05/12/2014

TUMOR IMUNOLOGI DRL

 Fakultas Farmasi
 Universitas Pancasila

 Jakarta

Tumor
Sel yg bereplikasi terus menerus,
gagal menjadi sel yg
spesifik/khas
dan menjadi imortal

Malignan adalah tumor yg

tumbuh tdk terkendali dan
menyebar (metastasis) yg
disebut juga kanker

Benigna adalah tumor yg tidak

dapat bermetastasis

1
 05/12/2014

Metastasis

Jenis kanker
 Karsinoma, timbul dari jaringan epitel seperi kelenjar,
payudara, dan lapisan epitel urogenital, digesti, saluran
nafas (89,3 % dari semua kanker)
 Sarkoma, timbul dari jaringan padat seperti otot, tulang,
kartilago yg timbul pada saat embryonal (19% dr kasus
kanker)
 Leukemia, terjadi dalam sumsum tulang yg memproduksi
leukosit berlebihan (3,4%)
 Limpoma,myeloma, penyakit dr nodus limpatikus dan
limpa, karena memproduksi limfosit yg berlebihan
(5,4%)

2
 05/12/2014

Etiologi kanker

 Faktor genetik, mutasi, translokasi, amplifikasi

 Faktor lingkungan, sinar UV, bahan kimia,
infeksi viral

Konversi dari pro onkogen (berpotensi untuk sel

transformasi) menjadi onkogen (sel transformasi)
Malfungsi dari gen supresing tumor

Pertumbuhan sel

Kontrol
Pertumbuhan
sel
Sel
normal

Gen faktor perumbuhan

Gen faktor supresing
Pro onkogen
onkogen

3
 05/12/2014

Basik molekuler kanker

Pertumbuhan sel
Tdk terkontrol

Konversi pro-onkogen
ke onkogen
•- amplification c-erbB2 in
breast cancer
- point mutation of c-ras
in kidney and bladder cancers
• chromosome translocation
of c-myc in Burkitt’s lymphoma
Altered tumor-suppressor genes:
• P53 mutation in prostate cancer: failure in
cell cycle arrest or apoptosis of
prostate tumors
• Rb mutation: fail to prevent mitosis

Sinar UV penyebab kanker

- Kerusakan atau mutasi DNA

- Melanonma: metastasis, reaksi imunogenik yg
tinggi, reaksi penolakan yg spontan
- Non melamoma kanker
- Karsinoma sel basal:: jarang menyebar
- Karsinoma sel squamosa: dapat menyebar

4
 05/12/2014

BAhan kimia penyebab kanker

 Pembentukan radikal bebas, pengambilan

elektron oksidan dari DNA, sehingga
menyebabkan kanker (zat antioksidan: Vit
AdanC)

Infeksi virus penyebab kanker

 Virus DNA: Papiloma virus (SV-40), Hepatitis B dan C,

Epstein bar virus (EBV)
 Virus RNA: Retrovirus - Human T –limphotropic
virus (HTLV-I dan HTLV-II), penyebab T-cell leukemia.

 Virus tersebut sangat imunogenik karena bersifat

antigenik

5
 05/12/2014

Tumor Antigens

 TSTAs
 Tumor Specific Transplantation Antigen
 TATAs
 Tumor Associated Transplantation Antigen

Respon Imun terhadap Tumor

A. Innate (alamiah)
1. Sel NK
Sel NK mempunyai kemampuan untuk
membunuh sel kanker, terutama sel yang
jumlah ekspresi MHC kelas I –nya menurun
dan sel yang mngekspresikan ligan dari
reseptor aktivasi NK contoh ligan MIC-A, B
ULB

Dian _imunitas terhadap tumor

6
 05/12/2014

MEKANISME KILLING SEL NK

Sel Normal memiliki MHC I self, sedangkan sel Abnormal tidak

memiliki MHC I, Sel NK menganggap sebagai benda asing dan
membunuh sel tersebut dengan perforin dan granzyme
Dian _imunitas terhadap tumor

