie est d'abord
fournie à parts égales par les glucides et les lipides.
Pendant les premières minutes de l'effort le
muscle utilise ses propres réserves en glycogène.
Ensuite, le débit sanguin musculaire augmente et
la fourniture de glucose plasmatique prend une
part progressivement croissante dans la consom-
mation énergétique musculaire. La concentration
en glycogène musculaire diminue de sorte que
l'épuisement des réserves est atteint après une à
quatre heures (d'autant plus rapidement que l'ef-
fort musculaire est intense). Lorsque l'exercice se
prolonge au-delà, bien que l'utilisation des acides
gras libres reste importante, l'utilisation muscu-
laire du glucose plasmatique devient de plus en
plus élevée de sorte que l'oxydation musculaire du
glucose peut représenter jusqu'à 40 % du besoin
énergétique total.
Ces adaptations métaboliques à l'exercice mus-
culaire sont régulées par le système neuroendo-
crine. La sécrétion de l'insuline est inhibée par
l'augmentation de l'activité du système nerveux
autonome (activation adrénergique). Quant aux
concentrations plasmatiques des médiateurs de la
contre-régulation (adrénaline, noradrénaline, glu-
cagon, hormone de croissance et cortisol), elles
augmentent progressivement pendant l'exercice
musculaire et vont amplifier la production hépa-
tique de glucose, ce qui permet de maintenir
une glycémie normale malgré l'augmentation de
l'utilisation musculaire de glucose. Les acides gras
libres qui sont oxydés au même moment par les
muscles proviennent de la lipolyse qui est stimu-
lée par l'augmentation du tonus du sympathique
(adrénergique), l'élévation des concentrations
plasmatiques d'adrénaline et par la décroissance
de l'insulinémie. On retiendra donc que l'inten-
sité et la durée de l'exercice sont les déterminants
du débit de glucose consommé par les muscles
squelettiques, et que cette consommation de glu-
cose se produit en l'absence de toute augmen-
tation de l'insulinémie. Cela est d'importance
pour comprendre les effets de l'exercice chez les
diabétiques.
De nombreuses études réalisées chez l'homme
et l'animal ont permis de montrer que la contrac-
tion musculaire aiguë et l'insuline utilisent des
mécanismes de signalisation différents pour
stimuler le transport de glucose, et que l'exer-
cice et l'insuline ont des effets additifs lorsqu'ils
sont appliqués conjointement. Les mécanismes
 Chapitre 7. Riposter à la maladie : comment ?
impliqués dans l'augmentation de l'utilisation
du glucose en réponse à l'exercice sont de trois
ordres : une augmentation du débit vasculaire
local musculaire (elle peut atteindre 20 fois le
débit de repos, augmentant d'autant la disponi-
bilité en glucose plasmatique), une augmentation
de la capacité de transport membranaire du glu-
cose de chaque myocyte, et une augmentation
du catabolisme oxydatif du glucose intracellu-
laire. L'exercice physique aigu stimule très rapi-
dement le transport de glucose musculaire chez
les rongeurs et chez l'homme par un mécanisme
induisant comme dans le cas de l'insuline la trans-
location des transporteurs du glucose (GLUT4)
du compartiment intracytoplasmique de réserve,
vers la membrane plasmique des myocytes (voir
Chapitre 3). L'exercice musculaire chronique
exerce un effet complémentaire et plus durable :
chez l'animal et l'homme, il augmente l'expres-
sion du gène codant GLUT4, et donc la quantité
totale de GLUT4 accumulée dans les myocytes.
Quel est le mécanisme ? De nombreux travaux ont
permis d'exclure un mécanisme utilisant la voie de
signalisation de l'insuline. C'est très probablement
la voie de signalisation intracellulaire utilisant la
kinase AMPK (AMP-Activated Protein Kinase)
qui est impliquée dans le transport de glucose
musculaire induit par la contraction. L'AMPK est
activée par toute situation de stress déplétant la
cellule en ATP (comme l'hypoxie ou la contrac-
tion musculaire). L'AMPK, une fois activée, dévie
les processus cellulaires consommateurs d'ATP
(comme la synthèse des acides gras) vers les pro-
cessus cellulaires régénérateurs d'ATP (comme
l'oxydation des acides gras). Il a bien été montré
que la contraction musculaire aiguë entraîne une
augmentation de l'activité enzymatique AMPK.
L'exercice chronique aurait l'intérêt de stimuler
également la synthèse des GLUT4.
La question est donc maintenant de savoir si ce
mécanisme reste fonctionnel dans les états d'insu-
linorésistance tels que ceux rencontrés chez les
obèses et les diabétiques de type 2 ? De très nom-
breuses études ont exploré l'effet de l'exercice
sur le transport du glucose dans divers modèles
animaux d'insulinorésistance et de diabète et chez
les patients diabétiques. Les conclusions sont très
claires et illustrent la persistance d'une adaptation
249
normale à l'exercice : chez l'animal diabétique
insulinorésistant, l'activation du transport du
glucose induite par l'exercice est normale ; chez
les diabétiques de type 2 obèses, l'exercice mus-
culaire modéré induit une augmentation normale
de l'utilisation de glucose ; l'activité physique
chronique chez les patients intolérants au glu-
cose ou diabétiques de type 2 améliore le stock
de GLUT4 musculaires avec une efficacité simi-
laire à celle enregistrée chez les sujets normaux
(l'entraînement physique améliore aussi la sensi-
bilité à l'insuline elle-même, ce qui constitue un
bonus supplémentaire pour le patient). On est
donc en droit de se demander si l'activité physique
régulière améliore le contrôle glycémique au long
cours chez les patients diabétiques de type 2. Il
semble que oui, si l'on s'en tient à l'évolution de
la glycémie après un programme d'entraînement
intense de 2 semaines.
Par ailleurs, il a été montré que l'activité
physique chez le patient diabétique de type 2
modifiait favorablement le profil lipidique (dimi-
nution des triglycérides, augmentation du HDL-
cholestérol) et avait un effet antithrombotique.
Elle provoque aussi une diminution bénéfique de
la masse grasse viscérale et sous-cutanée abdomi-
nale, ce qui est en soi bénéfique pour la sensibi-
lité globale à l'insuline, et qui est bien corrélé
avec la baisse de la glycémie. Les efforts d'endu-
rance favorisent aussi le maintien des certaines
fibres musculaires, et par là, une amélioration de
la sensibilité à l'insuline (plus de fibres = plus de
glucose consommé par le muscle). L'activité phy-
sique augmente aussi la capillarisation et le débit
sanguin musculaire. Ainsi, une activité physique
équivalente à au moins 2,5 heures de marche par
semaine entraîne une baisse du risque d'appa-
rition du diabète de type 2 de 65 %, indépen-
damment de la diététique et de l'IMC de départ.
Cet équivalent de marche peut être réalisé par
une activité physique modérée (marche rapide,
vélo, natation, jogging, jeux de balle) ou à faible
intensité (marche, vélo à allure faible ou jardi-
nage). Ce qui importe pour avoir des résultats,
c'est l'énergie dépensée ! En préventif comme en
curatif, l'association activité physique et équilibre
diététique reste le traitement de première inten-
tion du diabète de type 2.
250 Physiopathologie du diabète
Pour les diabétiques de type 1, les bénéfices de
l'exercice musculaire sont moins évidents. Chez
le patient diabétique de type 1, les concentrations
plasmatiques d'insuline correspondent à l'insuline
injectée et donc ne diminuent pas pendant un exer-
cice musculaire. Les risques d'hypoglycémie sont
par conséquent majeurs si le patient ne diminue
pas les doses d'insuline et/ou ne se supplémente
pas en glucides. L'hypoglycémie peut survenir
dans les heures qui suivent l'arrêt de l'exercice,
en particulier la nuit si l'exercice est réalisé en
fin d'après-midi ou dans la soirée, et cela, même
si les doses d'insuline ont été diminuées, mais
insuffisamment. À l'opposé, les patients qui com-
mencent l'activité musculaire avec une glycémie
élevée et la présence d'une cétonurie aggravent le
déséquilibre du diabète pendant l'effort. En effet,
la lipolyse et la cétogenèse activées par la carence
en insuline vont être stimulées pendant l'exercice
sous l'effet des hormones de contre-régulation
(adrénaline, glucagon, hormone de croissance,
cortisol). Chez le patient diabétique de type 1,
la pratique d'un sport reste cependant possible à
condition de respecter des règles basées sur l'auto-
surveillance glycémique. Celles-ci permettent au
patient de réaliser une activité sportive sans risque.
Le palmarès des sportifs diabétiques de haut
niveau montre qu'il est possible d'allier compéti-
tion et diabète de type 1. Garry Hall (États-Unis)
a remporté aux Jeux olympiques de Sydney 2000
quatre médailles en natation dont deux médailles
d'or. En avril 2013, l'écurie américaine Roush
Fenway Racing annonce les débuts de Ryan
Reed, 19 ans, comme pilote automobile dans le
championnat national NASCAR (Association
nationale américaine des courses de voitures de
série) sur le Richmond Raceway (États-Unis)
(figure 7.6). Rien d'exceptionnel à ce qu'une
Figure 7.6. Fast, furious… et diabétique.
grande équipe soutienne un jeune pilote, mais
lorsque celui-ci est atteint d'un diabète de type 1,
cela devient moins banal. En raison de son état
de santé, on avait d'abord dit à Ryan Reed qu'il
ne pourrait jamais faire de course automobile.
Depuis, Reed est devenu un militant du diabète
et a créé la fondation Ryan's Mission. Il a parti-
cipé à plusieurs courses avec la Ford N° 16 aux
couleurs de ses sponsors (pour 5 millions de dol-
lars), Lilly Diabetes et l'ADA (American Diabetes
Association) dans le cadre de sa campagne Drive
to Stop Diabetes.
L'insuline médicament
De la découverte au
médicament en 2 ans
Avec l'utilisation thérapeutique de l'insuline se
posent pour la première fois les questions liées à
la genèse et au statut du médicament [9] : passer
du labo de recherche au comptoir du pharmacien ;
relation entre inventeur et le fabricant ; brevetabi-
lité ; optimisation des techniques de production ;
industrialisation ; distribution mondiale ; accessi-
bilité pour le patient ; standardisation ; analyse de
risque ; pharmacovigilance. Tous les ingrédients
sont là !
Industrialiser la production
Avec la volonté délibérée d'éviter de mettre la
production d'insuline dans des mains privées,
 Chapitre 7. Riposter à la maladie : comment ?
les chercheurs de Toronto prennent un brevet
en 1921 et confient la manufacture des extraits
pancréatiques aux laboratoires Connaught, petite
firme de Toronto qui faisait partie de l'université
(un « spin-off » dirait-on aujourd'hui !). Le pro-
blème de l'extraction des pancréas est loin d'être
résolu, et Connaught est rapidement débordé
par la difficulté de l'entreprise. Le groupe de
Toronto fait alors appel à la compagnie Eli Lilly à
Indianapolis, États-Unis, déjà relativement impor-
tante. Cette institution privée va donc travailler
avec deux institutions publiques, l'université et
l'hôpital général de Toronto (dans le cadre de
ce qu'on appellerait aujourd'hui, un partenariat
public/privé).
Pour gérer les problèmes de brevet, de finances
et de contrôle de la qualité de l'insuline, ainsi que
les relations entre trois institutions peu habituées
à travailler ensemble, l'université de Toronto
crée en mai 1922 un Comité de l'insuline (CI).
Protéger le public est le maître mot de cette ins-
tance nouvelle, qui justifie à plusieurs reprises la
prise du brevet : il s'agit de protéger les malades
des firmes peu fiables et des charlatans. En accord
avec les spécialistes américains du diabète, le CI
décide aussi de réserver la distribution de l'insu-
line à une élite médicale soigneusement sélec-
tionnée, ce qui soulève des critiques acerbes dans
les milieux médicaux et fait parler d'une « aristo-
cratie de l'insuline ». L'université canadienne de
Toronto cède rapidement les droits d'exploitation
du brevet au Royaume-Uni, tout en conservant
un droit de regard sur la régulation du commerce
de l'insuline. À Londres, le Medical Research
Council (MRC) joue le rôle tenu par le CI au
Canada. Sous la houlette de Walter Fletcher, son
secrétaire, il organise la fabrication de l'insuline et
son expérimentation clinique. Fort de son auto-
rité d'organisme de recherche d'État et du brevet
cédé par Toronto, le MRC sélectionne les firmes
pharmaceutiques habilitées à fabriquer et à mettre
sur le marché l'insuline, et les services hospitaliers
qui pourront mettre en œuvre les essais cliniques.
Le MRC et le ministère de la Santé britanniques
contrôlent donc de près les firmes, exigent des
informations régulières sur les prix pratiqués, la
quantité d'insuline vendue en Grande-Bretagne et
251
dans le Commonwealth, ainsi que sur les impor-
tations, qu'ils s'efforcent de réduire au minimum.
Des questions seront posées au Parlement sur les
prix du médicament, et sur le sort des patients
démunis. Par exemple, un médecin demande s'il
faut mettre à l'insuline des malades dont on sait
qu'ils ne pourront pas payer l'insuline à leur sortie
de l'hôpital. Un autre médecin, dans une lettre
adressée en août 1923 au MRC, fait remarquer
qu'un employé de bureau américain consacre
12 % de son salaire à son traitement alors que son
homologue anglais est obligé de débourser 25 %
de son salaire. L'insuline est sans doute le premier
médicament indispensable et coûteux qui oblige
à poser clairement la question des inégalités face
à la santé.
Ainsi organisé, le réseau mis en place facilite
la circulation d'informations et de connaissances
cruciales pour la réussite. Il faut mentionner
d'emblée le rôle d'animateur et de coordonnateur
que joua George Clows, le directeur scientifique
de la compagnie Lilly. Britannique de naissance,
chimiste et physiologiste, il est un des premiers
transfuges de l'institution universitaire, longtemps
répudié pour cette raison par la communauté
scientifique. Voyageur infatigable, grand collec-
teur et transmetteur d'informations, il presse les
chercheurs de Toronto d'organiser des réunions
avec leurs collègues américains, de publier, d'or-
ganiser des formations pour les médecins. La cir-
culation d'informations fut tout particulièrement
importante pour la résolution des problèmes tech-
niques rencontrés.
La production industrielle de l'insuline rencontra
de multiples obstacles technologiques. Il faut faire
avec les technologies disponibles à l'instant t ! Les
techniques d'extraction changèrent en effet régu-
lièrement de 1922 à 1970. Durant les premières
années, les méthodes de purification sont avant tout
empiriques et les chercheurs procèdent par essais
et erreurs, échangeant leurs recettes de Toronto
à Indianapolis et Londres. En octobre 1922, une
étape importante est franchie quand les chercheurs
de Lilly mettent au point une méthode de préci-
pitation isoélectrique du principe actif. Plusieurs
chercheurs, parmi ceux qui avaient essayé de repro-
duire les résultats de Toronto, avaient constaté qu'à
252 Physiopathologie du diabète
pH 5, un précipité abondant se formait, mais ils
l'avaient éliminé sans l'analyser. Les chimistes de
chez Lilly eurent l'idée de travailler sur le précipité
lui-même et constatèrent qu'il était en fait parti-
culièrement riche en principe actif. Le rendement
de la fabrication industrielle s'en trouva amélioré
considérablement. Dès la fin de 1923, Lilly pro-
clame fièrement que la compagnie est en état de
fournir en insuline toute l'Amérique du Nord. À
la même époque et alors que la production indus-
trielle est encore très insuffisante pour répondre à la
demande considérable provoquée par les annonces
de la presse, quelques hôpitaux et cliniques com-
mencent à fabriquer leur propre insuline.
En même temps les bases théoriques de l'en-
treprise sont relativement faibles. On ne connaît
rien sur la nature de l'insuline, le « principe actif »
comme on l'appelle souvent, et encore moins sur
ses mécanismes d'action. La manufacture de l'in-
suline illustre donc le triomphe de l'invention au
jour le jour, de l'empirisme et de l'importance de
la circulation des connaissances. Toutes choses qui
n'ont pas disparu 100 ans plus tard. Une autre dif-
ficulté technique inhérente au passage à la produc-
tion industrielle fut celle de la rapidité de collecte
et de traitement des pancréas. Tout délai de traite­
ment a pour effet de diminuer le rendement en
insuline, du fait de sa destruction par les enzymes
digestives. Pour limiter cette dégradation, il faut
collecter très rapidement les pancréas, les garder
au frais et extraire l'insuline le plus rapidement
possible. L'excellente organisation des énormes
abattoirs américains aurait dû faciliter en principe
cet aspect des choses, mais la détérioration du pro-
duit reste longtemps un problème. Les médecins
et les malades s'adaptaient à la situation en ajustant
la dose en fonction des lots d'insuline disponibles.
À Londres, où les abattoirs sont beaucoup plus
petits et mal organisés, la collecte des pancréas
posait encore plus de problème, au point que le
MRC envisagea un moment de faire de l'insuline
de poisson (au lieu du porc).
Enfin, il fallut trouver des moyens pour stan-
dardiser les quantités d'insuline contenue dans
chaque préparation d'extrait pancréatique. La
découverte de l'effet hypoglycémiant de l'insuline
offrait un effet quantifiable qui pouvait conduire à
une méthode de standardisation. Les découvreurs
avaient commencé par standardiser eux-mêmes,
de façon plutôt fruste, leurs extraits, en le testant
sur des lapins. Ils proposèrent donc de considé-
rer comme unité d'insuline, la quantité d'extrait
qui provoquait une baisse de glycémie de 45 %
par rapport à la glycémie de départ. Mais, une
telle chute entraînait le plus souvent des convul-
sions chez l'animal, de sorte que l'unité fut pas-
sagèrement définie comme la quantité d'extrait
qui entraînait l'apparition des convulsions. Par
ailleurs, face à l'observation d'une grande varia-
bilité des réponses des lapins, il fut décidé de
standardiser les animaux (peser 2 kg et être à jeun
depuis 24 heures), et de mesurer les valeurs de
la glycémie dans le sang, 1, 3 et 5 heures après
l'injection d'insuline, et de calculer la valeur de
l'unité d'insuline à partir d'une formule mathéma-
tique reliant les différentes mesures. Les registres
indiquent que plus de 100 000 lapins furent utili-
sés en six mois pour standardiser l'insuline. Ce fut
donc le démarrage de la production industrielle
des animaux de laboratoire, déjà amorcé avec l'in-
dustrie des vaccins.
Concevoir des
essais cliniques
Alors qu'aux États-Unis l'expérimentation cli-
nique est conduite de façon relativement libre,
au Canada et en Angleterre les essais sont contrô-
lés de près par le CI à Toronto et par le MRC
à Londres. Il faut se rendre compte qu'on com-
mence à utiliser les extraits sur les malades alors
que l'unité d'insuline n'est pas encore clairement
définie, ses effets physiologiques à peine connus,
sa méthode d'utilisation clinique entièrement à
construire : situation inconcevable de nos jours !
La plupart des médecins connaissent mal cette
maladie ; très peu acceptaient d'ailleurs de prendre
en charge cette maladie avant l'insuline, quand
on ne pouvait empêcher les malades de mourir
en quelques mois. Il faut donc tout construire en
même temps : des outils de contrôle de la mala-
die, des laboratoires, des services cliniques, des
équipes, une profession ; il faut former les méde-
 Chapitre 7. Riposter à la maladie : comment ?
cins mais aussi les malades qui ne peuvent rester
toute leur vie à l'hôpital et devront apprendre à
se servir du remède miracle. Certains médecins
spécialistes américains entreront très vite dans
l'aventure, et participeront de manière déter-
minante aux essais cliniques. Parmi eux, Elliott
Joslin, figure de proue dans l'histoire du diabète
aux États-Unis, et Frederick Allen, promoteur du
régime de famine que beaucoup appliquaient alors
aux diabétiques, donnent des conseils aux méde-
cins de Toronto et intègrent la manipulation du
nouveau médicament dans leurs pratiques et leurs
schémas théoriques inspirés des théories des nutri-
tionnistes. Observer un régime alimentaire strict
permet d'économiser le précieux médicament, et
les malades doivent participer à cette économie
par obligation morale autant que pour raisons de
santé. Les recommandations thérapeutiques sont
faites avec un certain autoritarisme, notamment
sur la nécessité de suivre un régime strict et d'éco-
nomiser l'insuline. Joslin estime d'ailleurs qu'il est
bon que les patients payent l'insuline parce que
cela les incitera à l'utiliser de façon judicieuse…
Tous, médecins et patients, découvrent ensemble
le plus grand danger des injections d'insuline, l'hy-
poglycémie, qui pendant longtemps leur fera plus
peur que l'acidocétose (voir Zoom 1.2). Il faut
apprendre à reconnaître les signes avant-coureurs
de cette complication redoutée, qui peut conduire
aux convulsions et au coma parfois mortels. Il faut
aussi apprendre à injecter la solution, pas toujours
très pure, et à ajuster les doses en fonction des
besoins et des horaires des repas. Il faut enfin
signaler en retour aux laboratoires, les lots d'insu-
line peu efficaces ou d'aspect trouble, de même
que les réactions allergiques ou les abcès. Les pre-
miers résultats cliniques sur des séries de patients
relativement importantes (ce qui veut dire de 50
à 80 patients pour les plus gros services hospita-
liers) sont présentés pour la première fois dans un
numéro spécial du Journal of Metabolic Research
paru en 1923. Les malades ne sont traités que
depuis quelques mois et les médecins restent pru-
dents dans leurs conclusions. Les résultats sont
présentés sous forme de tableaux signalant des
253
valeurs individuelles ; parfois des moyennes sont
calculées. Même si l'on parle alors de statistiques,
il faut se garder d'y voir des techniques de calcul
proches de celles que nous connaissons, qui ne
feront véritablement leur apparition en médecine
qu'après 1930.
Une réussite éclair,
malgré le choc des
egos, des économies
et des nationalismes
Cette entreprise énorme et inédite pour l'époque,
impliquant autant d'acteurs et de nationalités
différentes n'a pas été sans heurs et malheurs. Ils
sont plus liés à des questions d'autorité et de pres-
tige, ou à des problèmes économiques, qu'à des
questions scientifiques. La méfiance des universi-
taires envers l'industrie était de mise, aussi bien
en Amérique du Nord qu'en Grande-Bretagne.
Des remarques aigres douces furent échangées
entre les Canadiens et les Britanniques. Ces der-
niers suspectaient le CI de vouloir imposer sa
loi au monde entier. Les conflits d'ordre écono-
mique furent également assez durs. Chaque pays
essayait d'importer le moins possible d'insuline et
d'en exporter le maximum. Comme tous tenaient
à mettre au premier plan le principe de l'intérêt
public, aucun ne pouvait invoquer ces motifs
économiques, et chacun chercha à discréditer
l'insuline des concurrents en lui trouvant tous les
défauts possibles. Malgré ces conflits, la manufac-
ture de l'insuline fut une réussite. La production
de connaissances nouvelles s'ajouta rapidement
à celle de ce nouveau médicament dont il fallait
mieux comprendre les effets et les limites. On
retiendra au final qu'aucune des aventures phar-
maceutiques qui ont suivi n'a eu un succès compa-
rable, en termes de rapidité et d'efficacité.
Coïncidence, 100 ans plus tard, l'aventure que
nous venons de vivre avec l'invention des vaccins
anti-SARS-CoV-2 se déroule selon un scénario
étonnamment similaire…
254 Physiopathologie du diabète
Au choix, pilule
ou piqûre ?
L'arrivée des antidiabétiques
oraux, ou quand la pilule
concurrence la piqûre
À la fin de la Seconde Guerre mondiale, un cher-
cheur de la compagnie pharmaceutique améri-
caine Lilly découvrit l'isothiazide, une molécule
administrable par la bouche qui avait la parti-
cularité d'induire une hypoglycémie chez les
animaux. Cependant, lorsqu'il était testé sur des
animaux pancréatectomisés, le médicament per-
dait cette propriété. À l'époque, le credo était
que les personnes atteintes de diabète n'avaient
pas de pancréas fonctionnel. En toute logique,
le médicament de chez Lilly fut donc considéré
comme inutile pour le traitement du diabète et
son développement fut abandonné. À la même
époque, des chercheurs montpelliérains travail-
lant sur les sulfamides et cherchant à dévelop-
per un nouvel antibiotique à action prolongée
obtinrent une nouvelle forme moléculaire appe-
lée sulfonylurée. Testée chez l'homme, la
drogue provoqua de façon totalement inatten-
due une hypoglycémie. Ce fut le point de départ
Zoom 7.1
La découverte du premier antidiabétique issu de la chimie. Progrès
et sérendipité
Les sulfamides et la sérendipité
Serendip est l'ancien nom arabe de Ceylan/
Sri Lanka. Un conte iranien du xive siècle (Les
Pérégrinations des trois fils du roi de Serendip,
par Amir Khosrow Dehlavi) raconte que trois
princes du royaume de Serendip étaient capables
d'utiliser des indices particulièrement ténus
pour remonter logiquement à des faits dont
ils n'avaient, a priori, aucune connaissance. Le
conte inspira le Zadig de Voltaire. Les princes de
Serendip nous apprennent en fait l'art de prêter
attention à ce qui surprend et d'en imaginer
une interprétation nouvelle et un enseignement
innovant. Bien plus tard, au xviiie siècle, Horace
en 1955 de la mise au point d'une nouvelle
famille de médicaments efficaces par voie orale,
les sulfamides hypoglycémiants (appelés aussi
sulfonylurées antidiabétiques) (voir Zoom 7.1).
On se souviendra que Berson et Yalow à New
York venaient de montrer que la plupart des dia-
bétiques diagnostiqués à l'époque (début des
années 1960) avaient des insulinémies non négli-
geables et produisaient donc de l'insuline. Il fut
postulé, puis démontré par Auguste Loubatières
à Montpellier, que les sulfonylurées activaient la
sécrétion de l'insuline par les cellules bêta pan-
créatiques saines. Ces résultats encourageants
conduisirent au développement d'agents hypo-
glycémiants oraux, actifs aussi chez les patients
qui avaient un certain degré de cellules bêta
fonctionnelles (les diabétiques dits non insuli-
nodépendants). Leur découverte a donc conduit
à renforcer la solidité du nouveau concept qui
prenait corps à l'époque : celui des deux formes
de diabète, la forme insulinodépendante (plus
tard renommée type 1) et la forme non insulino-
dépendante (plus tard renommée type 2). Cette
dichotomie allait ouvrir de nouveaux champs
de recherche : deux maladies différentes = deux
étiologies différentes + deux stratégies théra-
peutiques différentes.
L'histoire des biguanides et de la metformine,
contemporaine de celle des sulfonylurées, suit une
trajectoire analogue (voir Zoom 7.2).
Walpole, un historien anglais, écrivit à un ami au
sujet de ce conte stupide qu'il avait lu, et dans
cette lettre, il inventa le mot sérendipité, pour
expliquer la capacité de combiner découverte et
sagacité.
Aujourd'hui le terme de sérendipité s'emploie
fréquemment dans le monde scientifique pour
désigner une forme de disponibilité intellec-
tuelle, qui permet de tirer de riches ensei-
gnements d'une trouvaille inopinée ou d'une
erreur. On parlera ainsi de sérendipité à propos
d'un brillant mais négligent chercheur anglais
qui avait la réputation d'oublier régulièrement
ses boîtes à culture, et qui, en rentrant de
▲
▲ Chapitre 7. Riposter à la maladie : comment ?
vacances, eut la surprise de découvrir dans l'une
d'elles qu'une forme de moisissure avait empê-
ché le développement des bactéries. Alexander
Fleming venait de découvrir la pénicilline. En
français, « sérendipité » est un néologisme créé
par calque de l'anglais « serendipity », donc un
anglicisme. En 1945, Walter Cannon (1871–
1945), physiologiste à l'université Harvard,
Cambridge, États-Unis, introduit le mot et le
concept de sérendipité dans le monde scienti-
fique médical. Son collègue physiologiste amé-
ricain Julius Comroe en donnera une définition
métaphorique : « la sérendipité, c'est comme
chercher une aiguille dans une botte de foin et y
découvrir une fille de fermier ».
Il se trouve que l'histoire du premier médica-
ment antidiabétique issu de la chimie illustre
parfaitement ce type de rencontre improbable.
Pendant la Seconde Guerre mondiale, en rai-
son de la pénurie, la consommation d'aliments
divers ne présentant aucune garantie sanitaire
avait favorisé les maladies infectieuses et déve-
loppé l'usage des sulfamides antibactériens,
découverts depuis peu. C'était le cas dans le
Languedoc où l'on abusait des coquillages.
Pour soigner les nombreux cas de typhoïde,
Marcel Janbon (1898–1996), infectiologue
à Montpellier, obtient de la société Rhône-
Poulenc un sulfamide particulièrement actif le
2254RP, synthétisé pour la première fois en
1941. Au printemps de 1942, il en administre
de fortes doses à une trentaine de malades :
trois d'entre eux décèdent, tandis que d'autres
sont pris de violentes convulsions. Au même
moment, Auguste Loubatières (figure 7.7),
alors assistant de physiologie à la faculté de
médecine de Montpellier, étudiait les risques
d'hypoglycémie causés par l'insuline.
Le 13 juin 1942, à la demande de Janbon, il
expérimente le 2254RP sur un chien normal à
jeun, et montre que le sulfamide provoque une
baisse de la glycémie progressive, profonde et
durable. Le 30 juin, pressentant que les sul-
famides stimulent la sécrétion d'insuline, il
observe chez le chien totalement privé de pan-
créas que le 2254RP ne modifie pas la glycémie ;
par contre, une petite portion de tissu pancréa-
tique suffit pour que le produit recouvre son
efficacité. Les patients du Dr Janbon avaient
donc été victimes d'une hypoglycémie pro-
voquée par une dose trop élevée de sulfamide
255
Figure 7.7. Auguste Loubatières (1912–1977).
qui avait agi sur le pancréas (endocrine) en sti-
mulant la sécrétion de l'insuline. Poursuivant
méthodiquement ses expériences, Loubatières
propose en 1946 l'usage des sulfamides hypo-
glycémiants dans la forme du diabète « qui est
la conséquence d'une paresse des mécanismes
insulinosécréteurs » (appelé de nos jours diabète
de type 2).
Les sulfamides hypoglycémiants prirent en fait
leur véritable essor en Allemagne. À Berlin, en
1954, Hans Franke et Karl Fuchs observent à
leur tour qu'un sulfamide étudié contre la pneu-
monie, le carbutamide, provoque une hypogly-
cémie chez les sujets normaux. Ils parviennent
ainsi aux mêmes conclusions que Loubatières.
Le carbutamide, plus actif que le 2254RP, est
mis sur le marché en 1955 (en France, sous le
nom de Glucidoral). Il existe maintenant toute
une famille de sulfamides hypoglycémiants, en
général plus actifs que leur ancêtre, le tolbu-
tamide qui lui n'est plus commercialisé. Les
sulfamides hypoglycémiants sont également
appelés sulfonylurées, par référence directe à
leur structure chimique commune comportant
un groupe sulfonyle lié à un groupe urée. De
nombreuses molécules sont actuellement dis-
ponibles, les principales étant le gliclazide, le
glimepiride, le glipizide, et le glibenclamide.
Ces nouveaux produits sont alors indiqués dans
le diabète de l'obèse (diabète de type 2). Ils
sont inutiles dans le diabète insulinodépendant
(type 1) où l'insulinothérapie reste la règle. Des
effets secondaires existent et sont communs
à tous les sulfamides (anti-infectieux, diuré-
▲
 256 Physiopathologie du diabète
▲

mV G10mM

–70 stade stade

stade
2 3
1
Ca2+

ATP Ca2+

K+
exocytose K+
insuline

Figure 7.8. Activité électrique d'une cellule bêta pancréatique exposée à une forte concentration de glucose et
fonctionnement des canaux.
Les canaux K+/ATP sont ouverts quand la concentration intracellulaire d'ATP est faible, et fermés à concentration
élevée d'ATP. La dépolarisation initiale est due à la fermeture des canaux K+/ATP (stade 1). Elle induit une activité
électrique répétitive due à l'ouverture de canaux calciques (stade 2), qui autorise l'entrée d'ions Ca2+ et l'exocytose
des vésicules d'insuline. Elle provoque aussi l'ouverture des canaux K+ dépendants du calcium qui entraîne une
repolarisation de la membrane cellulaire (stade 3). La concentration de calcium intracellulaire s'effondre alors, ce qui
contribue à la fermeture des canaux K+ dépendants du calcium. Mais, le blocage continu des canaux K+/ATP entraîne
une repolarisation de la cellule et ouvre à nouveau les canaux Ca2+. L'insuline est à nouveau libérée et le cycle se
répète. Le glucose provoque ainsi une libération pulsatile des vésicules.

