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Fármacos Que Atuam No Sistema Cardiovascular
Fármacos Que Atuam No Sistema Cardiovascular
PROPÓSITO
MÓDULO 1
MÓDULO 2
INTRODUÇÃO
A insuficiência cardíaca (IC) é uma patologia de prognóstico grave, que afeta no mundo
mais de 23 milhões de pessoas. A mortalidade após 5 anos do diagnóstico aproxima-se de
50%. O Brasil apresenta uma das mais elevadas taxas no mundo ocidental. Por trás da IC,
estão entidades comuns na população, como: hipertensão arterial, diabetes, doenças
ateroscleróticas e disfunções valvares e infecções. A persistência de doenças
negligenciadas está entre causas frequentes da IC. Esta síndrome não tem cura, mas pode
ter diagnóstico precoce e levar a mudança de hábitos alimentares e de atividade física.
MÓDULO 1
FISIOPATOLOGIA DA INSUFICIÊNCIA
CARDÍACA
O coração é um órgão muscular, encarregado de bombear o sangue. A mecânica cardíaca
é dependente da função dos ventrículos e em menor grau, dos átrios. Toda bomba
hidráulica precisa se encher de líquido para depois ejetá-lo, gerando assim um fluxo. Assim,
é o coração (Figura 1).
DIÁSTOLE
FUNÇÃO SISTÓLICA
A função sistólica é a capacidade que o ventrículo possui de ejetar o sangue nas grandes
artérias. Pode ser estimada calculando-se a fração de ejeção (FE), definida como
percentual do volume diastólico final (VDF) que é ejetado, ou seja:
:
FE=DS (débito sistólico) / VDFx100
FUNÇÃO DIASTÓLICA
A função diastólica é a capacidade que o ventrículo possui de se encher com o sangue
que chega das veias, sem aumentar muito a pressão no interior da cavidade ventricular.
Como a medida da pressão de enchimento requer métodos invasivos, na prática
ambulatorial, podemos aferir a função diastólica de forma indireta pelo eletrocardiograma,
ao medir a velocidade do fluxo que passa pela válvula mitral.
ATENÇÃO
É implícito na definição de IC o conceito de que a ela possa ser causada por anormalidade
na função sistólica, produzindo redução do volume sistólico (IC sistólica) ou anormalidade
na função diastólica, levando ao defeito no enchimento ventricular (IC diastólica), que
também determina sintomas típicos de IC. No entanto, é importante salientar que, em
muitos pacientes, coexistem as disfunções sistólica e a diastólica. Assim, convencionou-se
definir os pacientes com IC de acordo com a FE do ventrículo esquerdo.
Os fatores que determinam o desempenho cardíaco, que se traduz pelo DC(DC), são: a
pré-carga, a pós-carga, a contratilidade cardíaca e a frequência cardíaca.
PRÉ-CARGA
A pré-carga representa o grau de enchimento do ventrículo esquerdo (VE) durante a
diástole que irá determinar o volume sistólico ejetado. No coração normal, a relação entre a
pré-carga e o volume sistólico é a Lei de Frank-Starling, que define que “quanto maior o
volume diastólico final, maior será o débito sistólico e a fração de ejeção”. Em resumo,
podemos entender que o volume diastólico aumentando, aumenta o comprimento da fibra
miocárdica. No coração com IC, a pré-carga em geral está aumentada em razão do
aumento no volume sanguíneo e no retorno venoso.
PÓS-CARGA
A pós-carga representa a impedância à ejeção ventricular esquerda. Em outras palavras,
para ejetar sangue do ventrículo, o coração deve gerar força para deslocar o sangue para a
:
aorta, empurrando-o ainda mais adiante. A carga combinada do sangue no ventrículo e da
resistência durante a contração ventricular é chamada de pós-carga. À medida que ela
aumenta, o volume sistólico do ventrículo cai. Esta resistência contra qual o coração deve
bombear o sangue se dá pela impedância aórtica e pela resistência vascular sistêmica
(RVS). Na IC, com o ventrículo em falência, à medida que o DC diminui, há o aumento
reflexo na RVS, principalmente, pela ativação do sistema nervoso simpático e do sistema
renina-angiotensina-aldosterona.
CONTRABILIDADE
A contratilidade: A capacidade de contração da fibra cardíaca ou inotropismo é modulada
pelo sistema adrenérgico através da ação da noradrenalina e adrenalina principalmente
sobre os receptores β1 cardíacos. Na IC, o baixo débito estimula os barorreceptores
arteriais, ativando o sistema nervoso simpático que, agindo sobre esses receptores,
promove o aumento da contratilidade dos miócitos que ainda não foram lesados
gravemente. Esses podem compensar na fase inicial da doença a perda de outros miócitos,
mantendo assim o débito sistólico.
FREQUÊNCIA CARDÍACA
A frequência cardíaca FC: Se tivermos em mente que o DC é o produto da FC pelo volume
sistólico, podemos concluir que na IC, se o volume sistólico for reduzido, a FC poderá
aumentar para compensar e manter o débito constante. Nesse caso, o sistema adrenérgico
se encarrega de aumentar o cronotropismo cardíaco (aumento da FC), agindo sobre os
receptores β1 e α1 no nodo sinusal. Este é o primeiro mecanismo compensatório que
IMPEDÂNCIA AÓRTICA
É a força que o ventrículo faz para ejetar o volume de sangue que atinge a aorta.
