DEFINIÇÃO

Inflamação. Anti-inflamatórios não esteroidais (AINE). Glicocorticoides. Anti-

histamínicos. Fármacos antirreumáticos. Metabolismo e remodelamento
ósseo. Doenças ósseas. Fármacos utilizados no tratamento de doenças
ósseas.

PROPÓSITO
Compreender o papel da resposta inflamatória, do metabolismo ósseo e do
remodelamento ósseo, para que possamos relacioná-los às principais
propriedades farmacológicas dos fármacos que atuam nestas regulações,
frequentemente alteradas nos distúrbios osteoarticulares. Uma vez que
estes distúrbios são muito incidentes em nossa população, todo profissional
de saúde deve reconhecer nestes fármacos as suas principais indicações
clínicas, os efeitos adversos, as contraindicações e as interações
farmacológicas quando presentes, para, assim, garantir uma terapia
medicamentosa mais segura e eficaz para o paciente.

OBJETIVOS
:
 MÓDULO 1

Identificar a resposta inflamatória e a farmacologia dos anti-inflamatórios

não esteroidais utilizados para os distúrbios articulares

MÓDULO 2

Identificar as propriedades farmacológicas dos glicocorticoides, anti-

histamínicos e fármacos antirreumáticos, os mecanismos de ação, as
principais indicações clínicas, os efeitos colaterais e as contraindicações

MÓDULO 3

Reconhecer os principais componentes reguladores do metabolismo e do

remodelamento ósseo e as propriedades farmacológicas dos fármacos
utilizados para as diferentes doenças ósseas, os mecanismos de ação, as
principais indicações clínicas, os efeitos colaterais e as contraindicações

INTRODUÇÃO
O metabolismo osteoarticular compreende uma complexa regulação de
diversos componentes em nosso organismo. Alterações em sinalizações e
respostas celulares neste metabolismo podem promover inúmeros
processos patológicos, que resultam em dores articulares, limitações no
:
 funcionamento das articulações, diminuição da massa óssea, fratura óssea
e, frequentemente, muita dor.

Dentre as indicações clínicas mais frequentes que abordaremos neste

material, que envolvem o metabolismo osteoarticular, estão a osteoporose
e a artrite reumatoide. No entanto, ao longo dos módulos, falaremos de
indicações menos frequentes. Condições que estão associadas ao
processo inflamatório, alterações no remodelamento ósseo e perda da
massa óssea. Neste material, entenderemos quais respostas celulares
podem estar alteradas, ou até mesmo acentuadas, e, assim, compreender
em que situações os diferentes fármacos são utilizados.

O processo inflamatório, que tem por finalidade eliminar o estímulo lesivo

celular, pode não ser resolvido e continuar a ocorrer de forma contínua, o
que acontece frequentemente entre as doenças artríticas, caracterizadas
por serem os distúrbios inflamatórios crônicos mais comuns nos países
desenvolvidos. Os fármacos anti-inflamatórios são importantes na
:
 modulação ou redução deste processo.

Abordaremos também as alterações fisiológicas mais frequentes

relacionadas ao metabolismo ósseo. Dentre elas, a osteoporose,
caracterizada por uma redução na densidade óssea, que leva ao aumento
da fragilidade do osso e à maior incidência de fraturas. Neste cenário,
surge a terapia farmacológica, que atua diretamente no metabolismo ósseo
para prevenir e frear essa perda da matriz óssea.

MÓDULO 1

 Identificar a resposta inflamatória e a farmacologia dos anti-

inflamatórios
não esteroidais utilizados para os distúrbios articulares

INFLAMAÇÃO

A inflamação é uma importante reação relacionada a inúmeras alterações

no metabolismo osteoarticular. Entretanto, antes de estudarmos o
mecanismo de ação dos principais fármacos anti-inflamatórios, precisamos
compreender como ocorre essa resposta inflamatória.

INFLAMAÇÃO
:
 Resposta fisiológica de proteção às lesões teciduais causadas por trauma
físico, agentes químicos e microbiológicos nocivos. Também pode ser
estimulada por respostas imunes inadequadas, como ocorre nas doenças
autoimunes. Portanto, a inflamação é a tentativa do organismo de reparar o
tecido após uma lesão.

VOCÊ JÁ OUVIU FALAR DOS CINCO SINAIS CARDINAIS

DA INFLAMAÇÃO?

Esses sinais são resultantes da resposta inflamatória, que se inicia após o

estímulo lesivo celular. Para entendermos este processo, abordaremos
agora as alterações celulares e moleculares que ocorrem durante a
inflamação.

Inicialmente, os vasos lesionados promovem a liberação de diversas

substâncias e proteínas plasmáticas, que induzem um aumento da
vasodilatação e da permeabilidade vascular. Logo, este maior fluxo
sanguíneo resulta em aumento da temperatura (calor) e vermelhidão local
(rubor), além de permitir o extravasamento de líquido dos vasos
sanguíneos para o tecido lesionado, resultando em um intumescimento
(edema).

A imagem a seguir apresenta os cinco sinais cardinais da inflamação:

:
  Sinais cardinais da reação inflamatória.

A definição destes sinais cardinais ocorreu na Antiguidade, por médicos

gregos, e baseou-se apenas em observações de processos inflamatórios
agudos em órgãos como pele, cavidade bucal e garganta. Desde então,
estes sinais foram caracterizados como efeitos do processo inflamatório.

Associado a este extravasamento, ocorre também a atração de leucócitos,

que são responsáveis por induzir a liberação de mediadores solúveis, como
citocinas pró-inflamatórias, histamina, prostaglandinas e leucotrienos. Na
prática, ao examinarmos um paciente com um processo inflamatório ativo
em sua articulação, conseguimos identificar todos esses sinais discutidos
acima. As articulações ficam edemaciadas, quentes e vermelhas.

Além destes sinais, a liberação de algumas prostaglandinas é responsável

pelo aumento da sensibilidade das terminações nervosas que percebem a
dor (nociceptores), denominado de hiperalgesia. Por fim, como resultado
de todos estes sinais, o paciente com inflamação em seu joelho, por
exemplo, tem dificuldade de realizar suas atividades diárias normalmente e,
:
 muitas vezes, possui algum tipo de limitação para andar, o que caracteriza
a perda de função do membro.

NOCICEPTORES

Fibras nervosas sensoriais que percebem a dor, isto é, que podem ser
ativadas por vários estímulos nocivos, térmicos, mecânicos ou químicos.
Os mediadores inflamatórios liberados durante a lesão tecidual aumentam
a sensibilidade destas fibras e potencializam a percepção da dor. Os
nociceptores apresentam terminações nervosas localizadas na pele, em
tecidos profundos e nas vísceras.

Já entendemos que a resposta inflamatória é desencadeada por um

estímulo lesivo. Para que ela ocorra, faz-se necessária a liberação de
mediadores solúveis, também denominados de eicosanoides.

PORÉM, COMO ELES SÃO PRODUZIDOS E LIBERADOS? O

QUE ACONTECE AO INIBIRMOS A PRODUÇÃO DESTES
:
 MEDIADORES?

O principal precursor dos eicosanoides é o ácido araquidônico (AA),

liberado a partir da hidrólise dos fosfolipídeos teciduais pela ação da
enzima fosfolipase A2, que é ativada após a lesão celular.

O AA liberado pode ser metabolizado a partir de duas vias principais:

VIA DA LIPOXIGENASE
VIA DAS ENZIMAS CICLO-OXIGENASES
(COX)

VIA DA LIPOXIGENASE

Responsável por dar origem aos leucotrienos, que possuem ação de

quimioatração de leucócitos e aumentam a permeabilidade vascular.

VIA DAS ENZIMAS CICLO-OXIGENASES

(COX)

Produz diversas prostaglandinas. Nas células endoteliais, há a produção da

prostaciclina (PGI2), capaz de promover a vasodilatação e inibir a
agregação plaquetária. Nas plaquetas, há a produção de tromboxano
(TxA2), que promove a vasoconstrição e a agregação plaquetária. Em

leucócitos e células imunes, há a produção de Prostaglandina D2 (PGD2) e

Prostaglandina E2 (PGE2), que promovem vasodilatação, permeabilidade
vascular, hiperalgesia e febre (elas elevam o ponto de ajuste hipotalâmico
para o controle da temperatura).
:
 A imagem a seguir apresenta esse processo de liberação e metabolismo do
ácido araquidônico (AA).

 Vias de liberação e metabolismo do ácido araquidônico (AA) e síntese

dos eicosanoides.

Existem duas isoformas da enzima COX:

COX-1
COX-2

COX-1

Expressa na maioria das células e dos tecidos, é caracterizada como

constitutiva, ou seja, a sua expressão não é induzida pela resposta
inflamatória. A COX-1 é muito importante, pois as prostaglandinas
:
 produzidas por ela contribuem com diversas funções fisiológicas, como a
citoproteção gástrica, autorregulação do fluxo sanguíneo renal e no início
do parto. Por outro lado, por possuírem importantes contribuições
homeostáticas, de “manutenção”, a inibição de COX-1 geralmente está
associada a inúmeros efeitos deletérios ao organismo, como lesões às
mucosas gastrointestinais, náuseas, vômitos, distúrbio da função renal,
alterações hemodinâmicas e distúrbios da função uterina.

COX-2

São induzidas pelo processo inflamatório, por meio das citocinas pró-
inflamatórias, pelo estresse de cisalhamento e pelos promotores de tumor.
Logo, as prostaglandinas produzidas pela COX-2 têm sua expressão
aumentada em decorrência do processo inflamatório.

Em algumas condições patológicas, como na artrite reumatoide, uma

doença autoimune, as células do sistema imune, que deveriam atacar
somente bactérias e elementos externos, atacam o próprio corpo, invadindo
as articulações. Este estímulo lesivo libera mediadores solúveis de forma
permanente. Assim, a lesão não consegue ser resolvida.

Neste contexto, os fármacos anti-inflamatórios são importantes para frear

este processo crônico. Portanto, após definirmos os principais
protagonistas do processo inflamatório, é possível entender como e por que
utilizamos os medicamentos anti-inflamatórios, que podem ser classificados
em esteroidais e não esteroidais.

ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO
:
 ESTEROIDAIS (AINE)
Inicialmente, começaremos a discutir sobre os anti-inflamatórios não
esteroidais (AINEs), que são importantes medicamentos devido à grande
utilização clínica e aos seus efeitos analgésicos, antitérmicos e anti-
inflamatórios. Atualmente, existem mais de 50 AINEs diferentes
disponíveis no mercado mundial, que compartilham do mesmo mecanismo
de ação.

A partir do entendimento da resposta inflamatória, conseguimos

compreender o mecanismo de ação dos AINEs. A maioria deles são
inibidores competitivos das enzimas COX, competindo estruturalmente com
o AA, e, portanto, interrompem a formação das prostaglandinas. Assim, os
AINEs reduzem o edema, a vasodilatação, a quimiotaxia de leucócitos, a
febre e a dor. Porém, apesar de reduzirem a resposta inflamatória, os
AINEs não apresentam efetividade sobre a doença crônica de base, como,
por exemplo, liberação de enzimas lisossômicas, que contribuem para o
dano tecidual presente na artrite reumatoide.
:
  ATENÇÃO

É importante salientarmos que a maioria dos AINEs inibe de forma não

seletiva a COX-1 e a COX-2. Este conceito é importante, pois os AINEs que
inibem preferencialmente a COX-2 apresentam maior potencial anti-
inflamatório do que a inibição da COX-1, enquanto os principais efeitos
indesejáveis estão relacionados à inibição da COX-1. Quando os AINEs
não seletivos são utilizados em doenças articulares, em altas doses e de
uso contínuo, há aumento destes efeitos adversos – sobretudo os que
afetam o trato gastrointestinal.

De acordo com esses conceitos, para facilitar o entendimento,

começaremos agora a estudar as principais propriedades farmacológicas
dos AINEs. Eles possuem diversas particularidades que abordaremos ao
:
 longo deste módulo, como a estrutura química, seletividade para as
isoformas da COX, as indicações clínicas, os efeitos colaterais e as
contraindicações.

 Classificação dos AINEs com base na sua semelhança química e

seletividade das isoformas da COX.

De forma geral, a maioria dos AINEs é bem absorvida por via oral, com boa
disponibilidade. Ligam-se extensamente às proteínas plasmáticas e
distribuem-se amplamente por todo o corpo, inclusive nas articulações,
proporcionando maior efeito local anti-inflamatório. Sofrem
biotransformação hepática e possuem excreção renal. Por este motivo,
muitas vezes, são contraindicados em pacientes que possuem insuficiência
hepática e renal. A maioria dos fármacos são biotransformados por enzimas
do complexo do citocromo P450, e, portanto, é importante orientar o
paciente no sentido de evitar a automedicação durante a terapia com os
AINEs, devido à possiblidade de interações medicamentosas.
:
 PRINCIPAIS PROPRIEDADES
FARMACOLÓGICAS DOS AINES

ÁCIDO ACETILSALICÍLICO (AAS)

O AAS foi o primeiro AINE sintetizado, derivado dos salicilatos, e é um dos

AINEs mais consumidos em todo o mundo. Seu mecanismo de ação é uma
exceção dentro dos AINEs, pois atua como inibidor irreversível da COX-1,
além de inibir de forma reversível a COX-2.

