Articulo de Revi Hiperbilirrubinemia Neonatal Dra, Mirta N. Mesquita Ramfez* INTRODUCCION La ictericia neonatal es un fendmeno biol6gico que cure comunmente ea los recién nacidos, como resulta do de un disbalanee entre la preduceisn y la eliminacién de la bilirvubina, Alrededor del S0% de les recién nacidos de término y algo mis del 60% de los pretérminos se pon. dérin jetéricos dentzo de Ta semana de vida." ‘Desde el puntode vista bioguimico el 7 al 80% de la bilirrubina, se forma a partirde la degradacisn del hem en el stems retieuloendotelial . por medio de reacciones ‘que envuelven al sistema microsomal hem oxigenase y al sisiema citosslico bilivertina reductasa. E120 al 30% se origina a partir de otras hemoprotefnas, como 1a minglobina, citoeromos, catalasa, oxido nitrico sintetasa etc. En esta reaccién lo importante por su transcendeacia clinica en lamonitorizacion de laictericia, es que por eada ‘molécula de bilirubina formada a partir del hem, se for. rma ura de mondxido de carbono(CO) El catabolismo de 1 gr de bemoglobina (Hb) produce 85mg de bilirrubina, la cual se une a la albsimina, para ser ‘conjugada en el higado y luego ser excretada por el intes- tuno principalmente. EI riesgo principal de la hiperbilitrubinemia neona- tal, es su potencial neurotonicidad (Kernicterus), no solo fen recién nacidos prematuros y en estado critico, sino también en recién nacides (RN) de tértnino aparentemen- te sanos alimentados al pecho materno.*"" La bilirmbina también funciona como un aatioxidante natural, Se ha demostrado que la bilirtubina no conjugacla reacciona con los aniones superoxido y radical peroxiice, como sustrato para las peroxidadasas. También a bilirrubina unida a la albumdna y la conjugadta, de manera diferente cada una deellas, protegen al organisino de sus taneias oxidantes. Recieniemente en un estudio realizado en Turyula, la congenttacign del malondialdehide, un meiabotito activo, de los calicales libres, se encuentra aumentado en pacies- {es con hiperbiirmubinemia debids a hemdlisis. EI mecs- 5) ela del Servicio de Neonatologia. Hospital Matomo hfat “Reina Sota Cuz PojaParaguaya Asunedn, nismo deacsidn serie el estrés oxidative produsido porla onformedad hemolitica, que aumenta la actividad de la thom oxigenasa incrementando asf la produecién de bilirrubina. (CAUSAS DE BIPERBILIRRUBINEMIA 1. Aumento en la produccién de bilirrubina AA. Enfermedad hemolitica del resién nacido, B. Anemias hemofificas hereditarias |. Defectos de la membrana 2. Hemoglobinopatias 3, Defectos enzimaticos C. Policitemia D. Extravasacidn de sanere 1. Deglutida 2. Cefafohematomas ete E. Anmento de Ia circulaci6n enterchepatica F.Induecién del trabajo de parto con oxitocina 2, Disminucién dela secreci6n de la bilirrubina ‘A. Disminacidn de la caplacion hepatica 1. Tnadecuada perfusién de los sinusoides hepiticos 2, Deficiencia de las proteinas YZ B, Disminacion de la conjugacion hepatica 1, Deficiencia enzimatica 2. Inhubicidn enaimatica y et Sindrome de Lucey - Driscolt ‘C. Inadecuado transporte fuera del epatocito D. Obssruceton biliar 3. Combinacién de produccién aumentada y dis tminucién de la secre Av Tnfeccisn bactersana B. Iafeccisn connatal 4. Asociada con la leche materna, 5. letericia fisioldgiea o del desarrollo 6. Miscelineas A. Hipotiroigiemo, B, Galactosemis, C. Hijo de madre diabética! 