:
RESISTÊNCIA VASCULAR SISTÊMICA (RVS)
MECANISMOS COMPENSATÓRIOS NA
INSUFICIÊNCIA CARDÍACA
RELEMBRANDO
Quando esse mecanismo não consegue compensar esse estresse hemodinâmico, então,
sistemas de sinalização dão início a alterações estruturais em nível celular, um processo
:
conhecido como remodelamento do miocárdio.
No entanto, embora possa parecer um fenômeno eficaz para compensar a redução do DC,
:
a hipertrofia ventricular esquerda traz sérios problemas arritmogênicos e piora da função
diastólica, além de ser um fator de risco independente para eventos cardiovasculares.
ATIVAÇÃO NEURO-HUMORAL
Com a incapacidade do coração de produzir um DC adequado, a pressão arterial diminui.
Esta alteração hemodinâmica ativa o reflexo barorrecepto, estimulando a liberação de
catecolaminas que produzem taquicardia via ativação de receptores β1 e vaso constrição
ESTIMULAÇÃO ADRENÉRGICA
A estimulação adrenérgica dos receptores β1 nas células justaglomerulares renais promove
a liberação de renina, que também é estimulada pela redução da perfusão renal decorrente
da redução do DC. A renina liberada cliva o angiotensinogênio circulante em angiotensina I
que é convertida pela enzima conversora de angiotensina (ECA) à angiotensina II (AngII).
Este hormônio ativo tem ação vasoconstritora, ação hipertrófica sobre vasos e
cardiomiócitos, e estimula as glândulas suprarrenais a liberarem aldosterona. Nesse
momento, temos um mecanismo extremamente potente de vasoconstrição arterial e
retenção hídrica com aumento do volume intravascular.
agrava a IC.
TAQUICARDIA
Uma frequência mais rápida que a normal é chamada de taquicardia, e mais baixa
que a normal é chamada de bradicardia.
VOLEMIA
Autor: Tashatuvango.
Fonte: Shutterstock.
:
A otimização da terapêutica do paciente com IC exige uma especial atenção em relação aos
fatores de descompensação da IC. Podemos citar o abuso do sal na dieta, hipertensão
arterial não controlada, uso de drogas retentoras de sódio como corticoides, IAM ou
isquemia e a má aderência ao tratamento. Embora alguns deles sejam de fácil diagnóstico,
outros podem passar despercebidos, mas o fator descompensador mais comum é a má
aderência à terapêutica. A estratégia terapêutica baseia-se em três metas hemodinâmicas:
redução da pré-carga, redução da pós-carga e aumento da contratilidade cardíaca.
DIURÉTICOS
DIURÉTICOS DE ALÇA
Os diuréticos de alça são os agentes diuréticos mais utilizados como a furosemida e
bumetanida. O mecanismo de ação desses fármacos consiste na inibição do
DIURÉTICOS TIAZÍDICOS
Os diuréticos tiazídicos, como a hidroclorotiazida, clortalidona e indapamida também são
utilizados para tratamento dos sintomas congestivos, particularmente, em pacientes
hipertensos e com disfunção sistólica do VE. No entanto, como são menos potentes que os
diuréticos de alça, com frequência, essas duas classes de fármacos são coadministradas a
pacientes com IC, nos quais os diuréticos de alça não produzem a diurese esperada. O
HIPOPOTASSEMIA
O uso dos diuréticos está indicado sempre que houver síndrome congestiva, ou seja,
quando há excesso de volume para o trabalho cardíaco. Com o seu uso, a volemia deve ser
reduzida para níveis normais. Para isso, não se deve fazer doses excessivas de diurético,
de modo a baixar muito a volemia, pois, nesse caso, o DC se reduzirá significativamente,
levando a uma síndrome de baixo débito.
ATENÇÃO
VENODILATADORES
Podem ser usados por via oral, sublingual, intravenosa e transdérmica. As vias sublingual e
intravenosa são as mais utilizadas para o tratamento dos casos agudos pela facilidade de
seu ajuste.
ATENÇÃO
A taquicardia reflexa, cefaleia, tonteira e lúpus podem ocorrer especialmente nas doses
mais altas, o dinitrato de isossorbida.
:
Fonte: Wikipedia.
Figura 9: Estrutura química da issorbida: 2,5-dinitrato de 1,4:3,6-dianidro-D-glucitol
(dinitrato).
A principal vantagem sobre os iECA é a ausência da tosse como efeito adverso, uma vez
que este efeito é dependente da elevação da bradicinina pelos iECA.