O AAS é administrado por via oral, absorvido rapidamente e sofre rápida

hidrólise, produzindo salicilato. Apresenta um tempo de meia-vida (T1/2) de

15 minutos, mas um tempo de ação entre 6 e 12 horas. Possui ampla

distribuição e encontra-se em 80-90% na sua forma ligada à proteína
plasmática. É capaz de atravessar a barreira hematoencefálica, placentária,
líquido sinovial, peritoneal, saliva, fezes, leite e suor.

Quando utilizado em baixas dosagem, o AAS inibe preferencialmente a

COX-1 plaquetária (ligação irreversível), reduzindo a formação de TxA2, e,

consequentemente a agregação plaquetária. O uso crônico deste fármaco

assegura essa inibição durante toda a vida útil das plaquetas (10 dias); por
serem anucleadas, não são capazes de produzir novas enzimas COX. Este
efeito antiplaquetário, apesar de ser minimamente encontrado em todos os
AINEs não seletivos, não é clinicamente detectado de forma tão intensa
como acontece com o AAS.

PARA OBTENÇÃO DO EFEITO ANTI-INFLAMATÓRIO, FAZ-

:
 SE NECESSÁRIA UMA DOSE MUITO ALTA, O QUE, NA
PRÁTICA CLÍNICA, NÃO ACONTECE COM FREQUÊNCIA
DEVIDO À PRESENÇA DE MUITOS EFEITOS COLATERAIS
E A DISPONIBILIDADE DE OUTROS AINES COM MAIOR
POTÊNCIA ANTI-INFLAMATÓRIA NO MERCADO.

As principais indicações clínicas de baixa dose do AAS são voltadas ao seu

efeito antiagregante para pacientes com risco de infarto agudo do miocárdio
(IAM), acidente vascular encefálico (AVE), cardiopatas, angina instável e
trombose. Além disso, possui indicação antipirética e analgésica no
tratamento de dores leves a moderadas (cefaleia, dismenorreia, mialgias,
artralgias, pós-parto, cirurgias odontológicas e procedimentos ortopédicos).

Entretanto, mesmo com a utilização destes fármacos em doses baixas,

pode estar associada à irritação na mucosa gástrica e até mesmo ao
sangramento. Por isso, o AAS é contraindicado em pacientes com úlcera
péptica, gastrite ou com sangramento gastrointestinal. Os pacientes
:
 também podem desenvolver hemorragias devido aos seus efeitos
antiplaquetários. Desta forma, o AAS também é contraindicado para
pacientes que já utilizam outra terapia anticoagulante ou que possuem
alterações na coagulação.

NESTE SENTIDO, POR QUE O AAS É CONTRAINDICADO

EM PACIENTES COM DENGUE?

Como o AAS reduz a formação de Tromboxina A2 (TxA2) plaquetário e a

agregação plaquetária, considerando que o paciente já se encontra em um

quadro de trombocitopenia (dengue), o risco deste paciente apresentar
quadro hemorrágico pode aumentar consideravelmente.

Também se recomenda a interrupção do tratamento com AAS antes de

procedimentos cirúrgicos (risco de hemorragias) e durante a gravidez
(promovem a inibição do trabalho de parto).

TROMBOCITOPENIA

A trombocitopenia ou plaquetopenia é caracterizada pela redução do

número de plaquetas circulantes no sangue. Pode-se originar a partir de
várias condições clínicas, dentre elas, infecções, deficiências vitamínicas,
doenças do sistema imunológico, doenças hereditárias, além de ser um
efeito colateral de determinados medicamentos. As principais
manifestações clínicas incluem sangramento das mucosas e hemorragias
petequeais na pele.

EFEITOS ADVERSOS
:
 Alguns indivíduos podem apresentar efeitos pulmonares, como o
broncoespasmo, efeito relacionado ao aumento da síntese dos leucotrienos
(promovem a broncoconstrição). O uso do AAS também pode promover
alterações renais e hepáticas por onde são metabolizados e eliminados.
Outro efeito adverso raro, mas grave, é denominado síndrome de Reye,
em que foi encontrada uma associação entre o uso de AAS em indivíduos
diagnosticados com Influenza e o aumento do risco de encefalite associado
ao quadro de degeneração gordurosa hepática. Este mecanismo ainda
permanece desconhecido.

TROMBOCITOPENIA

A trombocitopenia ou plaquetopenia é caracterizada pela redução do

número de plaquetas circulantes no sangue. Pode-se originar a partir de
várias condições clínicas, dentre elas, infecções, deficiências vitamínicas,
doenças do sistema imunológico, doenças hereditárias, além de ser um
efeito colateral de determinados medicamentos. As principais
manifestações clínicas incluem sangramento das mucosas e hemorragias
:
 petequeais na pele.

Fonte:fonte.com.br

 ATENÇÃO

Uma importante interação medicamentosa acontece com a administração

do AAS e da varfarina. O AAS pode promover o aumento do efeito da
varfarina por induzir o seu deslocamento das proteínas plasmáticas, além
de alterar os mecanismos hemostáticos sobre as plaquetas.

DICLOFENACO

Embora seja classificado como inibidor não seletivo, o diclofenaco

apresenta maior seletividade à COX-2 em relação à COX-1. Dessa forma,
apresenta uma potente ação anti-inflamatória, associada aos efeitos
antipiréticos e analgésicos.

Pode ser administrado pela via oral, retal, solução oftálmica ou em adesivo
tópico. É rapidamente absorvido após administrado oralmente e encontra-
se 99% ligado a proteínas plasmáticas. Possui T1/2 curto de

aproximadamente 1-2 horas. Sofre intenso efeito de primeira passagem e

possui 50% de biodisponibilidade. São metabolizados principalmente pelo
fígado e excretados via renal (65%) e biliar (35%).
:
 Embora possua um T1/2 plasmática curto, ele se acumula no líquido

sinovial, aumentando seu efeito terapêutico. Por isso, muitas vezes, são
indicados para o tratamento em longo prazo da artrite reumatoide,
osteoartrite e a espondilite anquilosante. Em decorrência de seus efeitos
analgésicos, são indicados para a dismenorreia primária e enxaqueca.

EFEITOS ADVERSOS
Da mesma forma que a maioria dos AINEs, os principais efeitos adversos
do diclofenaco são relacionados ao trato gastrointestinal (TGI), como
sangramentos e ulcerações, além da hepatotoxicidade, com o aumento das
transaminases. Para diminuir estes efeitos, atualmente tem-se realizado a
sua associação com o misoprostol (derivado sintético da prostaglandina
:
 PGE1) para proteção do TGI. O misoprostol reduz a secreção de ácido

gástrico e estimula a produção de muco e bicarbonato. O diclofenaco não é

recomendado para crianças, gestantes e lactantes.

INDOMETACINA

Apresenta potência anti-inflamatória de 10 a 40 vezes maior que o AAS,

embora seja um inibidor não seletivo da COX. São administrados por via
oral, possuem um T1/2 de aproximadamente 2 horas e se ligam a 99% das

proteínas plasmáticas. É metabolizado no fígado. Possui indicação clínica

para o tratamento da artrite reumatoide, artrite gotosa aguda, osteoartrite e
espondilite moderada, além de poder ser utilizado para acelerar o
fechamento do canal arterial.

EFEITOS ADVERSOS
:
 Os efeitos colaterais mais comuns da indometacina também estão
relacionados ao TGI, como pancreatite, dor epigástrica, anorexia,
dispepsia, náusea, úlcera péptica, sangramento gastrointestinal, e estão
relacionados aos pacientes que utilizam este fármaco (de 35 a 50%).
Outros efeitos colaterais são decorrentes ao efeito do fármaco no SNC,
como cefaleia, tonturas, confusão mental. Por isso, não são indicados para
idosos, pacientes com epilepsia, transtornos psiquiátricos ou doença de
Parkinson. Outros efeitos colaterais mais raros também podem ocorrer,
como a neutropenia, trombocitopenia, anemia aplástica, erupções
cutâneas, prurido, urticária e crises agudas de asma. Devem ser utilizados
somente depois que outros anti-inflamatórios menos tóxicos forem
ineficazes.
:
 IBUPROFENO

O ibuprofeno, derivado do ácido propiônico, compartilha diversas

características com os outros derivados, como o naproxeno e o
cetoprofeno. É inibidor não seletivo da COX, mas apresenta redução das
funções leucocitárias em doses mais altas e, consequentemente, possui
potente efeito anti-inflamatório.

São administrados via oral, possuem um T1/2 de aproximadamente 2 horas

(naproxeno possui T1/2 mais longo, entre 9 e 25 horas). Após a sua

absorção, o ibuprofeno é distribuído lentamente nos espaços sinoviais e,

mesmo quando há a queda na concentração plasmática do fármaco, o
efeito antiartrítico se mantém. O ibuprofeno é metabolizado no fígado e
:
 eliminado na urina.

Estes fármacos possuem indicação clínica para o tratamento da artrite

reumatoide, artrite juvenil, osteoartrite, tendinite, dor de dente e
dismenorreia primária.

EFEITOS ADVERSOS
Os principais efeitos adversos estão relacionados ao TGI, mas também
podem apresentar trombocitopenia, agranulocitose, erupções cutâneas,
cefaleia, tonturas e prolongamento do tempo de sangramento. São
contraindicados em pacientes com hipersensibilidade cruzada, doenças
gastrointestinais e insuficiência hepática e renal.

ÁCIDO MEFENÂMICO E
MECLOFENAMATO
:
 O ácido mefenâmico e meclofenamato são derivados dos fenamatos. Eles
são inibidores não seletivos da COX, com eficácia semelhante ao AAS. São
indicados para o tratamento de curta duração da dor em tecidos moles,
além dos casos de artrite reumatoide, osteoartrite e dismenorreia.

EFEITOS ADVERSOS
Os efeitos adversos mais frequentes são a elevação das transaminases
hepáticas e as alterações no TGI (diarreia e desconforto gástrico). A
anemia hemolítica autoimune pode acontecer, mas não é frequente. São
contraindicados para crianças, grávidas e pacientes com patologias no TGI
e renal.

ACETAMINOFENO OU PARACETAMOL

O acetaminofeno também atua como inibidor não seletivo da COX, embora

possua maior afinidade pela COX presente no SNC. Desta forma, é capaz
:
 de promover os efeitos analgésicos e antipiréticos, mas não é capaz de se
ligar às COX periféricas e promover os efeitos anti-inflamatórios. Assim, o
acetaminofeno é classificado dentro dos AINEs, mas não possui ação anti-
inflamatória.

É rapidamente absorvido por via oral, mas, em comparação aos outros

AINEs, possui ligação fraca às proteínas plasmáticas (20-50%). É indicado
para o alívio da febre e dor de intensidade leve a moderada (dores
dentárias, mialgia e cefaleias). É menos eficiente nas dores inflamatórias e
viscerais.

EFEITOS ADVERSOS
Não possui efeitos adversos intensos em doses terapêuticas. Entretanto, a
:
 sua metabolização em altas doses está relacionada com a geração de um
metabólito tóxico (NAPQI), que necessariamente deve ser conjugado e
excretado no rim. Caso contrário, pode culminar em quadros de
hepatotoxicidade e necrose hepática. É contraindicado em pacientes com
insuficiência hepática e renal. O paracetamol é um dos principais
causadores de intoxicação medicamentosa, principalmente em crianças.
Entretanto, em casos de intoxicação, podemos utilizar a N-Acetilcisteína e a
vitamina K para diminuir a absorção e reverter o risco de sangramento
destes pacientes.

DIPIRONA

Derivada dos pirazolônicos, possui efeito analgésico e antipirético, mas

sem efeito anti-inflamatório nas doses usuais pela mesma diferença de
afinidade pela COX descrita para o paracetamol. Possuem inúmeras
formas de administração, dentre elas, comprimido, supositório e injetável. É
metabolizada no fígado e excretada no rim. Dentre as inúmeras indicações,
é recomendada para o tratamento da febre, enxaqueca e dismenorreia.
:
 EFEITOS ADVERSOS
Os principais efeitos adversos também são relacionados ao TGI, mas
apresentam uma reação adversa muito rara, porém muito grave, que
promove a depressão da medula óssea, acompanhada de agranulocitose,
púrpura, trombocitopenia, anemia aplástica; por isso, a sua utilização é
abolida em diversos países. Assim, não são indicadas aos indivíduos com
alterações no TGI e com discrasias sanguíneas.
:
 PIROXICAM

Derivado dos oxicam, compartilha características com o meloxicam. É

potente inibidor não seletivo da COX em comparação aos outros AINEs.
Embora o meloxicam iniba preferencialmente a COX-2 em comparação a
COX-1, não é considerado inibidor seletivo. Em altas concentrações, o
piroxicam também inibe a ativação de neutrófilos independentemente de
COX, diminui a produção de radicais de oxigênio, inibe a função dos
linfócitos e a colagenase na cartilagem, característica de quadros de artrite.

Esse medicamento é absorvido por via oral, metabolizado no fígado e

eliminado no rim. Por apresentar um T1/2 mais longo e demorar alguns dias

para alcançar o estado de equilíbrio dinâmico, não é indicado para o

controle da dor e febre aguda, mas é muito recomendado para o tratamento
:
 crônico de artrite reumatoide e osteoartrite.

