Prion disease

Dr. Freshinta Jellia Wibisono, drh., M.Vet

 Apakah agen penyebab prion ini adalah PROTEIN ?
BUKAN VIRUS, BUKAN BAKTERI

• Jika Protein
• Bagaimana Protein bisa berubah menjadi patologis

• Bagaimana cara penularan dan bereplikasi nya

????????
2
 Pencarian agen prion
• Penelitian Prusiner dkk (1972)
• Scrapie CJD dan Kuru ➔ otak positif diekstrak dan diinfeksikan pada hewan sehat.
• Awalnya ➔ diduga Virus slow acting
• Namun ➔ tidak berhasil mengisolasi virus apapun
• Anehnya ➔ Sewaktu agen scrapie di radiasi untuk merusak asam nukleat nya ➔
ternyata agen scrapie tersebut masih infektif / mampu menularkan
• Nyatanya ➔ Virus akan inaktif / mati akibat radiasi
• Kesimpulan ➔ penyebab bukan Virus
• Istilah Prion dikenalkan Prusiner dkk untuk ➔ membedakan dengan agen
penyebab infeksi virus, bakteri, parasite, jamur, dll

3
 Pencarian agen prion
• Penelitian lebih lanjut
• Pada inti sel hamster, tikus bahkan manusia
• Terdapat gen PRNP (prion protein) yang mengkode protein prion (PrP)

• Manusia dan hewan mensintesis protein prion (PrP) sepanjang waktu

tanpa sakit
• PrP tidak berkaitan dengan TSEs

• Berbeda sifat
➔ PrP dari otak scrapie (PrPSc) : resisten thd protease
➔ PrP dari otak normal (PrPC) : sensitive thd protease

4
 Pencarian agen prion
• Penelitian lebih lanjut ➔ pada tingkat gen
• Gen PRNP (prion protein) pada GSS dibandingkan dng gen PRNP (prion protein) pada otak normal

• Berbeda
• Point mutation pada kodon 102
• Akibatnya : saat gen diekspresikan pada sistensis PrP,
asam amino “prolin” akan digantikan asam amino “leusin” (P102L)

• Point mutation pada kodon 117

• Akibatnya : saat gen diekspresikan pada sintesis PrP
asam amino “alanin” akan digantikan asam amino “valin” (A117V)

Terbukti pada Tikus yang positif scrapie mengalami mutasi gen

5
 Protein prion disandi oleh gen PRPN pada kromosom 20p12

• PrPC
• Terdiri dari 253 asam amino
• Merupakan glikoprotein normal pada membrane sel
• 40% area molekul membentuk lipatan alfa-helix dengan spiral backbone
dan 3% berupa beta sheet (lembaran beta)

• PrPSc
• Varian dari PrP normal
• Bersifat:
• Tidak larut dalam detergen
• Resisten terhadap proteinase K
• Resisten terhadap protease
• 40-50% membentuk beta-strand/sheet dengan fully extended backbone
6
 Perubahan PrPC → PrPRes postinfeksi oleh PrPRes

Terjadi karena
• Pergantian konfigurasi α Hellix → ß sheet
• Mutasi gen pengkode PrPC → mengkode PrPRes
selanjutnya multiplikasi terjadi secara normal yaitu melalui multiplikasi dari
asam nukleat ttp melibatkan interaksi komplex Prion-Protein
PrPRes sangat stabil thd berbagai pengaruh
• Sangat tahan panas 160 °C/48 jam ; 360 °C/beberapa jam
•Salmonella 66 °C/12 jam
•Cl. Botulinum 120 °C/12 jam

• Tahan terhadap : sinar UV

Alkohol
Formaldehyde
Protease & Nuclease
7
 Prion
• Proteinaceous infectious particle
• Diperkenalkan oleh Stanley Prusiner (tahun 1982)
• Merupakan agen infeksi penyakit prion

• Penyakit Prion
(Transmissible Spongiform Encephalopathies/ TSEs)
• Sekelompok penyakit neurogenerative yang bersifat fatal pada mamalia yang
timbul baik secara genetic, infeksius, maupun sporadic

• Otak mamalia tampak seperti spons, akibat dari akumulai vesikel yang
besar pada otak

8
• Penyebab penyakit TSEs
➔Prion (molekul protein)
➔Protein prion scrapie (PrPSc) merupakan bentuk patologik
dari prion protein celullar (PrPC), yang banyak terakumulasi
pada otak penderita TSEs.

