DEFINIÇÃO

Conceito de sistema nervoso autônomo e motor somático. Farmacologia do

sistema nervoso simpático, parassimpático e somático. Conhecimento da
farmacocinética, farmacodinâmica, usos clínicos e efeitos adversos de cada
grupo farmacológico.

PROPÓSITO
Compreender as diferenças entre sistema nervoso autônomo e sistema
nervoso motor somático, bem como as características farmacológicas que
afetam o funcionamento e as respostas mediadas por cada sistema.

OBJETIVOS

MÓDULO 1

Descrever componentes e aspectos morfofuncionais do sistema nervoso,

sistema nervoso autônomo e motor somático e dos receptores colinérgicos e
adrenérgicos.
:
 MÓDULO 2

Reconhecer os fármacos anticolinesterásicos, antagonistas muscarínicos

naturais e sintéticos e bloqueadores neuromusculares, seus efeitos
farmacológicos e sua utilização terapêutica.

MÓDULO 3

Identificar os fármacos que atuam na transmissão adrenérgica como

agonistas diretos, indiretos e antagonistas, além de suas aplicações clínicas
e seus efeitos adversos.

APRESENTAÇÃO

Sabe-se que a natureza humana busca desbravar o mundo através da

percepção de gostos, cheiros, sons, luzes e toques, que correspondem a
:
 estímulos que despertam no ser humano respostas de fuga ou luta para
sentimentos aversivos ou de busca e apreço quando falamos de sentidos
mais tenros.

Nossas decisões dependem de estímulos interpretados pelo nosso encéfalo

através de sinais recebidos de partes mais extremas de nosso corpo, que
acarretam nas mais variadas respostas no organismo, como salivar ao
visualizar um alimento saboroso ou se deparar com uma experiência que
cause grande medo, desencadeando a resposta de sair correndo em fuga.
Todos esses sentidos são dependentes de uma conversa entre diferentes
regiões do sistema nervoso, que promovem importantes respostas de nosso
corpo ao longo da vida.

Em torno do século XVIII, o sistema nervoso estava completamente

dissecado. Reconheceu-se a existência de uma região mais central,
constituída de encéfalo e medula espinhal, bem como de uma região
periférica constituída por nervos que estava intimamente ligada às regiões
centrais, o sistema nervoso periférico.

Foi também nesse período que os cientistas demonstraram que os músculos

poderiam ser movimentados após a estimulação dos nervos através de
correntes elétricas e que o próprio encéfalo também produzia sinais elétricos
enviados para a periferia. Essas descobertas esclareceram que os nervos
eram como fios que conduzem sinais elétricos para o encéfalo, e vice-versa.

SEGUINDO AS INVESTIGAÇÕES, OS
CIENTISTAS VISUALIZARAM QUE
ESTIMULAÇÕES DO SISTEMA NERVOSO
REGULAVA DIRETAMENTE O
FUNCIONAMENTO DE OUTROS ÓRGÃOS,
:
 COMO O CORAÇÃO, OS PULMÕES,
INTESTINOS, RINS.

Eles perceberam que essa interação entre o sistema nervoso central e esses
reflexos apresentados no sistema nervoso periférico ocorria de forma
autônoma, ou seja, sem o controle direto das vontades apresentadas pelo
indivíduo, sendo chamado de sistema nervoso autônomo.

Também foi reconhecido que os estímulos elétricos incidentes nas células

musculares esqueléticas promoviam ações contráteis e mediavam respostas
motoras, sendo os estímulos independentes das vias autonômicas e de
controle através da consciência do indivíduo. Assim, denominaram-no
sistema nervoso motor somático, ou somente sistema nervoso
somático.

Atualmente, há uma série de fármacos com funções moduladoras das

repostas associadas ao sistema nervoso autônomo e motor somático. A
:
 regulação farmacológica desses sistemas vem apresentando efeitos
terapêuticos importantes na promoção da saúde, no controle de doenças e
na realização de procedimentos médicos. Desta forma, dedicamos nossa
viagem neste tema para conhecer as particularidades do sistema nervoso
autônomo e motor somático, a ação dos fármacos na modulação das
respostas adrenérgicas e no controle colinérgico autonômico e motor
somático promovido por agentes farmacológicos.

MÓDULO 1

 Descrever componentes e aspectos morfofuncionais do sistema nervoso,

sistema
nervoso autônomo e motor somático e dos receptores colinérgicos e
adrenérgicos

INTRODUÇÃO
O sistema nervoso de todos os mamíferos apresenta duas divisões: o
sistema nervoso central (SNC) e o sistema nervoso periférico (SNP). Neste
módulo, identificaremos fatores importantes da excitabilidade de membrana e
transmissão do impulso elétrico, vias de síntese e liberação de
neurotransmissores. Conheceremos importantes componentes do sistema
nervoso periférico, discutiremos as diferenças entre o sistema nervoso
autônomo (SNA) e sistema nervoso motor somático (SNMS).

A troca de informações entre o SNP e o SNC é regulada de acordo com as

informações captadas e coletadas em diferentes regiões do corpo. Dividimos
:
 os axônios do SNP de acordo com o envio das informações até ou a partir de
um ponto do corpo:
:
 AXÔNIOS AFERENTES (DO LATIM “QUE
LEVA”)

Os axônios do SNA ou SNMS que levam as informações para o SNC são

classificados como aferentes.

AXÔNIOS EFERENTES (DO LATIM “QUE

TRAZ”)

Os axônios que trazem a informação do SNC para músculos e glândulas são

denominados eferentes.

A transmissão das informações se dá através de impulsos elétricos enviados

através dos axônios e determinados por mudanças nos potenciais da
membrana plasmática.
:
 EXCITABILIDADE DE MEMBRANA E
TRANSMISSÃO DO IMPULSO
ELÉTRICO
Neurônios e células musculares esqueléticas têm características excitáveis,
ou seja, respondem a estímulos elétricos recebidos através de comunicações
celulares chamadas de sinapses. Por gerarem diferença na concentração
iônica através da bicamada lipídica, as membranas celulares podem
armazenar energia na forma de gradiente eletroquímico, os quais são
importantes para gerar impulsos elétricos voltados para a comunicação
celular.

 Anatomia de um neurônio

As bicamadas lipídicas são altamente impermeáveis para a maioria das

:
 moléculas polares. Para transportar pequenas moléculas hidrossolúveis para
o interior ou o exterior celular ou para compartimentos intracelulares envoltos
por membrana, as membranas contam com várias proteínas de transporte,
cada qual responsável pela transferência de um soluto ou uma classe de
solutos em particular através da membrana.

Existem duas classes de proteínas de transporte através da membrana:

CARREADORAS
CANAIS
As proteínas carreadoras ligam solutos (íons) específicos e os transferem
através da bicamada lipídica, alterando sua conformação e promovendo a
permeabilidade aos íons através da membrana. Algumas proteínas
carreadoras transportam um único soluto a favor do seu gradiente
eletroquímico, enquanto outras atuam como bombas, carreando os íons
contra o gradiente eletroquímico e utilizando energia pela hidrólise de ATP na
promoção do transporte, como, por exemplo, a bomba de sódio/potássio ou

Na+/K+ ATPase.
:
  Proteína carreadora

A maioria das proteínas de canal na membrana plasmática de células

animais e vegetais, que conectam o citosol ao exterior celular, possui poros
estreitos fortemente seletivos que podem abrir e fechar. Uma vez que essas
proteínas estão envolvidas de modo específicos com transporte de íons
orgânicos, são chamadas de canais iônicos. Para a eficiência desse
transporte, esses canais possuem uma vantagem sobre as proteínas
carreadoras, pois a permeabilidade de íons através dos canais é muito
superior em relação aos carreadores, alterando rapidamente o potencial de
membrana celular.
:
  Proteína de canal

Ambas formam caminhos proteicos contínuos na bicamada lipídica,

comunicando o meio extracelular com o citosol.

ENQUANTO O TRANSPORTE POR

PROTEÍNAS CARREADORAS PODE SER
PASSIVO OU ATIVO, O TRANSPORTE POR
CANAIS É SEMPRE PASSIVO.

O potencial de membrana tem origem quando existe uma diferença na carga

elétrica nos dois lados de uma membrana devido a uma divergência na
distribuição de íons positivos e negativos em suas duas faces. Essas
diferenças podem ocorrer por um bombeamento eletrogênico ativo e por um
transporte passivo de íons, sendo os últimos de movimentos de maior
:
 contribuição para a manutenção do potencial elétrico de membrana.

A bomba de sódio/potássio auxilia na manutenção do equilíbrio osmótico

através da membrana celular por baixar a concentração intracelular de sódio

(Na+), enquanto a manutenção do repouso da membrana se dá pelo

bombeamento de potássio para dentro da célula através da Na+/K+ ATPase e

também pelos canais de vazamento de potássio (K+), que promovem a

permeabilidade dos íons livremente do citosol para o meio extracelular.
Essas diferenças geradas entre a permeabilidade do Na+, o vazamento do

K+ para o meio extracelular e o seu bombeamento de volta ao citosol geram

uma força elétrica importante para a determinação do equilíbrio iônico e
geração do potencial de repouso de membrana.

A condição de equilíbrio, na qual não existe fluxo de líquido de íons através

da membrana plasmática, define o potencial de repouso de membrana.

 ATENÇÃO

Embora o gradiente de K+ tenha sempre uma influência principal nesse

potencial, os gradientes de outros íons também têm um papel importante:
quanto mais permeável for a membrana a um íon, maior será a tendência de
o potencial de membrana ser próximo ao valor de equilíbrio de tal íon. Como
consequência, mudanças na permeabilidade de membrana podem acarretar
mudanças em seu potencial.

Apesar dos diferentes sinais transmitidos pelas células neuronais, a forma do

sinal é sempre a mesma, consistindo em mudanças no potencial elétrico
através da membrana plasmática do neurônio. A comunicação acontece
porque uma alteração elétrica em uma região celular se propaga para outra
região, podendo tornar-se mais forte ou fraca dependendo da trajetória,
:
 amplificação e força do sinal recebido.

Os neurônios utilizam um mecanismo de sinalização ativa, que é uma das

características mais marcantes da comunicação celular. Um estímulo elétrico
que excede certa força de limiar desencadeia uma explosão de atividade
elétrica, que é propagada rapidamente ao longo da membrana plasmática
axonal e é mantida por amplificação automática por todo o caminho.

