Endocrino 6

Endocrino-6.
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Trigemina
Fisiología y Biofísica
2º Medicina
Facultad de Medicina
Universidad de Buenos Aires
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Gracias por leer! @trigemina <3
Hormona de Crecimiento
Características de la hormona:
Tipo de hormona Producción Receptor Transporte y vida media Estímulos Función
Peptídica Células De membrana 40% unida a HA-GH y GHRH y acción Anti-insulínico

191 o 175 AAs somatotropas de la asociado a LA-GH binding proteins α2-adrenérgica Anabólica y lipolítica
glándula hipófisis tirosin-quinasa 60% libre Crecimiento óseo
(jak2) 20 minutos Crecimiento muscular
Estructura:
- Presenta tres formas, una de 191 aminoácidos, la cual puede encontrarse en forma monomérica (activa),
dimérica o polimérica, siendo menos activa cuanto más grande sea.

- El FdeT GHF-1 regula la expresión de su gen, junto con el gen del receptor de GHRH, de la PRL y cadena β de
la TSH.
- Presenta 4 hélices α, siendo las dos primeras paralelas entre sí pero antiparalelas con las otras dos.
- Se sintetiza como preproGH y luego se almacena en vesículas secretoras en el citoplasma, las cuales son
liberadas frente al aumento de AMPc, producto de la unión de GHRH a su receptor.
- Junto con la PRL, lactógeno placentario y algunas citoquinas pertenece a la familia de las hormonas
somatolactotropas, presentando una estructura similar a las mismas.
- Su eliminación se da mayormente por orina.
Secreción:
- Su secreción se da en forma episódica, con fases de brusca liberación intercaladas con períodos de ausencia
de secreción.
- Esto se da por un desfase de 180° de SS y GHRH, siendo que los pulsos de GH coinciden con picos en la
secreción de GHRH y valles en la de SS, lo que ocurre cada 2-3 horas aproximadamente.
- Esto impide la aparición de fenómenos de desensibilización en las células diana, característica de los
receptores de GH.
- El período con mayor secreción se da durante la primera fase del sueño, de ondas lentas.
Transporte:
En plasma es transportado por las GH binding proteins (GHBP), pudiendo ser de dos tipos;
Alta afinidad (HA-BP) Baja afinidad (LA-BP)
Glucoproteína Glucoproteína
Baja capacidad de transporte Alta capacidad de transporte
Preferencia por la variante de 191 AAs Preferencia por la variante de 175 AAs
No guarda relación con el receptor de GH
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Receptor:
- La unión se da con una estequiometría 1:2; una molécula de GH se une a dos receptores, por lo que cada
molécula de GH presenta dos epítopos de reconocimiento del receptor.
- Dicha estequiometría permite amplificar la respuesta de la hormona y requerir [] menores de la misma para
ocupar todos los receptores presentes.
- Los receptores de GH forman parte de la familia de receptores hematopoyéticos, los cuales participan en
procesos de crecimiento y diferenciación celular.
- Corresponden a proteínas de membrana, de 620 AAs*, asociadas a actividad tirosin-quinasa. Hay variantes
que pueden estar en el citosol e incluso en el núcleo.
- Este se encuentra en bajas [] hasta el primer año de vida.
- La expresión del gen del receptor es regulado positivamente por la hormona.
* Hay una variante con 22 AAs menos, que se expresa solo en la placenta, siendo un receptor específico para la variante placentaria de GH.
Acción:
- La unión de GH al receptor produce la activación de JAK2, una tirosín quinasa asociada al GH-R.
- JAK2 induce un cambio conformacional que induce su fosforilación y la posterior fosforilación de una serie de
proteínas conocidas como MAP quinasas (proteínas quinasas activadas por mitógenos) y STAT 1, 2 y 5
(traductores de señal y activadores de transcripción) y IRS-1 y 2 (sustratos 1 y 2 del receptor de insulina).
- Los STAT son FdeT que se translocarán al núcleo y se ligarán al ADN en elementos de respuesta específicos,
regulando la expresión de genes relacionados con la proliferación y diferenciación celular.
- El complejo GH/GH-R se internalizará, pasará por lisosomas, vesículas celulares y finalmente ingresará al

núcleo por transportes independientes del citoesqueleto, regulará la expresión génica por sí mismo.
Estímulos:
- Glucosa: activa las neuronas ventromediales e inhibe las ventrolaterales.
● Hipoglucemia: aumenta la actividad α2-adrenérgica, induciendo la liberación de GH.
● Hiperglucemia: aumenta la actividad β-adrenérgica, induciendo la liberación de SS.
- Aminoácidos: estimulan la secreción de GH, inhiben la liberación de SS y potencian la respuesta de GH a
GHRH.
- Ácidos grasos libres: su regulación es aún más potente que la glucosa, siendo que una elevación en su []
inhibe los picos de GH. Esto lo hace al activar las neuronas ventrolaterales e inhibir las ventromediales; una
acción opuesta a la glucosa.
Efectos:
- Huesos: estimula el crecimiento longitudinal y en espesor, ya sea directamente o por medio de IGF-1. El
aumento de esteroides sexuales en la pubertad interrumpe este proceso, ya que bloquea la proliferación del
cartílago e impide el crecimiento longitudinal del hueso.
- Cartílago:
● Favorece la diferenciación de las células del cartílago de conjunción
● Forma precondrocitos y condrocitos
● Aumenta la síntesis de ADN, proteínas y condroitinsulfato, lo que aumenta el crecimiento lineal.
- Metabolismo: es una hormona anabólica con acciones antiinsulina*, aunque en determinadas situaciones
puede presentar actividad insulina-like;
● Proteínas: son anabólicas proteicas, al aumentar la captación de aminoácidos, la síntesis de ARNm y
la actividad enzimática, promoviendo la síntesis proteica y disminuyendo el catabolismo. Aumenta la
actividad de la lipasa hormono-sensible. Aparte produce la retención de potasio, fósforo, magnesio,
cloro, calcio, sodio y cloruro.
● Lípidos: aumenta la lipólisis, produciendo un aumento de ácidos grasos libres en plasma, generando
energía para el anabolismo proteico y glicerol para la gluconeogénesis.
● HdeC: es hiperglucemiante lento, por lo que induce la gluconeogénesis y glucogenólisis, y disminuye
la captación de glucosa por los tejidos muscular y adiposo.
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- Sistema sanguíneo: induce la hematopoyesis y ejerce una acción antiapoptótica sobre las células sanguíneas.
Por otro lado, estimula la producción renal de EPO.
- Corazón: induce la proliferación de las células miocárdicas, antiapoptosis y aumento de su capacidad
contráctil.
- Tejido adiposo: disminuye la captación de glucosa y la adiposidad, aparte de aumentar la lipólisis.
- SNC: la producción local de GH actúa en respuesta al daño cerebral, donde ejerce una acción antiapoptótica
que es sucedida por una activación de la proliferación.
- Endotelio: induce la proliferación celular para restaurar la pared dañada y facilitar la producción de NO.
La GH puede ser sintetizada y liberada en tejidos extrahipofisarios, como algunas regiones del SNC, el endotelio,
fibroblastos, timo, sistema inmunitario o glándula mamaria. Esta actúa en forma autocrina o paracrina, según la
demanda local, potenciando la acción de la GH hipofisaria o exógena.
* Altos niveles de la misma, en forma crónica, producen un agotamiento secretor de las células β del páncreas y generan insulino resistencia, lo
que produce diabetes metahipofisaria.
Regulación: su síntesis y secreción se ve regulada por distintos factores;

- GHRH:
● Péptido cerebro-intestinal liberado por el núcleo arqueado del hipotálamo.
● Su vida media es de 2 minutos.
● Se sintetiza su precursor de 108 AAs, el cual luego es procesado proteolíticamente dando una GHRH
madura que alcanza la adenohipófisis por medio del sistema porta hipofisario.
● Su receptor (7MTS) es metabotrópico asociado a proteína Gs.