tiques ou hypoglycémiants) : allergies cutanées,
troubles sanguins et hépatiques, intolérance
digestive. Le risque principal des sulfamides
hypoglycémiants concerne celui d'hypogly-
cémie grave en relation avec leur fort pouvoir
insulinosécréteur. Possibles en cas de surdo-
sage, les hypoglycémies sont cependant moins
fréquentes et moins brutales qu'avec l'insuline.
Les sulfamides hypoglycémiants, toujours utili-
sés en 2022, ont ouvert la voie à la chimiothé-
rapie du diabète. Cependant, leur succès initial
s'est progressivement estompé avec l'apparition
de molécules antidiabétiques qui n'entraînent
plus de risque d'hypoglycémie sévère.
Il a fallu attendre quarante ans pour comprendre
le mode d'action intime des sulfamides hypogly-
cémiants. Jusque-là, l'utilisation des sulfamides
antidiabétiques était donc empirique [10].
La cible moléculaire des sulfamides
hypoglycémiants est un canal ionique
Il a fallu attendre la fin des années 1980 [11]
pour découvrir que la cible de cette classe médi-
camenteuse est un canal ionique qui joue un
rôle central dans le fonctionnement de la cellule
bêta, le canal potassium (K+) sensible à l'ATP
(canal K+/ATP) (figure 7.8). Pourquoi ? Parce
que la technique permettant d'étudier les méca-
nismes de fonctionnement des canaux ioniques
d'une cellule prise individuellement en permet-
tant le suivi en direct des phénomènes d'ouver-
ture, d'inactivation et de fermeture des canaux,
ne devint disponible qu'à la fin des années 1970.
Cette technique, dite du patch-clamp, fut mise
au point par les Allemands Erwin Neher et
Bert Sakmann à Göttingen, et leur valut le prix
Nobel de médecine en 1991. Ils furent les pre-
miers à être capables de mesurer l'activité de
canaux ioniques individuels, en l'occurrence
le canal du récepteur ionotrope nicotinique de
l'acétylcholine présent dans la membrane plas-
mique des cellules musculaires. Le patch-clamp
est maintenant une technique électrophysiolo-
gique d'enregistrement des courants ioniques
transitant à travers les membranes cellulaires,
largement utilisée.
▲
▲ Chapitre 7. Riposter à la maladie : comment ?
Lorsque la cellule bêta est en repos sécrétoire
(lorsque la glycémie est égale ou inférieure à
5,5 mM), elle est bien polarisée (son potentiel
membranaire, dit de repos, est alors de l'ordre
de –70 à –60 mV). Cette situation (polarisation,
pas d'activité électrique) est due au fait qu'un
certain nombre des canaux K+ sont alors ouverts,
parmi lesquels les canaux K+/ATP. Dès que la
cellule bêta est exposée à une concentration
extracellulaire de glucose > à 5,5 mM, elle se
dépolarise et cette dépolarisation entraîne l'ap-
parition d'une activité électrique spontanée avec
des potentiels d'action répétitifs. La longueur
des trains de potentiels d'action va dépendre
de la concentration de glucose. Le mécanisme
moléculaire de ce processus électrogène est
désormais bien compris. Les concentrations
élevées de glucose (> à 5,5 mM) vont activer
les mécanismes intracellulaires de production
d'ATP induisant une augmentation de l'ATP (en
conjonction avec une baisse concomitante de
l'ADP) disponible dans le cytoplasme et la fer-
meture des canaux K+/ATP. C'est là une étape
clé, car cette fermeture de canaux va provoquer
la dépolarisation qui entraînera la succession de
toutes les autres étapes conduisant à l'exocytose
des vésicules d'insuline (voir Chapitre 3). Cette
dépolarisation va en effet conduire le potentiel
de membrane au seuil d'activation des canaux
calcium Ca2 + voltage-dépendants. L'activation
de ces canaux provoque la production de
potentiels d'action répétitifs. L'ouverture de ces
canaux pendant les potentiels d'action permet
l'entrée d'ions Ca2 +, entraînant l'augmentation
du Ca2 + intracellulaire nécessaire à la sécrétion
d'insuline. L'augmentation de la concentration
en ions Ca2 + dans une cellule bêta conduit à
la sécrétion d'insuline et a également d'autres
effets. Elle provoque l'ouverture d'un autre
type de canaux K+ dans la membrane cellu-
laire. L'ouverture de ces canaux K+ dépendants
du calcium entraîne une repolarisation de la
membrane cellulaire et tout autre afflux d'ions
Ca2 + à travers les canaux calciques est bloqué.
La concentration de calcium intracellulaire est
très rapidement et efficacement abaissée par
les pompes ioniques, ce qui contribue à la fer-
meture des canaux K+ dépendants du calcium.
Mais, le blocage continu des canaux K+/ATP
entraîne une repolarisation de la cellule et ouvre
à nouveau les canaux Ca2 +. L'insuline est à nou-
257
veau libérée et le cycle se répète. Cela signifie
que le glucose provoque une libération pulsatile
des vésicules. Lorsque le stimulus cesse et que
la production d'ATP intracellulaire diminue, les
canaux K+/ATP se rouvrent. Le potentiel mem-
branaire normal est restauré et les canaux Ca2 +
et les canaux K+ dépendants du calcium restent
fermés. (figure 7.8)
Les sulfonylurées, comme le glucose, pro-
voquent la sécrétion d'insuline. Il était donc ten-
tant de postuler que cette importante classe de
molécules avait pour mécanisme d'action le blo-
cage direct des canaux K+/ATP. C'est effective-
ment ce qui a été démontré par patch-clamp. En
bloquant les canaux K+/ATP (effet direct), les
sulfonylurées miment d'une certaine façon l'ef-
fet du glucose (effet indirect dans ce cas, médié
par l'ATP). Ce canal K+/ATP est un hétéro-
octamère formé de quatre sous-unités représen-
tant les canaux potassiques (Kir6.2) enserrées
par quatre autres sous-unités jouant le rôle de
récepteur aux sulphonylurées (SUR1) [10-12].
Les sous-unités Kir6.2 ménagent un pore de
perméabilité par lequel transitent les ions K+.
Elles sont entourées par les sous-unités SUR1
qui ont un rôle régulateur. L'ATP et les sulfo-
nylurées induisent la fermeture des canaux en se
liant respectivement aux sous-unités Kir6.2 et
SUR1, tandis que l'ADP active les canaux en se
liant à un domaine de liaison aux nucléotides sur
la sous-unité SUR1. Le diazoxide, un inhibiteur
de la sécrétion d'insuline, se lie également à la
sous-unité SUR1 pour ouvrir les canaux.
On retiendra donc que l'activation de l'exo-
cytose de l'insuline par les sulfonylurées est
indépendante de l'effet propre du glucose sur
la cellule bêta. Cette capacité des sulfonylurées
à fermer directement les canaux explique leur
efficacité dans le diabète de type 2 où les cel-
lules bêta ne répondent plus adéquatement au
glucose. Cet avantage a néanmoins un revers :
les sulfonylurées sont capables de stimuler la
sécrétion de l'insuline même lorsque la concen-
tration en glucose est inférieure au seuil de
0,8 g/l. Les sulfonylurées peuvent ainsi pro-
voquer des hypoglycémies chez les patients.
L'hypoglycémie représente l'effet indésirable le
plus fréquent. Dans l'étude UKPDS, au moins
un épisode d'hypoglycémie par an a été rap-
porté chez 20 % des patients recevant des sul-
fonylurées. La découverte d'isoformes de SUR
▲
 258 Physiopathologie du diabète
▲
présentes dans le muscle cardiaque (SUR2A)
et dans les muscles lisses vasculaires (SUR2B)
a conduit à s'interroger sur l'innocuité cardio-
vasculaire des sulfonylurées. S'il existe bien des
différences subtiles dans la structure des sulfo-
nylurées qui font que certains (glibenclamide)
mais pas tous (gliclazide) peuvent se fixer sur
ces isoformes, il n'existe pas de preuve convain-
cante d'un effet indésirable des sulfonylurées
sur la contractilité vasculaire (augmentation) ni
sur l'ischémique cardiaque.
Enfin, compte tenu de leur rôle central, les
canaux K+/ATP sont des candidats évidents pour
le dysfonctionnement des cellules bêta au cours
du diabète de type 2. Les premières études chez
les personnes atteintes de diabète de type 2, de
diabète de la maturité chez les jeunes (MODY)
ou de diabète gestationnel n'ont pas permis de
détecter de mutations du gène Kir6.2 qui com-
promettraient la fonction du canal. Des études
à plus grande échelle de variants dans les gènes
Zoom 7.2
Les aventures de la metformine, l'antidiabétique le plus utilisé au monde
Un parcours semé d'embûches
L'histoire de la metformine [13] démarre en fait
au Moyen Âge en Europe avec l'utilisation dans
la pharmacopée, de Galega officinalis, nommé
aussi « lilas français » ou « rue-des-chèvres ». Le
mot galéga dériverait du grec gala (lait) et aigos
(chèvre) parce qu'il était réputé accroître la
production de lait des chèvres qui s'en nourris-
saient. Cette légumineuse herbacée, de la famille
des papilionacées, est utilisée alors pour soigner,
entre autres, les manifestations du diabète sucré
chez l'homme et pour augmenter la production
de lait (propriété galactogène) chez le bétail.
Le Galactogil, une spécialité pharmaceutique
contenant un extrait de fleurs du Galega offi-
cinalis, a été commercialisé en France jusqu'en
2015, avec comme indication le traitement de
l'insuffisance de sécrétion lactée. Elle a été reti-
rée du marché à la suite d'une alerte émise par
l'ANSES (Agence nationale de sécurité sanitaire
de l'alimentation, de l'environnement et du tra-
vail). Dès le xixe siècle, les fleurs et les graines
du galéga sont utilisées pour leurs effets anti-
hyperglycémiants. Les principes actifs hypogly-
codant pour Kir6.2 et SUR1 ont cependant
décrit des polymorphismes associés à un risque
accru du diabète de type 2. Des mutations du
gène Kir6.2 sont à l'origine de cas (rares) de dia-
bète néonatal permanent (PNDM) [12]. Toutes
ces mutations semblent réduire la sensibilité
à l'ATP du canal K+/ATP, hyperpolarisent la
membrane des cellules bêta et bloquent la sécré-
tion de l'insuline. Les sulfonylurées gardent leur
efficacité et ferment encore les canaux K+/ATP
mutés. Cela explique que les patients PNDM
peuvent souvent interrompre leurs injections
d'insuline et les compenser avec un traite-
ment utilisant des sulfonylurées à forte dose. À
l'opposé, la perte d'activité du canal K+/ATP
fonctionnel des cellules bêta associée à de nom-
breuses mutations dans les sous-unités Kir6.2
et SUR1 a été impliquée dans la pathogenèse
de l'hyperinsulinisme congénital, une affection
caractérisée par une hypersécrétion d'insuline
(qui peut être freinée par le diazoxide) [12].
cémiants de la plante, que sont la guanidine et
l'isoamylène guanidine (galégine), furent isolés
par le pharmacien français Georges Tanret en
1914. Bien que la galégine ait été utilisée avec
succès, elle fut rapidement délaissée à cause
de sa toxicité. En 1910, l'Allemand Albrecht
Kössel, découvreur des bases puriques et pyri-
midiques, Nobel de médecine en 1910, fait état,
pour la première fois, des propriétés hypoglycé-
miantes d'un dérivé de la guanidine, l'agmatine,
extraite du sperme de hareng. De 1914 à 1918,
l'Américain C. Watanabe, après avoir injecté
du chlorhydrate de guanidine à des lapins,
reconnaît les propriétés hypoglycémiantes du
produit. En 1921, les Allemands Erich Frank,
Rudolph Stern et Martin Nothmann observent
les mêmes réactions. Dans les années 1920, la
chimie permit de synthétiser des diguanidines,
molécules contenant deux guanidines reliées
par une chaîne alkyl de longueur variable. Deux
diguanidines, les synthalines A et B, furent uti-
lisées cliniquement, mais elles seront abandon-
nées rapidement car leur effet thérapeutique
ne put être dissocié de leur toxicité. Les bigua-
▲
▲ Chapitre 7. Riposter à la maladie : comment ?
nides, composés issus de la condensation de
deux molécules de guanidine avec élimination
d'une molécule d'ammoniac, sont synthétisés
à la même époque. La metformine (diméthyl-
biguanidine) est produite pour la première
fois en 1922, à Dublin, par Alphonse Werner
et James Bell. En 1929, ses propriétés hypo-
glycémiantes sont mises en évidence par deux
équipes allemandes. Les dérivés de la guani-
dine auraient sans doute pu se faire une place
dans le traitement du diabète, à la suite notam-
ment des travaux systématiques que Watanabe
consacra à leur action hypoglycémiante, si, au
même moment, en 1921, à Toronto, Banting,
Best et MacLeod n'avaient découvert l'insuline.
Dès lors, tous les regards, y compris en France,
se tournent vers cette hormone naturelle, qui
passe pour le remède incontournable du diabète
sucré. Il faudra attendre la fin des années 1950
pour redécouvrir le potentiel clinique des bigua-
nides dans le traitement du diabète.
C'est à ce moment que l'histoire de la metfor-
mine devient une affaire française. En 1956,
engagés par le laboratoire Aron (à l'époque,
la maison Aron à Suresnes était une enseigne
modeste où l'on fabriquait des gouttes nasales),
Jean Sterne (1909-1997), un médecin français
qui avait étudié la galégine à l'hôpital de la Pitié à
Paris, et Denise Duval, pharmacienne, décident
d'examiner l'activité hypoglycémiante et le
degré de toxicité de différents composés bigua-
nidiques, parmi lesquels le phénéthyl-biguanide
(phenformine) et le diméthyl-biguanide (met-
formine). Ils retiennent la metformine, qui pré-
sente la meilleure efficacité pour la plus faible
toxicité chez l'animal (cobaye, lapin, poulet, rat,
souris, chien). En 1957, Sterne, ayant acquis
la certitude que le produit est efficace et ne
présente aucun danger même tardif, convainc
le laboratoire Aron de l'utiliser en médecine
hospitalière. La procédure de mise sur le mar-
ché n'existait pas encore et les phases d'expé-
rimentation animale et clinique, beaucoup plus
simples qu'aujourd'hui, permettaient de faire
bénéficier rapidement les malades des progrès
de la pharmacologie. Sterne réalisa les premiers
essais cliniques chez l'homme de la metformine
utilisée comme agent antidiabétique oral. Il
démontra que, parmi tous les biguanides tes-
tés, la metformine possédait le meilleur rapport
bénéfice/risque. À la suite de ces travaux, la
metformine fut commercialisée pour la pre-
259
mière fois en France sous le nom évocateur de
Glucophage par les laboratoires Aron en 1959.
Le 11 décembre 1958, le Glucophage obtient le
visa n° 2.366-19.408 du ministère de la Santé.
À l'époque, si les produits chimiques et les pro-
cédés de fabrication peuvent bénéficier d'un
brevet, leur application sous forme de médica-
ments n'est pas protégée : le visa ministériel ne
fait qu'attester que la spécialité répond bien aux
critères de définition d'un médicament. Mais,
quand l'État décidera de protéger l'indus-
trie pharmaceutique par un « brevet spécial de
médicament », le laboratoire Aron obtiendra
cette protection pour le Glucophage en France.
Dès les débuts du Glucophage, la metformine
est synthétisée par l'entreprise Delaire à Calais,
fabricant de produits chimiques à façon, qui
livre quelques centaines de kilos de matière pre-
mière par mois. Le comprimé de Glucophage
est fabriqué et conditionné à Suresnes, puis
envoyé dans les pharmacies et les hôpitaux.
À cette époque, la metformine était en concur-
rence avec deux autres biguanides : la phen-
formine (phényléthyl-biguanide) développée
aux États-Unis, et la buformine (monobutyl-
biguanide) développée en Allemagne. Ces deux
biguanides étaient plus actifs que la metfor-
mine, mais, à la suite de plusieurs cas mortels
d'acidose lactique et d'accidents cardiaques, la
phenformine fut retirée du marché américain
en 1976. Après confirmation d'une faible inci-
dence de cas d'acidose lactique, la metformine
a continué à être prescrite très largement en
Europe. Les accidents liés à la prise de phen-
formine entachèrent toutefois la réputation de
la metformine et empêchèrent sa diffusion aux
États-Unis. Initialement très réticents envers ce
médicament européen, les États-Unis l'adopte-
ront seulement en 1995. En 1998, la grande
étude multicentrique britannique UKPDS per-
mettra de confirmer la place de référence de la
metformine dans le traitement du diabète de
type 2. La metformine fait maintenant partie
dans ce pays des 10 médicaments les plus uti-
lisés. Depuis 2002, la metformine est dispo-
nible sous forme générique. Aujourd'hui, elle
est prescrite à plusieurs centaines de millions de
personnes dans le monde, et est ainsi devenue
l'antidiabétique le plus utilisé. Sa posologie doit
être adaptée à l'état fonctionnel des reins (en
fonction de la clairance rénale). Elle est prohi-
bée en cas d'insuffisance rénale sévère.
▲
 260 Physiopathologie du diabète
▲
Un rapport bénéfice/risque envié
La metformine est utilisée avec succès depuis
plus d'un demi-siècle dans le traitement du
diabète de type 2. Grâce à son efficacité et ses
effets secondaires limités, la metformine est
recommandée, en l'absence de contre-indica-
tions, comme l'antidiabétique oral de première
intention pour traiter les patients diabétiques
de type 2 par l'ADA (American Diabetes
Association), l'EASD (European Association
for the Study of Diabetes) et la SFD (Société
francophone du diabète). La metformine réduit
l'hyperglycémie sans risque d'hypoglycémie,
contrairement à d'autres antidiabétiques comme
les sulfonylurées et l'insuline. La metformine
améliore la sensibilité à l'insuline, entraînant
une réduction de la résistance à l'insuline. Les
effets secondaires liés à la prise de metformine
sont principalement des troubles gastro-intes-
tinaux incluant des douleurs abdominales, des
nausées, des vomissements et des diarrhées.
Ces symptômes surviennent au début du traite-
ment, mais disparaissent en général rapidement.
L'acidose lactique est le risque majeur du traite-
ment par les biguanides. Elle résulte d'une aug-
mentation de la glycolyse anaérobie qui entraîne
une accumulation de lactate dans la circulation
provoquant une diminution du pH sanguin à
l'origine d'un état de choc. Elle fut observée
avec la phenformine, mais elle est exception-
nelle avec la metformine. Son incidence est esti-
mée à 3 cas pour 100 000 patients par an, soit
un risque 10 à 20 fois moins important qu'avec
la phenformine. À cause de ce risque d'acidose
lactique, même s'il est minime, la metformine
est contre-indiquée dans toutes les situations
pathologiques pouvant provoquer, soit une
hypoxie tissulaire ou une ischémie (comme en
cas d'insuffisance cardiaque ou pulmonaire),
soit une accumulation de metformine dans
l'organisme par défaut d'élimination (comme
en cas d'insuffisance rénale ou hépatique). À
l'inverse des autres antidiabétiques, la met-
formine n'entraîne pas de gain de poids. Elle
a également une action bénéfique sur le profil
des lipides circulants en diminuant les concen-
trations plasmatiques de triglycérides et de
cholestérol, procurant ainsi une protection anti-
athérogène. Contrairement à d'autres agents
antidiabétiques (insuline ou sulfonylurées), la
metformine entraîne une diminution d'environ
40 % de la mortalité liée aux pathologies car-
diovasculaires, comme l'infarctus du myocarde
ou les attaques cérébrales (AVC), indiquant que
la protection cardiovasculaire de la metformine
pourrait être dissociée de son action antihyper-
glycémiante. L'origine des effets cardioprotec-
teurs de la metformine est multiple et implique
également des actions affectant les systèmes
macro- et microvasculaires. La metformine est
connue pour exercer un effet protecteur sur
l'endothélium vasculaire en diminuant le stress
oxydant cellulaire et l'inflammation. En raison
des effets vasculaires et des propriétés antiathé-
rogènes de la metformine, son utilisation pour-
rait être étendue aux patients non diabétiques
présentant un risque de développer des patho-
logies vasculaires. En dépit de l'ancienneté de la
molécule et des très nombreux travaux qui lui
sont consacrés depuis vingt ans, le mécanisme
d'action moléculaire de la metformine garde
une large part de mystère [14].
Mécanismes antihyperglycémiants de
la metformine : une affaire d'énergie
intracellulaire
La metformine est transportée dans les hépato-
cytes par le transporteur OCT1 (Organic Cation
Transporter 1). Dans la cellule, elle inhibe par-
tiellement la chaîne respiratoire mitochondriale
au niveau du complexe I (voir Chapitre 3). Il
en résulte une diminution du niveau d'énergie
dans la cellule qui se traduit par une baisse des
concentrations intracellulaires d'ATP et une
augmentation concomitante des concentra-
tions d'AMP. La gluconéogenèse est une voie
métabolique énergivore qui nécessite 4 ATP
et 2 GTP par molécule de glucose produite.
La diminution d'ATP en réponse à la metfor-
mine réduit en conséquence la production de
glucose. De plus, l'accumulation d'AMP inhibe
de manière allostérique la fructose-1,6-diphos-
phatase, une enzyme clé de la gluconéogenèse,
et diminue l'activation de l'adénylate cyclase
stimulée par le glucagon. Il en résulte une
diminution du flux gluconéogénique et une
amélioration de l'hyperglycémie chez le patient
diabétique de type 2.
De manière secondaire, l'inhibition du com-
plexe I de la chaîne respiratoire dans la cellule
hépatique, modifie l'activité d'enzymes régu-
▲
▲ Chapitre 7. Riposter à la maladie : comment ? 261

lées par l'ATP, l'ADP et l'AMP. En particu-
lier, celle de l'AMPK (AMP-Activated Protein
Kinase) qui se trouve activée par la metformine.
L'AMPK est une sérine thréonine kinase extrê-
mement conservée au cours de l'évolution,
et qui joue le rôle de détecteur métabolique
­sensible aux variations d'énergie intracellulaire.
L'AMPK est un hétérotrimère composé d'une
sous-unité catalytique α et de deux sous-unités
régulatrices β et γ. Elle est activée de manière
allostérique par l'AMP et par phosphorylation
de sa sous-unité catalytique par une autre kinase
appelée LKB1 (Liver Kinase B1). L'AMPK est
activée chaque fois que le rapport intracellulaire
ATP/AMP diminue, suite à un stress métabo-
lique comme l'exercice, le jeûne ou l'hypoxie.
Une fois activée, elle inhibe les voies métabo-
liques anaboliques consommatrices d'ATP et
active les voies cataboliques productrices d'ATP
afin de rétablir le rapport ATP/AMP intracel-
lulaire. Cette réaction d'adaptation métabo-
lique de la cellule implique la phosphorylation
par l'AMPK d'enzymes métaboliques clés et de
facteurs de transcription pour aboutir au final à
une modification du métabolisme du glucose et
des lipides. Des travaux récents ont clairement
montré que contrairement aux prédictions,
l'inhibition de la production de glucose hépa-
tique par la metformine est indépendante de la
voie LKB1/AMPK et d'un effet sur l'expression
des gènes. C'est donc bien la diminution des
concentrations intrahépatocytaires en ATP due
à l'inhibition du complexe I mitochondrial, qui
serait le moteur essentiel de la réduction du flux
gluconéogénique induite par la metformine.
Ainsi, la metformine diminue l'hyperglycémie
par une inhibition de la production de glucose
hépatique en réduisant le flux gluconéogénique
par une action purement énergétique [14]
(figure 7.9).

OCT1

génes NGN MET

Pyr

AMP AMPK +
FDP NADH NAD
ADP ATP
NGN ATP AMP
FBP1
ACC
F6P

LPG
G
AGOX

Figure 7.9. Mécanismes d'inhibition de la production de glucose et de la lipogenèse hépatiques par la