EFEITOS ADVERSOS

Aproximadamente 20% dos pacientes apresentam efeitos adversos, como

alterações no TGI, cefaleia, zumbidos, edema, prurido, erupções cutâneas,
aumento das transaminases, anemias, dentre outros. O piroxicam é
contraindicado para lactantes.

NIMESULIDA

A nimesulida é um importante inibidor não seletivo, mas preferencial da

COX-2, e, desse modo, apresenta potente efeito anti-inflamatório,
associado aos efeitos analgésicos e antipirético. Possui um T1/2 de

aproximadamente 6 horas, é metabolizada no fígado e excretada

principalmente na urina. É indicada para o tratamento de estados febris,
nos processos inflamatórios e dolorosos das vias aéreas superiores,
:
 cefaleia, mialgias, reações pós-imunização e dor pós-operatória. Seu uso
na Europa é limitado a, no máximo, 15 dias, devido ao risco de
hepatotoxicidade.

CELECOXIBE

Os inibidores seletivos da COX-2, também denominados de coxibes, foram

desenvolvidos na tentativa de inibir a síntese das prostaglandinas pela
COX-2 induzida em locais de inflamação (produzindo potente efeito anti-
inflamatório), sem afetar a ação da COX-1 de “manutenção”. O
desenvolvimento de fármacos mais seletivos só foi possível devido a
pequenas diferenças na estrutura da enzima da COX.

A seletividade dos coxibes proporcionou uma redução dos casos de

sangramentos gástricos. No entanto, surpreendentemente, surgiram
diversas evidências entre o uso dessa classe de fármacos e o aumento de
eventos cardiovasculares, como IAM e o AVE – complicações relacionadas
à inibição da produção das prostaglandinas cardioprotetoras derivadas da
COX-2 e acúmulo de TxA2 derivados da COX-1 plaquetária.

Dentre os fármacos sintetizados e liberados no Brasil, o celecoxibe é um

inibidor seletivo da COX-2 maior (entre 10 e 20 vezes) quando comparado
a COX-1. Administrado por via oral, é bem absorvido e encontra-se ligado
97% a proteínas plasmáticas e possui um T1/2 de aproximadamente 11

horas. É metabolizado no fígado e, em casos de disfunção hepática, este

T1/2 pode aumentar. Podem apresentar interações medicamentosas, pois

sofre biotransformação pelas enzimas do citocromo P450 (CYP2C9).

Diversos medicamentos podem aumentar seus níveis séricos.
:
 Atualmente, está aprovado no Brasil para o tratamento de artrite
reumatoide, osteoartrite, dismenorreia primária e para dores de intensidade
de leve a moderada. No tratamento da dor, a eficácia do celecoxibe é
similar à dos AINEs.

 Estrutura química do celecoxibe.

EFEITOS ADVERSOS

Os principais efeitos adversos da utilização do celecoxibe são os eventos

cardiovasculares, hipertensão, alterações gastrointestinais e renais.
Também foi observado que o uso crônico deste medicamento reduz a
densidade óssea e retarda a cicatrização e a consolidação óssea. Ele é
contraindicado em pacientes com alto risco cardiológico.
:
  ATENÇÃO

Após pontuarmos as principais propriedades farmacológicas dos AINEs,

podemos observar que existem inúmeros AINEs com diferentes
características. Portanto, não existe um AINE que seja o melhor para todos
os pacientes e para determinada condição clínica exclusiva. Entretanto,
pode haver um ou dois AINEs mais apropriados para determinado
indivíduo, e este deve ser escolhido baseado em suas condições clínicas.
:
 ESTUDO DE CASO

Neste vídeo, o Professor Pedro Azevedo apresenta um estudo de caso

sobre o uso de anti-inflamatórios não esteroidais em distúrbios articulares.
:
 VERIFICANDO O APRENDIZADO

MÓDULO 2

 Identificar as propriedades farmacológicas dos glicocorticoides, anti-

histamínicos e fármacos antirreumáticos, os mecanismos de ação, as
principais indicações clínicas, os efeitos colaterais e as contraindicações

GLICOCORTICOIDES

Os glicocorticoides possuem potente efeito anti-inflamatório, mas

também imunossupressor. Diferentemente dos AINEs, são hormônios
esteroides produzidos no córtex da medula suprarrenal, e seus análogos
sintéticos estão entre os fármacos prescritos com maior frequência. A
utilização dos glicocorticoides contém importantes implicações para
diversas condições clínicas, como:
:
 ARTRITE REUMATOIDE
:
 TRÂNSPLANTE DE ÓRGÃOS
:
 ASMA

NO ENTANTO, ANTES DE DETALHARMOS O SEU

MECANISMO DE AÇÃO, PRECISAMOS ENTENDER A
REGULAÇÃO DE SUA SÍNTESE E LIBERAÇÃO NA
CORRENTE SANGUÍNEA.

Além dos glicocorticoides, o córtex da supra renal também produz os

mineralocorticoides e os androgênios. Dentre os glicocorticoides, o cortisol
ou hidrocortisona é o mais importante, pois é essencial para a vida e capaz
de regular grande variedade de funções cardiovasculares, metabólicas,
imunológicas e homeostáticas. A síntese do cortisol é coordenada a partir
da ativação do eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal (HHA), que funciona
em resposta a ritmos circadianos centrais, além de poder ser ativado em
:
 resposta a estresse físico, emocional, lesões, dor, frio e hipoglicemia.

RETROALIMENTAÇÃO NEGATIVA

A regulação por retroalimentação negativa é essencial para garantir o

equilíbrio do meio interno (homeostase). Ela induz uma resposta inibitória
oposta ao estímulo que promoveu o desequilíbrio de determinada
sinalização. Também pode ser definida como feedback negativo.

A regulação do eixo segue as seguintes etapas:

PRIMEIRA ETAPA
A primeira etapa de regulação deste eixo é a dispensa do hormônio de
liberação da corticotropina (CRH) pelo hipotálamo devido aos fatores
estimulantes citados anteriormente.

SEGUNDA ETAPA
A liberação do CRH culmina na produção do hormônio adrenocorticotrófico
(ACTH) pela adeno-hipófise.

TERCEIRA ETAPA
Por fim, o ACTH atua nas células da zona fasciculada do córtex da
suprarrenal e induz a produção de cortisol, que é liberado de forma pulsátil
para a corrente sanguínea. A presença de níveis elevados de cortisol
diminui a síntese e a liberação de CRH e ACTH através de uma regulação
por retroalimentação negativa.

Como este eixo é regulado pelo ritmo circadiano, a terapia com os

glicocorticoides deve mimetizar o ciclo fisiológico. Pela manhã, temos um
pico do ACTH e, em resposta a este aumento, ocorre maior liberação de
:
 cortisol. Desta forma, sugere-se fracionar a medicação em uma dose
maior pela manhã e o restante ao longo do dia.

Conforme já exposto, este eixo HHA é extremamente importante para a

produção do cortisol. Entretanto, por meio da regulação por
retroalimentação negativa, muitas vezes, esse eixo é suprimido devido à
presença constante e em altas doses de glicocorticoide, comum em
terapias farmacológicas crônicas, e, consequentemente, promove a
supressão da liberação de CRH e ACTH. Essa supressão do eixo HHA está
associada à atrofia do suprarrenal e à ausência de todas as substâncias
produzidas por ela.

UMA VEZ LIBERADO, O CORTISOL É CAPAZ DE INDUZIR

INÚMEROS EFEITOS METABÓLICOS E ANTI-
INFLAMATÓRIOS. PORÉM, COMO ELE É CAPAZ DE
PROMOVER ESTES EFEITOS?

A indução destes efeitos ocorre através da alteração da expressão de

RNAm de diversos genes e proteínas. Essa alteração ocorre devido à
interação do complexo esteroide (cortisol) e o seu receptor intracelular, em
regiões especificas do DNA (elementos de resposta aos glicocorticoides),
que culmina em alterações da transcrição gênica.

Os efeitos metabólicos estão associados a alterações principalmente no

fígado, no músculo e no tecido adiposo.

EFEITOS ADVERSOS

Muitos pacientes que fazem uso crônico de glicocorticoides apresentam

elevação dos níveis plasmáticos de glicose (aumento da gliconeogênese),
resistência à insulina, que pode resultar em diabetes melito. Os pacientes
:
 também podem apresentar inibição da absorção de cálcio mediada pela
vitamina D e redução direta da função dos osteoblastos, mecanismos que
contribuem para a perda óssea.

Frequentemente, a terapia prolongada com os glicocorticoides leva ao

desenvolvimento de osteoporose e à diminuição da velocidade
de crescimento linear do osso em crianças, que pode culminar no retardo
do crescimento.

Os glicocorticoides também podem induzir atrofia das fibras musculares,

resultado do catabolismo de proteínas e fraqueza dos músculos. Também
induzem à lipólise e determinam redistribuição característica da gordura,
com perda periférica das reservas de tecido adiposo e obesidade central,
com a deposição excessiva de gordura na nuca (giba de búfalo) e na face
(fácies de lua cheia). Essas características são observadas em pacientes
que apresentam a síndrome de Cushing, em que existe produção em
excesso dos glicocorticoides.

A imagem a seguir apresenta os efeitos provocados pela síndrome de

Cushing.
:
  Síndrome de Cushing. Síndrome provocada pela exposição excessiva a
glicocorticoides. Os efeitos menos frequentes estão descritos entre
parênteses.

Os efeitos metabólicos, especificamente em um momento de estresse, são

benéficos. No entanto, como a terapia com os glicocorticoides mimetiza e
os induz cronicamente, muitas vezes os principais efeitos adversos
encontrados durante a utilização destes medicamentos estão relacionados
com a intensificação destas alterações metabólicas.

Além destes efeitos metabólicos, conforme citado acima, o cortisol também

apresenta múltiplas ações anti-inflamatórias, que são amplamente
implicadas na clínica.

O cortisol promove a redução da expressão de diversas citocinas

inflamatórias (IL-1, IL-2, IL-6 e TNF-α), reduz a produção e ativação de
células T, a liberação de histamina, dos mediadores da inflamação, como o
fator nuclear κB (NF-κB), e suprime a ativação dos leucócitos circulantes.
:
 Porém, de forma contrária, promove o aumento de IL-10 (citocina anti-
inflamatória) e Anexina-1, que é fundamental pela inibição da fosfolipase
A2.

No módulo 1, falamos sobre a fosfolipase A2. Ela é responsável pela

liberação do AA e, consequentemente, pela produção das prostaglandinas
induzidas durante a resposta inflamatória. Portanto, de forma diferente dos
AINEs, os glicocorticoides também bloqueiam a indução da resposta
inflamatória.

Baseado na importância dos efeitos que discutimos até agora, a terapia

farmacológica com os glicocorticoides está indicada para duas finalidades
principais. Os glicocorticoides exógenos podem ser utilizados em doses
fisiológicas, como terapia de reposição nos casos de insuficiência
suprarrenal (Ex.: doença de Addison). Esta terapia de reposição deve ser
feita com muita cautela, para não haver super disponibilização do cortisol,
indução à síndrome de Cushing e supressão do eixo HHA. Além desta
:
 indicação clínica, com maior frequência, os glicocorticoides podem ser
administrados em doses farmacológicas para suprimir a inflamação e as
respostas imunes associadas a certos distúrbios, como a artrite reumatoide.

 ATENÇÃO

A terapia farmacológica com os glicocorticoides também não corrige a

etiologia da doença subjacente, assim como os AINEs. Eles apenas limitam
os efeitos da inflamação. Por esse motivo, a interrupção da terapia crônica
com glicocorticoides frequentemente resulta no reaparecimento dos
sintomas inflamatórios, a menos que o distúrbio tenha sofrido remissão
espontânea ou tenha sido tratado por outros fármacos que discutir adiante.

Existem inúmeros análogos de glicocorticoides desenvolvidos a partir de

alterações na estrutura química do cortisol.

 Estrutura química de análogos dos glicocorticoides. Os diferentes

análogos foram sintetizados a partir de alterações na estrutura química
:
 comum do cortisol, destacadas em azul.

Essas modificações são responsáveis pelas diferentes potências anti-

inflamatórias encontradas. Além disso, algumas destas alterações podem
aumentar a afinidade ao receptor mineralocorticoide, que promove a
síntese da aldosterona e a regulação hidroeletrolítica (induz ao aumento da
retenção de sódio, à hipopotassemia, expansão do volume e hipertensão).

O EFEITO TERAPÊUTICO IDEAL DE UM

GLICOCORTICOIDE É A MÁXIMA ATIVIDADE ANTI-
INFLAMATÓRIA E MÍNIMA ATIVIDADE
MINERALOCORTICOIDE. PORÉM, MUITAS VEZES, É
DIFÍCIL SEPARAR ESTES EFEITOS, E MUITOS INDIVÍDUOS,
DURANTE A TERAPIA COM OS GLICOCORTICOIDES,
APRESENTAM RETENÇÃO DE LÍQUIDO E EDEMA
CARACTERÍSTICOS.

