Suscríbete a DeepL Pro para poder traducir archivos de mayor tamaño.

Psicofarmacología (2020) 237:833-840 Más información disponible en www.DeepL.com/pro.

https://doi.org/10.1007/s00213-019-05421-x

INVESTIGACIÓN ORIGINAL

La nicotina mejora el procesamiento auditivo en

adultos jóvenes no fumadores sanos y con
audición normal
Carol Q. Pham1,2 - Michelle R. Kapolowicz1,3 - Raju Metherate1,4 - Fan-Gang Zeng1,2,3,5

Recibido: 25 de julio de 2019 / Aceptado: 27 de noviembre de 2019 / Publicado en línea: 12 de diciembre de 2019
Ⓒ Springer-Verlag GmbH Alemania, parte de Springer Nature 2019

Resumen
Fundamento Los estudios electrofisiológicos muestran que la nicotina sistémica estrecha los campos receptivos de
frecuencia y aumenta la ganancia en respuestas neuronales a estímulos de frecuencia característica. Postulamos que la nicotina
mejora el procesamiento auditivo relacionado en humanos. Objetivos La hipótesis principal era que la nicotina mejora el
rendimiento auditivo. Una hipótesis secundaria era que el grado de mejora inducido por la nicotina depende del rendimiento de
referencia del individuo.
Métodos Jóvenes (18-27 años) no fumadores con audición normal recibieron nicotina (chicle Nicorette, 6 mg) o chicle placebo en un
diseño cruzado, aleatorizado y a ciegas. Los sujetos realizaron cuatro experimentos de detección de tono en ruido, detección de
brecha temporal, discriminación de ondulación espectral y atención auditiva selectiva antes y después del tratamiento. Se
midieron y analizaron las diferencias perceptivas entre las condiciones de nicotina y placebo después del tratamiento en función del
rendimiento de referencia antes del tratamiento. Resultados La nicotina mejoró significativamente el rendimiento en las tareas
más difíciles de detección de tono en ruido y atención selectiva (tamaño del efecto = - 0,3), pero no tuvo efecto en las tareas
relativamente más fáciles de detección de brecha temporal y discriminación de ondulación espectral. Las dos tareas de que
mostraron efectos significativos de la nicotina tampoco mostraron mejoras dependientes de la línea de base.
Conclusiones La nicotina mejora el rendimiento auditivo en situaciones de escucha difíciles. Los presentes resultados apoyan la
futura investigación de los efectos de la nicotina en poblaciones clínicas con déficits de procesamiento auditivo o
activación colinérgica reducida.

Palabras clave Sistemas acetilcolinérgicos . Procesamiento auditivo . Nicotina . Atención selectiva . Discriminación de
ondulación espectral . Tono en la detección de ruido . Detección de lagunas temporales

Introducción del campo receptivo (Askew et al. 2017; Intskirveli y

Se sabe que la nicotina afecta a las actividades y funciones
musculares, neuronales, cardiovasculares, gastrointestinales
y de otros sistemas. En la corteza auditiva del ratón, una
inyección sistémica de nicotina aumenta la ganancia y acorta
la latencia cerca del centro del campo receptivo de una
neurona, mientras que disminuye la ganancia en los bordes.
Fan-Gang Zeng
fzeng@uci.edu
Metherate 2012; Kawai et al. 2011). Esta "agudización" del
campo receptivo por la nicotina también puede actuar
como un "filtro de estímulos" para aumentar la ganancia
atencional a los estímulos relevantes para la tarea, al
tiempo que reduce la ganancia a los estímulos irrelevantes
para la tarea (Kassel 1997). Los estudios fisiológicos
realizados tanto en el sistema visual como en el auditivo
respaldan este modelo de filtro de estímulos (Disney et al.
2007;
Metherate et al. 2012).
En comparación, sólo unos pocos estudios en humanos
descubrieron un aumento de la
1 Centro de Investigación Auditiva, Universidad de California,
Irvine, CA, EE.UU.
2 Departamento de Anatomía y Neurobiología, Universidad de
834
California, Irvine, CA, EE.UU.
3 Departamento de Otorrinolaringología - Cirugía de Cabeza y Cuello,
Universidad de California, Irvine, CA, EE.UU.
4 Departamento de Neurobiología y Comportamiento, Universidad de
California, Irvine, CA, EE.UU.
5 Departamento de Ciencias Cognitivas, Universidad de
California, Irvine, CA, EE.UU.
Psicofarmacología (2020) 237:833-840
atención selectiva por la nicotina en sujetos humanos sanos
no fumadores (por ejemplo, Behler et al. 2015; Heishman et
al. 2010; Knott et al. 2009; Lawrence et al. 2002). El
presente estudio intenta salvar la brecha de conocimiento
entre los efectos perceptivos de la nicotina sobre el
procesamiento sensorial en humanos y los efectos
fisiológicos establecidos de la nicotina en animales.
Diseñamos cuatro experimentos para sondear el efecto de la
nicotina en cuatro aspectos diferentes de la percepción
auditiva, incluyendo (1) la ganancia central en la detección
de tono en el ruido, (2) la resolución temporal en la
detección de lagunas, (3) la resolución espectral en la
discriminación de ondulación espectral, y (4) el tiempo de
reacción en la atención selectiva. Un grupo de jóvenes no
fumadores sanos participó en el estudio consumiendo
Psicofarmacología (2020) 237:833-840

o bien un chicle de nicotina de 6 mg o un chicle placebo
sin nicotina con el mismo sabor que el chicle de nicotina.
Nuestra hipótesis principal era que, en comparación con el
chicle placebo, el chicle de nicotina mejoraría el rendimiento
auditivo. Una hipótesis secundaria era que las personas con
el rendimiento inicial más bajo obtendrían la mayor mejora
con la nicotina (Knott et al. 2014a, 2015; Newhouse et al.
2004).
Materiales y métodos
estaban incompletas (3 sujetos), por lo que se analizaron los
datos de 14 sujetos.
Protocolo experimental
Todos los experimentos se realizaron en una cabina de
doble pared con atenuación acústica. El experimento de
detección de tono en ruido midió la ganancia central del
modelo de estímulo-filtro, que predeciría umbrales de
detección de tono más bajos o mejores con