ESSA ONDA DE EXCITAÇÃO ELÉTRICA É

CHAMADA DE POTENCIAL DE AÇÃO OU
IMPULSO NERVOSO, QUE PODE
CARREGAR UMA MENSAGEM DE UMA
EXTREMIDADE A OUTRA DO NEURÔNIO
EM VELOCIDADE MUITO ALTA.
:
  Desenvolvimento de um potencial de ação em uma célula nervosa
através da ação de um canal de sódio dependente de voltagem no corpo
celular

O potencial de ação é uma consequência direta das propriedades dos canais

iônicos controlados por voltagem. Ele é desencadeado por uma
despolarização da membrana plasmática em células neuronais e
musculoesqueléticas. Um estímulo que gere suficiente despolarização

prontamente causa a abertura de canais de Na+ controlados por voltagem,

permitindo a entrada de uma quantidade de Na+ a favor do seu gradiente

eletroquímico e alterando bruscamente o estado de repouso da membrana
para a propagação do potencial de ação ao longo axônio.

Na maioria das células nervosas, os canais de K+ dependentes de voltagem

fornecem um mecanismo importante no retorno do potencial de membrana
para o repouso após a propagação de um potencial de ação, preparando-o
para o desencadeamento de um possível segundo estímulo. Esses canais se
:
 abrem, de modo que o influxo de Na+ seja rapidamente superado pelo efluxo

de K+, o qual retorna a membrana, rapidamente, para o seu estado de

equilíbrio.

Nesse processo, é interessante entendermos o papel dos seguintes canais:

CANAIS PERMEÁVEIS SELETIVOS A K+

CANAIS IÔNICOS CONTROLADOS POR
VOLTAGEM
CANAIS CONTROLADOS POR
TRANSMISSORES
Apresentam um papel importante para a determinação do potencial de
repouso da membrana através da membrana plasmática na maioria das
células animais.

São responsáveis pela geração dos potenciais de ação nas células

eletricamente excitáveis, como os neurônios e as células
musculoesqueléticas.

Convertem sinais químicos em sinais elétricos nas sinapses químicas. Os

neurotransmissores excitatórios, como a acetilcolina, abrem canais iônicos e
despolarizam a membrana até um limiar gerador do potencial de ação.

VIAS DE SÍNTESE E LIBERAÇÃO

DE NEUROTRANSMISSORES:
SISTEMAS COLINÉRGICO E
ADRENÉRGICO
:
 Os sinais neuronais são transmitidos de célula para célula em sítios
especializados de contato conhecidos como sinapses. O mecanismo normal
de transmissão é indireto. As células são isoladas eletricamente, isto é, a
célula pré-sináptica é separada da célula pós-sináptica por uma fenda
sináptica estreita.

Veja as etapas evolvidas nesse processo:

ETAPA 1
Uma mudança de potencial elétrico na célula pré-sináptica desencadeia a
liberação de pequenas moléculas sinalizadoras, conhecidas como
neurotransmissores, que estão armazenadas em vesículas sinápticas,
envoltas por membrana e liberadas por exocitose.

ETAPA 2
O neurotransmissor difunde-se rapidamente através da fenda sináptica e
provoca uma mudança elétrica na célula pós-sináptica por ligação nos canais
iônicos controlados por transmissor. Após a liberação do neurotransmissor,
ele é rapidamente removido, degradado por enzimas específicas na fenda
sináptica, ou é captado novamente pelas terminações nervosas que o
liberaram ou pelas células gliais presentes na sinapse.

ETAPA 3
A recaptação é mediada por uma variedade de proteínas carreadoras de

neurotransmissores dependentes de Na+, desencadeando a reciclagem dos

neurotransmissores e permitindo que os neurônios mantenham a taxa de
liberação dessas moléculas.

A REMOÇÃO RÁPIDA DOS

:
 NEUROTRANSMISSORES DA FENDA
SINÁPTICA GARANTE PRECISÃO
ESPACIAL E TEMPORAL DE SINALIZAÇÃO
SINÁPTICA.

Esse mecanismo diminui as chances de um transmissor influenciar as células

vizinhas e limpar a fenda sináptica antes de o próximo pulso de
neurotransmissor ser liberado, de tal forma que o tempo de repetidos eventos
de sinalização possa ser comunicado de maneira precisa entre as células.

Esse tipo de sinapses, envolvendo neurotransmissores, é chamado de

sinapses químicas, que são muito mais versáteis e adaptáveis, pois utilizam
gama de moléculas neurotransmissoras, vias de síntese e degradação
específicas para cada sistema de transmissores, bem como os receptores
iônicos e não iônicos associados a cada molécula neurotransmissora.

 Sinapse Química
:
 Vamos tratar especificamente do sistema nervoso autônomo simpático,
parassimpático e do sistema nervoso motor somático. Para tal, há duas
grandes famílias de neurotransmissores envolvidos. Quando tratarmos do
sistema nervoso autônomo simpático, conheceremos as vias adrenérgicas.
Ao passo que, no sistema nervoso autônomo parassimpático e motor
somático, veremos as vias colinérgicas de neurotransmissão.

A farmacologia de cada sistema será tratada mais adiante, destacando o

impacto dos fármacos sobre o sistema nervoso periférico e suas divisões.

SISTEMA COLINÉRGICO

No sistema colinérgico, a molécula neurotransmissora é a acetilcolina (Ach),

que foi a primeira substância identificada como neurotransmissor através de
suas funções de diminuição da frequência de batimento cardíaco nas
sinapses neuromusculares entre o nervo vago e as células musculares
cardíacas. Posteriormente, a Ach foi associada às funções
musculoesqueléticos nas sinapses entre o neurônio motor somático e fibra
muscular esquelética e, finalmente, nas sinapses dos gânglios viscerais,
atuando na regulação das vias autonômicas.
:
  Estrutura química da acetilcolina

A síntese de Ach se dá através da acetilação da colina com a acetil co-

enzima, através de uma reação catalisada pela enzima colina
acetiltranferase. A colina está presente no plasma em altas concentrações,
sendo captada pelos neurônios colinérgicos devido à atuação do
transportador de colina de alta afinidade. Após a síntese de Ach no citosol do
terminal pré-sináptico neuronal, a Ach é transportada para o interior das
vesículas pré-sinápticas pela ação do transportador vesicular de acetilcolina.
Uma vez na fenda sináptica, a Ach pode sofrer a ação da enzima
acetilconesterase e ser hidrolisada em acetato e colina, fazendo com que as
concentrações da Ach sejam reguladas e diminuídas rapidamente.

MUITAS AÇÕES PÓS-SINÁPTICAS DA ACH

SÃO MEDIADAS PELOS RECEPTORES
NICOTÍNICOS DE ACETILCOLINA. ESSES
RECEPTORES SÃO CANAIS IÔNICOS QUE
PROMOVEM SINAIS EXCITATÓRIOS NAS
CÉLULAS PÓS-SINÁPTICAS APÓS A
LIGAÇÃO DE DUAS MOLÉCULAS DE ACH
EM SEUS SÍTIOS DE LIGAÇÃO
ESPECÍFICOS.

A íntima associação entre a ligação da Ach nos sítios específicos promove a

abertura de poros e a permeabilidade de cátions através desses canais,
permitindo a rápida resposta excitatória característica desses receptores.
Tais receptores são encontrados no SNC, associados a ações estimulantes
:
 relacionadas ao consumo de nicotina e mimetizados na presença de Ach,
mas também são os receptores da junção neuromuscular responsáveis pelo
potencial excitatório na fibra muscular esquelética na indução do movimento.

A segunda classe de receptores colinérgicos são os receptores

muscarínicos, membros da classe dos receptores metabotrópicos e
mediadores de respostas no SNC e SNA.

RECEPTORES MUSCARÍNICOS

Cinco subtipos de receptores muscarínicos são conhecidos e associados a

diferentes tipos de proteínas G: M1, M2, M3, M4 e M5. Eles são encontrados
nos gânglios do SNP e são mediadores de respostas colinérgicas no
coração, na musculatura lisa e nas glândulas exócrinas, sendo importantes
para a promoção de respostas do SNA parassimpático.
:
  Estrutura química das catecolaminas

SISTEMA ADRENÉRGICO –
CATECOLAMINAS
Membro da família das aminas biogênicas, os neurotransmissores
adrenérgicos desempenham muitas funções no SNC, mas também realizam
importantes ações no SNP. As aminas biogênicas que compõem o sistema
adrenérgico são as catecolaminas (dopamina, noradrenalina e adrenalina).
Todas as catecolaminas são sintetizadas a partir de um aminoácido
precursor: tirosina. O primeiro passo na síntese das catecolaminas é
catalisado pela enzima tirosina hidroxilase, que sintetizará, a partir da
tirosina, a dihidroxifenilalanina (DOPA), molécula precursora da dopamina.

A dopamina é produzida a partir da ação da descarboxilase sobre a DOPA e

conversão na molécula de dopamina. Uma vez sintetizada, a dopamina é
transportada para o interior das vesículas pré-sinápticas pela ação do
transportador vesicular de monoaminas (VMAT). Já na fenda sináptica, a
dopamina pode ser captada novamente para o interior do neurônio pré-
sináptico pelo transportador de dopamina, sofrendo novamente a ação do
VMAT, ou ser catabolizada pelas enzimas monoamino oxidase (MAO) e
catecol O-metiltranferase (COMT).
:
  Dopamina

A dopamina age exclusivamente através de receptores metabotrópicos,

ativando ou inibindo a adenilato ciclase. A ativação desses receptores
geralmente contribui para comportamentos complexos como hiperatividade e
comportamentos estereotipados. Também age na medula, inibindo regiões
responsáveis por zonas de gatilho do vômito, o que pode ser um alvo
terapêutico de antagonistas de receptores dopaminérgicos para indução de
vômito no caso de pacientes em overdose de drogas.

A noradrenalina e a adrenalina são catecolaminas sintetizadas a partir da

dopamina pela ação da dopamina hidroxilase e da feniletanolamina N-
metiltransferase, respectivamente. São transportadas para as vesículas pela
VMAT e removidas da fenda sináptica pelo transportador de noradrenalina,
podendo ser metabolizada pela ação da MAO e COMT. A noradrenalina e a
adrenalina agem em receptores metabotrópicos alfa e beta adrenérgicos,
sendo muito importantes na promoção de funções de diversos órgãos
associados às respostas simpáticas no sistema nervoso periférico.
:
 SISTEMA NERVOSO PERIFÉRICO
Todas as partes do sistema nervoso, com exceção do encéfalo e da medula
espinhal, fazem parte do sistema nervoso periférico (SNP). O SNP pode ser
dividido em duas grandes partes: sistema nervoso autônomo (SNA) e o
sistema nervoso motor somático (SNMS).

SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO

O SNA é composto por uma grande rede de conexão neuronal distribuída ao

longo de nosso organismo. Também é conhecido como sistema nervoso
involuntário, visceral ou vegetativo, uma vez que as funções viscerais são
normalmente executadas de forma automática, sem controle voluntário.

Para facilitar o entendimento, veja um exemplo.