● Induce la secreción de GH al;
○ Aumentar la expresión del gen de GH por medio de señales iniciadas con un aumento en la
síntesis de AMPc.
○ Induce la liberación de las vesículas con GH vía AMPc.
○ Induce la proliferación de las células somatotropas, al aumentar la expresión del
protooncogen c-fos.
- Somatostatina (GHIH):
● Péptido sintetizado como precursor de 116 AAs, que luego es procesada proteolíticamente dando
dos variantes de SS; la SS-14 y SS-28.
● La variante SS-14 es la forma predominante en todos los tejidos, a excepción de de la región
periventricular anterior del hipotálamo donde hay cantidades equimolares de SS-14 y 28.
● Se une a receptores SSTR del 1 al 5, siendo cada isoforma codificada por un gen distinto, en
cromosomas diferentes.
● El SSTR2 es el encargado de mediar la inhibición de GH, presentando la misma afinidad por ambas
formas. Este es un receptor metabotrópico asociado a proteína Gi, que inhibe la formación de AMPc
y la entrada de calcio, lo que hiperpolariza la célula e inhibe la transcripción de genes dependientes
de CREB, contrarrestando el efecto de la GHRH.
● Por otro lado, el receptor activa una proteína tirosin-quinasa que mediará efectos antiproliferativos.
● Los receptores de SS sufren desensibilización ante exposiciones prolongadas a agonistas.
- Catecolaminas:
● La acción α2-adrenérgica de las catecolaminas produce un incremento en la liberación de GH e
inhibición de SS.
● La acción β-adrenérgica aumenta la liberación de SS.
● Es así que la neurorregulación en la liberación de GH se da por el balance entre las actividades α2 y
β-adrenérgicas, lo que dependerá de las [] de noradrenalina presentes;
○ [] altas: predomina el efecto α2.
○ [] bajas: predomina el efecto β.
- Acetilcolina: produce un aumento indirecto en la liberación de GH al modular la actividad de las neuronas
noradrenérgicas hipotalámicas y aumentar su actividad α2-adrenérgica.
- Óxido nítrico:
● Hipófisis: inhibe la respuesta de GH a GHRH, siendo inducida su síntesis por la propia GHRH.
● Hipotálamo: la GHRH induce un aumento en la síntesis de NO, el cual actúa sobre las neuronas SS y
aumenta la liberación de SS.
- Grelina:
● Es una hormona sintetizada por las células endocrinas de la mucosa gástrica.
● Esta induce la liberación de GH, inhibe la de GHRH, estimula el apetito, el crecimiento corporal y
catabolismo proteico.
● Es liberada en situaciones de ayuno, mientras que esta se inhibe tras una ingesta.
- Esteroides sexuales:
● Estos influyen en la liberación de GHRH y SS al regular la síntesis de catecolaminas y así su actividad.
● El dimorfismo sexual presente en la secreción de GH se explica por su acción, ya que el estradiol se
encuentra en [] diferentes en ambos sexos y a lo largo de la vida.
- Glucocorticoides:
● Resultan imprescindibles para el mantenimiento de la secreción de la hormona, siendo que las
personas con insuficiencia adrenocortical presentarán un déficit de GH.
● Sin embargo, el exceso de glucocorticoides disminuye la secreción de GH.
- Activina: hormona que actúa en forma paracrina a nivel hipofisario e inhibe la liberación de GH y la
proliferación de las células somatotropas.
- Leptina: estimula la liberación de GH e inhibe la de somatostatina.

Estimulantes Inhibitorios
GHRH Somatostatina
Catecolaminas (α2-adrenérgico) Catecolaminas (β-adrenérgico)
ACh Altas [] de glucocorticoides
[] de glucocorticoides bajas y normales Activina
Leptina y grelina Óxido nítrico
Esteroides sexuales Hiperglucemia
Ayuno AG libres
Hormonas tiroideas Vejez
Ejercicio, estrés agudo, sueño de ondas Sueño REM, estrés crónico
lentas SS, IGF-1 y IGF-2
Feedback:
- GHRH y SS: en el núcleo arqueado existen sinapsis recíprocas entre las neuronas liberadoras de SS y GHRH.
GHRH estimula la liberación de SS e inhibe su propia secreción, mientras que SS inhibe la liberación de GHRH.
- GH: inhibe la liberación de GH y GHRH, mientras que estimula la de SS.
- IGF-1: aumenta la síntesis de SS y disminuye la de GHRH, aparte de inhibir la transcripción de los genes para
GH y GHF-1.
Evaluación del eje GH:

- Perfil secretor de GH: se realiza por hs. La medición basal de GH no sirve por su pulsatilidad, por lo que debe
realizarse un perfil secretor de GH por horas.
- Pruebas funcionales: cionidina, L-arginina, hipoglucemia insulínica, etc.
- Dosaje de IGF-1 y IGFBP3
- Curva de crecimiento y edad ósea
- Cierre del cartílago de crecimiento: si la edad corresponde a dicha etapa, no deberían verse soluciones de
continuidad en las RX de los huesos, por ejemplo del carpo. Si se observan núcleos de osificación y cartílago
de crecimiento significa que todavía no se produjo el cierre del mismo.
Cambios en la secreción con la edad:

- Su secreción comienza en la 8° semana de gestación, alcanzando su máximo en las semanas 20-24 a partir de
donde empieza a descender.
- La respuesta de GH a GHRH comienza en la 9° semana.
- Tras el nacimiento, los niveles de GH se mantienen elevados hasta el 3° mes de vida, donde comienzan a
disminuir hasta la pubertad.
- En la pubertad aumentan y se mantienen hasta los 20-30 años, donde empieza a disminuir la [] de GH
circulante y la amplitud de los picos, manteniéndose la frecuencia de los mismos.
Somatomedinas (IGF)
IGFs:
- Corresponden a hormonas peptídicas que presentan similitud estructural con la insulina y actúan como
mediadores de las acciones de la GH, aparte de ejercer acciones propias.
- Son sintetizadas predominantemente por el hígado, aunque también en el riñón, pulmón, gónadas, músculo,
corazón, SN, timo, próstata, cartílago, páncreas y células sanguíneas.
- Su síntesis se da según los requerimientos tisulares, no siendo almacenada en vesículas secretoras.
- IGF-1 (somatomedina C):
● Presenta 70 AAs y una homología del 70% con la insulina.
● Se sintetiza en el hígado, músculo, cartílago, hueso y riñón.
● Su síntesis y secreción depende de GH, sin embargo, sus [] plasmáticas son constantes. Esto se
explica ya que viaja en más de un 95% unida a proteínas, las cuales forman una especie de depósito
plasmático de reserva, que favorece la retención local de la hormona y ayuda a transferirla a los
tejidos receptores.
● Su transcripción es estimulada por productos de la glucólisis, mientras que su procesamiento y
liberación por aminoácidos. El ayuno inhibe su síntesis y secreción independientemente de las [] de
GH, lo que se explica al considerar que la presencia de insulina es un requerimiento para que la GH
pueda regular su secreción.
● Altas [] de estrógenos y glucocorticoides inhiben su fabricación hepática.

● Acción: es un mediador de los efectos de GH y aparte ejerce acciones propias;
○ Proteínas: aumenta la síntesis proteica y captación de AAs. Al ser anabólica proteica, facilita
los procesos de cicatrización y recuperación de la función renal afectada al aumentar el
tamaño renal, la TFG y el flujo renal.
○ HdeC: es hipoglucemiante al estimular la captación periférica de glucosa y restringir la
gluconeogénesis hepática.
○ Lípidos: es lipogénica.
○ Ejerce un efecto trófico sobre el epitelio intestinal
○ En el SNC actúa como neurotransmisor.
Podríamos concluir que imita los efectos de la insulina pero con menor eficacia. Tiene efectos casi
contrarios a la GH, a excepción del anabolismo proteico, sin embargo, en condiciones normales
predomina la acción de la GH ya que sus [] activas (libres) son mucho mayores.
● Receptores:
○ Presenta receptores de membrana con actividad tirosin-quinasa, que presentan alta
homología con los de insulina, siendo que altas [] de la misma pueden mediar
down-regulation heterólogo, aparte de poder darse acciones cruzadas.
○ La unión de IGF-1 con su receptor produce la fosforilación del mismo y del sustrato del
receptor de insulina 1 (IRS-1), el cual se unirá a la subunidad reguladora p58 de la
PI3-quinasa, lo que produce un aumento del PIP3 que actuará a nivel nuclear.
- IGF-2:
● Presenta 67 AAs y una homología del 50% con la insulina.
● Sus niveles son altos en la etapa fetal y disminuyen en la vida postnatal, siendo un estimulante del
crecimiento corporal mayormente en la vida uterina, junto con la insulina.
● Puede generar hipoglucemia.
● Su secreción es independiente de GH, siendo que cuando hay exceso o deficiencia de GH sus niveles
plasmáticos se mantienen normales, a diferencia de los de IGF-1 que acompañan los de GH.
● Presenta receptores con gran afinidad por IGF-2 y baja por insulina. Sin embargo, la insulina aumenta
la sensibilidad de dichos receptores por IGF-2.
- Transporte: se da asociado a las IGF binding proteins, que pueden ser de distintos tipos;
IGFBP-1 IGFBP-2 IGFBP-3
Conformación 234 AAs 289 AAs Péptido asociado a IGF y una

subunidad ácido lábil*
Síntesis Hígado Hígado, riñón, estómago, corazón,

glándulas adrenales, gónadas,
bazo, pulmón e intestino delgado
Afinidad IGF-2 > IGF-1 IGF-1 > IGF-2
Regulación Factor hepático B1 e insulina, que El ayuno o disfunción hipofisaria Directamente proporcional a GH
la inhiben la aumentan
El ayuno la estimula
Niveles Altos en feto, disminuyen en Bajos en el nacimiento, x3 en la

nacimiento hasta pubertad donde infancia y descienden
se mantienen. gradualmente entre los 18 y 65
años