Temas

Se reclutaron dieciocho individuos, y un total de 14 sujetos

participaron en el estudio (rango de edad = 18-27 años,
media ± std. = 21 ± 3 años; 9 varones; 12 diestros). Todos
los sujetos dieron su consentimiento informado por escrito,
aprobado por la Junta de Revisión Institucional de la
Universidad de California en Irvine. Todos los sujetos
recibieron una compensación económica por su
participación. Una encuesta en línea facilitó la selección
inicial de los sujetos para garantizar que no tuvieran
disfunciones auditivas conocidas, enfermedades médicas o
mentales, como drogodependencia, diabetes mellitus,
insuficiencia renal, enfermedades cardiovasculares,
enfermedades neurológicas, trastornos psiquiátricos,
trastornos del sistema nervioso central o uso regular de
medicación recetada (excepto anticonceptivos orales), y
una baja dependencia de la nicotina a través del consumo y
la exposición, consistente en una puntuación de 0-2 sobre
10 como máximo en el índice Fagerström de dependencia
del tabaquismo (Bramer y Kallungal 2003; Heatherton
et al. 1991). Doce sujetos no tenían historial de tabaquismo,
es decir, no habían fumado más de 100 cigarrillos en su vida
y ninguno en el último año (Knott et al. 2014a), y dos
fumaban socialmente, es decir, no fumaban más de un
cigarrillo a la semana o cuatro al mes. Para evitar
interacciones químicas, se pidió a todos los sujetos que se
abstuvieran de lo siguiente antes de la prueba: (1) consumo
de drogas durante ≥3 días, (2) consumo de alcohol durante
24 h, y
(3) consumo de alimentos ≥1 h. Para evitar la abstinencia
de cafeína en consumidores habituales de cafeína, se
permitió media taza de una bebida con cafeína ≥1 h
(Lawrence et al. 2002). Al comienzo de cada sesión, los
sujetos femeninos se sometieron a una prueba de embarazo
para confirmar los resultados negativos para continuar
participando. Los sujetos elegibles tenían una audibilidad ≤
20dB HL (decibelios de nivel de audición) en frecuencias
de octava entre
0,125 y 8 kHz, bilateralmente. Se excluyeron del análisis
los datos de cuatro individuos debido a que la audibilidad
era elevada (1 sujeto) o a que las sesiones de tratamiento
836 Psicofarmacología (2020) 237:833-840
el tratamiento con nicotina. Elegimos dos tonos puros a restricción de que las dos frecuencias tenían que diferir en
2000 y 4000Hz y un ruido rosa como enmascarador, ya que ≥ 2,1 anchos de banda rectangulares equivalentes. El tono
produciría un grado similar de enmascaramiento entre los podía localizarse tanto en el oído izquierdo como en el
tonos (Fletcher 1938). El ruido rosa tenía una frecuencia derecho. Una condición de la prueba consistía en detectar
central de 2828 Hz, un ancho de banda de cinco octavas y una diferencia de frecuencia, mientras que la ubicación del
se fijó en 50 dB SPL. Todos los estímulos tenían una tono servía de distractor, en la que el sujeto oía dos tonos
duración de 500 ms, incluyendo tiempos lineales de presentados aleatoriamente en el oído izquierdo o derecho y
subida-bajada de 2,0 ms. Se utilizó un procedimiento tenía que indicar lo más rápidamente posible si los dos tonos
adaptativo de elección forzada de tres intervalos y tres tenían la misma o distinta frecuencia. El otro
alternativas para medir el umbral de detección de tono en
ruido. Durante cada ensayo, dos de los tres intervalos
contenían sólo el ruido, y un intervalo aleatorio contenía
el tono incrustado en el ruido. Los sujetos debían
seleccionar el intervalo en el que percibían el tono. El
umbral del tono se midió con dos niveles iniciales
diferentes, a 45 y 70 dB SPL. Se utilizó una regla de
decisión de dos abajo, uno arriba para estimar el nivel de
rendimiento correcto del 71%.
El experimento de detección de huecos midió la
resolución temporal dentro del mismo canal perceptivo o
entre dos canales diferentes (Phillips et al. 1997). Para la
condición dentro del canal, se marcó una brecha temporal
con dos tonos de la misma frecuencia (2 o 4 kHz). En la
condición entre canales, la brecha temporal se marcaba
con dos tonos de frecuencias diferentes (2:4kHz o
4:2kHz). Los umbrales de detección de brecha se
midieron para tonos presentados a 45 y 70 dB SPL o
~10 y 40 dB SL en presencia de ruido rosa de 50 dB SPL.
El ruido rosa se utilizó para minimizar las salpicaduras
espectrales y no interferir en la detección de huecos. La
duración de los dos tonos varió entre 125 y 250 ms, en
función de la duración de la brecha, para producir una
duración total del estímulo de 500 ms. Se utilizó el
procedimiento adaptativo antes mencionado para estimar el
umbral de detección de huecos.
La prueba de ondulación espectral modulada
temporalmente (Aronoff y Landsberger 2013) midió la
resolución espectral dinámica en términos de
ondulaciones por octava. El estímulo de referencia tenía
20 ondulaciones por octava. El umbral de la prueba de
ondulación era el número de ondulaciones por octava que
podían discriminarse del estímulo de referencia. La
profundidad de modulación se fijó en 20 Hz y la
frecuencia de repetición de las ondulaciones en 5 Hz. Todos
los estímulos ripple tenían una duración de 500 ms con
rampas lineales de 100 ms. Para estimar el umbral de
discriminación de ondulación se utilizó el mismo