metformine.
La metformine (MET) est transportée dans les hépatocytes par le transporteur OCT1. Dans la cellule, elle inhibe
partiellement la chaîne respiratoire mitochondriale au niveau du complexe I, qui est sa cible primaire. Il en résulte une
diminution du niveau d'énergie dans la cellule qui se traduit par une baisse des concentrations intracellulaires d'ATP,
une augmentation concomitante des concentrations d'AMP, et une activation de l'AMPK. L'activation d'AMPK a deux
conséquences :
• l'inhibition de l'ACC ce qui diminue la lipogenèse (LPG) et favorise l'oxydation mitochondriale des acides gras
(AGox). La conséquence directe est une diminution de l'accumulation des triglycérides hépatiques et une amélioration
de la sensibilité hépatique à l'insuline ;
• une diminution de la transcription des enzymes de la néoglucogenèse (NGN).
▲
 262 Physiopathologie du diabète
▲
Par ailleurs, la NGN est une voie métabolique
énergivore qui nécessite 4 ATP et 2 GTP par
molécule de glucose produite. La diminution
d'ATP en réponse à la metformine réduit en
conséquence la production de glucose (G).
Quant à l'augmentation de l'AMP, il est pro-
bable qu'elle contribue aussi à inhiber la glu-
conéogenèse hépatique via un mécanisme
indépendant de l'AMPK. En effet, l'accumula-
tion de l'AMP inhibe de manière allostérique
la fructose-1,6-diphosphatase (FBP1), une
enzyme clé de la NGN, et diminue l'activation
de l'adénylate cyclase stimulée par le glucagon.
Il en résulte une diminution du flux gluconéo-
génique et une amélioration de l'hyperglycémie
chez le patient diabétique de type 2.
En résumé, la MET exerce ses effets antidia-
bétiques principalement au niveau du foie par
l'inhibition de la gluconéogenèse et, dans une
moindre mesure, au niveau de l'intestin et du
muscle, pour aboutir à une diminution de l'hy-
perglycémie et des lipides circulants, ainsi qu'à
une augmentation de la sensibilité à l'insuline.
AMPK : Adenosine Monophosphate-Activated
Protein Kinase ; ACC : acétyl-CoA carboxylase.
En complément de cet effet principal, d'autres
mécanismes ont été proposés pour expliquer la
réduction de la production hépatique de glu-
cose par la metformine [14]. En effet, il a été
montré que la metformine pouvait réduire la
stéatose hépatique non alcoolique chez la souris
obèse et chez l'homme. Par rapport à la réduc-
tion de la gluconéogenèse par la metformine,
cet effet, par contre, sur la stéatose dépendrait
bien de l'activation de l'AMPK secondaire à
l'inhibition du complexe I de la chaîne respi-
ratoire et à la carence énergétique engendrée
par la metformine. En effet, l'activation de
l'AMPK hépatique réduit la lipogenèse (en
inhibant l'activité de l'acétyl-CoA carboxylase)
et active l'oxydation des acides gras (en rédui-
sant la synthèse de malonyl-CoA, ce qui inhibe
l'entrée des acides gras dans les mitochondries)
(figure 7.9). Comme la stéatose hépatique est
une pathologie associée à l'insulinorésistance
hépatique, la réduction de la stéatose par la
metformine améliore la sensibilité hépatique à
l'insuline et permet ainsi de rétablir le contrôle
de la gluconéogenèse par l'insuline.
Une vieille qui a encore du potentiel !
Après plus de cinquante ans au service du dia-
bète, cette vieille molécule pourrait avoir une
seconde jeunesse en prenant du service dans
d'autres pathologies, telles que le cancer ou
les pathologies neurodégénératives. Plusieurs
études cliniques ont indiqué que la metfor-
mine est capable de conférer un effet protecteur
contre le cancer indépendamment de la présence
d'un diabète. Sur la base d'études observation-
nelles, la littérature médicale signale en effet
une association entre le diabète, en particulier
de type 2, et le cancer, probablement en rapport
avec l'exposition chronique à l'hyperglycémie et
l'hyperinsulinémie relative compensatoire. La
metformine pourrait diminuer l'incidence de
différents cancers, en réduisant l'hyperglycémie
et surtout l'hyperinsulinémie. Elle agit sur les
voies de signalisation cellulaires comme celle de
l'AMPK qui est connue pour stimuler la kinase
LKB1 (c'est un suppresseur de tumeur), ou
pour inhiber la protéine mTOR (Mammalian
Target of Rapamycin) qui est un puissant fac-
teur de croissance et de prolifération [15]. Des
méta-analyses portant principalement sur des
études effectuées chez des patients atteints de
diabète de type 2 montrent que l'utilisation de
la metformine (comparativement à une absence
de traitement ou à d'autres traitements antidia-
bétiques) est associée à un risque réduit de sur-
venue de tous cancers confondus et de mortalité
par cancer. Cependant, ces effets restent contro-
versés et des études prospectives manquent. Des
travaux, eux aussi récents, montrent que la met-
formine pourrait avoir un effet neuroprotecteur
et prophylactique chez les patients avec une pré-
disposition pour la maladie d'Alzheimer. Enfin,
les effets bénéfiques de la metformine s'appa-
rentant à ceux observés au cours de la restriction
calorique (lesquels concourent à prolonger l'espé-
rance de vie), certains considèrent que la metfor-
mine est un mimétique de la restriction calorique
qui pourrait avoir des propriétés antivieillissantes.
Elle induit une augmentation de l'espérance de
vie moyenne de chez le nématode modèle et chez
les rongeurs et même, chez ces derniers, une aug-
mentation de la durée de vie maximum, peut-être
en limitant les besoins en insuline et facteur de
croissance tel que l'IGF1. La vieille molécule n'a
donc pas fini de nous étonner !
 Chapitre 7. Riposter à la maladie : comment ?
De nouveaux antidiabétiques
améliorent l'offre
Depuis les années 1970, de nouvelles thérapies
antidiabétiques médicamenteuses ont été dévelop-
pées. Elles ont maintenant toutes une caractéris-
tique commune : leur découverte ne dépend plus
uniquement de la sérendipité ! (voir Zoom 7.1).
Elle repose d'abord sur des bases raisonnées et
les données physiologiques fondamentales de
l'époque. Le discours de C. Bernard [16] a porté
ses fruits :
« On ne peut juger de l'influence d'un remède
sur la marche et la terminaison d'une maladie, si
préalablement on ne connaît la marche et la termi-
naison naturelles de cette maladie. »
Zoom 7.3
L'intestin au secours du pancréas :
les dérivés du GLP1 et les gliptines
L'introduction des antidiabétiques basés sur
l'utilisation du GLP1 est le résultat d'un siècle
d'investigations fondamentales [17]. En 1906,
des extraits de muqueuse de l'intestin grêle
porcin furent testés par Benjamin Moore en
Grande-Bretagne, comme traitement du dia-
bète, dans l'espoir que « la sécrétion du pan-
créas pourrait être stimulée par la substance
de la nature d'une hormone produite par la
muqueuse duodénale ». En 1928, le physio-
logiste belge Jean La Barre décrivit un effet
hypoglycémique suite à l'injection d'extraits de
muqueuse intestinale et, grâce à des expériences
de circulation croisée, il put montrer que l'effet
était médié par le pancréas. Quatre ans plus tard,
La Barre nomme la substance non identifiée
censée exercer cet effet, « incrétine », afin de la
dissocier de la sécrétine (qui stimule la sécrétion
pancréatique exocrine) qui venait d'être décou-
verte par les Anglais William Bayliss et Ernest
Starling au début du siècle. Puis, en 1964, Neil
McIntyre à Londres et Harold Elrick à Denver,
États-Unis, démontrent que le glucose adminis-
tré par voie orale provoque une réponse à l'in-
suline supérieure à celle provoquée par la même
quantité de glucose administré cette fois-ci par
voie intraveineuse. Les deux auteurs émettent
l'hypothèse que des facteurs dérivés de l'intestin
pourraient avoir des effets potentialisateurs sur
la sécrétion d'insuline après ingestion orale de
263
La recherche pour développer ces nouveaux
médicaments devient donc strictement dépen-
dante de l'état des connaissances du moment sur
la biologie du diabète de type 2. Cela souligne le
rôle essentiel joué par la recherche fondamentale
en endocrinologie et métabolisme à partir des
années 1970. On en acceptera pour preuve les
deux exemples qui suivent et qui concernent les
deux nouvelles familles de médicaments antidia-
bétiques apparues au cours de ces 20 dernières
années :
• les gliptines et les agonistes du récepteur du
GLP1 (voir Zoom 7.3) ;
• les glifozines, inhibitrices du transporteur de
glucose SGLT2 (voir Zoom 7.4).
glucose. Quelques années plus tard, en 1967,
cette constatation est confirmée par Michael
Perley et David Kipnis à Saint-Louis, États-
Unis, qui ont l'idée astucieuse de comparer chez
les individus sains l'importance de sécrétion de
l'insuline dans deux conditions particulières :
une première fois en réponse à l'administration
de glucose par voie orale, et une deuxième fois
en réponse à une perfusion intraveineuse (IV)
de glucose à débit variable qui permet de mimer
la courbe d'hyperglycémie obtenue précédem-
ment en réponse à la charge orale de glucose.
Ils concluent que la sécrétion de l'insuline en
réponse à l'administration IV de glucose ne
représente que 30 à 40 % de celle observée
après l'administration orale de glucose, à profils
de glucose sanguin identiques (isoglycémies). À
cette époque, le facteur intestinal insulinotrope
responsable de cet effet était inconnu.
Il faut attendre l'utilisation des méthodes de
mesure de l'expression des gènes (biologie molé-
culaire) pour voir le sujet progresser. En 1983,
le gène Gcg codant pour le glucagon humain,
hormone pancréatique est cloné par Graeme
Bell à Chicago (voir Zoom 4.4). Les études sur
sa structure montrent qu'il code un gros peptide
précurseur appelé proglucagon, qui contient,
et c'est la surprise, outre le glucagon, un autre
peptide appelé GLP1 [17, 18]. Le gène du pro-
glucagon est bien exprimé dans les cellules alpha
pancréatiques, mais aussi, et c'est une autre
surprise à l'époque, dans les cellules entéroen-
▲
 264 Physiopathologie du diabète
▲
docrines dites L de l'intestin grêle. Pour informa-
tion, les cellules entéroendocrines de l'intestin
sont les cellules endocrines les plus nombreuses
du corps. Elles constituent un système endocri-
nien entérique en tant que sous-ensemble du
système endocrinien, tout comme le système
nerveux entérique est un sous-ensemble du
système nerveux. Elles ne sont pas regroupées
mais disséminées individuellement dans le trac-
tus intestinal. Les hormones sécrétées incluent
la somatostatine (cellules D), la motiline (cel-
lules M), la cholécystokinine (cellules I), la neu-
rotensine (cellules N), le GLP1, le peptide YY,
l'oxyntomoduline et le GLP2 (cellules L), le
GIP (cellules K), la sécrétine (cellules S), la séro-
tonine (cellules entérochromaffines), l'histamine
(cellules entérochromaffines-like).
Les transcrits primaires et les produits de tra-
duction du gène du proglucagon dans les deux
types de cellules sont identiques, mais le traite­
ment du précurseur proglucagon (traitement
dit post-traductionnel) se révèle différer dans les
deux tissus : dans les cellules alpha pancréatiques,
le proglucagon est clivé par PC2 en glucagon
essentiellement ; en revanche, dans les cellules L
intestinales, le proglucagon est découpé par une
convertase différente (PC 1/3) en GLP1 essen-
tiellement (voir Zoom 4.4). Les convertases
sont des enzymes impliquées dans le proces-
sus de maturation des peptides formés à partir
de leurs précurseurs de plus grande taille. Ces
enzymes de clivage agissent de façon spécifique
par la reconnaissance d'un site constitué de
deux acides aminés basiques (lysine et arginine).
Les charmes du GLP1
Le GLP1 est produit par des cellules entéroen-
docrines appartenant à l'iléon et au colon, les
cellules L. Les concentrations circulantes de
GLP1 augmentent rapidement dès la prise ali-
mentaire et cela avant que les nutriments aient
un contact direct avec les cellules L. La première
fonction biologique décrite pour le GLP1, celle
qui a fait sa notoriété, est celle d'une hormone
de type incrétine [17, 18]. D'autres hormones
(dont le GIP) sont soupçonnées de contribuer
à l'effet incrétine, mais aujourd'hui, de nom-
breuses preuves suggèrent que l'effet incrétine
résulte principalement du GLP1. En outre la
sécrétion GLP1 bloque en retour la sécrétion du
glucagon, ce qui n'est pas le cas du GIP : cette
propriété rend le GLP1 doublement intéres-
sant pour éviter que la glycémie monte trop en
période prandiale. Au sein des îlots, le récepteur
du GLP1 (GLP1R) est surtout exprimé par les
cellules bêta. Sa présence dans les cellules alpha
reste contestée. Le GLP1R est une protéine à
sept domaines transmembranaires couplée aux
protéines G (RCPG). L'activation du GLP1R
de la cellule bêta active la formation d'AMPc et
la signalisation couplée aux protéines kinases A
et aux facteurs d'échanges de nucléotides
(GEFs [Guanine Nucleotide Exchange Factor]
ou EPACs [Exchange Protein directly Activated
by cAMP]) modulés par l'AMPc. L'activation
du GLP1R provoque une augmentation rapide
du calcium cytosolique et au final une exocy-
tose de l'insuline. Il est important de noter que
l'activation du GLP1R ne conduit à la sécrétion
d'insuline que lorsque les concentrations de glu-
cose sont supérieures à 4-5 mM. Il s'agit d'un
mécanisme d'amplification de la sécrétion de
l'insuline qui reste strictement glucodépendant.
Le GLP1 active par ailleurs la transcription du
gène de l'insuline et la biosynthèse de l'insuline.
Outre ses effets sur la fourniture d'insuline, le
GLP1 exerce aussi des effets sur la croissance et
la survie des cellules bêta. Il est capable d'acti-
ver la réplication des cellules bêta différenciées,
de réduire l'apoptose bêta, d'induire enfin la
différenciation de nouvelles cellules bêta à par-
tir des cellules progénitrices (néogenèse), voire
la transdifférenciation de cellules exocrines pan-
créatiques en cellules bêta [19]. Cependant, bien
que ces effets du GLP1 sur la régulation du cycle
cellulaire bêta soient bien argumentés chez les
modèles animaux, leur pertinence pour la phy-
siologie et la physiopathologie humaines reste à
établir. Le GLPI exerce un effet suppresseur sur
les cellules alpha. Cet effet glucagonostatique est
dépendant du glucose et n'est également actif
que lorsque la glycémie est élevée au-dessus de
4-5 mM. Les mécanismes par lesquels le GLP1
réduit la sécrétion de glucagon font l'objet d'une
controverse : la suppression du glucagon est-elle
médiée par les GLP1R des cellules alpha (cer-
taines études en rapportent la présence en faible
quantité ; d'autres, non) ? Ou est-elle induite par
des mécanismes indirects, par exemple via l'effet
glucagono-suppresseur de la somatostatine libé-
rée localement, sachant que la sécrétion des cel-
lules delta est activée par le GLP1 ?
Le GLP1R est aussi bien exprimé dans les pou-
mons, le tissu adipeux, les reins, le cœur, les
▲
▲ Chapitre 7. Riposter à la maladie : comment ?
muscles lisses vasculaires, le système nerveux
périphérique et un certain nombre de noyaux
spécifiques du système nerveux central (hypo-
thalamus et tronc cérébral). À ce propos, il se
pourrait qu'une partie des effets physiologiques
insulaires du GLP1 endogène soit médiée par
des voies neuronales ascendantes projetant dans
le système nerveux central, à côté d'une action
directe du GLP1 circulant sur les GLP1R de cer-
tains neurones centraux [17, 18, 20]. On pense
que l'activation des GLP1R dans le cerveau est
responsable de la diminution de l'appétit et de
la prise alimentaire observée après l'administra-
tion de GLP1. Le GLP1 réduit la motilité gas-
tro-intestinale et freine de façon prononcée la
vidange gastrique des repas liquides et solides.
Ce phénomène ralentit l'apport de nutriments
dans l'intestin grêle à partir de l'estomac ; il est
à l'origine d'une réduction notable des montées
glycémiques postprandiales.
L'effet antihyperglycémiant du GLP1 est-il
maintenu chez les diabétiques de type 2 ? Un
grand nombre d'études menées à partir des
années 1990 permettent de répondre positive-
ment à cette question qui est bien sûr centrale
pour proposer le GLP1 comme outil théra-
peutique. Les effets du GLP1, à la fois insuli-
notrope et glucagonostatique, sont en effet
préservés [17, 18, 20].
Le talon d'Achille du GLP1
Il y a cependant un obstacle majeur à l'utilisa-
tion pharmacologique directe de la molécule
de GLP1 naturelle pour réactiver la sécré-
tion d'insuline chez les patients diabétiques.
Le GLP1 naturel est très rapidement dégradé
après son injection dans la circulation générale
(demi-vie de la molécule : une à deux minutes).
Sa dégradation est due à une enzyme appelée
DPP4 (DiPeptidyl Peptidase 4). La DPP4, égale­
ment connue sous les appellations ADCP2
(Adenosine Deaminase Complexing Protein 2)
et CD26 (Cluster of Differentiation 26), est
très largement exprimée dans beaucoup de tis-
sus. Elle est très active à la surface des cellules
hépatiques, intestinales, rénales et pulmonaires.
On la trouve également sur les surfaces capil-
laires et sous une forme soluble dans le plasma.
C'est une exopeptidase qui élimine les dipep-
tides X-proline (où X désigne un acide aminé
variable) à partir de l'extrémité N-terminale du
substrat. Il s'agit aussi d'une enzyme peu spé-
265
cifique pour laquelle on connaît un large éven-
tail de substrats : des facteurs de croissance, des
chimiokines, des neuropeptides, et des peptides
vasoactifs. Elle permet ainsi la dégradation du
CXCL12, de l'interleukine 3, de l'érythropoïé-
tine, du facteur stimulant les colonies de gra-
nulocytes et de macrophage, et des incrétines
GLP1 et GIP.
Depuis les années 1990, les efforts des chimistes
et pharmacologues ont donc porté sur la mise au
point de stratégies pour contourner cette fragilité
naturelle de la molécule de GLP1. Deux types
de stratégies sont révélés fructueux [17, 18, 20].
L'une repose sur la découverte d'inhibiteurs
sélectifs de la DPP4, les DDPi encore appelés
gliptines. Ce sont de petites molécules hydroso-
lubles (donc, administrables par voie orale avant
le repas) qui agissent en ralentissant la dégrada-
tion du GLP1 endogène sécrété au moment du
repas, et ce faisant, prolonge son activité insu-
linosécrétrice (figure 7.11). L'autre repose sur
la création de peptides analogues du GLP1 qui
gardent l'effet insulinosécréteur du GLP1 natu-
rel, mais qui ont été rendus résistants à l'action de
DDP4i : ces peptides synthétiques (donc admi-
nistrables avant le repas uniquement par injection
sous-cutanée) activent durablement la sécrétion
d'insuline comme le ferait le GLP1 naturel, en
agissant via les récepteurs du GLP1 présents sur
les cellules bêta. Ce sont tous des agonistes du
récepteur du GLP1 (appelés GLP1-RA).
Les gliptines
Les recherches menées par les grands groupes
pharmaceutiques ont rapidement abouti à la
validation de plusieurs DPP4i spécifiques, le
premier de la série étant la sitagliptine (2006).
Ces antidiabétiques sont de nos jours très uti-
lisés pour le traitement des diabètes de type 2.
L'utilisation des DPP4i chez les patients permet
de doubler les concentrations de GLP1 : c'est
moins bien que ce qu'on obtient par injection
sous-cutanée de GLP1 (ou biosimilaires), mais
suffisant pour obtenir une amplification de la
risposte insulinosécrétrice prandiale chez les
patients. Les études précliniques sur modèles
animaux diabétiques montrent que l'utilisation
des DPP4i permet aussi d'augmenter la bio-
synthèse de l'insuline et de préserver la survie
des cellules bêta résiduelles. Ces derniers effets
n'ont cependant pas été confirmés dans les
études cliniques humaines. Les niveaux circu-
▲
 266 Physiopathologie du diabète
▲
lants de GLP1 obtenus avec les DPP4i ne sont
sans doute pas suffisants pour obtenir un effet
satiétogène. L'effet des gliptines sur le poids
corporel est en général neutre. Au total, les glip-
tines sont particulièrement efficaces pour obte-
nir une amélioration de l'équilibre ­glycémique
en période prandiale. Leur effet sur l'équilibre
glycémique interprandial est plus modeste : elles
ne modifient pas l'insulinémie basale interpran-
diale car elles sont incapables d'initier l'insuli-
nosécrétion, à la différence des sulfonylurées ;
leur efficacité se borne à la suppression de l'hy-
perglucagonémie interprandiale, ce qui n'est
déjà pas si mal.
Les gliptines sont bien tolérées et n'entraînent
pas d'hypoglycémie. Ils diminuent aussi le
LDL-cholestérol. Elles peuvent être utilisées en
monothérapie de première intention lorsque les
mesures hygiéno-diététiques s'avèrent insuffi-
santes. Elles sont souvent prescrites en « add-on »
(multithérapies) de la metformine ou de la pio-
glitazone. Leur efficacité sur la HbA1c est rapide
d'installation, mais elle reste modeste (baisse de
0,7 à 1 %). Leur coût est élevé. Les gliptines ont
des effets secondaires mineurs (urticaire). Reste
une suspicion sur le risque de pancréatite à long
terme puisque certaines études cliniques (pas
toutes) montrent une hyperplasie du pancréas
exocrine chez certains patients.
Les agonistes du récepteur du GLP1
Les premiers agonistes du récepteur du GLP1
(GLP1-RAs) ont été validés à partir de 2005.
Ils miment les effets pléiotropes du GLP1
endogène intestinal. Les GLP1-RAs sont des
analogues du GLP1 modifiés pour devenir
spécifiquement résistants à la dégradation par
DPP4. L'exenatide fut le premier analogue
disponible du GLP1 (2005). Il est la version
synthétique de l'exendine-4, un peptide naturel
isolé des glandes salivaires d'un lézard appelé
monstre de Gila (Heloderma suspectum) et
dont l'habitat est limité au sud-ouest des États-
Unis (figure 7.10). L'exendine-4 présente 50 %
d'homologie structurelle avec le GLP1. Dans sa
structure, l'alanine en avant dernière position
N-terminale est remplacée par la glycine, ce qui
lui confère une résistance naturelle à la DPP4
(demi-vie de deux à trois heures).
Plusieurs GLP1-RAs sont actuellement auto-
risés pour le traitement du diabète de type 2.
Figure 7.10. Heloderma suspectum.
Ils diffèrent entre eux par le type de modifi-
cation chimique qui assure la protection de
la molécule contre sa dégradation in vivo par
l'enzyme DPP4. Finalement, on peut classer
les GLP1-RAs en deux catégories : les agonistes
d'action rapide et les agonistes d'action pro-
longée. Les agonistes d'action rapide (demi-vie
< 24 heures) doivent être administrés deux fois
(exenatide) ou une seule fois (lixisenatide) par
jour : les concentrations de ces agonistes fluc-
tuent donc notablement durant une journée
et l'activation des récepteurs GLP1 est donc
intermittente. Les agonistes d'action prolongée
(demi-vie > 24 heures) permettent une acti-
vation plus stable des récepteurs GLP1. C'est
le cas de la préparation d'exenatide combinée
à des microsphères biodégradables (demi-vie
de 14 jours ; une injection par semaine), du
liraglutide (le squelette GLP1 y est combiné à
un polymère d'acides gras qui permet la fixa-
tion de l'ensemble sur l'albumine plasmatique,
ce qui assure la protection contre DPP4 ; demi-
vie de 13 heures ; une injection par jour), du
dulaglutide (le squelette GLP1 y est fusionné
avec un fragment peptidique d'immunoglobu-
line G ; demi-vie de 4 jours ; une injection par
semaine), de l'albiglutide (le squelette GLP1
y est fusionné avec un fragment d'albumine ;
demi-vie de 6 jours ; une injection par semaine).
Administrés par voie sous-cutanée comme
l'insuline, les GLP1-RAs miment les effets
pléiotropes du GLP1 endogène intestinal
(figure 7.11). Les études cliniques montrent
que l'efficacité des agonistes d'action rapide sur
la HbA1c est nette : baisse de 1 à 1,2 % pour
▲
▲ Chapitre 7. Riposter à la maladie : comment ?
l'exenatide et le lixisenatide. L'efficacité des
agonistes d'action prolongée sur la HbA1c est
supérieure à celle des agonistes d'action courte
(baisse de 1,6 % avec exenatide « une fois par
semaine » contre 0,9 % avec exenatide « deux
fois par jour »). Les GLP1-RAs induisent une
perte de poids significative, et améliorent les
NAFL. Cette classe thérapeutique ne provoque
pas d'hypoglycémie. Au-delà de leur effet béné-
fique sur le contrôle de la glycémie, les essais
de sécurité cardiovasculaire ont montré que ces
médicaments avaient également des effets béné-
fiques sur le risque cardiovasculaire et rénal chez
les patients diabétiques. Un effet secondaire est
la survenue de nausées et de vomissements,
particulièrement au début du traitement. Des
incertitudes perdurent quant aux risques de
pancréatite aiguë et de cancer du pancréas,
même si toutes les études reconnaissent que
leur survenue à la suite d'un traitement par
GLP1-RA est extrêmement rare. Avant d'éta-
blir un lien de causalité, on ne doit pas oublier
que le risque de faire une pancréatite aiguë est
spontanément (en l'absence de tout traitement
par des GLP1-RAs) trois fois plus élevé chez les
patients diabétiques de type 2 que dans la popu-
lation normale.
Appétit
GLP1RA
Cardioprotection
Débit cardiaque
Effet insuline
Production de G
Utilisation de G
Figure 7.11. Sites d'action des agonistes du GLP1R (GLP1-RA).
267
Au total, l'avènement des GLP1-RAs (injec-
tables) constitue un succès industriel et thé-
rapeutique majeur dans la pharmacopée du
diabète de type 2. Ils sont donc en passe de
devenir la classe de médicaments numéro un
pour le traitement du diabète de type 2, à tel
point que la Société européenne de cardiologie
recommande qu'ils soient désormais prescrits
en première intention chez les patients diabé-
tiques à haut risque cardiovasculaire, détrônant
ainsi la metformine. En France, les GLP1-RAs
commercialisés sont l'exénatide, le liraglutide,
le dulaglutide et le sémaglutide. Dernier né de
la famille, le sémaglutide [21] est le premier
peptide à avoir reçu une autorisation euro-
péenne de mise sur le marché (2020), pour
une administration quotidienne par voie orale
dans le traitement du diabète de type 2 (nom
commercial : Rybelsus). La molécule active est
identique à celle qui est déjà commercialisée
pour une administration hebdomadaire injec-
table par voie sous-cutanée (nom commercial :
Ozempic). Elle est associée dans le sémaglutide,
à un nouvel excipient qui la protège de la dégra-
dation par la pepsine gastrique et permet son
absorption dans l'estomac.
Neuroprotection
Vidange gastique
Biosynth insuline
Prolifération cellule β
Apoptose cellule β
Sécrétion de l’insuline
Sécrétion du glucagon
268 Physiopathologie du diabète
Zoom 7.4
Na+ G
lumière
SGLT2
K+ Na+
GLUT2
K+ Na+
Figure 7.12. Réabsorption du glucose au niveau des tubules rénaux proximaux par SGLT2.
Le rein au secours de
l'hyperglycémie : les glifozines
Rein et glycémie
Le glucose plasmatique est librement filtré au
niveau du glomérule rénal. Chez l'homme
sain, la filtration glomérulaire de glucose est de
180 g/jour. Si le glucose filtré n'était pas réab-
sorbé, cela constituerait une perte considérable
de glucose (donc d'énergie) pour l'organisme.
Heureusement, il existe un mécanisme physio-
logique qui permet de réabsorber la totalité du
glucose filtré, au niveau du tubule proximal du
rein indépendamment de l'insuline. La capa-
cité du tubule proximal à réabsorber le glucose
augmente au fur et à mesure que la quantité de
néphron
glucose filtré augmente, jusqu'à un seuil qui
représente la capacité maximale de réabsorption
du glucose. Au-delà de ce seuil, l'excès de glu-
cose filtré est excrété dans les urines. Lorsque
le débit de filtration glomérulaire est normal,
la glycémie au-dessus de laquelle apparaît une
glycosurie est de 1,70 g/l. Cependant, dans des
situations au cours desquelles la filtration glo-
mérulaire est augmentée, comme au cours de la
grossesse, la glycosurie apparaît à des glycémies
plus basses. À l'inverse, dans des situations au
cours desquelles la filtration glomérulaire est
réduite (insuffisance rénale chronique), la gly-
cosurie peut être absente malgré des glycémies
élevées [22].
▲
▲ Chapitre 7. Riposter à la maladie : comment ?
C'est dans la première partie du tubule proximal
que 90 % du glucose sont réabsorbés. Les 10 %
restants sont réabsorbés dans la partie distale du
tubule proximal. Cette réabsorption est réalisée
par des transporteurs de glucose [22–24]. Les
cotransporteurs sodium-glucose (SGLT) sont
exprimés sur la membrane apicale des cellules
rénales, alors que les transporteurs de diffu-
sion facilitée (GLUT) sont exprimés sur leur
membrane basolatérale (figure 7.12)). Il existe
six membres dans la famille des cotranspor-
teurs sodium-glucose. Nous n'évoquerons ici
que deux d'entre eux, SGLT1 et SGLT2, qui
sont exprimés dans le rein. SGLT1 est princi-
palement exprimé dans l'intestin, mais égale-
ment dans les reins. SGLT1 est responsable
de l'absorption intestinale du glucose. SGLT2
est principalement, voire uniquement, exprimé
dans les tubules contournés proximaux rénaux.
Les SGLTs sont des transporteurs dont le fonc-
tionnement implique le déplacement de deux
molécules différentes (sodium et glucose) dans
la même direction, ce qui en fait un cotrans-
porteur. Le sodium est transporté dans le sens
du gradient électrochimique. Une concentra-
tion intracellulaire basse de sodium est créée et
maintenue par la pompe Na+/K+ ATPase, loca-
lisée sur la membrane basolatérale. Le gradient
électrochimique permet de transporter le glu-
cose malgré un gradient de concentration défa-
vorable (transport actif). Une fois que le glucose
a été concentré dans la cellule épithéliale rénale,
il diffuse en dehors de celle-ci vers le plasma,
dans le sens du gradient de concentration, grâce
aux transporteurs de diffusion facilitée GLUT2.
Il est clair que la réabsorption rénale de glucose
est le principal mécanisme par lequel le rein
influence l'homéostasie glucidique. En effet, les
reins réabsorbent 180 g de glucose par jour.
Presque tout le glucose pénétrant dans les
glomérules avec les artérioles glomérulaires
­afférentes, est filtré dans le liquide néphronique
des tubules rénaux proximaux. La majeure par-
tie (jusqu'à 90 %) de ce glucose filtré est réab-
sorbée dans le segment contourné proximal par
SGLT2 qui est localisé à la surface luminale des
cellules tubulaires proximales. Le glucose res-
tant est réabsorbé un peu plus bas par SGLT1.
Chez les individus normaux avec une glycémie
moyenne de 5,5 mM (1 g/l), environ 160 à
269
180 g de glucose sont filtrés quotidiennement
et moins de 0,5 g/jour de glucose apparaissent
dans les urines.
Chez le diabétique de type 2, le seuil rénal
de réabsorption du glucose est augmenté
(2,2 g/l). Cela est clairement néfaste pour le
patient diabétique, car l'augmentation de la
capacité du rein à réabsorber le glucose entraîne
une aggravation de l'hyperglycémie. Cette aug-
mentation de la réabsorption du glucose est liée
à une augmentation de l'expression de SGLT2.
La phloridzine est un glycoside naturel isolé
pour la première fois de l'écorce des pom-
miers en 1835 [25]. C'est aux chimistes belges,
Laurent-Guillaume De Koninck (1809–1887)
et Jean-Servais Stas (1813–1891) qu'il faut
attribuer la découverte de la phloridzine. C'est
Joseph Von Mering (1849–1908) qui mit en
évidence les propriétés glycosuriques de la subs-
tance, en 1886, à Strasbourg. Les premiers tra-
vaux expérimentaux montrèrent que son effet
sur la glycosurie était indépendant du pancréas,
du foie et du système nerveux, et que le rein
représentait le point d'impact essentiel de son
effet biologique. Dans les années 1960, il a été
montré que la phloridzine inhibe le transport
du glucose par les érythrocytes et les cellules du
rein et de l'intestin grêle. Dans les années 1980,
des études expérimentales avaient cependant
fourni la preuve de concept que l'excrétion
rénale du glucose pouvait être utilisée dans
le traitement des états diabétiques puisque la
phloridzine, réduisait efficacement l'hypergly-
cémie chez des rongeurs diabétiques [26, 27].
Notre laboratoire avait d'ailleurs participé à
cette démonstration. Ce n'est que lorsque les
gènes de SGLT1 et SGLT2 ont été clonés dans
les années 1990 que la phloridzine a été iden-
tifiée comme puissant inhibiteur compétitif des
deux transporteurs. Cependant, cette molécule
n'a pas été développée comme antidiabétique,
car cet inhibiteur non spécifique, en réduisant
l'absorption de glucose au niveau intestinal
(SGLT1), créait ainsi une malabsorption de glu-
cose et de galactose ainsi que de fortes diarrhées.
D'autre part, la phloridzine est mal absorbée
dans l'intestin grêle, et sa demi-vie est courte
parce que la molécule est très sensible à l'hydro-
lyse par les glucosidases intestinales. Des inhibi-
teurs plus spécifiques ont donc été développés,
▲
 270 Physiopathologie du diabète
▲
et les efforts de recherche ont donné naissance
à une classe nouvelle d'antidiabétiques adminis-
trables par voie orale : les inhibiteurs sélectifs
de SGLT2 (SGLT2i, ou glifozines), le premier
de la classe étant la canaglifozine, approuvée par
l'EMA (European Medicines Agency) dès 2013.
Une seule glifozine (dapaglifozine) est autorisée
en France depuis seulement 2020.
Les inhibiteurs de SGLT2 (ou glifozines)
Les inhibiteurs de SGLT2 diminuent le seuil
rénal de réabsorption du glucose de 2,2 à
0,8 g/l (une valeur plus basse que chez les non-
diabétiques), en bloquant le fonctionnement
du transporteur SGLT2 localisé à la surface de
l'épithélium tubulaire proximal. La glucosurie
artificielle ainsi créée permet d'éliminer jusqu'à
30 % du glucose qui a été filtré (50 à 100 g de
glucose peuvent être ainsi éliminés par jour),
et d'obtenir une baisse de la glycémie chez le
patient diabétique. À mesure que l'hypergly-
cémie diminue chez le diabétique, la quantité
de glucose filtrée et la glycosurie diminuent de
concert, ce qui a pour conséquence d'autolimi-
ter l'inhibition de la réabsorption quand la gly-
cémie est proche de la normale. Ce mécanisme
empêche donc le développement d'une éven-
tuelle hypoglycémie. L'autre intérêt de ce méca-
nisme antihyperglycémique tient au fait qu'il est
indépendant de la présence ou non d'insuline :
il fonctionne même en condition d'insulinoré-
sistance et de défaillance complète des cellules
bêta. Il requiert néanmoins que le fonctionne-
ment rénal soit en bon état : la filtration rénale
doit être en effet suffisamment importante pour
assurer une glycosurie importante.
Les SGLT2i peuvent être utilisés en monothé-
rapie chez des patients en échec de mesures
hygiéno-diététiques [24, 28]. Ils sont souvent
La piqûre fait de la
résistance : 100 ans plus
tard, l'insuline reste une star
Pendant les 10 ans qui suivirent sa découverte,
l'insuline était disponible uniquement sous forme
soluble avec une durée d'action courte qui néces-
sitait de multiples injections journalières avec un
risque sérieux d'hypoglycémie. La première pré-
associés avec la metformine ou un autre agent
antihyperglycémiant. Leur efficacité sur la
HbA1c est rapide d'installation (baisse de 0,6
à 1,2 %). Le gain sur la réduction de la HbA1c
peut être plus important chez des patients avec
une hyperglycémie sévère mais une fonction
rénale bien préservée. La plupart des patients
bénéficient d'une perte de poids (2 à 4 kg)
avec une diminution de la masse grasse viscé-
rale. Une baisse légère de la pression systolique
(3 à 5 mmHg) est obtenue chez les patients
hypertendus. Une étude clinique prospective
récente menée chez des diabétiques de type 2
à forts risques cardiovasculaires suggère que
les glifozines réduisent le risque de mort pour
cause cardiovasculaire (réduction de 20 %) et
d'insuffisance cardiaque (réduction de 32 %).
Ce bénéfice bienvenu ne semble pas explicable
par l'amélioration au long cours du contrôle
glycémique, puisque cette protection cardiovas­
culaire s'installe dès les premiers mois du traite­
ment. Il semble aussi être spécifique de cette
nouvelle classe médicamenteuse. Enfin, les glifo-
zines diminueraient de 33 % le risque de dialyse,
de transplantation et de décès d'origine rénale,
et agiraient plus largement comme néphropro-
tecteurs vis-à-vis de l'insuffisance rénale aiguë.
Dans les effets indésirables, on retiendra que la
glycosurie induite par les SGLT2i augmente le
risque d'infections génito-urinaires (mycoses
vulvovaginales, infections des voies urinaires).
Par ailleurs, les glifozines prédisposent à l'aci-
docétose (voir Zoom 1.2) chez les personnes
atteintes de diabète de type 2 sans que l'on en
comprenne vraiment la raison. C'est en grande
partie pour cette raison qu'elles ne sont pas
approuvées pour traiter le diabète de type 1.
Enfin, le coût des SGLT2i est élevé.
paration d'insuline à action plus lente (insuline
combinée à la protamine) fut introduite en 1936
par Hans Hagedorn (1888–1971) fondateur du
Nordisk Insulin Laboratorium à Copenhague.
L'année suivante apparut l'insuline-protamine-
zinc, puis en 1946 l'insuline NPH (Neutral
Protamine Hagedorn) et en 1952, les insulines
dites « lentes ». Ces insulines de longue durée
d'action étaient attendues par les diabétologues
et leurs patients du fait de leur maniement plus
 Chapitre 7. Riposter à la maladie : comment ?
facile (une seule injection par jour). Elles furent
souvent critiquées car leur utilisation en routine
conduisit souvent à un contrôle glycémique moins
satisfaisant que celui obtenu avec les multi-injec-
tions journalières de l'insuline soluble à libération
immédiate. D'autre part, les insulines lentes favo-
risaient le risque d'hypoglycémies nocturnes non
détectées par le patient car survenant pendant son
sommeil. Jusqu'en 1980, même si les méthodes
d'extraction et de purification s'étaient considé-
rablement améliorées, l'insuline provenait exclusi-
vement de pancréas non humains (bœuf ou porc).
Un nouveau standard de qualité fut atteint
lorsque la production de l'insuline, humaine cette
fois-ci, fut obtenue en utilisant les méthodes du
génie génétique, toutes nouvelles à l'époque. On
désigne par ce vocable l'ensemble des procédures
et outils permettant de modifier la constitution
génétique d'un organisme en supprimant, en
introduisant ou en remplaçant une partie de son
ADN originel. L'insuline est en effet la première
protéine d'intérêt thérapeutique à être produite
de façon industrielle par une technologie uti-
lisant l'ADN recombinant. Le 24 août 1978, la
compagnie Genentech, entreprise californienne
fondée en 1976 et pionnière dans le domaine
des biotechnologiques, obtint la première insu-
line humaine recombinante en réussissant à faire
exprimer chez la bactérie Escherichia coli les
gènes synthétiques codant respectivement pour la
chaîne A et la chaîne B de l'insuline humaine, puis
à associer chimiquement les deux peptides pro-
duits par les bactéries pour obtenir une insuline
avec la séquence humaine complète. En devenant
en 1982 le premier produit biologique approuvé
au monde, l'insuline humaine Genetech (molé-
cule revendue depuis à Eli Lilly) devenait le pre-
mier succès OGM (Organisme génétiquement
modifié). Depuis, l'amélioration continue des
performances de l'ingénierie génétique a permis
d'obtenir de multiples insulines « désignées » qui
sont autant de nouvelles formes moléculaires de
l'insuline avec des propriétés pharmacologiques
nouvelles et actuellement largement utilisées :
insulines à activité fugace (lispro et aspart), insu-
lines à activité basale soutenue (glargine, detemir,
degludec). Toutes ces insulines analogues sont
plus coûteuses que l'insuline NPH traditionnelle,
271
mais il semble qu'elles entraînent moins d'acci-
dents hypoglycémiques.
Même si des formes d'insuline administrables
oralement ou par voie nasale ont été/sont éva-
luées, jusqu'à ce jour, l'administration d'insuline
se fait par injection sous-cutanée. Du point de
vue du patient, un progrès significatif fut le rem-
placement des seringues en verre et des aiguilles
métalliques, par les seringues plastiques jetables
équipées d'aiguilles ultrafines, puis les stylos
injecteurs apparus en premier au Royaume-Uni
en 1981. En parallèle, les dispositifs portables de
perfusion d'insuline (implantables ou non) déve-
loppés à l'initiative de John Pickup à Londres sont
devenus disponibles à partir des années 1970, et
sont devenus de plus en plus sophistiqués.
Traiter le diabète de
type 2 par la chirurgie
(bariatrique)
La chirurgie bariatrique, c'est-à-dire le traitement
chirurgical de l'obésité (du grec baros, poids, et
iatros, médecin), a été initialement considérée
comme un traitement d'exception des obésités
massives. Il est indiqué quand l'IMC est supérieur
à 40. Ce seuil est abaissé à 35 en cas de comorbi-
dités susceptibles d'être améliorées par une perte
de poids importante, comme un diabète, une
hypertension artérielle, une apnée du sommeil,
une stéatose hépatique non alcoolique ou une
arthrose invalidante (encore appelée ostéoarthrite,
c'est une affection chronique qui se manifeste par
des douleurs persistantes aux articulations). Dans
la plupart des pays, les indications de cette chirur-
gie sont précisément définies. En France, la HAS
(Haute Autorité de Santé) a fait paraître en 2009
des recommandations de bonne pratique pour les
adultes et les mineurs, qui concernent les indi-
cations, le bilan préopératoire, la réalisation des
interventions et le suivi postopératoire régulier.
La chirurgie de l'obésité a commencé dans
les années 1950 aux États-Unis en réalisant les
premiers courts-circuits de l'intestin grêle [29–
32]. Dans ce type d'intervention, les aliments
272 Physiopathologie du diabète
consommés ne sont que très faiblement digé-
rés, la majeure partie de l'intestin étant hors-cir-
cuit. Les résultats sur le poids de cette pratique
étaient très satisfaisants, mais les complications
tardives pouvaient être graves : diarrhée invali-
dante, calculs urinaires, déminéralisation osseuse,
insuffisance hépatique, troubles neurologiques ou
cardiaques. Des modifications techniques ont per-
mis de diminuer ces effets secondaires, et dans le
même temps, se sont développées des techniques
de réduction du volume gastrique. Vers 1990, la
mise sur le marché d'anneaux périgastriques ajus-
tables et le développement de la cœlioscopie ont
favorisé la diffusion de la chirurgie bariatrique.
Les interventions de chirurgie bariatrique agissent
dans ce cas, de deux manières, soit en limitant les
apports alimentaires par une réduction du volume
de l'estomac, soit en créant une malabsorption des
aliments en court-circuitant un segment du tube
digestif. Pour réduire le volume de l'estomac, plu-
sieurs interventions sont possibles.
Un anneau périgastrique en silicone (Adjustable
Gastric Banding, AGB) peut être placé autour de
la partie supérieure de l'estomac créant un rétré-
cissement ajustable de celui-ci (figure 7.13). La
gastrectomie en manchon (Sleeve Gastrectomy,
SG) a le même but et consiste à retirer environ
les deux tiers de l'estomac, réduisant celui-ci à un
tube (figure 7.13). Le choix de l'AGB est en perte
Poche
Gastrique
Anneau Estomac
Gastrique réduit
Canal
Biliaire
Boîtier
sous-cutané
SG
AGB
Figure 7.13. Représentation schématique des trois interventions les plus couramment réalisées : anneau gastrique
ajustable (AGB), gastrectomie en manchon ou « sleeve gastrectomy » (SG), dérivation gastro-jéjunale ou « gastric
bypass » (GBP).
de vitesse depuis 2010 en raison de données sur le
long terme qui montrent une perte de poids faible
et un taux important de réinterventions. Les avan-
tages de la SG sont multiples : bonne faisabilité,
préservation du passage duodénal et minoration
du risque de carences (calcium, vitamines), perte
de poids importante. Les complications posto-
pératoires immédiates de la SG sont plus nom-
breuses qu'avec la pose d'un anneau gastrique.
Pour créer une malabsorption, l'intestin grêle pos-
térieur (jéjunum distal + iléon) peut être abouché
à l'estomac : le duodénum est donc supprimé et
les aliments sont directement déversés dans les 50
à 70 derniers centimètres du segment grêle. Ces
bypass gastriques (Gastric By Pass, GBP) peuvent
être associés à une réduction du volume gastrique
(figure 7.13). On réalise en même temps un mon-
tage pour que la bile et les sécrétions pancréa-
tiques, indispensables à l'absorption des aliments,
arrivent au niveau des derniers centimètres d'intes-
tin grêle. La GBP reste l'intervention de référence
avec 50 années de recul. À long terme (12 ans),
la perte de poids après GBP peut atteindre 35 kg.
Dans une cohorte d'obèses initialement diabé-
tiques, la rémission du diabète est encore pré-
sente chez la moitié des patients 12 ans après la
chirurgie. Cependant, le taux de complications
postopératoires immédiates est plus élevé qu'après
SG, et il existe un risque non nul de complications
Poche
Estomac
Gastrique
réséqué
Estomac
court-
circuité
Jejunum
raccordé
à la poche
GBP
 Chapitre 7. Riposter à la maladie : comment ?
tardives (ulcère, hernie interne, occlusion). Enfin,
en raison de l'exclusion du duodénum et du grêle
proximal, le GBP est associé à un risque non négli-
geable de carences (vitaminiques, sels minéraux,
protéines).
La chirurgie bariatrique, qui connaît un déve-
loppement important (20 fois plus d'interventions
de ce type en France depuis 1997 ; 60 000 inter-
ventions en 2017), a prouvé son efficacité pour
entraîner une perte de poids importante et soute-
nue [33, 34]. En retour, cette dernière influence
favorablement les facteurs de risque directement
en relation avec l'excès de masse grasse. Elle a
d'abord un impact positif sur la mortalité globale
ainsi que l'ont montré des registres de grande
ampleur en Suède ou aux États-Unis (baisse de
40 % de la mortalité 15 ans après la chirurgie).
Les résultats sont particulièrement spectacu-
laires chez les patients obèses avec un diabète de
type 2 : une rémission du diabète a été rapportée
dans près de 80 % des cas, même si cette propor-
tion varie selon le type d'intervention chirurgicale.
Plusieurs études visant à comparer les résultats de
la chirurgie bariatrique à ceux de la prise en charge
médicale classique chez des patients obèses (IMC
> 35) avec un diabète de type 2 concordent dans
leurs conclusions : elles montrent que l'amaigris-
sement et l'amélioration de l'hyperglycémie sont
nettement plus marqués dans les groupes chirur-
gicaux (SG ou GBP) que dans le groupe traité
classiquement. Le taux de rémission du diabète
est également très nettement supérieur avec le
traitement chirurgical par comparaison à la thé-
rapie médicale. Au vu de l'ensemble de ces résul-
tats, l'American Diabetes Association, un groupe
d'experts européens et l'International Diabetes
Federation ont retenu la chirurgie bariatrique
comme une solution thérapeutique pour la prise
en charge du patient diabétique obèse pour autant
que l'IMC soit > 35.
La notion que le diabète de type 2 est une
maladie « chirurgicale » (ce qui est du charabia…)
apparaît en 1992 avec un article d'un chirurgien
américain qui montrait que le diabète régressait
après bypass gastrique chez 80 % de ses patients.
Sa publication portait un titre volontairement
provocateur : « Is type 2 diabetes mellitus a surgical
disease? ». Trois années plus tard, il renchérit avec
273
un autre article intitulé : « Qui aurait pensé qu'une
opération est le meilleur traitement du diabète de
type 2 ? » (« Who would have thought it? an opera-
tion proves to be the most effective therapy for adult-
onset diabetes mellitus »). Dans ce message où le
spectaculaire chirurgical est associé à la générali-
sation hâtive, des auteurs américains ont proposé