➔Protein PrPC dalam perkembangannya dapat mengalami

salah lipat (misfolding) sehingga berubah korformasinya
membentuk PrPSc.
➔Deposit protein PrPSc dalam otak akan mengakibatkan
timbulnya kelainan pada sistem syaraf

9
 • Definition

• Prions are single molecules containing about

250 amino acids. They are abnormal variants
of proteins which normally occur in cells.
Prions have the ability to convert the normal
forms into abnormal forms.

 Electron Microscopy of a Prion

10
Transmissible Spongiform
Encephalothies (TSEs)

Dr. Freshinta Jellia Wibisono, drh., M.Vet

11
 Penyakit prion
• Pada Hewan
• Scrapie
• Mad cow disease

• Pada Manusia
• Creutzfeld-Jacob Disease
• Gertmann-Straussler-Scheinker Syndrome
• Kuru
• Fatal insomnia

12
 SEJARAH
• BSE → akibat pemberian pakan tepung tulang dan daging (MBM Meat and
Bone meal) dari domba mati positif scrapie
• Pemberian MBM mengubah pola makan pada sapi – Semula Herbivora menjadi
karnivora → kanibal + sapi makan sapi

• Kuru ➔ di papua new guniea pada manusia → penyebaran karena

kanibalisme adat setempat.

13
 • Semua penyakit pd manusia dan hewan dng gejala serupa
pada otak (spongiform) ==> dikenal dng TSE / penyakit
prion
Penyakit pada hewan Jenis hewan Tahun
Penyakit scrapie Domba dan kambing 1730
Penyakit sapi gila / BSE Sapi 1986
TSE mink Jenis terwelu 1947
TSE Elk / chronic wasting disease Jenis rusa 1978
Feline spongiform enchephalopathy Jenis felidae 1990

Penyakit pada manusia Ditemukan oleh Tahun

Penyakit creutzfeldt jakob (CJD) creutzfeldt jakob 1920 - 1921
Penyakit Gerstmann Straussier Scheiker Syndrome Gerstmann 1928 - 1936
(GSS) Straussier Scheiker
Penyakit kuru (di suku New Guinea) Gajdusek baggieby 1957
Fatal familial insomnia (FFI) 1986
New variant creutzfeldt jakob (NvCJD) 1996

14
 Penularan
• Herediter ➔ Genetic disorder atau mutasi gen PRNP penyandi protein prion ➔
Familial CJD (10% dari total kasus)

• GSS syndrome dan FFI ➔ belum diketahui transmisi nya

➔ Bentuk sporadik
➔ Timbul secara spontan
• Sporadik CJD (85% dari total kasus)
• Sporadik FFI

 Pada sapi :  Pada Manusia

 Jerohan domba  Turunan pada garis keluarga
 Trans placenta  Different from family to family
 Pengaturan pakan  Transplantasi Cerebral Electrodes dan cornea

 Species Transmission
 Bone meal or Meat?
15
 Gejala klinis
GK utama gangguan neurologis →
√ Perubahan tingkah laku,
√ Peka terhadap rangsang (mudah marah)
√ Inkoordinasi gerak

• Pada beberapa kasus :

• Timbul gatal sehingga kambing/domba menggaruk hingga
bulu/wol terlepas (asal nama “scrapie”)

Masa inkubasi lama ± 2 - 10 tahun

16
17
SAPI GILA
MADCOW
BSE
19
 SAPI GILA
Mad Cow
Bovine Spongiform Encephalopathy (BSE)