procedimiento adaptativo, excepto una regla de decisión
de uno abajo, uno arriba. La prueba de atención en la
escucha midió el tiempo de reacción necesario para
discriminar entre dos tonos que se presentaban
secuencialmente y tenían frecuencias o ubicaciones iguales
o diferentes (Zhang et al. 2012). En la condición de
frecuencias diferentes, las frecuencias de los dos tonos se
establecieron aleatoriamente entre 476 y 6188 Hz con la
Psicofarmacología (2020) 237:833-840
El objetivo de esta condición era detectar una diferencia de
localización, mientras que la frecuencia del tono era el
distractor, en el que el sujeto oía dos tonos de frecuencias
iguales o diferentes y tenía que indicar si los dos tonos se
presentaban en los mismos o en diferentes oídos. Cada
condición tenía cuatro posibles combinaciones de estímulos:
misma frecuencia en el mismo lugar, misma frecuencia en
distinto lugar, distinta frecuencia en el mismo lugar y distinta
frecuencia en distinto lugar. Los sujetos pudieron realizar
esta tarea de atención selectiva con una tasa de error media
del 5%. También ejecutamos una condición de control en la
que ni la frecuencia ni la ubicación eran relevantes para la
tarea, y se indicó a los sujetos que pulsaran un botón en
cuanto oyeran el segundo tono. En todas las condiciones, el
nivel del tono variaba entre 70 y 85 dB SPL, y la duración
del tono variaba entre 100 y 300 ms. El intervalo de
silencio entre los dos tonos variaba entre 100 y 300 ms. El
intervalo de silencio entre los dos tonos se fijó en 300 ms.
Todos los sujetos utilizaron su mano dominante para pulsar
el botón de respuesta. Antes de probar cada condición
experimental, los sujetos realizaron cinco ensayos de práctica
con la opción de repetir la práctica tantas veces como fuera
necesario para familiarizarse con la tarea. Se excluyeron de
los cálculos los tiempos de reacción superiores a 2 s o
inferiores a 100 ms, que sugerían lapsos de atención y
rendimiento interrumpido o respuestas prematuras (~20% de
los ensayos).
Diseño del estudio
La Figura 1 muestra el diseño del estudio en un diagrama
de flujo. Las sesiones se celebraron entre las 8.30 y las
14.00 horas, la mayoría de ellas antes del mediodía y a una
hora constante en todas las sesiones para evitar confusiones
entre el estado de alerta y la atención.
Fig. 1 Diseño del estudio. En la
sesión 1, primero se evaluó a los
sujetos con un audiograma y
luego completaron las pruebas
previas al tratamiento en el
orden de TIN (detección de tono
en ruido), TGD (detección de
brecha temporal), SMRT
(prueba de ondulaciones
espectrales moduladas
temporalmente) y TAIL (prueba
de atención en la escucha). A
continuación, los sujetos eran
tratados con nicotina o placebo
y esperaban 25 minutos antes de
realizar las pruebas posteriores
al tratamiento en el mismo
835
efectos. Al menos un día antes de cada sesión, se
recordaron a los sujetos las instrucciones de abstinencia y
se confirmó verbalmente su cumplimiento antes de
comenzar las pruebas. En la sesión 1, primero se midieron
los au- diogramas y, a continuación, se midió el
rendimiento basal previo al tratamiento en los cuatro
experimentos. Tras las pruebas previas al tratamiento, los
sujetos recibieron chicles de nicotina o placebo en un diseño
aleatorio. El protocolo fue re- petido con tratamiento de
nicotina o placebo, adhiriéndose a un diseño intra-sujeto
simple ciego. En la sesión 2, ≥ 48 h después de la sesión 1
para permitir la eliminación del tratamiento, los sujetos
completaron las mismas pruebas, excepto el audiograma, en
el mismo orden que en la sesión 1. Los sujetos participaron
en un mínimo de dos sesiones de pruebas. Los sujetos
participaron en un mínimo de dos opciones de tratamiento
(nicotina y placebo) en un experimento, con la posibilidad
de completar los cuatro experimentos. El orden de
administración del fármaco se contrabalanceó entre los
sujetos.
La nicotina se administró en forma de dos chicles
Polacrilex con sabor a menta (4 mg y 2 mg; Nicorette®,
Johnson & Johnson, Inc). La dosis total de 6 mg produjo
una concentración plasmática de nicotina de 15-30 ng/ml,
es decir, la concentración sanguínea aproximada tras
fumar un cigarrillo de contenido medio de nicotina
(Hukkanen et al. 2005). Esta dosis se seleccionó basándose en
los estudios previos con no fumadores que mostraron
tolerancia al fármaco sin ningún efecto secundario adverso
significativo que provocara la finalización de la participación
(Knott et al. 2014a, b). La administración del placebo
consistió en dos chicles comerciales con sabor a menta
(Eclipse®), parecidos al chicle de nicotina en tamaño,
forma, color y textura. Los sujetos llevaban un antifaz
durante la administración del tratamiento para enmascarar
cualquier posible diferencia visual entre el placebo y el chicle
de nicotina. Se añadió una gota de salsa Tabasco a cada
chicle para disimular las diferencias visuales.
836 Psicofarmacología (2020) 237:833-840
orden. Los cuatro experimentos
solían tardar entre 0,5 y 1h en
completarse. En la Sesión 2, ≥
48 h después de la Sesión 1 para
permitir la desaparición del
tratamiento, los sujetos
completaron las mismas
pruebas, excepto el audiograma,
en el mismo orden que en la
Sesión 1
Psicofarmacología (2020) 237:833-840 837