dès 2008 d'étendre les indications potentielles à
des patients diabètiques de type 2 non franche-
ment obèses en publiant un article intitulé : « Le
diabète de type 2, une maladie intestinale opérable ?
une hypothèse provocante pourtant raisonnable »
(« Is type 2 diabetes an operable intestine disease?
a provocative yet reasonable hypothesis »). Sur quoi
repose tout ce tintamarre ? Par quels mécanismes,
la chirurgie intestinale permet-elle d'amélio-
rer l'équilibre glycémique chez le diabétique de
type 2 ?
Première explication validée par de multiples
études expérimentales et cliniques [31, 32] :
l'amélioration métabolique des diabètes de type 2
après chirurgie bariatrique est attribuée à l'amai-
grissement obtenu par restriction calorique et à la
réduction secondaire de l'insulinorésistance. Cette
explication est malheureusement insuffisante, car
l'amélioration du contrôle glycémique avec les
différentes chirurgies n'est prédite ni par l'IMC
initial ni par la perte de poids obtenue. Cela plaide
donc pour la contribution de mécanismes indé-
pendants de la perte de poids. La recherche de ces
derniers a conduit au cours des années récentes
à l'identification des mécanismes à l'origine des
effets positifs de la chirurgie sur la satiété et l'ho-
méostasie glycémique, mécanismes qui impliquent
essentiellement les hormones intestinales.
La chirurgie intestinale (SG, GBP) provoque
un séisme dans la production des hormones intes-
tinales, puisqu'elle modifie drastiquement l'ana-
tomie de différents segments du tube digestif
(estomac, grêle proximal, grêle distal). Les cel-
lules pariétales du fundus de l'estomac sécrètent
normalement une hormone, appelée ghréline,
qui stimule la sensation de faim au niveau central.
La chirurgie GBP s'accompagne d'une réduction
significative de la sécrétion de ghréline. La chirur-
gie SG entraîne une amputation importante de
l'estomac, ce qui conduit à une réduction encore
plus marquée de la sécrétion de ghréline. La
274 Physiopathologie du diabète
chute de la production ghréline contribue donc
à la réduction de la prise alimentaire induite par
SG ou BG (diminution de la sensation de faim).
Cette diminution de ghréline n'est, par contre,
pas observée avec l'anneau gastrique ajustable
(efficacité moindre sur la satiété). La chirurgie GB
est une approche qui court-circuite la partie proxi-
male de l'intestin. Diverses études expérimentales
chez les rongeurs et quelques observations cli-
niques ont montré que l'exclusion de la partie
proximale de l'intestin (duodénum et partie ini-
tiale du jéjunum) permettait à elle seule d'obtenir
une amélioration glycémique. Il a été postulé que
des facteurs anti-incrétine (non encore identifiés)
étaient sécrétés par la partie proximale de l'intestin
et que l'exclusion de celle-ci entraînait une dimi-
nution de leur libération, conduisant donc à une
potentialisation de l'insulinosécrétion. Plusieurs
études ont montré que la dérivation GB augmente
la réponse en GLP1. Il est tout à fait probable
que le contact direct et plus précoce des aliments
avec l'iléon (occasionné par la dérivation GBP)
entraîne une meilleure stimulation de la sécrétion
du GLP1 par les cellules L de l'iléon. Cet effet est
inexistant avec la simple restriction gastrique (SG).
Après GBP, la sécrétion postprandiale d'insuline
augmente rapidement chez des patients atteints
de diabète de type 2, et cela indépendamment de
la perte pondérale. Certains invoquent la poten-
tialisation par le GLP1, d'autres, un arc réflexe
partant du jéjunum via le système nerveux cen-
tral. Toujours est-il que le fonctionnement global
des cellules bêta s'améliore après GBP. Plusieurs
mécanismes sont proposés pour expliquer ce phé-
nomène. La régression de l'hyperglycémie et de
l'hypertriglycéridémie induite par toutes les tech-
niques de chirurgie bariatrique contribue certai-
nement à réduire le niveau de glucotoxicité et de
lipotoxicité auxquels sont exposées les cellules
bêta. L'augmentation du nombre de cellules bêta
(par prolifération ou réduction de l'apoptose) est
également évoquée à partir de quelques observa-
tions d'hypoglycémies sévères (rares) survenues
après GBP, et par des travaux sur l'animal. Par
ailleurs, la sensibilité tissulaire à l'insuline s'ac-
croît après toutes les interventions de chirurgie
bariatrique parallèlement à la perte de poids et de
masse grasse. Le muscle et le foie sont les prin-
cipaux bénéficiaires. La stéatose hépatique peut
régresser après GBP en liaison avec l'amélioration
de l'insulinorésistance. Enfin, le GBP modifie la
flore intestinale, mais il paraît prématuré d'y ratta-
cher l'amélioration de l'équilibre métabolique en
raison des nombreuses inconnues qui pèsent sur le
rôle réel des diverses familles microbiennes dans
l'équilibre métabolique. Les modifications pos-
topératoires du microbiote intestinal pourraient
également expliquer la régression des manifesta-
tions inflammatoires de bas grade rattachées au
déséquilibre de la flore intestinale chez les obèses.
Au final, les nombreuses modifications hor-
monales accompagnant les différentes techniques
de chirurgie intestinale permettent de mieux
comprendre les mécanismes impliqués dans la
perte pondérale et surtout dans les améliorations
métaboliques observées, en particulier en ce qui
concerne l'homéostasie glycémique. Cette meil-
leure compréhension a deux conséquences impor-
tantes. La première est l'apparition de nouvelles
techniques chirurgicales visant à optimaliser les
réponses hormono-métaboliques, plutôt que de
privilégier l'obtention d'une restriction et/ou
d'une malabsorption énergétique. La seconde
est la proposition récente de traiter les patients
diabétiques de type 2 sans obésité sévère, par ces
nouvelles techniques chirurgicales. Au cours des
dernières années, des travaux ont en effet rapporté
des résultats favorables chez de tels patients avec
un IMC < 35. Avant d'adhérer à ce nouveau para-
digme, il est indispensable de disposer d'études
plus larges, bien contrôlées et couvrant une période
suffisamment longue de façon à pouvoir disposer
d'une évaluation objective quant au rapport béné-
fices/risques de ce type d'approche [33, 34].
Remplacer le pancréas
défaillant. Greffer un
pancréas, des îlots ou
des cellules bêta ?
Une façon de recréer la boucle fermée physiolo-
gique liant la fourniture de l'insuline à la glycémie
consiste idéalement à faire une transplantation
 Chapitre 7. Riposter à la maladie : comment ?
de cellules bêta saines qui vont se substituer aux
cellules malades (chaque cellule bêta est à la fois
un détecteur de glucose et un producteur d'insu-
line). Chez l'homme, deux procédés permettent
de rétablir l'asservissement normal de chaque ins-
tant entre glycémie et insulinémie : la greffe de
pancréas total et celle d'îlots pancréatiques isolés.
Ils sont évidemment testés chez des diabétiques
de type 1. Il existe d'autres stratégies, en cours
d'études et non encore validées pour le traitement
du diabète de type 1 : il s'agit de la greffe de cel-
lules souches et de l'activation pharmacologique
de la régénération in situ des cellules bêta chez
le diabétique lui-même. Ces approches restent
pour l'heure cantonnée à la recherche expérimen-
tale au domaine préclinique (voir Chapitre 8).
Commençons par faire le point sur le principe des
greffes de pancréas ou d'îlots, les espoirs légitimes
qu'elles suscitent aujourd'hui, mais aussi leurs
limites encore nombreuses. On pourra ensuite
rêver à l'Eldorado de la thérapie régénérative…
Greffer un pancréas
humain ou un million
d'îlots humains ?
C'était déjà le rêve de Frederick Banting de pou-
voir greffer un pancréas sain chez l'homme pour
traiter son diabète : une option logique sur le
principe, puisque le diabète venait d'être classé
comme une maladie du pancréas. Le premier essai
de transplantation de tissu pancréatique fut en fait
tenté vingt ans avant la découverte de l'insuline,
par l'Anglais Watson Williams : le 20 décembre
1893, il greffa en sous-cutané trois fragments de
pancréas prélevés sur un mouton (xénogreffe)
chez un enfant de 15 ans souffrant de diabète avec
acidocétose. La xénogreffe (ou xénotransplanta-
tion) désigne la transplantation d'un tissu (gref-
fon) fourni par un donneur appartenant à une
espèce biologique différente de celle du receveur.
Elle s'oppose ainsi à l'allogreffe où le greffon pro-
vient de la même espèce que le receveur. Le porc
est l'un des animaux donneurs d'organes le plus
approprié pour l'humain, en raison notamment
de sa disponibilité et de la taille de ses organes.
275
D'autres tentatives, infructueuses de nouveau,
furent répétées dans les années 1916–1924 par
Frederick Pybus, au Royaume-Uni. Les barrières
immunitaires, inconnues à l'époque, étaient insur-
montables, notamment pour une xénogreffe. Il
faut attendre les années 1960 pour obtenir un
premier succès d'allogreffe pancréatique chez
l'homme, grâce à l'utilisation des premiers immu-
nosuppresseurs dont l'efficacité vient d'être prou-
vée sur les transplantations rénale et cardiaque.
La première transplantation de pancréas humain
a été réalisée en 1966 à Minneapolis aux États-
Unis. Du 16 décembre 1966 au 31 décembre
2014, plus de 48 000 greffes de pancréas dans le
monde ont été signalées au registre international
des greffes de pancréas, dont plus de 29 000 en
provenance des États-Unis et plus de 19 000 en
dehors des États-Unis. L'indication principale à
une greffe de pancréas est l'insuffisance rénale en
phase terminale due à la néphropathie diabétique,
et elle implique la greffe simultanée rein-pan-
créas. Aujourd'hui, la transplantation de pancréas
montre des résultats non négligeables, avec une
survie du patient et du greffon de 95 et 80 % à un
an, respectivement. L'insulino-indépendance du
patient est de 80 et 70 % environ à un et trois ans
après la greffe. Cependant, le taux global de survie
à dix ans du greffon ne s'est pas sensiblement amé-
lioré au fil du temps, et reste de l'ordre de 50 %
pour les greffes pratiquées entre 1995 et 1999.
L'intervention chirurgicale reste techniquement
difficile et s'accompagne d'une certaine morbi-
dité et mortalité (4 %). Après la transplantation,
les patients ont besoin d'immunosuppression à
vie. Néanmoins, l'excellent contrôle glycémique,
quand il est obtenu, peut entraîner une régression
des lésions rénales diabétiques, une stabilisation
ou une amélioration de la neuropathie, de l'état
vasculaire et de la rétinopathie. En France, envi-
ron 70 à 100 greffes pancréatiques sont réalisées
par an.
À cette même époque (années 1960), des bio-
logistes mettent au point pour la première fois
des méthodes qui permettent d'isoler des îlots de
Langerhans à partir du pancréas total chez les ron-
geurs : méthode microchirurgicale inventée par
Claes Hellerström (1932–2006) à Uppsala, Suède ;
méthode enzymatique, plus aisée et standardisable,
276 Physiopathologie du diabète
Figure 7.14. Paul Lacy (1924–2005).
mise au point par Paul Lacy à Saint-Louis, États-
Unis (figure 7.14). C'est cette dernière méthode
qui fut adoptée et qui va permettre de préparer des
îlots isolés cette fois-ci à partir de pancréas humain.
En 1972, Lacy démontra pour la première fois que
le diabète expérimental pouvait être guéri chez le
rat par la greffe d'îlots.
Dans les années qui suivirent, les élèves de Lacy
développèrent la transplantation des îlots humains,
et en firent une alternative moins invasive à la
greffe de pancréas entier. Cette dernière repose sur
l'injection des îlots dans la veine porte du patient
diabétique (les îlots s'implantant alors dans le
parenchyme hépatique) et l'utilisation d'immu-
nosuppresseurs. La greffe d'îlots s'adresse surtout
aux patients présentant un diabète instable avec des
hypoglycémies sévères et non ressenties, mais qui
ne sont pas encore parvenus au stade ­d'insuffisance
rénale. Cette technique a bénéficié et bénéficie
encore régulièrement d'améliorations portant sur
de la procédure de préparation et la survie des îlots
avant greffe. L'utilisation d'un cocktail immuno-
suppresseur plus adapté, mis au point en 2000
par l'équipe de James Shapiro (protocole établi à
l'université d'Alberta, Canada), a permis en par-
ticulier de faire un bond qualitatif et a démontré
l'efficacité de ce type de thérapie cellulaire du dia-
bète. Ces améliorations ont permis d'accroître la
proportion de patients toujours insulino-indépen-
dants trois ans après la greffe, de 27 % en 2000, à
44 % en 2010. Pour certaines équipes, 50 % des
patients sont toujours insulino-indépendants cinq
ans après la greffe d'îlots, un rendement qui est
proche de celui rapporté avec la greffe de pan-
créas [35]. La qualité de vie des patients greffés est
nettement améliorée, et les données sur les com-
plications sont favorables, avec une moindre aggra-
vation des rétinopathies et une stabilisation de la
fonction rénale. Malgré ces succès, la transplanta-
tion d'îlots reste limitée par de nombreux obstacles
avec, entre autres, le manque de donneurs cadavé-
riques, la nécessité de disposer de deux à trois pan-
créas afin de collecter un nombre suffisant d'îlots
pour la transplantation (de l'ordre de 1 million),
les effets adverses du traitement immunosuppres-
seur au long cours, et la survie encore limitée des
greffons. En pratique, on estime que 10 000 îlots/
kg de poids corporel du receveur doivent être
administrés pour obtenir une rémission durable
du diabète. Les techniques d'encapsulation, qui
sont en constante mais lente évolution, pourraient
à terme représenter une solution viable d'implan-
tation insulaire, en évitant le recours aux proto-
coles d'immunosuppression. Cette possibilité doit
néanmoins encore faire ses preuves cliniques. En
France, entre 20 et 50 greffes d'îlots sont actuel-
lement réalisées chaque année. Ces greffes d'îlots
font encore l'objet d'essais cliniques [36, 37].
Greffer des îlots
non-humains
Même si l'amélioration des techniques d'isolement
et de purification du pancréas humain permet
d'espérer de meilleurs rendements avec une plus
grande reproductibilité, le nombre de pancréas
humains disponibles constituera toujours une
limitation drastique à l'extension des indications
de la greffe d'îlots (le nombre de patients diabé-
tiques insulinodépendants est d'environ 150 000
en France). Il est donc indispensable de recourir
à d'autres sources de tissus insulinosécréteurs. La
xénogreffe, c'est-à-dire la greffe d'îlots animaux
chez l'homme, est une alternative logique qui
permettrait d'envisager une application large de la
greffe chez le diabétique insulinodépendant [38,
39]. L'insuline porcine a été longtemps utilisée
pour le traitement du diabète insulinodépendant.
La physiologie de l'îlot de porc est relativement
proche de celle de l'îlot humain. La technique
 Chapitre 7. Riposter à la maladie : comment ?
d'isolement d'îlot de porc permet toutefois
d'obtenir des îlots en quantité suffisante dans la
mesure où cette source d'îlots est potentielle-
ment illimitée. L'utilisation d'îlots de porcs nou-
veau-nés a été proposée, en raison de la meilleure
capacité des cellules bêta à se multiplier chez le
nouveau-né. Un essai pilote a même été conduit
avec des îlots de porcs fœtaux transplantés chez
quelques patients diabétiques de type 1 recevant
déjà un traitement immunosuppresseur pour une
greffe de rein antérieure : il a validé la faisabilité de
la démarche, sans toutefois montrer de bénéfice
clinique. Le plus grand obstacle à l'évolution de
cette technique reste le risque de transmission de
zoonose. En effet il a été démontré en culture cel-
lulaire que des virus présents chez le porc étaient
capables d'infecter certaines cellules humaines. La
prise en compte justifiée de ce risque a conduit à
l'interdiction de toute xénogreffe chez l'homme
en Grande-Bretagne, en l'état actuel des connais-
sances. Aucune législation concernant la xéno-
greffe n'existe encore en France.
Encapsuler le greffon
En plus de leurs effets secondaires (favoriser les
infections virales, les lymphomes), les traitements
immunosuppresseurs actuels ne semblent pas
pouvoir empêcher dans 100 % des cas le rejet du
tissu greffé (pancréas, îlots) et/ou la récidive de
la destruction du tissu greffé par la maladie dia-
bétique auto-immune. L'absence d'un marqueur
spécifique permettant la détection précoce des
épisodes de rejet ne fait que compliquer le pro-
blème. Quand la glycémie s'élève à nouveau, n'im-
porte quel traitement antirejet est voué à l'échec
puisque l'hyperglycémie traduit déjà la destruction
de l'ensemble des îlots. Pour toutes ces raisons, il
est crucial d'inventer de nouvelles modalités de
prévention du rejet et de la récurrence de l'auto-
immunité diabétique. L'encapsulation du greffon
est une réponse possible puisqu'elle permet théo-
riquement de soustraire le greffon à l'influence du
système immunitaire : c'est l'idée de l'isolation
immunologique [38, 39]. Ce concept d'immuno-
isolation est né il y a plus de cinquante ans. Il est
fondé sur l'utilisation d'une membrane semi-per-
277
méable poreuse, qui permet le passage des élé-
ments nutritifs et en particulier du glucose et de
l'insuline. Par contre, les îlots ne sont accessibles
ni aux cellules immunes intervenant dans les réac-
tions de rejet, ni aux anticorps. Il existe plusieurs
déclinaisons technologiques de l'idée. Chaque
version représente une forme de pancréas bioar-
tificiel. Dans la microencapsulation, des capsules
de diamètre d'environ 300 microns entourent
chacune un à deux îlots. Ces capsules sont le plus
souvent composées de polymères (alginate et poly-
lysine). Un essai chez des singes spontanément
diabétiques traités avec des îlots porcins contenus
dans des microcapsules et implantés dans la cavité
péritonéale a permis une normalisation des glycé-
mies chez les animaux diabétiques, en l'absence de
traitement immunosuppresseur, pour une durée
de plus de deux ans pour certains. En dépit de
quelques résultats cliniques prometteurs, plusieurs
questions restent sans réponse : la biocompatibi-
lité de la capsule à long terme, la possibilité d'in-
duire une réaction inflammatoire non spécifique
initiée par les débris du matériel implanté dans la
cavité péritonéale. En cas de problème, l'impossi-
bilité de retirer ces centaines de milliers de micro-
capsules nécessaires à la correction d'un diabète,
rend actuellement difficile d'envisager l'utilisation
à large échelle de ce concept chez l'homme. Dans
la macroencapsulation extravasculaire, des macro-
capsules, d'une taille de plusieurs centimètres,
en forme de fibre creuse ou d'enveloppe plane,
entourant les îlots, peuvent être implantées dans
différents sites de l'organisme. Un des avantages
potentiels est la possibilité de pouvoir retirer ces
pancréas bioartificiels au moindre problème. Dès
1994 a été démontrée la survie d'îlots humains
encapsulés à l'intérieur d'une fibre creuse et
implantés pendant quinze jours dans le tissu
sous-cutané de diabétiques insulinodépendants
en l'absence de traitement immunosuppresseur.
Comme pour les microcapsules, les problèmes de
biocompatibilité ne sont pas résolus. Se pose égale­
ment la difficulté de survie des îlots à long terme
pour ceux situés au milieu du pancréas bioartificiel
extravasculaire et le plus souvent implantés dans la
cavité péritonéale. En effet, l'apport en oxygène
et en nutriments est fortement réduit à ce niveau,
conduisant à la nécrose du tissu au cœur des îlots.
278 Physiopathologie du diabète
Enfin, la longueur totale de fibres à implanter
pour guérir un diabétique de type 1 est probable-
ment de plusieurs mètres, ce qui ne manquerait
pas de poser des problèmes. Des systèmes plans,
plus adaptés pour l'homme, sont actuellement à
l'étude. Dans la macroencapsulation vasculari-
sée, les îlots sont contenus à l'extérieur de fibres
creuses à travers lesquelles circule le sang du rece-
veur. Cette technique nécessite la connexion de
ces fibres à une artère à une extrémité, à une veine
à l'autre extrémité. Ce système a permis d'obte-
nir une normalisation glycémique chez des chiens
rendus diabétiques et recevant une greffe d'îlots
canins macroencapsulés, en l'absence de traite-
ment immunosuppresseur pendant une période
dépassant une année. Néanmoins, cette stratégie
nécessite de pratiquer un traitement anticoagulant
pour éviter la survenue de thromboses. Elle reste
difficile à mettre en œuvre chez le diabétique et
les études cliniques restent rares, malgré des don-
nées précliniques probantes.
Greffer des cellules
bêta humaines neuves
fabriquées au laboratoire
Cette idée de transplanter des cellules bêta pro-
duites à volonté au laboratoire pour guérir les
diabétiques pourrait paraitre naïve et hors du
champ des possibles, car elle soulève un formi-
dable défi biotechnologique : comment fabri-
quer des ­cellules bêta fonctionnelles en nombre
­suffisant pour p­ ouvoir être utilisée en biothé-
rapie du diabète ? Force est d'admettre qu'on
est actuellement en train de passer du rêve à la
réalité, avec la découverte et l'exploration des
cellules souches pluripotentes et les progrès réa-
lisés par les biologistes dans la connaissance des
processus fondamentaux de la différenciation
cellulaire depuis une vingtaine d'années. Des
cellules souches sont naturellement présentes
chez l'embryon et dans certains organes ou tis-
sus adultes. Certaines cellules souches sont dites
pluripotentes car elles peuvent se différencier en
n'importe quel type de cellules de l'organisme,
sans restriction. C'est le cas des cellules souches
embryonnaires. Les cellules souches embryon-
naires sont présentes lors des premiers stades du
développement de l'embryon. Elles sont immor-
telles et se cultivent à l'infini. Toutefois leur
obtention passe par la destruction d'un embryon
surnuméraire, obtenu dans le cadre d'une pro-
création médicalement assistée : cela soulève un
problème éthique. En France, l'utilisation de
ces cellules en recherche est soumise à la loi de
bioéthique, qui permet la réalisation de travaux
à visée thérapeutique pour des maladies graves
incurables sans traitements, après autorisation de
l'Agence de la biomédecine.
Les premières lignées de cellules souches
embryonnaires humaines et appelées cellules ES
(ESC, pour Embryonic Stem Cells) ont été géné-
rées à la fin du siècle dernier à partir du blastocyste
(stade précoce de l'embryon avant son implanta-
tion), et les biologistes ont montré que ces cel-
lules étaient pluripotentes. Le blastocyste (du grec
blastos, germe, et kystis, vessie) est un stade du
développement embryonnaire précoce des mam-
mifères, au cours duquel coexistent les cellules
périphériques, appelées cellules du trophecto-
derme (ou trophoblaste) à l'origine des structures
extra-embryonnaires comme le placenta ou le
cordon ombilical, et des cellules de la masse
interne, qui forment le bouton embryonnaire et
donnent naissance à l'embryon proprement dit
et à quelques annexes embryonnaires. Entre la
masse cellulaire interne et le trophectoderme se
forme une cavité, le blastocèle. Les cellules de
la masse interne (une centaine) sont les cellules
souches embryonnaires, qui peuvent maintenir
leur pluripotence et ainsi produire, lors de leur
différenciation, n'importe quel type cellulaire, y
compris les cellules germinales. Les cellules ES se
distinguent par leur capacité à se propager dans un
état indifférencié, et aussi de se différencier dans
tous les types (plus de 200 différents) de cellules
qui composent notre corps, ce qui signifie qu'elles
ont un énorme potentiel thérapeutique. La faisa-
bilité de cette option technique (maîtriser le pas-
sage à la cellule différenciée) est bien démontrée
dans le cas de la production de cellules cutanées
utilisées dans les greffes de peau artificielle. Un
des grands défis actuels pour les biologistes est
donc de trouver les conditions pour que ces cel-
 Chapitre 7. Riposter à la maladie : comment ?
lules ES puissent se différencier en cellules bêta
in vitro. Cependant, la même plasticité qui permet
à ces cellules souches pour générer des centaines
de types de cellules différents les rend également
difficile à contrôler, ce qui soulève des considé-
rations de sécurité lorsqu'il s'agit de développer
un produit cellulaire dérivé de cellules souches.
Pour profiter pleinement du potentiel des cellules
souches, il est essentiel d'être capable de contrôler
avec précision leur différenciation. Des années de
recherche fondamentale sur les voies et les signaux
qui déterminent le destin des cellules ont rendu
la tâche plus facile. Heureusement, les voies de
développement sont très conservées et les méca-
nismes qui régulent chez l'homme la différencia-
tion cellulaire sont similaires à celles qui régulent
ces processus dans d'autres organismes. Au pas-
sage, on a là (une fois de plus) la démonstration
magistrale de l'absolue nécessité de la recherche
amont (donc, fondamentale) pour innover dans
les thérapeutiques médicales.
Au début des années 2000 sont apparues les
premières données suggérant que des cellules
productrices d'insuline pouvaient être obtenues
in vitro à partir de cellules ES. Il a fallu attendre
une dizaine d'années pour prouver que la fabri-
cation en nombre de telles cellules à partir des
cellules ES humaines était réaliste, et que ces
cellules avaient la capacité de corriger le diabète
préexistant chez des souris. Le travail fourni par
les compagnies de biotechnologie investies sur ce
sujet joue un rôle déterminant dans ces avancées.
On peut citer celui de la société californienne
ViaCyte. Le champ d'application en diabétologie
des cellules ES a été valorisé par la publication
en 2014 de deux études démontrant qu'il était
possible d'améliorer les caractéristiques fonction-
nelles des cellules « simili-bêta » obtenues à partir
des cellules ES (en particulier leur capacité à sécré-
ter de l'insuline en réponse au glucose, propriété
jusque-là manquante). En parallèle à ces études
précliniques confirmant aussi le potentiel des
cellules ES pour la thérapie cellulaire du diabète,
les premières études cliniques ont été lancées, au
cours desquelles des patients diabétiques de type 1
reçoivent un implant sous-cutané constitué de cel-
lules « simili-bêta » dérivées des ES et condition-
nées dans un système de macroencapsulation. Il
279
ne s'agit pas là de la première application clinique
des cellules ES puisque ces cellules ont déjà été
employées chez des patients atteints de dystrophie
ou de dégénérescence maculaire. L'enthousiasme
généré par ces études a été cependant tempéré par
la démonstration de la propension des cellules ES
à former des tératomes par prolifération incon-
trôlée des populations cellulaires indifférenciées.
Les tératomes sont des tumeurs qui peuvent être
bénignes ou malignes. Ces tumeurs sont dites
germinales car elles se développent à partir des
cellules germinales primordiales. On remarquera
aussi que l'implantation chez un diabétique des
cellules bêta néoformées in vitro impose toujours
l'utilisation des immunosuppresseurs à vie. Or,
comme déjà évoqué à propos des allogreffes tissu-
laires (îlots ou pancréas), les médicaments immu-
nosuppresseurs ont certains effets secondaires
néfastes (néphrotoxicité, hypertension, augmen-
tation du risque de développer des tumeurs et des
infections opportunistes). L'utilisation des cellules
ES est aussi confrontée à d'autres difficultés : bar-
rières éthiques à la généralisation de l'utilisation
d'embryons humains (variable selon les pays),
manque de reproductibilité des protocoles de
différenciation de lignées cellulaires ES, obten-
tion de phénotypes divergents (en l'occurrence,
hépatocytaires) lors de la différenciation. D'où la
recherche de solutions alternatives permettant de
s'affranchir de ces limites.
Dans une telle perspective, un autre type de
cellules souches pluripotentes, dites induites et
appelées iPS (iPSC, pour induced Pluripotent Stem
Cells) apparaît plus séduisant. Les cellules souches
pluripotentes induites (iPS) sont des cellules
adultes ramenées expérimentalement à l'état quasi
embryonnaire. L'histoire commence en 2006,
lorsque Shinya Yamanaka et son équipe de l'uni-
versité de Kyoto, Japon, annoncent avoir réussi
à reprogrammer des cellules de souris adultes en
cellules iPS, en leur faisant de nouveau exprimer
quatre gènes (normalement inactifs dans les cel-
lules adultes). Cette manipulation génétique vali-
dée d'abord chez la souris, puis chez l'homme,
offre la capacité de produire n'importe quel genre
de cellules (pluripotence). Sa découverte a valu
à Yamanaka le prix Nobel de médecine en 2012.
En 2017, la Japonaise Masayo Takahashi réalise le
280 Physiopathologie du diabète
tout premier essai clinique avec des cellules iPS,
pour traiter une des formes de la dégénérescence
maculaire liée à l'âge (DMLA), cause de cécité.
Elle implante dans l'oeil d'une patiente âgée un
film de cellules créées à partir de cellules iPS, elles-
mêmes issues de cellules adultes de la peau du bras
de ce même patient. Les cellules iPS offrent dès
lors une alternative à l'utilisation des cellules ES.
Il s'agit ici d'utiliser des cellules qui proviennent
du patient lui-même (fibroblastes de la peau).
Ces cellules, après manipulation in vitro desti-
née à induire leur différenciation (reprogramma-
tion) seront réimplantées ultérieurement chez le
patient. Les cellules n'étant pas rejetées par le sys-
tème immunitaire, cette stratégie permet donc de
s'affranchir de tout traitement immunosuppres-
seur et de son cortège d'inconvénients. Dans le cas
des cellules bêta, Douglas Melton et son équipe à
Harvard, aux États-Unis, ont réussi à reprogram-
mer des fibroblastes de la peau d'un patient diabé-
tique en cellules iPS. Après une période de culture
dans des conditions appropriées, les cellules iPS
peuvent se différencier en cellules productrices
d'insuline. Il faut souligner toutefois que ces cel-
lules « simili-bêta » ne sécrètent de l'insuline qu'en
présence de concentrations extraphysiologiques
de glucose. Cette approche est donc encoura-
geante, mais doit encore être améliorée [39–41].
L'utilisation des iPS n'est cependant pas forcé-
ment indemne de la survenue d'éventuels effets
non désirés. Les iPS pourraient conserver en effet
des traces de la mémoire épigénétique des cel-
lules adultes spécialisées dont elles proviennent, et
elles subissent, dans certains cas, un vieillissement
­accéléré. Enfin, le risque d'induction de mutations
et d'activation d'oncogènes lors du processus de
reprogrammation des cellules reste une menace
majeure. Les oncogènes (du grec onkos, masse,
et génos, naissance) sont une catégorie de gènes
dont l'expression favorise la survenue de cancers.
Ils commandent la synthèse d'oncoprotéines, pro-
téines stimulant la division cellulaire ou inhibant
la mort cellulaire programmée (apoptose). Il n'en
demeure pas moins que les cellules souches pluri-
potentes (ES ou iPS) représentent le fer de lance
des stratégies actuelles de production in vitro et de
novo, de cellules à insuline.
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Les nouvelles armes
pour le diabétique du futur
Le pancréas artificiel,
ou quand la high tech
permet de singer le
vivant
Le mot « technologie » est aujourd'hui utilisé à
tort et à travers, sans qu'on perçoive exactement sa
signification. Pour certains, il désigne les applications
de la science ; pour d'autres, il se confond avec l'ac-
tivité des ingénieurs, c'est-à-dire le développement.
Sur ce sujet, je rejoins l'avis de Claude Allègre [1]
qui considère qu'il y a d'une part les sciences de
la nature (parmi lesquelles la physique) qui sont
destinées à en découvrir et expliquer les lois, et
d'autre part la technologie, qui consiste à fabri-
quer des objets, puis à en étudier les propriétés.
Ainsi, on peut faire de la recherche fondamentale
en technologie. Celui qui travaille à construire un
nouveau langage pour tel type d'ordinateur fait
une recherche qui peut se révéler très fondamen-
tale et, par exemple, transférable à la biologie pour
décoder l'ADN. Des pans entiers de la science
résultent de recherches technologiques.
Le traitement actuel, qui vise à remplacer l'in-
sulinosécrétion défaillante par l'administration
exogène d'insuline (par multi-injections, ou par
perfusion continue au moyen d'une pompe) est
imparfait. En effet, à la différence de l'insulino-
sécrétion endogène physiologique, cette adminis-
tration d'insuline n'est pas régulée en permanence
par la glycémie concomitante. Il est donc difficile
d'éviter la survenue de pics hyperglycémiques ou
d'épisodes hypoglycémiques, même au prix d'une
Physiopathologie du diabète
© 2022 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés
Chapitre 8
adaptation fréquente des doses d'insuline en
fonction des résultats de mesures glycémiques et
de la recherche de glucose dans l'urine. À court
terme, les accidents hypoglycémiques peuvent
représenter une entrave à une vie sociale et pro-
fessionnelle normale ; à long terme, les épisodes
d'hyperglycémie sont responsables de la surve-
nue de complications sévères. On comprend que
le développement de systèmes d'administration
d'insuline dits en « boucle fermée », dans lesquels
l'insuline serait délivrée d'une manière automati-
quement régulée par la glycémie, puisse consti-
tuer un progrès décisif dans le traitement du
diabète [2].
Pendant les 40 années qui ont suivi la décou-
verte historique de l'insuline en 1921, le seul outil
technologique pour traiter les diabétiques du dia-
bète a été la seringue utilisée pour injecter l'insu-
line. Au début des années 1960 arrive la pompe
mobile à perfusion intraveineuse d'insuline. Les
premiers systèmes de contrôle de la glycémie
(appelés capteurs de glycémie) sont conçus dans
les années 1970. Les patients ont alors pris l'habi-
tude de se piquer le bout du doigt pour connaître
leur glycémie. Un geste effectué au moins 6 fois
par jour par ceux qui ont besoin des injections
pluriquotidiennes d'insuline. Depuis une dizaine
d'années, leur vie a été transformée grâce à la mise
au point d'un capteur placé sous la peau. Il suffit
de passer dessus un scanner pour avoir une estima-
tion de la glycémie et adapter la dose d'insuline.
Un acte indolore et répétable à l'envi. Les pompes
à perfusion d'insuline, sous-cutanée cette fois, ont
été commercialisées dans les années 1980. De nos
jours, des milliers de diabétiques de type 1 dans
le monde sont ainsi équipés de deux dispositifs :
284 Physiopathologie du diabète
un capteur implanté sous la peau qui mesure en
temps réel la glycémie et une pompe à insuline qui
délivre des doses ajustables grâce à un fin tuyau
lui aussi introduit sous la peau ; en fonction des
informations fournies par le capteur, les patients
ajustent eux-mêmes les doses d'insuline délivrées
par leur pompe, en particulier pour avoir une
quantité supplémentaire (bolus) d'insuline avant
chaque repas.
L'idée d'asservir le fonctionnement de la pompe
à insuline au capteur de glycémie pour réaliser un
pancréas artificiel n'est pas récente puisque dès
1977, elle débouche sur la mise à point aux États-
Unis du Biostator, le premier pancréas artificiel
commercial. Ce grand appareil (de la taille d'un
réfrigérateur) ne permettait guère de quitter la
chambre de l'hôpital. Mais il fut largement uti-
lisé pour la recherche clinique sur le contrôle de la
glycémie, et permit de valider la faisabilité d'une
régulation externe de la glycémie d'un patient dia-
bétique, en couplant la mesure en continu de la
glycémie intraveineuse à la possibilité de perfuser
de l'insuline selon un débit approprié à la valeur de
la glycémie. Aujourd'hui, les pompes à insuline de
dernière génération contiennent des algorithmes
et reçoivent les informations du capteur : ceci leur
permet d'ajuster automatiquement leur débit en
fonction de la glycémie et de la prédiction de son
évolution dans les heures à venir.
Toute la difficulté de la mise au point du
­pancréas artificiel tient aux difficultés multiples
rencontrées pour développer des technologies
nouvelles appropriées : mesure en continu de la
glycémie en continu, perfusion sous-cutanée en
continu d'insuline et de glucose, construction
d'algorithmes rendant possible l'ajustement à
chaque instant de la quantité d'insuline à perfu-
ser à la valeur de la glycémie, système de com-
munication à distance entre le capteur de glucose
et la pompe, miniaturisation du capteur et de la
pompe. On imaginera aisément que l'un des obs-
tacles majeurs à surmonter a été (est toujours)
la mise au point d'algorithmes qui reposent tous
sur la nécessité de disposer d'une modélisation
mathématique fiable du métabolisme glucidique
humain. Ils dérivent tous d'un modèle appelé
modèle minimal de cinétique du glucose pro-
posé en 1979 par le chercheur américain Richard
Bergman, et qui a été le premier à représenter le
réseau de contrôle du glucose-insuline en termes
mathématiques formels [3]. Dans un premier
temps, l'interface intelligente entre le lecteur et
la pompe a été assurée par un microordinateur
portable, mais l'ensemble restait trop encom-
brant pour être réellement ambulatoire. L'arrivée
sur le marché grand public des smartphones a
changé la donne. Il est désormais possible d'y
installer un module de contrôle, qui est censé
remplacer la réflexion thérapeutique du patient
diabétique. Les différents éléments, capteur,
pompe et téléphone, communiquent par blue-
tooth (figure 8.1).
En diabétologie comme dans bien d'autres
domaines, la miniaturisation, l'électronique et l'in-
formatique font des prodiges. Malheureusement,
rien n'est jamais parfait : la version actuelle du pan-
créas artificiel a encore des limites. L'automatisation
est incomplète. Le patient doit intervenir avant
1
3
2
Figure 8.1. Un pancréas artificiel autonome.
Le système de capteur transmetteur (1) mesure en continu
le taux de glucose, par l'intermédiaire d'une aiguille souple
insérée sous la peau. C'est l'équivalent des contrôles au
bout du doigt qu'effectuent habituellement les diabétiques.
Les données sont transmises par un système sans fil au
smartphone (contrôleur). Le smartphone (2) permet au
patient de visualiser son niveau de glycémie instantané et
son évolution sur une période plus longue. En pressant sur
une touche, l'utilisateur entre des données sur ses activités
(repas, prise de sucre, exercice physique). La pompe (3)
est fixée par un système adhésif et délivre l'hormone sous
la peau à la dose calculée par le contrôleur. Elle contient
le système de perfusion et le réservoir à insuline que le
patient remplit avant de mettre la pompe en fonction.
 Chapitre 8. Les nouvelles armes pour le diabétique du futur
chaque repas, en indiquant la quantité de glucides
qu'il prévoit d'ingérer afin que le programme
calcule la bonne dose d'insuline. Cette interven-
tion est nécessaire car l'insuline est injectée dans
le liquide interstitiel où baignent les cellules, et
non dans le sang directement, comme c'est le cas
naturellement avec le pancréas. Du coup, il faut
quelques dizaines de minutes avant que l'insuline
agisse réellement sur la glycémie, et donc que son
effet soit perçu par le capteur de glycémie. La mise
au point d'une insuline qui agit plus rapidement
devrait permettre au pancréas artificiel d'être plus
autonome. On parle donc pour l'heure, de sys-
tème hybride, par opposition à un système 100 %
automatique qui reste à mettre au point. La firme
américaine Medtronic a conçu en 2017 le premier
système hybride comportant une pompe renfer-
mant elle-même le programme informatique (plus
besoin de smartphone ou de tablette pour faire le
lien entre pompe et capteur). Ces systèmes en cir-
cuit fermé sont considérés comme des dispositifs
médicaux par la législation sanitaire française. Il
faut bien réaliser néanmoins que le pancréas artifi-
ciel n'est pas au diabétique ce qu'est le cœur arti-
ficiel pour les insuffisants cardiaques. Ce n'est pas
un appareil que l'on va implanter dans le corps des
diabétiques et qui va faire automatiquement ce que
le pancréas aurait fait si les cellules bêta n'avaient
pas été détruites. Seules les greffes de pancréas ou
d'îlots (voir Chapitre 7 – Remplacer le pancréas
défaillant) permettent de reproduire le fonctionne-
ment d'un pancréas normal et de réguler parfaite-
ment au long cours et sans intervention extérieure
la glycémie de tout diabétique.
Maîtriser la régénération
des cellules bêta
Entre l'espoir d'immortalité et la fatalité de la
mortalité, l'humain a de tout temps cherché à
contrer le vieillissement et la défectuosité de par-
ties fonctionnelles de son corps. Ainsi, le mythe
de Prométhée montre que les Grecs anciens
connaissaient déjà la potentialité de certaines par-
285
ties du corps à se réparer tout seul. Prométhée,
attaché sur un rocher pour avoir donné le feu aux
hommes, voyait chaque jour son foie dévoré en
partie par un aigle. Lequel foie se régénérait le jour
suivant pour que la litanie de la punition s'accom-
plisse. Si les anciens avaient choisi le foie plutôt
que d'autres organes pour illustrer le mythe, c'est
parce qu'ils savaient le foie capable de se régénérer
en grande partie.
La question d'une restauration thérapeutique
de la population des cellules bêta est évidemment
cruciale pour les diabétiques de type 1 (popu-
lation résiduelle réduite à 1 % de sa valeur nor-
male). Elle se pose aussi chez les diabétiques de
type 2. Contrairement au dogme en vigueur il y
a encore une dizaine d'années, les diabétologues
reconnaissent maintenant que le nombre total de
cellules bêta est déficitaire au cours du diabète
de type 2 : on admet qu'il est réduit de moitié.
Le remplacement des cellules bêta manquantes
constitue donc une réponse thérapeutique
potentielle pour rétablir la production endogène
d'insuline chez ces patients qui sont de très loin
encore plus nombreux que les diabétiques de
type 1 (90 % de tous les diabètes). On a déjà évo-
qué les limites de la thérapie de remplacement
tissulaire par la greffe d'îlots chez les diabétiques
de type 1 (voir Chapitre 7 – Remplacer le pan-
créas défaillant). Elle s'accompagne obligatoire-
ment d'un traitement immunosuppresseur aux
effets quelquefois toxiques. De toute façon, le
potentiel de ce type de traitement pour le dia-
bète de type 1 est de facto très limité, puisque
le nombre de donneurs d'îlots humains est très
largement insuffisant pour couvrir la demande.
Dans ces conditions, il est évidemment irréaliste
de l'envisager aujourd'hui pour les diabétiques
de type 2.
Il existe de multiples situations pathologiques
illustrant la possibilité pour un patient de régé-
nérer in situ (in vivo donc) certaines cellules au
sein d'un tissu initialement lésé. Ainsi, il a été
montré récemment qu'au cours de l'infarctus du
myocarde, des cellules souches présentes dans la
moelle osseuse sont mobilisées et migrent via la
circulation générale pour aller se différencier en
cellules myocardiques au niveau de l'infarct. Cette
régénération de cellules du muscle c­ardiaque
286 Physiopathologie du diabète
a­méliore fortement le pronostic clinique du
patient et elle peut être amplifiée par l'adminis-
tration in vivo de certains facteurs de croissance.
Appliquée au pancréas, ce type d'approche basée
sur l'obtention d'une régénération bêta in vivo
pourrait avoir une application universelle à tous
les types de diabète : en effet, elle est éthique-
ment acceptable ; elle pourrait avoir peu d'effets
secondaires ; elle pourrait être peu coûteuse.
Dans les faits, qu'en est-il réellement ? Grâce aux
nombreux travaux fondamentaux menés depuis
plus de cinquante ans en particulier par des bio-
logistes du développement, on peut commencer à
répondre aux questions cruciales suivantes : le tissu
pancréatique est-il capable de régénérer ? Comment
forcer l'organisme à régénérer in situ des cellules
bêta chez un diabétique ? Cette stratégie corrige-
t-elle le diabète ?
La population de cellules
bêta est physiologiquement
plastique
Les cellules bêta comme les cellules exocrines (qui
produisent des enzymes nécessaires à la digestion)
du pancréas sont issues de cellules épithéliales qui
composent la paroi des canaux pancréatiques. Ces
canaux contiennent des cellules précurseurs (cel-
lules pluripotentes progénitrices) capables de se
différencier en cellules exocrines ou endocrines
(dont bêta). Ces cellules bêta s'assemblent ensuite
pour former des amas endocrines, les îlots de
Langerhans. On sait maintenant que le nombre
total d'îlots (et donc de cellules bêta) résulte d'un
équilibre dynamique entre trois mécanismes dont
on commence à bien comprendre le fonctionne-
ment : la réplication de cellules bêta différenciées
préexistantes, la différenciation de cellules progé-
nitrices en cellule bêta (appelée néogenèse) et la
mort cellulaire programmée (ou apoptose). Ces
processus sont fondamentaux pour la mise en
place du développement du pancréas endocrine
chez le fœtus et le nouveau-né, mais ils sont aussi
nécessaires chez l'adulte pour le maintien de la
population bêta et son adaptation aux besoins
insuliniques tout au long de la vie adulte. Jusqu'à
un passé récent, la population bêta était considé-
rée comme un élément peu susceptible de varia-
tions chez l'adulte, du fait de la faible capacité de
prolifération de ces cellules, comparée à celle du
nouveau-né. Des données essentiellement expéri-
mentales obtenues chez les rongeurs de laboratoire
ont bouleversé ce point de vue, et à présent tout
le monde s'accorde sur l'existence chez l'adulte
d'une plasticité non négligeable de la population
bêta. La plasticité de la population bêta se définit
comme sa capacité à s'adapter spontanément (en
augmentant ou en diminuant le nombre total des
cellules) aux modifications de la demande insuli-
nique, tout ceci pour garantir in fine un contrôle
optimal de la régulation glycémique. Cette plasti-
cité physiologique se traduit par exemple, par une
augmentation de la population de cellules bêta à
chaque gestation, avec le retour à la normale lors
de la lactation qui suit. Évidemment, cette capa-
cité d'adaptation a des limites finies, et lorsque
les bornes extrêmes sont atteintes, la rupture de
l'équilibre qui en résulte se traduit par un déficit
plus ou moins important du nombre des cellules
bêta : c'est typiquement ce qui se produit dans les
diabètes.
Il y a plusieurs options possibles actuellement
pour obtenir la régénération in vivo de cellules
bêta (figure 8.2). Elles ont toutes été validées
expérimentalement sur modèles animaux (donc
en phase de recherche préclinique). On est encore
loin de l'application clinique… mais il n'est pas
interdit de rêver !
• Induction de l'autoréplication (augmentation
du nombre) des cellules bêta encore valides.
• Induction de la différenciation in situ de nou-
velles cellules bêta à partir de certaines cel-
lules canalaires dites progénitrices (précurseurs
indifférenciés). Ce mécanisme est donc une
néogenèse.
• Induction de la différenciation in situ de nou-
velles cellules bêta à partir de cellules pan-
créatiques déjà différenciées non-bêta (cellule
acinaire, cellule canalaire, voire cellule alpha).
Ce mécanisme est appelé transdifférenciation
ou reprogrammation.
 Chapitre 8. Les nouvelles armes pour le diabétique du futur 287