24 Hperitirubinemia NeonatalCRITERIOS QUE DESCARTAN EL DIAGNOSTICO DE ICTERICIA FISIOLOGICA” 1. Iotericia clinica en las primeras 24 horas 2. Incremento de la bilirrubina mayor 2 0,5 me/kg/afa 3. Bilirrubina total mayor de 12,9 mgidl en el RN de término y mayor de 15 mg/dl en el RN de pretér- 4. Concentracién de labilirrubina directa mayora 1,3 a2 mg/l 5. ltericia clinica que persiste por mas de 1 semana en eldetérmino y de 2 semanas en el de pretérinino La ausencia de estos criterios no implica que la ic= tericia es fisiolSgica. Ante la presencia de algunos de es toe criterio: la ictericia debe ser investigada.” EVALUACION DE LA ICTERICIA NEONATAL La evaluscién de La ictericia neonatal se debe hacer con los siguientes datos: A. HISTORIA: Fis el inicio de la evaluncisn de la jctericia. Se deben recoger los datos familiares de ict cia en otros miembros de Ia familia, especialmente her- ‘manos. Los datos perinatales y obstétricos pueden pm- ‘veer indicios sobre Is presencia de riesgos de apaticién de hiperbilirubinernia B. SIGNOS ¥ SINTOMAS: La presencia de la co- loracién ictérica de Ia piel puede ser el nico sigao clini- 0, Si hay hemidlisis, se puede acompafar de otros signos. ‘como palidez de piel y mucosas, hepatoesplenomegalia, ‘edema. generalizado (Hidrops Fetalis) etc. Oxo sfntoma frecuentemente asociado a la hemilisis ¢s lz hipoglicemia, ‘como resultado dc la hiperplasia pancreatica, Se debe buscar fa presencia de cefalohematomas ¥y otras hemorra- _gias imternas, como causa de hiperbiliubiaemia. La pre- Sencia de petequias y parparas sugieren la posibilidad de infeccien connatal €. DATOS DE LABORATORIO: Tiadicionalmen- te el tratamiento de ta icteicia neonatal se bass en los niveles en sangre de bilirrubing, que sigue vigente hasta Iafecha, a pesar de los nuevos métodes para meniorizarl. Estos nuevos métodos se basan en mediciones de la pro ducci6m de bilirrubina, ya que la cifra sérica por sf sola no puede medir la concentracién del pigment {ejidos, por tanto no reflejala producsiga total det ‘Los mis transcendentes son los siguientes 1, BILIRRUBINOMETRIA TRANSCUTANEA: Mide ta concentracién de bilireubina en la piel, Este mé todo no fue utilizado por mucho tiempo, por st baja sen sibilided y especificidad debidoa que factores metabsli- 0s podtan alterar los resultados. 2. MEDICION DEL CO EN SANGRE: El CO li berado a partir del catabolismo del hem, (por cada mo- ‘écula de bilirrubira se forma una de CO), se une a la Hb formando 1a carboxitemoglobina (HbCO) y asf es transportado en la sangre hasta los pulmones, donde es excretado por la respiracion, Por lo tanto en condicio- ines apropiacas, 1a medicidn del CO en sangre puede ser utilizada como un indice de produccién de Dilisrubina, Existen varios wabajos que demostraron la relacisn concentracién de HbCO e hiperbitirrubinemia, enue ellos los de Uetani y Nakamura, quienes encontraron que los recién nacidos conenfermedad hemolitica que tenfan concemiracioues, clevadas de HbCO en sangre de cordén desarrollaron, hiperbilicrabinemi La medicign dela HbCO se ealiza por cromatografia de gs o por carboximetrfs( wenica similar ala oximetrfa de pulso). Estos métodos tienen varios inconyenientes, ‘como Ia interferencia de la Hb fetal (HBF) en Ia intorpre- tacién de los resultados en recién nacidas y son poes pric ticos para suuso corriente en laclinica.'