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Recibido: 13 de enero de 2023 Revisado: 10 de marzo de 2023 Aceptado: 16 de marzo de 2023

DOI: 10.1111/dom.15058

ARTÍCULO ORIGINAL

Efectos de la semaglutida oral sobre los resultados

cardiovasculares en personas con diabetes tipo 2 y
enfermedad cardiovascular aterosclerótica establecida y/o
enfermedad renal crónica: diseño y características
iniciales de SOUL, un ensayo aleatorizado

Darren K. McGuire MD1 | Rodica P. Busui MD2 | John Deanfield MD3 | Silvio
E. Inzucchi MD4 | John FE Mann MD5,6 | Nicolás Marx MD7 | Sharon L. Mulvagh MD8
| Neil Poulter FRCP9 | Mads DM Engelmann MD10 | G. Caso Hovingh MD10 | María
10
Reina Ripa MD10 | Mette Gislum Maestría en Ciencias Kirstine Brown­Friend |
MD10 | John B. Buse MD11

1
Universidad de Texas Southwestern Medical
Centro y Parkland Health and Hospital Abstracto
Sistema, Dallas, Texas, EE.UU.
Objetivo: Describir el diseño del ensayo SOUL (Semaglutide cardiOvascular oUtcomes triaL) y los
2
Departamento de Medicina INterna,
datos clínicos basales de sus participantes.
Metabolismo, Endocrinología y Diabetes,
Universidad de Michigan, Ann Arbor, Materiales y métodos: En SOUL, los efectos de la semaglutida oral, el primer agonista oral del receptor
Míchigan, Estados Unidos
del péptido 1 similar al glucagón, sobre el riesgo de eventos cardiovasculares (CV) en individuos con
3 Instituto de Ciencias Cardiovasculares,

University College de Londres, Londres, Reino Unido diabetes tipo 2 y enfermedad CV aterosclerótica establecida (ASCVD) y/ o se evaluará la enfermedad
4
Sección de Endocrinología, Escuela de Yale de renal crónica (ERC). ALMA es un doble aleatorio
Medicina, New Haven, Connecticut, EE.UU.
Ensayo ciego, de grupos paralelos y controlado con placebo de resultados CV que compara
5
Centro Renal KfH, Munich, Alemania

6
semaglutida oral (14 mg una vez al día) con placebo, ambos además de la atención estándar, en
Universidad Friedrich Alexander de Erlangen,
Erlangen, Alemania individuos de ≥50 años con diabetes tipo 2 y evidencia de ASCVD (enfermedad de las arterias
7
Departamento de Medicina Interna I, Universidad coronarias). [EAC], enfermedad cerebrovascular, enfermedad arterial periférica sintomática [EAP]) y/o
Hospital de Aquisgrán, Universidad RWTH de Aquisgrán,
Aquisgrán, Alemania
ERC (tasa de filtración glomerular estimada <60 ml/min/1,73 m2 ). El resultado primario es el tiempo
8
Departamento de Medicina, División de desde la aleatorización hasta la primera aparición de un evento CV adverso importante (MACE; una
Cardiología, Universidad de Dalhousie, Halifax,
combinación de muerte CV, infarto de miocardio no fatal o accidente cerebrovascular no fatal). Esta prueba impulsada p
Nueva Escocia, Canadá

9 continuará hasta que se hayan producido 1225 primeras MACE confirmadas por adjudicación. La inscripción tiene
Unidad de Ensayos Clínicos Imperial, Imperial College
Londres, Londres, Reino Unido completado.
10Novo Nordisk A/S, Søborg, Dinamarca Resultados: En general, se inscribieron 9650 participantes entre el 17 de junio de 2019 y el 24 de
11Escuela de Ciencias de la Salud de la Universidad de Carolina del Norte
marzo de 2021 (hombres 71,1 %, etnia blanca 68,9 %, edad media 66,1 años, duración de la diabetes
Medicina, Chapel Hill, Carolina del Norte, EE.UU.
15,4 años, índice de masa corporal 31,1 kg/m2, hemoglobina glucosilada 63,5 mmol) . /mol [8,0%]).
Correspondencia
Los medicamentos antihiperglucemiantes más utilizados al inicio del estudio fueron metformina
Darren K. McGuire, MD, División de Cardiología,

Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas, (75,7%), insulina y análogos de la insulina (50,5%), sulfonilureas (29,1%),
5323 Harry Hines Blvd;

Este es un artículo de acceso abierto bajo los términos de Creative Commons Atribución­NoComercial­SinDerivadas Licencia, que permite el uso y distribución en cualquier medio, siempre que se cite adecuadamente
la obra original, el uso no sea comercial y no se realicen modificaciones o adaptaciones. © 2023 Los Autores. Diabetes, obesidad y metabolismo publicado por John
Wiley & Sons Ltd.

1932 wileyonlinelibrary.com/journal/dom Diabetes Obes Metab. 2023;25:1932–1941.

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MCGUIRE Y AL. 1933

E5.726 Dallas, TX 75390­8830, EE. UU.

inhibidores del cotransportador sodio­glucosa­2 (26,7%) e inhibidores de la dipeptidil peptidasa­4

(23,0%). En el momento de la aleatorización, el 70,7% de los participantes tenía EAC, el 42,3% tenía
Información de financiación
Novo Nordisk A/S, Número de subvención/premio: N/A ERC, el 21,1% tenía enfermedad cerebrovascular y el 15,7% tenía EAP sintomática (categorías no

mutuamente excluyentes). Se informó insuficiencia cardíaca prevalente en el 23,0% de los participantes.

Conclusión: SOUL proporcionará evidencia sobre los efectos CV de la semaglutida oral

en personas con diabetes tipo 2 y ASCVD y/o ERC establecida.