* Es una proteína hepática hidrofóbica que interactúa con las membranas celulares u otras proteínas. Se une a
IGFBP-3 solo cuando esta se encuentra unida a IGF, formando un complejo terciario ALS-IGFBP-3-IGF-1.
Este complejo actúa como un reservorio de IGF, el cual puede ser liberado ante demandas metabólicas, siendo así
esta proteína transportadora la de mayor importancia.
Niveles plasmáticos de IGF-1 en la vida:

- Desarrollo intrauterino: el crecimiento es máximo pero los niveles de IGF-1 mínimos, lo que implica que el
crecimiento depende de otras hormonas, como IGF-2 la cual presenta su [] máxima en esta etapa y actúa
junto con la insulina. Esto explica por qué niños con deficiencia total de GH e IGF-1 nacen con peso y talla
normales.
- Primera infancia: el crecimiento sigue siendo veloz, pero las concentraciones de IGF-1 se mantienen muy
bajos, siendo que el crecimiento depende de las hormonas tiroideas e insulina.
- A partir de los 4 años: el crecimiento depende de las hormonas tiroideas, GH, IGF-1 e insulina.
- Pubertad: presenta la mayor velocidad de crecimiento tras la vida intrauterina, que se condice con los niveles
de GH e IGF-1 que son máximos en esta etapa. Se suman los esteroides sexuales, estrógenos y testosterona,
que permiten el brote puberal y cierre de los cartílagos de crecimiento.
- Adultez: IGF-1 disminuye muy gradualmente, manteniéndose su secreción, lo que demuestra que sus
acciones no son solo moduladoras del crecimiento, sino que participa también como regulador de la
composición corporal y estimulando las acciones anabólicas del músculo.
Para que el crecimiento sea normal no puede faltar una función hormonal conservada, alimentación adecuada,
estímulos psicoafectivos, ejercicio físico, sueño y ausencia de enfermedad.
Las acciones de GH son llevadas a cabo mediante IGF-1.
Clínica - alteraciones del crecimiento
Déficit de crecimiento:
- Enanismo hipofisario:
● Persona con disminución de la talla, que puede diferenciarse de los síntomas del cretinismo en que la
persona presenta proporciones armónicas y no presenta déficit neurológico.
● Se da por déficit de GH e IGF-1 y 2.
● Las causas son falla hipofisaria en la secreción de GHRH.
- Enfermedad de Laron: alteración de los receptores de GH, lo que impide su acción. GH va a estar alta pero
IGF-1 baja, ya que al no haber receptores hepáticos para GH no se puede estimular su síntesis.
Exceso de crecimiento:
- Gigantismo:
● Persona con talla aumentada y armónica.
● Se da por un exceso de GH e IGF-1 y 2 previo al cierre del cartílago de crecimiento, lo que permite el
sobrecrecimiento óseo.
- Acromegalia:
● Persona con deformidad en las articulaciones y aumento de la masa cartilaginosa.
● Se da por un exceso de GH e IGF-1 y 2 luego del cierre del cartílago de crecimiento, lo que impide el
crecimiento óseo pero afecta las articulaciones.
● Los síntomas son deformidad articular, crecimiento no armónico, nariz prominente, macroglosia,
mandíbula prominente (prognatismo), etc.
Para evaluar el estado del eje se pide dosaje basal de GH, IGF-1 y IGFBP3, al mismo tiempo que se realiza una prueba
dinámica del eje, en la que se estimula la liberación de GH pidiéndole al paciente que haga ayuno, ejercicio y
administrándole insulina.
Calcio, Fósforo y Magnesio

Calcio
Ubicación:
- Del total del Ca2+ corporal (1000-1200 g), un 99% se ubica en el hueso en forma de cristales de hidroxiapatita,
y el 1% restante en tejidos no óseos.
- Concentración plasmática: 2,2 - 2,6 mM ó 8,5-10 mg/dl. Este puede presentarse de 3 formas;
● Calcio iónico, libre (50% = 1,2-1-5 mM o 4-4,5 mg/dl)
● Asociado a proteínas* (40%), este porcentaje es no filtrable.
● Asociado a aniones chicos (10%), principalmente fosfato.
* Se une mayormente a albúmina a la cual se une por fuerzas electrostáticas que dependen del pH sanguíneo, siendo que a pH ácido la
albúmina pierde capacidad de unión al calcio, y lo opuesto en alcalosis.
2+
Metabolismo del Ca :
- Del Ca2+ presente en el hueso, 500 mg (<1%) diarios son intercambiados con el extracelular gracias a la acción
de los osteoclastos y del fluido óseo que baña los canalículos en las lagunas ocupadas por los osteocitos.
- La ingesta diaria de Ca2+ es de 1000 mg, de los cuales 400-700 mg (50-80%) son absorbidos en el intestino y
300 secretados nuevamente con las secreciones glandulares, siendo la absorción neta de 200 mg.
- Por orina se eliminan 50-800 mg/día (promedio 400 mg/día).

- 10 g de Ca2+ se encuentran fuera del tejido óseo, de los cuales 9.1 están en el intracelular y 0.9 en el
extracelular.
- El mantenimiento de las [] de Ca2+ plasmáticas dependen de la acción rápida de la PTH y la acción lenta de la
1,25-dihidroxi Vitamina D.
Homeostasis intracelular:
- Las [] citosólica de Ca2+ es de 10-7 M, constante en reposo.
- Cuando la célula es excitada, la [] aumenta varios mM/l en forma de pulsos a partir de dos fuentes;
● Extracelular: este ingresa por canales de Ca2+ V-D o asociados a receptores.
● Organelas: el RE, retículo sarcoplásmico y núcleo presentan canales de Ca2+ dependientes de IP3 que
permite el egreso del Ca2+ hacia el citosol.
● Mitocondrias: intercambiador Na+/Ca2+.
- La llegada de un pulso de Ca2+ actúa como señal específica para las proteínas ligadoras de Ca2+, las cuales se
unen a este y decodifican la información que trae, transmitiéndola a dianas y modulando la respuesta celular.
- Una vez finalizada la excitación, el Ca2+ vuelve a su lugar para normalizar las [];
● Extracelular: egresa por bombas Ca2+ ATPasas y el intercambiador Na+/Ca2+.
● Organelas: bombas Ca2+ ATPasas lo devuelven a su interior.
● Mitocondrias: transportador de Ca2+ unidireccional.
- Calmodulina:
● Es una proteína ligadora de calcio, con 4 puntos de unión a este.
● Un pulso de calcio produce la unión de 2 Ca2+ a la calmodulina, lo que produce un cambio
conformacional que lleva a la exposición de sus regiones hidrófobas.
● Esta se une a una proteína efectora inactiva, la cual produce un cambio conformacional que libera los
dos puntos de unión a Ca2+ restantes, permitiendo su unión a 2 moléculas más del mismo.
● La unión a Ca2+ activa a la proteína efectora, que desencadenará su acción.
Calcemia:
- Aumentada: en hiperparatiroidismo, hipervitamina D y metástasis de mama o pulmón osteolíticas que
aumentan la resorción.
- Disminuida: hipoparatiroidismo, insuficiencia renal, síndrome de malabsorción y hipovitamina D.
Fosfato
Ubicación:
- Del total del fosfato corporal (600-650 g), un 80% se ubica en el hueso, 10% en el músculo y 10% en el
intracelular y plasma.
- Su transporte a través de las membranas es pasivo, regido por el movimiento de cationes, en especial de
Ca2+.
- Concentración plasmática: el fosfato se ubica en un 1% en el LEC. Su concentración plasmática toma valores
entre 0,6-1,3 mM o 2,5-4,5 mg/dl, siendo esta muy variable a lo largo del día.
- En plasma puede presentarse de 3 formas;
● Libre en forma ionizada, como H2PO4- (65%)
● Asociado a proteínas (10%), este porcentaje es no filtrable.
● Combinado con cationes como Ca2+, Na+ y Mg+ (25%).
Metabolismo del fosfato:

- Las necesidades alimentarias diarias son de 1 g.
- Este es absorbido intestinalmente por dos vías;
● Si su [] en la luz intestinal supera los 4,7 mg/dl, ingresa por difusión simple.
● Por un cotransportador con Na+ ubicado en la membrana del enterocito, el cual es estimulado por
1,25-dihidroxivitamina D.
- La totalidad del calcio plasmático es filtrado en el riñón, siendo reabsorbido un 80% del mismo en el túbulo

proximal por un cotransportador con Na+. Su reabsorción es saturable.
- La PTH y FGF-23 inhiben la reabsorción de fosfato a nivel renal (fosfatúricos).
Algunas funciones:
- Extracelulares: forma parte de la matriz ósea.
- Intracelulares: fuente de energía, fosfolípidos de membrana, sustrato de la actividad enzimática
(fosforilaciones).
Magnesio
Ubicación:
- Del total del magnesio corporal (22-25 g), un 50% se ubica en el hueso, siendo solo un 1% de este
intercambiable con los líquidos extracelulares.
- Concentración plasmática: el magnesio presenta una concentración plasmática que toma valores entre
0,7-1,1 mM o 1,5-2,2 mg/dl. Este puede presentarse de 3 formas;
● Libre (50%)
● Combinado con aniones no proteicos (20%).
● Asociado a proteínas (30%), este porcentaje es no filtrable.
Metabolismo:
- Sus necesidades dietarias son de 4,5 mg/día por kg de peso.
- Absorción: se absorbe a lo largo de todo el intestino, 25% en el íleon y 20% en el colon, por canales y difusión
pasiva.
- Riñón:
● El riñón filtra 2000 mg diarios de magnesio, de los cuales se reabsorbe un 90% y se excretan 80-150
mg.
● El asa de Henle presenta un sensor de Ca2+ que también lee las concentraciones de Mg2+, por lo que
regulará la reabsorción en base al aporte que le llegue.
● Su reabsorción en el asa de Henle es estimulada por PTH, ADH, glucagón, insulina y calcitonina, ya
que facilitan la reabsorción de Na2+ o aumentan la permeabilidad paracelular.
- Acción:
● Es un importante cofactor de enzimas intracelulares.
● La proporción Mg2+/Ca2+ entre los espacios intra y extracelular es esencial para la generación del
gradiente electroquímico y la excitabilidad celular.
Parathormona (PTH)
Tipo de hormona Producción Receptor Transporte y vida media Estímulos Función
Peptídica Células principales De membrana Libre Hipocalcemia Hipercalcemiante

84 AAs de las glándulas asociados a 4 minutos Hiperfosfatemia Hipofosfatídico
paratiroides proteína Gs
Síntesis:
1. Se sintetiza un ARNm que pasa al citosol y es traducido en los ribosomas a una molécula de 115 AAs;
pre-pro-PTH.
2. La pre-pro-PTH ingresa al RE, donde una proteína de amarre reconoce su secuencia guía y escinde 25 AAs de
la misma, formando pro-PTH (90 AAs).

3. La pro-PTH ingresa al Golgi donde una peptidasa elimina 6 AAs formando PTH, la cual es almacenada en
gránulos de secreción con cromogranina A.
En plasma circulan distintos fragmentos de la misma, siendo el más activo su péptido N.terminal de 33 o 36 AAs.
Secreción:
- El principal estímulo es una disminución de la [] de Ca2+ iónico plasmático.
- El plasmolema de las células paratiroideas presenta una proteína sensor transmembrana, acoplada a
proteína G, que regula la secreción de PTH.
- El aumento del Ca2+ extracelular activa la proteína G, aumentando la formación de IP3 y DAG por la
fosfolipasa C, lo que lleva a la liberación de Ca2+ por las organelas e inhibe la secreción de los gránulos. Este
aumento de calcio intracelular inhibe la síntesis y secreción de PTH.
- Su secreción normal es pulsátil, ya que el calcio es un ion altamente variable y debe ser regulado finamente.
La secreción constante de PTH puede deberse a una hipocalcemia crónica o adenomas paratiroideos.
- Otros factores;
● Estimulantes: altas [] de fosfato, efecto β2 adrenérgico de las catecolaminas.
● Inhibitorios: bajas [] de Mg2+ y altas concentraciones de 1,25-dihidroxivitamina D.
Es así que una deficiencia de Vit D o insuficiencia renal crónica produce hipocalcemia crónica, con PTH elevada.
Receptor:
- El receptor PTH se une tanto a PTH como a PTHrp, mientras que el PTH2R solo a PTH.
- Se ubica con mayor densidad en osteoblastos, osteoclastos y en las células renales de los túbulos proximal y
distal.
- Es un receptor asociado a proteína Gs y Gq, iniciando dos vías de señal;
● AMPc -> PKA -> activación de proteínas de transporte de calcio.
● PLC -> IP3 y DAG
- El aumento de AMPc puede ser medido por orina, lo que da un indicio sobre la acción de la PTH en los
túbulos renales.
Efectos:
- Hueso: aumenta la calcemia y disminuye la fosfatemia.
● Secreción pulsátil: ejerce un efecto anabolizante que favorece la formación de hueso nuevo al;
○ Activar los canales de calcio en los osteocitos, permitiendo la transferencia neta de calcio y
fosfato al líquido intersticial próximo a los osteoblastos, lo que favorece la mineralización.
○ Disminuir la síntesis de esclerostina en osteocitos, lo que permite aumentar la diferenciación
y disminuir la apoptosis de osteoblastos.
○ Induce la liberación de factores, como IGF-1, IGF-2, FGF23 y TGF-β, que activan al
osteoblasto para que sintetice osteoprotegerina.
● Secreción mantenida: estimula la resorción ósea y la diferenciación de células precursoras a
osteoclastos al inducir la liberación de M-CSF y RANK-L e inhibir la liberación de osteoprotegerina por
los osteoblastos. Esta acción es la predominante y permite la liberación de calcio y fosfato del hueso.
● Inhibe la diferenciación de adipocitos en la médula ósea.
Tener en cuenta que no actúa sobre los osteoclastos, sino sobre los osteoblastos que son los que poseen

receptores para esta.
- Riñón:
● Favorece la reabsorción de Ca2+ en el túbulo contorneado distal.
● Inhibe la reabsorción de fosfato en el túbulo proximal y distal, inhibiendo el cotransportador
H2PO4-/Na+, lo que aumenta su excreción. Esto evita que el nuevo calcio liberado al plasma se ionice
con este, lo que disminuiría la calcemia.
● Inhibe la reabsorción de bicarbonato en el túbulo proximal, lo que hace que aumenten las
concentraciones de HPO42- distales, el cual se transporta con mayor dificultad, lo que disminuye su
absorción.
● Estimula, en las mitocondrias, la acción de la 1α-hidroxilasa, que convierte 25-hidroxivitamina D en
● Estimula la reabsorción de Mg2+ en la rama ascendente del asa de Henle.
- Intestino: al estimular la síntesis renal de 1,25-dihidroxivitamina D, favorece indirectamente la absorción
intestinal de calcio y fosfato. ESTO ES UN EFECTO INDIRECTO!
* Factor epidérmico de crecimiento | Ligando del receptor activador del factor de transcripción nuclear kB.
Eliminación: 70% hepática y 20% renal.
Patologías relacionadas con la PTH:

- Hiperparatiroidismo 1°: se produce por un adenoma en alguna glándula paratiroides, lo que lleva a un
aumento en la secreción de PTH e hipercalcemia.
- Hiperparatiroidismo 2°: se produce una secreción constante de PTH producto de hipocalcemia mantenida,
por ejemplo en insuficiencias renales crónicas. La calcemia suele estar normal o baja.
- Hiperparatiroidismo 3°: se da en personas con hipocalcemia crónica, en las que es tal la estimulación de las
glándulas paratiroides que estas se hipertrofian y forman 4 adenomas paratiroideos, que pasan a secretar
cantidades excesivas y constantes de PTH.
El segundo cursa con hipercalcemia e hipofosfatemia, mientras que el 3° cursa con hipercalcemia e hiperfosfatemia.
Hipocalcemia: ante una disminución de la calcemia, el cuerpo siempre prioriza mantener sus [] a expensas de la
integridad ósea.
1. Una disminución del calcio plasmático lleva a la secreción de PTH.
2. La PTH aumenta la formación de 1,25-OH2VitD, lo que aumenta la absorción intestinal y reabsorción renal de
calcio, disminuye la reabsorción de fosfato y aumenta la resorción ósea para aumentar la calcemia.
3. La 1,25-OH2VitD aumentará la absorción de calcio intestinal y reabsorción renal, aparte de aumentar la
reabsorción renal de fosfato, compensando el efecto de la PTH y manteniendo estable la fosfatemia.
Una vez restaurada la disponibilidad de calcio y fosfato plasmáticos podrá aumentar la renovación ósea.
Proteína relacionada con la PTH (PTHrp)