Logo, essas drogas podem atenuar os efeitos adversos dos reguladores neuro-humorais
em pacientes com IC. Além disso, os antagonistas β1 e os inibidores da ECA atuam por
presentes em maior parte no coração, no sistema nervoso e nos rins e, portanto, sem os
efeitos de bloqueio dos receptores β2 periféricos presentes nos pulmões, causando
pela inibição da Na+- K+ ATPase do sarcolema dos miócitos cardíacos. Quando essa Na+-
Embora pacientes com IC, frequentemente, tenham alívio dos sintomas congestivos durante
o tratamento com glicosídeos cardíacos, estes fármacos não demonstraram diminuir a
mortalidade. Portanto, são drogas de segunda linha na IC sistólica, importantes para
garantir alívio dos sintomas de alguns pacientes, e mantê-los no estado compensado.
AMINAS SIMPATOMIMÉTICAS
A dobutamina é uma amina simpaticomimética parenteral geralmente utilizada no
tratamento dá IC sistólica descompensada, com congestão pulmonar acompanhada de
:
redução do DC anterógrado. Esta droga é um congênere sintético da epinefrina que
estimula os receptores β1 e em menor grau os β2. A estimulação dos receptores β1
INIBIDORES DA FOSFODIESTERASE
Essa classe de fármacos como a milrinona inibe a degradação de AMPc nos miócitos
Efeito inotrópico negativo significa que reduz a força de contração, diminuindo o débito
cardíaco.
:
DC ANTERÓGRADO
CONGÊNERE SINTÉTICO
Os fármacos que vimos neste módulo mostram algumas abordagens para a farmacoterapia
da IC. Alguns agentes como os iECA e antagonistas dos receptores β-adrenérgicos
demonstraram um benefício significativo sobre mortalidade e são considerados como a
base da terapia da IC.
Outros fármacos como a digoxina e diuréticos têm sido a base do tratamento para o alívio
sintomático apesar da ausência de benefício da mortalidade. O uso de terapia de
combinação deve ser conduzido com cautela em pacientes com IC, a fim de evitar efeitos
adversos como hipotensão, arritmias, desequilíbrio eletrolítico e insuficiência renal. Todavia,
esses pacientes, normalmente, necessitam de esquemas com múltiplos fármacos para
otimizar seu estado funcional.
VERIFICANDO O APRENDIZADO
:
1. UM FÁRMACO, FREQUENTEMENTE, É UTILIZADO EM PACIENTES
QUE TÊM INSUFICIÊNCIA CARDÍACA CONGESTIVA, POR AUMENTAR A
FORÇA DE CONTRAÇÃO CARDÍACA. ASSINALE A ALTERNATIVA
CORRETA QUE INFORME QUAL PODE SER ESSE FÁRMACO E SEU
MECANISMO DE AÇÃO CORRETO:
GABARITO
A furosemida é um diurético de alça que tem como principal efeito a redução da volemia e,
portanto, redução do retorno venoso e da pré-carga, melhorando os sintomas congestivos e
edema de membros inferiores.
MÓDULO 2
Por trás da insuficiência cardíaca que vimos no módulo anterior, está uma doença
extremamente comum na população, a hipertensão arterial sistêmica (HAS). A
hipertensão arterial é uma doença multifatorial, constituindo um importante fator de risco
para eventos cardiovasculares adversos, como acidente vascular encefálico, doença arterial
coronariana, doença vascular periférica, insuficiência cardíaca e doença renal crônica.
Ao tratar um paciente hipertenso, deve-se ter sempre em mente o objetivo primordial, que
não é simplesmente baixar os níveis pressóricos, mas, sim, reduzir os riscos de morbidade
e mortalidade cardiovascular no paciente.
A hipertensão é definida por uma elevação sustentada da pressão arterial de 140/90 mmHg
ou mais, critério que caracteriza um grupo de pacientes cujo risco de doença cardiovascular
é alta. No entanto, existe uma classificação do estadiamento da hipertensão de acordo com
os valores pressóricos.
Fonte: Eviart/Shutterstock
PA = DC X RVS
componente importante deste sistema é a função renal, que controla os níveis de Na+ e
água no sangue e, portanto, o volume intravascular.
Esse controle se dá, principalmente, pela função renal. A renina é uma enzima liberada pelo
aparelho justaglomerular das arteríolas aferentes renais em resposta a diversos estímulos,
entre eles a redução da pressão arterial e da atividade simpática. Sua função é converter o
angiotensinogênio em AngI no plasma. Esta, por sua vez, será convertida em AngII pela
ECA presente no plasma e em vários tecidos, incluindo os pulmões, a parede vascular e
sistema nervoso central. A AngII tem uma série de efeitos como estímulo da produção de
aldosterona pelo córtex da glândula suprarrenal, aumentando da retenção de sódio e água,
vasoconstrição arterial e venosa, aumentando a RVS, além de efeito trófico sobre os
cardiomiócitos e músculo liso vascular, contribuindo para o remodelamento ventricular e
vascular (Figura 12).
Fonte: Wikimedia
Figura 12: Sistema renina-angiotensina-aldosterona.
No paciente hipertenso, esse sistema também está desregulado, onde tanto a função
vascular quanto a renal estão comprometidas. Os vasos estão mais responsivos à
estimulação simpática, a fatores reguladores do tônus vascular. Isso pode ser mediado, em
parte, pela disfunção endotelial, onde há um desequilíbrio entre os fatores vasodilatadores e
vasoconstritores endoteliais, como óxido nítrico e endotelina, respectivamente, contribuindo
então para o aumento da RVS e a elevação da pressão arterial.