tratamiento de las condiciones de nicotina y placebo. La

sesgo del gusto (Thiel y Fink 2007). La frecuencia del pulso
media se justificó porque no se encontraron diferencias
se midió mediante pulsioximetría antes y después del
significativas entre estas dos condiciones de pretratamiento
tratamiento (Choice MMed America Co; Thiel y Fink
en ninguno de los cuatro experimentos (la prueba de
2007). También se controlaron el estado de ánimo y los
Kolmogorov-Smirnov, p = 0,57, 0,80, 0,73 y 0,80 para la
efectos secundarios antes y después del tratamiento
detección de tono en ruido, detección de huecos,
(Harkrider y Hedrick 2005; Lawrence et al. 2002; Parrott et
discriminación de ondulación y experimento de atención
al. 1996). Para regular la administración del fármaco y
selectiva, respectivamente).
minimizar los efectos secundarios, los sujetos siguieron las
instrucciones del fabricante de masticar el chicle durante
25 minutos, mordiendo dos veces por minuto y
"aparcando" el chicle entre los dientes y la mejilla entre
mordisco y mordisco cuando lo indicaba una señal au-
ditoria. Después de 25 minutos y antes de retirar el pliegue
ciego, los sujetos se quitaron el chicle de tratamiento y
mascaron un chicle comercial con sabor a canela durante 2
minutos al mismo ritmo que antes para enmascarar
cualquier diferencia de sabor entre los tratamientos (Knott
et al. 2014a). Este método de "lavado" enmascaró el
tratamiento en 7 de cada 10 sujetos que participaron en
múltiples experimentos y en el 30% de las veces (9 de cada
32 veces encuestados). En algunos sujetos, sin embargo, los
cambios de humor y/o los efectos secundarios de la
nicotina podrían haber sesgado el tratamiento administrado.
Las pruebas posteriores al tratamiento comenzaron 30
minutos después del inicio de la administración del
tratamiento, teniendo en cuenta que la nicotina oral presenta
concentraciones máximas de nicotina en sangre 30 minutos
después de masticar el chicle de nicotina (Hukkanen et al.
2005). Todos los protocolos experimentales pudieron
completarse en 30-60 minutos, lo que está dentro del
tiempo de la semivida de eliminación de la nicotina de 120
minutos (Hukkanen et al. 2005).

Análisis de datos

Para probar nuestra hipótesis principal de que la nicotina

mejora el rendimiento auditivo, utilizamos una prueba t de
una muestra para comparar la diferencia en el rendimiento
posterior al tratamiento entre los datos de nicotina y
placebo. Aceptábamos la hipótesis si la diferencia era
significativamente inferior a cero en el nivel p < 0,05.
También calculamos el tamaño del efecto dividiendo la
diferencia media entre las condiciones post-tratamiento de
nicotina y placebo por la desviación estándar de su
distribución conjunta. Además, utilizamos la regresión lineal
entre la diferencia nicotina-placebo y el rendimiento basal
para probar si aquellos con el rendimiento basal más bajo
se beneficiarían más del tratamiento con nicotina (Knott et
al. 2015; Newhouse et al. 2004). Aceptaríamos esta
hipótesis secundaria si existiera una regresión lineal positiva
significativa entre la diferencia nicotina-placebo y el
rendimiento basal al nivel p < 0,05. El rendimiento basal fue
la media de los dos conjuntos de datos previos al
838 Psicofarmacología (2020) 237:833-840
horizontal continua delgada; p = 0,03) y coherente con la
Resultados hipótesis principal de que la nicotina mejoró la detección
de tono en ruido. Si se divide la diferencia media de - 0,63
Pulsioximetría
dB por la desviación estándar de 2,01 dB, se obtiene un
tamaño del efecto pequeño-medio de - 0,32. La regresión
La nicotina aumentó la frecuencia del pulso desde un nivel
lineal (línea punteada gruesa) apenas superó el nivel de
anterior a la nicotina de
significación (r2 = 0,09; p = 0,05), proporcionando sólo
73,2 ± 1,5 (latidos por min) a un nivel post-nicotina de 80,5 ±
una tendencia en apoyo de la hipótesis secundaria.
1,2 (n = 10; prueba t pareada, p < 0,01), mientras que el
placebo no produjo ningún cambio significativo en la
frecuencia del pulso (pre-placebo = 72,3 ± 1,8; post-
placebo = 72,5 ± 1,6; n = 10, p > 0,05). El presente efecto
nicotínico sobre la frecuencia del pulso fue coherente con
los informes anteriores utilizando nicotina oral (Smucny
et al. 2015; Thiel y Fink 2007) y proporcionó pruebas de
que la nicotina había entrado efectivamente en el torrente
sanguíneo durante los experimentos.