• 2. Makrofag
Terdapat makrofag yang dapat menghambat dan
menyebabkan perkembangan sel tumor.
M1 adalah makrofag yang berperan sebagai anti
tumor
M2 berkontribusi pada perkembangan tumor
karena M2 mensekresikan VEGF, TGF beta dan
faktor lain yang menyebabkan terjadinya
angiogenesis

Dian _imunitas terhadap tumor

7
 05/12/2014

Macrophages and dendritic cells can

Makrofag anti Tumor
memperantarai Antibody-
dependent cell-mediated
cytotoxicity (ADCC)
directly attack tumor cells, or more
commonly can express exogenous
antigens (TSA’s or bits of killed
tumor cells) to CD4 cells

Tumor cell
or tumor
derived
MAC
MAC
antigen
MHC II
IL-1
Interferon
MAC OR NK
T helper
Memory
cell T IL-2
helper
cell
T helper
effectorc
TARGET CELL ell

• B. Respon imun adaptive

1. Limfosit T
Tumor tidak punya molekul kostimulator
sehingga tdk dapat menstimulasi sel T.
antigen tumor difagositosis dulu oleh sel
dendritik lalu dendritik mempresentasikan
kepada sel T sehingga sel T CD4 dan sel T CD8
berdiferensiasi menjadi sel efektor. Sel T CD8
memusnahkan sel tumor melalui perforin
dan granzymenya

Dian _imunitas terhadap tumor

8
 05/12/2014

2. Antibodi
Penderita tumor dapat memproduksi antibodi anti tumor.
Antibodi dapat membunuh sel tumor dengan cara :
- Aktivasi komplemen
- ADCC
- Melalui Fc Reseptor pada NK dan Makrofag

Dian _imunitas terhadap tumor

9
 05/12/2014

Mekanisme tumor menghilang dari

pengenalan oleh sistem imun
1. Mekanisme Instrinsik oleh sel Tumor
a. Tumor kurang mengeskpresikan antigennya
b. Antigen tumor sulit diakses karena ditutupi oleh
molekul seperti misal glikokaliks (asam sialat
yang mnegandung mukopolisakarida)
c. Sel tumor gagal meninduksi respon kuat dari sel
efektor T karena sel tumor tidak
mengekspresikan molekul kostimulator
d. Sel tumor mengikat molekul yang bersifat
menghambat respon imun contoh ikatan CTLA-4
mengaktifkan jalur penghambatan respon imun.
Dian _imunitas terhadap tumor

5. Tumor cells induce apoptosis in T

lymphocytes via FAS activation

1) Cancer cells express FAS

ligand
2) Bind to FAS receptor on T
lymphocytes leading to
apoptosis

10
 05/12/2014

Macam-macam ikatan yang dibutuhkan

untuk mengaktifkan sel T

Dian _imunitas terhadap tumor

T cell

Tumor
Glikokaliks cell

11
 05/12/2014

Dian _imunitas terhadap tumor

Dian _imunitas terhadap tumor

12
 05/12/2014

2. Ekstrinsik supresi imunitas anti tumor

a. Makrofag M2 mempromote pertumbuhan
tumor dengan cara mempengaruhi lingkungan
mikro dan mensupresi respon sel T. M2
mnsekresikan mediator IL-10 PGE2, juga faktor
angiogenesis TGF beta dan VEGF
b. Jumlah sel T regulator yang mengalami
peningkatan
c. Terdapat myeloid derived supressor sel yang
direkrut
Dian _imunitas terhadap tumor

Avoidance of tumor surveillance through release of immune

suppressants

1 2

1) Tumor cell production of immune suppressants such as

TGF-,
2) T regulatory cell stimulation with production of
immune suppressants such as TGF- 