CELLULE ACINAIRE
(AC)

REPROGRAMMATION
AC Æ b

REPROGRAMMATION CELLULE CANALAIRE

aÆb PROGÉNITRICE (P)
CELLULE CANALAIRE
(CA)
RÉPLICATION
bÆb
NÉOGENÈSE
PÆb

REPROGRAMMATION
CA Æ b

Figure 8.2. Réponses régénératives naturelles du pancréas endocrine.

Des études chez l'animal ont montré que la réplication des cellules β était un mode majeur de régénération et de réparation
dans l'homéostasie, les blessures, la grossesse, l'obésité et la résistance à l'insuline. En réponse à différentes méthodes
de destruction expérimentale de la population de cellules β chez les rongeurs de laboratoire, les conversions de cellules α
en cellules β (reprogrammation), de cellules canalaires (CA) en cellules β (reprogrammation), de cellules acinaires (AC)
en cellules β (reprogrammation), ou encore de cellules progénitrices (P) canalaires en cellules β (néogenèse), ont été
rapportées. La régénération des cellules β est plus performante chez les jeunes animaux (jeunes enfants ?). On considère
actuellement qu'elle est très réduite chez les animaux adultes et les humains adultes.

Induire la multiplication de réplication) chez le fœtus et peu après la nais-

d'une cellule bêta déjà
différenciée chez un
adulte diabétique ?
Les diabétologues vivent sur l'idée que les cellules
bêta chez l'adulte sont à peu près incapables de
se multiplier. Pourtant, des mutations génétiques
spontanées (mais rares) dans les gènes humains
du cycle cellulaire peuvent donner des hyper-
plasies endocriniennes pancréatiques telles que
l'insulinome. En condition physiologique, une
vague de prolifération naturelle des cellules bêta
humaines est détectable seulement dans la petite
enfance (principalement la première année de la
vie). La recherche fondamentale sur les modèles
rongeurs (à laquelle contribue notre groupe de
recherche) nous a cependant appris que les cel-
lules bêta se multiplient activement (on reparle
sance, et qu'il existe toute une batterie d'hor-
mones et de facteurs de croissance naturels qui
sont capables d'induire la réplication des cellules
bêta déjà différenciées [4]. Pourtant, ces agents
ne permettent généralement pas de promouvoir
une prolifération significative des cellules bêta
humaines. Cette incapacité à proliférer des cel-
lules bêta humaines adultes est déconcertante, car
ces dernières possèdent les éléments moléculaires
nécessaires qui contrôlent les différentes phases
du cycle cellulaire (cyclines, kinases dépendantes
des cyclines, facteurs E2F). Rappelons que le
cycle cellulaire des cellules de mammifères est
divisé en quatre phases survenant selon un ordre
établi, chaque phase ne pouvant débuter que si
la précédente est totalement terminée. Le dérou-
lement correct des phases successives du cycle
cellulaire est assuré par une famille de kinases
sérine-thréonine dites CDK (kinases dépendantes
288 Physiopathologie du diabète
des cyclines). La chronologie de leur activation
est déterminée par leurs modifications post-tra-
ductionnelles (phosphorylations/déphospho-
rylations), et par l'association à une cycline, qui
constitue la sous-unité régulatrice du complexe
enzymatique. On distingue les cyclines dites G1
(cyclines C, D1–3 et E) qui contrôlent la pro-
gression en phase G1 et la transition G1/S, et
les cyclines dites mitotiques (cyclines A et B) qui
interviennent à la transition G2/M et en mitose.
Les E2F constituent une famille de protéines
jouant un rôle de facteur de transcription. Ils
activent l'expression de gènes qui permettent à la
cellule d'entrer en phase S. Leur action est inhi-
bée par la Rb (la protéine du rétinoblastome) qui
empêche l'entrée en phase S en s'associant à E2F.
La manipulation directe in vitro (culture de cel-
lules bêta humaines) de cette machinerie molécu-
laire montre qu'il est cependant possible de forcer
les cellules bêta à se multiplier. Néanmoins, dans
les conditions normales, de nombreux facteurs du
cycle cellulaire semblent être séquestrés dans le
cytoplasme des cellules bêta adultes matures. On
ne sait pas pourquoi c'est le cas ou dans quelles
circonstances les facteurs du cycle cellulaire pour-
raient être amenés à entrer dans le noyau (et donc
à provoquer une réplication cellulaire). Une avan-
cée potentiellement importante est venue d'une
technique de criblage à haut débit de composés.
Elle a permis d'identifier en 2015 des inhibi-
teurs d'une kinase particulière appelée DYRK1A,
qui ont la propriété de puissamment stimuler la
prolifération de cellules bêta humaines cultivées
in vitro ou de cellules bêta humaines transplan-
tées in vivo [5]. Avec l'inhibition de DYRK1A,
on tient là la première cible moléculaire efficace
pour manipuler la prolifération des cellules bêta
humaines. DYRK1A est un membre de la famille
des kinases dites DYRK (Dual specificity Tyrosine
Regulated Kinase). Cette kinase semble jouer
un rôle important dans une voie de signalisation
régulant la prolifération cellulaire et est impli-
quée dans le développement du cerveau. Le gène
de DYRK1A est localisé sur le chromosome 21
dans la région critique du syndrome de Down.
Il est considéré comme un gène candidat pour
les défauts d'apprentissage associés au syndrome
de Down.
Induire une néogenèse bêta
chez un adulte diabétique ?
On sait que plusieurs tissus intestinaux, tels que
le foie, le duodénum, la vésicule biliaire et le pan-
créas en particulier, dérivent tous d'un organe
embryonnaire commun appelé intestin primitif.
À ce titre, ces tissus et en particulier le pancréas
contiennent tous, même à l'âge adulte, des cellules
dites progénitrices qui ont gardé le potentiel de se
différencier en cellules bêta dans certaines condi-
tions. Au cours du développement embryonnaire,
la coopération de nombreux facteurs de transcrip-
tion est requise pour la spécification de cellules
souches en progéniteurs successivement endo-
dermiques, pancréatiques, endocrines, puis finale-
ment en cellules alpha ou bêta. Parmi eux, PDX1
joue un rôle d'importance, sa perte induisant une
agénésie précoce du pancréas chez la souris, mais
aussi chez l'homme. En aval, un autre facteur de
transcription, Neurog3 (neurogénine 3), induit
la spécification des précurseurs pancréatiques
vers le lignage endocrine : ainsi, en l'absence de
Neurog3, le pancréas est normalement développé,
mais totalement dépourvu de cellules endo-
crines. Une fois le programme endocrine induit,
un réseau complexe de facteurs de transcription
additionnels oriente progressivement la spécifica-
tion vers les différents destins endocrines. Parmi
eux, ARX (Aristaless Related homeobox) et PAX4
(Paired box 4) sont nécessaires à la spécification
des précurseurs en cellules endocrines différen-
ciées [4]. Le pancréas des souris dépourvues de
ARX se caractérise par une perte de l'ensemble des
cellules alpha et une augmentation proportion-
nelle du nombre de cellules bêta. C'est l'inverse
en l'absence de PAX4, avec une perte des cellules
bêta et un accroissement relatif du nombre de cel-
lules alpha.
La néogenèse ou formation de nouvelles cel-
lules d'îlots à partir des cellules progénitrices pan-
créatiques est largement acceptée comme étant
responsable de la formation initiale du pancréas
endocrine au cours du développement fœtal. Ce
concept est construit sur l'observation de cellules
insuline-positives qui bourgeonnent à partir de
l'épithélium du canal pancréatique. Nombreuses
 Chapitre 8. Les nouvelles armes pour le diabétique du futur
sont les études (dont les nôtres) qui montrent
que la néogenèse n'est pas cantonnée à la période
fœtale chez les rongeurs : elle persiste après la
naissance et contribue à la croissance normale de
la population bêta. Mieux, des données obtenues
à la suite de manipulations expérimentales chez
l'animal de laboratoire montrent que la néogenèse
est inductible dans certaines conditions. Ces don-
nées soutiennent l'idée que la néogenèse est un
processus activable, adaptatif et dynamique (tran-
sitoire), qui permet de restaurer au moins par-
tiellement une population bêta initialement lésée
(pancréatectomie partielle, destruction chimique
bêta spécifique par la streptozotocine, ligature
partielle du canal pancréatique). Cela est observé
chez les jeunes rongeurs comme chez les adultes,
mais la production de cellules bêta par la néoge-
nèse adaptative est nettement moins efficace chez
les adultes [4, 6, 7].
Dans une optique de restauration thérapeutique
de la population des cellules bêta, on peut donc
imaginer d'agir en stimulant la néogenèse adap-
tative dans le pancréas des diabétiques. Comment
faire en pratique ? Les solutions testées jusque-là
sont multiples. Par exemple, l'administration d'un
vecteur génique adénoviral, permettant l'expres-
sion de l'activateur PDX1 dans les canaux exocrines
pancréatiques, a été testée expérimentalement
chez la souris [8]. Les adénovirus constituent une
famille de virus très vaste, infectant l'humain et
d'autres espèces animales. Ils causent chez nous
des rhumes bénins et pratiquement toute la popu-
lation y a été exposée. Leur génome est connu
depuis de nombreuses années et il est facile à mani-
puler. Ces virus sont donc utilisés comme outils de
recherche, notamment en thérapie génique depuis
plus de trente ans. Par exemple, certaines straté-
gies vaccinales anti-COVID-19 (AstraZeneca/
Oxford, Sputnik V, Johnson & Johnson) utilisent
des adénovirus inoffensifs. Ces vecteurs adénovi-
raux apportent les instructions génétiques (ADN)
nécessaires pour construire la protéine Spike du
SARS-CoV-2 au sein des cellules de la personne
vaccinée. Ils sont par ailleurs génétiquement
modifiés pour être incapables de se répliquer dans
les cellules qu'ils infectent. L'induction de PDX1
grâce au vecteur adénoviral déclenche la diffé-
renciation de cellules progénitrices endocrines
289
situées dans la paroi des canaux pancréatiques en
nouvelles cellules bêta [8]. La même approche
par injection rétrograde dans les canaux pancréa-
tiques est envisageable chez l'homme diabétique
(peu invasive, car réalisable sous endoscopie).
Compte tenu des résultats déjà disponibles avec
les études précliniques chez les rongeurs diabé-
tiques, il est même envisageable pour simplifier
encore le schéma thérapeutique, d'utiliser non
plus des vecteurs géniques, mais certaines molé-
cules à effet pharmacologique (GABA, artémisine,
glifozines, lithium), certains facteurs de croissance
naturels (bêtacelluline, IGFs, GLP1), ou certains
dérivés d'ARN (oligonucléotides antisens), tous
capables d'activer la néogenèse de cellules bêta
à partir des précurseurs canalaires mentionnés
ci-dessus [4, 6, 7, 9–15].
À titre d'illustration, voici quelques exemples
concrets de modes opératoires. Notre équipe de
recherche s'est intéressée à l'implication de la voie
de signalisation Wnt/bêta-caténine dans la régu-
lation de la masse bêta cellulaire. Pour démontrer
l'importance potentielle de cette voie, nous avons
développé une stratégie qui permet de bloquer
de façon très spécifique l'expression de GSK3β
(Glycogène Synthase Kinase 3β), une kinase
majeure pour le fonctionnement de la voie. Cette
stratégie repose sur l'utilisation d'un oligonucléo-
tide antisens (ARN antisens) qui bloque la traduc-
tion de l'ARNm de GSK3β (et donc la synthèse de
la protéine GSK3β) (figure 8.3). L'administration
in vivo de l'ARN antisens (sous forme morpholino
qui permet une meilleure pénétration de l'antisens
dans les cellules) diminue temporairement l'expres-
sion de GSK3β dans le pancréas des rongeurs, et
provoque une augmentation des effets biologiques
(prolifération cellulaire) des effecteurs distaux (le
principal étant une protéine appelée bêta-caténine)
de la voie, du fait de la levée d'inhibition exercée
par la GSK3β sur ces effecteurs [12–14]. Nous
avons ainsi d'abord montré l'implication de la voie
Wnt/bêta-caténine dans la croissance normale des
cellules bêta chez le jeune rat : les effecteurs dis-
taux de la voie Wnt régulent la croissance normale
des cellules bêta pendant la période néonatale.
Nous avons ensuite évalué la possibilité d'activer
la régénération des cellules bêta (néogenèse bêta
+ prolifération bêta) dans divers modèles animaux
290 Physiopathologie du diabète
ADN ARNm Oligonucléotide
antisens
Protéine
Bloquage de la traduction
Figure 8.3. Stratégie antisens.
Les oligonucléotides antisens sont des brins d'ARN
synthétiques (20 à 50 nucléotides en général) destinés à
interagir spécifiquement avec un ARNm pour inhiber la
synthèse de la protéine correspondante. L'utilisation d'un
ARN antisens (ici, de type morpholino-oligonucléotide)
permet de bloquer de façon spécifique la traduction de
l'ARN messager ciblé, dans la population des cellules
exposées. Le blocage est temporaire (différence
avec un blocage par invalidation génique qui, lui, est
définitif). Ici, la cible est la protéine GSK3β, une kinase
qui exerce normalement un rôle-frein sur l'activité de
la voie de signalisation Wnt/bêta-caténine importante
pour la prolifération et la différenciation des cellules β
pancréatiques. La levée de l'inhibition provoque
l'activation des effecteurs distaux de la voie (en particulier,
bêta-caténine). Ceci se traduit in fine par l'augmentation
de la réplication des cellules β déjà présentes et la
différenciation de nouvelles cellules β à partir de cellules
précurseurs pancréatiques.
déficitaires en cellules bêta, en activant spécifique-
ment cette voie. Nos résultats montrent que tel est
bien le cas, dans divers modèles de diabète induit
ou spontané [12–14]. Ils valident donc une nou-
velle cible d'intervention pour la médecine régéné-
rative de la population bêta. L'approche originale
utilisée pour la démonstration valide aussi l'utilité
in vivo des oligonucléotides antisens pour moduler
de façon transitoire la croissance cellulaire compen-
satrice (concept de l'« ARN médicament »). Nous
avons aussi montré que le GLP1 était capable d'ac-
tiver la régénération de cellules bêta par néogenèse
chez des rats diabétiques (diabète de type 2), et
ceci de façon suffisamment efficace pour entraîner
une amélioration de l'équilibre glycémique des
animaux [7]. Outre leur effet aigu activateur de la
sécrétion de l'insuline, il est donc concevable que
des analogues du GLP1 soient aussi efficaces au
long cours en favorisant la régénération bêta. Si tel
était le cas pour l'espèce humaine (la preuve a été
faite chez l'animal diabétique, mais la démonstra-
tion reste à faire chez l'homme), on entrerait dans
une véritable nouvelle ère pour le traitement des
diabètes : celle de la thérapie réparatrice du pan-
créas endocrine, simple à mettre en œuvre puisque
obtenue par l'administration de molécules déjà
disponibles.
Induire la transdifférenciation
(reprogrammation) de
cellules non-bêta en bêta
chez un adulte diabétique ?
On appelle transdifférenciation (ou reprogram-
mation) l'acquisition d'une identité alternative
par des cellules différenciées via une conversion
directe ne passant pas préalablement par un état de
cellule souche. Peut-on se servir de nos connais-
sances récentes sur les facteurs régulateurs majeurs
du développement des cellules bêta pour conver-
tir (reprogrammer) des cellules déjà différenciées
mais non-bêta, en cellules productrices d'insu-
line ? La démonstration que cette idée n'était pas
farfelue est venue d'un travail réalisé chez la souris :
il montrait qu'on peut obtenir des cellules sécré-
trices d'insuline (donc, bêta) au sein même du tissu
hépatique, en réorientant la différenciation des cel-
lules hépatiques grâce au facteur de transcription
PDX1 [16]. Concrètement, on injecte dans le foie
des souris un adénovirus qui sert de vecteur pour
le gène codant PDX1. Une fois transfectés par les
adénovirus, les hépatocytes expriment le peptide
PDX1. Ce qui est spectaculaire, c'est que ces cel-
lules hybrides (« bêta-like ») induites par transdiffé-
renciation au sein du foie des souris transgéniques
fonctionnement suffisamment bien (comprendre :
produisent suffisamment d'insuline) pour corriger
l'hyperglycémie de ces mêmes souris lorsqu'elles
ont été rendues diabétiques au préalable.
On a déjà dit que les facteurs ARX et PAX4
jouent un rôle prépondérant au cours de la genèse
 Chapitre 8. Les nouvelles armes pour le diabétique du futur
du pancréas, dans l'orientation des différents destins
endocrines : ont-ils capables de reprogrammer des
cellules matures et différenciées en d'autres types
cellulaires ? Autrement dit, peut-on convertir des
cellules alpha en cellules bêta ? La réponse est oui,
puisque l'étude de divers modèles de souris trans-
géniques montre que la délétion génétique d'ARX,
ou l'expression forcée de PAX4, peut convertir
des cellules alpha en cellules bêta. Des chercheurs
suisses ont aussi rapporté chez la souris qu'une
perte extrême (de 99 %) des cellules bêta peut
déclencher une conversion spontanée des cellules
alpha en cellules bêta (voir Zoom 4.4) [17]. Le
même groupe vient de montrer en 2019 que cer-
taines cellules endocrines pancréatiques, humaines
cette fois-ci, disposent aussi de cette plasticité néces-
saire pour changer de fonction et produire l'insuline
manquante [18]. Pour vérifier qu'elle existe éga-
lement chez l'humain, ils ont travaillé sur des îlots
en provenance de donneurs diabétiques et de don-
neurs sains. Dans les cellules alpha de ces îlots, les
chercheurs ont induit par manipulation génétique
l'expression de deux gènes codant pour PDX1 et
MafA. Ces facteurs de transcription sont absolu-
ment nécessaires au développement, à la maturation
et à l'activité de synthèse de l'insuline, dans la cellule
bêta normale (non manipulée !) et ils sont normale-
ment dormants (leur gène n'est pas exprimé !) dans
les cellules alpha normales. Les chercheurs ont alors
reconstitué in vitro des pseudo-îlots composés uni-
quement de cellules alpha. Là réside la force (et la
difficulté) de leur démarche. Une semaine plus tard,
plus d'un tiers des cellules alpha produisaient de
l'insuline et la secrétaient en réponse à la présence
de glucose. Les chercheurs ont ainsi démontré
qu'il était possible de reprogrammer un type endo-
crine naturellement non-bêta en nouvelle cellule
bêta. Afin de vérifier la stabilité et l'efficacité fonc-
tionnelle de ces cellules bêta-like, les auteurs ont
transplanté ces pseudo-îlots chez des souris diabé-
tiques. Résultat : leur hyperglycémie a été corrigée
et leur glycémie est restée normale six mois après
la transplantation. Lorsque les îlots ont été retirés,
elle s'est de nouveau déséquilibrée. Les auteurs ont
aussi montré que les cellules alpha, contraintes de
produire l'insuline, n'avaient néanmoins pas perdu
leur identité cellulaire originale. Mais, du fait de
leur nouvelle propriété de production d'insuline,
291
risquaient-elles d'être victimes d'une réaction auto-
immune similaire à celle qui détruit les cellules
bêta chez les patients atteints de diabète de type 1 ?
La réponse est non, car lorsqu'elles sont cultivées
conjointement avec des cellules immunitaires de
patients diabétiques, la réaction de toxicité reste
limitée (contrairement à ce qui se produirait avec
de « vrais » cellules bêta. Reste à trouver un moyen
de stimuler ces adaptations cellulaires directement
dans le pancréas des patients, sans causer d'effets
secondaires sur d'autres cellules. Ce qui n'est pas
une mince affaire…
Bien qu'elle puisse être une source intéressante
pour générer de nouvelles cellules bêta, la popula-
tion alpha ne constitue au mieux que 0,1 à 0,2 %
des cellules du pancréas total. La partie exocrine
du pancréas, composée principalement des cel-
lules acinaires, est très majoritaire et pourrait ainsi
représenter une source plus attractive de précur-
seurs que l'on pourrait convertir en cellules endo-
crines. De récentes études ont en effet démontré
la plasticité de ces cellules in vitro et in vivo, et
leur capacité de transdifférenciation vers un des-
tin endocrine. En effet, l'injection in vivo dans le
pancréas de souris adultes d'adénovirus exprimant
une combinaison de trois facteurs de transcription
(Neurog3, PDX1 et MafA) permet la conversion
des cellules acinaires infectées en cellules à insu-
line, démontrant ainsi la possibilité d'une repro-
grammation des cellules acinaires différenciées.
Les cellules bêta-like induites de cette façon
avaient la capacité de corriger l'hyperglycémie
chez les souris rendues diabétiques [4, 8].
Inventer
les antidiabétiques
de demain
Comment alimenter
le pipeline des
antidiabétiques ?
Dans la profession, un pipeline de médicaments
désigne l'ensemble des médicaments candidats
292 Physiopathologie du diabète
qu'une société pharmaceutique développe à
un moment donné. Il est urgent d'inventer de
nouveaux antidiabétiques, donc de remplir le
pipeline, pour faire face à la pandémie diabé-
tique et améliorer l'efficacité des soins : il faut
savoir que chez un tiers des diabétiques de
type 2, l'objectif de normalisation du contrôle
glycémique reste actuellement hors d'atteinte.
Pour ce qui concerne le diabète de type 1, trop
de patients n'atteignent toujours pas les taux
d'HbA1c cibles. Les complications aiguës de
l'hypoglycémie sévère et l'acidocétose restent
des dangers omniprésents, et les complications
dégénératrices dévastatrices à long terme, même
si elles sont retardées par les thérapies actuelles,
ne peuvent pas être évitées. Le côté très poly-
morphe de l'étiologie et de la pathogenèse
du diabète de type 2, maladie complexe qui
recouvre des combinaisons variables d'anoma-
lies multiples dans beaucoup de tissus différents,
offre de ce fait l'opportunité de développer
de nombreuses approches pour optimiser le
contrôle glycémique. Certaines de ces approches
ciblent directement les anomalies majeures telles
que l'insulinorésistance ou le déficit de sécré-
tion insulinique. Mais plus largement, toutes
les interventions qui se traduisent par une amé-
lioration de l'homéostasie glycémique sont les
bienvenues car elles portent l'espoir de diminuer
la prévalence des complications. Outre son effi-
cacité biologique, tout candidat-médicament
antidiabétique doit présenter un profil de sécu-
rité au-dessus de tout soupçon, une bonne tolé-
rance et une compatibilité large avec les autres
médicaments consommés par les diabétiques.
En effet, tout antidiabétique est destiné à être
consommé pendant des dizaines d'années par
des patients la plupart du temps polymédica-
mentés. Idéalement, un antidiabétique doit
exercer une efficacité antihyperglycémiante
durable, éventuellement additive à celle exer-
cée par d'autres antidiabétiques agissant par des
mécanismes différents, sans exposer le patient au
risque d'hypoglycémie. Il n'en sera que mieux
si l'antidiabétique possède outre les propriétés
énoncées, la faculté de réduire la masse grasse et
de diminuer les risques cardiovasculaires.
La galaxie des pistes
de recherche
Seule l'amélioration des connaissances physiopa-
thologiques permet de définir de nouvelles cibles
pour améliorer au final le statut métabolique du
diabétique. Cette approche vaut pour le type 2
comme pour le type 1. On verra au fil de l'eau que
certaines molécules développées au départ avec
une indication type 2 ont finalement aussi un inté-
rêt pour soigner le type 1. L'absorption intestinale
du glucose, la production hépatique de glucose, la
sécrétion de l'insuline, la sensibilité à l'insuline des
tissus cibles (foie, muscles striés) et les mécanismes
responsables de l'adiposité (appétit, dépense éner-
gétique) sont les étapes essentielles qui contri-
buent à l'homéostasie glucidique et énergétique.
Presque toutes font actuellement l'objet de
recherches thérapeutiques originales [19].
Diminuer l'absorption
intestinale des glucides
La supplémentation en fibres dites alimentaires
est réputée ralentir la digestion et l'absorption
des glucides ingérés. Ces fibres correspondent au
matériel soluble et insoluble provenant de polysac-
charides d'origine végétale qui ne sont pas digérés
et qui persistent dans la lumière du tube digestif
sous forme de gels et gommes visqueux et volumi-
neux, ou de matrice grossière insoluble. En rédui-
sant la vitesse de diffusion des molécules au sein
de la lumière du tube digestif, elles emprisonnent
les glucides ingérés, ralentissent la diffusion des
enzymes digestives dans la lumière et freinent
l'accès des glucides à l'épithélium intestinal. Chez
les diabétiques, cet effet a une influence favorable
(mais modeste) sur l'hyperglycémie induite par le
repas (prandiale), mais reste sans conséquence pour
leur glycémie basale (interprandiale). L'utilisation
d'inhibiteurs de l'α-amylase dans le but de ralen-
tir l'hydrolyse de l'amidon ingéré ne donne pas
de résultat convaincant. Les inhibiteurs (acarbose,
miglitol, et voglibose) des α-glucosidases produites
par les entérocytes des villosités intestinales ont des
 Chapitre 8. Les nouvelles armes pour le diabétique du futur
effets favorables, modestes, mais bien établis, sur
l'hyperglycémie prandiale chez les diabétiques.
Leur utilisation doit être strictement ajustée en
fonction de la quantité de glucides fournie dans la
ration, afin d'éviter qu'une trop grande quantité
de glucides non digérés entre dans le colon. Si tel
était le cas, la fermentation bactérienne pourrait
produire un excès de gaz variés, d'acides gras et de
glucose osmotiquement actif, à l'origine de flatu-
lences et de diarrhées.
L'inhibition par les glifozines de l'absorption
duodénale du glucose (assurée par le transporteur
SGLT1, une forme de transporteur de glucose
proche de SGLT2) est une alternative récente
pour ralentir l'absorption duodénale du glucose
chez les diabétiques. Couplée ou non à l'inhibi-
tion de SGLT2, elle représente une stratégie cré-
dible compte tenu des promesses apportées par
l'utilisation quotidienne des glifozines déjà vali-
dées cliniquement.
Revitaliser le fonctionnement
des cellules bêta
On a vu (voir Chapitre 4 – Des cellules bêta en
burn-out) que l'épuisement fonctionnel progres-
sif des cellules bêta pancréatiques est un élément
crucial dans l'installation du diabète de type 2. Ces
cellules sont donc une cible thérapeutique prio-
ritaire. Certes, il existe déjà de nombreux agents
pharmacologiques qui provoquent (sulfonylurées)
ou amplifient (DPP4i, GLP1-RA) la sécrétion d'in-
suline induite par le glucose (autrement dit la sécré-
tion d'insuline prandiale) et qui sont validés pour le
traitement du diabète de type 2. Bien sûr, ces molé-
cules aident à améliorer la sécrétion prandiale de
l'insuline, mais la restauration reste partielle la plu-
part du temps, et dans le cas de l'utilisation des sul-
fonylurées, les risques d'hypoglycémie et de prise de
poids persistent. Le catalogue des composés dotés
de capacités insulinosécrétrices ne se limite pas à
ces molécules. Il existe de nombreuses autres molé-
cules en cours d'évaluation, et qui sont aujourd'hui
au stade des études précliniques, ou au mieux, des
premières études cliniques. Dans la liste des can-
didats insulinosécréteurs, on trouve des molécules
293
qui augmentent la production d'ATP par la cellule
bêta, ou qui induisent la fermeture des canaux K+
modulés par l'ATP, ou qui augmentent la concen-
tration cytosolique en calcium, ou qui augmentent
l'AMPc intracellulaire et activent la kinase PKA, ou
qui activent la kinase PKC, ou encore qui bloquent
les récepteurs α-adrénergiques. Parlons des candi-
dats qui restent en piste (c'est-à-dire ceux qui n'ont
pas d'effet collatéral toxique) [19–21].
Les activateurs de la glucokinase
La glucokinase est une enzyme bien exprimée
à la fois dans les cellules bêta et les hépatocytes,
où elle y contrôle la phosphorylation du glucose,
dont dépend le débit de glucose qui va être méta-
bolisé dans la cellule (figure 8.4). Le développe-
ment d'activateurs de la glucokinase ouvre la voie à
une nouvelle classe d'agents antihyperglycémiants
capables à la fois d'augmenter la sécrétion de l'in-
suline en resensibilisant la cellule bêta au glucose,
et d'accroître l'utilisation du glucose par le foie.
En dépit de résultats précliniques prometteurs
obtenus chez des modèles animaux de diabète de
type 2, cette stratégie ne peut en l'état être appli-
quée chez le patient diabétique, car elle augmente
le risque hypoglycémique et devient inefficace au
long cours. Mais, on sait depuis peu que la gluco-
kinase est régulée de façon suffisamment différente
dans le foie et la cellule bêta : ceci ouvre la perspec-
tive de développer des agonistes hépato-sélectifs
agissant uniquement sur le foie, et capables d'aug-
menter l'utilisation hépatique de glucose sans
courir le risque hypoglycémique dû à une insuli-
nosécrétion trop activée. Le risque d'induire une
accumulation hépatique accrue de glycogène et de
triglycérides (lipogenèse augmentée), en réponse
à l'activation de l'utilisation du glucose par le foie,
reste cependant une menace à évaluer.
Les agonistes des récepteurs
des acides gras
Les acides gras circulants peuvent interagir avec
des récepteurs membranaires spécifiques, qui
appartiennent à la famille des récepteurs FFAR
294 Physiopathologie du diabète

GLUT

Glucokinase SU
GKA

ATP
G KATP
métab
PI K+
biosynth

PKA Protéines
GPR119 I VDDC
Ca2+ dép
ago

AMPC Ca2+
IP3
GLP1R
ago PKC GPR40
PLC
ago
Microtub
DAG

Microfil

Figure 8.4. Cibles cellulaires potentielles pour une intervention thérapeutique visant à accroître directement la
sécrétion de l'insuline par la cellule β.
Le glucose (G) est capté par les cellules β en proportion de sa concentration circulante. Il est métabolisé (G métab) pour
produire de l'ATP, qui ferme les pores de perméabilité Kir6.2 des canaux K+/ATP. Cela empêche la sortie du potassium
de la cellule, provoquant une dépolarisation membranaire localisée qui ouvre les canaux calciques voltage-dépendants
(VDCC). L'afflux de Ca2 + augmente la concentration cytosolique de Ca2 +, qui active les protéines dépendantes du calcium
(protéines Ca2 + dép) qui favorise la translocation des granules d'insuline vers la membrane plasmique et leur exocytose.
Les sulfonylurées (SU) initient la libération d'insuline principalement en se liant aux sites SUR1 qui font partie des canaux
K+/ATP. L'activation des récepteurs GLP1 et des récepteurs GPR119 par leurs agonistes (ago) respectifs, augmentent
l'activité de l'adénylate cyclase, ce qui augmente les concentrations d'AMPc. Les agonistes des récepteurs GPR40 sont
fonctionnellement liés à la PLC (phospholipase C) qui favorise la production de DAG et d'inositol triphosphate (IP3). Le
DAG active certaines formes de PKC et l'IP3 permet la libération d'ions Ca2 + à partir du réticulum endoplasmique. Les
activateurs de la glucokinase (GKA) augmentent le flux de glucose dans la glycolyse. ATP : adénosine triphosphate ;
DAG : diacylglycérol ; GLUT : isoformes 1 ou 2 du transporteur de glucose ; IP3 : inositol triphosphate ; K+/ATP : canal
potassique sensible à l'ATP ; PKA : protéine kinase A ; PKC : protéine kinase C ; Microtub : microtubules ; Microfil :
microfilaments d'actine ; PI : proinsuline ; I : insuline.

(Free Fatty Acid Receptor). Ce sont des GPCR
(récepteurs couplés aux protéines G). Les
chimistes ont récemment trouvé des petites molé-
cules non protéiques qui miment la fixation de la
molécule d'acide gras sur le GPCR (ce sont donc
des agonistes non protéiques). Les cellules bêta
expriment plusieurs types de GPCR, en particu-
lier GPR40 (FFAR1) et GPR119 (figure 8.4), et
certains agonistes non protéiques ont la particula-
rité d'amplifier la sécrétion d'insuline induite par
le glucose. Les pharmacologues ont donc misé
sur ces agonistes solubles (administrables par voie
orale) pour booster la sécrétion de l'insuline, plu-
tôt que sur les acides gras eux-mêmes. L'efficacité
antihyperglycémiante des agonistes de GPR40 a
d'abord été prouvée par les études précliniques,
et a été confirmée chez les patients diabétiques
de type 2, même si les études sur l'agoniste le
 Chapitre 8. Les nouvelles armes pour le diabétique du futur
plus prometteur (TAK-875) ont été stoppées du
fait d'une hépatotoxicité. D'autres agonistes de
GPR40 sont en développement. Quand l'acti-
vation porte sur GPR119, elle déclenche dans la
cellule bêta normale, une amplification de la sécré-
tion de d'insuline. L'autre intérêt de mobiliser les
récepteurs GPR40 et GPR119 tient au fait qu'ils
sont exprimés dans plusieurs types de cellules enté-
roendocrines intestinales tels que les cellules L :
leur activation provoque une sécrétion accrue de
GLP1. Dans le tissu adipeux blanc, l'expression
d'un autre type de récepteur des acides gras, le
GPR120 (aussi appelé FFAR4), a été décrit : des
études précliniques montrent que les agonistes de
ce récepteur améliorent le contrôle glycémique
chez les diabétiques, en provoquant une redistri-
bution favorable des lipides corporels (ils augmen-
tent l'adipogenèse dans le tissu adipeux blanc en
améliorant la sensibilité à l'insuline, et réduisent
l'accumulation ectopique de triglycérides).
Des agonistes du récepteur
de GLP1, plus performants
Bien sûr, on a déjà amplement parlé de l'utilisa-
tion thérapeutique du GLP1 pratiquée depuis
vingt ans maintenant, et qui repose sur la pro-
tection du GLP1 endogène via l'utilisation des
DPP4i, ou sur la supplémentation en GLP1 exo-
gène administré sous diverses formes à effet plus
ou moins prolongé (figure 8.4). La recherche
d'une meilleure efficacité pour les agonistes
du GLP1R continue néanmoins de mobiliser
la recherche et le développement pharmaceu-
tique : mise au point de l'administration continue
(jusqu'à 48 semaines) de l'exenatide par pompe
implantable de la taille d'une allumette ; dévelop-
pement d'une forme orale du semaglutide ; activa-
tion directe de GLP1R par des petites molécules
solubles non peptidiques et ayant les propriétés
d'agoniste spécifique ; formulation de combinai-
sons insuline/agoniste GLP1R utilisables dans
une même injection sous-cutanée, avec un double
bénéfice sur l'hyperglycémie interprandiale et
l'hyperglycémie prandiale ; évaluation du concept
de peptide hybride ayant des effets cumulables
sur plusieurs récepteurs différents : par exemple,
295
c­ ertains peptides hybrides conçus pour cumuler les
propriétés des agonistes des récepteurs du GLP1
et du glucagon permettent d'obtenir à la fois des
effets intéressants antihyperglycémiant et anoréxi-
gène, lors des tests sur des modèles précliniques.
Ralentir la sécrétion
et/ou l'action du glucagon
De vieilles études remontant aux années 1970
avaient montré que des anticorps antigluca-
gon pouvaient exercer un effet hypoglycémiant.
D'autres études essentiellement précliniques
et utilisant des outils variés (oligonucléotides
antisens antirécepteur du glucagon ; inhibiteurs de
la sécrétion du glucagon) ont aussi illustré l'inté-
rêt thérapeutique de bloquer l'effet du glucagon
pour améliorer le contrôle glycémique chez des
modèles animaux de diabète. Malheureusement,
aucune de ces approches n'est arrivée en dévelop-
pement clinique parce qu'elles présentent deux
défauts : dégradation de la réponse contre-régu-
latrice à l'hypoglycémie (la sécrétion de glucagon
est un mécanisme précieux pour lutter rapidement
contre le danger d'hypoglycémie) et soupçon de
toxicité hépatique.
Contrefaire l'action
biologique de l'insuline
Il a été récemment trouvé qu'un métabolite pro-
duit par un champignon, la chaetochromine A,
était capable de se fixer sur la partie extracellu-
laire du récepteur de l'insuline (sous-unité alpha
du récepteur), de mimer l'action de l'insuline en
son absence (phosphorylation de la sous-unité
bêta du récepteur), et finalement d'exercer un
effet antihyperglycémiant significatif dans des
modèles animaux de diabète. Il s'agit donc d'un
insulinomimétique (IM). Des effets antidiabé-
tiques analogues ont été décrits pour un autre
métabolite fongique, la déméthylasterriquinone,
à la différence près que cet insulinomimétique se
fixe cette fois-ci sur la partie cytosolique du récep-
teur de l'insuline (sous-unité bêta). Ces exemples
296 Physiopathologie du diabète

SAL I IM

SOCS PIP2
IKKB
PI3K
TNFa JNK PIP3

Inhib PT1B IRS

PKC Céramides Inhib

DAG
MAPK mTOR AKT
ROS

FOXO1
Transloc
GSK3
Antiox GLUT4

AgoPPAR/RXR Transcript Capt G

PGC1a génes Métab G

Figure 8.5. Voies de signalisation intracellulaire de l'insuline illustrant quelques cibles potentielles d'intervention
thérapeutique.
De nombreuses étapes de la signalisation insulinique sont restreintes (ligne en pointillés) par des facteurs contribuant à la
résistance à l'insuline, et ces étapes constituent autant de cibles potentielles pour des interventions thérapeutiques.
PI3K : phosphatidylinositol 3-kinase ; PIP2 : phosphatidylinositol-3,4-bisphosphate ; PIP3 : phosphatidylinositol-3,4,5-
triphosphate ; PTP1B : protéine à activité tyrosine phosphatase connue pour déphosphorylant du récepteur de l'insuline
ou les IRS ; AKT : kinase aussi appelée PKB ; FOXO1 : facteur de transcription, acteur clé des réponses transcriptionnelles
à l'insuline ; GSK3 : glycogène synthase kinase 3 ; IKKB : complexe de protéines inhibitrices appelées IκB Kinases ; JNK :
kinase activée par le stress et qui appartient à la famille des MAP kinases ; MAPK : kinase activée par un mitogène ; mTOR :
kinase inhibée spécifiquement par la rapamycine (mammalian target of rapamycin) ; SOCS : suppresseur de la signalisation
des cytokines ; PKC : protéine kinase C ; Ago PPAR : agoniste du récepteur activé par les proliférateurs de peroxysomes ;
RXR : récepteur nucléaire X dont le ligand naturel est l'acide 9-cis-rétinoïque (métabolite actif de la vitamine A). Il devient
actif et se comporte alors comme un facteur de transcription, après dimérisation avec le récepteur PPAR ; PGClα :
co-activateur lα de PPAR ; DAG : diacylglycérol ; ROS : espèces réactives de l'oxygène ; I : insuline ; IM : insulinomimétique ;
SAL : acide salicylique.