Características:
- Proteína peptídica de 139, 141 o 173 AAs, sintetizada en forma similar a la PTH.
- Es sintetizada por el SN, mama, pulmón, placenta, útero, CMVL, hueso, etc.
- Es indetectable en sangre al ejercer una acción paracrina o autocrina relacionada con el crecimiento y
desarrollo tisular.
- Las paratiroides fetales producen una cantidad mayor de PTHrp que de PTH, lo que se invierte luego del
nacimiento.
- Participa en el desarrollo mamario, es vasodilatador y relajante de la musculatura lisa del útero. Aparte
comparte receptores óseos y renales con la PTH, por lo que ejerce acciones semejantes en esos tejidos.
Calciferoles (Vit D2 y D3)

Tipo de hormona Producción Receptor Transporte Y vida media Estímulos Función
Esteroidea Células de la Citosólico y Transcalciferina (85%) PTH Hipercalcemiante

dermis, hígado y nuclear Albúmina (14,6%) Hiperfosfatémico
riñón Libre (0,4%) Antirraquítico

Osteoprotector
25-OH-Vit D: 2 semanas
1,25-OH2-vitD: 2hs
Requerimientos:
- Los requerimientos diarios son de 10 ug = 400 UI.
- El dosaje de 25-OH-hidroxivitamina D permiten saber el estado de la misma;
● Déficit: [] menores a 20 ng/ml
● Insuficiencia: [] entre 20 y 30 ng/ml
● Normal: [] mayores a 30 ng/ml
Vitamina D2 (ergocalciferol): se forma a partir de la irradiación, con luz ultravioleta, de ergosterol; un esterol
vegetal.
Vitamina D3 (colecalciferol o calcitriol):

- Síntesis:
1. Escisión del anillo B de 7-dehidrocolesterol al verse irradiada con luz UVB, dando lugar a previtamina
D3.
2. La previtamina D3 se convierte en vitamina D3 y difunde a los capilares dérmicos y de ahí a la
circulación general.
3. La absorción de un fotón más produce lumisterol o taquisterol, formas inactivas. Esto permite que,
en la gente blanca, no se produzca una síntesis excesiva de vitamina D3 ante exposiciones
prolongadas a la luz solar.
- La vitamina D3 circula unida a la proteína ligadora de vit D (VDBP o transcalciferina), junto con la que alcanza
el hígado e ingresa a las mitocondrias de los hepatocitos, donde será hidroxilada en su C25 por la
25-hidroxilasa, transformándose en 25-hidroxivitamina D (calcidiol).
- La 25-hidroxivitamina D alcanza la circulación y, aún transportada por transcalciferina, alcanza el riñón,
donde la 1α-hidroxilasa hidroxilará su C1, dando lugar a la forma más activa de vitamina D; la
- Efectos: al unirse a receptores ubicados en el citosol o núcleo regula la transcripción de genes;

● Intestino: favorece la absorción intestinal de calcio y fosfato de 3 formas;
○ Facilita su paso a través de la membrana de las microvellosidades.
○ Aumenta la síntesis de calbindina D, que transporta el Ca2+ hasta la membrana basolateral e
impide que se pierda en señales intracelulares.
○ Estimulan el transporte de Ca2+ por la membrana basal.
● Hueso*:
○ Regula los movimientos de entrada y salida de calcio y fosfato.
○ Al facilitar la absorción de calcio y fosfato estimula indirectamente su mineralización.
○ Aumenta directamente la tasa de renovación ósea al;
■ Aumentar la secreción de factores activadores de osteoclastos por parte de los
osteoblastos, lo que se ve potenciado por PTH.
■ Aumentar la diferenciación de osteoblastos
■ Aumentar el ingreso de calcio al hueso
■ Estimular la síntesis de proteínas no colágenas e inhibe la de colágeno.
● Cartílago de crecimiento: evita la apoptosis de los condrocitos. Por otro lado, al aumentar la
disponibilidad de calcio y fosfato entonces induce su calcificación (efecto antirraquítico).
● Riñón:
○ Inhibe la actividad de la 1α-hidroxilasa, y así su propia síntesis.
○ Aumenta la reabsorción de calcio y fosfato a nivel distal.
● Paratiroides: concentraciones elevadas de la misma inhiben la síntesis de PTH, protegiendo el cuerpo

de hipercalcemia.
● Acción no genómica: en el enterocito activa canales de Ca2+, siendo esta una acción no genómica.
● Sistema inmune: aumenta la síntesis de defensina 2 y péptidos antimicrobianos (CAMP) en
neutrófilos, macrófagos y queratinocitos.
- Regulación: la conversión de 25-hidroxivitamina D a 1,25-dihidroxivitamina D por la acción de la
1α-hidroxilasa. Esta enzima es estimulada por PTH e inhibida por FGF-23, hiperfosfatemia, 1,25-OH2-VitD y
calcitriol.
Más allá de que in vitro es uno de los estímulos más potentes para RANK-L, a dosis recomendadas tiene efectos
antirraquíticos y osteoprotectores, por lo que puede ser utilizada en pacientes osteoporóticos para disminuir el
riesgo de fracturas y aumentar la densidad mineral ósea. Sin embargo, a [] elevadas predomina su efecto catabólico.
* Se dice que su acción sobre el hueso es ambivalente, ya que depende de las concentraciones de PTH. En concentraciones normales, estimula
la renovación ósea, cuando es secretada junto a niveles pulsátiles de PTH estimula la formación de hueso, y cuando es secretada junto a niveles
altos de PTH, su acción será resorciva.
Calcitonina
Tipo de hormona Producción Receptor Transporte Estímulos Función
Peptídica Células De membrana Hipercalcemia Hipocalcemiante

32 AAs parafoliculares de la Asociado a Gs glucocorticoides, Hipofosatídico
glándula tiroides gastrina,
Células glucagón,
neuroendocrinas pentagastrina,
pancreocimina, β
adrenérgicos y
CGRP
Síntesis:
- Su gen codifica 3 péptidos; la calcitonina (CT), la catacalcina (KC) y el péptido relacionado genéticamente con
la calcitonina (CGRP).
- Este da lugar a dos ARNm, los cuales por procesamiento alternativo propio de cada tejido darán alguno de los
3 péptidos; en la tiroides predomina la formación de CT y KC y en el tejido nervioso de CGRP.
- Las células parafoliculares presentan la proteína sensor-receptor de Ca2+, por lo que una elevación de la

calcemia estimula la secreción de CT.
Su síntesis es inhibida por hipocalcemia, SS y vitamina D.
Efectos:
- Hueso: se une a receptores en los osteoclastos donde;
● Retrae y separa dichas células de la superficie ósea e inhibe la producción de HCl y enzimas
proteolíticas, impidiendo la resorción ósea.
● Inhibe la movilización de calcio desde los huesos, siendo hipocalcemiante.
● Aumenta el AMPc y calcio en osteoclastos, lo que disminuye su tamaño y actividad celular.
Sin embargo, los osteoclastos se desensibilizan ante la administración prolongada de CT.
- Sistema digestivo: las hormonas gastrointestinales la estimulan, lo que indica su actividad protectora frente
a hipercalcemia postprandial.
- Riñón: inhibe la formación de calcitriol y la reabsorción de fosfatos en el túbulo proximal, generando una
fosfaturia leve.
El CGRP es un potente vasodilatador, producido tanto en el SNC como en el SNP.
Osteocalcina
Tipo de hormona Producción Receptor Transporte Estímulos Función
Peptídica Osteoblastos y Proosteoblástica

osteocitos
Estructura:
- Se encuentra asociada a 3 residuos de ácido glutámico δ-carboxilado.
- Está en mayor proporción en la matriz ósea, al tener alta afinidad por la hidroxiapatita.
- Presenta dos formas;
● Activa: forma subcarboxilada (subcOCN), forma activa que pasa a la circulación luego de su síntesis o
al ser liberada luego de la resorción ósea (al ser descarboxilada por el medio ácido del espacio).