COMO FUNCIONA O SISTEMA NERVOSO

AUTÔNOMO?
Imagine que, em uma aula de Farmacologia, logo pela manhã, um aluno está
utilizando as redes socais através de seu smartphone e, subitamente, o
professor o chama para a frente da turma, solicitando que explique as vias
bioquímicas de ação dos fármacos em discussão, tema em que o aluno
prestou pouca atenção. Nessa hora, ele está exposto a uma situação
clássica de luta-ou-fuga, e seu corpo reagirá de acordo com a situação de
estresse, mesmo que sua mente admita que ele esteja agindo erradamente
ao navegar nas redes sociais em sala de aula e deva se desculpar. Essa
resposta ao estresse sentido em seu corpo, chamada de “frio na barriga”, é
uma resposta fisiológica de seu organismo, incluindo aumento de frequência
:
 cardíaca e da pressão arterial, diminuição das funções vegetativas e
mobilização de reservas de glicose. Todas essas respostas são produzidas
por uma divisão do SNA, a divisão simpática ou adrenérgica.

Agora imagine que, quando o aluno está pensando em atender ao pedido do

professor, a campainha toca, indicando o término do horário de aula.
Imediatamente, a sensação de alívio toma conta de seu corpo. Ele se senta
na cadeira e respira profundamente, sentindo um grande bem-estar. Dentro
de pouco tempo, as sensações simpáticas diminuem, e as funções
parassimpáticas, ou colinérgicas, agem em seu corpo diminuindo a
frequência cardíaca e a pressão arterial, regulando funções digestivas, e ele
para de transpirar.

Possivelmente, esse aluno ficou “congelado”, pensando em como agir e

reagir ao pedido do professor, talvez sequer tenha movido um lápis.
Entretanto, seu corpo reagiu de forma drástica a todos os momentos que
envolveram o flagra, enquanto mexia nas redes sociais no meio da aula de
Farmacologia, ativando vias e redes especificas que compõem o SNA. Entre
ouras palavras, o SNA tem uma complexa tarefa de comandar o
funcionamento de outros órgãos e tecidos inervados por eles, controlando
suas funções de maneira involuntária e independente da consciência, de
forma autônoma.

 ATENÇÃO

Apesar de agirem de forma autônoma, o SNA recebe comandos diretamente

do SNC, e suas funções são orquestradas de acordo com as trocas de
informações entre esses sistemas. Os neurônios que compõem o SNA
possuem uma via diferente por serem bissinápticos, ou seja, realizam duas
sinapses para enviar seus comandos até os tecidos ou órgãos-alvo.
:
 Alguns corpos celulares dos neurônios autônomos localizam-se fora do SNC,
em grupamentos celulares chamados de gânglios. Nesses gânglios,
encontramos corpos celulares de neurônios chamados pós-ganglionares.
Neurônios pós-ganglionares são controlados por neurônios pré-ganglionares,
cujos corpos celulares situam-se no SNC, mais precisamente na medula
espinhal ou no tronco encefálico, dependendo da divisão em simpático ou
parassimpático.

As divisões simpática e parassimpática operam em paralelo, mas utilizam

vias distintas, com diferentes estruturas e sistemas de neurotransmissores.
Os axônios pré-ganglionares do ramo simpático emergem somente da região
torácica e lombar da medula espinhal. Os axônios do ramo parassimpático,
por sua vez, emergem do tronco encefálico e da porção sacral da medula
espinhal. Desta forma, os dois sistemas se complementam anatomicamente.
A figura a seguir demonstra a organização anatômica das divisões simpáticas
e parassimpáticas.

 Organização anatômica das divisões simpáticas e parassimpáticas do

:
 SNA

Diferenças nas aferências pré-ganglionares de ambas divisões e a utilização

de acetilcolina como neurotransmissor. A inervação pós-ganglionar
parassimpática de órgãos viscerais também utiliza a acetilcolina, mas a
inervação pós-ganglionar simpática usa a noradrenalina. A glândula adrenal
recebe inervação pré-ganglionar simpática e, quando ativada, secreta
adrenalina e noradrenalina na corrente sanguínea. Observe o padrão de
inervação da divisão simpática: os órgãos-alvo na cavidade torácica são
conectados por neurônios pós-ganglionares originários da cadeia simpática e
os órgãos-alvo da cavidade abdominal são contactados por neurônios pós-
ganglionares originários dos gânglios colaterais (BEAR, 2008, p. 493).

Os neurônios pré-ganglionares simpáticos enviam seus axônios através das

raízes ventrais para realizarem sinapses com neurônios ganglionares da
cadeia simpática, localizada próxima à coluna vertebral ou em gânglios
dentro da cavidade abdominal. Os neurônios pré-ganglionares da divisão
parassimpática encontram-se em núcleos do tronco encefálico, e seus
axônios passam por nervos cranianos. Na porção sacral da medula espinhal,
encontramos outros núcleos de neurônios parassimpáticos. Os axônios pré-
ganglionares parassimpáticos possuem axônios longos, em comparação aos
simpáticos, uma vez que os gânglios encontram-se próximos aos órgãos-
alvo, como demonstrado na imagem.

 ATENÇÃO

Normalmente, o SNA simpático e parassimpático apresenta influências

fisiológicas opostas umas das outras. Enquanto a divisão simpática
apresenta-se mais ativa em situações de estresse reais ou imaginários
(como ser chamado pelo professor para ir à frente da turma enquanto
:
 checava as redes sociais), sua resposta é sempre semelhante à reação de
luta ou de fuga.

Em uma situação como a apresentada no exemplo do aluno que vimos

anteriormente, as duas divisões respondem de formas distintas:

DIVISÃO SIMPÁTICA

Mobiliza frequentemente o organismo em situações de emergência a curto

prazo, mesmo que essas alterações possam acarretar problemas a longo
prazo.


DIVISÃO PARASSIMPÁTICA

Age de forma oposta ao mediado pela simpática. O SNA parassimpático

aumenta respostas digestórias, crescimento, resposta imunitária e
estocagem de energia (reestabelecendo as alterações mediadas pelo
estresse causado pelo convite do professor). Essa divisão trabalha
calmamente, promovendo o bem-estar fisiológico a longo prazo.

AS DUAS DIVISÕES NÃO CONSEGUEM SER

MOBILIZADAS CONCOMITANTEMENTE,
POIS NORMALMENTE TÊM EFEITOS
OPOSTOS.

O SNA simpático e parassimpático inervam basicamente três tipos de tecidos

corpóreos: músculo liso, músculo estriado cardíaco e glândulas. O balanço
:
 entre as divisões simpáticas e parassimpáticas controla função de diversos
órgãos, como demonstrado na imagem.

Veja alguns exemplos da dualidade da ação desses sistemas:

Região do marca-passo cardíaco

DIVISÃO SIMPÁTICA

Aumenta a frequência e força de batimento cardíaco.


DIVISÃO PARASSIMPÁTICA

Reduz a frequência cardíaca.

Músculos lisos do sistema gastrintestinal

DIVISÃO SIMPÁTICA

Causaria o relaxamento da musculatura e redução da motilidade intestinal.


DIVISÃO PARASSIMPÁTICA

Estimularia a musculatura e motilidade intestinal.

Sistema reprodutor masculino

DIVISÃO SIMPÁTICA

Responsável pelas respostas ejaculatórias.

:
 
DIVISÃO PARASSIMPÁTICA

Responsável pela ereção peniana.

O balanço entre as divisões é um processo de difícil orquestração pelo SNA.

Ansiedades e preocupações têm grande participação das vias simpáticas,
tendendo inibir a ereção e induzir a ejaculação precoce, sendo muito comuns
em homens estressados ou com distúrbios de comportamento sexual.

Podemos perceber que as ações do SNA ocorrem tipicamente em múltiplos

órgãos e são bem distribuídas pelo organismo e relativamente lentas. De
modo distinto, o sistema nervoso motor somático, cujos neurônios motores
alfa podem rapidamente ativar músculos esqueléticos com alta precisão
espacial, promove contração muscular e efeitos motores.

SISTEMA NERVOSO MOTOR SOMÁTICO

(SNMS)

O sistema motor somático consiste na comunicação entre os músculos e os

neurônios que os comandam. Os músculos corporais podem ser divididos em
três tipos:

LISOS
Revestem o tubo digestivo e as artérias, onde vimos anteriormente que
podem regular o peristaltismo e a pressão arterial. É inervado e influenciado
pela ação do SNA.
:
 ESTRIADO CARDÍACO
É o músculo do coração com contração rítmica, mesmo sem inervações, pela
presença do sistema de marca-passo. É inervado e influenciado pela ação do
SNA.

MÚSCULO ESTRIADO ESQUELÉTICO

Corresponde à maior parte do tecido muscular corpóreo. Esses músculos
promovem movimentação esquelética, ocular, controla a respiração e as
expressões faciais. Dentro de cada músculo esquelético, há centenas de
fibras musculares – as células do músculo esquelético –, e cada fibra é
inervada por uma ramificação proveniente do SNC. Essas células são
provenientes do corno ventral da medula espinhal e denominadas neurônios
motores inferiores. A parte dos músculos e as fibras nervosas que os
controlam formam o sistema motor somático, regulando o controle voluntário
responsável por gerar o comportamento. Os axônios dos neurônios motores
inferiores se agrupam e formam as raízes ventrais, as quais juntam-se com
as raízes dorsais e formam os nervos espinhais. Importantes para a
promoção da força de contração muscular, os neurônios motores alfa e as
fibras musculares formam a unidade motora, responsável pelas respostas
individuais dos grupamentos musculares.

É extremamente importante haver regulação da intensidade de força utilizada

na contração muscular. Imagine-se quebrando um ovo: caso você exerça
grande força, quebrará a casca do ovo de forma bruta e espalhará gema e
clara por todos os lados, além de desperdiçar energia metabólica na
realização de uma atividade simples. Se for uma força muito pequena, a
casca de ovo se tornará muito rígida para um estímulo abaixo do necessário,
e a casca não se quebrará.

Na grande maioria das atividades diárias, utilizamos contrações musculares

fracas. Reservamos grandes forças de contração para atividades pontuais,
:
 como corridas, levantamento de peso ou outros estímulos muito intensos.

O controle das atividades musculares deve-se a disparos oriundos do SNC

destinados ao SNP para controle de eventos de contração muscular. Os
neurônios motores comunicam-se com as fibras musculares através da
liberação do neurotransmissor acetilcolina na junção neuromuscular, sinapse
entre o neurônio motor e a fibra muscular, causando como respostas a
contração muscular esquelética.

SISTEMA COLINÉRGICO X
SISTEMA ADRENÉRGICO

Neste vídeo, veremos as especificidades e diferenças entre os dois sistemas.