apportent la preuve du concept qu'il est possible
de mimer l'action cellulaire de l'insuline en utili-
sant des molécules de petite taille, non protéiques
(donc administrables par voie orale) et qui rem-
placent l'insuline [19] (figure 8.5).
Booster l'action
biologique de l'insuline
Nombreuses et souvent anciennes sont les études
qui ont identifié des composés capables de poten-
tialiser (amplifier) l'effet intracellulaire de l'insuline
par le maintien prolongé à l'état actif des kinases
stimulées par l'insuline (figure 8.5). C'est le cas
par exemple des composés qui inhibent les phos-
phatases responsables de la déphosphorylation des
tyrosines du récepteur et de la protéine IRS, et ce
faisant, de l'extinction du signal insuline : en font
partie les sels de vanadium et les inhibiteurs spéci-
fiques de PTP1B (Protein Tyrosine Phosphatase 1B)
développés par l'industrie pharmaceutique [19].
Ces composés montrent d'indéniables qualités
antidiabétiques, mais leurs nombreux effets indé-
sirables « off-target » ont bloqué jusque-là leur
passage en clinique.
Une autre stratégie explorée est celle qui
consiste à prolonger la durée du signal insulinique
intracellulaire en empêchant le rétrocontrôle néga-
tif exercé par des intermédiaires générés dans la
partie aval de la voie de signalisation de l'insuline.
Concrètement, une diminution de l'efficacité de
 Chapitre 8. Les nouvelles armes pour le diabétique du futur
l'insuline est provoquée par l'excès d'acides gras,
de diacylglycérol et de produits issus de la gluco-
toxicité, toutes situations qui induisent une activa-
tion de certaines kinases de la famille des PKC. Or,
ces dernières sont responsables de l'effondrement
du signal insuline, car elles phosphorylent anorma-
lement des sérines constitutives de la sous-unité
bêta du récepteur de l'insuline et d'IRS. D'où l'in-
térêt des inhibiteurs de ces PKC pour interrompre
ce feed-back négatif délétère : certains d'entre eux
se sont révélés efficaces comme agents insulino-
sensibilisateurs (études précliniques) [19].
On connaît d'autres signaux qui inhibent l'acti-
vité du récepteur et des protéines IRS : ceux par
exemple qui sont générés en réponse à une situa-
tion inflammatoire. Ainsi certaines cytokines proin-
flammatoires telles que le TNFα induisent une
insulinorésistance cellulaire via des kinases parti-
culières (IKK, JNK) qui phosphorylent elles aussi
des sérines du récepteur de l'insuline et d'IRS. On
entrevoit ainsi l'intérêt de disposer d'inhibiteurs
de ces kinases pour améliorer l'efficacité du signal
insulinique. Certains ont été validés dans des sys-
tèmes d'étude in vitro, mais on est encore loin de
l'application clinique. Dans la famille des facteurs de
croissance fibroblastiques FGF (Fibroblast Growth
Factor), le FGF21 et ses analogues ont récemment
gagné le statut de candidat pour le traitement du
diabète de type 2. Le FGF21 est sécrété par le foie,
le tissu adipeux et les muscles. Les travaux précli-
niques ont montré qu'il avait plusieurs propriétés
dignes d'intérêt : il accroît la sensibilité à l'insuline
et favorise la survie des cellules bêta pancréatiques,
et il facilite, en situation de jeûne, l'oxydation
des acides gras et la néoglucogenèse hépatique.
Des études cliniques utilisant des analogues du
FGF21 chez des diabétiques obèses ont validé une
action favorable sur la sensibilité à l'insuline, sur le
contrôle glycémique et le profil lipidique [19].
Ralentir la production
hépatique de glucose
Toute intervention visant à freiner les voies hépa-
tiques de la néoglucogenèse et/ou de la glycogé-
nolyse est à même, théoriquement, de provoquer
297
une réduction de la glycémie interprandiale.
Pour être applicable au patient diabétique, l'effet
obtenu doit cependant être partiel et rapidement
réversible, pour éviter un risque hypoglycémique
et ne pas empêcher la réponse contre-régulatrice.
Quand est-il dans les faits ? Il existe des inhibi-
teurs directs de la glycogène phosphorylase qui
permettent de réduire la dégradation du glyco-
gène hépatique et quelques études précliniques
ont montré qu'ils réduisent l'hyperglycémie.
Mais leur efficacité clinique semble trop modeste
et non durable. Les inhibiteurs directs de la glu-
cose-6-phosphatase bloquent l'étape ultime de
production de glucose commune aux deux voies
de la glycogénolyse et de la néoglucogenèse.
La glucose-6-phosphatase est en effet l'enzyme
qui catalyse la réaction d'hydrolyse du glucose-
6-phosphate en glucose à la fin de la néoglucoge-
nèse et de la glycogénolyse hépatiques. Exprimée
essentiellement dans les hépatocytes, son rôle est
primordial : assurer la production hépatique de
glucose, ce qui lui confère un rôle crucial dans la
régulation de la glycémie. Elle n'est pas exprimée
par les muscles, ce qui explique que la glycogé-
nolyse musculaire ne peut pas fournir du glucose
dans la circulation générale (le glucose-6 phos-
phate est utilisé sur place dans la glycolyse mus-
culaire). L'utilisation des inhibiteurs directs de la
glucose-6-phosphatase permet effectivement de
diminuer l'hyperglycémie basale, mais leur activité
prolongée fait courir un risque élevé d'hypoglycé-
mie. Les inhibiteurs directs de la fructose-1,6-bis-
phosphatase empêchent la déphosphorylation du
fructose-1,6-bisphosphate en fructose-6-phos-
phate (c'est l'avant-dernière étape de la voie de la
néoglucogenèse avant la production de glucose-
6-phosphate). Les études en cours montrent qu'ils
réduisent partiellement la production hépatique
de glucose, et des études cliniques sont en cours.
Activer directement
l'utilisation tissulaire
(foie, muscles) du glucose
Il existe un nombre élevé d'agents capables de
stimuler directement (de façon indépendante
298 Physiopathologie du diabète
de l'insuline) le captage de glucose et son utili-
sation métabolique par le muscle ou le tissu adi-
peux [19, 22]. Les inhibiteurs de la glycogène
synthase kinase (GSK3) permettent d'augmen-
ter la synthèse du glycogène et donc l'utilisation
du glucose dans le foie et les muscles. Les tests
précliniques montrent qu'ils ont un réel effet sur
l'hyperglycémie basale. Le passage aux études cli-
niques chez des diabétiques pose problème car ces
inhibiteurs pourraient avoir des effets indésirables
en favorisant la croissance tumorale dans une uti-
lisation au long cours.
Les agents qui activent la kinase AMPK
(Adenosine 5'-Monophosphate Activated Protein
Kinase) ont un potentiel antidiabétique intéres-
sant [19, 23]. On se souviendra (voir Chapitre 7 –
Lutter contre la sédentarité et promouvoir
l'exercice) qu'elle est par exemple directement
activée par l'exercice musculaire ou la diminution
des réserves lipidiques cellulaires. Elle joue un rôle
sur l'expression à la membrane cellulaire du trans-
porteur de glucose GLUT4 et ce, indépendam-
ment de l'insuline, comme c'est le cas au cours de
l'effort physique. L'AMPK est active dans la ­cellule
lorsque son niveau énergétique décline (déclin de la
fourniture d'ATP). En stimulant l'utilisation du
glucose et l'oxydation des acides gras, elle favorise
la restauration de la production d'ATP. Elle réduit
aussi la néoglucogenèse et la lipogenèse et pourrait
avoir une action antitumorale. Certaines petites
molécules telles que l'AICAR (5-aminoimidazole-
4-carboxamide-1-D-ribofuranoside) sont capables
d'activer directement l'AMPK. Des études précli-
niques ont montré qu'elles améliorent le contrôle
glycémique chez les rongeurs diabétiques. Par
ailleurs, l'acide α-lipoïque, divers polyphénols, les
salicylates (aspirine), et d'autres petites molécules
solubles ont été cataloguées comme activateurs de
l'AMPK.
Activer
pharmacologiquement
le gaspillage des calories
Il y a deux façons de perdre du poids : manger
moins pour réduire le nombre de calories dispo-
nible pour le métabolisme par l'organisme, ou
brûler plus de calories, en faisant plus d'exercice
(voir Chapitre 7 – Lutter contre la sédentarité et
promouvoir l'exercice). Alors : est-on capable de
stimuler pharmacologiquement la dépense éner-
gétique ? Dispose-t-on de preuves expérimentales
du concept ?
En 2018, un groupe de chercheurs américains
identifie une molécule issue du métabolisme éner-
gétique et qui, étonnamment, permet de brûler
des calories [24]. Ce métabolite, le succinate,
active la dépense énergétique d'un tissu parti-
culier, le tissu adipeux brun. Si on l'ajoute dans
l'eau de boisson de souris consommant un régime
obésogène, le succinate empêche les animaux de
prendre du poids. Le succinate sanguin est en
fait capté et métabolisé préférentiellement par la
graisse brune. Il y active la production de cha-
leur (effet thermogénique). Cet effet dépend de
la protéine découplante UCP1 (il n'apparaît plus
chez des souris transgéniques dépourvues du gène
UCP1). Même si les acteurs moléculaires impli-
qués dans le métabolisme mitochondrial du suc-
cinate par les adipocytes bruns ne sont pas encore
connus, il est intéressant de transposer l'intérêt de
ces travaux menés chez la souris, à l'application
clinique chez l'homme.
La même année, une équipe allemande a uti-
lisé une autre approche pour démontrer que l'on
pouvait exploiter le potentiel thermogénique du
tissu adipeux brun dans une perspective anti-
diabétique [25]. L'exposition au froid est bien
connue pour augmenter la dépense énergétique
grâce à l'activation de la production de cha-
leur par le tissu adipeux brun. Les chercheurs
allemands se sont d'abord concentrés sur une
protéine appelée TRPM8 (Transient Receptor
Potential Melastatin Subtype 8) qui intervient
dans l'induction de la thermogenèse du tissu adi-
peux brun en réponse au froid. TRPM8 est un
canal ionique non sélectif, activé par les basses
températures (< 28 °C), la pression et les com-
posés réfrigérants (menthol, iciline). Il joue
un rôle dans la transduction thermique froide,
dans différentes tumeurs et d'autres pathologies
(migraine, dysfonctionnement des voies uri-
naires, sécheresse oculaire et obésité). L'iciline
est un agoniste synthétique du canal ionique
 Chapitre 8. Les nouvelles armes pour le diabétique du futur
TRPM8. Bien que structurellement non liée au
menthol, l'iciline produit une sensation extrême
de froid, tant chez l'homme que chez l'animal.
Il est 200 fois plus puissant que le menthol. Elle
s'est avérée efficace dans le traitement du pru-
rit. Elle pourrait avoir des effets anti-inflamma-
toires. Chez la souris, l'administration d'iciline,
pendant deux semaines, réduit le poids corporel
et la masse grasse grâce à une augmentation de
la dépense énergétique. Ces effets ne sont plus
observés chez les souris transgéniques qui n'ex-
priment plus le gène codant pour TRPM8. Dans
un deuxième temps, les auteurs se sont servis de
l'effet bien décrit du tabagisme (et de la nicotine)
pour supprimer la faim. Et en effet, l'adminis-
tration sous-cutanée de DMPP (diméthylphé-
nylpipérazinium), un activateur du récepteur
nAChR-α3β4, pendant deux semaines, réduit
efficacement la prise de poids corporel chez les
souris sur régime obésogène, diminue la prise ali-
mentaire spontanée (effet anorexigène) et amé-
liore de façon marquée l'intolérance au glucose
des souris. Ces effets ne sont plus observés chez
les souris transgéniques déficientes en nAChR-
α3β4 et exposées au même régime obésogène.
Dans une troisième étape, les auteurs ont traité
les souris consommant un régime obésogène,
avec une combinaison d'iciline et de DMPP, avec
le double objectif d'obtenir une augmentation
de la dépense énergétique et une forte réduction
de l'apport alimentaire. Cette thérapie combinée
s'est révélée très efficace. Elle prévient, chez les
souris exposées au régime obésogène, la prise de
poids et l'apparition de la stéatose hépatique, de
l'insulinorésistance et de l'intolérance au glu-
cose. Des études complémentaires par les mêmes
auteurs ont montré que les effets du DMPP et
de l'iciline passaient bien par une activation de la
protéine découplante UCP1 au niveau du tissu
adipeux brun des souris (mimant ainsi l'effet de
l'exposition au froid). Ces travaux valident l'inté-
rêt de mimer pharmacologiquement l'effet d'une
exposition chronique au froid grâce au ciblage
simultané de TRPM8 et de nAChR-α3β4 : ceci
pourrait devenir une approche pour combattre
l'obésité et ses conséquences métaboliques
néfastes.
299
Dompter l'inflammation
tissulaire
Il est maintenant bien admis qu'une inflammation
chronique à bas bruit est observée dans le diabète
de type 2, et que des cytokines proinflammatoires
(IL1β, IL6, TNFα) sont impliqués dans sa patho-
genèse (voir Chapitre 4 – Diabète de type 2, des
pannes multiples). Ces données soulèvent la ques-
tion de savoir si des approches pharmacologiques à
visée anti-inflammatoire pourraient avoir une place
dans la prévention et le traitement du diabète de
type 2. Les effets métaboliques des médicaments
anti-TNFα sont décevants : bien qu'une amélio-
ration de la sensibilité à l'insuline ait été observée
chez des patients porteurs d'une polyarthrite rhu-
matoïde (mais non diabétiques), ils ne permettent
pas de corriger l'hyperglycémie diabétique. Quant
aux dérivés de l'acide salicylique (aspirine), dont
le salsalate, ils inhibent bien la voie IKKb/NF-kB
et améliorent le contrôle glycémique des patients
diabétiques (figure 8.5). La stratégie ciblant en
particulier l'inhibition de l'IL1β a fourni elle aussi
des résultats prometteurs [26]. Dans une pre-
mière démarche, le blocage pharmacologique de
l'action l'IL1 via son récepteur spécifique (IL1R)
a été obtenu en utilisant un antagoniste naturel
de IL1R (IL1Ra, appelé anakinra). Des études
précliniques sur modèles de rongeurs diabétiques
(diabète de type 2), dont les nôtres, ont d'abord
prouvé qu'on pouvait ainsi obtenir une améliora-
tion du diabète préexistant. Par exemple, le traite-
ment des rats diabétiques avec IL1Ra administré
de façon chronique réduit l'hyperglycémie pran-
diale via une amélioration de la fonction sécrétion
des cellules bêta et de la sensibilité hépatique et
musculaire à l'insuline, assorties d'une réduction
des marqueurs inflammatoires dans ces tissus et de
l'inflammation vasculaire [27, 28]. Puis, les pre-
mières études cliniques ont montré que l'antago-
nisme de l'IL1 avait un effet favorable et durable
sur la glycémie et la fonction sécrétoire des cellules
bêta. Ainsi, dix études menées chez des patients
atteints de diabète de type 2, et une étude menée
chez des patients avec diabète de type 1, ont
toutes conclu que l'antagonisme de l'IL1 p­ ouvait
améliorer la glycémie en améliorant la sécrétion
300 Physiopathologie du diabète
de l'insuline et/ou la sensibilité des tissus à cette
dernière. Plus récemment, une grande étude
clinique a testé l'effet d'une autre stratégie per-
mettant d'inhiber la voie immune innée passant
par l'IL1β grâce à un anticorps monoclonal anti-
IL1β (appelé canakinumab). Elle démontre que le
traitement par le canakinumab réduit de manière
significative l'HbA1c et la survenue d'événements
cardiovasculaires majeurs par rapport à un pla-
cebo, chez des patients diabétiques avec antécé-
dents d'infarctus du myocarde et un taux de CRP
(Protéine C réactive) élevé [29].
Éteindre l'activation auto-
immune et l'inflammation
bêta cellulaire dans le
diabète de type 1
À la fin des années 1980, les résultats de deux
grandes études française et canadienne, randomi-
sées contrôlées contre placebo chez des enfants
atteints de diabète de type 1 d'apparition récente,
avaient suggéré qu'une intervention immuni-
taire, en l'occurrence avec la ciclosporine A,
pouvait arrêter le processus de la maladie et per-
mettre la récupération de la production endo-
gène d'insuline (mesurée par l'augmentation de
la concentration plasmatique du peptide C). Les
taux de rémission du diabète (HbA1c < 7,5 %
et sevrage de l'insulinothérapie) ont favorable-
ment augmenté tout au long du traitement.
Malheureusement, à l'arrêt de la ciclosporine, la
maladie est réapparue, entraînant l'ultime destruc-
tion de la masse résiduelle de cellules bêta. Parce
que les risques associés avec un traitement médi-
camenteux prolongé étaient significatifs (néphro-
toxicité et risque accru de cancer), l'utilisation de
la ciclosporine fut arrêtée. Cependant, ces études
marquantes ont validé l'idée que le diabète de
type 1 était bien une maladie auto-immune. Ces
résultats négatifs contrastent de manière frappante
et quelque peu paradoxale avec ceux observés avec
l'allotransplantation de tissu pancréatique à des
patients atteints de diabète de type 1. Plusieurs
études ont montré que même après trois ans de
greffe, 80 % des greffons gardent une production
correcte d'insuline, malgré le traitement immu-
nosuppresseur d'entretien à base de rapamycine.
Rappelons que les receveurs de greffes de pan-
créas souffrent généralement de diabète de type 1
depuis de nombreuses années et reçoivent une
greffe de rein en même temps que la greffe de
pancréas. L'immunosuppression conventionnelle
dirigée contre les cellules T (rapamycine, ciclos-
porine A) est donc efficace pour prévenir le rejet
des allogreffes de pancréas. Cependant tout dan-
ger d'attaque auto-immune vis-à-vis du greffon
ne peut être écarté, car certains patients, certes
minoritaires (moins de 10 %), ont une récidive du
diabète due au développement d'une insulite des
îlots greffés.
Que retenir de cela ? que le mécanisme de des-
truction sous-jacent au diabète de type 1 n'est pas
stoppé par les protocoles actuels d'immunothéra-
pie, alors que ces derniers sont efficaces pour pro-
téger les allogreffes pancréatiques contre le rejet.
Il est donc fortement probable que dans le diabète
de type 1, la thérapie dirigée contre les lympho-
cytes T ne fait que retarder la progression de la
maladie (ce que l'on constate aussi dans d'autres
maladies à médiation immunitaire telles que la
sclérose ou la polyarthrite rhumatoïde), et que les
cellules immunitaires innées provoquent une réi-
nitiation répétée de l'immunité adaptative. D'où
l'idée de trouver des modes d'intervention immu-
nitaire ciblant les cellules immunitaires innées
pro-inflammatoires et reposant sur l'utilisation
pharmacologique d'inhibiteurs de l'immunosti-
mulation et/ou des médiateurs pro-inflamma-
toires [30]. Ainsi, pour citer quelques exemples
de thérapies ciblant l'inflammation, ont été testés
chez des enfants avec un diabète de type 1 d'appa-
rition récente :
• des antagonistes de l'IL1 (anakinra, canakinumab) ;
• des inhibiteurs du TNFα (etanercept, golimumab) ;
• des cytokines anti-inflammatoire (en particulier
IL10) ;
• des antagonistes de l'IL-6 (tocilizumab) ;
• des agonistes du GLP1R (liraglutide)
ou des inhibiteurs de la DDP4, qui tous
 Chapitre 8. Les nouvelles armes pour le diabétique du futur
inhibent l'expression de NF-kB, de l'in-
flammasome NLRP3 et d'autres molécules
pro-inflammatoires.
À ce jour, les résultats de ces multiples essais
cliniques d'immunomodulation se sont révélés
globalement décevants : dans le meilleur des cas,
seule était obtenue une préservation transitoire de
la sécrétion de peptide C (reflet global de l'arrêt
de la dégradation de la population résiduelle de
cellules bêta), assortie d'une baisse passagère de
l'HbA1c et de la dose d'insuline.
On a vu que les cellules B ont également un
rôle pathogène dans le diabète de type 1 lié à leur
fonctionnement comme cellules présentatrices
d'antigènes et modulatrices du microenviron-
nement pancréatique (voir Chapitre 4 – Diabète
de type 1, une panne majeure). L'administration
d'un anticorps monoclonal anti-CD20 (rituxi-
mab) n'améliore pas non plus à long terme la
baisse du peptide C et le fonctionnement rési-
duel bêta cellulaire. Des thérapies dirigées cette
fois contre les cellules T, plus spécifiques et
moins toxiques, sont actuellement testées dans le
diabète de type 1 et semblent moins décevantes.
Une étude préclinique étude chez la souris NOD
dans les années 1990 avait montré que l'admi-
nistration d'un anticorps monoclonal anti-CD3
pouvait induire une rémission à long terme du
diabète auto-immun. L'engouement pour la
cible CD3 avait pris corps avec la mise au point en
1980 du premier anticorps monoclonal approuvé
(OKT3) utilisé pour traiter le rejet aigu d'allo-
greffe rénale. Cependant, cette forme initiale
OKT3 ayant des effets secondaires importants,
elle fut remplacée par une version dite humanisée
de l'anticorps, le teplizumab, qui garde l'effica-
cité clinique sans avoir la nocivité. Testé chez des
patients DT1 d'apparition récente, un traitement
de deux semaines par le teplizumab permet de
maintenir le peptide C à deux ans au moins (pas
d'aggravation donc sur deux ans, mais pas de
régression de la maladie). Il semble que le tepli-
zumab provoque une diminution du nombre de
cellules T effectrices (Teff) et une augmentation
de T régulatrices (Treg).
301
Finalement, il apparaît que les thérapies immu-
nitaires ne peuvent à elles seules surmonter le
grave déficit de cellules bêta pour inverser la mala-
die. Elles semblent néanmoins avoir la capacité de
ralentir la perte de cellules bêta. Dans l'état actuel
de nos connaissances, les protocoles de thérapie
immunitaire doivent donc être associés à des stra-
tégies de remplacement des cellules bêta (voir
Chapitre 8 – Maîtriser la régénération des cellules
bêta), pour espérer obtenir un impact durable sur
le contrôle glycémique et la maîtrise de la maladie.
Créer une insuline
intelligente
Développer un système de délivrance de l'insuline
régulé par la glycémie est l'un des défis d'optimisa-
tion de l'insulinothérapie. Les dispositifs externes
de pancréas artificiels sont encore en cours de per-
fectionnement pour être autonomes. Or, depuis
les années 1990 s'est développé le concept dit
d'« insuline intelligente » [31]. Les insulines intel-
ligentes sont de petites molécules contenant à la
fois un fragment aliphatique (à squelette carboné
acyclique) et un fragment d'acide phénylboro-
nique (PBA). L'incorporation de PBA fournit un
élément de détection du glucose dans le conjugué.
Le produit final est une molécule d'insuline modi-
fiée sensible au glucose. Selon cette technologie,
en phase de développement, l'insuline est conte-
nue dans un microgel injectable et capable de
délivrer de l'insuline en fonction de la glycémie.
La reconnaissance du glucose induit des modifi-
cations physico-chimiques et un gonflement du
gel. Le maillage du gel devient moins dense et
l'insuline qu'il contenait s'échappe par diffusion.
Une fois mise au point, cette technologie offri-
rait un mode de traitement révolutionnaire pour
les patients, les libérant de l'adaptation des doses,
des menaces de l'hypoglycémies, du port de maté-
riel (pompes, capteurs) mais aussi des traitements
immunosuppresseurs nécessaires dans les greffes
de pancréas ou d'îlots.
302 Physiopathologie du diabète
Zoom 8.1
Développer un antidiabétique : 10 années à 1 milliard, si tout va bien
Définition et découverte du médicament
Est un médicament toute substance présentée
pour traiter, guérir ou prévenir une maladie de
l'homme ou de l'animal. On en exige trois qua-
lités : l'efficacité, la spécificité et la sécurité. On
admettra d'autant moins d'effets indésirables
que la durée du traitement sera plus longue. En
règle générale, un médicament a pour but de
rétablir une situation physiologique normale à
partir d'une situation pathologique (un état de
maladie). C'est typiquement le cas des antidia-
bétiques. Les molécules permettant d'atteindre
des performances au-dessus de la normale (psy-
chostimulants, anabolisants, dopants, excitants
sexuels, etc.) n'entrent pas, pour des raisons
d'éthique médicale, dans la définition du médi-
cament telle que la ressent le praticien. Une deu-
xième catégorie de médicaments a pour objet
de prévenir la maladie ou le dysfonctionnement.
C'est bien évidemment le cas de tous les vac-
cins, mais d'autres médications préventives
sont couramment utilisées : les antiagrégants
plaquettaires contre les risques d'infarctus, la
vitamine D contre le rachitisme, les antipalu-
déens contre la malaria, les hormones contre
l'ostéoporose. Idéalement, de plus en plus de
médications préventives devraient être propo-
sées. Dans la pratique, la démonstration de leur
efficacité impose des études cliniques sur de
longues durées et sur des cohortes importantes
de malades. Il reste une troisième catégorie de
médicaments, qui se distinguent par le fait qu'ils
sont destinés à des personnes non malades. On
y compte par exemple la pilule contraceptive,
mais aussi toute une série de « médicaments de
confort » tels que les tranquillisants, les hypno-
tiques, les antifatigues, les antioxydants, les vita-
mines et les oligo-éléments, les produits pour
mieux digérer.
Les étapes de la recherche
et du développement : sueur, budget,
persévérance, chance
Identifier un nouvel antidiabétique et le faire
progresser depuis les études précliniques et
cliniques, jusqu'à l'approbation par les autori-
tés de santé et le marché, est une aventure qui,
quand elle se termine bien, prend au minimum
dix ans et coûte au bas mot 1 milliard d'euros.
En outre, une fois sur le marché, les antidia-
bétiques sont maintenant tous soumis à une
obligation de surveillance au long cours de la
survenue d'éventuels effets cardiovasculaires
(ou autres) indésirables. Enfin, durant la vie de
l'antidiabétique, il est possible que de nouvelles
indications et/ou formulations de la molécule
(par exemple : comprimé ou solution injectable
dits « combo » associant plusieurs antidiabé-
tiques) soient justifiées par des études menées
au fil de l'eau.
Dix années à 1 milliard pour un antidiabétique :
est-ce donc une recette-choc particulière à
l'industrie des médicaments pour diabétiques ?
Certainement pas. La créativité de l'industrie
pharmaceutique des antidiabétiques présente
des traits que l'on va retrouver dans toutes les
compagnies, quelles que soient leurs spécialités.
Quelles sont les caractéristiques de l'inventivité
dans l'industrie pharmaceutique en général ?
Pour obtenir de nouveaux principes actifs, on
dispose de quatre démarches :
• le tri massif (screening) sur un essai biologique
donné, d'une collection de molécules sélection-
nées pour leur diversité ;
• la synthèse de copies améliorées de molécules
naturelles ou de médicaments de synthèse déjà
en usage, le but étant dans ce cas d'en augmen-
ter l'activité thérapeutique et/ou de diminuer
les effets secondaires ;
• la valorisation de l'observation (souvent fortuite,
la fameuse sérendipté...) d'une activité biologique
inattendue d'une molécule (effet vasodilatateur du
trinitro-glycérol, effet érectile du Viagra) ;
• l'approche rationnelle, qui consiste à identi-
fier le mécanisme perturbé, puis à le corriger en
intervenant sur les divers mécanismes régula-
teurs (enzymes, hormones, neuromédiateurs).
Il serait imprudent de comparer hâtivement les
mérites de chacune de ces approches. En effet,
une recherche « modeste » peut aboutir à un
médicament universellement apprécié ; à l'in-
verse, une démonstration rationnelle brillante
peut rester stérile. Étant donné le caractère
aléatoire de la découverte et la quasi-impossi-
bilité de planifier l'invention, les décideurs de
▲
▲ Chapitre 8. Les nouvelles armes pour le diabétique du futur
l'industrie pharmaceutique devraient faire appel
à toutes les approches mentionnées ci-dessus et
se rendre compte qu'elles ne sont pas mutuel-
lement exclusives. Cela est loin d'être le cas
général…
La recherche et développement d'un nouveau
médicament comporte deux périodes dis-
tinctes : la recherche préclinique, qui doit abou-
tir à un candidat-médicament suffisamment
actif et sûr pour que l'on envisage des essais
chez l'homme, et la recherche clinique dont le
but est précisément d'aboutir à une molécule
efficace, sélective et sûre qui aura alors le droit à
l'appellation médicament.
La recherche préclinique
Dans la majorité des cas, la recherche préclinique
démarre avec la formulation d'une hypothèse
de recherche et l'identification de la cible sur
laquelle on veut intervenir (récepteur, enzyme,
transporteur). Le choix d'une cible adéquate,
dont le dysfonctionnement est effectivement
lié à une maladie, est évidemment fondamental.
Elle se poursuit avec la mise au point d'un test
pharmacologique évaluant l'interaction molé-
culaire du candidat-médicament avec la cible.
De nos jours, ce test est presque toujours un
test in vitro. Les tests de criblage distinguant
les molécules actives et inactives peuvent être
traditionnels (quelques dizaines ou centaines de
molécules examinées) ou à haut débit (plusieurs
dizaines ou centaines de milliers de molécules
sont testées). Le criblage à haut débit (HTS,
pour High-Throughput Screening) désigne dans
le domaine de la pharmacologie, de la biochi-
mie, de la génomique et de la protéomique, les
techniques visant à étudier et à identifier dans
les chimiothèques, des molécules aux propriétés
nouvelles, biologiquement actives. Le criblage à
haut débit consiste à faire réagir simultanément
un grand nombre de molécules différentes
avec un substrat donné, en vue d'identifier,
en un minimum de temps, celles de ces molé-
cules qui présentent un intérêt éventuel pour
une application déterminée. L'expression haut
débit évoque ici l'utilisation de la robotique, de
l'informatique et de la bio-informatique pour
accélérer la phase de test des molécules. Les
molécules nécessaires au criblage à haut flux
303
proviennent soit de collections-maison, soit de
collections achetées, soit encore de la synthèse
combinatoire. Un certain nombre de touches
positives (appelées « hits ») sont identifiées. Des
essais additionnels sont pratiqués sur ces touches
pour confirmer leur intérêt. Il pourra s'agir de
tests fonctionnels permettant de préciser le
caractère agoniste ou antagoniste vis-à-vis d'un
récepteur, ou d'un test sur une cible proche
pour évaluer la sélectivité. Les touches validées
retenues deviennent alors des chefs de file ou
têtes de séries (lead compounds). Très souvent,
et cela distingue les approches actuelles des
manières d'opérer plus anciennes, on étudie dès
ce moment le profil ADME (Absorption, dis-
tribution, métabolisme, excrétion) et toxicolo-
gique des molécules retenues, cela afin d'éviter
de s'engager dans de longues études de relations
structure-activité, sur des molécules non biodis-
ponibles ou chargées d'effets toxiques inaccep-
tables. En pharmacologie, la biodisponibilité
est la proportion d'une substance qui atteint
la circulation sanguine sous forme inchangée.
C'est un outil essentiel en pharmacocinétique,
car la biodisponibilité doit être prise en consi-
dération lors du calcul des doses pour des voies
d'administration autres qu'intraveineuse. La
chimie médicinale qui intervient ensuite a pour
objectif d'optimiser la (ou les) substance(s)
issue(s) du criblage (screening) en augmentant
le plus possible sa puissance, en augmentant
ou maintenant sa sélectivité pour la cible choi-
sie, et en éliminant les effets indésirables ou
toxiques. Par la synthèse de séries de plusieurs
centaines d'analogues de la substance chef de
file, les chimistes accèdent aux relations struc-
ture-activité. Selon les cas, leurs études sont
guidées par la comparaison avec des substances
déjà connues et agissant sur la même cible, ou
encore par la modélisation sur écran graphique
de la structure du site actif. Souvent, pour des
cibles très originales, les structures ne sont pas
encore disponibles et le chimiste avance selon
son intuition. Une technologie robotisée de
synthèse, la synthèse combinatoire, consiste à
faire varier à l'infini et d'une manière aléatoire
les combinaisons des groupements et des subs-
tituants attachés à une plateforme donnée. En
bref, la recherche préclinique comprend deux
▲
 304 Physiopathologie du diabète
▲
étapes très différentes. L'une est une phase de
découverte : c'est l'identification de la première
molécule active. L'autre est une phase d'opti-
misation : c'est l'amélioration des performances
du prototype. Les quelques molécules issues de
cette dernière vont faire l'objet de tests addi-
tionnels et d'évaluation de leur activité et de
leur toxicité chez l'animal. Les études du deve-
nir des molécules in vivo (pharmacocinétique
et métabolisme) sont également entreprises.
Elles amènent souvent les chimistes à pratiquer
quelques retouches finales sur la molécule (for-
mulation chimique), afin de moduler sa solubi-
lité et sa durée d'action ou encore d'éliminer un
défaut gênant (stabilité chimique insuffisante,
polymorphisme, amertume, mauvaise odeur,
douleur à l'injection). L'ensemble des travaux
précliniques doit permettre la préparation des
premiers dossiers d'étude chez l'homme. La
molécule active, ayant franchi cette première
étape du parcours du combattant, est mainte-
nant un candidat-médicament prêt à subir les
aléas de la recherche clinique.
Les études précliniques marquent donc les pre-
miers pas du développement d'un médicament.
Elles apportent les données préliminaires sur le
comportement d'une molécule dans des cel-
lules mises en culture et au sein d'organismes
animaux vivants. Lors de son évaluation pré-
clinique, la molécule d'intérêt est testée sur
trois espèces différentes, dont un rongeur. Les
données étudiées sont d'ordre pharmacolo-
gique, pharmacocinétique et toxicologique :
mécanisme d'action, vitesse de diffusion dans
l'organisme, distribution de la molécule dans
les tissus, dose active, mode de transformation
et d'élimination par l'organisme, devenir du
composé et impact environnemental, toxicité…
Toutes ces données sont obligatoires pour
constituer le dossier de demande de commercia-
lisation. En outre, cette étape permet d'estimer
la dose à administrer chez l'homme, à partir de
la dose sans effet toxique chez l'animal conver-
tie en équivalent-homme.
La recherche clinique
On procède aux études cliniques chez
l'homme, en quatre phases. La phase 1 est
menée sur une vingtaine de volontaires, sains
ou malades en fonction de la molécule évaluée.
Il s'agit de la tester pour la première fois chez
l'homme afin d'observer son évolution dans
l'organisme en fonction du temps (cinétique)
et d'évaluer sa toxicité. Pour cela les volontaires
sont en général hébergés pendant quelques
jours dans un centre clinique spécialisé afin
de subir une batterie d'examens permettant
de vérifier de très nombreux paramètres car-
diaques, respiratoires, sanguins, métaboliques.
La phase 2 se déroule elle chez des volon-
taires malades. L'objectif est de déterminer la
dose minimale efficace du médicament et ses
éventuels effets indésirables. Une première
étape permet de déterminer la dose minimale
efficace pour laquelle les effets indésirables
sont inobservables ou minimes. Une seconde
phase consiste à administrer cette dose à 100
à 300 malades, si possible pour rechercher un
bénéfice thérapeutique. Les essais cliniques de
phase 3 portent eux sur un grand nombre de
malades (études multicentriques). La phase 3
permet d'évaluer l'efficacité du médicament
sur une cohorte de patients plus importante :
de quelques centaines en cas de cancer, à des
milliers pour des maladies très fréquentes
comme l'hypertension. Les volontaires sont le
plus souvent répartis en deux groupes afin de
comparer l'efficacité du candidat-médicament
à un traitement de référence (s'il en existe un)
ou à un placebo. Cette phase dure souvent plu-
sieurs années, le temps de recruter les patients
et de suivre l'évolution de leur état de santé.
Ces essais vont comparer le produit aux éven-
tuels médicaments concurrents déjà sur le mar-
ché, et essayer de déceler des effets indésirables
passés inaperçus jusque-là (voir Zoom 8.3).
Un grand nombre d'étapes appelant une déci-
sion d'arrêter ou de continuer la recherche
vont se présenter en outre tout au long de ce
parcours scabreux. En cas de succès, la molé-
cule est enregistrée et obtient l'autorisation
de mise sur le marché (AMM en France). Il ne
restera plus alors qu'à s'occuper de la négo-
ciation du prix commercial du médicament
avec les autorités de santé nationales, du mar-
keting, du lancement et de la promotion…
Alors seulement, le médicament gagnera les
rayons des pharmacies. L'observation de la
sécurité du médicament et de son bénéfice
thérapeutique ne s'arrête pas pour autant. La
phase 4 prend le relais pour évaluer l'utilisa-
tion du médicament à long terme, dans les
▲
▲ Chapitre 8. Les nouvelles armes pour le diabétique du futur
conditions réelles d'utilisation (dans « la vraie
vie »), afin de détecter des effets indésirables
rares, des complications tardives ou encore
des biais de prescription ou un mauvais usage
(voir Zoom 8.4). C'est ce qu'on appelle la
pharmacovigilance.
Le mode d'organisation de la recherche
pharmaceutique favorise-t-il la créativité ?
Le maître mot est création. La recherche de
nouveaux médicaments est un métier de créa-
teurs. La création d'un médicament reste le
fait d'équipes réduites fédérées autour d'un
créateur, d'un chercheur capable de sortir des
sentiers battus. On en a une fois de plus la
démonstration en direct en 2020–2021 avec la
création des premiers vaccins anti-COVID-19.
En revanche, la nécessaire prise de précautions
optimales pour éviter tous les risques inhé-
rents aux essais cliniques à grande échelle chez
l'homme contribue à affecter de plus en plus
de personnel à des tâches qui n'ont plus rien
à voir avec la phase de création proprement
dite. En effet, comme dans l'aviation civile, le
moindre accident provoqué par un médicament
se remarque très vite et l'opinion publique ne
s'accommode pas du moindre écart avec la
perfection. Avec la disparition des groupes de
taille moyenne dans les années 1970–1980 et
la constitution de grands groupes pharmaceu-
tiques (voir Zoom 8.2), les créateurs-fonda-
teurs sont éloignés des décisions, au profit des
managers et des financiers. Les personnes ayant
des compétences scientifiques sont souvent
reléguées à des positions dites techniques, loin
des comités exécutifs. Les businessmen veulent
des projets à court terme, avec des objectifs de
rentabilité d'autant plus stricts que les fusions
ont engendré un endettement parfois excessif.
En partie au moins pour ces raisons, la créati-
vité a diminué de manière significative à par-
tir des années 1990–2000. Alors qu'en 1950,
80 % des futurs médicaments agréés par la FDA
américaine (Food and Drug Administration)
provenaient des grandes compagnies et 20 %
de petites sociétés pharmaceutiques, cette pro-
portion est devenue 50/50 au cours des années
2005–2006 pour basculer de manière majo-
ritaire en faveur des petites entreprises depuis
cette date [32]. La création tend à quitter les
305
grands groupes, qui se positionnent maintenant
davantage comme acheteurs de candidats-médi-
caments que comme créateurs. Le déclin de l'in-
novation dans l'industrie pharmaceutique peut
être également quantifié au regard du nombre
de molécules agréées par la FDA pour 1 milliard
de dollars, ce chiffre étant divisé par deux tous
les neuf ans. Pour cette somme, nous sommes
passés de dix médicaments à un entre 1970 et le
début des années 2000 ! Actuellement, plus de
90 % des essais cliniques de candidats-médica-
ments chez l'homme aboutissent à des échecs.
À ce rythme-là, si les modèles et les méthodes
d'innovation ne sont pas changés, la création de
médicaments tiendra du miracle dans le futur.
Restons optimistes cependant puisque l'actua-
lité sanitaire nous montre que ce système n'est
pas totalement dénué de capacités d'adapta-
tion : piqué au vif par la crise globale créée par le
virus SARS-CoV-2, le modèle mondialisé actuel
de l'innovation pharmaceutique s'est bruta-
lement réveillé et a permis de mettre au point
des vaccins efficaces en moins d'une année, une
performance étonnante et historique.
Les méthodes d'aujourd'hui pour découvrir
des médicaments sont-elles appropriées ?
Avant les années 1980–1985, les outils théra-
peutiques étaient classés en deux catégories : les
vaccins et les médicaments, ces derniers étant
des produits chimiques extraits de plantes ou
obtenus par synthèse totale. Avec la révolu-
tion de la biologie et de la génétique molécu-
laires, il existe maintenant, à côté des vaccins
classiques, deux classes de médicaments : les
petites molécules inventées par les chimistes, et
les molécules biopharmaceutiques inventées par
les biologistes. Pendant longtemps, la biologie
ne permettait pas de produire des protéines en
grande quantité, la purification de protéines
issues de l'extraction d'organismes vivants étant
longue et fastidieuse. La création d'une boîte
à outils gigantesque, permettant d'intervenir
sur l'expression des gènes et de leurs produits
(les protéines) a permis la production indus-
trielle d'anticorps monoclonaux et de protéines
recombinantes constituant la nouvelle catégo-
rie des médicaments biopharmaceutiques. Mais
leur coût élevé devient un facteur limitant de
leur diffusion, dès lors que les biopharmaceu-
▲
 306 Physiopathologie du diabète
▲
tiques doivent être utilisés dans des pathologies
impliquant des traitements de longue durée
(par exemple, l'arthrite rhumatoïde).
Dans les années 1990, la robotisation de l'in-
dustrie manufacturière a permis la conception
et le développement intensif de robots légers et
adaptés à des manipulations de laboratoire de
recherche. C'est grâce à eux qu'il a été possible
de créer des collections importantes de pro-
duits chimiques, de les classer et de les utiliser
dans des expériences, elles-mêmes robotisées,
sur des cibles pharmacologiques, récepteurs
ou enzymes. Trente ans plus tard, force est de
reconnaître que les méthodes HTS n'ont pas
conduit à de nombreuses découvertes. Cette
robotisation permet tout au plus d'assurer cer-
taines tâches répétitives, sans réduire de fait les
effectifs des personnels de recherche, comme
cela avait pu être en partie rêvé par les diri-
geants des grands groupes pharmaceutiques. La
montagne (celle des investissements financiers)
a donc accouché d'une souris (celle des innova-
tions médicamenteuses).
Par ailleurs, un certain nombre d'idées reçues,
voire fausses, circulent dans le milieu de l'indus-
trie pharmaceutique. Ainsi, il y aurait assez de
molécules décrites (« il suffit de regarder sur
les étagères »). C'est faux, car nous sommes
Zoom 8.2
La place des Big Pharma en diabétologie
Avant la fin du xixe siècle, les médicaments
étaient fabriqués par chaque pharmacien, ou
apothicaire, à partir de diverses substances végé-
tales, voire minérales. L'industrie pharmaceu-
tique moderne est née à la fin du xixe siècle avec
le développement des médicaments de synthèse
issus de la chimie. Les grands laboratoires phar-
maceutiques mondiaux tirent en général leur
origine du développement de la chimie.
L'industrie pharmaceutique est le secteur
économique qui regroupe les activités de
recherche, de fabrication et de commercia-
lisation des médicaments pour la médecine
humaine ou vétérinaire. C'est une des industries
les plus rentables et importantes économique-
loin d'avoir exploré tout l'univers des possibles
en termes de petites molécules chimiques. Il a
été calculé qu'il est possible de créer de l'ordre
de 26 millions de molécules contenant au plus
11 atomes de carbone, d'azote, d'oxygène ou
de fluor, en utilisant des méthodes de synthèse
classiques. Seulement 63 850 ont été prépa-
rées jusque-là, soit 0,24 % des possibilités !
Une autre idée fausse concerne l'informatique.
D'aucuns pensent que la création de nouveaux
médicaments viendra du brassage grâce à l'in-
formatique et l'intelligence artificielle, des don-
nées massives existantes dans les différentes et
nombreuses banques de données. Même si la
modélisation purement informatique par ima-
gerie (« in silico ») des interactions entre molé-
cule et cible est une avancée majeure, suffit-elle
pour faire d'une molécule, un médicament ?
Certainement pas. La découverte de nouveaux
médicaments restera l'apanage des créateurs
entourés d'équipes efficaces et maîtrisant non
seulement les outils de la chimie et de la bio-
logie, mais aussi les outils informatiques pour
calculer, confirmer, analyser, comparer, tout en
étant conscients que la puissance des ordinateurs
ne pourra remplacer l'instant magique de l'asso-
ciation d'idées, propre à la création humaine. Le
« in silico » ne remplacera jamais le « in cerebro » !
ment, au monde. Cette activité est exercée par
les laboratoires pharmaceutiques et les sociétés
de biotechnologie.
Les principaux laboratoires
pharmaceutiques et ceux qui développent
des antidiabétiques
Cinq grands groupes et une cinquantaine de
multinationales [33]. Pour indication, voici les
vingt plus gros groupes pharmaceutiques classés
selon leurs chiffres d'affaires en 2019 et la part
des ventes de médicaments sur prescription. Seuls
Merck & Co (MSD en Europe), Sanofi, Takeda,
Eli Lilly, Novo Nordisk et Servier développent
des médicaments antidiabétiques (figure 8.6).
▲
▲ Chapitre 8. Les nouvelles armes pour le diabétique du futur 307