PALABRAS CLAVE

enfermedad cardiovascular, GLP­1, ensayo aleatorizado, semaglutida, diabetes tipo 2

1 | INTRODUCCIÓN del ensayo SUSTAIN 69 y complementado con datos posteriores del programa de

registro de semaglutida oral, incluidos los resultados de PIONEER 6,10 a la

La enfermedad cardiovascular (CV) (CVD) es una causa común de morbilidad y semaglutida inyectable (pero no oral) se le concedió una indicación en la etiqueta del

mortalidad en personas con diabetes tipo 2.1,2 Las personas con diabetes tipo 2 producto de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. (FDA)

tienen un mayor riesgo de enfermedad de las arterias coronarias (EAC), insuficiencia para reducir la riesgo de muerte CV, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular en individuos

cardíaca (HF), accidente cerebrovascular, enfermedad arterial periférica (EAP) y con diabetes tipo 2 y ECV establecida, similar al producto

fibrilación auricular en comparación con aquellos sin diabetes tipo 2.2,3 Los ensayos etiquetado para otros dos GLP­1RA inyectables, liraglutida y dulaglutida.11­13 Si

de intervención clínica que evaluaron la efectividad de un control de glucosa más bien PIONEER 6 demostró con éxito la seguridad CV, no tenía el poder para evaluar

versus menos intensivo no han logrado demostrar beneficios convincentes para los formalmente la eficacia CV de la semaglutida oral y, por lo tanto, el ensayo de

resultados CV en la diabetes tipo 2. .4 Sin embargo, los resultados de ensayos resultados cardiovasculares de Semaglutida (SOUL; NCT03914326 ) fue diseñado

diseñados específicamente para evaluar la seguridad/eficacia CV de los medicamentos específicamente para este propósito.

antihiperglucemiantes en la diabetes tipo 2 han demostrado que algunos, pero no De hecho, SOUL fue diseñado para evaluar el efecto de la semaglutida oral

todos los agentes entre el agonista del receptor del péptido 1 similar al glucagón versus placebo en el resultado primario compuesto de tiempo hasta el final.

(GLP­1RA) y el cotransportador de glucosa y sodio ­2 clases de inhibidores (SGLT2) reducenprimer

el riesgo
eventode
deECV.
muerte CV, IM no fatal o accidente cerebrovascular no fatal (MACE) en individuos

Es importante destacar que entre aquellos con eficacia CV comprobada, se ha personas con diabetes tipo 2 y ASCVD establecida y/o crónica

observado que estos efectos son en gran medida independientes de los efectos enfermedad renal (ERC). Además, en ALMA, el efecto del sema oral

reductores de la glucosa.5,6 La semaglutida es un análogo del GLP­1 de acción Se evaluará glutide en varios resultados secundarios, incluidos los compuestos CV

prolongada ampliamente aprobado para mejorar el control glucémico en personas ampliados, la progresión de la ERC, la EAP sintomática y los resultados de la

con diabetes tipo 2 que se puede administrar por vía subcutánea una vez a la semana insuficiencia cardíaca. En este artículo, se describen el diseño del ensayo SOUL y las

o por vía oral una vez al día.7,8 Resultados del ensayo Semaglutida Unabated características iniciales de la población inscrita en el ensayo.

Sustainability in Treatment of Type 2 Diabetes (SUSTAIN) 6 (NCT01720446), un ensayo aleatorizado de

semaglutida inyectable versus placebo en individuos con diabetes tipo 2 con o con

alto riesgo de ECV aterosclerótica (ASCVD), demostró una significativa 2 | MATERIALES Y MÉTODOS
una reducción relativa del 26% y una reducción absoluta del 2,3% en el riesgo de

el evento adverso CV mayor (MACE) compuesto de muerte CV, infarto de miocardio 2.1 | Diseño y supervisión del ensayo.
(IM) no fatal y accidente cerebrovascular no fatal para semaglutida inyectable en

comparación con placebo.9 SOUL es un ensayo de resultados CV aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos

Esta reducción del riesgo fue impulsada por una disminución significativa (39%) y controlado con placebo que compara semaglutida oral (14 mg una vez al día) con

en la incidencia de accidente cerebrovascular no fatal y una disminución no placebo, ambos además de la atención estándar, en

significativa (26%) en IM no fatal con semaglutida inyectable versus placebo, aunque individuos con diabetes tipo 2 con ASCVD establecida y/o

no hubo diferencias significativas en la incidencia de muerte CV entre los tratamientos. CKD y se realizó de conformidad con la Convención Internacional

grupos. Resultados del estudio PIONEER 6 (Peptide InnOvatioN for Early diabEtes referencia para la armonización de las pautas de buenas prácticas clínicas, los

tReatment; NCT02692716) dedicado requisitos reglamentarios aplicables y de acuerdo con la Declaración de Helsinki.

El ensayo de seguridad CV, realizado con semaglutida oral en pacientes con diabetes Revisión y aprobación por parte independiente.

tipo 2 con alto riesgo de ECV, demostró una disminución del 21 % en la incidencia de comités de ética y juntas de revisión institucional fue ordenado

MACE y una reducción significativa del 53 % en la incidencia de muerte CV con antes del comienzo del ensayo en cada sitio. en la clínica

semaglutida oral versus placebo.10 Como ambos de estos ensayos se diseñaron aplicación del ensayo, las autoridades reguladoras recibieron enmiendas al protocolo,

principalmente para demostrar la seguridad CV con un número limitado de eventos informes sobre eventos adversos graves (AAG) y la

de resultado para analizar, ya sea que la estimación diferencial informe de ensayo clínico, según requerimientos nacionales. Todos los participantes dieron

Aún no está claro si el efecto sobre la muerte CV entre los ensayos es un hallazgo su consentimiento informado por escrito antes de cualquier actividad relacionada con el ensayo.

verdadero o atribuible al azar. Basado en los resultados actividad. Un comité independiente de seguimiento de datos proporcionó
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1934 MCGUIRE Y AL.

revisiones intermitentes y no ciegas de los datos acumulados y tenía la 2.3 | Tratamiento y procedimientos de prueba.
mandato para dar orientación sobre la continuación, modificación o
terminación. Los participantes elegibles fueron asignados al azar en una proporción de 1:1 a una vez al día.

tratamiento con semaglutida oral o placebo equivalente (Figura 1).

La aleatorización se realizó mediante una respuesta web interactiva.

2.2 | Participantes sistema el mismo día de la visita de selección o hasta 3 semanas

después. Se mantuvo el cegamiento del producto en investigación.

Las personas elegibles eran hombres o mujeres, de ≥50 años, diagnosticados mediante el uso de comprimidos orales de semaglutida y placebo visualmente idénticos,

con diabetes tipo 2 según la Asociación Estadounidense de Diabetes independientemente del nivel de dosis, en envases idénticos. La semaglutida oral es un

criterios/definición,14 con un nivel de hemoglobina glucosilada (HbA1c) que oscilaba entre coformulación de semaglutida y el potenciador de la absorción de sodio

47 y 86 mmol/mol (6,5%­10,0%) y tenía al menos una N­(8­[2­hidroxilbenzoil]amino)caprilato (SNAC); el placebo lo hizo

de las siguientes condiciones: no contiene SNAC.