:
 VERIFICANDO O APRENDIZADO

MÓDULO 2

 Reconhecer os fármacos anticolinesterásicos, antagonistas muscarínicos

naturais
e sintéticos e bloqueadores neuromusculares, seus efeitos farmacológicos
e sua utilização terapêutica

INTRODUÇÃO
As drogas ativadoras e inibidoras dos receptores colinérgicos são aquelas
que atuam no SNA parassimpático. Existem dois tipos de receptores
colinérgicos (receptores de acetilcolina), os muscarínicos e os nicotínicos.
Dentro desses dois tipos, há os subtipos, sendo que, nas ações no SNA, os
muscarínicos se subdividem em M1, M2 e M3, e os nicotínicos dividem-se
em receptores nicotínicos de placa motora e nicotínicos ganglionares.
:
 Receptores colinérgicos

Muscarínicos Nicotínicos

Receptoresnicotínicos
M1 M2 M3 Nicotínicosganglionares
de placamotora

 Atenção! Para visualizaçãocompleta da tabela utilize a rolagem

horizontal

MUSCARÍNICOS

Os receptores muscarínicos são associados à proteína G. Os subtipos de

receptores muscarínicos variam de acordo com a localização de cada um
deles.

NICOTÍNICOS

São acoplados a canais iônicos, principalmente os canais de sódio, e a

transmissão do sinal se dá por meio da modulação da entrada de íons dentro
da célula, causando despolarização.

M1
:
 É mais expresso no SNC e atua alterando, por exemplo, fome, memória,
reações emocionais etc.

M2

Também chamado de receptor muscarínico cardíaco, é mais expresso no

coração e tem efeito oposto ao dos receptores β nesse órgão (receptores
adrenérgicos que serão discutidos mais adiante), gerando redução da
frequência cardíaca e da força de contração, ou seja, tem efeitos
cronotrópico e inotrópico negativos, opondo-se aos efeitos adrenérgicos.

M3

Expressa-se mais nas glândulas exócrinas (salivar, gástricas, intestinas etc.),

aumentando a secreção dessas glândulas, e se expressa na musculatura do
vaso sanguíneo, gerando vasodilatação, opondo-se aos efeitos adrenérgicos.

OS RECEPTORES COLINÉRGICOS
MEDEIAM IMPORTANTES EFEITOS QUE
PODEM SER MODULADOS PELA AÇÃO DE
AGENTES FARMACOLÓGICOS.
:
 AGONISTAS DE RECEPTORES
MUSCARÍNICOS
Agonistas de receptores muscarínicos colinérgicos podem ser divididos em
dois grupos:

ÉSTERES DE COLINA, ACH E VÁRIOS

ÉSTERES SINTÉTICOS
De várias centenas de derivados sintéticos de colina investigados, apenas a
metacolina, carbacol e betanecol tiveram aplicações clínicas. Metacolina é
um éster de colina sintético que difere de Ach principalmente em sua maior
duração e seletividade de ação. Sua seletividade se reflete em
predominância de respostas muscarínicas, com maior manifestação no
sistema cardiovascular, sobre pequenas ações nicotínicas.

Carbacol e seu análogo betanecol são quase completamente resistentes à

hidrólise por colinesterases. Suas meia-vidas são suficientemente longas
para que se sejam distribuídas para áreas de baixo fluxo sanguíneo. O
carbacol tem atividade nicotínica particularmente em gânglios autônomos.
Betanecol tem principalmente ações muscarínicas, com efeitos proeminentes
sobre a motilidade do TGI e bexiga urinária.

ALCALOIDES COLINOMIMÉTICOS DE
OCORRÊNCIA NATURAL E SEUS
CONGÊNERES SINTÉTICOS
Os principais agonistas alcaloides naturais (particularmente pilocarpina,
muscarina e arecolina), muscarina, pilocarina e arecolina, têm os mesmos
sítios de ação que os ésteres da colina. A muscarina atua em receptores
muscarínicos, e a classificação desses receptores deriva das ações deste
:
 alcaloide.

A pilocarina tem uma ação muscarínica sobre as glândulas sudoríparas.

Arecolina também age em receptores nicotínicos. Embora esses alcaloides
de ocorrência natural sejam de grande valor, o uso clínico presente é restrito
em grande parte ao emprego da pilocarpina como agente miótico (que faz a
contração da pupila).

USOS TERAPÊUTICOS

Agonistas muscarínicos são atualmente usados no tratamento de distúrbios

da bexiga urinária, xerostomia e no diagnóstico de hiperatividade brônquica.
Também são utilizados na oftalmologia como agentes mióticos e para o
tratamento de glaucoma.
:
 Há um crescente interesse no papel dos receptores muscarínicos na
cognição. A utilidade potencial dos receptores M1 no tratamento do prejuízo
cognitivo associado à doença de Alzheimer tem sido considerada há muito
tempo. Outros subtipos receptores, incluindo M2 e M5, também parecem
estar envolvidos na regulação da função cognitiva, pelo menos em modelos
animais.

FÁRMACOS AGONISTAS DO RECEPTOR

MUSCARÍNICO

Embora raramente administrada sistemicamente, a Ach é usada topicamente

para a indução de miose (contração da pupila) durante a cirurgia
oftalmológica; é incutida no olho como uma solução oftálmica de 1%.
:
  Miose

Veja como os fármacos agonistas do receptor muscarínico reagem no

organismo:

METACOLINA
BETANECOL
CARBACHOL
CLORIDRATO DE PILOCARPINA
É administrada por inalação para o diagnóstico de hiperatividade das vias
aéreas brônquicas em pacientes que não têm asma clinicamente aparente.
Enquanto agonistas muscarínicos podem causar broncoconstrição e
aumento de secreções traqueobrônquicas em todos os indivíduos, pacientes
asmáticos respondem com intensa restrição brônquica e redução da
capacidade vital.

Inicialmente, afeta os tratos urinário e gastrointestinais. No trato urinário, o

betanecol tem utilidade no tratamento da retenção urinária e esvaziamento
inadequado da bexiga, quando a obstrução orgânica está ausente, como na
retenção urinária pós-operatória, neuropatia autônoma diabética e em certos
casos de bexiga hipotônica crônica, miogênica ou neurogênica; assim, o
cateterismo pode ser evitado. No TGI, o betanecol estimula a peristalse
(movimentos naturais do intestino) e aumenta a motilidade e o repouso no
esôfago inferior.

É usado topicamente na Oftalmologia para o tratamento de glaucoma e a

indução de miose durante a cirurgia; é incutido no olho através de colírios.

É usado para o tratamento da xerostomia, que segue procedimentos de

radiação da cabeça e pescoço, ou que está associada à síndrome de
Sjögren, uma doença autoimune que ocorre principalmente em mulheres nas
quais secreções, particularmente salivares e lacrimais, são comprometidas. É
:
 também usada em Oftalmologia para o tratamento de glaucoma e como
agente miótico.

FÁRMACOS ANTAGONISTAS DO
RECEPTOR MUSCARÍNICO

Os antagonistas do receptor muscarínico incluem:

Os alcaloides naturais, atropina e escopolamina;

Derivados semissintéticos desses alcaloides;

Derivados sintéticos, alguns dos quais mostram seleção para subtipos

de receptores muscarínicos.

ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS IMPEDEM

OS EFEITOS DA ACH, BLOQUEANDO SUA
LIGAÇÃO A RECEPTORES MUSCARÍNICOS
EM CÉLULAS EFICAZES EM JUNÇÕES
NEUROEFETORAS PARASSIMPÁTICAS (E
SIMPÁTICAS) E EM GÂNGLIOS
PERIFÉRICOS NO SNC.

Em geral, antagonistas muscarínicos causam pouco bloqueio de receptores

nicotínicos. No entanto, os antagonistas quaternários de amônio geralmente
:
 exibem maior grau de atividade de bloqueio nicotínico e são mais propensos
a interferir com a transmissão ganglionar ou neuromuscular.

A maioria dos antagonistas muscarínicos clinicamente disponíveis são não

seletivos, e suas ações diferem pouco das da atropina, o protótipo do grupo.
Nenhum antagonista seletivo é completamente seletivo (ou seja, pode ser
usado para definir um subtipo de receptor único em relação a todos os outros
subtipos receptores). De fato, a eficácia clínica de alguns agentes pode surgir
de um equilíbrio de ações antagônicas em dois ou mais subtipos receptores.

 Estrutura química da Atropina

EFEITOS FARMACOLÓGICOS DE
ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS

Os efeitos de outros antagonistas muscarínicos serão mencionados somente

:
 quando diferirem significantemente da atropina. Os principais efeitos
farmacológicos do aumento das doses de atropina oferecem um guia geral
para os problemas associados à administração desta classe de agentes.

 Coração humano

O principal efeito da atropina no coração é alterar a taxa de batimento

cardíaco. Embora a resposta dominante seja a taquicardia, a frequência
cardíaca muitas vezes diminui transitoriamente com doses clínicas médias. A
lentidão é modesta (4-8 batidas por minuto) e, geralmente, está ausente após
rápida injeção intravenosa. Não há alterações na pressão arterial ou no
débito cardíaca. Este efeito inesperado foi atribuído aos receptores
muscarínicos pré-sinápticos M1 em terminais nervosos pós-ganglionares
parassimpáticos no nó sinoatrial, que normalmente inibem a liberação de
Ach.
:
 A ATROPINA FREQUENTEMENTE PRODUZ
ARRITMIAS CARDÍACAS, MAS SEM
SINTOMAS CARDIOVASCULARES.

Em doses clínicas, a atropina neutraliza completamente a vasodilatação

periférica e a queda acentuada da pressão arterial causada por ésteres de
colina. Em contraste, quando administrada sozinha, seu efeito sobre os
vasos sanguíneos e a pressão arterial não é marcante. Esse resultado é
esperado porque a maioria dos leitos vasculares não tem inervação
colinérgica significativa. Em doses tóxicas e ocasionalmente terapêuticas, a
atropina pode dilatar vasos sanguíneos cutâneos, especialmente aqueles na
área de “blush” (rubor de atropina). Esta pode ser uma reação
compensatória, permitindo a produção de calor para compensar o aumento
da temperatura induzida pela atropina, que pode acompanhar a inibição da
sudorese.

 ATENÇÃO

Embora a atropina possa causar alguma broncodilatação e diminuição da

secreção traqueobrônquica em indivíduos normais, bloqueando o tônus
parassimpático (vagal) para os pulmões, seus efeitos sobre o sistema
respiratório é mais significativo em pacientes com doenças respiratórias.