MÉDICAMENTS ments et créent de meilleurs moyens d'adminis-

AUTRES trer les traitements existants. Cette association
entre le gigantesque segment des populations
(mds USD) 20 40 60 80 touchées et les entités extrêmement ingénieuses
J and J qui investissent dans les traitements présente
ROCHE
PFIZER
une opportunité séduisante pour les investis-
BAYER sements financiers. Du point de vue du grand
NOVARTIS public, cette maladie véhicule depuis de nom-
MERCK
GSK breuses années une image de coûteux problème
SANOFI de santé publique parce qu'elle rapporte beau-
ABBVIE
TAKEDA coup aux laboratoires pharmaceutiques. Les
BMS médias dans leur ensemble (uniques opérateurs
ASTRA ZENECA
AMGEN
de l'information médicale du grand public) col-
BOEHRINGER portent en effet cette idée à l'envie : les ventes
GILEAD d'antidiabétiques ont rapporté 38 milliards
LILLY
NOVO de dollars en 2016 (sous-entendu : « ont rap-
BIOGEN porté aux labos »). C'est souvent ainsi que les
ASTELLAS
MYLAN chiffres sont présentés par certains médias [34],
en induisant indirectement la notion que tout
Figure 8.6. Classement des 20 plus gros groupes est bénéfice pour l'industrie concernée. Il serait
pharmaceutiques selon leurs chiffres d'affaires plus exact de dire « ont coûté à la collectivité ».
en 2019 et part des ventes de médicaments sur Quelques exemples du florilège des titres accro-
prescription. cheurs : « Diabète : la santé KO face aux lobbys.
En noir = prescriptions médicales. En blanc = reste du
Publicité, campagne d'influence… les labora-
chiffre d'affaires.
toires pharmaceutiques frappent très fort. La
prévention, elle, dispose de peu de moyens ; la
Les Big Pharma se sucrent-elles progression du diabète profite au laboratoire
avec le diabète ? danois Novo Nordisk » [35] ; « Le diabète,
Près de 10 % de la population mondiale souffre marché inépuisable pour les laboratoires phar-
d'une forme ou d'une autre de diabète. Cette maceutiques » [36] ; « Diabète : le numéro un
maladie, qui affecte à la fois les enfants et les mondial de l'insuline voit de beaux jours devant
adultes, représente environ 12 % de l'ensemble lui » [37] ; « Quand les firmes pharmaceutiques
des dépenses de santé dans le monde et devrait se sucrent avec le diabète » [38].
atteindre un coût total de 2 500 milliards de Nombreux sont en effet ceux qui incriminent
dollars au cours des dix prochaines années. Bien les milliards de dollars du business des « Big
que l'on ne puisse pas guérir le diabète, des cen- Pharma ». Le terme de « Big Pharma », popu-
taines de millions de personnes dans le monde larisé par la crise sanitaire actuelle due à la
entier peuvent mener une vie normale malgré Covid-19, désigne la concentration de l'indus-
cette maladie, grâce à des solutions médicales et trie pharmaceutique entre les mains de quelques
technologiques. mastodontes, qui tiennent fermement les rênes
Du point de vue de l'investisseur financier, d'un secteur économique présenté comme flo-
le marché du diabète est donc extrêmement rissant. Mais, oublions les affirmations dignes
intéressant. Les traitements existants, tels que du café du commerce d'autant plus péremp-
l'insuline, continuent d'afficher une demande toires qu'elles sont approximatives. La réalité
constante, ainsi que les dispositifs médicaux est beaucoup plus complexe et nuancée. Elle
connexes, tels que les lecteurs de glycémie et mérite un regard analytique et argumenté.
les pompes. En outre, de nombreuses sociétés
pharmaceutiques, biotechnologiques et biomé- Les données objectives
dicales parmi les plus importantes au monde De nos jours, on estime que le coût moyen et
recherchent activement de nouveaux médica- la durée moyenne de développement d'un nou-
▲
 308 Physiopathologie du diabète
▲
veau médicament sont respectivement de l'ordre
du milliard d'euros, et de dix ans, sachant que
sur 10 000 candidats-médicaments étudiés, seul
l'un d'entre eux ira jusqu'au bout. Le marché
pharmaceutique a généré plus de 920 milliards
d'euros de chiffre d'affaires en 2019. Les dix
premières entreprises embauchent à elles seules
800 000 personnes. Les cinq premiers groupes à
l'échelle mondiale (Johnson & Johnson, Roche,
Pfizer, Bayer et Novartis) représentent environ
un quart du marché, et seule une vingtaine
d'entreprises du secteur dépasse les 10 milliards
de chiffre d'affaires. Pas si géants que ça ! Le
Français Sanofi n'arrive qu'en huitième posi-
tion du classement mondial, avec 43 milliards
d'euros de chiffre d'affaires en 2019 (puis les
laboratoires Servier avec 4,6 milliards et Ipsen
avec 2,5 milliards d'euros). Ces entreprises sont
loin derrière les pétroliers ou la grande distri-
bution. À titre de comparaison, le constructeur
automobile PSA (Stellantis) a réalisé en 2019
un chiffre d'affaires de 75 milliards d'euros, le
distributeur Carrefour a dépassé 80 milliards
d'euros et le pétrolier Total 200 milliards d'eu-
ros. Et c'est peu par rapport au distributeur
américain Walmart, qui a enregistré un chiffre
d'affaires équivalent à 440 milliards d'euros
en 2019, ou aux pétroliers chinois Sinopec et
China National Petroleum (plus de 300 mil-
liards chacun). Les Big Pharma sont donc des
géants modestes à l'échelle du capitalisme du
xxie siècle. Ce sont actuellement des entreprises
diversifiées plutôt que des « labos » au sens
populaire du terme, uniquement dédiés à la pro-
duction de médicament à destination humaine.
Loin de ne produire que des médicaments, les
plus grosses entreprises ont diversifié leurs reve-
nus : les engrais pour Bayer, la cosmétique pour
Johnson & Johnson, la nutrition pour GSK.
Quels sont les leaders sur le marché des
antidiabétiques ?
• Novo Nordisk : Cette société danoise est
numéro un mondial du marché de l'insuline.
À l'origine de Novo Nordisk, il y a un prix
Nobel et son épouse malade. En 1920, le cher-
cheur danois, August Krogh, reçoit le Nobel
de médecine pour ses travaux sur le rôle des
capillaires sanguins. La même année, sa femme
et assistante de recherche, Marie, est diagnosti-
quée diabétique. Le couple profite d'une tour-
née des universités américaines, en 1922, pour
rencontrer à Toronto Banting et Best, à l'ori-
gine de la découverte de l'insuline. Les Krogh
obtiennent le droit de fabriquer l'insuline pour
la Scandinavie et fondent pour cela une entre-
prise, Nordisk Insulin Laboratorium. Peu
après, deux de leurs anciens employés créent
une entreprise concurrente, Novo. Devenus
les deux principaux groupes pharmaceutiques
danois, avec des spécialités très proches (insu-
line pour Novo, hormone de croissance pour
Nordisk), ils fusionneront en 1989. Le nouvel
ensemble reste avant tout un spécialiste du dia-
bète. Novo Nordisk profite de la croissance de
ses médicaments plus récents, l'insuline Levemir
et son tout nouvel antidiabétique extrêmement
prometteur, l'agoniste du récepteur du GLP1
Victoza. Ces perspectives ont de quoi attiser
la convoitise des géants de la pharmacie. Mais
Novo Nordisk est contrôlé par une fondation
danoise qui détient deux tiers des droits de vote
et la protège de toute prise de contrôle hostile.
• Eli Lilly : La compagnie a été fondée en 1876
par le colonel Eli Lilly, un homme déterminé
à créer des médicaments de qualité qui répon-
daient à des besoins réels à une époque d'élixirs
peu fiables colportés par des personnages dou-
teux. Son message aux générations d'employés
qui ont travaillé pour lui était le suivant : « Prenez
ce que vous trouvez ici et faites-le de mieux en
mieux. » Dans les années 1920, Eli Lilly a com-
mercialisé la première préparation d'insuline
extraite de pancréas bovins et porcins (Iletin)
pour le traitement du diabète. Actuellement
basée à Indianapolis (Ilinois, États-Unis), Eli
Lilly fabrique et vend des médicaments pour le
traitement du cancer, des maladies cardiovascu-
laires, des désordres du système nerveux central
et endocrinien, du diabète, des maladies infec-
tieuses, ainsi que des tests de diagnostics.
• Merck Sharp & Dohme (MSD) : C'est le nom
de la société américaine Merck & Co (basée à
Kenilworth, dans le New-Jersey, États-Unis)
partout dans le monde, en dehors des États-
Unis et du Canada. Depuis sa création en 1891,
MSD est l'un des leaders en santé humaine,
santé animale et vaccins. Avec le développement
des premiers vaccins contre la rougeole et les
oreillons, de médicaments innovants dans le
VIH, l'hépatite C et plusieurs cancers, son his-
▲
▲ Chapitre 8. Les nouvelles armes pour le diabétique du futur
toire est jalonnée de découvertes scientifiques
majeures. En 2008, elle rejoint pour la première
fois le cercle restreint des développeurs d'anti-
diabétiques : elle lance la sitagliptine, chef de file
d'une nouvelle classe d'antidiabétiques oraux :
les gliptines, inhibiteurs de la DPP4.
• Sanofi : Fondée en 1973, Sanofi (nom com-
mercial créé à partir de Omnium Financier
de la Santé) n'est à ses débuts qu'une « start-
up » de 10 salariés, filiale du groupe pétrolier
Elf Aquitaine. Pour atteindre sa dimension
multinationale, une politique d'acquisitions
tous azimuts a marqué son histoire. En 1999,
Sanofi fusionne avec une filiale de L'Oréal,
pour donner naissance à Sanofi-Synthélabo.
Parallèlement, l'Allemand Hoechst et le Français
Rhône-Poulenc, nés à la fin du xixe siècle,
s'allient pour donner naissance à Aventis, une
société de droit français. À l'assaut de laquelle
Sanofi-Synthélabo se lance en 2004. En 2011
elle avale pour plus de 20 milliards de dollars
l'Américaine Genzyme (biotechnologies). Et
change de nom : Sanofi-Aventis redevient
Sanofi. Sanofi est devenue une entreprise trans-
nationale dont les activités incluent la pharmacie
(notamment des médicaments de prescription
dans les domaines du diabète, des maladies
rares, de la sclérose en plaques et de l'oncolo-
gie et des produits de santé grand public) et
les vaccins (via Sanofi Pasteur). Elle s'organise
autour de 5 filiales principales : Sanofi Pasteur
pour les vaccins, Genzyme pour les biotechno-
logies, Chattem pour l'automédication, Merial
pour la santé animale et Zentiva pour les médi-
caments génériques. En 2016, la Commission
européenne a approuvé la création d'une société
commune entre Sanofi et Google Life Sciences.
Grâce à ce partenariat, Sanofi va s'engager dans
le contrôle en temps réel de la glycémie, grâce
aux nouveaux appareils sur lesquels Google a
déjà travaillé. Sanofi était un leader mondial
de la recherche sur le traitement du diabète.
Mais en 2019, la société a décidé de cesser ses
recherches sur de nouveaux traitements du dia-
bète. Elle conserve cependant la production
de Lantus, l'insuline de longue durée la plus
prescrite au monde (les ventes de Lantus ont
atteint 1,9 milliard d'euros en 2019). Sanofi a
publié de très bons résultats pour son exercice
2020, avec un bénéfice net qui a plus que qua-
druplé en un an, et le versement de 4 milliards
309
d'euros de dividende au printemps 2020. Une
performance qui détonne dans un contexte de
restructuration critiquée de sa recherche.
• Servier : Servier est un groupe pharmaceu-
tique français. Le laboratoire a été créé en 1954
à Orléans par Jacques Servier, par rachat d'une
entreprise de fabrication de sirop. Au début des
années 1970, la compagnie lance le gliclazide,
un antidiabétique, qui appartient à la famille des
sulfamides hypoglycémiants. Juridiquement le
groupe Servier est gouverné par une Fondation
néerlandaise (Fondation internationale de
recherche Servier) sans capital et sans but lucra-
tif. La croissance se fait au fil des années par la
recherche, et touche cinq domaines (maladies
cardiovasculaires, immuno-inflammatoires,
neurodégénératives, cancers et diabète) et la
production de médicaments génériques. Servier
propose également des solutions de e-santé
allant au-delà du développement de médica-
ments. Dans les années 1960, les ­laboratoires
mettent sur le marché deux nouvelles molé-
cules, la fenfluramine (Pondéral et Isoméride)
et le benfluorex (Mediator). Le groupe a été
mis en cause dans plusieurs affaires, dont la plus
connue est celle du Mediator (voir Zoom 8.4).
Des profits, certes oui !
Les données publiées par l'Assurance Maladie et
analysées par Le Monde révèlent que la facture
française pour les antidiabétiques s'est élevée à
1,3 milliard d'euros en 2016. Encore ne s'agit-il
là que du montant des prescriptions en ville ; il
faut y ajouter le montant des médicaments pres-
crits à l'hôpital ! Dans cette catégorie, le premier
médicament remboursé est l'insuline Lantus de
Sanofi (224 millions d'euros), suivi de l'ago-
niste du récepteur du GLP1 Victoza de Novo
Nordisk (159 millions d'euros) et de la gliptine
Janumet de MSD (89 millions d'euros). Le pre-
mier médicament de Lilly, l'insuline Humalog,
arrive en huitième rang (44 millions d'euros).
Des prises de risque, aussi ! qui rit
vendredi, dimanche pleurera
Deux exemples pour réaliser que la réussite du
lancement d'une molécule innovante est loin
d'être une assurance tous risques contre les
déboires économiques.
Le premier concerne le cas de Lantus (une
nouvelle forme d'insuline), emblématique de
▲
 310 Physiopathologie du diabète
▲
ce qui est en jeu pour les industriels. Sanofi,
dont c'était l'un des piliers historiques, pâtit dès
2016 de la chute du Lantus, son ancien médi-
cament vedette dont le brevet a expiré en 2015.
Après avoir atteint 7 milliards d'euros au plus
haut, ses ventes ont été réduites de moitié. Or
Sanofi a tardé à renouveler son portefeuille, pre-
nant du retard par rapport à ses concurrents en
matière d'innovation. En 2019, Sanofi recentre
son portefeuille vers le cancer et lance un plan
d'économies de 2 milliards d'euros. Le premier
laboratoire français tourne une page de son his-
toire en mettant un terme à ses activités dans le
diabète et les maladies cardiovasculaires. Sanofi
continue cependant d'assurer la fabrication et la
distribution de Lantus. Mais, comment main-
tenir un niveau de prix élevé ? En développant
de nouvelles formes d'insuline sans cesse amé-
liorées. C'est la stratégie adoptée par Sanofi et
les deux autres leaders du marché de l'insuline
(Novo Nordisk et Eli Lilly). En réalité les béné-
fices additionnels apportés par ces insulines der-
nier cri sont modestes par rapport aux versions
précédentes. Elles sont achetées surtout dans
les pays riches, et commercialement inadaptées
aux besoins des populations pauvres. Comme si
Apple ou Samsung offrait uniquement la ver-
sion la plus récente de leurs smartphones à des
gens qui ont seulement besoin d'un téléphone
pour appeler leur famille. Les États-Unis, qui
comptent 10 % des personnes touchées par le
diabète sur le globe, représentent ainsi 40 % du
marché mondial de l'insuline. Le coût de l'in-
suline y a quasiment doublé depuis onze ans,
avec pour conséquence de faire tripler le coût
des traitements pour les diabétiques et leurs
assureurs.
Le second exemple est celui des glitazones, qui
par sa gravité est devenu un vrai cas d'école. La
mise sur le marché des glitazones, une famille de
médicaments antidiabétiques présentés comme
une véritable révolution thérapeutique, a été
une longue et douloureuse succession d'échecs
tant pour la firme japonaise Takeda, qui les a
découvertes, que pour les autres compagnies
qui lui emboîtèrent le pas [39]. Douloureuse
aussi et surtout pour le grand nombre de
malades ayant reçu les différents médicaments
issus de cette famille et qui en furent victimes.
À l'origine (1982) cette classe de médicaments
(initialement dénommés thiazolidinediones)
avait été considérée comme essentiellement
hypolipidémiante. Mais on découvrit rapide-
ment que son activité hypoglycémiante était
bien plus spectaculaire. Malheureusement, dès
les premiers essais, avant même sa mise sur le
marché, la ciglitazone (la première molécule de
la famille) se montrait très hépatotoxique, et
son développement commercial fut stoppé net.
Premier échec dans une longue série à venir.
Au milieu des années 1990, les glitazones
voyaient leur mécanisme d'action élucidé pour
la première fois : ils devenaient les ligands d'un
nouveau récepteur appelé PPARγ (Peroxisome
Proliferator-Activated Receptors gamma) per-
mettant d'amplifier spécifiquement l'action tis-
sulaire de l'insuline (figure 8.7). Ce récepteur
activé par les proliférateurs de peroxysomes est
une protéine de la superfamille des récepteurs
nucléaires liant naturellement les lipides et agis-
sant comme facteur de transcription des gènes
cibles impliqués notamment dans l'adipogenèse.
Cela ouvrait des perspectives excitantes à cette
nouvelle famille de médicaments, qui agissait
chez le diabétique essentiellement en augmen-
tant la masse grasse et en améliorant la consom-
mation de glucose par les muscles squelettiques
grâce à une redistribution des lipides muscu-
laires vers le tissu adipeux (donc légère prise de
poids). Un mécanisme scientifiquement vrai,
mais plutôt contre-intuitif ! La troglitazone fut
approuvée par la FDA sur la base d'un essai
incluant plus de 2 500 malades. Certes, on avait
observé que 1,9 % des malades inclus dans l'es-
sai voyaient leurs transaminases (des enzymes
dont l'élévation peut traduire une toxicité
hépatique) croître anormalement, contre 0,6 %
dans le groupe contrôle, mais l'examen de la
vingtaine de patients avec des transaminases
élevées n'avait pas été source de préoccupa-
tion particulière. En novembre 1997, quelques
mois après sa mise sur le marché, le médicament
avait déjà conduit à la notification de 135 cas
d'insuffisance hépatique sévère et 6 décès par
hépatite fulminante. La troglitazone fut retirée
du marché au Royaume-Uni quelques mois
plus tard (il n'avait jamais été mis sur le mar-
ché en France). En mars 2000, on comptabili-
sait 60 décès et 10 autres avaient pu être évités
grâce à des transplantations hépatiques. Cette
toxicité redoutable affectait entre 1/8 000 et
1/20 000 patients. Trois ans de commerciali-
▲
▲ Chapitre 8. Les nouvelles armes pour le diabétique du futur 311

ligand PPAR

Ac Rétinrique

PPAR RXR

Rep
PPARa
Coactivateur
(PGC1a)
PPARg

PPRE PPARd

Figure 8.7. Mécanisme d'action cellulaire d'un ligand du PPAR.

Le ligand PPAR se lie à son récepteur nucléaire PPAR, qui forme un hétérodimère avec le récepteur X des rétinoïdes
(RXR). La liaison du ligand entraîne le décrochage des répresseurs (Rep), attire les coactivateurs et permet la fixation
du site actif du récepteur PPAR à sa séquence nucléotidique d'ADN spécifique appelée PPRE (élément de réponse
au PPAR). Les gènes qui portent cette séquence PPRE dans leur région promotrice sont alors transcrits. Les ARNm
qui en résultent seront ensuite traduits en enzymes et/ou transporteurs responsables des effets biologiques. Il y
a 3 types d'agonistes PPAR : PPARγ, PPARα et PPARδ. Chaque type d'agoniste offre une gamme d'effets. Les
agonistes PPARγ favorisent la lipogenèse et l'adipogenèse ; ils augmentent la sensibilité à l'insuline et l'utilisation
du glucose et freinent l'inflammation. Les agonistes PPARα ont des propriétés hypolipémiantes (augmentation de la
β-oxidation et des HDL) et des effets anti-inflammatoires. Les agonistes PPARδ favorisent la dépense énergétique
en augmentant la β-oxidation et le découplage énergétique. Les modifications structurelles sélectives des molécules
agonistes offrent la possibilité d'accentuer les effets souhaités tout en réduisant les effets indésirables.

sation s'écoulèrent avant que la FDA ordonne
le retrait du médicament du marché américain.
Il avait fait plus de 70 morts, mais avait quand
même rapporté 2 milliards de dollars. D'autres
représentants de la famille allaient bientôt ali-
menter le marché du diabète de type 2, qui
en 2014 constituait déjà le marché thérapeu-
tique le plus imposant et le plus prometteur
(220 millions de malades). Mais, les deux nou-
veaux représentants, rosiglitazone et pioglita-
zone étaient-ils plus sûrs ? Commercialisée en
1999, la rosiglitazone voyait, à peine deux ans
plus tard, sa toxicité cardiaque dénoncée par de
nombreuses publications. Le ciel s'assombrissait
un peu plus, en 2007, avec la publication dans le
New England Journal of Medicine d'une méta-
analyse confirmant le danger de ce médicament.
Cette méta-analyse réunissait 42 essais cliniques
réalisés chez des diabétiques et montrait globa-
lement un surrisque d'infarctus du myocarde de
43 % et un surrisque de mortalité, toutes causes
cardiovasculaires confondues, de 64 %. La rosi-
glitazone était donc associée à un risque supplé-
mentaire inacceptable (en raison de la présence
sur le marché d'alternatives thérapeutiques).
Pourtant, en juillet 2007, les 24 membres de la
Commission endocrinologie-métabolisme de la
FDA se réunissaient pour prendre acte du pro-
blème, mais se prononçaient en faveur du main-
tien de la commercialisation de la rosiglitazone.
Il fallut attendre encore trois années et plusieurs
centaines d'infarctus du myocarde supplémen-
taires pour que la FDA émette de nouveaux
signaux d'alarme. En mai 2011, la FDA déci-
▲
 312 Physiopathologie du diabète
▲
dait de limiter la prescription de rosiglitazone
aux seuls patients qui étaient déjà traités (sans
inclure de nouveaux malades) et chez lesquels
d'autres médicaments se révélaient inefficaces.
Selon les pays, cette saga pharmacologique
allait connaître d'inattendus dénouements.
Ainsi, de manière totalement incompréhensible,
les États-Unis disculpaient la rosiglitazone, en
novembre 2013, en indiquant que les doutes sur
la sécurité d'utilisation du médicament étaient
levés. Une nouvelle étude venait en effet suggé-
rer qu'il fallait être moins affirmatif sur l'impact
de la rosiglitazone en matière d'infarctus du
myocarde et d'accidents vasculaires cérébraux.
En revanche, elle était toujours sur le banc des
accusés à l'égard de l'insuffisance cardiaque et du
risque de fracture des membres inférieurs. Pour
autant, la firme GSK, détentrice de la molécule,
avait provisionné 3 milliards de dollars dans ses
comptes annuels dans la perspective d'éventuels
procès. En France, le retrait de la rosiglitazone
était intervenu dès novembre 2010, dans la fou-
lée des décisions de l'EMA (Agence européenne
des médicaments), même si, en octobre 2007,
l'AFSSAPS (Agence française de sécurité sani-
taire des produits de santé, devenue en 2012,
ANSM, Agence nationale de sécurité du médi-
cament et des produits de santé) avait indiqué
que la rosiglitazone avait fait l'objet d'une
réévaluation favorable au niveau européen. La
pioglitazone allait-elle suivre le même chemin ?
Ce médicament, produit par la firme japonaise
Takeda, avait été mis sur le marché en 2000.
En 2005, une grande étude de prévention car-
diovasculaire, réalisée avec la pioglitazone et
publiée dans The Lancet, concluait que cette
dernière molécule était capable d'améliorer le
pronostic cardiovasculaire en réduisant la mor-
talité totale, les infarctus non mortels et les acci-
dents vasculaires cérébraux chez des patients
diabétiques de type 2 à haut risque. Mais, en
2006, les premières données cliniques suggé-
rant un lien entre utilisation de pioglitazone
et cancer de la vessie étaient publiées. L'étude
montrait un certain nombre d'éléments qui
à l'époque n'avaient pas suffisamment alerté
l'opinion des spécialistes. On aurait dû mettre
en rapport ces informations avec les observa-
tions effectuées lors des études précliniques :
l'expérimentation animale avait montré une
augmentation significative des tumeurs de la
vessie chez le rat mâle en cas d'exposition pro-
longée à la pioglitazone, aux mêmes doses que
celles utilisées chez l'homme. Il n'en fut rien,
puisqu'en octobre 2007, l'EMA, après avoir
réévalué l'ensemble des données disponibles
sur les effets indésirables de la pioglitazone,
concluait à une balance bénéfice/risque favo-
rable. Si la France a finalement retiré du mar-
ché la pioglitazone, la quasi-totalité des pays a
maintenu la commercialisation de ce nouveau
facteur de risque de cancer chez les malades dia-
bétiques. On en conclura donc que la pharma-
covigilance française a fonctionné. A-t-elle bien
fonctionné pour autant ? malgré les apparences,
difficile d'en être sûr et certain, car en décidant
d'interdire la molécule, n'a-t-on pas privé les
malades d'un bon antidiabétique ?
Il faut reconnaître que les firmes commercia-
lisant les glitazones se sont prêtées aux règles
imposées par les agences FDA, EMA en matière
d'évaluation des conséquences macroangio-
pathiques du diabète (en particulier les acci-
dents vasculaires cérébraux et les infarctus
du myocarde). Pour la pioglitazone, le risque
était légèrement diminué : 4,4 % d'événements
coronariens chez les patients traités contre
5,7 % chez les patients recevant un placebo.
En revanche, il n'était pas observé de bénéfice
à l'égard de l'insuffisance cardiaque, constatée
chez 2,3 % des malades traités contre 1,8 % des
patients recevant le placebo. Quant à la rosigli-
tazone, la réalité clinique conduisait à une autre
évidence, à savoir une franche détérioration de
la fonction cardiaque et un surrisque d'infarc-
tus du myocarde. Apparue en pleine période de
révélation du scandale Mediator (2000–2010)
(voir Zoom 8.4), la saga des glitazones se ter-
mine donc mal. Nées dans l'enthousiasme de la
découverte d'un nouveau mécanisme d'action
complétant utilement une palette thérapeutique
faite essentiellement jusque-là de metformine
et de sulfamides, les glitazones ont, les unes
après les autres, connu la défaite, pour cause
de toxicité hépatique, cardiaque, vésicale. Dans
leur agonie, elles ont fait vaciller l'économie des
grands groupes pharmaceutiques qui les avaient
développées. Elles ont aussi amené les grandes
agences sanitaires mondiales à revoir de près
leurs procédures d'évaluation du médicament.
Pour répondre aux exigences des autorités de
santé, tous les nouveaux traitements antidiabé-
▲
▲ Chapitre 8. Les nouvelles armes pour le diabétique du futur
tiques doivent maintenant apporter la preuve de
leur innocuité cardiovasculaire dans des essais
cliniques sur des critères durs.
L'épineuse question de la sécurité
cardiovasculaire pour les nouveaux
antidiabétiques
Le diabète de type 2 expose, on le sait, à un
risque accru de complications cardiovascu-
laires : insuffisance coronarienne, infarctus du
myocarde (IM), accidents vasculaires cérébraux
(AVC) ischémiques, et insuffisance cardiaque
(IC). La présence de ces complications cardio-
vasculaires est aussi associée à un surrisque de
mortalité. Depuis 2008, et à la suite de l'impact
cardiovasculaire néfaste des glitazones, tous les
nouveaux antidiabétiques sont étudiés aussi sur
le plan de leur sécurité cardiovasculaire. Cette
dernière est appréciée par l'évaluation quantita-
tive d'un critère appelé MACE (Major Adverse
Cardiovascular Events) qui prend en compte
les diverses complications cardiovasculaires qui
viennent d'être citées. Suite à cette obligation
légitimement imposée par la FDA, les labora-
toires développant de nouveaux antidiabétiques
ont dû mettre en place pour chaque molécule
concernée d'énormes études cliniques rando-
misées inédites jusque-là (plusieurs dizaines de
milliers de patients diabétiques dans chaque
groupe), études forcément longues (plusieurs
années) et extrêmement coûteuses [40]. Les
gliptines (DPP4i) ont montré une neutralité
cardiovasculaire rassurante (mais, sans bénéfice
cardiovasculaire particulier). En revanche, les
agonistes des récepteurs du GLP1 (GLP1-RA),
et surtout les glifozines (SGLT2i), ont montré
des résultats inattendus et totalement inédits.
Ces molécules ont en effet montré des béné-
fices spécifiques non liés à leurs effets sur la gly-
cémie, bénéfices que n'ont jamais montrés les
précédents antidiabétiques, y compris la metfor-
mine. En outre, certains effets favorables sur le
rein ont aussi été constatés avec les glifozines.
Ces données très récentes pourraient modi-
fier les recommandations américaines comme
européennes de prise en charge de l'hypergly-
cémie chez les diabétiques de type 2, qui datent
d'avant la parution de tous ces résultats. L'effet
hypoglycémiant pourrait ne plus être le juge
de paix exclusif pour juger de l'efficacité d'un
antidiabétique : il serait bienvenu d'y adjoindre
313
son effet protecteur sur les fonctions cardio-
vasculaires et rénales. Les données inattendues
obtenues avec les glifozines ont milité pour que
les autorités françaises reconsidèrent l'accès au
marché français de cette classe médicamenteuse.
Ce qui permet d'éviter de nombreux décès et
hospitalisations, désormais évitables ! Pour ce
qui concerne les effets cardiovasculaires des
« vieux » antidiabétiques, ils ont obtenu leur
AMM avant les années 2000, et on ne dispose
pas toujours de réponse claire sur leur efficacité.
Si les études observationnelles plaident pour un
effet cardiovasculaire favorable de la metfor-
mine, il n'existe pas d'étude randomisée démon-
trant cet effet protecteur. Il a fallu attendre
2019 pour disposer de la démonstration que
les sulfamides étaient neutres sur le plan car-
diovasculaire. Quant à l'insuline, si elle induit
un certain degré de rétention hydrosodée, elle
ne présente aucune restriction particulière chez
le patient présentant une maladie cardiovascu-
laire avérée. Une étude a démontré la neutra-
lité de l'effet de l'insuline glargine sur le plan
cardiovasculaire. En revanche, la démonstration
d'un éventuel effet protecteur de l'insuline sur
le plan cardiovasculaire n'a jamais été rapportée
à ce jour.
Et l'effort de recherche dans tout ça ?
Depuis une vingtaine d'années, l'industrie phar-
maceutique mondiale y compris les industriels
du secteur est confrontée à plusieurs défis :
• l'innovation des différents laboratoires de
recherche est sur une pente franchement des-
cendante. Par exemple, entre 1999 et 2005,
sur 1092 nouveaux médicaments lancés en cinq
années sur le marché, aucun n'a apporté une
réelle innovation thérapeutique ;
• la concurrence des médicaments génériques,
favorisée par les politiques de réduction des
coûts de santé mises en place dans les différents
pays développés, est de plus en plus importante.
Actuellement le marché des génériques croît de
7 % par an. En 2016, le marché mondial des
médicaments a atteint les 1 000 milliards de
dollars, dont 300 milliards de dollars pour les
médicaments génériques. L'explosion du mar-
ché des génériques n'a pas que des aspects posi-
tifs : 80 % des principes actifs génériques sont
passés dans le domaine public ; mondialisation
économique oblige, leur fabrication est majo-
▲
 314 Physiopathologie du diabète
▲
ritairement délocalisée dans quelques pays à
bas coût de production (Inde, Chine), loin des
pharma traditionnelles. Cela entraîne des ques-
tions de plus en plus prégnantes de disponibilité
pour certaines molécules, de contrôle qualité
(les multiples sites de production asiatiques sont
difficilement contrôlables) et plus largement
pose la question de la souveraineté stratégique
nationale dans le domaine pharmaceutique ;
• la vigilance des autorités de santé (FDA, EMA)
face aux apports thérapeutiques des nouveaux
produits et à leurs effets secondaires est mon-
tée de plusieurs crans. Elles édictent des normes
de sécurité de plus en plus draconiennes : le
nombre d'AMM est depuis dix ans en chute
libre, et le délai entre le dépôt d'un brevet sur
une nouvelle molécule et l'AMM s'est allongé
jusqu'à quinze ans… quand ledit brevet tombe
au bout de vingt ans dans le domaine public.
Par exemple, le Zoloft, un antidépresseur et
l'un des médicaments les plus rentables de l'his-
toire de Pfizer, a perdu 80 % de son marché au
profit des « génériqueurs » entre juin 2006, date
de la chute du brevet, et septembre 2006 ;
• les biotechnologies sont devenues des
approches méthodologiques incontournables
dans la découverte de nouvelles molécules. Elles
forcent l'industrie pharmaceutique, historique-
ment et culturellement acquise à la chimie, à se
convertir à la biologie. Le secteur des biotech-
nologies affiche actuellement le meilleur poten-
tiel de croissance ;
• enfin, si les besoins en matière de santé sont
infinis, les ressources qui peuvent y être consa-
crées sont limitées. Les systèmes de rembour-
sement des dépenses de santé publics ou privés
tentent de freiner la consommation de médica-
ment en volume comme en valeur (incitation à
l'utilisation de génériques, déremboursements).
Dans certains pays, des taxes sont directement
établies sur les laboratoires pharmaceutiques.
Pour répondre à ces défis, les laboratoires
tentent de raccourcir les délais de découverte
et de mise sur le marché des nouveaux médi-
caments. Les grands groupes travaillent sur une
rationalisation et un meilleur contrôle de leurs
frais marketing, qui est le poste principal de
leurs dépenses opérationnelles et représente en
moyenne plus de 30 % de leur chiffre d'affaires.
Ces dernières années, les grands laboratoires
pharmaceutiques ont donc cherché à se concen-
trer sur les objectifs suivants : occuper les mar-
chés clés (diabète, maladies cardiovasculaires,
cancers, vaccins) ; privilégier les produits à fort
potentiel (les « blockbusters », médicaments de
masse dont les ventes sont supérieures à 1 mil-
liard de dollars), les produits très spécialisés dif-
ficilement copiables, les produits s'adressant à
la clientèle âgée des pays riches (hypertension,
bronchite, asthme, diabète, cancer) et pro-
longeant leur survie (clientèle assurée !). Les
pharma doivent donc jongler entre tous ces
paramètres souvent antagonistes. Aujourd'hui,
le mode de fonctionnement des grands groupes
oscille finalement entre quatre typologies [41] :
• le remplissage du portefeuille (ou du pipeline,
selon les expressions consacrées) : des médica-
ments révolutionnaires dans les domaines de
l'immunologie et de l'oncologie (par exemple,
basés sur les dérivés de l'ARN ; pensez au vac-
cin anti-COVID-19 développé en moins d'un
an, par Pfizer/BioNtech ou Moderna) arrivent
sur le marché et modifient complètement le
traitement de certaines maladies majeures. Les
médicaments sont considérés comme des outils
de précision qui constituent le meilleur moyen
de traiter les maladies, et la société est prête
à dépenser des ressources considérables pour
remplir la boîte à outils pharmacologique.
Des nouveaux médicaments permettent aux
grandes sociétés pharmaceutiques américaines
ou européennes de rester dominantes, car elles
seules disposent des ressources et de l'expertise
nécessaires pour développer des médicaments
et naviguer dans le processus réglementaire de
plus en plus complexe. Les compagnies phar-
maceutiques chinoises et indiennes entrent
lentement mais sûrement dans le groupe des
entreprises innovantes de premier plan. Les
établissements universitaires sont responsables
de la formation des scientifiques qui peuvent
passer de manière transparente à la recherche
entrepreneuriale. Les partenariats public-privé
facilitent l'interaction entre les sciences fon-
damentales et l'industrie, et les établissements
universitaires sont encouragés à créer des
entreprises dérivées ;
• l'optimisation thérapeutique : la société fait
moins confiance à la domination pharmaco-
logique qu'auparavant, et les médicaments ne
sont perçus que comme un élément – et pas
nécessairement le principal – du traitement.
▲
▲ Chapitre 8. Les nouvelles armes pour le diabétique du futur
Avec l'essoufflement des percées thérapeutiques
majeures depuis vingt ans, on reconnaît de
plus en plus que les plus grands gains de santé
à court terme peuvent être obtenus en opti-
misant l'utilisation des médicaments existants.
Les grandes sociétés pharmaceutiques tradi-
tionnelles deviennent moins dominantes. Les
payeurs de soins de santé prennent l'initiative
d'organiser plus efficacement la prestation des
soins de santé, et les systèmes de rémunération
au rendement deviennent plus populaires. Le
diagnostic avec des biomarqueurs appropriés,
l'amélioration de l'observance, l'optimisation
des dosages et des formulations et la prévention
des effets indésirables deviennent des enjeux
majeurs dans la recherche, la pratique et l'édu-
cation pharmaceutiques ;
• la compression des dépenses pharmaceu-
tiques : le débat actuel sur les problèmes de
santé est dominé par la recherche de stratégies
pour contenir la hausse rapide des coûts des
soins de santé en raison des contraintes écono-
miques et de la croissance de la population âgée
souffrant de maladies chroniques. Les dépenses
pharmaceutiques sont soumises à un examen
de la part des payeurs encore plus minutieux
qu'auparavant. La pression qui en résulte sur les
revenus des sociétés pharmaceutiques conduit
ces dernières à se concentrer sur des niches à
forte valeur ajoutée. Certains des domaines thé-
rapeutiques traditionnels plus larges, tels que
les maladies cardiovasculaires ou le diabète,
connaissent une baisse marquée des investisse-
ments et des nouveaux médicaments. Le milieu
universitaire est considéré par l'industrie comme
une source de connaissances approfondies, mais
il reste indépendant, et cantonné à la recherche
fondamentale. Les collaborations financées par
le public entre les universités et l'industrie ne
sont pas considérées comme souhaitables par le
gouvernement et les régulateurs ;
315
• le renoncement : de grandes compagnies
pharmaceutiques quittent plusieurs domaines
thérapeutiques suite à des échecs majeurs
d'essais de phase 3 et à des mises en cause du
sérieux de l'entreprise lors de coûteuses pour-
suites judiciaires. La société civile est confrontée
à un énorme problème : comment mettre des
médicaments sur le marché sans un investisse-
ment privé substantiel en recherche et dévelop-
pement sur les médicaments ? (figure 8.8). Les
partenariats entre les universités et l'industrie
sont considérés avec méfiance et les partena-
riats public-privé n'existent plus. Les entreprises
pharmaceutiques chinoises et indiennes ren-
forcent leur position de leaders mondiaux dans
la production de médicaments génériques. Les
parties prenantes publiques tentent de trouver
de meilleurs modèles de soins ou de gestion
de la maladie (interventions non pharmacolo-
giques). Certaines sociétés pharmaceutiques
traditionnelles survivent en se transformant en
sociétés qui utilisent leur expertise dans des
essais de confirmation d'interventions théra-
peutiques développées ailleurs, ou vers une pro-
duction sous licence.
Figure 8.8. Le dialogue de sourds.
D'après Xavier Gorce
316 Physiopathologie du diabète
Zoom 8.3
Médicament et société : la controverse des statines
La première statine a été découverte par le
microbiologiste japonais Akira Endo à la fin
des années 1970, alors qu'il travaillait sur des
antibiotiques naturels fabriqués par des champi-
gnons. Il a établi que ce type de molécule inhibe
la synthèse du cholestérol dans le foie. Les sta-
tines agissent en bloquant l'HMG-CoA réduc-
tase (hydroxyméthylglutaryl-CoA réductase),
enzyme nécessaire à la fabrication du cholestérol
endogène. Elles accroissent aussi indirectement
la recapture du cholestérol par le foie, ce qui
contribue à en réduire le niveau dans le sang.
L'introduction des statines comme traite-
ment des dyslipidémies a révolutionné la prise
en charge de cette pathologie, et de multiples
études randomisées et contrôlées ont confirmé
que cette classe thérapeutique réduisait les évé-
nements cardiovasculaires majeurs en préven-
tion secondaire et en prévention primaire. Cette
classe de médicaments est actuellement recom-
mandée par les agences de santé internationales
afin de réduire le risque cardiovasculaire en
diminuant le taux de LDL-cholestérol circulant
avec un niveau de preuve très élevé. Cependant,
peu de classes thérapeutiques ont fait l'objet
de polémiques aussi virulentes que les statines.
Une polémique récurrente (en particulier en
France) niant le bénéfice de ces traitements et
mettant en avant leur dangerosité a trouvé un
écho certain dans la population et conduit un
certain nombre de patients à abandonner leur
traitement et certains médecins à douter de l'in-
térêt de cette classe de médicaments.
Quelles sont les données objectives
disponibles pour construire une opinion
non biaisée sur l'importance des effets
indésirables des statines ?
Trois types d'effets indésirables sont reconnus à
l'heure actuelle : le risque musculaire, le risque
de diabète, et le risque cognitif [42–44]. On
estime que 10 à 25 % des patients présentent
des effets musculaires, qui recouvrent différents
tableaux cliniques : des myalgies (crampes, rai-
deurs musculaires) ; une myosite correspondant
à une inflammation et une nécrose musculaire ;
une rhabdomyolyse (situation dans laquelle des
cellules des muscles squelettiques se dégradent
rapidement et libèrent leur contenu dans la cir-
culation sanguine et qui constitue le tableau
le plus sévère avec un risque d'insuffisance
rénale). Une grande étude épidémiologique
dédiée à l'étude des effets musculaires des
statines a conclu que 5 % des sujets sous pla-
cebo avaient des effets musculaires (en absence
donc de statine), pour une fréquence de 10 %
chez les patients sous statine, la différence de
5 % constituant la part attribuable aux statines.
L'incidence de la rhabdomyolyse est assez faible,
estimée à 2 cas pour 10 000 patients traités, en
sachant que la cérivastatine, la statine la plus
pourvoyeuse de rhabdomyolyse a été retirée du
marché il y a une dizaine d'années. Différents
facteurs favorisants ont été identifiés : masse
musculaire réduite (vieillissement, sexe fémi-
nin, handicap physique) ou toxicité musculaire
de substances prises simultanément (colchicine
pour le traitement de la goutte, alcool).
En 2012, la FDA (Food and Drug
Administration, États-Unis) a émis une alerte
sur le possible risque de troubles cognitifs consé-
cutifs à la prise de statines. Deux essais cliniques
avaient préalablement alerté sur ce risque. Dans
une étude préclinique, l'atorvastatine induisait
une altération des fonctions mnésiques et une
moindre plasticité cérébrale. On précisera que
les fonctions dites mnésiques regroupent un
ensemble de fonctions cérébrales en relation
avec la capacité d'enregistrer, d'élaborer, de
stocker, de récupérer et d'utiliser des informa-
tions. Sur le plan neurobiologique, les souvenirs
sont encodés sous forme d'activités neuronales
spécifiques dans de vastes réseaux de neurones
avec une configuration spatio-temporelle. Ces
caractéristiques spatiales (distribution topo-
logique) et temporelles (fréquence, rythme,
cohérence des décharges neuronales) se pro-
pagent à différentes structures cérébrales pour
constituer une bibliothèque de représentations
appelées traces mnésiques. Le stockage à long
terme de ces traces mnésiques repose alors sur
des modifications des synapses entre neurones,
grâce à la capacité de plasticité des neurones.
Quant à la plasticité cérébrale (plasticité neuro-
nale, neuroplasticité), c'est un terme générique
qui décrit les mécanismes par lesquels le cerveau
est capable de se modifier lors des processus de
neurogenèse, dès la phase embryonnaire ou lors
▲
▲ Chapitre 8. Les nouvelles armes pour le diabétique du futur
d'apprentissages. Elle se manifeste par la capa-
cité du cerveau de créer, défaire ou réorganiser
les réseaux de neurones et les connexions de ces
neurones. Ce phénomène intervient durant le
développement embryonnaire, l'enfance, la vie
adulte et les conditions pathologiques (lésions
et maladies). Il est responsable de la diversité de
l'organisation fine du cerveau chez chaque indi-
vidu (l'organisation générale étant, elle, régie
par son bagage génétique) et des mécanismes
de l'apprentissage et de la mémorisation chez
l'enfant et l'adulte. La plasticité neuronale est
présente tout au long de la vie.
La diminution du cholestérol dans les mem-
branes neuronales ou une toxicité neuronale
directe a été évoquée comme un mécanisme
potentiel des altérations mnésiques et plas-
tiques. Néanmoins, deux méta-analyses dédiées
au risque cognitif des statines n'ont pas per-
mis de conclure à une association entre la prise
d'une statine et la survenue d'une altération des
fonctions cognitives. À l'inverse, diverses études
épidémiologiques suggèrent une prévention ou
une moindre progression des troubles cogni-
tifs, en bonne concordance avec de nombreuses
études animales qui montrent un effet béné-
fique des statines sur les tests cognitifs, sur les
mécanismes de plasticité cérébrale ou de neuro-
protection ainsi qu'une modulation des lésions
neuropathologiques observées dans la maladie
d'Alzheimer. De manière similaire, les données
sont rassurantes sur les liens entre dépression et
statines, aucune association n'ayant été mise en
évidence.
Concernant l'apparition d'un diabète de type 2
sous statine, la controverse est née de résul-
tats épidémiologiques contradictoires, entre
l'étude WOSCOPS (West of Scotland Coronary
Prevention Study) qui montrait une réduction
du risque de développement d'un diabète et
l'étude JUPITER (Justification for the Use of
Statins in Primary Prevention : an Intervention
Trial Evaluating Rosuvastatin) qui concluait
sur un risque accru sous rosuvastatine. Il
existe probablement une hétérogénéité entre
les statines, avec un risque plus élevé pour la
rosuvastatine et l'atorvastatine que pour la
simvastatine. La dose paraît jouer un rôle signi-
ficatif avec l'apparition d'un cas sur 500 patients
traités avec des doses faibles, et d'un cas sur 155
pour des doses fortes. L'association à d'autres
médicaments augmentant le risque de diabète,
317
des facteurs de risque de diabète (surpoids), le
sexe féminin, l'âge et l'origine ethnique (asia-
tique) sont autant de facteurs de risque d'appa-
rition d'un diabète sous statine. Les mécanismes
sous-jacents restent globalement inconnus. Le
rôle causal (au moins en partie) de la baisse du
LDL-cholestérol est étayé par certaines études.
La prévalence du diabète est moindre chez
les patients ayant une hypercholestérolémie
familiale. Deux formes différentes (polymor-
phismes) du gène de l'HMG-CoA réductase et
qui provoquent une baisse du LDL-cholestérol
sont associées à un surpoids et à une élévation
de la glycémie. D'autres mécanismes tels que le
déficit de sécrétion d'insuline ou la réduction de
la sensibilité à l'insuline ont aussi été invoqués.
Au total, si le risque médicamenteux lié à la
prise de statine n'est pas négligeable, en parti-
culier au plan musculaire et au plan de la régu-
lation glycémique, et peut conduire à un arrêt
du traitement, ce risque est à mettre en regard
du bénéfice démontré des statines. L'arrêt des
statines conduit une augmentation de 45 % de
la mortalité chez les patients prenant moins
de 80 % de leur traitement en comparaison de
ceux qui sont adhérents. Sur ces bases, l'ANSM
(Agence nationale de sécurité du médicament)
a considéré en 2014 que l'augmentation de sur-
venue de diabète de type 2 ne remettait pas en
cause le rapport bénéfice/risque de l'utilisation
des statines [33], dans la prévention des compli-
cations cardiovasculaires chez les sujets à risque,
diabétiques ou non diabétiques à l'initiation du
traitement.
La controverse des statines, miroir
des relations compliquées de la société
française avec la médecine
En 2013, deux professeurs de médecine pari-
siens publient un livre intitulé La Vérité sur le
cholestérol [45] dénonçant le lien entre le cho-
lestérol et les maladies cardiovasculaires et en
conséquence la validité des études ayant démon-
tré l'efficacité des statines sur la prévention car-
diovasculaire, invitant de fait les patients à les
arrêter. Les médias ont largement diffusé ces
propos. Si les protestations des autorités sani-
taires et de la communauté médicale françaises
ont été à peu près inaudibles, le discours « antis-
tatines », lui, a eu des conséquences néfastes :
une étude de l'Assurance maladie montre que
chez des utilisateurs réguliers depuis plus d'un
▲
 318 Physiopathologie du diabète
▲
an en prévention secondaire (et donc à risque
cardiovasculaire majeur), l'arrêt des statines
entraînait un risque de décès ou d'événement
cardiovasculaire non fatal dans les trois mois
suivant l'arrêt trois fois supérieur à celui des
patients qui n'avaient pas arrêté leur traitement.
Les statines ont été la cible de polémiques simi-
laires au Royaume-Uni et au Danemark avec des
conséquences du même ordre. Les arrêts de sta-
tines auraient augmenté d'environ 10 % après les
périodes de polémique et ces arrêts auraient été
accompagnés d'une augmentation de 26 % des
infarctus du myocarde et de 18 % de la mortalité
cardiovasculaire. Ces données n'ont jamais été
relayées dans les grands médias français…
Cette crise de défiance envers les statines révèle
d'importantes évolutions dans la relation de
nos concitoyens à la médecine. En effet, il est
particulièrement paradoxal que les statines
puissent être aujourd'hui considérées comme
l'un des produits de santé les plus controversés,
au moins par les médias grand public, alors que
le niveau de preuve concernant les risques et les
bénéfices pour les patients est probablement
l'un des plus élevés de la littérature scientifique.
Comment expliquer la forte réceptivité que
cette controverse rencontre au sein de la société
française ? De nombreux travaux sociologiques
montrent que nos concitoyens expriment un
désenchantement croissant vis-à-vis des pro-
grès technologiques et scientifiques. Cela se
traduit par une préoccupation croissante pour
les risques manufacturés (c'est-à-dire les risques
produits par les activités humaines), et par un
changement majeur dans les représentations
sociales de la « Nature » qui est majoritairement
perçue comme une entité intrinsèquement
bonne, généreuse et bienfaisante, façon Jean-
Jacques Rousseau. Dans le champ de la méde-
cine, ce mouvement se caractérise notamment
par le développement de pratiques alternatives
(homéopathie, naturopathie, acupuncture,
chiropractie, réflexologie) dont les preuves
d'efficacité (quand elles existent) sont généra-
lement très inférieures à celles qui caractérisent
les médecines conventionnelles.
Par ailleurs, il faut mentionner que la société
française est confrontée à une crise de confiance
majeure vis-à-vis de ses institutions. Ainsi la
perte de leadership des organisations gou-
vernementales se fait au profit des organisa-
tions non-gouvernementales sur la plupart des
grands sujets de société, et en particulier sur
les questions touchant à la santé. En matière
de santé publique, ce sentiment a par ailleurs
été conforté sinon alimenté au cours des cin-
quante dernières années, par une série de péri-
péties sanitaires (présentées chaque fois comme
des scandales sanitaires) comme les affaires du
sang contaminé, de l'hormone de croissance, de
l'amiante ou celle du Mediator (voir Zoom 8.4)
qui a directement percuté la diabétologie. Cette
défiance croissante a permis l'émergence sur la
scène publique, et notamment dans les médias
de masse (télévisions, radios, presse, Internet),
de nombreux acteurs qui, en dépit de leur
inexpertise avérée dans les champs concernés,
se caractérisent généralement par des prises de
position radicales ou polémiques sur la plupart
des questions de santé. On en a eu une fois de
plus l'illustration en temps réel lors de la rédac-
tion de ces lignes réalisée durant la pandémie
COVID-19. Enfin, les réseaux numériques
sociaux jouent un rôle majeur dans la multipli-
cation de ces controverses dans l'espace public.
Jusqu'à une époque récente, les thèses hétéro-
doxes en matière de santé restaient en effet sur-
tout confinées à des revues alternatives diffusées
localement par des activistes isolés. Au cours de
ces dernières années, les nouvelles technologies
de la communication ont largement désen-
clavé et démocratisé les théories alternatives.
L'information médicale en ligne est aujourd'hui
saturée de rumeurs et de fake news à un point
tel que les patients en quête de réponse à des
questions légitimes sur leurs maladies et leurs
traitements ne peuvent que s'égarer et dou-
ter de tout. L'idéologie du conspirationnisme
médical est largement utilisée pour donner une
façade militante à ces thèses hétérodoxes, façade
qui masque souvent des arrière-pensées prosaï-
quement cupides. Enfin, la surmédiatisation des
controverses médicales, qui privilégie l'émo-
tionnel au rationnel, a un impact non négli-
geable sur la perception collective des grandes
questions de santé publique. Ces changements
considérables ne sont pas sans conséquences sur
la santé des populations (et celle des diabétiques
en particulier), en particulier pour ce qui touche
l'observance des prescriptions médicales.
 Chapitre 8. Les nouvelles armes pour le diabétique du futur 319