® 3. MEDICION DEL CO EN LA RESPIRACION: Otc método wilizado para medir la produccisn de bilirrubina es la medicin de la tase de excrecién pulmo- nar de CO. El mas atilizado es la medicisn del CO en el aire espirado al final del volumea tidal (ETCO). Par rea lizar esta medicién se creé un dispositive, automico y pportiil para tomar la muestra de aire espizado, que se co- necta con un anafizador electroquimico de gas." Los dispositives mas nueves cuertan con un sensor e hidrogeno, ya que éste gas puede interferir con la edicién del CO, por lo tanto tiene mayor sensibilidad, ysselo llama ETCOc (mondxido de carbono en aireespi- ado al final del volumen tidal corregido). Actualmente existen analizadores mas modernoscon medicién siraul- tinea del CO2 (didtido de carbono) en et aire espirado. 4. ESPECTROSCOPIA BASADA EN LA LUZ: Es la uulizacion de dispositivos de medicidn basados en la uz sin penetracien corporal paramedirsustancias qui micas como la hairrubina entre otras. La que se encuentra en experimeniacion es el sistema dplico de resonancia de ispersi6n y ubsotbencia de picosegundo (TOFA) Este sistema se ha uilizado tambien para obtener ima genes do ls diferentes tejidos del organismno en tatas y es muy prometedor porque es capaz de monitorizar la Oxi- _gonacivin regional por lo que podria aplicarse para inves- tigar cambios bioguimicos a nivel del cerebro, produc dos por bilirrubina, ©" Pedliatr Py, Vol. 22; N"2; dul-Dic. 2000. 25CRITERIOS DE TRATAMIENTO. Desde la introducci6n de la luminoterapin (LMT) en el tratamiento de ta ictericia neonatal, en la década del 60, sta modalidad terapéutica sigue siendo wlizada,aun- que con nueves eriterios"” La exanguinotransfusion sigue siendo el tratamiento de labiperbilirubinemia severa cuando falala LMIT:° Las nucvas todalidades terapeuticastienden a pre- jetoriia grave a wavés de la regalaciéa de a pro- duceién de bilirrubina, con a administracion de compucs- tos con estracturas similares al hem, como las ‘motaloporfirinas que por competencia con aguel por las ‘exzimas, son capaces de disminuir a producci6n del pip- mente 2 LUMINOTERAPIA La LMT dismninuye las concentraciones séricas de la bilirrubina por medio de una teaccién de fotooxidaciGn y fotoisomerizacidn. Los productos resultantes de estas te- acciones, se excretan ea Ia orina o en la bills. Esta tera- péutica ha logrado disminuir la necesidad de exanguinotransfusion ain en presencia de enfermedad hemolitica. La efectividad de la LMT depende del drea de super ficie expuesta del recién nacido, las caracteristicas de la piel y los tejidos del mismo, la dosis de la luz y de su curva de emisiGn espectral entre otro. La fototerapia puede ser convencional (uz blanca a 45 2 5 wWrem? desde artiba) 0 intensiva (luz azul 9,5 u Wear2arriba y 11 uWéem2 desde abajo). Esta ltima ha demostrado ser més eficaz. También se ha utitizado 1a fototerapia fibrooptica con buenos resultados, sola o com. binada con Ia estindar. 3) Después del tratamiento de la ietericia neonatal con Jos criterios impuestos por Ia wvigintifabia», se intentaron criterias mas liherales en cuanto ala cifras de kilirrubina pra iniciar tratamiento con LMT: Lacontrovetsia desatada con las dos modalidades te rapéuticas (liberal ys. conservador, Ilevé a la Academia ‘Americana de Pediatrfa (AAP) en 1994 a publicar las re- comendaciones para tratamiento, surgidas luego de la re unién de un subcomité de trabajo, compuesto por neonatélogos, epidemiologos y pediatras. Las gufasde tra: tumiento se refieren al grupo que presenta mayores con. troversias en el tratamiento, como los recién nacidos de ‘término senos con ictericia (constiuyen el grupo de pa cientes en las que se diagnosticaron Kernicterus en los Altimos atios). abla 1." Recomendamos la vuilizacion de esta tabla como GUIA del tratamiento de Ta icteicia en este grupo de pa- clentes, ya que