A atropina pode inibir a broncoconstrição causada pela histamina, bradicinina

e os eicosanoides, o que presumivelmente reflete na atividade
parassimpático reflexo (vagal) na broncoconstrição provocada por esses
agentes. A capacidade de bloquear os efeitos broncoconstritivos indiretos
desses mediadores forma a base para o uso de antagonistas de receptores
:
 muscarínicos, juntamente aos agonistas do receptor β adrenérgico no
tratamento da asma. Os antagonistas muscarínicos também têm um papel
importante no tratamento da doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC).

Antagonistas do receptor muscarínico bloqueiam as respostas colinérgicas

do músculo esfíncter pupilar da íris e da curvatura da lente controladora do
músculo ciliar (bloco de reflexo de acomodação com foco resultante à visão
próxima). Assim, dilatam a pupila (midríase) e paralisam a acomodação
visual (cicloplegia). A ampla dilatação pupilar resulta em fotofobia; a lente é
fixa para visão distante, objetos próximos são borrados, e objetos podem
parecer menores do que são. A constrição normal do reflexo pupilar à luz ou
à convergência dos olhos é abolida. Esses efeitos podem ocorrer após a
administração local ou sistêmica dos alcaloides.

 Comparação entre miose e midríase

O conhecimento das ações dos agonistas dos receptores muscarínicos no

estômago e intestino levou ao uso desses fármacos como agentes
:
 antiespasmódicos para distúrbios de gastrointestinais e no tratamento da
doença da úlcera péptica. Embora a atropina possa completamente abolir os
efeitos da Ach (e outras drogas parassimpatomiméticas) na motilidade e
secreção gastrointestinais, inibe incompletamente as respostas
gastrointestinais à estimulação vagal.

 ATENÇÃO

A secreção salivar é particularmente sensível à inibição por antagonistas

receptores muscarínicos, que pode abolir completamente a secreção
abundante de saliva. A boca fica seca, e pode ficar difícil engolir e falar. Em
contraste, a fase intestinal da secreção gástrica é apenas parcialmente
inibida.

Os nervos parassimpáticos aumentam o tônus e a motilidade e relaxam os

esfíncteres, favorecendo a passagem do conteúdo ao longo gastrointestinal.
Tanto em indivíduos normais quanto em pacientes com doença
gastrointestinal, os antagonistas muscarínicos produzem efeitos inibitórios
prolongados sobre a atividade motora do estômago, duodeno, jejuno, íleo e
cólon, caracterizados por uma redução no tônus e na amplitude e frequência
de contrações peristálticas.

Os efeitos podem variar entre os medicamentos:

ATROPINA
ESCOPOLAMINA
A atropina tem efeitos mínimos no SNC em doses terapêuticas, embora
possa ocorrer leve estimulação dos centros medulares parassimpáticos. Com
doses tóxicas de atropina, a excitação central se torna mais proeminente,
levando à inquietação, irritabilidade, desorientação, às alucinações ou ao
:
 delírio. Com doses ainda maiores, a estimulação é seguida pela depressão,
levando ao colapso circulatório e à insuficiência respiratória após um período
de paralisia e coma.

Ao contrário da atropina, a escopolamina tem efeitos centrais proeminentes

em baixas doses terapêuticas. Especificamente, a escopolamina em doses
terapêuticas normalmente causa depressão do SNC, manifestada como
sonolência, amnésia, fadiga e sono sem sonhos, com uma redução no sono
de movimento rápido dos olhos (REM).

A atropina é, portanto, preferida à escopolamina para muitos propósitos. A

base dessa diferença é provavelmente a maior permeação de escopolamina
através da barreira hematoencefálica.

IPRATRÓPIO E TIOTRÓPIO

Os compostos quaternários de amônio ipratrópio e tiotrópio são usados

exclusivamente para seus efeitos no trato respiratório. Quando inalados, sua
ação é voltada para a boca e as vias aéreas. Boca seca é o único efeito
colateral frequentemente relatado.

Acredita-se que o grau de broncodilatação alcançado por esses agentes

reflita o nível de tônus parassimpático basal, complementado pela ativação
reflexa das vias colinérgicas provocadas por diversos estímulos. Uma
propriedade terapeuticamente importante de ipratrópio e tiotrópio é seu efeito
inibitório mínimo na liberação mucociliária em relação à atropina. Assim, a
escolha desses agentes para uso em pacientes com doença das vias aéreas
minimiza o aumento da acumulação de secreções mais baixas das vias
aéreas encontradas com atropina.
:
:
 USOS TERAPÊUTICOS DE ANTAGONISTAS
DE RECEPTORES MUSCARÍNICOS

Antagonistas do receptor muscarínico têm sido usados no tratamento de

grande variedade de condições clínicas, predominantemente para inibir
efeitos de atividade parassimpático no trato respiratório, trato urinário, trato
gastrointestinal, olho e coração. A maior limitação no uso de drogas não
seletivas é muitas vezes a não obtenção de respostas terapêuticas
desejadas sem efeitos colaterais concomitantes.

Embora estes últimos não sejam graves, podem ser suficientemente

perturbadores para diminuir a adesão dos pacientes, particularmente durante
a administração de longo prazo. Esses agentes são frequentemente usados
com agonistas de receptores adrenérgicos inalados, embora haja pouca
evidência de verdadeiro sinergismo.
:
 ANTICOLINÉRGICOS

A função da acetilcolinesterase (AChE) no terminal sináptico colinérgico

(Ach) nas junções das várias terminações nervosas colinérgicas com seus
órgãos-alvo ou sítios pós-sinápticos foi descrita quando abordamos o sistema
nervoso periférico.

Drogas que inibem AChE são chamadas de agentes anticolinesterásicos.

Eles fazem com que a Ach se acumule nas proximidades dos terminais do
nervo colinérgico e, portanto, são potencialmente capazes de produzir efeitos
equivalentes à estimulação excessiva de receptores colinérgicos em todo o
sistema nervoso central e periférico.

Em geral, os compostos que contêm um grupo quaternário de amônio não

penetram facilmente nas membranas celulares; portanto, os agentes anti-
ChE desta categoria são mal absorvidos pelo TGI ou através da pele e são
excluídos do SNC pela barreira hematoencefálica. Por outro lado, tais
fármacos atuam preferencialmente nas junções neuromusculares do músculo
esquelético, exercendo sua ação tanto como agentes anti-ChE como
agonistas diretos.

Os locais de ação dos agentes anti-ChE de importância terapêutica são:

:
 Olhos

Intestino
:
 Junção neuromuscular do músculo esquelético

Quando aplicados localmente à conjuntiva, os agentes anti-ChE causam

hiperemia conjuntiva e constrição do músculo esfíncter pupilar ao redor da
margem pupilar da íris (miose) e do músculo ciliar. Miose é aparente em
poucos minutos e pode durar várias horas por dia. A pressão intraocular,
quando elevada, usualmente cai como resultado da facilitação da saída do
humor aquoso.

Em humanos, a neostigmina aumenta as contrações gástricas e a secreção

do ácido gástrico. Após a vagotomia bilateral, os efeitos da neostigmina na
motilidade gástrica são muito reduzidos. A porção inferior do esôfago é
estimulada pela neostigmina.
:
  Estrutura química de Neostigmina

A maioria dos efeitos de potentes drogas anti-ChE no músculo esquelético

pode ser explicada adequadamente com base em sua inibição de AChE em
junções neuromusculares. No entanto, há boa evidência para uma ação
direta da neostigmina e outros agentes quaternários no musculoesquelético.

TOXICOLOGIA

Os aspectos toxicológicos dos agentes anti-ChE são de grande importância

na prática médica. Além dos casos de intoxicação acidental do uso de
compostos organofosforados, como inseticidas agrícolas, esses agentes têm
sido usados com frequência para fins homicidas e suicidas. Organofosfatos
representam até 80% das internações relacionadas a pesticidas.

ORGANIZAÇÃO MUNDIAL DA SAÚDE

CLASSIFICA A TOXICIDADE DOS
:
 PESTICIDAS COMO UM PROBLEMA
GLOBAL GENERALIZADO ASSOCIADO A
MAIS DE 200 MIL MORTES POR ANO. A
EXPOSIÇÃO OCUPACIONAL OCORRE MAIS
COMUMENTE PELAS VIAS DÉRMICAS E
PULMONARES, ENQUANTO A INGESTÃO
ORAL É MAIS COMUM EM CASOS DE
INTOXICAÇÃO NÃO OCUPACIONAL.

Os efeitos da intoxicação aguda por agentes anti-ChE manifestam-se por

sinais e sintomas muscarínicos e nicotínicos, e, com exceção de compostos
de solubilidade lipídica extremamente baixa, por sinais referenciados ao
CNS. Os efeitos sistêmicos aparecem em poucos minutos após a inalação de
vapores ou aerossóis. O início dos sintomas é adiado após a absorção
percutânea.

 ATENÇÃO

A atropina efetivamente antagoniza as ações dos receptores muscarínicos,

incluindo aumento da secreção traqueobrônquica e salivar, bradicardia nas
ações centrais. O efeito da atropina no comprometimento neuromuscular
periférico pode ser revertido por pralidoxima, um reativador de colinterase,
sendo essas duas drogas as mais utilizadas no combate das intoxicações por
organofosforados.
:
 FÁRMACOS QUE AGEM NA
JUNÇÃO NEUROMUSCULAR E
GÂNGLIOS AUTONÔMICOS

O receptor nicotínico de acetilcolina medeia a neurotransmissão pós-

sináptica na junção neuromuscular e nos gânglios autônomos periféricos; no
SNC, controla em grande parte da liberação de neurotransmissores de locais
pré-sinápticos.

O receptor é chamado de receptor nicotínico de acetilcolina porque tanto

a nicotina quanto o neurotransmissor Ach podem estimular este receptor.
Existem subtipos distintos de receptores nicotínicos na junção neuromuscular
e nos gânglios sinápticos, e vários agentes farmacológicos discriminam entre
estes subtipos de receptores.

RECEPTORES NICOTÍNICOS DE
ACETILCOLINA
:
 A ligação de Ach no receptor nicotínico de Ach inicia sinais despolarizantes,
que se direcionam ao potencial da placa motora (EPM) na muscular
esquelética ou um potencial excitatório pós-sináptico (EPSP) nos gânglios
periféricos.

Trata-se dos locais clássicos da ação dos curares e da nicotina e definiram o

conceito de receptor nicotínico de Ach há mais de um século e fizeram deste
o receptor farmacológico prototípico dos efeitos da Ach nesses locais.
Aproveitando-se de estruturas especializadas que evoluíram para mediar a
neurotransmissão colinérgica e de toxinas naturais que bloqueiam a atividade
motora, receptores nicotínicos periféricos e, em seguida, centrais foram
isolados, caracterizados, e representam marcos no desenvolvimento da
farmacologia molecular.