Para mitigar el potencial de síntomas gastrointestinales adversos.

1. CAD, definido como al menos uno de: IM previo; revascu coronaria previa del fármaco activo del estudio, los participantes de ambos brazos siguieron un estudio ciego

procedimiento de larización; ≥50% de estenosis en ≥1 documento de arteria coronaria régimen de aumento de dosis, recibiendo 3 mg de semaglutida oral/placebo

Mentado por cateterismo cardíaco o tomografía computarizada. una vez al día durante 4 semanas, seguido de 7 mg de semaglutida/placebo oral

(TC) angiografía coronaria; y/o EAC con isquemia documentada mediante prueba de una vez al día durante 4 semanas y luego 14 mg de semaglutida/placebo oral una vez

esfuerzo con cualquier modalidad de imagen; diariamente durante el resto de la prueba (Figura 1). Se permitieron reducciones de dosis,

2. Enfermedad cerebrovascular, definida como al menos una de: previa extensiones de los intervalos de aumento de dosis y pausas en el tratamiento.

ataque; procedimiento previo de revascularización de la arteria carótida; ≥50% ted si el tratamiento con el producto de prueba se asoció con

estenosis en la arteria carótida documentada mediante angiografía invasiva, eventos adversos (EA) inaceptables o debido a otras circunstancias. Par

angiografía por resonancia magnética, angiografía por tomografía computarizada o Doppler Se indicó a los participantes que tomaran la tableta por la mañana en ayunas.

ecografía; estado con hasta 120 ml de agua y esperar al menos 30 minutos

3. EAP sintomática, definida como al menos uno de: claudi intermitente antes de comer o beber más o de tomar otros medicamentos orales.

catión con índice tobillo­brazo <0,85 en reposo; intermitente El diseño del ensayo y el cronograma de visitas se presentan en la Figura 1 y

claudicación con estenosis ≥50% en ≥1 arteria periférica docu Tabla S1. Las visitas de prueba se realizaron en las semanas 4, 8 y 13 después de la

mentalizado mediante angiografía invasiva, angiografía por resonancia magnética, aleatorización y aproximadamente cada 13 semanas a partir de entonces. Una variedad de

angiografía por tomografía computarizada o ecografía Doppler; previo Las evaluaciones y los procedimientos se realizaron en diferentes intervalos.

procedimiento de revascularización de la arteria periférica (excluyendo la carótida); (Tabla S1), que incluye: peso corporal; muestreo de sangre para evaluar la HbA1c,

y/o amputación de una extremidad inferior a la altura o por encima del tobillo debido a creatinina, proteína C reactiva de alta sensibilidad, parámetros hepáticos (sólo mediante

enfermedad aterosclerótica; aleatorización) y perfiles lipídicos; Prueba Cognitiva; colección de

4. ERC, definida como una tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) informes para SAE, informes de EA de especial interés o EA que requieren

<60 ml/min/1,73 m2 . adjudicación de eventos o recopilación de datos adicionales, EA que llevaron a la

interrupción del tratamiento del ensayo y EA relacionados con la enfermedad por coronavirus

Los criterios de exclusión clave incluyeron: infarto de miocardio, accidente cerebrovascular u hospitalización por (COVID­19) infecciones (independientemente de su gravedad); y embarazos.

angina inestable o ataque isquémico transitorio dentro de los 60 días anteriores Además del examen de retina requerido antes o como parte de,

al cribado; revascularización planificada de la arteria coronaria, carótida o periférica; IC los procedimientos de detección, los exámenes de retina se realizaron en

clase IV de la New York Heart Association; tratamiento con semana 52 y anualmente a partir de entonces, y al final de la visita de tratamiento.

cualquier GLP­1RA dentro de los 30 días anteriores a la selección; riñón en etapa terminal Se tomaron muestras de sangre y se almacenaron para análisis futuros entre los

enfermedad que requiere hemodiálisis crónica o intermitente o peritoneal participantes que firmaron un formulario de consentimiento informado adicional para un

diálisis; Historia de procedimientos quirúrgicos mayores que involucran el estómago. repositorio de biobanco; se recolectó sangre completa en el momento de la aleatorización para

que pueda afectar la absorción del fármaco; Retinopatía o maculopatía diabética no Se recogieron análisis genéticos y muestras de suero para el depósito.

controlada y potencialmente inestable (documentada por un examen de retina). almacenamiento en el momento de la aleatorización, en la semana 13 y a los 2 años para futuros biomarcadores

examen requerido dentro de los 90 días anteriores a la selección o en el análisis por determinar. Investigaciones futuras utilizando las muestras del biobanco.

período entre la selección y la aleatorización). Otros criterios de exclusión se detallan en tendrá como objetivo obtener más información sobre la diabetes tipo 2, las enfermedades cardíacas u otras

el Apéndice, Sección 1. enfermedades relacionadas y para mejorar nuestra comprensión de la semaglutida oral,

Tras el consentimiento informado, se completó una visita de selección, durante la con análisis específicos que se determinarán en lo sucesivo.

cual se registraron los datos demográficos de los participantes, un examen de retina (si no Los investigadores, en colaboración con los médicos tratantes, fueron

se realizó en los últimos 90 días) y una prueba de embarazo en orina. responsable de hacer todo lo posible para que los participantes sean tratados

(para mujeres en edad fértil) realizado y el nivel de HbA1c de acuerdo con el estándar de atención recomendado local y regional para

juzgado. Historial médico, tabaquismo, medicamentos concomitantes. manejo de la glucemia y manejo del riesgo de enfermedades cardiovasculares y renales.

y las enfermedades concomitantes se registraron en la aleatorización (visita 0), Los investigadores recibieron recomendaciones de la dirección del juicio.

junto con un examen físico. equipo para el manejo del control glucémico y factores de riesgo CV
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MCGUIRE Y AL. 1935

FIGURA 1 SOUL (ensayo de resultados cardiovasculares de semaglutida) en individuos con diseño de ensayo de diabetes tipo 2

TABLA 1 Resultados primarios y secundarios confirmatorios

(incluyendo presión arterial, lípidos (colesterol de lipoproteínas de baja densidad [LDL]), terapia
Título del resultado Periodo de tiempo

antiplaquetaria/anticoagulante) y estilo de vida saludable en un documento de orientación escrito

