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Conditions de L'utilité Et de La Validité D'un Dosage
Conditions de L'utilité Et de La Validité D'un Dosage
A l'échelle d'un patient, la mesure des concentrations sanguines du médicament est utile si :
- Le patient présente des signes ou un risque de sous-dosage ou de surdosage.
- Le résultat peut effectivement être pris en compte pour adapter la posologie. Cela implique que :
* Les conditions de réalisation du dosage ont été respectées pour garantir la fiabilité du résultat
(Tableau 1).
* Les autres éléments nécessaires à l'interprétation du résultat (notamment la variabilité
interindividuelle de la relation concentration - effet) et/ou qui vont guider l'adaptation de posologie
sont connus.
Figure 1.
Figure 2.
Exemples de relations "concentration - effets", les effets pouvant être l'effet thérapeutique (B) ou l'effet toxique (A, C), la
"concentration sanguine" pouvant être la concentration plasmatique, l'AUC dans le sang total ou la concentration intracellulaire
d'un métabolite actif.
ZONE THÉRAPEUTIQUE :
C'est l'intervalle dans lequel doit se trouver la concentration sanguine du médicament chez un
patient. Le risque d'effets indésirables est plus important si la concentration excède la borne
supérieure de l'intervalle ; il y a un risque accru d'inefficacité si la concentration est plus basse que la
borne inférieure de l'intervalle.
Une zone thérapeutique est dite "étroite" si les valeurs de concentrations à chacune des bornes sont
proches. Dans ce cas, une faible différence de concentration peut provoquer des effets très
différents.
La zone thérapeutique se rapporte à l'indice d'exposition sur lequel est basé le STP (Figure 3). Par
exemple, sur la figure 3, la zone thérapeutique se rapporte à la concentration résiduelle. Une
concentration mesurée à un temps autre que T0, par exemple après la prise du médicament ou
encore avant l'état d'équilibre des concentrations risque de conduire à une erreur d'interprétation.
Figure 3
ABSENCE DE CRITÈRE D'ÉVALUATION DE L'EFFET :
La mesure de la concentration sanguine est un critère indirect, utilisé s’il n’existe pas d’autre moyen,
direct ou indirect, de mesurer l'effet.
L’effet d’un médicament peut être mesuré directement par la quantification de la réponse
thérapeutique ou indirectement par l’intermédiaire d’un biomarqueur, paramètre para-clinique
reflétant l’effet du médicament.
- La mesure directe de l’effet s’applique par exemple aux anti-hypertenseurs dont l'efficacité est
évaluée par la mesure de la pression artérielle, aux antidiabétiques par la mesure de la glycémie ou
aux antalgiques par le contrôle de la douleur. De même, l'existence d'effets indésirables dose-
dépendants ou l'observation de signes évocateurs d'un surdosage doit conduire à adapter la
posologie.
- Quelques médicaments bénéficient d’une mesure d’effet par l'intermédiaire d'un biomarqueur ;
c’est le cas par exemple de certains anticancéreux dont la posologie est adaptée en fonction du
nombre de polynucléaires neutrophiles, des diurétiques en fonction de l’ionogramme, des anti-
thrombotiques en fonction des paramètres de coagulation ou encore des anti-arythmiques en
fonction de l’ECG.
La mesure de la concentration sanguine d’un médicament est également justifiée lorsque l’effet
thérapeutique, même s’il peut être mesuré, résulte de l’action conjointe de plusieurs médicaments
ayant un profil pharmacodynamique proche (polychimiothérapie anticancéreuse par exemple). Dans
ce cas, il peut être utile d’évaluer la participation respective de chaque médicament à l’effet global
afin d’adapter leur posologie.
A l'échelle d'un patient, la mesure des concentrations sanguines du médicament est utile si :
- Le patient présente des signes ou un risque de sous-dosage ou de surdosage. Dans certains cas
particuliers, le STP permet de contrôler l’observance pour explorer les cas de non-réponse
thérapeutique (signes de sous-dosage).
- Le résultat peut effectivement être pris en compte pour adapter la posologie. Cela implique que :
* Les conditions de réalisation du dosage ont été respectées pour garantir la fiabilité du résultat.
* Les autres éléments nécessaires à l'interprétation du résultat (notamment la variabilité
interindividuelle de la relation concentration-effet) et/ou qui vont guider l'adaptation de posologie
sont connus.
La zone thérapeutique d'un médicament n'est pas un intervalle figé ou absolu. Elle peut être variable
selon les patients et, chez un patient donné, selon les circonstances.
La zone thérapeutique d'un médicament est une notion statistique; c'est l'intervalle de
concentrations dans lequel la majorité des patients seront bien équilibrés (figure 1). Or, il existe une
variabilité de la relation "concentration-effets" qui explique que certains patients soient bien
équilibrés en ayant une concentration sanguine inférieure ou supérieure à l'intervalle.
En pratique, l'adaptation de posologie doit être basée sur la zone thérapeutique usuelle pour les
traitements de courte durée et en l'absence de facteurs individuels connus pour modifier la réponse
au médicament. Au contraire, dans le cas de traitements prolongés ou chez un patient pour qui l'effet
n'est pas optimal avec la concentration usuelle, la concentration thérapeutique devra être recherchée
sur le plan individuel.
L’utilisation d’un résultat de dosage de médicament pour adapter la posologie n’est pas toujours
simple et dépend des propriétés pharmacocinétiques du médicament, qui doivent donc être connues
et prises en compte.
Figure 2.
« L’adaptation de posologie », qui consiste en la proposition d’une nouvelle posologie basée sur le
résultat d’un dosage de médicament, fait appel à des méthodes plus ou moins complexes.
- Il peut s’agir d’un calcul simple basé sur une règle de proportionalité. Cette méthode peut être
utilisée quand une mesure ponctuelle de concentration reflète le comportement pharmacocinétique
global.
- Il peut s’agir de méthodes plus complexes où le résultat du dosage est utilisé pour estimer les
paramètres pharmacocinétiques individuels qui serviront secondairement à établir la proposition de
posologie. Ces méthodes sont utilisées en particulier lorsque l’effet thérapeutique dépend d’un profil
pharmacocinétique global qui n’est pas directement relié à la concentration à un temps donné (pic et
vallée pour les aminosides, AUC pour l'acide mycophénolique, le carboplatine, le busulfan…).