Ao compararmos a potência anti-inflamatória entre os diferentes análogos,

a prednisolona e a metilprednisolona são até cinco vezes mais potentes em
relação ao cortisol, embora ambas possuam menor potência
mineralocorticoide. A dexametasona apresenta potência anti-inflamatória 30
vezes superior ao cortisol, mas praticamente nenhuma atividade
mineralocorticoide. Por outro lado, a fludrocortisona possui intensa potência
mineralocorticoide (125 vezes maior) e potência anti-inflamatória dez vezes
maior em comparação ao cortisol. As diferentes potências anti-inflamatórias
e mineralocorticoides (atividade retentora de sal) estão descritas na figura a
seguir.
:
  Relação entre a duração da ação, potência anti-inflamatória e
atividade retentora de sal dos glicocorticoides naturais e sintéticos
mais utilizados. As atividades são todas relativas ao cortisol
(hidrocortisona), que é considerado como 1.

Os glicocorticoides ainda podem ser classificados de acordo com o tempo

de ação, que pode ser curto, intermediário ou longo. Os agentes de ação
curta apresentam T1/2 tecidual de menos de 12h, enquanto os de ação

longa possuem T1/2 de mais de 48h. Em geral, os glicocorticoides com

maior potência anti-inflamatória apresentam maior duração de ação.

Diferentes métodos de administração possibilitam o direcionamento mais

seletivo dos glicocorticoides para determinado tecido, podendo ser
inalados, aplicados topicamente, administrados por via oral, parenteral e
intramuscular. Pensando na terapia específica para o tratamento de
inflamações na articulação, uma das opções é administrar
os glicocorticoides localmente (intra-articular), atingindo concentrações
muitas vezes mais altas que a concentração plasmática normal,
:
 minimizando os efeitos adversos sistêmicos.

Os glicocorticoides sofrem biotransformação hepática e renal. Neste

contexto, a cortisona e a prednisona são pró-fármacos inativos, que
precisam ser convertidos pelo fígado ao fármaco ativo. Por isso, devem ser
evitados em pacientes com insuficiência hepática e, por serem
metabolizados pelas enzimas do citocromo P450, também podem promover
interações farmacológicas.

Dentre as principais indicações clínicas para redução da inflamação,

encontram-se a utilização para:

DOENÇAS PULMONARES

Asma brônquica

DOENÇAS VASCULARES E DO
COLÁGENO

Artrite reumatoide, lúpus eritematoso

PROCESSOS ALÉRGICOS

Dermatite de contato, rinite alérgica

:
 DOENÇAS HEMATOLÓGICAS

Leucemias, anemias

DOENÇAS GASTROINTESTINAIS

Doença inflamatória do intestino – doença de Crohn

DOENÇAS INFECCIOSAS

Sepse

DOENÇAS NEUROLÓGICAS

Redução do edema cerebral

TRANSPLANTE DE ÓRGÃOS

Diminui a resposta imune e previne a rejeição

PROCESSOS INFLAMATÓRIOS
:
 OSTEOARTICULARES

Artrites e bursites

A hidrocortisona é o fármaco de escolha na terapia de reposição. A

prednisolona é o fármaco de escolha para efeitos anti-inflamatórios e
imunossupressores sistêmicos. Em comparação, a betametasona e a
dexametasona também possuem estes mesmos efeitos anti-inflamatórios e
imunossupressores, mas são usadas especialmente em situações em que
a retenção hídrica precisa ser evitada.

A terapia crônica com os glicocorticoides deve ser constantemente

monitorada por causa da possibilidade da supressão do eixo HHA e a não
produção fisiológica do cortisol. Assim, a interrupção abrupta da terapia
crônica com glicocorticoides está associada à redução drástica do cortisol
no organismo, resultando em uma “crise adrenal aguda”, associada a
diversos efeitos colaterais, como hipotensão, choque, desidratação,
taquicardia, náusea, vômito, anorexia, fraqueza e confusão mental.
:
  ATENÇÃO

A interrupção do tratamento crônico associada à supressão do eixo HHA

pode promover agravamento da doença inflamatória em curso devido à
desinibição do sistema imune. Portanto, é inquestionável o fato de que
o tratamento crônico com os glicocorticoides deve ser reduzido
progressivamente, possibilitando a recuperação gradual da função normal
do eixo HHA. Podem ser necessários muitos meses para o retorno da
função normal após a suspensão dos fármacos.

Para o uso sistêmico agudo (duração inferior a sete dias), qualquer

representante pode ser administrado, pois não se observam efeitos
indesejáveis ou a supressão do eixo HHA. A partir de sete dias,
dependendo da dose utilizada, já existe a possibilidade da supressão do
:
 eixo HHA. Quando se faz necessário o prolongamento da terapia com
glicocorticoides, a utilização em dias alternados pode reduzir a supressão
do eixo HHA ou o surgimento dos efeitos adversos.

EFEITOS ADVERSOS

Como pontuado ao longo deste tópico, os efeitos adversos dos

glicocorticoides frequentemente ocorrem com doses elevadas ou durante a
terapia prolongada. Efeitos que estão associados principalmente às
alterações do metabolismo. A terapia com os glicocorticoides é
contraindicada em inúmeras situações, como em pacientes com úlcera
péptica, tuberculose, doença cardíaca, diabetes, osteoporose, glaucoma e
durante a gravidez.

VOCÊ LEMBRA DOS CINCO CARDINAIS DA INFLAMAÇÃO

APRESENTADOS NO MÓDULO 1? E COMO ELES SÃO
GERADOS?

A histamina, encontrada em muitos tecidos e liberada pelos mastócitos,

também é um importante mediador destes processos inflamatórios e
:
 alérgicos, associados às prostaglandinas. Ela promove o aumento do fluxo
sanguíneo, da permeabilidade vascular e a formação de edema. O
conhecimento dessas diversas ações da histamina levou ao
desenvolvimento de vários fármacos largamente utilizados, que regulam
estes efeitos, denominados anti-histamínicos.

ANTI-HISTAMÍNICOS

Os fármacos denominados anti-histamínicos são antagonistas específicos

ao receptor de histamina (H1) e divididos em duas categorias:

PRIMEIRA GERAÇÃO
:
 Difenidramina, hidroxizina, clorfeniramina e prometazina.

SEGUNDA GERAÇÃO

Loratadina, cetirizina, fexofenadina, levocetirizina e desloratadina.

São bem absorvidos pelo trato gastrintestinal após administração oral e

alcançam concentrações plasmáticas máximas entre duas e três horas.
Também podem ser administrados topicamente. Sofrem metabolização
hepática e devem ter suas doses ajustadas para pacientes com
insuficiência hepática. Como são inibidores das enzimas hepáticas do
citocromo P450, os anti-histamínicos também podem afetar o metabolismo
de outros fármacos que utilizam o mesmo sistema. São eliminados na
urina.
:
 Os anti-histamínicos de primeira geração atravessam a barreira
hematoencefálica, onde bloqueiam as ações dos neurônios histaminérgicos
no SNC. Enquanto os de segunda geração não a atravessam. Além disso,
os de primeira geração são menos seletivos, e, além de se ligarem ao
receptor H1, ligam-se aos receptores colinérgicos, α-adrenérgicos e
serotoninérgicos. Essas diferenças refletem os principais efeitos adversos
gerados por eles.

EFEITOS ADVERSOS

Depressão do SNC (sonolência), cardiotoxicidade, visão embaçada,

constipação e, principalmente, boca seca.
:
 Também foram desenvolvidos fármacos antagonistas competitivos e
agonistas inversos contra os receptores H2, H3 e H4, como a cimetidina e

a ranitidina. Ambos são antagonistas dos receptores H2 seletivos e inibem

a secreção de ácido gástrico induzida por histamina, indicadas para tratar o
refluxo e a úlcera péptica. Os efeitos adversos destes fármacos são
insignificantes.

Embora a liberação de histamina seja evidentemente capaz de produzir

muitos dos sinais e sintomas inflamatórios, os antagonistas da histamina
não têm muita utilidade clínica sobre a resposta inflamatória em si, pois
outros mediadores, como as prostaglandinas, são mais importantes. Ainda
assim, os anti-histamínicos possuem indicação clínica para tratar condições
como alergia, prurido, náuseas, vômitos, cinetose e insônia. Preparações
tópicas podem ser utilizadas para picadas de insetos.

Portanto, ainda que os anti-histamínicos possuam inúmeras aplicações

clínicas, não existem indicações da sua utilização para o tratamento das
inflamações osteoarticulares. Entretanto, atualmente, o receptor H4
constitui um alvo molecular de estudos para o desenvolvimento de novos
fármacos, com o objetivo de bloquear respostas inflamatórias induzidas
pelos mastócitos e eosinófilos, e, assim, novos fármacos no futuro poderão
ser utilizados no tratamento da artrite reumatoide e outras patologias.
:
 ATÉ AQUI, ESTUDAMOS OS PRINCIPAIS FÁRMACOS
UTILIZADOS PARA O CONTROLE DA RESPOSTA
INFLAMATÓRIA QUE POSSUEM INDICAÇÃO PARA O
TRATAMENTO DAS PATOLOGIAS ARTICULARES.
ENTRETANTO, TANTO OS AINES QUANTO OS
GLICOCORTICOIDES NÃO CORRIGEM A ETIOLOGIA DA
DOENÇA, COMO A ARTRITE REUMATOIDE. DESTA
FORMA, INICIAREMOS AGORA A DESCRIÇÃO DOS
FÁRMACOS QUE PODEM SER UTILIZADOS PARA ESTA
INDICAÇÃO.

FÁRMACOS ANTIRREUMÁTICOS

As alterações articulares são, muitas vezes, causadas por uma reação

:
 autoimune, que envolvem inflamação, além da proliferação do líquido
sinovial e erosão da cartilagem e do osso. Desta forma, alguns fármacos
atuam regulando estes processos.

Os fármacos mais frequentemente utilizados para reduzir a progressão da

doença de base são denominados antirreumáticos modificadores da
doença (ARMD) e os imunossupressores. Os AINEs e os glicocorticoides
utilizados para artrite reumatoide possuem efeito mínimo ou ausente
relacionado à progressão da deformidade articular, mas, se necessário, são
associados aos ARMD para aliviar os sintomas.

MAS SERÁ QUE TODOS OS ARMD ATUAM COM UM ÚNICO

MECANISMO DE AÇÃO?

Não! Os ARMD compreendem um grupo heterogêneo de fármacos, com

estrutura química não relacionada e diferentes mecanismos de ação.

Estão incluídos nesta categoria, além de vários fármacos

imunossupressores, os seguintes medicamentos:

METOTREXATO
O metotrexato é antagonista do ácido fólico (inibe a produção de citocinas),
possui atividade citotóxica, imunossupressora e potente efeito
antirreumático. Atualmente, tornou-se a base do tratamento de pacientes
com artrite reumatoide. Foi observado que ele retarda o aparecimento de
novas erosões nas articulações envolvidas.

Em comparação a outros ARMD, possui um início de ação mais rápido (3 a

6 semanas). Em muitos casos, ele é utilizado em associação com
diferentes ARMD e moduladores de citocinas. Sua administração ocorre
uma vez por semana, em baixa dosagem, minimizando os efeitos adversos.
Dentre eles, os mais comuns estão a ulceração das mucosas e náusea. Se
usado cronicamente, podem ocorrer discrasias sanguíneas e cirrose
:
 hepática, e, por isso, o tratamento deve ser monitorado atentamente.

SULFASSALAZINA
A sulfassalazina produz remissão na artrite reumatoide ativa. Ela também é
usada para doença inflamatória intestinal crônica. Pode atuar removendo
metabólitos tóxicos do oxigênio produzidos por neutrófilos, mas o seu
mecanismo de ação no tratamento da artrite reumatoide permanece
desconhecido. Embora seja administrada por via oral, possui reduzida
biodisponibilidade. O início de sua atividade pode demorar de 1 a 3 meses.
Distúrbios gastrointestinais, mal-estar e cefaleia são os efeitos adversos
mais comuns, mas também podem ocorrer reações cutâneas, leucopenia e
depressão da medula óssea, fazendo-se necessário a monitorização
hematológica durante a terapia. Podem ser utilizados comprimidos
revestidos gastrorresistentes para reduzir estes efeitos.

PENICILAMINA
Acredita-se que sua ação em modificar a doença reumática está associada
à redução da síntese da citocina IL-1 e à inibição da síntese do colágeno.
No entanto, este mecanismo ainda não está estabelecido. Após
administrada por via oral, somente 50% da dose é absorvida e alcança
concentrações plasmáticas máximas em 1-2 horas. É preferencialmente
eliminada na urina. A ocorrência de efeitos adversos é frequente, muitas
vezes determinando a suspensão do tratamento. Dentre eles, rashes e
estomatites são os mais comuns, mas podem apresentar anorexia, febre,
náuseas, vômitos e proteinúria. O monitoramento hematológico também é
necessário no início da terapia. São contraindicados em pacientes com
leucopenia ou anemia falciforme.

HIDROXICLOROQUINA E CLOROQUINA
São fármacos utilizados na prevenção e no tratamento da malária. Eles são
:
 indicados para patologias articulares. No entanto, o mecanismo de ação
para esta indicação permanece desconhecido. Na artrite reumatoide, são
utilizados somente quando outros tratamentos citados anteriormente
tenham falhado. Os efeitos antirreumáticos são tardios (6 semanas a 6
meses após o início do tratamento), e somente metade dos pacientes
respondem ao tratamento. Podem apresentar efeitos adversos, como
náusea, vômito, tonturas, turvação da visão e sintomas de urticária.