Resultado primario
que se actualizó según corresponda durante la realización del ensayo (consulte el Apéndice,
Tiempo hasta la primera aparición de MACE, un Desde la aleatorización (semana 0)
Sección 2). Con el objetivo principal del ensayo.
resultado compuesto que consta de: hasta el final del ensayo (hasta
Al evaluar la seguridad CV y la eficacia de la semaglutida oral y no el control glucémico per se,
61 meses o mása )
ambos brazos debían recibir tratamiento estándar.
• Muerte CV

objetivos de control glucémico mediante terapia médica abierta. No se permitió el uso de otros
• IM no mortal
GLP­1RA, pero para aquellos con indicaciones predominantes, se recomendó el uso de inhibidores
• Accidente cerebrovascular no fatal

de SGLT2. Este ensayo fue financiado, diseñado, iniciado y realizado por Novo Nordisk (Søborg,
Resultados secundarios confirmatorios
Dinamarca).
Tiempo transcurrido hasta la primera aparición de un Desde la aleatorización (semana 0)

resultado compuesto que consiste en: hasta el final del ensayo (hasta

61 meses o mása )
2.4 | Disponibilidad de datos y recursos • Muerte CV

• Muerte relacionada con el riñón

Los datos están disponibles previa solicitud razonable. Los datos serán compartidos con
• Reducción persistente ≥50 % en la TFGe
investigadores de buena fe que presenten una propuesta de investigación aprobada por la junta
(ERC­EPI)b
de revisión independiente. Las propuestas de solicitud de acceso se pueden encontrar en
• TFGe persistente (CKD­EPI) <15 ml/min/
1,73 m2

• Inicio de riñón crónico

terapia de reemplazo (diálisis o trasplante de

2.5 | Resultados del ensayo riñón)

Tiempo hasta la aparición de la muerte CV Desde la aleatorización (semana 0)

hasta el final del ensayo (hasta

Los posibles eventos de resultados CV y renales, junto con EA seleccionados, se sometieron a
61 meses o mása )
una adjudicación central por parte de un comité de adjudicación de eventos externo enmascarado,
Tiempo hasta la primera aparición de un problema grave Desde la aleatorización (semana 0)
como se resume en la Tabla S2 y utilizando definiciones estándar de resultados CV para la
eventos adversos en las extremidades, un hasta el final del ensayo (hasta
adjudicación, respaldadas por la FDA.11
resultado compuesto que consiste en: 61 meses o mása )
Los resultados primarios y secundarios confirmatorios se resumen en
• Isquemia aguda de las extremidades

Tabla 1. El resultado primario del ensayo es el tiempo transcurrido desde la aleatorización (semana hospitalización

0) hasta la primera aparición de MACE confirmado por adjudicación (un resultado compuesto que • Isquemia crónica de las extremidades

consiste en muerte CV, IM no mortal o accidente cerebrovascular no mortal). Resultados hospitalización

secundarios confirmatorios en orden jerárquico para los análisis.

Abreviaturas: CKD­EPI, Colaboración sobre epidemiología de la enfermedad renal crónica;
incluir el tiempo desde la aleatorización hasta:
CV, cardiovascular; eGFR: tasa de filtrado glomerular estimada; MACE: evento cardiovascular adverso

mayor; IM, infarto de miocardio.

1. La primera aparición de un resultado compuesto confirmado por adjudicación que comprende

aEl juicio está impulsado por eventos.
muerte CV, muerte relacionada con el riñón, reducción persistente ≥50 % desde el valor inicial b
Comparado con la línea de base.
en la TFGe (CKD Epidemiology Collaboration [CKD­EPI]), TFGe persistente (CKD­EPI) < 15

ml/min/1,73 m2 o

Inicio de terapia de reemplazo renal crónica (diálisis o tratamiento renal). 2. Aparición de muerte CV;

trasplante). Para los componentes eGFR del extremo compuesto 3. Primera aparición de eventos adversos importantes en las extremidades, un resultado

punto, "persistente" se define como dos laboratorios centrales consecutivos compuesto que consiste en hospitalización por extremidades agudas o crónicas.

evaluaciones que cumplen con los criterios, con al menos 4 semanas de diferencia; isquemia.
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1936 MCGUIRE Y AL.

TABLA 2 Datos demográficos del paciente y características basales TABLA 2 (Continuación)

Total aleatorio Total aleatorio

población población
(N = 9650) (N = 9650)

Años de edad 66,1 (7,6) ≥45 a <60 ml/min/1,73 m2 , norte (%) 1629 (16,9)

Hombre, n (%) 6860 (71,1) ≥60 a <90 ml/min/1,73 m2 , norte (%) 3748 (38,8)

Raza, n (%) ≥90 ml/min/1,73 m2 , norte (%) 3000 (31,1)

Blanco 6648 (68,9)

Nota: Los datos son medias (DE) a menos que se indique lo contrario. La ERC se definió como
Negro/Afroamericano 252 (2,6) TFGe <60 ml/min/1,73 m2 . Mientras el ensayo esté en curso, los datos pueden estar sujetos a

cambios menores hasta el bloqueo de la base de datos.

asiático 2255 (23,4)
Abreviaturas: CAD, enfermedad de las arterias coronarias; ERC, riñón crónico
Otro 405 (4,2)
enfermedad; CoV, coeficiente de variación; ECV, enfermedad cardiovascular; TFGe,
No reportado 90 (0,9) tasa de filtración glomerular estimada; ESKD, enfermedad renal terminal;
HbA1c, hemoglobina glucosilada; HDL, lipoproteína de alta densidad; HF, corazón
Etnia, n (%)
falla; hsCRP, proteína C reactiva de alta sensibilidad; RIC: rango intercuartil;
Hispano / latino 1380 (14,3)
LDL, lipoproteína de baja densidad; IM: infarto de miocardio; PAD, periférica
Peso corporal, kg 87,9 (19,3) enfermedad arterial; DE, desviación estándar.