:
Fonte: Panda Vector/Shutterstock
Figura 13: Ilustração da estenose das artérias renais.
centrais).
BLOQUEADORES
DO SISTEMA
DIURÉTICOS SIMPATICOLÍTICOS VASODILATADORES
RENINA-
ANGIOTENSINA
Bloqueadores de
Diuréticos Bloqueadores dos
efluxo simpático do Inibidores da ECA
tiazídicos canais de cálcio
SNC
Diuréticos de Bloqueadores
Minoxidil Antagonistas AT1
alça ganglionares
:
Antagonistas das
terminações
nervosas Hidralazina
adrenérgicas pós-
ganglionres
de K+
Antagonistas β1-
adrenérgicos
Antagonistas α-
adrenérgicos/β-
adrenérgicos mistos
DIURÉTICOS TIAZÍDICOS
DIURÉTICOS DE ALÇA
DIURÉTICOS POUPADORES DE POTÁSSIO
Os tiazídicos exercem o efeito diurético através da inibição da reabsorção de NaCl no
túbulo contorcido distal, responsável pela reabsorção de 5 a 8% do NaCl filtrado.
COMENTÁRIO
Hoje em dia, existe a hipótese de que esses agentes exercem efeito vasodilatador que
complementa a depleção de volume, acarretando redução sustentada da pressão arterial.
Essa hipótese é sustentada pela observação de que os efeitos anti-hipertensivos dos
tiazídicos são frequentemente obtidos em doses mais baixas do que as necessárias para
produzir efeito diurético máximo, sendo assim são drogas que causam a redução do DC e
da RVS.
Todos os tiazídicos são bem absorvidos por via oral, mas apresentam algumas diferenças
no seu metabolismo. A clorotiazida não é muito lipossolúvel e necessita de doses mais
altas, e a única tiazida disponível para administração parenteral. A hidroclorotiazida é mais
potente que as demais. A clortalidona apresenta absorção mais lenta e ação mais
prolongada. Todos os tiazídicos são secretados pelo sistema secretor de ácidos orgânicos
no túbulo proximal, e completem com a secreção de ácido úrico para esse sistema. Logo, o
uso de tiazídicos pode reduzir a secreção de ácido úrico e elevar seus níveis séricos.
DIURÉTICOS TIAZÍDICOS
Os principais efeitos adversos dos diuréticos tiazídicos são doses dependentes, ocorrendo
de forma mais comum com doses elevadas. São categorizados nos “famosos 4 HIPO e 3
HIPER” como na tabela 4. De todos esses efeitos, a hipocalemia é o mais comum,
ocorrendo em 5 a 10% dos casos, especialmente, com a clortalidona. A hipocalemia pode
desencadear taquicardia atriais ou ventriculares e a hipomagnesemia pode contribuir
para este evento. Apesar dos possíveis efeitos metabólicos deletérios, os tiazídicos são
drogas bastante seguras em diabéticos e dislipidêmicos. As contraindicações dos tiazídicos
são em pacientes com hiperuricemia com histórico de gota, com nefrolitíase por
hipercalciúria idiopática (esse efeito pode beneficiar pacientes com osteoporose, reduzindo
a chance de fraturas).
:
TAQUICARDIA ATRIAIS
A taquicardia atrial caracteriza-se por ritmo regular, com frequência atrial que varia
entre 110 e 180 bpm, com ondas P diferentes do ritmo sinusal, precedendo os
complexos QRS.
HIPOMAGNESEMIA
HIPERURICEMIA
DIURÉTICOS DE ALÇA
Os diuréticos de alça, como a furosemida, bumetanina, não são indicados para tratamento
de hipertensão arterial crônica, exceto em três situações: na crise hipertensiva, por agirem
mais rápido, já que são muito potentes e têm meia vida curta; na insuficiência cardíaca
descompensada (como vimos no módulo anterior); na insuficiência renal com creatinina
maior que 2,5 mL/dL, quando os tiazídicos não têm efeito. Os efeitos adversos desses
diuréticos são semelhantes aos citados pelos tiazídicos, exceto o efeito sobre o cálcio, além
de aumentar os riscos de trombose, já que a furosemida causa depleção grave de fluidos,
conforme citado no módulo anterior (Figura 7).
:
DIURÉTICOS POUPADORES DE POTÁSSIO
Os diuréticos poupadores de potássio, como a espironolactona e a amilorida, são fármacos
que, no tratamento da hipertensão, têm como principal função a prevenção ou reversão da
hipocalemia e a hipomagnesemia. Normalmente, são combinados com tiazídicos,
principalmente, com a hidroclorotiazida. A espironolactona em altas doses é a droga de
escolha no hiperaldosteronismo primário, conforme citado no módulo anterior (Figura 8).