Além dos ARMD, são comumente utilizados para as patologias articulares

os fármacos imunossupressores, que, em sua grande maioria, atuam
durante a fase de indução da resposta imunológica. Eles inibem a produção
ou ação da IL-2, que reduz a indução e proliferação de linfócitos T
(Ciclosporina, Tacrolimo), inibem a expressão de genes de citocinas, a
síntese de purinas ou pirimidinas (Azatioprina) e a Leflunomida, que
possui efeito inibitório específico sobre os linfócitos T ativados.

CICLOSPORINA E TACROLIMO
A ciclosporina pode ser administrada por via oral ou intravenosa, apresenta
T1/2 plasmático de aproximadamente 24 horas, é metabolizada no fígado, e

seus metabólitos são eliminados na bile. Ocorre intensa distribuição no

tecido linfomieloide e em tecido adiposo, onde se concentram por algum
tempo após realizada a suspensão do tratamento. Apresentam a
nefrotoxicidade como efeito adverso comum.

O tacrolimo compreende as mesmas características farmacocinéticas da

ciclosporina, mas seus efeitos adversos são mais pronunciados, como
nefrotoxicidade e neurotoxicidade.

AZATIOPRINA E LEFLUNOMIDA
A azatioprina é amplamente utilizada para imunossupressão,
particularmente na artrite reumatoide. O principal efeito indesejável é a
:
 depressão da medula óssea, além de náuseas, vômitos, erupções cutâneas
e a hepatotoxicidade.

A leflunomida promove inibição dos linfócitos. É ativa por via oral e bem
absorvida pelo trato gastrointestinal. Apresenta T1/2 plasmática prolongada,

e o metabólito ativo sofre circulação entero-hepática. Possui aprovação

para o tratamento da artrite reumatoide, mas faz-se necessária a
monitorização do paciente durante o tratamento. Os principais efeitos
adversos incluem cefaleia, náusea, diarreia, alopecia e elevação das
enzimas hepáticas. Por isso, não é recomendada a pacientes com
insuficiência hepática.

 ATENÇÃO

Geralmente, os ARMD são denominados como fármacos de segunda linha,

pois são indicados apenas quando outras terapias, como os AINEs, falham.
Entretanto, na clínica, a terapia com os ARMD é iniciada imediatamente ou
até três meses após o diagnóstico, embora os efeitos clínicos iniciais sejam
mais lentos. O tratamento deve ser ajustado individualmente para cada
paciente, considerando os efeitos adversos potencialmente graves. A
maioria desses fármacos é contraindicado para gestantes.

Por fim, podemos utilizar nas patologias articulares, como a artrite

reumatoide, os moduladores de citocinas (adalimumabe, etanercepte,
infliximabe) que possuem como alvo o TNF-α, além do rituximabe e o
abatacepte, que têm como alvo receptores nos leucócitos, interferindo na
sinalização destas células. TNF-α é uma citocina pró-inflamatória essencial
durante a patogênese da artrite reumatoide. Quando secretado no líquido
sinovial, estimula a síntese de colagenase, causando a degradação da
:
 cartilagem, além de promover o estímulo da reabsorção óssea (que será
discutida no módulo 3). Em casos de doença reumática e outros tipos de
artrite, como espondilite anquilosante e artrite juvenil, estes fármacos
podem ser utilizados em associação ao metotrexato.

Estes fármacos representam os últimos avanços no tratamento da

inflamação crônica grave. De forma geral, são denominados biofármacos,
ou seja, são anticorpos ou proteínas que foram sintetizados através da
engenharia recombinante. Atualmente, uma das principais limitações em
relação a sua utilização é o seu elevado custo, e, muitas vezes, só são
utilizados por aqueles pacientes que não responderam adequadamente a
nenhuma das terapias discutidas anteriormente.

Nenhum destes fármacos pode ser administrado por via oral, e, portanto, a
administração geralmente é realizada subcutânea ou por infusão
intravenosa. Dependendo dos fármacos, podem ser administrados a cada
duas semanas ou mensalmente. A resposta clínica geralmente é observada
duas semanas depois do início do tratamento, mas alguns pacientes podem
não responder a esta terapia em razão de mecanismos ainda
desconhecidos.

EFEITOS ADVERSOS

Os principais efeitos adversos estão relacionados à precipitação de uma

doença latente, como a tuberculose, ou ao surgimento de infecções
oportunistas.
:
 USO CLÍNICO DOS FÁRMACOS
ANTIRREUMÁTICOS

Um homem de 48 anos procura atendimento médico com queixas de

rigidez bilateral matinal nos punhos e nos joelhos, além de dor nessas
articulações em razão de exercício físico. Na avaliação física, observa-se
discreta tumefação das articulações. O resto do exame é inespecífico. Os
achados laboratoriais também são negativos, exceto pela presença de
anemia discreta, elevação da velocidade de hemossedimentação e fator
reumatoide positivo. Com o diagnóstico de artrite reumatoide, o paciente
começa um esquema de naproxeno, em uma dose de 220mg, duas vezes
ao dia. Depois de uma semana, aumenta-se a dose para 440mg duas
vezes ao dia. Os sintomas diminuem com essa dose, porém o paciente
queixa-se de pirose (dor epigástrica) significativa, que não é controlada
com antiácidos.

O medicamento é, então, substituído por celecoxibe, em uma dose de

200mg, duas vezes ao dia. Com esse esquema, ocorre resolução dos
:
 sintomas articulares e da pirose. Dois anos depois, o paciente retorna com
aumento dos sintomas articulares. Nesse momento, as mãos, os punhos,
os cotovelos, os pés e os joelhos estão acometidos e inchados, quentes e
dolorosos à palpação.

QUE OPÇÕES TERAPÊUTICAS PODEM SER UTILIZADAS

NESTE PACIENTE?

RESOLUÇÃO

Esse paciente teve bom controle dos sintomas durante um ano. Todavia,
no momento, está com exacerbação prolongada, indicando,
provavelmente, agravamento da doença (e não apenas exacerbação
temporária). Além dos achados físicos e da determinação dos reagentes
de fase aguda, como velocidade de hemossedimentação ou proteína C
reativa, seria aconselhável obter radiografias das mãos e dos pés para
documentar a possível ocorrência de lesão articular. Pressupondo o
achado dessa lesão, a conduta apropriada deve consistir em associação
de FARMD não biológicos (p. ex., metotrexato, sulfassalazina e
hidroxicloroquina) ou a adição de um medicamento biológico,
habitualmente um inibidor do TNF. O acompanhamento deve ser feito
entre 1 e 3 meses para avaliar a resposta e a toxicidade. Os efeitos
colaterais que exigem cautela consistem em risco aumentado de infecção,
possível aparecimento de linfoma e, raramente, anormalidades
hematológicas ou das provas de função hepática. É importante ressaltar a
necessidade de acompanhamento rigoroso, incluindo mudança das
medicações a cada 3 a 6 meses, até a obtenção do controle total da
doença.

 Fonte: Adaptado de KATZUNG, 2017.

:
 ESTUDO DE CASO

Neste vídeo, o Professor Pedro Azevedo apresenta um estudo de caso

sobre o uso de anti-inflamatórios esteroidais e fármacos antirreumáticos
para doenças reumáticas.
:
 VERIFICANDO O APRENDIZADO

MÓDULO 3

 Reconhecer os principais componentes reguladores do metabolismo e

do remodelamento ósseo e as propriedades farmacológicas dos fármacos
utilizados para as diferentes doenças ósseas, os mecanismos de ação, as
principais indicações clínicas, os efeitos colaterais e as contraindicações.

Agora que já conhecemos a terapia farmacológica das alterações

articulares, descreveremos os principais mecanismos celulares,
moleculares e hormonais responsáveis pela manutenção do metabolismo
ósseo e da homeostasia mineral. Em seguida, revisaremos as alterações
ósseas mais frequentes e, posteriormente, poderemos descrever as
terapias farmacológicas disponíveis voltadas para estas alterações.

METABOLISMO E
REMODELAMENTO ÓSSEO

Todos sabemos que os ossos participam de diversas funções, além do

suporte estrutural e da proteção aos órgãos internos, incluindo
hematopoese e armazenamento de minerais, desempenhando um papel
crítico na homeostasia mineral. Em primeiro lugar, precisamos entender
:
 que os ossos possuem estrutura dinâmica, ou seja, sofrem contínuo
remodelamento durante toda a vida, devido à constante substituição do
osso.

NO ENTANTO, O QUE SERIA ESSE REMODELAMENTO? É

UM FINO EQUILÍBRIO ENTRE A REABSORÇÃO DE
DETERMINADAS PARTES ÓSSEAS E A FORMAÇÃO DE
OUTRAS. O SEU PROPÓSITO É REMOVER E SUBSTITUIR
OS OSSOS DANIFICADOS, MANTENDO A HOMEOSTASIA
DO CÁLCIO, QUE DISCUTIREMOS ADIANTE.

O esqueleto humano possui um componente orgânico presente em células

especializadas responsáveis pelo remodelamento ósseo (osteoblastos,
osteoclastos e osteócitos) ilustradas na Figura 7, além de uma matriz
orgânica, denominada osteoide. Há também um componente inorgânico
constituído basicamente pelo sal de fosfato de cálcio, a hidroxiapatita, e por

outros íons, incluindo Na+, K+, Mg2+ e F-.

:
  Remodelamento ósseo.

O processo de remodelagem óssea consiste em um equilíbrio entre a

atividade catabólica dos osteoclastos e a atividade anabólica dos
osteoblastos. São encontrados em todas as superfícies ósseas, incluindo o
endósteo, que reveste o osso cortical, bem como nas várias superfícies do
osso trabecular, onde o remodelamento ósseo é mais intenso.

O ciclo de remodelagem tem início com o recrutamento e a diferenciação

dos osteoclastos maduros, induzidos por citocinas e hormônios. Os
osteoclastos maduros aderem a uma região do osso trabecular e
promovem a secreção de íons hidrogênio e de enzimas proteolíticas,
principalmente a catepsina K, responsáveis pela dissolução da
hidroxiapatita, reabsorção de cálcio e a desmineralização da matriz óssea.
Além disso, esse processo gradualmente libera citocinas, como o fator de
crescimento semelhante à insulina (IGF-1) e o fator transformador de
crescimento-β (TGF-β). As citocinas liberadas são responsáveis pela
ativação e pelo acúmulo local dos osteoblastos, em substituição aos
osteoclastos.

Os osteoblastos, então, começam a sintetizar e secretar o osteoide, além

dos fatores IGF-1 e o TGF-β. Enquanto o osteoide é secretado, há a
liberação da fosfatase alcalina, que hidrolisa ésteres de fosfato, incluindo o
pirofosfato, o qual aumenta a concentração local de fosfato inorgânico. De
forma conjunta, essas ações promovem a cristalização de sais de fosfato
de cálcio e a mineralização da matriz óssea, essenciais para a resistência
do osso. Ao mesmo tempo em que os osteoblastos continuam a depositar
matriz óssea, alguns acabam envoltos e “presos” por ela e passam a ser
chamados de osteócitos. Os osteócitos possuem papel importante no
equilíbrio do remodelamento, secretando esclerostina, que reduz a
formação óssea.
:
 É importante salientarmos que a ativação dos osteoclastos é dependente
da ativação do ligante RANKL ao seu receptor RANK. De forma antagônica,
os osteoblastos liberam a osteoprotegerina (OPG) – molécula idêntica ao
RANK, que inibe esta ligação e a ativação dos osteoclastos. Atualmente,
existem fármacos específicos que atuam nessa interação essencial para o
equilíbrio no remodelamento ósseo.

 Formação de osteoclastos.

A conversão dos precursores dos osteoclastos aos osteoclastos maduros é

dependente da ligação do ligante RANKL (produzido pelos osteoblastos) ao
seu receptor RANK presente em sua superfície. Após a ativação dos
osteoclastos, há a indução da reabsorção da matriz óssea. A OPG, que
também é produzida pelos osteoblastos, ligam-se ao RANKL, reduzindo a
sua interação com o RANK e inibindo, assim, a diferenciação dos
osteoclastos.

O remodelamento ósseo consiste em um equilíbrio dinâmico entre a

:
 atividade catabólica dos osteoclastos (reabsorção óssea) e a atividade
anabólica dos osteoblastos (produção da matriz óssea), como vimos na
figura Remodelamento ósseo. A perda óssea é caracterizada quando a
reabsorção excede a formação óssea.

A REGULAÇÃO DO REMODELAMENTO ÓSSEO OCORRE

SOMENTE ATRAVÉS DESTES DOIS COMPONENTES
CELULARES?

Não! Nos últimos anos, foi observado o envolvimento de várias citocinas,

dos minerais ósseos e das ações de várias substâncias, como o
paratormônio (PTH), a vitamina D e o fator de crescimento dos fibroblastos
23 (FGF23) durante todo este processo. Estes hormônios interagem para
regular o equilíbrio dos minerais ósseos por meio de seus efeitos sobre o
rim, intestino e o osso. Ao longo deste módulo, abordaremos essas
regulações.

COMO JÁ DESCREVEMOS INICIALMENTE, DENTRE OS

MINERAIS ÓSSEOS, A RECICLAGEM DO CÁLCIO E DO
FOSFATO É A MAIS IMPORTANTE PARA A FUNÇÃO
CELULAR GERAL.