● Inactiva: forma carboxilada (cOCN), la cual presenta alta afinidad por la hidroxiapatita y lleva a su
permanencia en la matriz ósea.
Síntesis:
- Prepro osteocalcina, que sufre proteólisis y forma osteocalcina madura.
- Es estimulada por la 1,25-OH2vitamina D3.
- Requiere de vitamina K como cofactor de la glutamato carboxilasa para su asociación con el ácido glutámico
δ-carboxilado.
Función:
- Hueso: proosteoblástica, al estimular la diferenciación de osteoblastos y su maduración a osteocitos.
- Páncreas: estimula la proliferación de las células β y la síntesis de insulina, la cual inhibe a la
osteoprotegerina, aumentando la resorción ósea y liberación de osteocalcina al plasma.
- Adipocitos: aumenta la síntesis y liberación de adiponectina.
- Músculo, hígado y adipocitos: aumenta la sensibilidad a la insulina, mediada por adiponectina.
- Testículo: aumenta el volumen testicular, recuento de espermatozoides y síntesis de testosterona en las
células de Leydig.
- SNC: favorece el desarrollo cerebral y la cognición, al aumentar las cantidades de dopamina, noradrenalina,
serotonina y disminuir las de GABA.
Fosfatoninas
Son moléculas circulantes que llevan a una pérdida de fosfato renal.
factor 23 de crecimiento fibroblástico (FGF23):

Es secretado por los osteocitos ante una hiperfosfatemia y aumento de vitamina D. Este actúa así;
- Forma un complejo con la proteína Klotho, la cual aumenta su afinidad por los receptores FGFR1 de tipo
tirosin-quinasa.
- Esto desencadena una señal intracelular que disminuye la expresión de los NaPi del túbulo proximal,
aumentando la excreción del fosfato.
- Aparte disminuye la actividad de la 1α-hidroxilasa renal, disminuyendo la activación de vitamina D y
compensando la activación que produciría la PTH activada, lo que mantiene neutra la absorción de fosfato
por el intestino delgado.
- Por último, al disminuir la reabsorción de fosfato y sodio a nivel proximal, va a ser más el sodio que llegue a
nivel distal, lo que aumenta su reabsorción (de sodio) a nivel del TCD por medio de los cotransportadores
Na/Cl (esto no se relaciona con el fosfato).
Fisiología del Hueso

Generalidades

Funciones:
- Soporte estático y protección de órganos vitales
- Depósito y regulación de calcio y fosfato
- Nicho hematopoyético
- Regulación de procesos metabólicos
- Síntesis y secreción hormonal de FGF-23 y osteocalcina
Composición:
- Células óseas:
● Osteoblastos: son células polarizadas y situadas sobre la matriz orgánica la cual sintetizan y calcifican.
Se originan a partir de CFU-F. Sus funciones son;
○ Se adhieren entre sí con otros osteoblastos mediante cadherinas y se comunican mediante
mensajeros como Ca2+, citoquinas y prostaglandinas, lo que coordina la síntesis osteoide.
○ Estos sintetizan y liberan matriz osteoide hasta quedar inmersos en ella y convertirse en
osteocitos incluidos en lagunas (osteoplasmas), o pueden antes derivar en osteocitos de
superficie (limitantes o de revestimiento) .
○ Su actividad aumenta la actividad de la fosfatasa alcalina.
○ Sintetizan proteínas Wnt.
○ Dirigen la organización y disposición de la matriz en forma de fibrillas que otorgan resistencia
y elasticidad.
○ Regulan la mineralización osteoide y controlan la reparación de hueso fracturado.
○ Presentan GLUT4 y transportadores para ácidos grasos libres.
○ Median los efectos de las hormonas en los osteoclastos, controlando a través de citoquinas
la resorción ósea.
■ TNF-α: resorción ósea
■ IGF-1: formación y remodelado óseo.
■ TGF-β: angiogénico, osteogénico y apoptótico de osteoclastos.
■ L-RANK: diferenciación de osteoclastos y su activación.
■ Osteoprotegerina: se une a la L-RANK e impide su unión a los receptores ubicados en

osteoclastos y preosteoblastos. Esto impide su diferenciación y produce la apoptosis
de los ya formados. Los osteoblastos expresan receptores para insulina, la cual
señaliza un aumento en la síntesis de osteocalcina y disminución de la
osteoprotegerina.
■ BMP: osteoproteínas morfogenéticas que estimulan la diferenciación a osteoblasto y
su actividad sintetizadora de matriz osteoide.
● Osteocitos:
○ Expresan receptores para PTH y ARNm para colágeno, proteínas no colágenas, IGF-1, etc.
○ Se ubican en lagunas y tienen forma estrellada gracias a sus prolongaciones que discurren
por conductos calcóforos y las comunican entre sí, con osteoblastos y los canales de Havers.
○ Detectan estímulos mecánicos, tensiones y cambios en la morfología del hueso, lo que
traducen en señales para el remodelado óseo.
○ Regulan los procesos de remodelación y mineralización ósea.
○ Secretan factores de crecimiento como osteocalcina y ligandos Wnt, y antagonistas de la
actividad osteoblástica como antagonistas de la vía Wnt (esclerostina y Dickkopf 1).
● Osteoclastos:

○ Derivan de las unidades formadoras de colonias de granulocitos y macrófagos (CFU-GM);
1. Se diferencia a preosteoclasto gracias a la acción del factor estimulante 1 (M-CSF o
CSF-1).
2. Se diferencia a osteoclasto inmaduro y posteriormente a maduro gracias a la acción
de L-RANK, la cual es inhibida por osteoprotegerina (OPG).
○ Presentan un gran tamaño y son células multinucleadas ubicadas en la porción ósea próxima
a reabsorberse.
○ Son células polarizadas con un borde en cepillo adyacente a la matriz ósea, por el cual
desarrollarán la resorción ósea.
○ Presentan receptores para calcitonina y sintetizan hormonas para la resorción ósea.
○ Expresan un intercambiador bicarbonato/cloro, ATPasa de H+, fosfatasa ácida, catepsina K,
anhidrasa carbónica II, GLUT4 y transportadores específicos para ácidos grasos libres.
- Matriz orgánica:
● Colágeno tipo I (90%)
● Proteínas no colágenas (10%):
○ Glucoproteínas:
■ Fosfatasa alcalina: liberan fosfato inorgánico e incrementan las [] de fosfato para que
pueda realizarse la mineralización ósea.
■ Con secuencia RGD: esta es reconocida por las integrinas de osteobastos y
osteoclastos, lo que permite su anclaje y migración.
○ Proteoglucanos:
■ Condroitín sulfato: reserva espacio para el hueso maduro.
■ Hialuronano: intervienen en la morfogénesis ósea.
■ Decorina y biglucano: modulan los factores de crecimiento.
○ Proteínas con ácido δ-carboxiglutámico: se combinan con iones de calcio e inhiben la
mineralización de colágeno en tejidos no óseos.
○ Proteínas séricas: como la albúmina, hemoglobina, etc. Son retenidas en los cristales de
hidroxiapatita.
- Sustancia mineral (66%): corresponden a los cristales de hidroxiapatita, cuya disposición favorece el
depósito de agua y iones. Es así que contiene;
● 90% del calcio corporal total
● 80% del fósforo corporal total
● 50% del magnesio corporal
● 33% del sodio corporal
Tipos de hueso:
- Cortical (80%): comprende la parte externa del hueso, siendo más denso que el esponjoso. Otorga fuerza
para soportar el peso corporal.
- Esponjoso (20%): formado por trabéculas de distinta dirección, recubiertas por osteoblastos y osteoclastos,
siendo el lugar de mayor remodelación. Entre las trabéculas quedan espacios donde se ubica la médula ósea.
Osteona: es la unidad funcional del hueso cortical, formado por;

- El canal de Havers, central, que contiene vasos sanguíneos, linfáticos y nervios.
- Láminas concéntricas de tejido óseo donde se asientan osteoblastos, osteocitos y osteoclastos.
- Conductos de Volkman, transversales, que comunican los canales de Havers entre sí y con la superficie
externa del hueso.
Fluido óseo:
- Corresponde al líquido extracelular específico del hueso, el cual discurre por los capilares y sinusoides del
hueso, así como en los conductos calcóforos.

- Tiene concentraciones de Ca2+, HPO42-, Mg2+, F- y Na+ menores que la sangre, y concentraciones de K+
mayores.
- Se comporta como una membrana funcional que controla el paso de iones desde y hacia el hueso,
participando en el intercambio de Ca2+ diario entre el hueso y el LEC.
Vías de señalización
Vías Wnt
Vías de señalización intracelular que regulan la remodelación ósea, entre otros procesos celulares.
A nivel embriológico participa en el desarrollo óseo, de los miembros, de la formación ocular, somitogenesis, etc.
A nivel de la piel permite el crecimiento y diferenciación de los melanocitos en las palmas y plantas, por lo que su
inhibición puede resultar en hipopigmentación.
Vías Wnt canónicas (Wnt/β-catenina):

- Las Wnt son sintetizadas en varias células inmaduras y de inflamación como los osteoblastos. Estas actúan en
forma paracrina y autocrina, siendo coactivadores transcripcionales.
- Acción:
● La unión de Wnt a receptores frizzled se recluta un correceptor (LRP 5 y 6), que inhibe a la GSK-3β,
permitiendo la acción de la β-catenina que se transloca al núcleo e induce la expresión de genes.
(Fig. B)
● En ausencia de Wnt la glucógeno-sintetasa-quinasa 2-β (GSK-3β) fosforila a la β-catenina y la
degrada, por lo que no hay formación de osteoprotegerina y predomina RANK-L, aumentando la
resorción ósea.
- Efecto: aumento de la masa ósea y disminución de los osteoclastos;
● Células precursoras de osteoblastos: aumentan su proliferación y maduración e inhiben su apoptosis
y diferenciación alternativa a condrocito.
● Osteoblastos maduros: aumentan la síntesis de osteoprotegerina por los osteoblastos y disminuyen
la de RANK-L.
- Esclerostina:
● Glucoproteína codificada por el gen SOST en los osteocitos.
● Se une a LRP5/6 e impide su unión a Wnt, inhibiendo esta vía y favoreciendo la actividad
osteoclástica.
● PTH suprime su expresión.
● Puede inhibir la función de BMP.
● Los anticuerpos antiesclerostina son utilizados para tratamientos anti-osteoporóticos.
- Dickkopf1:
● Glucoproteína de 255-350 AAs, con 4 isoformas codificadas por genes distintos en los osteocitos.
● Proteína antagonista de la vía al inhibir el correceptor LRP 5/6.
● Inhibe la actividad osteoblástica, al tiempo que aumenta la osteoclástica.