▪ Penyakit pada sapi, gejala syaraf,

▪ Masa inkubasi lama ➔ 2 – 8 tahun
▪ Kronis dan FATAL
▪ Hystopath → Otak seperti SPONS
▪ Dapat menular ke manusia → ZOONOSIS
▪ The emergence of variant Creutzfeldt-Jakob disease (vCJD) in humans has
been causally linked to ingestion of classical BSE (C-type BSE)

▪ Penyebab → Pakan MBM yg menyebabkan

terbentuknya Prion Protein – BSE (PrPBSE)
20
2005

21
2011

22
2021

23
 BSE CJD
• Disorientasi (penurunan kesadaran ditandai dengan  Demensia (penurunan penurunan daya ingat dan cara berpikir)
ketidakmampuan untuk merespon lingkungan sekitar)  Gangguan pola tidur
• Ketakutan  Skizofrenia- like sindroms (gangguan mental – halunisasi)
• Gerakan goyah (sempoyongan)
24
 GEJALA KLINIS BSE
sangat bervariasi tgt keparahan kerusakan
otak, kematian pd 40 – 60 hr stl gejala klinis
terlihat
1. Perubahan karakter → tdk memamah biak, gelisah, ketakutan,
gangguan dimensia
2. Peka terhadap rangsanagan → rabaan, suara & sinar yg.
mengagetkan
3. Gangguan pergerakan → pincang, bag belakang bergoyang,
gangguan keseimbangan ataxia generalisata

25
GEJALA KLINIS SAPI PENDERITA BSE

26
 DIAGNOSA BANDING
BSE

• semua jenis penyakit saraf pada sapi

termasuk:
• infectious encephalitis,
• gangguan metabolisme (metabolic disorders) : seperti ketosis, hypomagnesaemia,
• Toksikosis (toxicosis),
• neoplasia dan
• trauma.

27
 DIAGNOSA BSE

• Dugaan
• berdasarkan Gejala klinis dan sejarah asal sapi serta jenis pakannya
• Kepastian
• Hystopathologis otak ➔ adanya bentukan vacuola krn degenerasi
amyloid,
• Immunohystokimia,
• Immunoblotting
• Pada manusia, bisa dilakukan dengan (MRI) dari otak untuk melihat
adanya vacuola

28
29
 PENGAWASAN & PENCEGAHAN BSE
• Sesuai dengan Kode Kesehatan Hewan Terestrial OIE
• strategi yang efektif untuk mencegah masuknya atau menangani kejadian BSE meliputi:

➢surveillance ➔ pengawasan kejadian penyakit neurologis klinis;

➢transparansi ➔ pelaporan temuan BSE;
➢pengamanan importasi ➔ jenis ruminansia hidup dan produknya;
➢pemindahan bahan berisiko tertentu (SRM)
specified risk materials (SRMs) : (otak, tulang belakang, dll.) selama
penyembelihan dan pemrosesan karkas dan dari rantai makanan manusia
dan pakan ternak;
• larangan penambahan SRM dalam pakan ternak
sehingga menghilangkan bahan yang berpotensi terkontaminasi dari rantai
makanan

30
 PENGAWASAN & PENCEGAHAN BSE

• pemusnahan secara manusiawi terhadap semua hewan yang dicurigai terpapar pakan
yang terkontaminasi prion;
• pelarangan penggunaan MBM dalam pakan ruminansia
(larangan pakan ruminansia-ke-ruminansia, selanjutnya diperkuat dengan larangan pakan mamalia-ke-
ruminansia);
• pembuangan bangkai dan semua produk hewani secara layak; dan
• Identifikasi ternak ➔ untuk memungkinkan pengawasan dan penelusuran yang efektif terhadap ternak yang
dicurigai.