Cambios de humor y efectos secundarios

Todos los sujetos proporcionaron valoraciones subjetivas

antes y después del tratamiento utilizando un perfil de
estado de ánimo de 9 categorías y una escala de efectos
secundarios de 5 puntos (Harkrider y Hedrick 2005). Las
calificaciones se promediaron en los cuatro experimentos.
Mientras que la nicotina aumentó los índices de energía,
satisfacción y concentración (p < 0,05), el placebo también
aumentó los índices de relajación, calma, energía, alerta y
hambre (p < 0,05). Los sujetos calificaron los efectos
secundarios de la nicotina en una escala de 1 = ninguno
(ningún síntoma) a 5 = grave (nerviosismo, dolor de
cabeza sordo o punzante, náuseas, vómitos) (Harkrider y
Hedrick 2005). Los efectos secundarios aumentaron con
la nicotina (p < 0,01), pero no con el placebo (p > 0,05).
Aunque ningún sujeto informó efectos secundarios de la
nicotina superiores a 3 (nerviosismo, dolor de cabeza sordo),
la calificación significativa de los efectos secundarios en
los no fumadores presentes verificó aún más la entrada de
nicotina en la sangre. De los cuatro sujetos que no
completaron el estudio, sólo uno decidió interrumpir su
participación debido a los efectos secundarios de la nicotina
.

Detección de tono en ruido

Diez sujetos participaron en el experimento de detección

de tono en ruido. La figura 2a muestra la diferencia de
umbral de los sujetos individuales entre el rendimiento
posterior al tratamiento con nicotina y con placebo en
función del rendimiento basal previo al tratamiento (los
datos individuales se muestran como círculos: rojo para
2000 Hz y azul para 4000 Hz). La diferencia media (línea
horizontal discontinua gruesa) fue de - 0,63 dB, que fue
significativamente inferior al efecto de 0 dB (línea
Psicofarmacología (2020) 237:833-840 839

Fig. 2 Diferencia entre el

placebo y la nicotina después del
a b
7 30 Detección de lagunas
tratamiento en función del Detección de tono en
rendimiento inicial antes del ruido 20
temporales

Umbral Nicotina-Placebo (ms)

Umbral Nicotina-Placebo (dB)
tratamiento en cuatro
2000Hz WC45dB
experimentos auditivos. (a)
Detección de tono en ruido. Los
4000 Hz 10 WC70dB
datos individuales están BC45dB
representados por círculos (rojo 0 0 BC70dB
para 2000Hz y azul para
4000Hz). La línea horizontal
discontinua gruesa representa la -10
diferencia media. La regresión
y=0,33x - 10,31 y=0,03x - 0,70
está representada por la línea de -20 r²=0,01, p=0,46
puntos. El cuadro de texto r²=0,09, p=0,05
muestra la ecuación de regresión M=-0,63, DT=1,76, t(39)=-2,24, M=0,32, DT=8,04, t(43)=0,26, p=0,80
-7 p=0,03*. -30
lineal (arriba), r2 y el valor p
(centro), la diferencia media, la 25 30 35 0.5 5 50
desviación típica y el resultado Umbral de pretratamiento (dB SPL) Umbral de pretratamiento (ms)
de la prueba t de una muestra.
(abajo). La misma convención se
c d
2 Ondulaciones 500 Prueba de atención en la
aplica a los paneles b, c y d. (b)

Nicotina-Placebo Tiempo de reacción

Detección temporal de huecos. espectrales escucha
Umbral Nicotina-Placebo (RPO)

WC = dentro del canal, BC = 300 Frecuencia Distractor

entre canales. (c) 1 moduladas Localización Distractor
Discriminación de ondulaciones temporalmente
espectrales moduladas 100
temporalmente. RPO =
ondulaciones por octava. (d)
0
Atención selectiva
-100
y=-0,11x + 1,32
-1 r²=0,02, p=0,74 (ms) -300 y = 0,04x- 49,98
M=0,22, SD=0,53, t(8)=1,19, p=0,27
r²=0,001, p=0,76
M=-27,98, DT=102,13, t(95)=-2,67, p=0,01*.
-2 -500
8 9 10 11 12 300 400 500 600 700 800
Umbral de pretratamiento (OPR) Tiempo de reacción antes del
tratamiento (ms)

discriminación de ondulación espectral. La Figura 2c muestra

Detección de lagunas temporales
los datos de diferencia entre nicotina y placebo tanto
individuales (círculos) como medios (línea horizontal
Once sujetos participaron en el experimento de detección de
discontinua gruesa) en función del rendimiento basal previo al
huecos. La Figura 2b muestra tanto los datos individuales
tratamiento. Una vez más, no encontramos un efecto
(círculos) como la media (línea horizontal discontinua
significativo de la nicotina (media =
gruesa) de la diferencia nicotina-placebo en función del
rendimiento basal previo al tratamiento. En consonancia
con el resultado anterior (Phillips et al. 1997), la
variabilidad nicotina-placebo aumentó de la condición
dentro del canal (WC) a la condición entre canales (BC) y
disminuyó con el nivel de estímulo. No encontramos ni un
efecto significativo de la nicotina (media = 0,32 ms; tamaño
del efecto = 0,01; p = 0,80) ni una regresión significativa (r2
= 0,01; p = 0,46; la línea de regresión prácticamente se
solapa con la línea de diferencia media).

Ondulaciones espectrales moduladas

temporalmente

Nueve sujetos participaron en este experimento de

840 Psicofarmacología (2020) 237:833-840
0,22 ondulaciones por octava; tamaño del efecto = 0,29; p =
0,27) ni una regresión sig- nificativa (r2 = 0,02; p = 0,74; la
línea de puntos).