O cálcio, além de desempenhar importante papel no remodelamento ósseo,

é um mineral essencial para inúmeras funções biológicas, incluindo a
liberação de neurotransmissores, contração muscular, sinalização
intracelular e na coagulação sanguínea. Aproximadamente 99% do cálcio
presente no nosso corpo está integrado aos nossos ossos e dentes.
Portanto, a sua liberação para a corrente sanguínea precisa ser controlada
com grande precisão, e qualquer mudança em sua disponibilização pode
ser deletéria ao organismo. O cálcio é absorvido no intestino e eliminado
pela urina. A eficiência da absorção intestinal é inversamente relacionada à
concentração plasmática. Se o organismo apresentar altos teores de cálcio,
há redução da sua absorção; porém, se houver baixos níveis, há aumento
:
 compensatório da sua absorção. Relação inversa que também ocorre com
a sua eliminação renal.

COMO OCORRE ESSA REGULAÇÃO?

Ela é dependente da vitamina D no intestino e do PTH nos rins. O cálcio

também pode ser reabsorvido pelo osso através da ação da vitamina D.
Abordaremos com mais detalhes como ocorrem essas e outras regulações
ao longo deste módulo.

Os íons fosfatos também desempenham ações críticas no metabolismo

relacionadas a diversas atividades celulares e enzimáticas. Em nosso
organismo, mais de 80% são encontrados nos ossos. Sua absorção é
regulada pela vitamina D, e a sua deposição no osso, em associação com o
:
 cálcio, é regulada pelo PTH e pela vitamina D no intestino. O PTH e o
FGF23 também são capazes de regular a sua eliminação renal.
Detalharemos esta regulação a seguir. A concentração plasmática de
fosfato deve ser monitorada, pois ela também altera os níveis plasmáticos
de cálcio, e, assim, pode desencadear inúmeras alterações na
homeostasia.

CONFORME ACABAMOS DE DESCREVER, A VITAMINA D É

UM IMPORTANTE COMPONENTE ENVOLVIDO NA
MANUTENÇÃO DO METABOLISMO ÓSSEO, POIS É CAPAZ
DE REGULAR A CONCENTRAÇÃO PLASMÁTICA DE
CÁLCIO E FOSFATO. PORÉM, QUAL SERIA O SEU
MECANISMO DE AÇÃO?

Antes de entendermos como ela induz seus efeitos, precisamos identificar

as suas principais propriedades.

A vitamina D consiste em um grupo de moléculas que são convertidas em

metabólitos biologicamente ativos, que funcionam como hormônios e são
capazes de regular diferentes atividades celulares. Em humanos,
encontramos duas fontes de vitamina D:
:
 ERGOCALCIFEROL OU VITAMINA D2

Derivado do ergosterol na plantas e nos fungos.

:
 COLECALCIFEROL OU VITAMINA D3

Gerado na pele a partir da absorção de fóton de um luz ultravioleta (UVB)

pelo 7-desidrocolesterol.

 VOCÊ SABIA

As vitaminas D2 e D3 são comumente adicionadas a produtos derivados do

leite e outros alimentos, como suplementos dietéticos, além dos fármacos
em doses muito mais altas. O termo vitamina D refere-se a ambas as
formas, pois apresentam atividade biológica semelhantes.

A metabolização ocorre a partir da hidroxilação no fígado, onde a vitamina

:
 D é transformada em calcifediol, que é convertido nos rins em metabólito
ativo denominado calcitriol. Essa conversão é regulada pelo PTH, FGF23, e
influenciada pela concentração de cálcio no plasma. Ou seja, uma redução
do nível sérico de cálcio promove a síntese e liberação do PTH e o
aumento da síntese de calcitriol (metabólito ativo da vitamina D).
Entretanto, através de um mecanismo de feedback negativo, em elevados
níveis séricos de calcitriol, há inibição da síntese de PTH, e,
consequentemente, redução da síntese de calcitriol.

EM RELAÇÃO AO MECANISMO DE AÇÃO DO CALCITRIOL,

O QUE ELE PROMOVE?

Quando o organismo se encontra com redução da concentração de cálcio

ou fosfato no plasma, o cCalcitriol atua na tentativa de reverter este
desbalanço. Sua síntese é induzida, e ele promove o aumento de absorção
de cálcio e fosfato no intestino, mobilizando o cálcio a partir do osso e
diminuindo a eliminação renal de cálcio. No osso, o calcitriol promove a
maturação e a estimulação dos osteoclastos, resultando em aumento da
reabsorção óssea e na mobilização de cálcio. Trata-se de ações que
culminam na elevação da concentração de cálcio plasmático.

No entanto, o efeito do calcitriol é complexo e não está limitado à

mobilização de cálcio e ao aumento da reabsorção óssea. Afinal, em casos
onde há deficiência de vitamina D e mineralização óssea alterada, a
suplementação de vitamina D é capaz de restaurar a formação óssea. Ou
seja, por algum mecanismo, os osteoblastos podem estar sendo ativados. A
hipótese é que a vitamina D possa estimular a síntese de osteocalcina,
proteína secretada por osteoblastos, importante na mineralização da matriz
óssea.
:
  Estrutura química do calcitriol.

A partir de agora, começaremos a integrar os mecanismos de ação dos

hormônios já descritos, como o calcitriol, com os outros reguladores do
metabolismo ósseo.

A síntese e liberação do calcitriol elevam a concentração de cálcio

plasmático, que inibe diretamente a síntese e liberação do paratormônio
(PTH), hormônio que é regulado diretamente em resposta aos níveis
plasmáticos de cálcio.

O PTH é um importante regulador fisiológico da homeostasia do cálcio,

sintetizado pelas glândulas paratireoides, que possuem sensores de cálcio
em sua superfície capazes de controlar sua concentração. Portanto,
quando o cálcio plasmático está reduzido, há o estímulo da secreção de
PTH. Em alguns casos, foi observado que a hipocalcemia induz hipertrofia
e hiperplasia das paratireoides, devido à intensa produção de PTH.

QUANDO O PTH É LIBERADO, QUAIS SÃO OS SEUS

:
 MECANISMOS DE AÇÃO?

Em baixas concentrações de cálcio, o PTH liberado estimula a reabsorção

óssea e renal de cálcio, além de promover a conversão enzimática renal da
vitamina D, que culmina com a síntese do calcitriol, e, indiretamente,
aumenta a absorção intestinal de cálcio. Assim, podemos observar que o
PTH e o calcitriol atuam de forma integrada, promovendo os ajustes
necessários de acordo com a concentração plasmática de cálcio. Porém,
de forma contrária ao calcitriol, o PTH promove a diminuição da reabsorção
de fosfato, reduzindo a sua concentração plasmática. Os efeitos finais do
PTH e do calcitriol estão ilustrados a seguir.

 Regulação dos minerais cálcio e fosfato através do paratormônio

(PTH), calcitriol (vitamina D) e FGF23.

A redução da concentração plasmática de cálcio constitui o principal

estímulo para a secreção de paratormônio (PTH) pelas glândulas
paratireoides (seta verde). No rim, o PTH aumenta a reabsorção de cálcio,
mas diminui a de fosfato. Além disso, o PTH induz à conversão de calcitriol,
que, então, estimula a absorção intestinal de cálcio e fosfato, além de
induzir a liberação de FGF23. No osso, o PTH aumenta a atividade
:
 osteoclástica, ampliando a reabsorção óssea, que culmina no aumento de
cálcio e fosfato no plasma. Observe que o efeito do PTH sobre o intestino é
indireto, por meio da síntese renal aumentada de calcitriol. Em uma alça de
retroalimentação negativa, o aumento da concentração plasmática de cálcio
inibe a secreção subsequente de PTH pelas paratireoides, bem como
promove redução de calcitriol. O FGF23 liberado pelo osso diminui a
reabsorção de fosfato, inibe a síntese de calcitriol e a liberação de PTH
pelas glândulas paratireoides.

 ATENÇÃO

Curiosamente, embora a secreção patológica excessiva do PTH

(hiperparatireoidismo) seja capaz de induzir a atividade osteoclástica com
maior reabsorção óssea, foi observado que uma injeção diária de PTH
(administração terapêutica em baixa dosagem intermitente) é capaz de
estimular a atividade dos osteoblastos e acelerar a formação óssea – efeito
que pode estar relacionado à inibição da secreção de esclerostina pelos
osteócitos, molécula que bloqueia a proliferação dos osteoblastos (promove
um efeito anti-apoptótico), e, assim, os osteoblastos podem atuar
promovendo a formação óssea.

Outro importante hormônio para a homeostasia do cálcio é a calcitonina,

cujas ações são opostas ao PTH. Ela é produzida e liberada pela glândula
tireoide. Sua principal ação é sobre o osso. Ela se liga a um receptor
específico nos osteoclastos, inibindo-os e reduzindo a reabsorção óssea e
os níveis plasmáticos de cálcio (efeito hipocalcêmico). Nos rins, ela reduz a
reabsorção de cálcio e do fosfato. Sua secreção é determinada
principalmente pela concentração de cálcio no plasma. Observa-se
aumento de calcitonina durante a fase de crescimento, na gravidez e na
:
 lactação, quando os níveis de cálcio estão aumentados. Embora a
calcitonina endógena tenha menos importância, a calcitonina exógena
mostra-se útil no tratamento de emergência de certas formas de
hipercalcemia, conforme discutiremos adiante neste mesmo módulo.

Ao analisarmos de forma integrada essas regulações, podemos observar

que:

À medida em que ocorre o aumento das concentrações séricas de cálcio,

há diminuição da secreção de PTH e aumento de calcitonina.
:
 À medida em que ocorre redução das concetrações séricas de cálcio, a
elevação de PTH e diminuição de calcitonina.

O fator de crescimento do fibroblasto 23 (FGF23) que citamos neste

módulo é expresso em muitas células, inclusive nos osteócitos e nos
osteoblastos. O FGF23 é secretado pelo osso em resposta a um aumento
sérico de fosfato. Neste sentido, este fator possui importante papel na
redução da concentração plasmática de fosfato, através da diminuição de
sua reabsorção nos rins. Ele também é capaz de inibir a produção de
calcitriol e de PTH, resultando em baixos níveis circulantes de cálcio. Sua
interação com o calcitriol e o PTH está ilustrada na figura Regulação dos
minerais cálcio e fosfato através do paratormônio (PTH), calcitriol
(vitamina D) e FGF23.

Os estrógenos produzidos e liberados na corrente sanguínea também

possuem papel importante na manutenção da integridade óssea,
principalmente nas mulheres. Durante a vida reprodutiva, enquanto são
:
 produzidos, eles inibem as citocinas que recrutam os osteoclastos, inibem a
produção de RANKL, opõem-se à reabsorção óssea e à ação de
mobilização de cálcio pelo PTH. Os estrógenos também estão relacionados
ao aumento da proliferação e à redução da apoptose de osteoblastos, à
produção de TGF-β e de proteínas morfogênicas ósseas. Em conjunto, a
redução desses estrógenos pode induzir a reabsorção óssea e promover o
aumento de alterações ósseas e da osteoporose.

 ATENÇÃO

Embora concentrações fisiológicas de glicocorticoides sejam necessárias

para a diferenciação dos osteoblastos, concentrações excessivas,
presentes durante terapias prolongadas de glicocorticoides, são capazes de
inibir a formação óssea, ao promoverem a apoptose e a inibição da
diferenciação dos osteoblastos. Em altas doses, também são capazes de
estimular a ação dos osteoclastos. Além disso, os glicocorticoides podem
diminuir a absorção intestinal de cálcio e sua reabsorção renal. Conforme
discutido no módulo 2, o seu uso crônico constitui causa comum de perda
óssea e osteoporose.

O hormônio tireoidiano (tiroxina) em excesso estimula ação dos

osteoclastos e aumenta a reabsorção óssea, reduzindo a densidade óssea
e liberando o cálcio. A tireotoxicose, incluindo hipertireoidismo, ocorre em
associação à osteoporose, devido à perda óssea.

DIVERSOS DESSES HORMÔNIOS DISCUTIDOS ATÉ AQUI,

COMO O PTH E A VITAMINA D, JÁ FORAM DESCRITOS
COMO ESSENCIAIS DURANTE O PROCESSO DE
REGULAÇÃO DA HOMEOSTASIA ÓSSEA. ENTRETANTO,
MUITAS VEZES, O IMPACTO FISIOLÓGICO DESSA
:
 REGULAÇÃO É DE MENOR IMPORTÂNCIA, COMO A
CALCITONINA. QUANDO ESTÃO PRESENTES EM
QUANTIDADES FARMACOLÓGICAS, VÁRIOS DESSES
HORMÔNIOS TÊM AÇÕES PASSÍVEIS DE EXPLORAÇÃO
TERAPÊUTICA, QUE SERÃO ABORDADOS AINDA NESTE
MÓDULO. ANTES DISSO, PRECISAMOS ENTENDER QUAIS
SÃO AS DOENÇAS ÓSSEAS MAIS FREQUENTES EM QUE
ESTES FÁRMACOS SERÃO UTILIZADOS.