Mapara Journal of Clinical Oncology. 22(6):1136-51, 2004

13
 05/12/2014

Imunoterapi

Dian _imunitas terhadap tumor

Dian _imunitas terhadap tumor

14
 05/12/2014

Dian _imunitas terhadap tumor

Dian _imunitas terhadap tumor

15
 05/12/2014

Dian _imunitas terhadap tumor

A number of cytokines have been used to potentiate the

immune function of the host
Cytokine Tumor types Anti-tumor
mechanism(s)
IFN-alpha, beta Remission of hairy cell Increased expression
leukemia, of class I MHC,
possible cytostatic
anti-tumor effect
IFN-gamma Carcinoma of ovary Increased MHC
antigens; macrophage,
Tc and NK cell
activation
IL-2 Renal carcinoma and T cell proliferation and
melanoma activation of NK cells

TNF-alpha Reduce malignant Macrophages and

ascites lymphocyte activation

16
 05/12/2014

Dian _imunitas terhadap tumor

Dian _imunitas terhadap tumor

17
 05/12/2014

SELESAI

Betul atau Salah

1. Penyakit kanker berbasis inflamasi
2. Penyakit HIV berbasis imunosupresi
3. Graft versus host disease berbasis
imunosupresi
4. Pengobatan dengan kortikosteroid
menimbulkan efek inflamasi
5. Tidak ada satu sel imun yang dapat
mengenali antigen tumor

18
 05/12/2014

6. Sistem imun dapat mendeteksi sel abnormal

melalui antigen tumor yang terekspresi pd
permukaan sel tumor
7. Antigen tumor diekspresi melalui MHC
8. Sel imun alamiah yang dapat berespon terhadap
antigen tumor adalah SD
9. Antibodi terhadap tumor dapat secara langsung
mengeliminasi sel tumor
10. Sel tumor dapat menghilang dari sistem imun
karena sel tumor memproduksi TGF beta

Kejadian imunitas tumor

- @Secara regresi spontan: melanoma, limpoma
- @Regresi setelah pengambilan tumor: pulmonary
metastatis dari renal karsinoma
- @Tumor infiltasi yang dilakukan oleh limfosit dan
makrofag: melanoma dan kanker payudara
- @Proliferasi limfosit dalam nodus limfatikus
- @Tingginya resiko terbentuknya kanker setelah
terjadinya penyakit imunosupresan,
imunodefisiensi, (AIDS, neonatus), aging, dsb

19
 05/12/2014

Inisiasi terbentuknya Kanker imunologik

 CANCER IMMUNOSURVEiLANCE (CI)
- @Limfosit adalah sel utama yang mengenali
terjadinya transformasi sel
- @CI adalah proses terpenting dari hospes untuk
memproteksi terhadap kanker dengan jalan
menghambat karsinogenesis dengan menjaga
proses homoeostasis dari sel secara normal
- @Imunosurveilence adalah proses yg utama dalam
mengatur proses komponen imunoediting

IMMUNOEDITING

- Adalah suatu proses dimana seseorng terproteksi

terhadap terjadinya pertumbuhan dan
perkembangan dari tumor imunogensitas melalui
sistem imun
- Proses ini ada tiga fase utama yaitu
- @ Eliminasi (4 fase)
- @ Equilibrium, dan
- @ Escape

20
 05/12/2014

ELIMINASI

 Fase 1:
 @ Inisiasi respon imun sebagai anti tumor
 @ Sel dari sistem imun innate mengenali stroma jaringan yg
akan berkembang dan mengalami perubahan sertta
merusak jaringan secara lokal
 @ Di ikuti dengan terjadinya gejala inflamasi yg berguna
untuk merekrut sistem imun innate (mis sel NK, sel T,
makrofaag dan sel dendrit) menuju lokasi tumor
 @ Infiltrasi limposit seperti sel NK, sel T-killer menstimulir
memproduksi IFN-gama