HIPERALDOSTERONISMO PRIMÁRIO
Betabloqueadores
SELETIVIDADE
Esses fármacos podem apresentar seletividade pelos receptores beta-adrenérgicos: a
seletividade pelos receptores β1 cardíacos garantem o efeito anti-hipertensivo, enquanto os
não seletivos agem nos receptores β2 dos brônquios, vasos periféricos e hepatócitos,
BRONCOESPASMO
CLAUDICAÇÃO INTERMITENTE
LIPOSSOLUBILIDADE
Os betabloqueadores também podem apresentar diferenças quanto à lipossolubilidade.
Aqueles que são mais lipossolúveis apresentam maior metabolismo hepático, tendo meia
vida mais curta, além de passarem a barreira hematoencefálica, levando a efeitos adversos
no SNC, como: insônia, pesadelos e depressão.
ATENÇÃO
SÍNDROME HIPERCINÉTICA
TAQUIARRITMIA
:
Podemos dividir as taquiarritmias em taquiarritmias supraventriculares (TSV) e em
taquicardíacas ventriculares (TV). As TSV são taquicardias em que a participação de
uma estrutura atrial é necessária para manutenção da arritmia em contraste com as
taquicardias ventriculares TV, que necessitam somente de estruturas ventriculares
para sua manutenção.
TREMOR ESSENCIAL
Fonte: O autor
Figura 14: Tipos de betabloqueadores.
BETABLOQUEADORES
O principal efeito adverso dos betabloqueadores é o broncoespasmo, mas a bradicardia,
bloqueio atrioventricular, redução da capacidade física e impotência também devem ser
considerados. As contraindicações clássicas são para pacientes com claudicação
intermitente, insuficiência cardíaca sistólica descompensada, glaucoma e resistência à
insulina.
BRADICARDIA
BLOQUEIO ATRIOVENTRICULAR
Um cuidado que se deve alertar ao paciente após longo período de tratamento com
betabloqueadores é de não interromper o tratamento de forma abrupta, pois pode ocorrer
aumento rebote da pressão arterial, pelo fenômeno de suprarregulação dos receptores.
Antagonistas α1-adrenérgicos
Efeitos adversos:
ANTAGONISTAS Α1-ADRENÉRGICOS
A hipotensão postural é o efeito mais comum, principalmente, com o prazosin, devido ao
seu efeito mais rápido e em pacientes hipovolêmicos, ou em associação com diuréticos.
Outro efeito adverso descrito é incontinência urinária em mulheres.
HIPOTENSÃO POSTURAL
Uma forma de pressão arterial baixa que ocorre ao levantar-se da posição sentada ou
deitada.
Esses fármacos foram muito utilizados no passado, mas deram lugar a novas drogas e uso
de múltiplos agentes que possibilitam o uso de doses submáximas, com poucos efeitos
adversos. Outros fármacos simpaticolíticos, como a reserpina, induzem a depleção de
noradrenalina, causando queda importante da pressão arterial já foram também utilizados
no passado, mas por seus efeitos adversos significativos, como: depressão grave,
hipotensão postural e disfunção sexual, foram descontinuados. Contudo, a rilmenidina e a
moxonidina, apesar de pouco prescritas atualmente, apresentam fraco efeito α2 -
adrenérgico e são mais bem toleradas com efeitos anti-hipertensivos comparáveis as outras
:
classes medicamentosas. A α-metildopa é a droga de escolha na pré-eclâmpsia, por ter
efeito vasodilatador preferencial na placenta e ter eficácia e segurança.
Efeitos adversos:
Fonte: Shidlovski/Shutterstock
Os bloqueadores dos canais de Ca2+ são classificados em dois grupos de acordo com sua
estrutura química: i) diidropiridinas e ii) não diidropiridinas (benzotiazepinas e
fenilalquilaminas). Todos bloqueiam os canais de cálcio tipo L da membrana celular,
reduzindo o influxo de cálcio.
Fonte: Wikimedia
Figura 15: Nifedipina.
Fonte: Wikimedia
Figura 16: Amlodipina.
ATENÇÃO
Os adversos e contraindicações:
DIIDROPIRIDINAS
As diidropiridinas possuem curta (nifedipina) ou longa ação (amlodipina). A nifedipina tem a
desvantagem de provocar rápida vasodilatação arterial, desencadeando taquicardia reflexa.
A formulação prolongada da nifedipina (retard) pode ser útil para prevenir tal efeito adverso.
São contraindicadas na angina, no IAM e no acidente vascular encefálico.
NÃO DIIDROPIRIDINAS
A nifedipina tem a desvantagem de provocar rápida vasodilatação arterial, desencadeando
taquicardia reflexa. A formulação prolongada da nifedipina (retard) pode ser útil para
prevenir tal efeito adverso. São contraindicadas na angina, no IAM e no acidente vascular
encefático.
Este efeito se dá pela redução significativa dos níveis de AngII do plasma e seus efeitos
sobre a parede vascular. Com menos concentração de AngII, menos formação de
aldosterona, justificando seu efeito diurético leve. A resposta adrenérgica reflexa à
vasodilatação é inibida, não acarretando a taquicardia reflexa.
Uma das principais vantagens do uso de iECA é a prevenção dos efeitos tróficos da AngII
sobre o remodelamento cardíaco e vascular, melhorando ainda a função endotelial. Além
disso, o iECA tem efeito nefroprotetor, pela redução da hiperfiltração glomerular devido à
vasodilatação preferencial das arteríolas eferentes renais (Figura 13).