DOENÇAS ÓSSEAS

Considerando essa complexa regulação do metabolismo ósseo que

discutimos anteriormente, qualquer desbalanço ou alteração pode ser
responsável por promover distúrbios nos ossos, necessitando, assim, de
terapias farmacológicas específicas.

OSTEOPOROSE
Dentre esses distúrbios, a osteoporose é o mais comum, caracterizada pela
diminuição da massa óssea e do conteúdo mineral com perda da
arquitetura interna do osso, de modo que a reabsorção exceda a formação
óssea. Na osteoporose, os ossos tornam-se frágeis, e os pacientes têm
maior risco de fraturas após mínimos traumas.

As causas mais frequentes da osteoporose são a deficiência de estrógeno

na pós-menopausa e a deterioração da homeostasia óssea relacionada à
idade, presente em ambos os sexos. A osteoporose também pode ocorrer
secundariamente a diversas condições, como artrite reumatoide,
hiperparatireoidismo, glicocorticoides em altas doses, heparina, tabagismo,
uso excessivo de álcool, má absorção intestinal, cirrose e anormalidades da
:
 medula óssea.

OSTEOMALÁCIA E RAQUITISMO
Outras doenças ósseas que necessitam de terapia farmacológica incluem a
osteomalacia e o raquitismo (forma juvenil da osteomalacia), atribuídos à
deficiência de vitamina D, mineralização insuficiente da matriz óssea, que
resulta no amolecimento dos ossos.

DOENÇA DE PAGET
A doença de Paget apresenta distorção dos processos de reabsorção e
remodelamento ósseo, que resulta na formação de um osso
desorganizado, aumentado ou deformado, mas diferente da osteoporose,
limita-se a um ou poucos ossos.

OUTRAS CONDIÇÕES METABÓLICAS QUE

CAUSAM ALTERAÇÕES ÓSSEAS
Na doença renal crônica, o comprometimento da função renal promove
inúmeros efeitos, como a redução da síntese de calcitriol e redução da
concentração de cálcio, excreção diminuída de fosfato, indução da
secreção de PTH (comum no hiperparatireoidismo) e a indução da
reabsorção óssea. Outras alterações que podem culminar na hipercalcemia
também são prejudiciais; são frequentes em pacientes com neoplasia
maligna sistêmica ou metástases ósseas. O hipoparatireoidismo também
constitui uma patologia frequentemente encontrada após a retirada
cirúrgica da tireoide.

Neste contexto, fármacos que possam ser utilizados na prevenção e no

tratamento dessas alterações são extremamente importantes, pois, em
muitos casos, estes pacientes, a longo prazo, podem sentir dor óssea e ter
ossos deformados ou fraturados. A partir de agora, discutiremos as
propriedades farmacológicas dos fármacos disponíveis para o tratamento
:
 das principais doenças ósseas apresentadas.

FÁRMACOS UTILIZADOS NO
TRATAMENTO DE DOENÇAS
ÓSSEAS

Nos últimos anos, ocorreram avanços significativos no tratamento das

doenças ósseas. A maioria das intervenções farmacológicas estão
direcionadas para a fisiologia do remodelamento ósseo e pode ser dividida
em duas categorias principais:

FÁRMACOS ANTIRREABSORTIVOS
São fármacos que reduzem a perda óssea, como bisfosfonatos, calcitonina,
moduladores seletivos do receptor de estrógeno (SERMs), antagonistas do
RANKL.

FÁRMACO ANABÓLICO
É o fármaco que aumenta a formação óssea: teripatida.

Para pacientes que já apresentam elevada perda de massa óssea ou já

sofreram fraturas por fragilidade osteoporótica, os agentes antirreabsortivos
não constituem a terapia ideal. Essa situação levou ao desenvolvimento de
agentes anabólicos ósseos, ou seja, fármacos que realmente aumentam a
massa óssea e a resistência do osso, e não apenas impedem a sua perda.
Entretanto, como os processos de reabsorção e formação óssea são
estreitamente integrados, a redução em um deles geralmente leva à
redução do outro por meio de mecanismos ainda desconhecidos.
:
 Além desses fármacos, a suplementação de cálcio e vitamina D também
desempenha importante papel no tratamento das doenças ósseas.

Analisaremos agora os principais fármacos antirreabsortivos, suas

indicações clínicas, os efeitos adversos e suas contraindicações. A
abordagem dos medicamentos será realizada de forma individual e pontual
para facilitar o entendimento, mas, muitas vezes, eles podem ser utilizados
em associação, o que, quando pertinente, destacaremos ao longo do texto.

BISFOSFONATOS

Dentre os fármacos antirreabsortivos, os fármacos bisfosfonatos

atualmente constituem a classe mais utilizada. São análogos estáveis do
pirofosfato, os quais são incorporados no osso durante a remodelagem
óssea. Os bisfosfonatos formam complexos com o cálcio da matriz óssea e
são liberados lentamente conforme o osso é reabsorvido pelos
osteoclastos. Após serem liberados, expõem os osteoclastos a elevadas
concentrações tóxicas do fármaco.

QUAIS OS EFEITOS GERADOS POR ESTA EXPOSIÇÃO?

Os bisfosfonatos são capazes de se incorporar aos análogos do ATP e

promover a apoptose dos osteoclastos, principalmente o etidronato
(raramente utilizado). Já os compostos de segunda geração, que, hoje em
dia, são frequentemente utilizados por serem mais potentes, denominados
aminobifosfonatos (aldendronato, risedronato, ibandronato, pamidronato e
ácido zoledrônico), atuam por meio da inibição do ancoramento das
proteínas de superfície à membrana dos osteoclastos, que são necessárias
para a ligação ao osso. Ambos os mecanismos resultam na diminuição da
reabsorção óssea e em um aumento da densidade mineral óssea,
:
 conforme observado na figura a seguir.

 Aumento da densidade mineral óssea observada durante o

tratamento com o alendronato.

Os bisfosfonatos ingeridos oralmente possuem baixa biodisponibilidade e

são pouco absorvidos. Sua absorção é prejudicada por alimentos e outros
medicamentos. Orienta-se o paciente a ingerir os bisfosfonatos com o
estômago vazio, de preferência pela manhã, após o jejum noturno. O
paciente também não deve ingerir nenhum alimento durante os 60 minutos
posteriores à administração do medicamento.
:
 Após a absorção e distribuição do fármaco, aproximadamente 50% de uma
dose acumula-se rapidamente em locais de mineralização óssea, onde
podem permanecer por meses ou anos, até que o osso seja reabsorvido e
todo o medicamento seja liberado. Entretanto, a interrupção do tratamento
resulta na perda gradual dos efeitos. O fármaco livre é eliminado na forma
inalterada pelos rins, e, portanto, são contraindicados em casos de
insuficiência renal grave.

Suas principais indicações clínicas (tratamento de primeira escolha)

incluem o tratamento da osteoporose e a doença de Paget. Entretanto,
cada bisfosfonato possui outras indicações clínicas específicas, discutidas
a seguir.

ALENDRONATO
O alendronato por via oral é o bisfosfonato de escolha para a profilaxia e o
tratamento da osteoporose, administrado diariamente ou semanalmente,
associados ao cálcio e à vitamina D.

RISEDRONATO
É uma alternativa para a prevenção e o tratamento da osteoporose pós-
menopausa.
:
 ÁCIDO ZOLEDRÔNICO
Também é uma opção terapêutica para tratar a osteoporose; pode ser
administrado anualmente por infusão intravenosa, mas possui elevado
custo.

CLODRONATO, IBANDRONATO E ÁCIDO

ZOLEDRÔNICO
Podem ser utilizados em pacientes com câncer de mama metastático e
para reduzir a lesão do mieloma múltiplo, além de tratar a dor óssea e a
hipercalcemia em alguns pacientes.

PAMIDRONATO
Pode ser utilizado por infusão intravenosa na doença de Paget e na
hipercalcemia associada a neoplasias malignas.

EFEITOS ADVERSOS

Os principais efeitos adversos incluem alterações gastrointestinais, úlcera

péptica e esofagite local e, por esse motivo, os pacientes são aconselhados
a degluti-los com pelo menos 250ml de água e a permanecer na posição
ortostática (em pé) durante os primeiros 60 minutos após a administração.
São contraindicados para pacientes com esvaziamento esofágico tardio ou
com alterações no trato gastrointestinal. Ocasionalmente, pode ocorrer dor
nos ossos e diarreia. Embora ocorra raramente, a administração
intravenosa de zoledronato pode causar osteonecrose na mandíbula,
insuficiência renal aguda ou hepatite.

Para os pacientes que não toleram os efeitos gastrointestinais adversos ou

:
 a administração oral, podemos utilizar os bisfosfonatos por via intravenosa
(ácido zoledrônico), até mesmo para reduzir a frequência de administração
e aumentar a adesão ao tratamento.

CALCITONINA

Nós já vimos que a calcitonina inibe a ação dos osteoclastos e,

consequentemente, reduz a reabsorção óssea, produzindo efeitos
hipocalcêmico e hipofosfatêmico.

A principal preparação disponível para uso clínico é a calcitonina sintética

de salmão, que apresenta uma T1/2 mais longa e maior afinidade pelo

receptor de calcitonina humano. Ela é capaz de reduzir a reabsorção

óssea, mas é menos eficaz do que os bisfosfonatos. A administração do
medicamente varia de acordo com o tratamento.

INJEÇÃO SUBCUTÂNEA OU
:
 INTRAMUSCULAR

Para doença de Paget e hipercalcemia.

INTRANASAL

Para a osteoporose pós-menopausa.

Apresenta T1/2 plasmático de 4-12 minutos, mas sua ação se mantém por

várias horas. O processo de depuração ocorre principalmente nos rins.

É indicada para o tratamento de doenças caracterizadas por atividade

osteoclástica elevada (hipercalcemia), associada à neoplasia, doença de
Paget, osteoporose pós-menopausa e induzida por glicocorticoides. Além
de ser útil para o alívio da dor associada à fratura osteoporótica e para a
redução de complicações neurológicas.

TAQUIFILAXIA

É definida por administração repetida da mesma dose de um fármaco e

redução do seu efeito com o decorrer do tempo.

EFEITOS ADVERSOS

Os principais efeitos adversos incluem náusea e vômito. Podem ocorrer

:
 rubor facial, sensação de formigamento nas mãos e gosto desagradável na
boca. Efeitos adversos da administração nasal incluem rinite e outros
sintomas nasais. Uma importante desvantagem da administração
prolongada de calcitonina é a taquifilaxia, que pode resultar na
dessensibilização do receptor. Seu uso pode aumentar o risco de
malignidades; desta forma, deve ser reservado somente aos pacientes que
forem intolerantes a outras terapias mais seguras.

ESTRÓGENOS E COMPOSTOS
RELACIONADOS (RALOXIFENO)

Conforme já discutimos neste módulo, os estrógenos possuem importante

papel na indução da formação óssea. O declínio dos níveis de estrógeno
está relacionado principalmente à osteoporose pós-menopausa. Dessa
forma, houve, por muito tempo, a indicação da terapia de reposição
hormonal (TRH). Porém, como as TRHs possuem ações em inúmeros
sistemas e são responsáveis por muitos efeitos adversos, dentre eles o
aumento da incidência de câncer de mama, AVE e tromboembolismo
:
 venoso, não são mais recomendadas como tratamento preventivo da
osteoporose, sendo descontinuada.

No sentido de mimetizar os efeitos destes estrógenos na remodelagem

óssea, foram desenvolvidos fármacos não hormonais, denominados
moduladores seletivos de receptores de estrógenos (SERM). Dentre eles, o
mais importante é o raloxifeno, que possui efeitos semelhantes aos do
estrogênio nos ossos (estimula os osteoblastos e inibe os osteoclastos),
porém tem efeito antagonista no endométrio e na mama. Portanto, ele
aumenta a densidade óssea, sem aumentar o risco dos efeitos adversos
induzidos pela TRH.

 Estrutura química do 17β-estradiol e do raloxifeno.

O raloxifeno possui semelhança conformacional ao 17β-estradiol, hormônio

esteroide, é bem absorvido no trato gastrointestinal e sofre intenso
metabolismo de primeira passagem pelo fígado, resultando em apenas 2%
de biodisponibilidade. O raloxifeno é amplamente distribuído nos tecidos,
apresenta T1/2 de 32 horas e é eliminado principalmente nas fezes. Seu

uso foi aprovado para o tratamento de osteoporose, especialmente como

alternativa para mulheres na pós-menopausa, que não conseguem tolerar
os bisfosfonatos (fármacos de primeira escolha).
:
 EFEITOS ADVERSOS

Os efeitos colaterais incluem ondas de calor, câimbras nas pernas e edema

periférico. De forma semelhante ao estrógeno, o raloxifeno aumenta o risco
de tromboembolismo e, assim, é contraindicado para adultos com histórico
de tromboembolismo. Além disso, diminui ligeiramente os níveis de
colesterol das lipoproteínas de baixa densidade (LDL), porém não aumenta
nem reduz a incidência de doença cardíaca em mulheres na pós-
menopausa.