Índice de masa corporal, kg/m2 31,1 (5,8)

HbA1c, mmol/mol 63,5 (12,5) Resultados secundarios de apoyo adicionales y salida exploratoria

HbA1c, % 8,0 (1,1) viene se enumeran en la Tabla S3. Es de destacar que, si bien cualquier método de cálculo de la TFGe

Duración de la diabetes, años. 15,4 (8,8) Se aceptó la inclusión en el uso clínico para determinar la elegibilidad del ensayo, para el

Estado de ECV, n (%) criterio de valoración confirmatorio, la TFGe se calculó utilizando la fórmula CKD­EPI de 2009 que

incluía un término para raza.15 Sin embargo, después del reclutamiento de

CAD, n (%) 6821 (70,7)
participantes del ensayo SOUL, una nueva fórmula CKD­EPI sin
Prior MI, n (%) 3861 (40,0)
Se ha recomendado la raza como factor16 y, en consecuencia, se ha realizado un análisis
Revascularización coronaria previa, n (%) 5198 (53,9)
complementario utilizando esta nueva fórmula CKD­EPI sin raza.
Estenosis de la arteria coronaria ≥50%, n (%) 4100 (42,5)
especificado previamente para evaluar el impacto de la fórmula actualizada en los resultados.
Enfermedad cerebrovascular, n (%) 2040 (21.1)
Porque hay alguna evidencia que sugiere que los GLP­1RA pueden retardar
Ictus, n (%) 1487 (15,4)
progresión del deterioro cognitivo, 17,18 valor inicial y posterior
isquémico 1184 (12,3)
Las evaluaciones se completaron utilizando la Evaluación Cognitiva de Montreal,19
Hemorrágico 86 (0,9) y en países con inglés o español como idioma principal

Estenosis de la arteria carótida ≥50%, n (%) 651 (6,7) (Argentina, Canadá, Colombia, México, España, Reino Unido, Estados Unidos),

Revascularización arterial carotídea, n (%) 285 (3,0) la Plataforma de Investigación en Línea para Investigar la Cognición y la Genética en

RUTA, n (%) 1513 (15,7) Se evaluó la batería de pruebas cognitivas de envejecimiento (PROTECT).20,21

IC, n (%) 2215 (23,0)

ERC, n (%) 4082 (42,3)

2.6 | Duración del ensayo y seguimiento.
Hipertensión, n (%) 8755 (90,7)

Tabaquismo actual, n (%) 1128 (11,7)

SOUL es una prueba basada en eventos diseñada para continuar hasta el año 1225.
Signos vitales
Se han producido resultados primarios confirmados por adjudicación. Con un
Presión arterial sistólica, mmHg 134,6 (16,3)
supuso una tasa de MACE en el grupo de placebo del 3,5% por año, y un recluta
Presión arterial diastólica, mmHg 76,7 (10,1)
período de prueba de aproximadamente 18 meses, la duración prevista de la prueba para
Pulso, latidos/min 73 (11,0)
un participante inscrito es de aproximadamente 3,5 a 5 años, incluido el
Colesterol, mg/dL
período de seguimiento (5 semanas después del final del tratamiento). Los participantes podrían dis

Colesterol total, media geométrica (CoV) 150,5 (26,0) continuar con el producto de prueba en cualquier momento durante la prueba, pero se esperaba

Colesterol LDL, media geométrica (CoV) 70,7 (47,8) en caso contrario, seguir cumpliendo el calendario del juicio. Para los participantes que interrumpan

Colesterol HDL, media geométrica (CoV) 41,1 (25,7) el producto en investigación durante el ensayo, el tratamiento con el ensayo

Triglicéridos, mediana (RIQ) 157 (112; 223) El producto podría reanudarse a discreción del investigador en cualquier momento.

hsCRP, mg/L, mediana (IQR) 1,96 (0,89; 4,37)

eGFR, ml/min/1,73 m2
2.7 | Tamaño de la muestra
ERT (<15 ml/min/1,73 m2 ), n (%) 11 (0,1)

≥15 a <30 ml/min/1,73 m2 , norte (%) 227 (2,4)

Con base en una proporción de aleatorización de 1:1 y suponiendo una tasa MACE anualizada de
≥30 a <45 ml/min/1,73 m2 , norte (%) 949 (9,8)
placebo del 3,5%, una proporción de riesgo real de 0,83, se
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MCGUIRE Y AL. 1937

TABLA 3 Medicamentos antihiperglucémicos y cardiovasculares basales según diagnóstico cardiorrenal

Todo Presencia de CAD Presencia de CBVD Presencia de PAD Presencia de ERC

(N = 9650) (n = 6821) (n = 2040) (n = 1513) (n = 4082)

Agentes antihiperglucemiantes (%)

metformina 75,7 77,8 76,7 74.0 64,4

Sulfonilureas 29.1 28,9 29,5 26,5 28.0

Inhibidores de SGLT2 26,7 29.4 22.6 23.6 22.4

GLP­1RA 0 0 0 0 0

Inhibidores de DPP­4 23.0 21.9 21.7 19.1 26.1

pioglitazona 4.1 3.3 4.1 2.8 4.9

Inhibidores de la α­glucosidasa 2.0 1.8 1.9 1.3 2.4

Insulina y análogos. 50,5 49,9 49,6 60,4 57,4

Insulina de acción prolongada 38,9 38,8 39,5 51.2 43,5

Insulina de acción corta 25.2 25,5 24.6 33,8 30.2

Insulina premezclada 5.0 4.6 3.7 3.8 5.8

Otro 1.3 1.3 1.3 1.0 1.7

Medicamentos CV (%)

Inhibidor de la ECA/BRA/ARNI 80.0 80,4 81.2 82,8 81,4

Betabloqueante 63,8 75.1 56,9 60,7 58.1

Bloqueador de los canales de calcio 36,5 33,8 44.1 40,7 41,9

Diurético 41.4 40,8 43,5 44,7 50,4

Tiazidas/diuréticos similares a las tiazidas 24.3 21.7 27.3 25.4 28,5

Diuréticos de asa 15.9 17.3 15.3 18.1 21.6

Antagonistas de mineralocorticoides 9.1 10.7 9.2 9.9 10.3

Medicamentos para reducir el colesterol LDL 88.2 91,6 86,8 86,7 84,9

Estatina 85,5 89,3 84,5 84,3 81.2

Ezetimiba 9.3 11.1 7.30 9.5 8.0

Inhibidor de PCSK­9 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0

fibrato 7.8 7.3 5.9 8.8 9.3

Medicación antiplaquetaria 76,3 86.1 79,2 81.3 62,8

Ácido acetilsalicílico 66,8 76,6 62,7 68,9 54,6

Inhibidor de P2Y12 25.0 30.3 29.3 26.6 17.3

Otros 1.8 1.4 2.4 8.3 1.7

Medicación anticoagulante 9.4 10.2 12.7 12.6 10.8

DOAC 5.9 6.5 7.8 7.1 6.7

Antagonista de la vitamina K 3.1 3.4 4.5 4.3 3.7

Nota: Mientras la prueba está en curso, los datos pueden estar sujetos a cambios menores hasta que se bloquee la base de datos.