IECA
Os principais efeitos adversos são hipotensão de primeira dose (pacientes hipovolêmicos),
tosse seca, hipercalemia. O captopril pode levar ao agioedema, anaflaxia, rash cutâneo. Os
iECA são contraindicados são hipercalemia, estenosa da artéria renal, broncoespasmo e
gravidez.
vasodilatação arterial e venosa, semelhante aos efeitos dos iECA. A vantagem dessas
drogas é que não aumentam os níveis de bradicinina, responsáveis pelos efeitos de tosse
seca e broncoespasmo. Além de reduzir a pressão arterial, esses fármacos podem reduzir a
proliferação da camada intima vascular. São semelhantes aos iECA, mas podem substitui-
los quando o paciente não tolera a tosse induzida por tais medicamentos (Figura 13).
bloqueio completo do SRA traz mais prejuízo do que benefícios ao paciente. Tendo em vista
a eficácia e segurança ainda indefinida, a relevância deste medicamento ainda é incerta.
:
Fonte: Vitalii Vodolazskyi/Shutterstock
FISIOLOGIA DA VASOPRESSINA:
AGONISTA E ANTAGONISTAS DA
VASOPRESSINA
A vasopressina (arginina, vasopressina) é o hormônio antidiurético (ADH) liberado pela
neuro-hipófise em resposta à tonicidade crescente do plasma ou a queda de pressão
arterial. Esse hormônio tem importante função sobre controle a longo prazo da pressão
arterial, já que é responsável pela reabsorção de água nos rins, além de ter efeito
vasoconstritor. Patologias como a insuficiência cardíaca aguda e hiponatremia,
frequentemente, estão associadas a concentrações elevadas de vasopressina. Por outro
lado, a deficiência desse hormônio causa o diabetes insípido.
DESMOPRESSINA
Agonistas dos receptores da vasopressina, como a desmopressina, são seletivos para os
receptores V2, são indicados para o tratamento do diabetes insipido hipofisário, enurese
noturna primária pediátrica, hemofilia A e doença de Willebrand. São administradas por via
:
oral, intravenosa, subcutânea ou intranasal.
CONIVAPTANA E TOLVAPTANA
Antagonistas dos receptores da vasopressina, como a conivaptana e tolvaptana agem nos
receptores V1 e V2, causam redução da excreção renal de água em condições associadas
a um aumento da vasopressina. São indicados para tratamento intravenoso da
hiponatremia em pacientes hospitalizados. Os efeitos adversos são as reações no local da
injeção.
Fonte: Adike/Shutterstock
FARMACOLOGIA DA HEMOSTASIA E DA
TROMBOSE
Para uma boa nutrição tecidual e fluxo sanguíneo vascular adequado, existe um sistema
bem regulado de hemostasia para manter o sangue fluido e livre de coágulos nos vasos.
Por outro lado, esse mesmo sistema está pronto para formar um tampão, caso algum vaso
seja lesionado. Quando ocorre uma ativação inapropriada desse sistema, temos um estado
patológico chamado de trombose. O coágulo patológico é denominado trombo. Três fatores
principais predispõem à formação de um trombo — lesão endotelial, fluxo sanguíneo
anormal e hipercoagulabilidade. Esses três fatores, que se influenciam mutuamente, são
conhecidos, em seu conjunto, como tríade de Virchow.
ADESÃO PLAQUETÁRIA
As plaquetas possuem em suas membranas a glicoproteína GPIb, que se liga ao fator von
Willebrand (FvW), uma proteína multimérica que é secretada, tanto pelas plaquetas
ativadas quanto pelo endotélio lesionado, que medeia a adesão das plaquetas ao colágeno
subendotelial exposto (Figura 17).
ATIVAÇÃO PLAQUETÁRIA
As plaquetas, quando ativadas, secretam grânulos alfa e grânulos densos. Esses últimos
possuem ADP, Ca+ e TXA2, que são potentes ativadores de outras plaquetas adjacentes
que, quando ativadas, apresentam mudança conformacional e são recrutadas ao local de
adesão. O ADP é, particularmente, importante, pois confere viscosidade às plaquetas, para
que elas possam aderir umas às outras. Além disso, o ADP ativa a fosfolipase A2 que cliva
fosfolipídios de membrana liberando ácido araquidônico que será convertido em TXA2 pela
enzima cicloxiogenase plaquetária.
:
AGREGAÇÃO PLAQUETÁRIA
Existe outra glicoproteína, a GPIIb/IIIa que se localiza no interior da plaqueta, mas que é
exposta à membrana celular quando esta é ativada. Ela tem um importante papel nesse
processo, pois é esta que possibilita a agregação de plaquetas com outras plaquetas,
através da de ligações cruzadas com fibrinogênio (Figura 18).
Após a agregação plaquetária que vimos acima, existem dois caminhos para ocorrer a
formação da malha de fibrina: as vias intrínseca e extrínseca. Essas vias convergem no
ponto de ativação do fator X (Figura 7).