este esquema ha sido evaluado por mas de 4 allos y con su aplicacion ao se ha reportado casos de emicterus. En cuanto a las GUIAS de watamiento con LMT en RN de pretermino y/o bajo peso, consideramos apropia- das las Tablas 2 3." s importante recordar que Is mayorta de los esque nas y gufas de watamiento de la hiperbilirrubimemia tic- ‘ten él objetivo de mantener los niveles de biitrubina<12 gid en micnores de 1500gm, <15 mg/Al en <2500 y ‘menor de 18 mg/dl en Rn de término durante les primeres 5 diasde vida. ° "Todos estos eriterios estin basadlos en la medicién de labilimubina total, se la utiliza en todo el mundo y es muy segura para todos los pacientes, Sia embargo existon otros criterins basados en determinaciones especificas que es- tin siendo evaluadas, entre elas se encuentran las medi cciones deta bilirrubina libre (facei6n no unida ala albi- mina), lamedicién del ritmo de produceién de! pigmento, criterios basados en las condiciones clinicas del paciente, Tos basados en la capacidad de unin de 1a albmina, las ediciones neurofisiologicas (potenciales evocades de tronco, potenciales evocades etc). EXANGUINOTRANSFUSION En 1963 so publica el primer estudio donde se de- ‘mvestra la disminucton de 1a mortalidad e incidencia de Kernicterus en recién nacios con enfermedad bemolti- cc, tratados con exanguinovansfusién ®. Esta modalidad terapéutica persiste hasta la fecha como estindar de trata- miento en recign nacidos con hemélisis, en quienes 1a fototerapia ha fracasado, 0 en cualquier situacién en la ‘que las concentraciones séricas de labilirrubina, se consi sderan de riesgo para la aparicién de Kernicterus, Indicaciones: No existen citerios muy definidos, pero en general, en un recién nacido con hemblisis, cuya ‘sangre de cordén tiene una Hb <12g/dl con una bilierubina >4 mg/dl y con aumentode la misma >0,5 mg/dl dentro de las 12hsde vida, estara indicada una exanguinotrans- fusidn, segtin algunos autores ©, Se pueden eonsiderar tambign las gréficas de valores de bilirrabina segiin edad, ‘Tabla 4. En recién nacidos de témnino sanos las cifras recomendadas por la AAP, se pueden utilizar como gui para indicar exanguinotransfusign, mientras las cifras de la Tabla 2 o Ia Tabla 4 para los pretérminos. En general se puede decir que las indicaciones de ‘tratamiento de la hiperbilirrubinemia, tanto LMT como cexanguinotransfusidn, no sOlo dependen de los niveles fen el suero de la bilirubina, sino tambien de 1a edad gestacional, edad post natal, condiciones clinicas (pre- sencia de infecciones, asfixia ete.) que hacen al recign nacido mas 0 menos susceptibleal dafio neurolégico por bilirvubina, 26 Hiperbirubinemia Neonatal‘TABLAL ‘Tratamiento de la hiperbilirrubinemia en el recién nacido de término, sano ‘Nivel de BT, mg/dl (memel/D) Exsanguino ‘Transfusidn si fracasa Exsanguinotransfusi¢n Ta Luminoterapia y Luminoterapia Considerar Tntensiva ++ Intensive EDAD) Luminoerpiet _Luminoterapia <4 : 25-48 312205) >15(260) 320(340) >25(430) 49-72 315260 2180310) 325430) 230(510) 22 217290) 2201340) 225430 230(510) * BT indica bilirubinemis to.al ++ Laluminoterapia con este nivel de BY es una opeidn elfaica, lo que signil ‘que pucie ser precticada de acuerdo con ¢ljuicio clinico individual intensiva deberta producir una dismninvcién del BT de | 22 mg/dl en 4.6 horas, y el ivel inuae disminuyendo y permanecer por debaja del umbral para exsanguinotransfusiGn. Si esto no ocurre, se considera una falla de 1a luminoterapia + Los lactantes de término que esti elinicamente ictéricas a as <24 horas no son considerados sanos y deben ser evalados con mayor profundidad, Adaptado de Pediatrics 1994:94:560. 