 Fase 2:
 @ IFN-gama yg baru diproduksi meng-indus terjadinya
kematian sel tumor (dalam jumlah yg terbatas) dan
mempromosi produksi khemokin CXCL10, CXCL9 and
CXCL11.
 @ Khemokin berperan sangat penting untuk kematian sel tunor
dengan jalan memblok formasi aliran darah baru yg
menuju tumor
 @ Terjadi serpihan sel tumor (sel debris) sebagai akibat dari
kematian sel tersebut dan dimakan oleh sel dendrit dan
dibuang menuju nodus limfatikus

21
 05/12/2014

 Fase 3
 @ Sel NK dan makrofag saling mengaktivkan satu dengan
lainnya yg kemudian memproduksi IFN-gama dan IL-12
 @ Produk tersebut menambah kekuatan untuk membunuh sel
tunor lebih banyak melalui proses apoptosis dan produksi
reaktiv oksigen dan nitrogen sebagai media didalam
nodus limfatikus
 @ Sel dendrit tumor spesifik memicu sel Th-1 untuk meng
aktive- kan CD-8+ Tc

 Fase 4
 Fase terakhir dari eliminasi tumor: Tumor

spesifik dari sel Th (CD-4+) dan sel Tc (CD-8+)

berada pada lokasi tumor, kemudian sel Tc
menghancurkan antigen yg berhubungan
dengan sel tumor yang tersisa pada lokasi
tersebut

22
 05/12/2014

Fase equilibrium dan escape

 * Varian sel tumor yg masih dapat bertahan hidup dari proses eliminasi,
masuk kedlam fase equilibrium
• Pada fase ini limfosit berusaha menyeleksi sel tumor, tetapi ada sel yg
mengalami mutasi dan tidak dikenalinya
• Sel tumar tersebut kemudian keluar dan melarikan diri sehingga fase ini
disebut fase escape
• Kemudian sel tumor mutan tersebut tumbuh dan berkembang tidak
terkontrol dan menjadi sel malignan

• Untuk mempelajari proses imunoediting tersebut dilakukan dengan hewan

coba mencit, karena pada manusia tdk memungkinkan
• Jaringan tumor yg diinfiltrasi oleh limfosit adalah merupakan reflesi
bagaimana respon imun terhadam jaringan tumor

23
 05/12/2014

Antigenik Tumor
antigen function cancers

CTA MAGE1 normal testicular Melanoma

(Cancer Testis Antigen) MAGE3 protein Breast & Glioma
TDA Tyrosinase melanin synthesis Melanoma
(Tumor Differentiation Antigen)

TAA HER-2/neu receptor tyrosine Breast, ovary, GI,

(Tumor Associated Antigen) ERBB3 kinase lung, prostate
ERBB4
MUC-1 lubs of epithelia Breast
CEA cell adhesion Colorectal cancer
gp100 melanin Melanoma
polymerization
TSA HPV (E7) viral transforming Cervical cancer
(Tumor Specific Antigen) gene product

PEMBUNUHAN SEL TUMOR

Non-specific: NK cells, gd T cells

(NKG2D), macrophages, NK T cells

Antigen-specific: Antibody (ADCC,

opsinization); T cells (cytokines, Fas-
L, perforin/granzyme)

24
 05/12/2014

Non-specific Tumor Killing

NK T cells

MIC A, B
NKG2D
Tumor NKT

IFN-g
apoptosis Perforin/granzyme B
Fas-L/Fas

Antigen-specific tumor killing:

B cells (opsinization & ADCC)

Tumor

sIg

Macrophage/
Complement opsinization

Tumor

Fc Fab FcR
NK cells &
ADCC

25
 05/12/2014

Antigen-specific Tumor Killing:

B Cells (blocking)

T cell leukemia

IL-2R Anti-IL-2R Ab
IL-2

Antigen-specific Tumor Killing:

T Cells

T cell receptor (TCR)

MHCI

CD8 Tumor
peptide

IFN-g
Granzyme B

Apoptosis

26