Abreviaturas: ECA, enzima convertidora de angiotensina; BRA, bloqueador de los receptores de angiotensina; ARNI, inhibidor del receptor de angiotensina­neprilisina; CAD, coronario
enfermedad arterial; CBVD, enfermedad cerebrovascular; ERC, enfermedad renal crónica; CV, cardiovascular; DDP­4, dipeptidil peptidasa­4; DOAC, oral directa
anticoagulante; GLP­1RA, agonista del receptor del péptido 1 similar al glucagón; LDL, lipoproteína de baja densidad; PAD, enfermedad arterial periférica; PCSK­9, proproteína
convertasa subtilisina/kexina tipo 9; P2Y12, receptor purinérgico tipo Y subtipo 12; SGLT2, cotransportador 2 de sodio­glucosa.

determinó que se requieren un total de 1225 primeros MACE para confirmar
superioridad para el resultado primario con un poder del 90% utilizando una
tasa de error unilateral de tipo I de 0,025. Se determinó que 9642 participantes
Se necesitarían pantalones para la aleatorización, guiándose por lo siguiente
supuestos: (a) el reclutamiento uniforme ocurre en 18 meses;
(b) incidencia de pérdida anual durante el seguimiento (consulte el Apéndice, Sección 3 para
definición) en ambos grupos de tratamiento del 1%; y (c) duración del juicio de
5 años y 5 semanas. El ensayo utiliza un diseño secuencial grupal y
pruebas intermedias con un análisis intermedio planificado, cuyos resultados se
revisado por un comité de seguimiento de datos independiente utilizando grupo
Límites de parada secuenciales como guía. Para asegurar el error tipo I
control de tarifas en relación con las pruebas provisionales, Lan­DeMets
Función de gasto α que se aproxima a la parada de O'Brien­Fleming
Se utilizan límites.
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1938 MCGUIRE Y AL.

2.8 | métodos de estadística 4 | DISCUSIÓN

Se utilizará un modelo de riesgos proporcionales de Cox para el análisis primario. La seguridad y eficacia CV de los GLP­1RA en personas con diabetes tipo 2

sis, con el grupo de tratamiento como factor fijo junto con el efecto bilateral Se ha demostrado que hay diabetes con o con alto riesgo CV en al menos nueve

Intervalo de confianza del 95% y valor P de diseño fijo unilateral para ensayos de resultados CV hasta el momento,9,10,22­28 y están respaldados por resultados de un

evaluación de la hipótesis. Los resultados se analizan según el principio de intención de tratar metanálisis de estos ensayos con un total combinado de 60 080 participantes.5 Los resultados de

evaluando el efecto del tratamiento aleatorio. estos ensayos han confirmado que el GLP­1RA

intervención, independientemente del cumplimiento y de los cambios en los antecedentes clase, como grupo, tiene efectos beneficiosos sobre la CV, la mortalidad y la salud renal.

medicamento. Participantes que se retiran o se pierden durante el seguimiento resultados en personas con diabetes tipo 2 con o en alto riesgo

durante el juicio será censurada en el momento del retiro o en el momento de para enfermedades cardiovasculares.

último contacto, respectivamente. Si la superioridad para el resultado primario es Los resultados del ensayo SOUL se sumarán a la base de evidencia para

establecido, se realizarán análisis de sensibilidad para investigar la la seguridad y eficacia CV de los GLP­1RA, evaluando específicamente la seguridad

impacto de la censura independiente de los participantes que se retiran de y eficacia del primer GLP­1RA oral.29 Si el resultado del ensayo es favorable

el ensayo o se pierden durante el seguimiento. Además, la superioridad del sema oral. posible, la disponibilidad de un GLP­1RA oral con eficacia CV comprobada puede

Se probará glutide versus placebo para la confirmación secundaria. ayudar a superar cualquier vacilación tanto de los pacientes como de los médicos, en

resultados ajustados para tener en cuenta el diseño secuencial del grupo a través de un el uso de esta categoría de medicamentos antihiperglucémicos, anteriormente solo

esquema de prueba jerárquico en el orden de (a) el compuesto primario Disponible en formulaciones inyectables. De hecho, una encuesta anterior realizada con 113

Resultado de la ERC, (b) muerte CV y (c) eventos adversos importantes en las extremidades. médicos y 1.096 pacientes mostró retrasos en la

Todos los análisis estadísticos se realizarán mediante intención de tratar. prescripción de tratamiento y aumento de la dosis de GLP­1RA, a pesar del control glucémico

métodos en el conjunto de análisis completo, que incluirá todos los métodos aleatorios únicos deficiente, principalmente debido al modo de administración inyectable, la falta de comodidad y la

participantes izados. percepción de un aumento de la inyección

carga.30

Las características iniciales de los participantes del ensayo SOUL son, en términos generales,

3 | RESULTADOS en línea con los de ensayos de resultados CV anteriores que evaluaron los GLP­1RA,

pero hay algunas diferencias en la combinación de participantes en comparación con aquellos

3.1 | Características clínicas ensayos previos que vale la pena mencionar.5 SOUL incluye una proporción ligeramente mayor de

hombres (71,1% en comparación con 54%­69%) y una proporción mayor de participantes no

Entre el 17 de junio de 2019 y el 24 de marzo de 2021, 9650 personas fueron blancos (30,1% versus 13,0%­30,0%). El

asignados al azar a semaglutida oral 14 mg una vez al día o placebo. proporción de participantes inscritos en el ensayo SOUL con insuficiencia cardiaca en la base

El ensayo inscribió a participantes en 444 sitios en 33 países de África, La línea es mayor (23,0%) que la proporción incluida en ensayos de resultados CV anteriores de

Asia, Europa, América Latina y del Norte y Medio Oriente. Participe GLP­1RA (10,0%­14,8%).31­33 Esta es una proporción aún más alta.