1 que la intervencién es posible y ‘TABLAZ Peso nac. LMT EXSANGUINOTRANSFUSION -<1000 profiléctica lomgsal. 1000-1249 6 12 1250-1499 8 \ 1500-1749, n le 1750-1999) 12 7 2000-2249 B 18 2250-2499 M4 19 32500 15 320 Estos valores se reducen ? mg/dl si hay hemblisis y | mig en las siguientes situaciones. 1. Sepsis, Meningitis 2. Asfinia o Hiipoxis 4, Hipotermta (<35° Rectal) 3. Hipoalbumminemia (<2,59%) 5, Hipoglicenia Persistente TABLA 3 Peso al nacer(g) 1 2 5 6 <1.000 38 33 7 a 1,000. 35. 35 38 310 1250-1499 38 38 312 >12 1500-1749 310 312 2i2 3a 1750-1999 S10. 38 "318 a1 2000-2499 S10 sR SSIS. >is 31S 32500 a0 BS mit a Pediaur Py, Vol. 27; N°2; Jul-Dic. 2000. 27TABLA 4 BILIRRUBINA SERICA: mg por 100 mi: PREMATUROS o 'SERICA: ma pot 100 mI: LACTANTES A TERMIND 5 [Zona de exanguinotrans- sion abugaterla Zone de exenguinotrens “aawen INNIS 30 VHO3a ‘Tons an Ta cual ia exanauinctrane[ Tusion ro eeté indeade can WLS THO BARWON Zona en ts cual @ axanguine lwansfusign no estd Incieada con ‘ina eN 39 vio 7 indicads por ouos mativor FE dab tlle olde ‘ouninrayn #0 van 28 Hiperbilimubinemia NeonatalINHIBIDORES DE LA HEM OXIGENASA Bxisten compucstos andlogos a la enzima hem oxigenase (enzimallimitadora del ritmo en la via catabética gue converte al hem en bilircubina), que por medio de luna inhibicion competitiva de Ia mismaes capaz de dis- ‘minuir la preducciGn de bilirubina a parti del hesn, ° Estos compuestos llamados metaloporfirinas se han utili- zado tanto como tratamiento como profilaxis de la hiperbilirrubinemia, y seestin uilizando en investigacio- nes clinicas los Uhimos sto. ‘La de mayor utilidad en clinica parece ser la Estafio~ ‘mesoporfirina (SaMP) por su potencia, biodisponibilided y menos efectos colaterales. Se lana estudiado como trac tamiento en recién nacidos de pretérmino “yen recién nacides de término, sanos alimentados solo con leche ‘materna, con bucnos resultados, pues ha demostrado ser fective para controlar la hiperbilirrubinemia sin neces dad de LMT." Existon otras metaloporfitinas como la cromo ‘metaloporftina(C¢MP), la Zine metaleporfirinalZaMP) ccuya splicacién clinica ain no esti determinada.”.*” ‘PROFILAXIS DE. LA HIPERBILIRRUBINEMIA Se ha sugerido que ta duracién de ta hiperbiti- ‘rubinemia y el nivel maximo de bilirubina, podria tener un valor significative en la toxicidad neurolégica: por consiguiente se ha recomendado la profilaxis para algu- nos grupos de recign nacidos Dentro de este grupo se encuentran los recign nacidos con enfermad hemolitica severa diagrosticada antes del parto y los recién nacidos con peso inferior a 1000 gun. La profilaxis de la biperbilirrubinemia puede consis- tiren 1. LMT profiléctica en RN menores de 1000gm 2, Administraciéna la madre de fenobarbital antes del ;parto(40). Algunas trabajos han demostrado Ia dis minucién de los requerimientos de exangui- notransfusin. EL mecanismo de accidn serfala duccin de Ia actividad de la glucoroniltransferasa enel higade 3. La administracion de SaMP en forma profi- Iaetica.