Prueba de atención en la escucha

Doce sujetos participaron en el experimento de atención

selectiva. En la condición de control, en la que los sujetos
no tuvieron que prestar atención a la frecuencia o ubicación
del sonido, sino que simplemente pulsaron el botón de
respuesta en cuanto oyeron el segundo tono, no hubo
diferencias significativas entre el rendimiento post-
tratamiento con nicotina y con placebo (290 ± 73 frente a
282 ± 67 ms; p = 0,53). La Figura 2d muestra los datos de
diferencia entre nicotina y placebo, tanto individuales
(círculos) como medios (línea horizontal discontinua
gruesa), en función del rendimiento basal antes del
tratamiento. En primer lugar, en comparación con la
condición de control, la tarea de atención,
independientemente del tratamiento, ralentizó
significativamente el tiempo de re-acción (566 ± 83 ms; p <
0,0001). En segundo lugar, en comparación con el
tratamiento con placebo, el tratamiento con nicotina
redujo significativamente el tiempo de reacción en 28 ms
(tamaño del efecto = -0,31; p = 0,01). En tercer lugar, no
se observó una regresión significativa entre la diferencia
nicotina-placebo y el rendimiento inicial.
Psicofarmacología (2020) 237:833-840 841

escucha difíciles.
(r2 = 0,001; p = 0,76; la línea de regresión prácticamente se
solapa con la línea de diferencia de medias).
Mecanismos periféricos y centrales

Los hallazgos anteriores y actuales son probablemente el

Debate
resultado de mecanismos centrales más que periféricos. Desde
el punto de vista fisiológico, Harkrider et al. (2001) no
El presente estudio probó las hipótesis de que la nicotina
observaron ningún efecto de la nicotina sobre el otoacústico.
mejora el procesamiento auditivo en términos de (1)
ganancia central, (2) resolución temporal, (3) resolución
espectral y (4) atención selectiva. Nuestros resultados
apoyaron parcialmente esta hipótesis al mostrar una mejora
significativa de la nicotina sobre el placebo en los
experimentos de ganancia central y atención selectiva, pero
no en los experimentos de resolución temporal y espectral.
Encontramos pruebas mínimas de la hipótesis secundaria
de que las personas con un rendimiento inicial más bajo se
beneficiarían más del tratamiento con nicotina, con sólo una
tendencia estadística en los resultados de ganancia central.

Comparaciones con estudios anteriores

En comparación con la extensa literatura animal, los estudios

sobre el procesamiento auditivo humano con nicotina son
escasos. Harkrider y sus colegas (Harkrider y Champlin
2001a, b; Harkrider et al. 2001) descubrieron que la nicotina
administrada a través de un parche transdérmico (7 mg/24 h) a
no fumadores no producía ningún efecto sobre las emisiones
otoacústicas, pero aumentaba las respuestas auditivas
corticales y del tronco encefálico. En un estudio conductual
y electrofisiológico combinado en el que participaron cuatro
fumadores y diez no fumadores, Harkrider y Hedrick (2005)
descubrieron que la nicotina no producía síntomas en un
tercio de estos fumadores y no fumadores, pero que en los dos
tercios restantes de los sujetos se correlacionaban diversos
síntomas, desde picor en la zona del parche hasta dolor de
cabeza y náuseas. También hallaron un resultado dependiente
de la tarea, que mostraba que no sólo la gravedad de los
síntomas de la nicotina se correlacionaba con la discriminación
consonante-vocal en silencio para los no fumadores, sino que la
nicotina mejoraba la discriminación consonante-vocal en
ruido tanto para los fumadores como para los no
fumadores.
Los resultados anteriores eran parcialmente coherentes con
el estudio anterior, ya que mostraban una mejora del
rendimiento con nicotina en las tareas de tono en ruido y
atención selectiva, pero ningún efecto en las mediciones
más básicas de resolución temporal y espectral. La
discrepancia entre los resultados anteriores y los actuales no
puede explicarse por las características de los participantes,
ya que en ambos estudios participaron jóvenes no
fumadores con audición normal. En cambio, esta
discrepancia puede estar relacionada con las diferencias en
la dificultad de la tarea, lo que sugiere que la nicotina
produce un efecto significativo sólo en situaciones de
842 Psicofarmacología (2020) 237:833-840
parche transdérmico. Con la administración oral, una cantidad
un fenómeno periférico relacionado con las células ciliadas
de nicotina puede tragarse y someterse a un metabolismo
externas de la cóclea. En cambio, se observaron efectos de
de primer paso en lugar de absorberse completamente a
la nicotina en el mesencéfalo y el córtex auditivos que
través de la mucosa oral. Además, parte del fármaco puede
pueden reflejar un campo receptivo mejorado (Askew et al.
quedar retenido dentro de la goma de mascar en lugar de
2017). Del mismo modo, estudios de imagen en humanos
entrar en el torrente sanguíneo del sujeto (Hukkanen et al.
han demostrado que la nicotina mejora las respuestas
2005). Para producir potencialmente una mayor
neuronales en el hipocampo y las cortezas sensoriales y
concentración de nicotina o retener los efectos de la droga
motoras en no fumadores sanos (Smucny et al. 2015),
durante más tiempo y minimizar al mismo tiempo el efecto
mientras que disminuye la hiperactividad en estas áreas
nicotínico de la goma de mascar, es necesario utilizar un
cerebrales en pacientes esquizofrénicos (Smucny et al.
producto que contenga nicotina.
2016). Aunque se observan efectos significativos de la
nicotina en el cerebro, la relación de estos efectos
fisiológicos con los efectos perceptivos sigue siendo poco
clara y poco estudiada (Hong et al. 2011). Por último, es
probable que el efecto nicotínico dependiente de la línea de
base se deba a mecanismos centrales (Baschnagel y Hawk
2008; Knott et al. 2014a, b, 2015; Newhouse et al. 2004).
Sin embargo, encontramos pruebas mínimas del efecto
nicotínico dependiente de la línea de base en los presentes
experimentos de procesamiento auditivo.