VIA EXTRÍNSECA
VIA INTRÍNSECA
A via extrínseca inicia-se com a ativação do fator VII pelo fator tecidual III, que é liberado
pelo endotélio e camadas musculares do vaso, quando há lesão vascular. Juntos, o fator VII
e o fator III ativam o fator X. Esse fator, por sua vez, ativa o fator V, conferindo atividade
protrombinase, clivando proteoliticamente a protrombina em trombina (fator IIa). A trombina
atua fortemente nessa cascata de coagulação, através da conversão do fibrinogênio em
fibrina; ativa fator XIII que forma ligações cruzadas entre as fibrinas; amplifica a cascata por
catalisar outros fatores pro-coagulantes e ativa plaquetas provocando a liberação de seus
grânulos.
A via intrínseca é ativada pelo contato do sangue com o colágeno subendotelial da parede
endotelial vascular traumatizada. Logo, inicia-se a ativação do fator XII, que ativa na
sequência o fatore XI, que ativa o fator IX, que, na presença do Ca+ e do fator plaquetário
III, leva à finalização desta via, mediante a ativação do fator VIII, formando o fator X.
O fator X ativado é comum às duas vias e se liga ao fator V, juntamente, com o cálcio,
formando a protrombinase, que transforma, finalmente, a protrombina em trombina. Esta
:
que já foi descrita anteriormente, é fundamental para a ativação dos fatores V, VII, VIII, XI,
além de ser responsável pela formação do fibrinogênio em fibrina polimerizada, responsável
por terminar a malha de coagulação.
Essas vias têm cinéticas distintas. Alguns fatores da via extrínseca, que é mais rápida,
auxiliam na formação da via intrínseca, como o fator X que induz à amplificação do fator IX
da via intrínseca, além da trombina da que induz a ativação dos fatores V. VIII, X, XI da via
intrínseca (Figura 19).
ATENÇÃO
Após todo esse processo de coagulação, quando o tecido vascular já estiver regenerado, a
fibrinólise encarrega-se de normalizar a homeostase, degradando enzimaticamente a
:
fibrina, eliminando o coágulo formado na hemostasia secundária, com a formação dos
produtos de degradação da fibrina.
e. Fatores anticoagulantes
PROSTACICLINA (PGI2)
Produzida pelo endotélio vascular intacto, se liga a receptores de prostaciclinas e aumenta
a ativação da proteína Gs, que aumenta os níveis de AMPc que inibe a ativação plaquetária
e a liberação do conteúdo dos seus grânulos.
ANTITROMBINA III
Esta molécula tem como função formar um complexo com a heparina liberada pelas células
endoteliais intactas e sofrer uma mudança conformacional que lhe confere capacidade de
ligação com fatores de coagulação, formando o complexo heparina-antitrombina III + fator
de coagulação. Dessa forma, a Antitrombina III retira de circulação alguns fatores de
coagulação, impedindo que a coagulação aconteça. A heparina livre é inativa, ela precisa
estar formando este complexo para ser ativada.
PROTEÍNA C
Outro fator anticoagulante que se liga em seu receptor específico e, em seguida, recruta
importantes fatores de coagulação, como os fatores V e fator VIII, impedindo a coagulação.
Após todo esse processo de coagulação, quando o tecido vascular já estiver regenerado, a
fibrinólise encarrega-se de normalizar a homeostase, degradando enDiversas doenças
cardiovasculares, como infarto do miocárdio, trombose venosa profunda e acidente vascular
encefálico, podem ser causadas ou acompanhadas de processos trombóticos, logo existem
agentes farmacológicos que podem ser utilizados para impedir ou reverter esse quadro.
A. INIBIDORES DA COX
Esses fármacos inibem a cicloxiogenase (COX), enzima que converte o ácido araquidônico
em prostaglandina H2 e, posteriormente, em TXA2. Este mediador é essencial para a
ativação plaquetária, evento fundamental para a agregação das plaquetas. O TXA2 liberado
pelas plaquetas ativadas age em um receptor acoplado à proteína Gq nas membranas das
plaquetas, essa proteína Gq, ativa a fosfolipase C (PLC), enzima que age sobre alguns
fosfolipídios de membrana que tem como efeito final a ativação da PLA2 e da GPIIb-IIIa que
é fundamental para o evento de agregação plaquetária que foi citado anteriormente. A COX-
1 é a isoforma predominante das plaquetas, enquanto as células endoteliais parecem
expressar tanto a COX-1 quanto a COX-2 em condições fisiológicas.
Como o AAS age tanto na COX-1 quanto na COX-2, de modo não seletivo, essa droga atua
como agente não plaquetário efetivo. Por outro lado, os inibidores seletivos da COX-2 não
podem ser usados como agentes antiplaquetários.
Efeitos adversos:
O tratamento a longo prazo com AAS pode levar a distúrbios gástricos pela eliminação da
citoproteção na mucosa gástrica, que seria conferida por eicosanoides (prostaglandinas)
produzidos pela COX-1. São eles: dispepsia, lesão e ulceração da mucosa gástrica.