AGENTES DE BLOQUEIO
NEUROMUSCULAR

O bloqueador neuromuscular clássico, o curare, foi a ferramenta que Claude

Bernard usou em meados do século XIX para demonstrar um local de ação
medicamentosa na junção neuromuscular. Os agentes de bloqueio
neuromuscular modernos geralmente caem em duas classes,
despolarizantes e competitivos/não despolarizantes. Atualmente, apenas um
único agente despolarizante, succinilcolina, está em uso clínico geral,
enquanto múltiplos agentes competitivos ou não despolarizadores estão
disponíveis, mas sem grande utilização clínica.
:
 CLAUDE BERNARD

O médico e fisiologista francês Claude Bernard (1813-1878) é reconhecido

pela criação da medicina experimental/baseada em evidências.

Vejamos as propriedades farmacológicas desses agentes:

AGENTE DESPOLARIZANTE
Os agentes despolarizadores, como a succinilcolina, agem por um
mecanismo diferente. Sua ação inicial é despolarizar a membrana, abrindo
canais iônicos da mesma forma que a Ach. No entanto, eles persistem por
efeitos mais duradouros na junção neuromuscular, principalmente por causa
de sua resistência ao AChE. Essa despolarização inicial é seguida pelo
bloqueio da transmissão neuromuscular e da paralisia flácida; isto posto,
essa sequência é influenciada por alguns fatores, como os agentes
anestésicos usados simultaneamente aos bloqueadores musculares.

A succinilcolina em doses que produzem relaxamento neuromuscular

raramente causam efeitos atribuíveis ao bloqueio ganglionar. No entanto, os
efeitos cardiovasculares, às vezes, são observados, provavelmente devido à
estimulação sucessiva de gânglios vagais e gânglios simpáticos.

AGENTES COMPETITIVOS
A tubocurarina e outros agentes de bloqueio neuromuscular são
desprovidos de efeitos centrais após doses clínicas comuns devido à sua
incapacidade de penetrar a barreira hematoencefálica.

Agentes de bloqueio neuromuscular mostram potências variáveis na

produção de bloqueio ganglionar. Assim como na placa motora, o bloqueio
ganglionar por tubocurarina e outras drogas estabilizadoras é invertido ou
:
 antagonizado por agentes anti-ChE.

Nas doses de tubocurarina utilizadas clinicamente, o bloqueio parcial

provavelmente é produzido tanto em gânglios autônomos quanto na medula
adrenal, o que resulta em uma queda na pressão arterial e taquicardia. O
pancurônio mostra menos bloqueio ganglionar em doses clínicas comuns.
Atracurium, vecurônio, doxacurium, pipecuronium, mivacurium e
rocurônita são ainda mais seletivos. O pancurôrio tem uma ação vagolítica,
presumivelmente pelo bloqueio de receptores muscarínicos, o que leva à
taquicardia.

O principal uso clínico dos agentes de bloqueio neuromuscular é como

adjuvante na anestesia cirúrgica para obter relaxamento do músculo
esquelético, particularmente da parede abdominal, para facilitar
manipulações operatórias. Como o relaxamento muscular não depende da
profundidade da anestesia geral, basta um nível muito mais leve de
anestesia para que o procedimento seja realizado. Assim, o risco de
depressão respiratória e cardiovascular é minimizado, e a recuperação pós-
anestésica é reduzida.
:
  ATENÇÃO

Esses agentes de bloqueio neuromuscular não podem ser usados para

substituir a profundidade inadequada da anestesia. Caso contrário, pode
ocorrer um risco de respostas reflexas a estímulos dolorosos e recordação
consciente do procedimento cirúrgico.

O relaxamento muscular também é de valor em diversos procedimentos

ortopédicos, como a correção de desalinhamentos e a realização do
alinhamento das fraturas. Agentes de bloqueio neuromuscular de curta
duração são usados frequentemente para facilitar a intubação endotraqueal e
têm sido usados para facilitar a laringoscopia, broncoscopia e endoscopia em
combinação com um agente anestésico geral. Pacientes sob efeito da
tubocurarina necessitam de assistência respiratória em decorrência do
:
 relaxamento dos músculos intercostais e diafragma.

ESTUDO DE CASO
Neste vídeo, veremos um estudo de caso sobre intoxicação com
organofosforados (“chumbinho”).
:
 VERIFICANDO O APRENDIZADO

MÓDULO 3

 Identificar os fármacos que atuam na transmissão adrenérgica como

agonistas
diretos, indiretos e antagonistas, além de suas aplicações clínicas
e seus efeitos adversos

INTRODUÇÃO

Veremos, em nosso último módulo, que catecolaminas e drogas

simpatomiméticas são classificadas como simpatomiméticos de ação direta,
indireta ou de ação mista. As drogas simpaticomiméticas de ação direta
agem em um ou mais dos receptores adrenérgicos. Drogas de ação indireta
aumentam a disponibilidade de noradrenalina ou adrenalina para estimular
os receptores adrenérgicos.
:
  Ampola de adrenalina

SIMPATOMIMÉTICOS ENDÓGENOS

ADRENALINA

A ação vascular principal da adrenalina é exercida sobre as artérias menores

e esfíncteres capilares, embora veias e grandes artérias também respondam
à droga. A adrenalina injetada diminui significativamente o fluxo sanguíneo
cutâneo, a constrição de vasos pré-capilares e as vênulas pequenas.
Adrenalina é um poderoso estimulante cardíaco; atua diretamente nos
receptores β1 predominantes do miocárdio e das células do marca-passo e
:
 dos tecidos condutores.

O interesse recente se concentrou no papel dos receptores β1 e β2 no

coração humano, especialmente na insuficiência cardíaca. A frequência
cardíaca aumenta, e o ritmo muitas vezes é alterado.

AS RESPOSTAS DIRETAS À ADRENALINA

INCLUEM AUMENTO DA FORÇA DE
CONTRAÇÃO, AUMENTO DA
EXCITABILIDADE E ACELERAÇÃO DA TAXA
DE BATIMENTOS CARDÍACOS.

Os efeitos sobre o músculo liso vascular são de grande importância

fisiológica, enquanto aqueles no músculo liso do trato gastrointestinal são
relativamente menores. O músculo liso do TGI é, em geral, relaxado pela
adrenalina. Este efeito é devido à ativação de receptores α e β. No tônus
intestinal, a frequência e amplitude das contrações espontâneas são
reduzidos. O estômago geralmente é relaxado, e os esfíncteres pilóricos e
ileocecal são contraídos.

A adrenalina tem uma poderosa ação broncodilatadora, mais evidente

quando o músculo brônquico está contraído em decorrência da asma
brônquica, por exemplo. Em tais situações, a adrenalina tem um efeito
terapêutico marcante, como um antagonista fisiológico a substâncias que
causam broncoconstrição.

 ATENÇÃO
:
 Devido à incapacidade deste composto bastante polar de entrar no CNS, a
adrenalina em doses terapêuticas convencionais não é um poderoso
estimulante. Embora a droga possa causar inquietação, apreensão, dor de
cabeça e tremores em muitas pessoas, esses efeitos em parte podem ser
secundários aos efeitos da adrenalina no sistema cardiovascular,
musculoesquelético, ou seja, podem ser o resultado de manifestações
somáticas de ansiedade.

TOXICIDADE, EFEITOS ADVERSOS E

CONTRAINDICAÇÕES

A adrenalina pode causar reações perturbadoras, como inquietação, dor de

cabeça latejante, tremores e palpitações. Reações mais graves incluem
hemorragia cerebral e arritmias cardíacas.

Angina pode ser induzida por adrenalina em pacientes com doença arterial
coronariana. O uso de adrenalina geralmente é contraindicado em pacientes
que estão recebendo antagonistas não seletivos do receptor β, uma vez que
suas ações não colocadas em receptor vascular α1 podem levar à
hipertensão grave e hemorragia cerebral.
:
:
 USOS TERAPÊUTICOS

Um grande uso é fornecer alívio rápido e emergencial de reações de

hipersensibilidade, incluindo anafilaxia, para drogas e outros alérgenos. A
adrenalina também é usada para prolongar a ação dos anestésicos locais,
diminuindo o fluxo sanguíneo local. Seus efeitos cardíacos podem ser de uso
na restauração do ritmo cardíaco em pacientes com parada cardíaca devido
a diversas origens.

NORADRENALINA

A noradrenalina é um grande mediador químico liberado por neurônios pós-

sinápticos. Difere apenas da adrenalina pela ausência da substituição de
metila no grupo amino. A noradrenalina constitui 10-20% do teor de
catecolaminas da adrenal humana e até 97% em alguns feocromocitomas
(tumores de adrenal).
:
  Estrutura química da noradrenalina

USOS TERAPÊUTICOS

A pressões sistólicas, diastólicas e, geralmente, a pressão de pulso é

aumentada com o uso de noradrenalina. A ativação do reflexo vagal
compensatório retarda o coração, superando uma ação direta de aceleração
cardíaca, e o volume de pós-carga é aumentado. A resistência vascular
periférica aumenta na maioria dos leitos vasculares, e o fluxo sanguíneo
renal é reduzido. Noradrenalina promove a constrição dos vasos
mesentéricos e reduz o fluxo sanguíneo esplâncnico e hepático. O fluxo
coronário geralmente é aumentado, devido à dilatação coronariana
indiretamente induzida, e a pressão arterial acaba sendo elevada.

Ao contrário da adrenalina, pequenas doses de noradrenalina não causam

:
 vasodilatação ou hipotensão, uma vez que os vasos sanguíneos do músculo
esquelético contraiam em vez de dilatar-se. A noradrenalina é usada como
vasoconstritor para aumentar ou apoiar a pressão arterial sob certas
condições de cuidados intensificados.

DOPAMINA

A dopamina é o precursor metabólico imediato da noradrenalina e da

adrenalina; é um neurotransmissor central particularmente importante na
regulação do movimento e possui importantes propriedades farmacológicas
intrínsecas. Na periferia, é sintetizada em células epiteliais do túbulo
proximal, onde exerce efeitos diuréticos e natriuréticos locais. A dopamina é
um dos substratos da MAO e COMT e, portanto, é ineficiente quando
administrada oralmente.
:
 USOS TERAPÊUTICOS

A dopamina é usada no tratamento de insuficiência cardíaca congestiva

grave, particularmente em pacientes com oligúria de baixa ou normal
resistência vascular periférica. A droga também pode melhorar parâmetros
fisiológicos no tratamento de choque cardiogênico e séptico. Embora a
dopamina possa melhorar agudamente a função cardíaca e renal em
pacientes gravemente doentes com doença cardíaca crônica ou insuficiência
renal, há relativamente pouca evidência de apoio a longo prazo no resultado
clínico.