31
 PENGOBATAN BSE

• Tidak ada pengobatan untuk BSE

• Vaksinasi tidak efektif
• Manajemen treatment berdasarkan gejala klinis
• Pada manusia : Treatment palliative care ➔
• merupakan Suatu pendekatan yang meningkatkan kualitas hidup pasien dan
keluarga yang menghadapi masalah terkait penyakit mengancam jiwa, dengan
mencegah dan meringankan penderitaan melalui identifikasi dini, pengkajian
cermat menyeluruh, dan pengelolaan nyeri serta masalah lain, baik fisik,
psikososial, dan spiritual.

32
 Link OIE - BSE

Terrestrial Animal Health Code

• https://www.oie.int/en/what-we-do/standards/codes-and-
manuals/terrestrial-code-online-
access/?id=169&L=1&htmfile=chapitre_bse.htm

Standards for diagnostic tests are described in the Terrestrial Manual

.https://www.oie.int/fileadmin/Home/fr/Health_standards/tahm/3.04.
05_BSE.pdf

33
CJD

34
 Creutzfeld-Jacob Disease (CJD)
• Gejala klinis
• Timbulnya depresi, demensia, inkontinensia urin, gangguan motoric sampai paralisis,
tertawa yang tidak wajar, tremor, gangguan bicara
• Khas : diikuti dengan pneumonia
• Bersifat sporadic – spontan tidak diketahui penyebabnya > 85%
• Bersifat herediter – genetik dalam sejarah keluarga 10-15 %
• Bersifat dapatan – terpapar otak atau jaringan syaraf terinfeksi < 1 %
• Penularan
• Transpantasi kornea, implantasi durameter, pemakaian intrumen bedah tercemar

• 1 dari 10.000 orang meninggal karena CJD

• Mis-diagnosis dengan penyakit neurogical lainnya
35
Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome (GSS)
• Gejala klinis
• Cebellar ataxia, gangguan motoric, kehilangan koordinasi
otot, rusaknya cerebellum
• Dementia jarang terjadi
• Bersifat familial (herediter)
• Insidensi 2 % dari kejadian CJD

36
 Kuru (Laughing death)
• Gejala klinis
• Kelainan neurogenerative, dibagi menjadi 3 stadium:
• Stadium ambulant ➔ jalan sempoyongan, disartria, tremor,
inkoodinasi ekstremitas
• Stadium sedentary ➔ lumpuh (tidak dapat berjalan sendiri,
tapi masih bisa duduk sendiri), tremor hebat,
ataxia (kehilangan koordinasi gerak),
kelabilan emosi (tertawa dan depresi
bergantian), dementia (kemampuan mental
menurun)
• Stadium terminal ➔ lumpuh (tidak bisa duduk sendiri),
ataxia hebat, inkontinentia urin, disfagia
• Masa inkubasi 2 – 23 tahun
• Suku dengan kanibalisme (memakan jaringan otak orang yang sudah
meninggal dengan alasan religious
• Penyakit Kuru “hilang” ➔ setelah dihentikannya praktik kanibalisme
37
 Fatal Familial Insomnia (FFI)
• Gejala klinis
• Insomnia, dysautonomia, dementia (tidak bisa
membedakan realita dan mimpi), atropi berat pada
thalamus,
• Awalnya diduga penyakit genetic
• Namun, ternyata bersifat sporadik / spontan
• Biasa timbul pada usia pertengahan
• Masa inkubasi 7 – 25 bulan

38
New varian Creutzfeld-Jacob Disease (Nv.CJD)
• Terjadi akibat makan daging sapi terinfeksi BSE
• ZOONOSIS
• Hanya dijumpai pada 1 negara yaitu Inggris

• Pertama kali → thn 1995 di Inggris, kmd di Prancis

• S/D th 2000 → 88 kasus kematian
• Usia 16 – 48 tahun
• GK → perubahan perilaku & gangguan psichis : ataxia,
hypersensitif, parestisia dg rasa sakit, ketakutan,
depresi, apatis & sulit tidur
39
40
41
42
43
TERIMA
KASIH