Zoom 8.4

Mediator, l'antidiabétique de trop

1967 : le groupe Servier dépose une demande
de brevet aux États-Unis couvrant un nouveau
és
composé dérivé de la phényléthylamine, le
b
ro
en SE780 (notamment pour ses propriétés ano-
és
pr
im rexigènes observées chez l'animal). Un bre-
m
vet sera également délivré dans différents pays

é
co

b
ro
30

en
européens dont la France.

x
é
1N

re
im

uo
pr

nfl 1971 : l'OMS attribue le nom de benfluorex

m
co

Be

Ex au composé SE780 du groupe Servier, le suf-

p
Figure 8.9. L'arme du crime.
Les laboratoires français Servier ont été condam-
nés, lundi 29 mars 2021, après dix ans de pro-
cédure judiciaire dans le cadre du scandale
sanitaire du Mediator, un médicament antidia-
bétique aux effets toxiques, longtemps abusive-
ment prescrit comme coupe-faim. L'entreprise
pharmaceutique a été condamnée pour trom-
perie aggravée et homicides et blessures invo-
lontaires, pour avoir caché ces effets secondaires
graves. Pour les 6 500 victimes qui se sont por-
tées parties civiles dans ce dossier, une page se
tourne, sans réel soulagement. « Moi, je suis
toujours en sursis, je suis condamné à vie, tous
les jours je dois prendre un médicament pour
rester en vie », explique une victime présente à
l'audience, à Paris. Pendant les trente-trois ans
de sa commercialisation, le Mediator aura été
utilisé par 5 millions de Français (figure 8.9).
La descente aux enfers de la potion
tragique
1960 : il est rapporté pour la première fois au
congrès de la Société américaine de pharmaco-
logie et de thérapeutique que la norfenflura-
mine, un dérivé de la famille des amphétamines
(dérivés de la phényléthylamine), exerce un
effet anorexigène, sans entraîner la stimulation
du système nerveux central caractéristique des
amphétamines classiques. La compagnie Servier
développe des dérivés trifluorés de la phény-
léthylamine et parmi eux, la fenfluramine et
la dexfenfluramine qui ont de puissants effets
anorexigènes.
fixe -orex étant le suffixe généralement attribué
par la nomenclature de l'OMS aux agents ano-
rexigènes. Logique discutable car il existe des
anorexigènes dont la dénomination ne se ter-
mine pas par -orex : amphétamine, fenfluramine,
phentermine…
1973 : Servier demande à l'OMS que le ben-
fluorex ne soit plus désigné comme un ano-
rexigène, mais soit renommé benzaflumine ou
benflurate. La demande est rejetée.
1974 : des études chez le rat concluent qu'une
partie au moins des effets de la fenfluramine
in vivo est due à l'effet de son métabolite endo-
gène principal, la norfenfluramine. En France,
le ministère de la Santé accorde l'autorisation
de mise sur le marché au benfluorex (commer-
cialisée par Servier sous l'appellation Mediator),
non pour son action anorexigène, qui n'est pas
mentionnée, mais comme adjuvant au régime
alimentaire, dans deux indications : les hypertri-
glycéridémies et le diabète chez les patients en
surcharge pondérale.
1977 : Servier dépose une demande d'auto-
risation de mise sur le marché belge pour le
benfluorex. Après évaluation du dossier, la
Commission des médicaments belge émet un
avis défavorable du fait de l'insuffisance de don-
nées relatives aux effets à long terme du médi-
cament. Servier fait appel de cette décision. La
Commission des médicaments belge confirme
son avis défavorable l'année suivante.
1988/1991 : la littérature scientifique confirme
que les effets de la fenfluramine (commerciali-
sée par Servier sous l'appellation Pondéral) chez
l'homme sont dus à son métabolite, la norfen-
fluramine. Le laboratoire fabriquant, Servier, a
connaissance du fait que le benfluorex donne
chez l'humain ce même métabolite, la norfen-
▲
 320 Physiopathologie du diabète
▲
fluramine, à des concentrations voisines de celles
mesurées après administration de fenfluramine.
1993 : publication d'une étude rétrospective
établissant le risque d'HTAP (hypertension
artérielle pulmonaire) sous fenfluramine.
1997 : les fenfluramines, en particulier l'Isomé-
ride (forme commerciale de la dexfenfluramine)
sont rendues responsables aux États-Unis de val-
vulopathies cardiaques ainsi que d'HTAP et sont
interdites sur l'ensemble du territoire des États-
Unis, ainsi que dans la plupart des pays de l'Union
européenne. Aux États-Unis, près de 4 milliards
de dollars d'indemnisation seront obtenus lors
de « class actions ». La France suspend l'AMM de
l'Isoméride. Une enquête de pharmacovigilance
sur le benfluorex est lancée en France. En effet,
le médicament est détourné comme anorexigène,
et son métabolisme donne le même composé
toxique que l'Isoméride : la norfenfluramine. En
Suisse, le benfluorex est retiré du marché en rai-
son de doutes sur son innocuité.
1998 : l'URCAM (Union régionale des caisses
d'assurance maladie) de Bourgogne montre
que plus d'un tiers des prescriptions se situent
hors autorisation de mise sur le marché (AMM),
le Mediator ayant pris le relais de l'Isoméride
comme coupe-faim. Elle souligne l'utilisation
du Mediator pour des traitements à visée amai-
grissante : au-delà des aspects de santé publique
liés à des prescriptions inutiles, voire dange-
reuses pour la santé, le constat d'une utilisation
en dehors du champ des indications reconnues
et valides pose également une question d'ordre
économique. Un tiers des prescriptions du
Mediator (remboursé à 65 %) sont ainsi faites
hors AMM.
Février 1999 : un cas d'insuffisance aortique
chez un patient prenant du Mediator est signalé
à Marseille, sans suite donnée, cette insuffisance
aortique étant par erreur considérée comme la
conséquence d'un infarctus.
2000 : une équipe américaine évoque le rôle de
la norfenfluramine dans l'induction des valvu-
lopathies associées à la dexfenfluramine (tout
comme à la fenfluramine). Or, la norfenflura-
mine est aussi un métabolite du benfluorex.
2003 : un premier cas d'insuffisance valvulaire
cardiaque est décrit en Espagne. La molécule est
retirée par le laboratoire à la suite des questions
qui lui sont posées sur sa pharmacodynamie,
et avant la date prévue de son renouvellement
d'AMM. Les valves cardiaques peuvent en effet
présenter des anomalies dans leur fonctionne-
ment, liées soit à des atteintes de leur structure,
d'origine congénitale ou secondaire à certaines
affections (par exemple, un vieillissement anor-
mal ou un rhumatisme articulaire aigu qui est
une maladie, aujourd'hui exceptionnelle, liée
à une infection survenue dans l'enfance), soit
à de mauvaises conditions de fonctionnement
du cœur (insuffisance cardiaque de toute ori-
gine). Ces anomalies peuvent entraîner des
rétrécissements ou des fuites par défaut d'étan-
chéité. On parle alors d'insuffisance valvulaire.
Environ 2,5 % de la population présente des
anomalies des valves avec une fréquence qui
augmente avec l'âge (8,5 % entre 65 et 74 ans
et 13,2 % après 75 ans). Les conséquences sur la
santé des atteintes valvulaires cardiaques varient
considérablement : cela peut aller d'atteintes
imperceptibles à des symptômes obligeant à des
hospitalisations et une chirurgie cardiaque.
2004 : le Mediator est retiré du marché en
Italie.
2005 : l'Espagne interdit les préparations médi-
cinales à base de benfluorex, en rappelant les
risques de valvulopathies.
2006 : un cas de valvulopathie sous Mediator
chez une patiente de 48 ans sans antécédent est
publié à Toulouse. Survenant après sept noti-
fications spontanées, cette nouvelle déclaration
ne conduit pas à l'interdiction et la Commission
AMM renouvelle l'autorisation quinquennale
du Mediator.
Juin 2006 : la revue Prescrire rapporte 35 cas
français de troubles psychiatriques et de
17 cas d'HTAP associés au Mediator. Prescrire
s'étonne, une nouvelle fois, du maintien sur le
marché du benfluorex (Mediator) par le labora-
toire Servier. L'HTAP (hypertension artérielle
pulmonaire) est une maladie grave qui perturbe
la circulation du sang à l'intérieur des poumons
et caractérisée par une élévation anormale de la
pression sanguine au niveau des artères pulmo-
naires. Le symptôme principal est un essouffle-
ment à l'effort. Il ne faut pas la confondre avec
l'hypertension artérielle commune (HTA). Le
risque de développer une HTAP après consom-
mation de Mediator existe mais est extrême-
ment rare.
▲
▲ Chapitre 8. Les nouvelles armes pour le diabétique du futur
7 avril 2008 : dans un courriel au Centre de
pharmacovigilance de Brest, un des directeurs
du groupe Servier déclare que le Mediator se
distingue radicalement des fenfluramines.
Février 2009 : onze cas de valvulopathies sous
Mediator sont signalés à l'AFSSAPS par le
CHU de Brest.
Juillet 2009 : selon une étude du Dr Irène
Frachon, CHU de Brest, 70 % des malades
souffrant d'atteintes inexpliquées de leur valvule
mitrale ont été exposés à une prise de Mediator,
contre 6 % chez les malades ayant une cause
connue de valvulopathie.
Octobre 2009 : malgré les alertes, une AMM
est délivrée pour deux génériques du Mediator
aux laboratoires Mylan et Qualimed. Une
étude effectuée par la Caisse nationale d'assu-
rance maladie à partir de sa base de données
d'une cohorte d'un million de diabétiques
montre que le risque de chirurgie valvulaire est
multiplié par près de quatre pour les patients
exposés au Mediator.
Novembre 2009 : le benfluorex (Mediator et
ses génériques) est retiré des pharmacies.
Juin 2010 : le groupe Servier publie dans le
Quotidien du médecin et le Quotidien du phar-
macien un communiqué déclarant : « Face aux
nombreuses inexactitudes parues dans la presse
grand public, à ce jour, aucun lien de causalité
direct n'a été démontré entre la prise du médi-
cament et les valvulopathies. » Irène Frachon
publie le livre Mediator 150 mg, combien de
morts ? L'éditeur est attaqué en justice par le
laboratoire Servier. Le sous-titre « Combien
de morts ? » est censuré. La décision définitive
d'interdiction par l'Agence européenne du
médicament est prise, avec cet avis : le lien entre
benfluorex et valvulopathie est établi.
Octobre 2010 : publication dans la revue
Pharmacoepidemiology and Drug Safety de
l'étude de la CNAM montrant que le Mediator
multipliait par trois le risque de valvulopathie et
par quatre le risque de chirurgie valvulaire.
Novembre 2010 : l'AFSSAPS (Agence fran-
çaise de sécurité sanitaire des produits de santé)
estime à 500 le nombre de morts imputés au
Mediator. Trois mille cinq cents personnes
ont été hospitalisées. Quatre-vingts pour cent
des complications se produisent dans les deux
années qui suivent l'arrêt du traitement. Elle
321
annonce une série de mesures, en particulier
une campagne d'information pour rechercher
tous les patients qui ont pu prendre ce produit.
Elle recommande aux personnes qui ont pris du
Mediator pendant plus de trois mois de consul-
ter leur médecin traitant. Selon Jacques Servier,
l'affaire du Mediator est une « fabrication ».
Décembre 2010 : dans une lettre adressée
aux médecins français, le directeur général de
Servier-Biopharma écrit : « les principes actifs de
Mediator et d'Isoméride sont différents, tant en
termes de structures chimiques que d'effets bio-
logiques ou en termes de métabolisme ».
2011 : À la suite d'un rapport accablant de
l'IGAS (Inspection générale des affaires sociales)
sur le Mediator, Xavier Bertrand, ministre de la
Santé de l'époque, lance une réforme du sys-
tème français de pharmacovigilance.
Janvier 2014 : 8 350 dossiers ont été déposés
à l'ONIAM (Office national d'indemnisation
des accidents médicaux). Deux cent quatre-
vingt-treize d'entre eux ont reçu un avis posi-
tif d'indemnisation. Selon l'ONIAM, ce faible
taux d'avis positifs tient au fait que beaucoup
de dossiers reçus ne concernaient pas les deux
pathologies pour lesquelles la responsabilité des
laboratoires Servier est reconnue : les valvulo-
pathies et l'HTAP (hypertension artérielle pul-
monaire). Le collège évalue le pourcentage du
préjudice fonctionnel et transmet le dossier aux
laboratoires Servier. C'est le laboratoire qui fait
ensuite une proposition chiffrée à la victime. Si
cette proposition est jugée insuffisante, la vic-
time peut saisir l'ONIAM qui, s'il le juge néces-
saire, l'indemnise directement et se retourne
ensuite contre le laboratoire pour obtenir rem-
boursement. Douze victimes, jugeant l'offre
de Servier insuffisante, se sont retournées vers
l'ONIAM, qui n'a pas donné suite estimant que
l'offre de Servier était convenable.
2016 : plus de 6 000 dossiers ont été déposés
auprès de l'ONIAM. Mais les patients doivent
encore renverser la présomption de fraude.
23 septembre 2019 : le procès pénal s'ouvre le
23 septembre 2019, devant durer six mois. Selon
l'ordonnance de renvoi, la prise de Mediator a
entraîné entre 3 100 et 4 200 hospitalisations
pour insuffisance valvulaire, entre 1 700 et
2 350 chirurgies de remplacement valvulaire et,
finalement, entre 1 520 et 2 100 décès. Le pro-
▲
 322 Physiopathologie du diabète
▲
cès regroupe près de 4 129 victimes, 376 avocats
et 25 prévenus (dont 11 personnes morales).
Les laboratoires Servier doivent répondre de
« tromperie aggravée, escroquerie, blessures et
homicides involontaires et trafic d'influence »
et l'ANSM de « blessures et homicides involon-
taires » devant le tribunal correctionnel de Paris.
Le procès, devant se terminer fin avril 2020, est
suspendu de mars à juin à cause de la pandémie
de Covid-19. Le procès terminé en juin 2020,
la décision des juges sur la responsabilité des
prévenus, ainsi que sur les demandes d'indem-
nisation des victimes et des organismes de pro-
tection sociale, est reportée en 2021.
29 mars 2021 : les laboratoires Servier sont
condamnés à 2,7 millions d'euros d'amende pour
« tromperie aggravée et homicides et blessures
involontaires ». L'ANSM, jugée pour avoir tardé
à suspendre la commercialisation du Mediator,
est condamnée à une amende de 303 000 euros.
En outre, sur les 6 500 parties civiles qui s'étaient
constituées, celles déclarées recevables se voient
attribuer plus de 180 millions d'euros de dom-
mages et intérêts. Néanmoins, Servier est relaxé
du chef d'escroquerie. Le parquet de Paris fait
appel de la relaxe partielle des laboratoires
Servier (« obtention indue d'autorisation de mise
sur le marché » et « escroquerie »). Les labora-
toires Servier font appel de leur condamnation.
Une instruction pour « homicides et blessures
involontaires » est toujours en cours et devrait
donner lieu à un second procès.
Les ingrédients de la catastrophe sanitaire
Business féroce – Le Mediator est mis sur le mar-
ché le 1er septembre 1976. Pendant plus de trente
ans, un total de 134 458 828 unités seront com-
mercialisées à travers le monde. En France, on
estime à 2 millions le nombre de patients ayant
recouru au Mediator entre 1976 et 2009. Les
ventes du Mediator auraient généré un chiffre
d'affaires de près d'un milliard d'euros entre
1976 et 2009, date à laquelle le Mediator a été
définitivement retiré. Le Mediator a longtemps
été remboursé par la Sécurité sociale alors que ses
effets thérapeutiques étaient loin d'être établis.
Déni, contre-information et péché par omission –
Le groupe pharmaceutique Servier a cherché
à étouffer les critiques contre le Mediator. Il
a attaqué en justice Irène Frachon pour son
livre Servier obtenant la censure du sous-titre
« Combien de morts ? ». Le porte-parole de
Servier a soutenu que le risque mortel restait
infime (« 500 décès sur 2 millions de personnes
qui ont pris ce médicament, ça fait 0,025 %
des malades »). Le laboratoire avait fait paraître
une publicité dans un quotidien médecin, pour
affirmer qu'« aucun lien de causalité direct n'a
été démontré entre la prise du médicament et
les valvulopathies ». En 1997, l'Isoméride du
même laboratoire Servier est interdit à la vente
car il entraîne notamment de l'hypertension
artérielle pulmonaire. En 1999, tous les coupe-
faim à base d'amphétamines sont retirés du
marché en France, à l'exception du Mediator,
qui restera vendu jusqu'en 2009. Depuis au
moins 1990, Servier savait que le benfluorex
(comme la fenfluramine) provoque l'apparition
dans l'organisme de la norfenfluramine.
Mauvaise science – Le Mediator a été évalué
9 fois et à chaque fois les experts ont dit que son
intérêt thérapeutique antidiabétique était faible,
sans évoquer son efficacité coupe-faim qui, elle,
était manifeste mais dangereuse. Pendant plus
de trente ans, les cardiologues n'ont pas vu que
la cause des valvulopathies pouvait être aussi
médicamenteuse. Le dogme des années 2000
de la cardiologie française pour les valvulopa-
thies est que leur cause est « rhumatismale ». Il
faut savoir que les coupe-faim du groupe Servier,
Pondéral, Mediator et Isoméride ont été com-
mercialisés respectivement en 1963, 1975 et
1985 en France, à une époque où il existait
encore des séquelles cardiaques de rhumatisme
articulaire aigu (RAA), complication des angines
mal traitées et provoquant de graves valvulopa-
thies dites « rhumatismales ». Le RAA a progres-
sivement disparu de nos sociétés industrialisées
après-guerre, avec l'usage des antibiotiques. Les
séquelles cardiaques du RAA sont devenues donc
de plus en plus rares à partir des années 1960
chez les personnes nées en France. Mais au fil
des ans émerge un tableau de valvulopathies qui
diverge assez sensiblement des cas typiques de
valvulopathie rhumatismale et que l'on décrit
chez des personnes de plus de 60 ans, ce qui est
inhabituel. En réalité, ces valvulopathies sont
provoquées par le Mediator ou l'Isoméride pres-
crit à ces personnes. Mais les cardiologues, bien
que parfois interpellés par ces tableaux atypiques,
ne remettront jamais radicalement en cause le
savoir établi, selon lequel toute valvulopathie
▲
▲ Chapitre 8. Les nouvelles armes pour le diabétique du futur
est consécutive à un RAA même s'il n'y en a pas
eu d'observé pendant l'enfance. On sait mainte-
nant que ces valvulopathies étaient typiquement
médicamenteuses, mais les cardiologues ont per-
sisté à les ranger dans la mauvaise case.
Incurie et collusion de certains experts – Plusieurs
experts émargeaient comme consultants, parfois
occultes auprès du groupe pharmaceutique. Si
la notice du médicament ou dans sa description
dans le dictionnaire Vidal avait mentionné que le
Mediator appartenait à la même classe que l'Iso-
méride, il aurait été retiré du marché en 1998.
Encore fallait-il que l'AFSSAPS contrôle les
informations données par Servier, qui affirmait
l'inverse. Ce qu'elle n'a pas fait.
Négligences intellectuelles multiples et petits
arrangements entre certains prescripteurs et leurs
clients – L'AMM du Mediator prévoyait une
utilisation comme « adjuvant du régime adapté
chez les diabétiques avec surcharge pondérale ».
Prescrire le Mediator comme coupe-faim à un
patient non diabétique au seul prétexte qu'il
était efficace pour perdre du poids n'était donc
pas autorisé. La facilité et la complaisance l'ont
souvent emporté dans l'intimité du cabinet de
certains prescripteurs… Selon les données de la
CNAM, le Mediator atteignait des records de
consommation sur la côte méditerranéenne. Une
conséquence de la prescription hors AMM est
que la remontée des informations de pharmaco-
vigilance (déclaration des effets indésirables) s'en
trouve réduite, les médecins pouvant craindre –
s'agissant de prescriptions hors AMM – l'enga-
gement de leur responsabilité. La CNAM a long-
temps traîné pour fournir des éléments sur les
prescriptions du Mediator. Sa base de données
(unique au monde) est alimentée par les feuilles
de soins des Français et contient notamment leur
consommation de médicaments. Les chiffres sont
éloquents : près de 80 % des patients, remboursés
pour cet adjuvant au diabète entre 2008 et 2010,
ne prenaient pas d'autre médicament contre le
diabète. Traduction : il est plus que probable que
ces patients ont utilisé ce traitement du labora-
toire Servier comme coupe-faim, c'est-à-dire en
dehors de ses indications officielles. Les dérives
de prescriptions du Mediator étaient donc parfai-
tement identifiables en temps réel. Elles auraient
dû alerter les autorités et les inviter à une étroite
surveillance dès 1998.
323
Inertie, culture du secret et cloisonnement des res-
ponsables sanitaires – Il a fallu dix ans pour objec-
tiver les risques liés à l'utilisation du Mediator.
L'AFSSAPS détenait des informations très impor-
tantes qu'elle n'a pas jugé bon de diffuser. C'est
pourtant dans ses prérogatives de prévenir des
risques. L'AFSSAPS a tardé à prendre en considé-
ration les premières observations, alors que d'autres
pays avaient déjà retiré le Mediator du marché.
Dilution des responsabilités – La responsabilité
d'une trentaine de personnes morales et physiques
a été reconnue par la justice : Jacques Servier
(président fondateur du groupe pharmaceu-
tique, décédé en 2014), le directeur opération-
nel du groupe, une demi-douzaine d'experts
qui sont intervenus auprès de l'agence du médi-
cament AFSSAPS. Les laboratoires Servier sont
accusés de « tromperie aggravée, escroquerie,
blessures et homicides involontaires par viola-
tion délibérée, et trafic d'influence » et l'ANSM
de « blessures et homicides involontaires par
négligence ».
Quelle leçon retenir ?
Quelles sont les exigences d'un système qui
permettrait de prévenir les crises comme celles
du Mediator ? Un système efficace devrait
mieux séparer les lobbyistes pharmaceutiques
des régulateurs des médicaments. Il devrait
mieux utiliser les données des régimes d'assu-
rance nationaux (CNAM). Il devrait disposer
de garde-fous mettant les décisions réglemen-
taires à l'abri de l'influence politique. Malgré
la tristesse de l'histoire du Mediator, elle repré-
sente aussi un tournant en permettant au pou-
voir politique de comprendre la mécanique du
risque que peut présenter un médicament, et en
facilitant un changement du système réglemen-
taire au profit de tous les citoyens. Adoptée en
2011 à la suite de ce scandale, la loi Bertrand
vise ainsi à prévenir les conflits d'intérêts et à
renforcer l'indépendance de l'expertise sani-
taire publique en obligeant les professionnels
de santé et décideurs publics à publiquement
déclarer leurs liens d'intérêts avec l'industrie
pharmaceutique. En 2012, l'AFSSAPS a été
remplacée par l'ANSM. Le fonctionnement de
l'Agence du médicament est réformé. L'ANSM
est financée par l'État et a exclu l'industrie phar-
maceutique de son conseil d'administration.
324 Physiopathologie du diabète
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