AGONISTAS DOS RECEPTORES β

ADRENÉRGICOS

Agonistas dos receptores β adrenérgicos têm sido utilizados em muitos

cenários clínicos, mas agora desempenham um papel importante apenas no
tratamento da broncoconstrição em pacientes com asma (obstrução
reversível das vias aéreas) ou doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC).

Os β agonistas podem ser usados para estimular a taxa e a força da

contração cardíaca. O efeito cronotrópico é útil no tratamento emergencial de
arritmias, bradicardias ou bloqueio cardíaco, enquanto o efeito ionotrópico é
usado quando é desejável aumentar a contratilidade do miocárdio.

ISOPROTERENOL
:
 Isoproterenol é um potente agonista não seletivo de receptores β com baixa
afinidade para α receptores.

 Estrutura química do isoproterenol

:
 AÇÕES FARMACOLÓGICAS

A infusão intravenosa de isoproterenol reduz a resistência vascular periférica,

principalmente no músculo esquelético, mas também em leitos vasculares
renais e mesentéricos. A pressão diastólica cai. A pressão arterial sistólica
pode permanecer inalterada ou subir, embora a pressão arterial média
tipicamente caia. A produção cardíaca é aumentada devido aos efeitos
positivos inotrópicos e cronotrópicos da droga em face da diminuição da
resistência vascular periférica. Os efeitos cardíacos do isoproterenol podem
levar a palpitações, taquicardia sinusal e arritmias mais graves.

Isoproterenol relaxa quase todas as variedades de músculo liso quando o

tônus está alto, mas esta ação é mais pronunciada em músculo brônquico e
gastrointestinal. Previne ou alivia a broncoconstrição.

DOBUTAMINA

A dobutamina se assemelha estruturalmente à dopamina, mas possui um

substitutivo aromático volumoso no grupo amino. Os efeitos farmacológicos
da dobutamina são decorrentes de interações diretas com receptores α e β;
suas ações não parecem resultar da liberação de noradrenalina de
terminações nervosas simpáticas, nem são exercidas por receptores
dopaminérgicos.
:
 USOS TERAPÊUTICOS

A dobutamina é indicada para o tratamento a curto prazo da

descompensação cardíaca, que pode ocorrer após cirurgia cardíaca ou em
pacientes com insuficiência cardíaca congestiva ou infarto agudo do
miocárdio. A dobutamina aumenta a produção cardíaca e o volume de ejeção
em tais pacientes, geralmente sem aumento acentuado na frequência
cardíaca. Alterações na pressão arterial ou resistência periférica usualmente
são menores, embora alguns pacientes possam ter acentuado aumento na
pressão arterial ou na frequência cardíaca.

AGONISTAS β2 - SELETIVO DE
:
 RECEPTORES ADRENÉRGICOS
Alguns dos principais efeitos adversos dos agonistas β no tratamento de
asma ou DPOC são causados pela estimulação de receptores β1 no
coração. Assim, foram desenvolvidas drogas com afinidade preferencial para
receptores β2 em comparação com os receptores β1. No entanto, essa
seletividade é relativa, não absoluta, e se perde em altas concentrações
dessas drogas. Além disso, até 40% dos receptores β no coração humano
são receptores β2, que podem causar estimulação cardíaca.

UMA SEGUNDA ESTRATÉGIA QUE

AUMENTOU A UTILIDADE DE VÁRIOS
AGONISTAS Β2-SELETIVOS NO
TRATAMENTO DA ASMA E DPOC TEM SIDO
A MODIFICAÇÃO ESTRUTURAL QUE
RESULTA EM MENORES TAXAS DE
METABOLISMO E MAIOR
BIODISPONIBILIDADE ORAL (EM
COMPARAÇÃO COM CATECOLAMINAS).

O metaproterenol é um exemplo de agonistas β2-seletivos. É um fármaco

resistente à COMT, e 40% é absorvido em forma ativa após administração
oral. Metaproterenol é considerado um fármaco β2-seletivo, embora
provavelmente seja menos seletivo que o albuterol ou terbutalina e, portanto,
é mais propenso a causar estimulação cardíaca; como observado
anteriormente, até 40% dos receptores β no coração humano são do subtipo
:
 β2; assim, mesmo β-agentes seletivos têm o potencial de causar estimulação
cardíaca.

Outros fármacos que compõem essa classe são:

AGONISTAS α1 SELETIVOS DE
RECEPTORES ADRENÉRGICOS

Os principais efeitos clínicos de uma série de drogas simpatomiméticas

ocorrem devido à ativação de receptores α adrenérgicos no músculo liso
vascular. Como resultado, a resistência vascular é aumentada, e a pressão
arterial é mantida ou elevada. Embora a utilidade clínica dessas drogas seja
limitada, elas podem ser úteis no tratamento de alguns pacientes com
hipotensão, incluindo hipotensão ortostática, ou choque. A fenilefrina e a
metoxamina são vasoconstritores de ação direta e são ativadores seletivos
de receptores α1.

Fenilefrina é um agonista α1-seletivo; ativa os receptores β apenas em

concentrações elevadas. Os efeitos farmacológicos da fenilefrina são
semelhantes aos da metoxamina. A droga causa vasoconstrição arterial
marcada durante a infusão intravenosa. A fenilefrina também é usada como
descongestionante nasal e como agente midriático em várias formulações
nasais e oftálmicas.
:
 AGONISTAS SELETIVOS α2 DE
RECEPTORES ADRENÉRGICOS
Agonistas adrenérgicos α2-seletivos são usados principalmente para o
tratamento da hipertensão sistêmica. Sua eficácia como agentes anti-
hipertensivos é um tanto surpreendente, uma vez que muitos vasos
sanguíneos contêm receptores adrenérgicos α2-sinápticos, que promovem a
vasoconstrição. De fato, a clonidina, o prototípico agonista α2, foi
inicialmente desenvolvida como um vasoconstritor descongestionante nasal.
Sua capacidade de diminuir a pressão arterial resulta da ativação de
receptores α2 nos centros de controle cardiovascular do SNC; tal ativação
suprime o fluxo de atividade do sistema nervoso simpático do cérebro.

O principal uso terapêutico da clonidina está no tratamento da hipertensão

:
 arterial. A estimulação de receptores α2 no TGI pode aumentar a absorção
de cloreto de sódio e fluidos, além de inibir a secreção de bicarbonato.

 Estrutura química da clonidina

 SAIBA MAIS

Clonidina também é útil no tratamento e na preparação de sujeitos viciados

para retirada de narcóticos, álcool e tabaco. Essa droga pode ajudar a
amenizar parte da atividade nervosa simpática adversa associada à retirada
desses agentes, bem como diminuir o desejo pela droga. Os benefícios a
longo prazo da clonidina nesses ambientes e em distúrbios
neuropsiquiátricos continuam a ser determinados.
:
 OUTROS AGONISTAS
SIMPATOMIMÉTICOS

ANFETAMINAS

As anfetaminas têm poderosas ações estimulantes do SNC, além das ações

periféricas α e β comuns a drogas simpatomiméticas de ação indireta. Ao
contrário da adrenalina, é eficaz após a administração oral, e seus efeitos
duram várias horas.

No sistema cardiovascular, as anfetaminas administradas oralmente

aumentam a pressão arterial sistólica e diastólica. A frequência cardíaca,
muitas vezes, é reflexivamente lenta, e, com grandes doses, podem ocorrer
arritmias cardíacas.
:
  Estrutura química da anfetamina

As anfetaminas são uma das mais potentes aminas simpatomiméticas em

estimulantes do SNC. Estimulam o centro respiratório medular, diminuem o
grau de depressão central causada por várias drogas e produzem outros
sinais de estimulação do SNC. Acredita-se que esses efeitos sejam
decorrentes da estimulação cortical e, possivelmente, da estimulação do
sistema ativador reticular.

TOXICIDADE E EFEITOS ADVERSOS

Os efeitos tóxicos agudos da anfetamina geralmente são extensões de suas

ações terapêuticas, e, como regra, resultam da superdosagem.

Os efeitos do SNC geralmente incluem inquietação, tontura, tremor, reflexos

hiperativos, tensão, irritabilidade, fraqueza, insônia, febre e, às vezes,
euforia. Confusão, agressividade, mudanças na libido, ansiedade, delírio,
:
 alucinações paranoicas, estados de pânico e tendências suicidas ou
homicidas ocorrem, especialmente, em doentes mentais.

No entanto, esses efeitos psicóticos podem ser provocados em qualquer

indivíduo se quantidades suficientes de anfetamina forem ingeridas por um
período prolongado. Fadiga e depressão geralmente ocorrem após a
estimulação central. Efeitos cardiovasculares são comuns e incluem dor de
cabeça, frieza, palidez ou rubor, palpitação, arritmias cardíacas, dor anginal,
hipertensão ou hipotensão e colapso circulatório.

 ATENÇÃO

Os sintomas gastrointestinais incluem: boca seca, gosto metálico, anorexia,

náusea, vômito, diarreia e cólicas abdominais. Envenenamento fatal
geralmente termina em convulsões e coma, e hemorragias cerebrais são os
:
 principais achados patológicos.

ANTAGONISTAS DE RECEPTORES
ADRENÉRGICOS

Muitos tipos de drogas interferem na função do sistema nervoso simpático e,

portanto, têm efeitos profundos na fisiologia de órgãos simpaticamente
inervados. Várias dessas drogas são importantes na medicina clínica,
particularmente para o tratamento de doenças cardiovasculares.

Antagonistas seletivos de β1 bloqueiam a maioria das ações da adrenalina e

noradrenalina no coração, enquanto têm menos efeito sobre receptores β2
no músculo liso brônquico e nenhum efeito sobre as respostas mediadas por
receptores α1 ou α2. O conhecimento detalhado do sistema nervoso
autônomo e os locais de ação das drogas que atuam nos receptores
adrenérgicos é essencial para a compreensão das propriedades
farmacológicas e dos usos terapêuticos dessa importante classe de
fármacos.
:
 ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES Α
ADRENÉRGICOS

Os receptores α adrenérgicos medeiam ações importantes de catecolaminas

endógenas. As respostas de relevância clínica incluem a contração no
músculo arterial, venoso e visceral liso. Os receptores α2 estão envolvidos
no aumento do tônus vagal, facilitando a agregação plaquetária, inibindo a
liberação de noradrenalina e Ach das terminações nervosas, e regulando
efeitos metabólicos. Estes efeitos incluem a supressão da secreção de
insulina e a inibição da lipólise.

Os antagonistas dos receptores α têm um amplo espectro de especificidades

farmacológicas e são quimicamente heterogêneos. Algumas dessas drogas
têm afinidades diferentes para receptores α1 e α2. Por exemplo:
:
 USOS TERAPÊUTICOS

A prazosina tem sido usada com sucesso no tratamento da hipertensão

essencial. O interesse considerável também se concentrou na tendência
desse fármaco de melhorar em vez de piorar os perfis lipídicos e o
metabolismo de glicose-insulina em pacientes com hipertensão que estão em
risco de doença aterosclerótica.