Los datos demográficos de los pantalones y las características iniciales se presentan en población representativa de participantes con diabetes tipo 2 que en

Tabla 2. La mayoría de los participantes eran hombres (71,1%) y blancos (68,9%), con ensayos previos ya que la IC es altamente prevalente entre los pacientes que cumplen con SOUL

una edad media de 66,1 años y un índice de masa corporal medio de 31,1 kg/m2 . Criterios de elegibilidad para el ensayo. Sin embargo, lo más importante es que esta mayor

La duración media de la diabetes fue de 15,4 años y la HbA1c media prevalencia de insuficiencia cardíaca producirá un mayor poder estadístico para los subanálisis que exploran

El nivel fue de 63,5 mmol/mol (8,0%). La mayoría de los participantes informaron el efecto de la semaglutida oral entre pacientes con insuficiencia cardíaca prevalente para

antecedentes de hipertensión (90,7%) y fueron tratados con al menos un el resultado primario y también para los resultados relacionados con la IC.

medicación antihipertensiva. Casi un tercio (29,1%) de los participantes Los participantes en SOUL tenían factores de riesgo CV más allá de HbA1c bien controlados

tenía una TFGe <60 ml/min/1,73 m2 al inicio del estudio. el más frecuentemente controlado en promedio al inicio del estudio. La mayoría de los individuos tenían antecedentes de

utilizó medicamentos antihiperglucemiantes y medicamentos CV al inicio del estudio hipertensión y estaban recibiendo al menos un agente antihipertensivo, con

se resumen en la Tabla 3, en general y estratificados por comorbilidades calificadas para la presión arterial media 135/77 mmHg. La mayoría de los participantes (88%) fueron

elegibilidad para el ensayo. también sobre agentes reductores del colesterol LDL y niveles de colesterol LDL

La mayoría de los participantes tenía antecedentes de CAD (70,7%), mientras que el 21,1% tenía en promedio, estaban de moderados a bien controlados. Los participantes con retinopatía diabética

enfermedad cerebrovascular, el 15,7% tenía EAP sintomática y el 42,3% tenía proliferativa fueron excluidos de SOUL según la observación.

ERC, sin que los diagnósticos sean mutuamente excluyentes (tabla 2). En general, variaciones del fenómeno de empeoramiento temprano de la retinopatía observado en

Se incluyó al 49,9% de los participantes, con un solo diagnóstico cardiorrenal. SUSTAIN 6 con semaglutida inyectable.9 Para evaluar más a fondo este tema,

diagnóstico del síndrome (CAD 29,3%, enfermedad cerebrovascular 5,4%, EAP sintomática 2,3%, los efectos a largo plazo de la semaglutida inyectable sobre el desarrollo y

ERC 12,9%). Un total del 23% de los participantes tuvo un Progresión de la retinopatía diabética en pacientes con diabetes tipo 2.

diagnóstico previo de insuficiencia cardíaca, con algunos, pero no todos, pacientes con insuficiencia está siendo evaluado en un ensayo dedicado a la retinopatía (FOCUS;

cardíaca clasificados categóricamente como con fracción de eyección conservada o reducida; NCT03811561).34 Los efectos cardiovasculares y renales de la semaglutida inyectable

la etiología no se clasificó más y la fracción de eyección per se fue También se están evaluando en dos ensayos en curso que han completado

No capturado. Mientras el ensayo esté en curso, los datos pueden estar sujetos a modificaciones menores. inscripción: los efectos de la semaglutida sobre las enfermedades cardíacas y los accidentes cerebrovasculares en

cambia hasta que se bloquea la base de datos. pacientes con sobrepeso u obesidad sin diabetes (SELECT;
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MCGUIRE Y AL. 1939

NCT03574597)35 y el ensayo de resultados renales de semaglutida en pacientes con de acuerdo con las directrices de Buenas Prácticas de Publicación 3 (GPP3)

diabetes tipo 2 y enfermedad renal crónica (FLOW; NCT03819153).36 (www.ismpp.org/gpp3 ). Este ensayo fue financiado, diseñado, iniciado y realizado por

Novo Nordisk (Søborg, Dinamarca).

A diferencia de ensayos anteriores de resultados CV de GLP­1RA, un beneficio considerable

parte de los participantes (26,7%) en SOUL fueron tratados al inicio del estudio con DECLARACION DE CONFLICTO DE INTERES

Inhibidores de SGLT2, mientras que esto osciló entre <1% y 15% en ensayos Darren K. McGuire informa honorarios de Boeh por liderazgo en juicios

anteriores.9,23,37,38 Este mayor uso de inhibidores de SGLT2 en SOUL refleja el ringer Ingelheim, Sanofi, Merck & Co, Pfizer, AstraZeneca, Novo Nor disk, Esperion,

posicionamiento evolutivo de los inhibidores de SGLT2 en las guías clínicas Lilly USA, Lexicon y CSL Behring; y honorarios por consultoría de Lilly USA, Boehringer

contemporáneas y en las recomendaciones de la sociedad para el tratamiento de Ingelheim, Merck & Co, Novo

individuos. con diabetes tipo 2 y ASCVD, IC y/o ERC establecida.3,39,40 Más Nordisk, Terapéutica Aplicada, Metavant, Sanofi, Afimmune, CSL Beh

Además, se prevé plenamente que el uso de inhibidores de SGLT2 anillo, Bayer y GSK. Rodica P. Busui se desempeñó como editora asociada de Diabetes;

aumento entre los participantes durante el ensayo. Esto debería brindar la oportunidad se desempeña como editor asociado de Diabetes Care; ha recibido

más sólida hasta la fecha para analizar resultados estratificados por subvención de apoyo de AstraZeneca; realiza investigaciones y recibe compensación

uso concomitante de otra terapia antihiperglucemiante con beneficios CV y ERC personal de Boehringer Ingelheim/Lilly Alliance; informa honorarios por liderazgo de

comprobados, aunque, aún con las limitaciones de que el uso de inhibidores de SGLT2 juicios de Novo Nordisk; y es un pago

no sea aleatorizado. Ésta es la base de una estadística preespecificada. consultor de Averitas Pharma, Nevro, Roche y Regenacy. John Deanfield ha recibido

plan de análisis para análisis exploratorios estratificados por SGLT2 concomitante honorarios y/o honorarios de consultoría de Amgen, Boehringer Ingelheim, Merck, Pfizer,

uso de inhibidores. El uso de sulfonilureas fue en general menos frecuente en SOUL Aegerion, Novartis, Sanofi, Takeda, Novo Nordisk y Bayer; y ha recibido subvenciones

(29,1%) en comparación con ensayos de resultados CV anteriores de GLP. para investigación de la British Heart Foundation. Silvio E. Inzucchi ha formado parte de

1RA que oscilaron entre el 25 % en AMPLITUDE­O (Efecto de la marea Efpeglena en comités de ensayos clínicos y consejos asesores de Boehringer Ingelheim, AstraZeneca

los resultados cardiovasculares; NCT03496298) y el 51 % en LEADER y Novo Nordisk; ha sido consultor de Merck, Pfizer, Lexicon, Bayer, vTv Therapeutics,

(Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluación de resultados cardiovasculares; Esperion y Abbott;

NCT01179048),23,27,37,38 refleja nuevamente la evolución y los cambios en las guías

clínicas y la sociedad contemporáneas. y ha impartido conferencias con el apoyo de Boehringer Ingelheim y AstraZeneca.
recomendaciones. Johannes FE Mann informa los honorarios de oradores/consultores

En resumen, SOUL es un placebo aleatorio, doble ciego. de AstraZeneca, Bayer Healthcare, Boehringer Ingelheim, Idorsia,

ensayo controlado que evalúa la seguridad CV de la semaglutida oral, el primer GLP­1RA Léxico, MEDICE, Novartis, Novo Nordisk, Sanofi y Vifor­Fresenius

oral, en individuos con diabetes tipo 2 y establecidos Farmacéutica. Nikolaus Marx recibió apoyo para liderar ensayos clínicos

ASCVD y/o ERC. Se espera que los datos generados a partir de este ensayo barco de Boehringer Ingelheim y Novo Nordisk; trabajó como consultor de Boehringer

proporcionen a los médicos más información sobre la utilización óptima de agentes Ingelheim, Merck, Novo Nordisk, AstraZeneca y Bristol­Myers Squibb; recibió

antihiperglucemiantes en la diabetes tipo 2, en un esfuerzo por reducir el riesgo de subvenciones de Boehringer Ingelheim, Merck y Novo Nordisk; sirvió como orador para

eventos de enfermedad cardiovascular y renal. Boehrin ger Ingelheim, Merck, Novo Nordisk, Lilly, Bristol­Myers Squibb y AstraZeneca;

y cuenta con el apoyo de la Deutsche Forschungsge meinschaft (Fundación Alemana

CONTRIBUCIONES DE AUTOR de Investigación; TRR 219; ID de proyecto 322900939 [M03, M05]). Sharon L. Mulvagh

Darren K. McGuire, Rodica P. Busui, John Deanfield, Silvio E. Inzucchi, ha recibido cónsul

Johannes FE Mann, Nikolaus Marx, Sharon L. Mulvagh, Neil Poulter, Mads DM

Engelmann, G. Kees Hovingh, Maria Sejersten Ripa, Mette Gislum, Kirstine Brown­ honorarios de agencia de Novo Nordisk; honorarios de consultoría y subvenciones para

Frandsen y John B. Buse diseñaron la prueba, realizaron la prueba/realizaron datos investigación de Lantheus Medical Imaging; y recibió financiación de

recopilación y análisis de los datos. la Fundación Heart and Stroke Canada y el Instituto Canadiense

Darren K. McGuire redactó y todos los autores revisaron el manuscrito y de Investigación en Salud. Neil Poulter informa los honorarios de los oradores de Servier

aprobó la versión final. Darren K. McGuire es el garante de este trabajo y, como tal, tuvo y Novo Nordisk. Mads DM Engelmann, G. Kees Hovingh, Maria Sejersten Ripa, Mette

acceso completo a todos los datos del estudio y toma Gislum y Kirstine Brown­Frandsen son empleados de Novo Nordisk A/S y poseen

responsabilidad por la integridad de los datos y la precisión del análisis de los mismos. acciones de la empresa. G. Kees

Hovingh es un empleado a tiempo parcial del Centro Médico de la Universidad de

Ámsterdam. Los honorarios de consultoría contratados por John B. Buse y el apoyo de

EXPRESIONES DE GRATITUD viaje para las actividades contratadas se pagan a la Universidad del Norte.

Nos gustaría agradecer a los pacientes que participaron en este ensayo, a los Carolina por ADOCIA, Novo Nordisk, Senseonics y vTv Therapeu

investigadores, a todo el personal del centro del ensayo y a todos los empleados de tics; así como subvenciones de Dexcom, NovaTarg, Novo Nordisk,

Sanofi,
Novo Nordisk A/S involucrados en el ensayo. Agradecemos a Emisphere Technology (Roseland, New Tolerion y vTv Therapeutics; ha recibido comunicaciones personales

Jersey) por otorgar una licencia a Eligen Technology, el componente SNAC de la pensión por consulta (<10 000 dólares anuales cada uno) de Alkahest,

semaglutida oral. El apoyo editorial estuvo a cargo de Graham Allcock, PhD, CMPP, de Anji, AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Carmot Therapeutics,

Axis, una división de Spirit Medical. CeQur, Cirius Therapeutics Inc, Dasman Diabetes Institute (Kuwait),

Communications Group Limited, fundada por Novo Nordisk A/S, en Eli Lilly, Fortress Biotech, GentiBio, Glycadia, Glyscend, Janssen,
Machine Translated by Google
1940
Mediflix, Medscape, Mellitus Health, Pendulum Therapeutics, Prae
tego, Estabilidad Salud y Valo; en lugar del pago por la consulta, recibió opciones sobre
acciones en Glyscend, Mellitus Health, Pendulum
Terapéutica, PhaseBio, Praetego y Estabilidad Salud.
REVISIÓN POR PARES
El historial de revisión por pares de este artículo está disponible en https://www.
webofscience.com/api/gateway/wos/peer­review/10.1111/dom.
15058.
DECLARACIÓN DE DISPONIBILIDAD DE DATOS
Los datos están disponibles previa solicitud razonable. Los datos serán compartidos con
investigadores de buena fe que presenten una propuesta de investigación aprobada por
la junta de revisión independiente.
ORCIDO
Silvio E. Inzucchi https://orcid.org/0000­0003­1254­6636 Johannes FE Mann
https://orcid.org/0000­0002­3154­5332 Kirstine Brown­Frandsen https://orcid.org/
0000­0002­1752­2054
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INFORMACIÓN DE SOPORTE
Puede encontrar información de soporte adicional en línea en Soporte
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Cómo citar este artículo: McGuire DK, Busui RP, Deanfield J,
et al. Efectos de la semaglutida oral sobre los resultados cardiovasculares
en personas con diabetes tipo 2 y establecidas
enfermedad cardiovascular aterosclerótica y/o riñón crónica
enfermedad: Diseño y características iniciales de SOUL, un
prueba aleatoria. Diabetes Obes Metab. 2023;25(7):
1932­1941. doi:10.1111/dom.15058