Limitaciones y orientaciones futuras

En primer lugar, el presente estudio limitó las pruebas a

un pequeño número de adultos jóvenes sanos y con
audición normal. La inclusión de sujetos de ambos sexos
en el presente estudio probablemente aumentó la
variabilidad de los datos y redujo aún más la potencia
porque las hormonas sexuales influyen en el metabolismo
de la nicotina (Benowitz et al. 2006). Además, el presente
estudio no analizó otras poblaciones, como niños, ancianos,
personas con problemas de audición o pacientes clínicos. En
cambio, el tratamiento futuro con nicotina podría
administrarse a poblaciones especiales cuyos sistemas
acetilcolinérgicos estén dañados o poco desarrollados, por
ejemplo, en pacientes con Alzheimer (Levin et al. 2006;
Sarter et al. 2009) o en niños (Dwyer et al. 2009). En
segundo lugar, el presente estudio limitó las pruebas a
tareas básicas de procesamiento auditivo, que requieren
una demanda cognitiva relativamente baja. Futuros
estudios deberían emplear tareas que varíen en carga
cognitiva, por ejemplo, utilizando un paradigma activo de
tres estímulos auditivos (Knott et al. 2014a). En tercer
lugar, el presente estudio agudo en el que se utilizó una
única dosis tuvo una gran limitación de tiempo que impidió
una medición sensible de la variabilidad dentro del sujeto
(Zhang et al. 2012). Esta limitación temporal estaba
relacionada con la administración oral de nicotina, que
podría haber producido una concentración sérica de
nicotina insuficiente para cambiar significativamente la
percepción, tal y como reflejan los leves efectos
secundarios autoinformados. Además, la tasa de absorción
absoluta de nicotina de la administración de chicles puede
estar sujeta a una mayor variabilidad entre individuos en
comparación con otras vías de administración, como el
Psicofarmacología (2020) 237:833-840 843

efectos secundarios, los estudios futuros pueden considerar
variar la dosis de nicotina, alterar la vía de administración
(p. ej., chicle, parche o inhalador) o introducir una
condición de tratamiento crónico (Myers et al. 2008;
Newhouse et al. 2012).
1277
Benowitz NL, Lessov-Schlaggar CN, Swan GE, Jacob P 3rd (2006)
Female sex and oral contraceptive use accelerate nicotine metabo-
lism. Clin Pharmacol Ther 79:480-488
Bramer SL, Kallungal BA (2003) Clinical considerations in study designs
that use cotinine as a biomarker. Biomarcadores 8:187-203
Disney AA, Aoki C, Hawken MJ (2007) Gain modulation by nicotine in
macaque v1. Neuron 56:701-713

Conclusión

El presente estudio evaluó el efecto agudo de la

administración oral de nicotina sobre el procesamiento
auditivo en un grupo de adultos jóvenes no fumadores con
audición normal. En comparación con los resultados de
placebo, se observó que la nicotina mejoraba
significativamente el rendimiento en tareas de detección de
tono en ruido y atención selectiva, pero no producía ningún
efecto en tareas relativamente fáciles de resolución
temporal y espectral. En las dos tareas que mostraron una
mejora nicotínica significativa, encontramos pocas pruebas
de la mejora dependiente de la línea de base. El presente
resultado apoya la hipótesis previa de que la nicotina mejora
la función de compuerta auditiva, especialmente en
condiciones de escucha difíciles. El resultado anterior sugiere
que los estudios futuros se realicen en poblaciones más
jóvenes, mayores o clínicas, donde el tratamiento con
nicotina podría utilizarse para tratar los déficits en sus
sistemas acetilcolinérgicos en relación con los adultos
jóvenes sanos.

Agradecimientos Los autores agradecen a Barbara Bodenhoefer,

Sahara George y Zekiye Onsan su ayuda en el reclutamiento de
sujetos, al Dr. Thomas Lu su asistencia técnica, al Dr. Jonathan
Venezia su ayuda estadística y a los revisores sus útiles sugerencias.

Información sobre financiación Esta investigación ha sido

financiada por los Institutos Nacionales de Salud con una beca para
FGZ (5R01DC015587), RM (4R01- DC013200) y una beca
predoctoral para CQP (UL1-TR000153).

Cumplimiento de las normas éticas

Conflicto de intereses F.G.Z. posee acciones en Axonics, Nurotron,

Syntiant y Velox Biosystems. Los demás autores declaran no tener
intereses en competencia.