Vías Wnt no canónicas:
- Vía del Ca2+
- Vía de polaridad plana:
1. Wnt5a se une al complejo de receptores Frizzled y Ror2*, activando a Jnk.
2. Jun se une a la proteína específica 1 a nivel del promotor de RANK-L, lo que aumenta la síntesis del
mismo y así la actividad de los osteoclastos.
3. Aumenta la resorción ósea, lo que disminuye la masa ósea.
La formación del complejo GST-sRor2 impide su interacción con Wnt5a, lo que evita la activación del
osteoclasto. Esto es utilizado para el tratamiento de artritis reumatoidea que se caracteriza por un gran
aumento de Wnt5a.
RANK-L/OPG
RANK-L:
- Proteína sintetizada y secretada por los células del microambiente medular, preosteoblastos, osteoblastos y
linfocitos T, corazón, riñón, músculo esquelético, SN y piel.
- Su secreción va disminuyendo a medida que madura la célula, pudiendo ser secretada por osteoblastos
también pero en menor medida.
- Al unirse a su receptor (RANK), activa el factor nuclear Kappa B en los preosteoclastos y osteoclastos, lo que
induce su maduración, activación y ejerce un efecto antiapoptótico, favoreciendo la resorción ósea.
- Su síntesis es regulada por;
Estimulan Inhiben
PTH constante y PTHrp Esteroides sexuales

1,25-OH2VITD (en exceso) Calcitonina exógena
IL-1, IL-6, IL-11, PGE2 y TNF-α
PRL
insulina y glucocorticoides
Cortisol y hormonas tiroideas

Osteoprotegerina:
- Proteína sintetizada por los osteoblastos, aumentando su secreción cuanto más madura es la célula.
- Se une a RANK-L e impide su unión a RANK y así su acción, disminuyendo la diferenciación y activación de los
osteoclastos y aumentando su apoptosis, lo que inhibe la resorción ósea.
Estimulan Inhiben
Calcitonina (exógenos) PTH constante

Estrógenos Glucocorticoides
Ca2+ y vitD PGE2
PTH intermitente Cortisol
TGF-β e IL-4
Procesos
Producción y mineralización ósea:
- Se encuentra dirigida por los osteoblastos, los cuales regulan la [] local de iones y las proteínas y factores
favorecedores o inhibidores de la mineralización, siendo el equilibrio entre estos lo que determina la
cantidad y calidad de tejido óseo.
- Se produce de la siguiente forma;
1. Producción de vesículas de matriz osteoide en los osteoblastos, las cuales presentan una membrana
rica en fosfatasa alcalina y fosfolípidos ácidos con afinidad por Ca2+.
2. La fosfatasa hidrolizará ésteres fosfóricos (ATP, ADP, etc.) liberando grupos ortofosfato (PO4)
necesarios para el nacimiento del mineral de fosfato cálcico (CaPO4).
3. Dichos cristales irán acumulándose en las vesículas, que crecerán hasta romper su membrana y
liberar los minerales al LEC.
4. Los cristales se depositan entre las fibrillas de colágeno y luego de procesamiento formarán cristales
maduros de hidroxiapatita.
- La fase de formación del mineral (2) requiere de calcio, fosfato y proteínas no colágenas dentro de las
vesículas.
- Proteoglucanos inhiben la maduración de los fosfatos de calcio a cristales.
- Moléculas de pirofosfato y ATP se unen enérgicamente a los cristales de fosfato de calcio e impiden su
formación y proliferación a cristales de hidroxiapatita.

Estimulantes de la formación ósea Inhibidores de la formación ósea*
Vit D Cortisol
PTH intermitente Simpático β adrenérgico
Esteroides sexuales
GH y IGF-1
Calcitonina exógena
Prostaglandinas
Insulina
* No son los mismos que los estimulantes de RANK-L
Osificación:
- Primaria: se da a partir de tejido conjuntivo embrionario que se transforma directamente en hueso.
- Secundario: se produce una base cartilaginosa que luego será reemplazada por tejido óseo a partir de la
sucesiva producción de matriz osteoide en capas, la invasión de osteoclastos, vasos sanguíneos, células
hematopoyéticas, y su mineralización.
La vascularización es indispensable para esto, ya que aporta hormonas, iones, sustratos, proteínas, células, etc.
necesarias para la osificación.
La actividad muscular es un factor influyente sobre este proceso;
- Las fuerzas ejercidas sobre el cartílago y hueso afectarán la forma del hueso final.
- La anulación de presión lleva a osificación precoz del cartílago de crecimiento y degeneración y osificación
del cartílago articular.
- La aplicación prolongada de fuerzas lleva a la degeneración y osificación del cartílago de crecimiento, además
de adelgazamiento del cartílago articular.
- Las tensiones musculares llevan a mayor formación de tejido óseo, ya que deforman el hueso, lo que genera
una corriente eléctrica polarizadora sobre los proteoglucanos que señalizan la formación de osteoide y su
mineralización. Esto explica por qué la inmovilización prolongada lleva a menor formación ósea y
adelgazamiento trabecular.
Remodelado óseo:
Comprende un ciclo de acciones celulares que ocurren en puntos concretos de la matriz ósea y permiten que esta sea
reabsorbida y reconstruida.
Es un proceso altamente regulado que ocurre solamente con disponibilidad de minerales necesarios, señales
estimulantes y carga mecánica, los cuales son detectados y traducidos por los osteocitos.
Sucede de la siguiente forma;
1. Agrupamiento de células hematopoyéticas precursoras de osteoclastos, que se diferencian a osteoclastos por
la acción de citoquinas (TNF-α, IL-1 y 6,M-CSF y RANK-L*).
2. Los osteoclastos se adhieren a la superficie ósea por medio de integrinas y desarrollan un anillo de
filamentos de actina que rodea el borde en cepillo y limita un microambiente entre estos y la superficie ósea.
3. La unión de RANK-L a su receptor en osteoclastos induce la activación del osteoclasto, dando inicio a una
cascada intracelular de quinasas ERK que induce la síntesis de fosfatasa ácida resistente a tartrato (TRAP),
catepsina K, calcitonina, β3 integrina y la liberación de protones.
4. Comienza la acidificación del microespacio al secretar HCl, hasta alcanzar un pH de 4.4 y disolver el mineral.
5. Los osteoclastos secretan proteasas como la catepsina K, y los osteoblastos colagenasas, las cuales se activan
por el pH ácido y degradan la matriz orgánica. La osteocalcina, minerales y restos de colágeno liberados serán
vertidos al torrente sanguíneo.
6. Los osteoclastos se comunican con preosteoblastos por medio de citoquinas y señalan su agrupamiento en
los bordes del área reabsorbida, donde comienza el período de transición hasta que maduran a osteoblastos.
7. Tras sintetizar una fina lámina de sustancia cementante, los osteoblastos maduran y comienzan a producir y
liberar matriz osteoide.