ANTAGONISTAS DO RANKL

Inicialmente, precisamos relembrar que a ativação inicial dos osteoclastos é

dependente da ligação do RANKL ao seu receptor RANK. O fármaco
denosumabe é um anticorpo monoclonal inibidor do RANKL, portanto é
capaz de inibir a formação e função dos osteoclastos e interromper a perda
óssea.
:
 O denosumabe é administrado por injeção subcutânea a cada seis meses e
possui indicação clínica para a redução de fraturas em mulheres com
osteoporose pós-menopausa e reabsorção óssea excessiva. Ele reduz
fraturas vertebrais em homens com hipogonadismo consequente do
tratamento para câncer de próstata e diminui a reabsorção óssea em
pacientes com artrite reumatoide.

EFEITOS ADVERSOS

Sua utilização foi associada ao aumento do risco de infecções, reações

dermatológicas, hipocalcemia, osteonecrose da mandíbula e fraturas
atípicas. Por isso, só é indicada para pacientes que não toleram ou não
respondem a outros tratamentos.

RANELATO DE ESTRÔNCIO

O ranelato de estrôncio atua inibindo a reabsorção óssea e estimulando a

:
 formação óssea, mas o seu mecanismo de ação ainda permanece
desconhecido. Ele parece bloquear a diferenciação dos osteoclastos,
induzindo-os a apoptose. É absorvido pelo intestino e, após ser distribuído,
o estrôncio é incorporado pela hidroxiapatita, permanecendo nos ossos por
muitos anos. Eventualmente, podem ser trocados pelo cálcio nos ossos. É
eliminado pelos rins. Eficaz na prevenção de fraturas em mulheres idosas,
foi aprovado como alternativa aos bisfosfonatos para prevenção de fraturas
osteoporóticas. O fármaco é bem tolerado; relata-se baixa incidência de
náusea e diarreia. Alguns autores consideram o estrôncio como fármaco de
primeira escolha para o tratamento da osteoporose devido à sua melhor
relação risco/benefício.

Analisaremos agora o principal fármaco com efeito anabólico, que promove

o aumento da formação óssea.

 Estrutura química do ranelato de estrôncio.

:
 TERIPARATIDA

Como já abordado neste módulo, concentrações plasmáticas

constantemente elevadas de PTH (hiperparatireoidismo) induzem a
desmineralização óssea e a osteopenia. Por outro lado, a exposição
intermitente (baixas doses) das células ósseas ao PTH promove o aumento
da formação óssea, efeito que é induzido pelos derivados do PTH.

Atualmente, o principal composto em uso é a teriparatida, um fragmento

peptídico recombinante do PTH. Ela possui biodisponibilidade próxima de
zero quando administrada por via oral e, desta forma, é administrada
diariamente de forma subcutânea, mantendo a exposição intermitente da
droga. A concentração plasmática de cálcio alcança um valor máximo em 6
horas após a administração. Outras formas de administração (p. ex.,
:
 transcutânea) estão em fase avançada de desenvolvimento clínico. Sofre
um processo de depuração no fígado, seguida de excreção renal.

A teriparatida promove o aumento da massa óssea, através do aumento do

número e ativação de osteoblastos e redução da apoptose dos
osteoblastos. Possui indicação clínica para ser utilizada no tratamento de
pacientes portadores de osteoporose e em pacientes com alto risco de
fraturas. Sua eficácia na prevenção de fraturas é comparável à dos
bisfosfonatos.

EFEITOS ADVERSOS

Possui boa tolerância e reduzidos efeitos adversos graves. Dentre os mais

comuns, estão náusea, vertigem, cefaleia, artralgia, hipercalcemia,
hipotensão e câimbras nas pernas. Devido a uma possível associação
entre o uso da teriparatida e o desenvolvimento de osteossarcoma, o seu
uso deve ser limitado a, no máximo, dois anos de tratamento. Orienta-se
administrar bisfosfonatos ao final da terapia para prevenir a perda óssea
devido à retirada da teriparatida.
:
 Até este momento, descrevemos os fármacos antirreabsortivos e
anabólicos, entretanto existem outras terapias voltadas principalmente para
a homeostasia dos minerais ósseos. Porém, muitas vezes, de forma
indireta, estes fármacos também atuam sobre o remodelamento ósseo.
Iniciaremos agora a descrição dos principais exemplos desta classe.

PREPARAÇÕES DE VITAMINA D

A principal preparação de vitamina D utilizada clinicamente é o

ergocalciferol. Outras preparações incluem o alfacalcidol, colecalciferol
e o calcitriol. Todos podem ser administrados oralmente e são bem
absorvidos no intestino. As preparações de vitamina D são lipossolúveis, e
os sais biliares são necessários para a sua absorção. Também estão
disponíveis formas injetáveis para a administração. Após ministração oral,
apresentam um T1/2 plasmático de 20 a 30 horas, e são amplamente

distribuídas no tecido adiposo (encontrada na gordura por muito meses). A

principal via de eliminação da vitamina D é pelas fezes.
:
 Conforme abordado neste módulo, a vitamina D promove o aumento de
absorção de cálcio e fosfato no intestino, mobiliza o cálcio a partir do osso e
diminui a eliminação renal de cálcio, além de diminuir a síntese do PTH. Foi
observado que a suplementação de vitamina D aumenta a densidade óssea
mineral e diminui a incidência de fraturas ósseas.

As preparações de vitamina D são indicadas clinicamente para o

tratamento de estados de deficiência dietética, na prevenção de raquitismo,
osteomalacia, deficiência causada pela má absorção e doenças hepáticas.
A associação de vitamina D e suplementos dietéticos de cálcio é
frequentemente utilizada para prevenção e tratamento da osteoporose,
principalmente em indivíduos idosos.

Além disso, é indicada para o tratamento da hipocalcemia, causada pelo

hipoparatireoidismo, e de doença renal crônica. No caso de
hipoparatireoidismo agudo, é necessário o uso de cálcio intravenoso e
preparações de vitamina D injetável, além de associar um diurético
:
 tiazídico. Também foram aprovados para tratamento do
hiperparatireoidismo secundário, com a supressão da secreção de PTH
pelas células das glândulas paratireoides.

EFEITOS ADVERSOS

Como a vitamina D aumenta tanto o cálcio quanto o fosfato do plasma, é

preciso monitorar cuidadosamente os níveis plasmáticos desses minerais
durante o tratamento. Portanto, a ingestão excessiva de vitamina D pode
desenvolver hipercalemia e, se ela persistir, os sais de cálcio podem ser
depositados nos rins, promovendo calculose renal e insuficiência renal. O
paricalcitol, análogo da vitamina D, possui menor potencial para causar
hipercalcemia.

SAIS DE CÁLCIO

Não podemos esquecer que, além de inúmeras funções fisiológicas

:
 reguladas pelo cálcio, eles são essenciais durante a mineralização da
matriz óssea. Neste sentido, umas das principais indicações clínicas dos
sais de cálcio inclui a reposição oral de cálcio durante a deficiência na dieta
(estado de hipocalcemia), incluindo o uso do gluconato de cálcio e do
lactato de cálcio. Além disso, podem ser utilizados em associação com os
bisfosfonatos, a vitamina D ou calcitonina para prevenção e tratamento da
osteoporose, hipoparatireoidismo, raquitismo dependente de vitamina D ou
má absorção. O gluconato de cálcio também pode ser utilizado em injeção
intravenosa no tratamento de emergência da hipocalemia.

Frequentemente, é prescrito o carbonato de cálcio, que deve ser

administrado oralmente com as refeições para facilitar a sua dissolução e
absorção. Também é indicado para os sintomas hipocalcêmico mais leves
em combinação com a vitamina D. Além disso, por se ligar ao fosfato da
dieta no intestino e controlar os seus níveis plasmáticos, ele também é
utilizado para tratar hiperfosfatemia.
:
 EFEITOS ADVERSOS

Dentre os principais efeitos colaterais, encontram-se as alterações

gastrointestinais, mas, de forma geral, são bem tolerados.

COMPOSTOS CALCIMIMÉTICOS

Estes compostos simulam o efeito de estímulo do cálcio sobre o receptor

de cálcio presente nas glândulas paratireoides, responsáveis por regular a
secreção de PTH. Ou seja, seu efeito é diminuir a secreção do PTH e
reduzir a concentração de cálcio sérico.

O composto cinacalcete foi o primeiro calcimimético aprovado. Ele é

atualmente utilizado como terapia alternativa à cirurgia no tratamento do
hiperparatireoidismo em situações de hipercalcemia e em pacientes com
insuficiência renal. Inesperadamente, por motivos ainda não esclarecidos, o
cinacalcete não altera a perda óssea durante a terapia.

Os efeitos máximos sobre o nível sérico de PTH são observados de 2 a 4

:
 horas após a administração oral. Apresenta intensa metabolização hepática
pelas enzimas do citocromo P450 (atenção para as interações
medicamentosas), e seus metabólitos são eliminados na urina. Possui um
T1/2 de eliminação de 30 a 40 horas.

 VOCÊ SABIA

Atualmente, estão sendo desenvolvidos outros fármacos antagonistas ao

mesmo receptor sensível de cálcio da paratireoide para o tratamento da
osteoporose.

EFEITOS ADVERSOS

A hipocalcemia e as náuseas são os principais efeitos colaterais. As

concentrações de cálcio, fosfato e PTH devem ser monitoradas durante o
tratamento.
:
 FOSFATO INORGÂNICO

O fosfato inorgânico é administrado como terapia para a hipofosfatemia

causada por perda renal de fosfato, má absorção intestinal, remodelamento
ósseo rápido, sepse e outros distúrbios. As preparações de uso comum
consistem em fosfato de potássio e fosfato de sódio. Se a
hipofosfatemia for grave, pode-se administrar o fosfato por via intravenosa,
com monitoramento do nível sanguíneo de cálcio.

EFEITOS ADVERSOS

A superdosagem de fosfato oral provoca diarreia, enquanto a

superdosagem do fosfato intravenoso pode causar hipocalcemia.
:
 SEVELAMER

Este fármaco é uma resina trocadora de íons catiônicos não absorvível e

liga-se ao fosfato intestinal, diminuindo, assim, a absorção do fosfato
dietético. Liga-se também aos ácidos biliares, levando à interrupção da
circulação entero-hepática e redução da absorção de colesterol. Sua
principal utilização clínica é para o tratamento da hiperfosfatemia em
pacientes com doença renal crônica submetidos a hemodiálise. Ele é capaz
de diminuir a incidência de episódios de hipercalcemia, que pode resultar
em calcificação. Não possui efeito consistente e clinicamente significativo
sobre o PTH.

EFEITOS ADVERSOS

As principais reações adversas encontradas são vômito, náusea, dispepsia,

diarreia e acidose metabólica.
:
 NOVAS TERAPIAS EM POTENCIAL

Diversos estudos têm ampliado o conhecimento sobre os mecanismos

moleculares e celulares do processo de remodelamento ósseo. A partir
deste conhecimento e com o desenvolvimento de novas tecnologias,
atualmente, têm surgido novos medicamentos que podem ser incorporados
à clínica em breve. Dentre eles, há os inibidores de catepsina K
(odanacatibe), da esclerostina e da OPG recombinante para o tratamento
da doença de Paget.
:
:
 ESTUDO DE CASO

Neste vídeo, o Professor Pedro Azevedo apresenta um estudo de caso

sobre o diagnóstico de osteoporose pós-menopausa.

VERIFICANDO O APRENDIZADO

CONCLUSÃO

CONSIDERAÇÕES FINAIS

Ao fim deste material, podemos afirmar que identificamos as principais

propriedades farmacológicas das terapias atualmente utilizadas para as
alterações nas articulações e no metabolismo ósseo, dentre elas a artrite
reumatoide e a osteoporose. Abordamos os principais mecanismos de
ação, as características farmacocinéticas, os eventos adversos e outras
:
 peculiaridades. No entanto, não podemos esquecer que novos estudos e
novas pesquisas são realizados continuamente. O conhecimento é
diariamente renovado e acrescido.

 PODCAST

AVALIAÇÃO DO TEMA:

REFERÊNCIAS

BARRETT, K. E. Fisiologia médica de Ganong. 24. ed. Porto Alegre:

AMGH, 2014.

BRASILEIRO FILHO, G. Bogliolo |Patologia Geral. 6. ed. Rio de Janeiro:

Guanabara Koogan, 2019.

BRUNTON, L. L.; HILAL-DANDAN, R; KNOLLMAN, B. As bases

farmacológicas da Terapêutica de Goodman & Gilman. 13. ed. Porto
Alegre: AMGH, 2019.

GOLAN, D. E.; TASHJIAN, A. H.; ARMSTRONG, E. J. Princípios de

:
 Farmacologia: a base fisiopatológica da farmacoterapia. 3. ed. Rio de
Janeiro: Guanabara Koogan, 2018.

LÜLLMANN, H.; MOHR, K.; HEIN, L. Farmacologia: texto e atlas. 7. ed.

Porto Alegre: Artmed, 2017.

KATZUNG, B. G.; TREVOR, A. J. Farmacologia básica e clínica. 13. ed.

Porto Alegre: AMGH, 2017.

RANG, H. P. et al. Rang & Dale Farmacologia. 8. ed. Rio de Janeiro:

Elsevier, 2016.

WHALEN, K.; FINKEL, R.; PANAVELIL, T. A. Farmacologia ilustrada. 6.

ed. Porto Alegre: Artmed, 2016.

CONTEUDISTA

Pedro Leite Azevedo

 CURRÍCULO LATTES
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