B. INIBIDORES DA FOSFODIESTERASE
São fármacos que impedem a degradação do AMPc através da inibição da enzima que o
degrada, a fosfodiesterase. Logo, ocorre o aumento das concentrações de AMPc dentro da
plaqueta que reduz a ativação plaquetária. O dipiridamol exerce esses efeitos, porém tem
efeito fraco quando administrado sozinho. Por isso, usa-se dipiridamol associado com
varfarina, a fim de reduzir a formação de trombos em próteses valvares cardíacas,
enquanto a associação do dipiridamol com ácido acetilsalicílico é indicada para reduzir a
probabilidade de trombose em pacientes.
Efeitos adversos
Esses agentes podem induzir angina em pacientes com doença arterial coronariana, pois
causam vasodilatação e, apesar de parecer paradoxal, causam um fenômeno chamado de
sequestro coronariano, fazendo com que haja um desvio do fluxo para as artérias
coronárias.
Efeitos adversos
D. ANTAGONISTAS DO GPIIB/IIIA
Essa classe de antiplaquetários inibe a ligação das plaquetas umas com as outras pelo
receptor GPIIb/IIIa através da ponte formada pelo fibrinogênio (como descrito acima).
Existem estratégias farmacológicas para inibir esse receptor. Uma delas é o uso de
anticorpo monoclonal humano dirigidos ao receptor, como o abciximab. Causa a inibição de
50% dos receptores e causam inibição significativa da coagulação.
Efeitos adversos
A. VARFARINA
SÉ um anticoagulante oral, um composto derivado da 4-hidroxicumarina que tem como
mecanismos de ação o antagonismo da vitamina K. Esta vitamina é de extrema importância
para a formação de fatores de coagulação sanguínea, como o fator II, VII, IX e X, além de
cofatores, como a proteína C e S. A vitamina K é determinante para que ocorra a
:
carboxilação de resíduos de glutamato nos fatores de coagulação descritos acima. Sendo
assim, a varfarina causa a formação de moléculas incompletas e biologicamente inativas na
cascata de coagulação.
Este fármaco é indicado para profilaxia e tratamento da embolia pulmonar, trombose venosa
profunda, cardiopatia valvar e no uso de próteses valvares. É administrado por via oral na
forma sódica, com meia vida plasmática longa de 36 horas com lenta metabolização e
eliminação. Seu efeito depende do tempo de protrombina do paciente.
Efeitos adversos
A. ESTREPTOQUINASE
É uma proteína derivada de estreptococos β-hemolíticos como um componente do
mecanismo de destruição tecidual desses microrganismos. Esse fármaco deve ser utilizado
por via IV. Liga-se ao plasminogênio, formando um complexo 1:1 não covalente e estável
com o plasminogênio, facilitando a conversão do plasminogênio a plasmina. Esta última, por
sua vez degrada os polímeros de fibrina, desfazendo a malha de fibrina formada durante a
coagulação.
Efeitos adversos
Muito antigênica, por ser derivada dos estreptococos. O uso prévio é uma contraindicação,
pois pode causar anafilaxia.
VERIFICANDO O APRENDIZADO
:
1. OS FÁRMACOS QUE ATUAM NOS EVENTOS DA COAGULAÇÃO
SANGUÍNEA POSSUEM MECANISMOS DE AÇÃO MUITO DIFERENTES,
MAS TODOS MODIFICAM O EQUILÍBRIO ENTRE AS REAÇÕES PRÓ-
COAGULANTES E ANTICOAGULANTES. MARQUE A ALTERNATIVA
ERRADA:
C) A ticlopidina interfere nos efeitos do fator de Von Willebrand ao receptor GP Ib, levando a
um efeito fibrinolítico.
A ticlopidina inibe de forma irreversível da ligação do receptor do ADP, impedindo uma das
vias responsáveis pela ativação plaquetária; a inibição do fibrinogênio ao complexo GP
IIb/IIIa. Não é fibrinolítico, é um antiplaquetário.
CONCLUSÃO
CONSIDERAÇÕES FINAIS
Vimos neste tema as descrições dos fármacos utilizados para o tratamento da insuficiência
cárdica e da pressão arterial. É importante ressaltar que essas duas doenças estão
relacionadas. A maioria dos casos de insuficiência cardíaca tem relação direta ou indireta
:
com o descontrole da pressão arterial. Logo, é fundamental incentivar a prevenção desta
doença, principalmente, com ações relativas à educação do paciente com hipertensão para
que ele faça o controle continuado da pressão. Afinal, como diz o ditado: “prevenir é melhor
que remediar”.
Vimos também que a hemostasia é um processo altamente regulado por diversos fatores
que devem estar em plena funcionalidade para manter o sangue fluido e a circulação
adequada. Fármacos efetivos nesse sistema são amplamente usados em diversas doenças
cardiovasculares e devem ser administrados com cautela e acompanhamento médico.
AVALIAÇÃO DO TEMA:
REFERÊNCIAS
KATZUNG, B. G. Farmacologia básica & clínica. 13 ed. Rio de Janeiro: AMGH, 2017.
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Para saber mais sobre os assuntos explorados neste tema, leia:
CONTEUDISTA
CURRÍCULO LATTES
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