* 4, La ullizaci6n de inmunogiobulina intravenosa en el perfodo prenatal y en los neonatos con enferme- dad hemottica severa, DETECCION DE NEONATOS CON RIESGO DEDESARROLLAR HIPERBILIRRUBINEMIA Lahiperbilirrubineria neonalal por frecuencia con, que se presenta (50% de los recién nacidos de término y (60% dc los prctérminos se ponen iciérieas en Ja primera semana de vida)y por su poteacialidad de producir dao cerebral (Kernicterus), continua siendo un problema de salud publica. Se ha avanzado bastante en el tratamiento y la profi laxis de los pacientes de riesgo, sin embargo el desafio actual, frente a la emergencia del Kernicterus en recién acids de término sanos, es poder predecir quienes tiene riesgo de desarrollar hiperbilirubitiemia severa en la pri- mera semana de vida, atendiendo a las politicas de alta ‘precoz.mplementadas en muchs maternidades en los i timos anos.) ‘Ante este problema se han evatuado sistemas de de- teecion de pacientes con riego. Reciememente en No ruega se ha testado 1a toma de muestra de sangre pare dosaje de bilirubins en el momento del ata, aprovechan- do la muestra del screening para fenilketonuria © hipotiroidismo congénite. Los resultados demostraron que con este programa se puede detectar hiper: bilizrubinemia no esperada y lo suficiontemente elevada ‘como para requerir tratamiento, Sin embargo atin no se ta evaluado la superioridad de este método sobre otros ‘como la vigilancia clinica por auxiliares de salud deateo de fas 72 bs de alta, El screening de bitirrubina tuvo una sonsibilidad de solo 65% frente al $9 % del examen cli- rico dentro de las 72 hs del ata. Un estudio similar se lev6 a cabo en ta Universidad de Pennsylvania. Tas muesiras se tomaron también en ‘ecasin del screening de enfermedades metabélicas ycon rmediciones de bilirrubina entre las 24 a 72 hs desp el alta. Con los resultados de esta serie de determina- ciones realizaron un nomograma. de acuerdo al cual di- Vidieron alos pacientes seasin la bilirtubina inicial como de alto, medio y minimo riesgo de desarrollar hiperbilicrubinemia severa. Los autores recemiendan uti lizar estos delineamientos , junto con las recomendacio- nesde Ia AAP.“ La hiperbilirrubinemia sigue siendo un importante problema de salud en el neonato, por varias razones: a.Es el diagnéstico mas frecuenie en Neonato- Togta®” Es la primera causa de teingreso al hospital en el perfodo neonatal “ , Tiene la capacidad de producir dafo neurol6gico no solo Kernicterus, sino también otras disfunciones neurologicas conocidas hoy dia como Distuncion Neurolégica inducide por bilirubin (BIND). “"" En Neonatologéa el enfoque actual de ta hiperbitirrubinemia, se orienta hacia la prevencién por medio de sisiemas de screening. para detectara los neo- nates con riesgo, y hacia la profilaxis en fos pasientes que por sus antecedentes perinatales pueden deserrollar hiperbilirrubinemis severa (premauuros exuemos, enfer ‘edad hemolitica, entre otras.) La controversia sigue con los recién nacidos de tér- sino sanos ictérica, a pesar de las recomendaciones de la AAP. Pediatr Py, Nol. 27; N° 2; Jul-Dic. 2000. 29BIBLIOGRAFIA 1. Yao TC, Stevenson OK. Avances en el aiagndstico y a terapéu- tea de la hperilimubnenia neonaial. Clin Perinatol 1935; 3097-713 2 Frank 0G, TumerBS, Meretein GB. Jeundcein Kerestein GB, Gardner St. Hand book of neonatal inersie care. St. Louis 1985 Mosby Co 4. Radgess PA, Stevenson DK. Develamentalbictogy ofneme oxy- genase, Cin Perinatol 1990; 17.275 - 291 4 Stevorson DK, Vreman 4, Beraron DA. Evahiaton of nsonatal jaundice: Monitoring the raneiten in birubey meiaboksm. J Perinat 1996; 16562 - 997. ‘5. Maisels Mi, Newman TB. Kemicers in otherise healthy orest fed farts. Pecatics 1995; 9: 730-733. 6. Penn AA, Emzmann DR, Hahn JS ot. Kericteras fll term infant. Pediatrics 1989; 8 1005-1006. 7. Brown AK,iohnsan L. 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