8. 30 días después comienza su mineralización, la cual finaliza a los 90-130 días.
Factores que regulan el remodelado óseo:

La cantidad de hueso de un individuo se encuentra determinada por el balance entre resorción y formación, el cual
depende de la relación RANK-L/osteoprotegerina, que puede ser regulada;
- Factores genéticos: gen codificador de BMP-2 y del receptor óseo e intestinal de Vitamina D.
- Factores alimentarios: el aporte correcto de calcio (1000-1500 mg/día) es indispensable para la mantención
del tejido óseo.
- Factores mecánicos:
● La actividad muscular transmite tensiones que producen pequeños cambios en las dimensiones y
estructuras del hueso, lo que es detectado por los osteocitos limitantes quienes responden
incrementando su actividad metabólica y la síntesis de matriz osteoide.
● Su desuso reduce la actividad metabólica del osteocito, conduciendo a su muerte. Favorece el
agrupamiento de osteoclastos y la resorción ósea.
- Sistema endocrino:
● Hipotálamo: regula la producción hormonas hipofisarias que actúan sobre el remodelado. Aparte
presenta receptores para leptina, la cual es inhibidora de la formación ósea al estimular la actividad
β2 adrenérgica sobre los osteoblastos.
● T3: favorece la síntesis de IGF-1 y la producción de matriz osteoide. Aparte, favorecen la resorción al
aumentar la cantidad y activación de osteoclastos.
● PTH: actúa sobre los osteoblastos y el sistema osteoprotegerina/L-RANK, estimulando a los
osteoclastos y resorción ósea. Su secreción en pulsos estimula la formación de hueso a través de la
síntesis de IGF-1 y TGF-β.
● Calcitonina: inhibe la proliferación de osteoclastos, inhibiendo la resorción ósea.
● GH:
○ Estimula la síntesis de IGF-1, por lo que favorece la diferenciación y acción de los
osteoblastos.
○ Estimula la producción de colágeno tipo I y fosfatasa alcalina.
○ Induce la proliferación y diferenciación del cartílago hipofisario.
○ Favorece la resorción ósea.
● 1,25-dihidroxivitamina D: favorece la resorción ósea a concentraciones altas, pero en

concentraciones fisiológicas favorece la formación ósea.
● Andrógenos: producen una mayor secreción de GH y actúan sobre los osteoblastos, ejerciendo un
efecto anabolizante óseo.
● Estrógenos:
○ Inhiben la formación de precursores de osteoclastos y su diferenciación a estos.
○ Inhiben la acción estimuladora de TNF-α sobre los osteoclastos.
○ Inhiben la apoptosis de osteoblastos y favorecen la formación ósea.
○ Estimulan la liberación de la osteoprotegerina por los osteoblastos, bloqueando a RANK-L.
○ Favorecen la apoptosis de osteoclastos por TGF-β.
Es por esto que durante la menopausia y andropausia, donde bajan los niveles de esteroides
sexuales, se produce una disminución de la masa ósea.
● Progesterona: anabolizante ósea al actuar sobre osteoblastos, aumentando su actividad e inhibiendo
su apoptosis.
● Glucocorticoides: inhiben la síntesis de IGF-1 y estimulan RANK-L, reduciendo la formación de hueso y

estimulando la resorción ósea.
● Insulina: estimula la síntesis de matriz osteoide y favorece la síntesis de IGF-1.
- Citoquinas y prostaglandinas:
● IL-1: junto con TNF-α es un estimulador de la diferenciación de monocitos a células precursoras de
osteoclastos.
● IL-6: junto con la PGE2 induce la diferenciación de preosteoclastos a osteoclastos.
● Prostaglandinas: estimulan la proliferación de osteoblastos y formación de hueso.
● PGE1, PGG2 y PGH2: favorecen la degradación de matriz osteoide y resorción ósea.
La máxima masa ósea se alcanza a los 30 años, se mantiene hasta los 50 y luego comienza a decaer.
Evaluación del remodelado óseo:

- Dosaje de calcio y fosfato sérico y en orina
- Dosaje de PTH (10-60 pg/ml), midiendo la calcemia en paralelo.
- Dosaje de 25-OHVitamina D
- Medición de indicadores de formación ósea, como la fosfatasa alcalina
- Indicadores de resorción ósea, como telpéptidos de colágeno tipo I, pentosidina y osteocalcina
subcarboxilada.
- Evaluación de la densidad ósea por densitometrías óseas.
Clínica
Osteoporosis:
- Disminución de la masa ósea y deterioro de la arquitectura del hueso, con pérdida de matriz orgánica y
mineral óseo.
- Aumenta la fragilidad y el riesgo de fracturas.
- Es más frecuente en mujeres postmenopáusicas.
- Las causas pueden ser hipocalcemia, inmovilización, exceso de glucocorticoides o déficit de esteroides
sexuales.
Raquitismo:
- Déficit de vitamina D en niños.
- Aumenta su incidencia en niños que no llevan una dieta equilibrada, no hacen ejercicio, tienen hipocalcemia
e hipofosfatemia, etc.
- Mineralización inadecuada de la matriz ósea, con disminución del cociente mineral óseo/matriz.
- Produce deformidades en los huesos, cráneo aplastado, huesos largos y arqueados, dentación retrasada, etc.
Osteomalacia:
- Déficit de vitamina D en adultos.
- Aumenta su incidencia en personas que no llevan una dieta equilibrada, no hacen ejercicio, tienen
hipocalcemia e hipofosfatemia, etc.
- El mayor contenido osteoide no mineralizado reduce la resistencia del hueso y aumenta el riesgo de
fracturas.
- No adquiere deformidad ósea.
Estas enfermedades son tratadas con distintos fármacos:

- Alendronato: antirresortivo que se une a la hidroxiapatita y es internalizado por el osteoclasto, donde inhibe
la vía del mevalonato, altera la formación del ribete en cepillo y produce su apoptosis.
- Denosumab: anticuerpos monoclonales anti RANK-L, antirresortivos.
- Teriparatide (PTH recombinante): corresponde al fragmento activo de la misma; porción N-terminal AAs
1-34.
- Romosozumab: anticuerpos monoclonales anti-esclerostina.
Bibliografía:
- Fisiología Humana. J A F TresGuerres. 3ª Edición. Capítulo 69, 76 y 77.
- Fisiología Médica. Boron-Boulpaep. 3ª Edición. Capítulo 48
- Seminarios de Fisiología. Cátedra 1 de Fisiología. UBA

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Tipo de hormona Producción Receptor Transporte y vida media Estímulos Función

Peptídica Células De membrana 40% unida a HA-GH y GHRH y acción Anti-insulínico

Reservados todos los derechos.

Alta afinidad (HA-BP) Baja afinidad (LA-BP)

Reservados todos los derechos.

Regulación: su síntesis y secreción se ve regulada por distintos factores;

Reservados todos los derechos.

Reservados todos los derechos.

Evaluación del eje GH:

Cambios en la secreción con la edad:

Reservados todos los derechos.

IGFBP-1 IGFBP-2 IGFBP-3

Conformación 234 AAs 289 AAs Péptido asociado a IGF y una

Síntesis Hígado Hígado, riñón, estómago, corazón,

Niveles Altos en feto, disminuyen en Bajos en el nacimiento, x3 en la

Reservados todos los derechos.

Niveles plasmáticos de IGF-1 en la vida:

Calcio, Fósforo y Magnesio

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Metabolismo del fosfato:

Reservados todos los derechos.

Peptídica Células principales De membrana Libre Hipocalcemia Hipercalcemiante

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Eliminación: 70% hepática y 20% renal.

Patologías relacionadas con la PTH:

Proteína relacionada con la PTH (PTHrp)

Calciferoles (Vit D2 y D3)

Tipo de hormona Producción Receptor Transporte Y vida media Estímulos Función

Esteroidea Células de la Citosólico y Transcalciferina (85%) PTH Hipercalcemiante

Reservados todos los derechos.

Vitamina D3 (colecalciferol o calcitriol):

- Efectos: al unirse a receptores ubicados en el citosol o núcleo regula la transcripción de genes;

Reservados todos los derechos.

Tipo de hormona Producción Receptor Transporte Estímulos Función

Peptídica Células De membrana Hipercalcemia Hipocalcemiante

Reservados todos los derechos.

Tipo de hormona Producción Receptor Transporte Estímulos Función

Peptídica Osteoblastos y Proosteoblástica

Reservados todos los derechos.

factor 23 de crecimiento fibroblástico (FGF23):

Fisiología del Hueso

Reservados todos los derechos.

■ Osteoprotegerina: se une a la L-RANK e impide su unión a los receptores ubicados en

Reservados todos los derechos.

Osteona: es la unidad funcional del hueso cortical, formado por;

Reservados todos los derechos.

Vías Wnt canónicas (Wnt/β-catenina):

Reservados todos los derechos.

PTH constante y PTHrp Esteroides sexuales

Reservados todos los derechos.

Calcitonina (exógenos) PTH constante

Reservados todos los derechos.

Reservados todos los derechos.

Factores que regulan el remodelado óseo:

● 1,25-dihidroxivitamina D: favorece la resorción ósea a concentraciones altas, pero en

Reservados todos los derechos.

Evaluación del remodelado óseo:

Estas enfermedades son tratadas con distintos fármacos:

Reservados todos los derechos.

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