Referencias
Aronoff JM, Landsberger DM (2013) The development of a modified
spectral ripple test. J Acoust Soc Am 134:EL217-EL222
Askew C, Intskirveli I, Metherate R (2017) Systemic nicotine increases gain
and narrows receptive fields in A1 via integrated cortical and subcortical
actions. eNeuro 4(3). https://doi.org/10.1523/ENEURO.0192-17.2017
Baschnagel JS, Hawk LW Jr (2008) The effects of nicotine on the atten-
tional modification of the acoustic startle response in nonsmokers.
Psicofarmacología 198:93-101
Behler O, Breckel TP, Thiel CM (2015) Nicotine reduces distraction
under low perceptual load. Psychopharmacology 232:1269–
844 Psicofarmacología (2020) 237:833-840
33:588-598
Dwyer JB, McQuown SC, Leslie FM (2009) Los efectos dinámicos
de nicotina en el cerebro en desarrollo. Pharmacol Ther Newhouse P, Kellar K, Aisen P, White H, Wesnes K, Coderre E, Pfaff A,
122:125-139 Wilkins H, Howard D, Levin ED (2012) Tratamiento con nicotina
del deterioro cognitivo leve: un ensayo clínico piloto doble ciego
Fletcher H (1938) The mechanism of hearing as revealed through
de 6 meses. Neurología 78:91-101
exper- iment of the masking effect of thermal noise. Proc Natl
Acad Sci U S A 24:265-274
Harkrider AW, Champlin CA (2001a) Acute effect of nicotine on
non- smokers: II. MLRs y respuestas de 40 Hz. Hear Res 160:89-98
Harkrider AW, Champlin CA (2001b) Acute effect of nicotine on
non-
fumadores: III. LLR y EEG. Hear Res 160:99-110
Harkrider AW, Champlin CA, McFadden D (2001) Acute effect of
nico- tine on non-smokers: I. OAEs y ABRs. Hear Res 160:73-88
Harkrider AW, Hedrick MS (2005) Acute effect of nicotine on auditory
gating en fumadores y no fumadores. Hear Res 202:114-128
Heatherton TF, Kozlowski LT, Frecker RC, Fagerstrom KO (1991) The
Test de Fagerstrom para la dependencia de la nicotina: una
revisión del
Cuestionario de tolerancia de Fagerstrom. Br J Addict 86:1119-
1127 Heishman SJ, Kleykamp BA, Singleton EG (2010) Meta-analysis
of the
efectos agudos de la nicotina y el tabaco en el rendimiento
humano. Psicofarmacología 210:453-469
Hong LE, Schroeder M, Ross TJ, Buchholz B, Salmeron BJ,
Wonodi I, Thaker GK, Stein EA (2011) Nicotine enhances but
does not nor- malize visual sustained attention and the associated
brain network in schizophrenia. Schizophr Bull 37:416-425
Hukkanen J, Jacob P 3rd, Benowitz NL (2005) Metabolism and
disposi- tion kinetics of nicotine. Pharmacol Rev 57:79-115
Intskirveli I, Metherate R (2012) Nicotinic neuromodulation in
auditory cortex requires MAPK activation in thalamocortical
and intracortical circuits. J Neurophysiol 107:2782-2793
Kassel JD (1997) Smoking and attention: a review and reformulation
of the stimulus-filter hypothesis. Clin Psychol Rev 17:451-478
Kawai HD, Kang HA, Metherate R (2011) Heightened nicotinic
regula- tion of auditory cortex during adolescence. J Neurosci
31:14367- 14377
Knott V, Choueiry J, Dort H, Smith D, Impey D, de la Salle S, Philippe
T (2014a) Baseline-dependent modulating effects of nicotine on
vol- untary and involuntary attention measured with brain event-
related P3 potentials. Pharmacol Biochem Behav 122:107-117
Knott V, de la Salle S, Choueiry J, Impey D, Smith D, Smith M,
Beaudry E, Saghir S, Ilivitsky V, Labelle A (2015)
Neurocognitive effects of acute choline supplementation in low,
medium and high performer healthy volunteers. Pharmacol
Biochem Behav 131:119-129
Knott V, Smith D, de la Salle S, Impey D, Choueiry J, Beaudry E,
Smith M, Saghir S, Ilivitsky V, Labelle A (2014b) CDP-choline:
effects of the procholine supplement on sensory gating and
executive function in healthy volunteers stratified for low,
medium and high P50 sup- pression. J Psychopharmacol
28:1095-1108
Knott VJ, Bolton K, Heenan A, Shah D, Fisher DJ, Villeneuve C
(2009) Efectos de la nicotina aguda en el potencial relacionado con
eventos y el rendimiento índices de distracción auditiva en los no
fumadores. Nicotine Tob Res 11: 519-530
Lawrence NS, Ross TJ, Stein EA (2002) Cognitive mechanisms of
nico- tine on visual attention. Neuron 36:539-548
Levin ED, McClernon FJ, Rezvani AH (2006) Nicotinic effects on
cogitive function: behavioral characterization, pharmacological
speci- fication, and anatomic localization. Psicofarmacología
184:523- 539
Metherate R, Intskirveli I, Kawai HD (2012) Nicotinic filtering of
sensory processing in auditory cortex. Front Behav Neurosci
6:44
Myers CS, Taylor RC, Moolchan ET, Heishman SJ (2008) Dose-
related enhancement of mood and cognition in smokers
administered nico- tine nasal spray. Neuropsicofarmacología
Psicofarmacología (2020) 237:833-840
Newhouse PA, Potter A, Singh A (2004) Efectos de la estimulación
nicotínica sobre el rendimiento cognitivo. Curr Opin Pharmacol
4:36-46
Parrott AC, Garnham NJ, Wesnes K, Pincock C (1996) Cigarette
smoking and abstinence: comparative effects upon cognitive task
perforce and mood state over 24 hours. Hum Psychopharm Clin
11: 391-400
Phillips DP, Taylor TL, Hall SE, Carr MM, Mossop JE (1997)
Detection of silent intervals between noises activating different
perceptual channels: some properties of "central" auditory gap
detection. J Acoust Soc Am 101:3694-3705
Sarter M, Parikh V, Howe WM (2009) nAChR agonist-induced cognition
enhancement: integration of cognitive and neuronal
mechanisms. Biochem Pharmacol 78:658-667
Smucny J, Olincy A, Eichman LS, Tregellas JR (2015) Efectos
neuronales de la nicotina durante la atención selectiva auditiva.
Psychopharmacology 232:2017–2028
845
Smucny J, Olincy A, Rojas DC, Tregellas JR (2016) Efectos neuronales
de la nicotina durante la atención selectiva auditiva en la
esquizofrenia. Hum Brain Mapp 37:410-421
Thiel CM, Fink GR (2007) Visual and auditory alertness: modality-
specific and supramodal neural mechanisms and their
modulation by nicotine. J Neurophysiol 97:2758-2768
Zhang YX, Barry JG, Moore DR, Amitay S (2012) A new test of
atten- tion in listening (TAIL) predicts auditory performance. PLoS
One 7: e53502
Nota del editor Springer Nature se mantiene neutral con respecto a las
reclamaciones jurisdiccionales en los mapas publicados y las
afiliaciones institucionales.