Na insuficiência cardíaca congestiva, os antagonistas de receptores α têm

sido usados como outras drogas vasodilatadoras. Os efeitos a curto prazo da
prazosina para esses pacientes são decorrentes da dilatação das artérias e
veias, resultando em uma redução da pré-carga e pós-carga cardíaca e
redução do congestionamento pulmonar. Tem pronunciada ação na reversão
dos sinais adrenérgicos vasculares em pacientes com quadro de
:
 sobredosagem de anfetaminas e cocaína.

A hiperplasia prostática benigna produz obstrução uretral sintomática, que

leva a fluxo fraco, frequência urinária e nocturia. Esses sintomas são devido
a uma combinação de pressão mecânica na uretra em razão do aumento da
massa muscular lisa e do receptor α1, mediando um crescimento no tônus
muscular liso na próstata e bexiga, sendo esses sintomas e sinais revertidos
e controlados pelo uso da prazosina.

ANTAGONISTAS SELETIVOS-Α2 DOS

RECEPTORES ADRENÉRGICOS

Os receptores α2 têm um papel importante na regulação da atividade do

sistema nervoso simpático, tanto periférica quanto centralmente. Como
mencionado, a ativação dos receptores α2 pré-sinápticos inibem a liberação
de noradrenalina e outros transmissores periféricos de terminações nervosas
simpáticos.

O bloqueio dos receptores α2 com antagonistas seletivos, como a ioimbina,

podem aumentar o fluxo simpático e potencializar a liberação de
noradrenalina a partir de terminações nervosas, levando à ativação de
receptores α1 e β1 no coração e na vasculatura periférica, com consequente
aumento da pressão arterial.
:
 USOS TERAPÊUTICOS

A fenoxibenzamina é utilizada no tratamento do feocromocitoma.

Feocromocitomas são tumores da medula adrenal, onde o resultado habitual
é a hipertensão, que pode ser episódica e grave. A grande maioria dos
feocromocitomas são tratados cirurgicamente; no entanto, fenoxibenzamina é
usado com frequência na preparação do paciente para a cirurgia. A droga
controla episódios de hipertensão grave e minimiza outros efeitos adversos
das catecolaminas, como contração do volume plasmático e lesão do
miocárdio.

ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES Β

:
 ADRENÉGICOS

Antagonistas competitivos de receptores β adrenérgicos, ou β bloqueadores,

têm recebido enorme atenção clínica devido à sua eficácia no tratamento da
hipertensão arterial, doença isquêmica do coração, insuficiência cardíaca
congestiva e certas arritmias.

De forma geral, o propranolol é um antagonista não seletivo competitivo dos

receptores β adrenérgicos e continua sendo o protótipo com o qual outros
antagonistas β são comparados.

 Estrutura química do propranolol

Antagonistas β podem ser diferenciados pelas seguintes propriedades:

Afinidade relativa para receptores β1 e β2;

Atividade simpática intrínseca;

Bloqueio dos receptores β;

Diferenças na solubilidade lipídica;

:
 Capacidade de induzir vasodilatação;

Parâmetros farmacocinéticos.

ALGUMAS DESSAS CARACTERÍSTICAS

DISTINTAS TÊM SIGNIFICÂNCIA CLÍNICA E
AJUDAM A ORIENTAR A ESCOLHA
ADEQUADA DE UM ANTAGONISTA DO
RECEPTOR Β PARA UM PACIENTE
INDIVIDUAL.

O propranolol tem afinidade igual para receptores β1 e β2 adrenérgicos;

assim, é um antagonista não seletivo β adrenérgico. Agentes como
metoprolol, atenolol, acebutolol, bisoprolol e esmolol têm alguma afinidade
maior para β1 do que para receptores β2; estes são exemplos de
antagonistas β1-seletivos, embora a seletividade não seja absoluta. O
propranolol é um antagonista puro, e não tem capacidade de ativar
receptores β.

Vários bloqueadores β (por exemplo, pindolol e acebutolol) ativam

receptores β parcialmente na ausência de catecolaminas; no entanto, as
atividades intrínsecas dessas drogas são menores do que a de um agonista
completo, como o isoproterenol. Dizem que esses agonistas parciais têm
uma atividade intrínseca.

A atividade simpática substancial seria contraproducente à resposta desejada

por um antagonista β; no entanto, uma ligeira atividade residual pode, por
exemplo, prevenir bradicardia profunda ou inotrópica negativa em um
:
 coração em repouso. A vantagem clínica potencial desta propriedade, no
entanto, não é clara e pode ser desvantajosa no contexto de prevenção
secundária do infarto do miocárdio.

Além disso, outros antagonistas do receptor β têm a propriedade do

agonismo (agonista) inverso. Estas drogas podem diminuir a atividade basal
do receptor β, deslocando o equilíbrio de receptores espontaneamente ativos
para o estado inativo.

Vários antagonistas do receptor β também têm atividade anestésica local ou

estabilizadora de membrana, semelhante à lidocaína, que é independente do
bloqueio β. Tais drogas incluem:

Os seguintes medicamentos têm leves efeitos estabilizadores de membrana:

Embora a maioria dos receptores β antagonistas não bloqueiem receptores α

adrenérgicos, são exemplos de agentes que bloqueiam receptores α1 e β
adrenérgicos:
:
 Além do carvedilol, labetalol e bucindolol, muitos outros antagonistas do
receptor β têm propriedades vasodilatadoras. Estes incluem celiprolol,
nebivolol, nipradilol, carteolol, betaxolol, bopindolol e bevantolol.

USOS TERAPÊUTICOS

Os principais efeitos terapêuticos dos antagonistas do receptor β estão no

sistema cardiovascular. É importante distinguir esses efeitos em indivíduos
normais daqueles em indivíduos com doença cardiovascular, como
:
 hipertensão ou isquemia miocárdica. Como as catecolaminas têm ações
cronotrópicas positivas e inotrópicas, os antagonistas do receptor β retardam
a frequência cardíaca e diminuem a contratilidade do miocárdio.

Quando a estimulação tônica dos receptores β é baixa, este efeito é mediado

modestamente. No entanto, quando o sistema nervoso simpático é ativado,
como durante o exercício ou estresse, os antagonistas do receptor β
atenuam o aumento esperado na frequência cardíaca.

A administração de curto prazo dos antagonistas β, como propranolol,

diminui o problema cardíaco. A resistência periférica aumenta
proporcionalmente para manter a pressão arterial como resultado do
bloqueio de receptores vasculares β2 e reflexos compensatórios, como o
aumento da atividade do sistema nervoso simpático, levando à ativação de
receptores α vasculares. No entanto, com o uso a longo prazo de
antagonistas β, a resistência periférica total retorna aos valores iniciais ou
diminui em pacientes com hipertensão. Com antagonistas β, que também
são antagonistas do receptor α1, a produção cardíaca é mantida com maior
queda na resistência periférica. São exemplos:

Antagonistas β não seletivos, tais como propranolol, agem na musculatura

lisa dos brônquios. Isso geralmente tem pouco efeito sobre a função
pulmonar em indivíduos normais. No entanto, em pacientes com DPOC, esse
bloqueio pode levar à broncoconstrição e risco de morte.

Embora antagonistas β1-seletivos ou antagonistas com atividade

simpatomimética intrínseca sejam menos propensas do que propranolol para
:
 aumentar a resistência das vias aéreas em pacientes com asma, essas
drogas devem ser usadas apenas com grande cautela.

ESTUDO DE CASO
Neste vídeo, veremos um estudo de caso sobre o uso de agonista β-
adrenérgicos no tratamento das doenças respiratórias.
:
 VERIFICANDO O APRENDIZADO

CONCLUSÃO

CONSIDERAÇÕES FINAIS
Durante toda a discussão deste tema, conhecemos os componentes do
sistema nervoso, bem como sua divisão em sistema nervoso autônomo e
motor somático. Compreendemos que o sistema nervoso autônomo age
através de suas divisões simpática e parassimpática, com a ação das
catecolaminas e da acetilcolina, respectivamente.

O sistema nervoso autônomo atua orquestrando as funções do coração, trato

gastrointestinal, sistema urinário e atividade muscular. Esta regulação ocorre
por meio de seus receptores específicos, além de regular o metabolismo dos
neurotransmissores em que cada sistema está envolvido. Desta forma, os
fármacos de ação adrenérgica e colinérgica utilizam-se de vias metabólicas
na promoção de seus efeitos clínicos através de suas ações diretas, onde os
agentes farmacológicos agem sobre os receptores dos neurotransmissores.

A forma indireta remete à modulação das vias metabólicas da acetilcolina e

das catecolaminas, enquanto outro grupo de drogas age como antagonistas
desses receptores, bloqueando a ação e apresentando, de forma geral,
efeitos contrários à ação das drogas de ação direta ou indireta.
:
  PODCAST

AVALIAÇÃO DO TEMA:

REFERÊNCIAS
ALBERTS, B.; JOHNSON, A.; WALTER, P. Biologia molecular da célula. 5.
ed. Porto Alegre: Artmed, 2010.

BEAR, M. F. Neurociências: desvendando o sistema nervoso. 3. ed. Porto

Alegre: Artmed, 2008.

GOODMAN, L. S.; GILMAN, A. As bases farmacológicas da terapêutica.

12. ed. Rio de Janeiro: McGraw-Hill, 2012.

KATZUNG, B. G. Farmacologia: básica & clínica. 12. ed. Rio de Janeiro:

McGraw-Hill, 2014.

PURVES, D. et al. Neurociências. 4. ed. Porto Alegre: Artmed, 2010.

RANG, H. P. et al. Farmacologia. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016.

:
 EXPLORE+

Ciente de que o sistema colinérgico tem envolvimento efetivo na

evolução de grande parte das doenças neurodegenerativas, conhecer a
importância dos agonistas e antagonistas de receptores colinérgicos no
tratamento dessas diversas disfunções cognitivas múltiplas ou doenças
associadas a respostas inflamatórias assume um caráter importante na
implementação de uma correta abordagem terapêutica desses
pacientes. Estas doenças neurodegenerativas apresentam como
tratamento o uso de drogas anticolinesterásicos; assim sendo, as
terapêuticas atuais voltadas à miastenia gravis trazem importante
informações sobre o uso e a influência dos fármacos
anticolinesterásicos. Para se aprofundar neste assunto, é interessante
pesquisar sobre o uso de anticolinesterásicos empregados na
miastenia gravis.

CONTEUDISTA

Marcelo Gomes Granja

 CURRÍCULO LATTES
: