A TOXICOLOGIA DA GENTAMICINA EM NEONATOS

THE TOXICOLOGY OF GENTAMICIN IN NEONATOS

Gabriela oliveira da silva santos, 21166897; Ingrid alves da silva,20889917; Lais stephane de
lima rita,20952171; Stephanie regina dos reis,20673167; Orientadora: Fernanda teixeira borges.

Universidade Cruzeiro do Sul - São Paulo – Biomedicina

Trabalho de Conclusão de Curso – 2022

RESUMO PALAVRAS-CHAVE:
A gentamicina é um antibiótico do grupo Gentamicina, nefrotoxica, toxicologia,
dos aminoglicosídeos, muito utilizado em neonatos, antiótico.
tratamentos de infecções bacterianas em
neonatos, para prevenção de sépsis, sendo ABSTRACT
ototóxica e nefrotóxica. The gentamicin is an antibiotic of the amino
No entanto, há um elevado risco de glycosides’s group very utilized in
ineficácia terapêutica devido à grande treatments of bacterial infections in
variabilidade inter-individual dos parâmetros neonates, to prevent sepsis, being ototoxic
farmacocinéticos da gentamicina, and nephrotoxic.
dependente do grau de maturidade do However, there’s a high risk of therapeutic
recém-nascido, o que torna comum o inefficiency due to a big individual
aparecimento de concentrações séricas variability of the pharmacokinetics’
consideradas tóxicas neste grupo etário. parameters of gentamicin, dependent of the
Objetivo: Avaliar a farmacocinética clínica maturity level of the newborn, which makes
da gentamicina em recém-nascidos regular the appearance of serum
prematuros . concentration considered toxic in this age
Métodos: Trata-se de uma revisão da group.
literatura por meio de artigos científicos Objective: To evaluate the clinicalkinetics of
obtidos pela base de dados da SciELO, entre gentamicin in newborns.
os anos de (2000 a 2022). Methods: This is a literature review through
scientific articles obtained from the SciELO antibióticos da mesma classe terapêutica
database, between the years (2000 to 2022). devido à longa experiência com sua
utilização na terapia, seu baixo custo e baixo
KEYWORDS: potencial de indução à resistência

Gentamicin, nephrotoxic, neonates, bacteriana. Devido ao seu altíssimo uso na

antibiotic, toxicology. prática clínica e ao seu estreito alcance

terapêutico, possui alto potencial de indução

INTRODUÇÃO de toxicidade (GOODMAN, 2007;

MAGALHÃES, 2012).
A gentamicina foi descoberta em 1963 nos
A fórmula estrutural dos aminoglicosídeos é
Estados Unidos, os pesquisadores
geralmente composta por dois ou mais
conseguiram isolar esse antibiótico a partir
açúcares amino ligados a um núcleo hexose
de duas espécies de actinomicetos
ou aminocicloálcool por uma ligação
pertencentes ao gênero Micromonospora
glicosídica. A gentamicina possui 2 amino
(GOODMAN, 2007). Dentre os
açúcares, onde o 3-amino açúcar
aminoglicosídeos, a gentamicina é
corresponde à garosamina e a hexose
considerada um marco na história dessa
corresponde à 2-desoxiestreptamina.
classe de antibióticos devido à sua ampla
(Goodman, 2007; MAGALHÉES, 2012).
atividade contra uma variedade de bactérias.
Esta droga está disponível em diferentes
Desde a sua descoberta, a gentamicina
formulações farmacêuticas, incluindo
tornou-se um grande impulso para o estudo
formas de injeção intramuscular e
de novos antibióticos com um espectro de
intravenosa, colírios e pomadas e
ação semelhante. No entanto, os efeitos
preparações tópicas na forma de pomadas e
tóxicos do uso do fármaco no tratamento de
cremes. Seu medicamento de referência
doenças graves levaram à necessidade de
comercializado é o Garamicina®
estudos para entender a causa dos efeitos
(GOODMAN, 2007; TAVARES, 2007;
adversos que ocorrem durante o tratamento.
SANTOS, 2008).
No final da década de 1960, começaram a
A gentamicina é um aminoglicosídeo de
surgir estudos demonstrando os efeitos
ação bactericida agindo na inibição da
nefrotóxicos e ototóxicos da gentamicina
síntese protéica. A destruição da bactéria é
(PINSETTA, 2010; COUTINHO, 2012) É o
considerada dose-depente, ou seja, quanto
antibiótico de fácil escolha entre os
maior a concentração da droga, maior a taxa
de destruição da bactéria. Os efeitos pós-
antibióticos também são uma característica
comum dos aminoglicosídeos, ou seja,
apresentam atividade bactericida residual
mesmo após concentrações séricas abaixo da
concentração inibitória mínima. (CIM),
sendo a duração desse efeito também
dependente da concentração do fármaco.
(GOODMAN, 2007; MACHADO, 2008).
FARMACOCINÉTICA
A aplicação do princípio farmacocinéticos
na prática necessita de bastante atenção
devido as concentrações séricas ser muito
complexa e por ser necessária para sua
decisão terapêutica.
Na verdade, estudos já efetuados vieram
demonstrar que o intervalo de concentrações
séricas eficaz para o recém-nascido é muitas
vezes diferente do estabelecido para o
adulto, devido a um conjunto de fatores que
vão desde os diferentes níveis de receptores,
perfil metabólico, ligação às proteínas
plasmáticas, capacidade de eliminação, entre
outros fatores (KOREN ET AL, 2003).
Em crianças prematuras e neonatos com até
uma semana de vida, a dose recomendada é
de 2,5 mg/kg a cada 12 horas. Em pacientes
neonatos após uma semana até 5 anos, seria
de 2,5 mg/kg a cada 8 horas. E em pacientes
nesta mesma faixa etária que realiza
hemodiálise seria de 2,0 mg/kg após cada
sessão (BRASIL, 2010).
ABSORÇÃO
A entrada do fármaco na corrente sanguínea
caracteriza a absorção, sendo assim
independente da via administrada (oral,
rectal, intramuscular ou tópica) sempre
dependerá das prioridades físico-químicas.
Absorção só é semelhante ao adulto a partir
dos 3 anos de idade São vários os fatores
capazes de alterar aabsorção dos fármacos: o
pH gástrico e intestinal, o tempo de
esvaziamento gástrico, a motilidade
intestinal, a flora microbiana, a superfície de
absorção, a maturidade e a permeabilidade
da mucosa intestinal, a função biliar e a
produção de enzimas gastrointestinais
Portanto, a acloridria de certos
medicamentos facilita sua absorção. (ex.
penicilinas), mas para outros acaba por
diminui-la (ex. rifampicina, fenobarbital e
fenitoína). (KRAUSS, 2004). Os valores da
motilidade intestinal do adulto só são
atingidos por volta dos 6 ou 8 meses de
idade.
Na via rectal a absorção rectal no recém-
nascido pode ser bastante eficiente (ex.
ácido valpróico) (KRAUSS, 2004),
principalmente, quando se usam enemas ou
líquidos em pequeno volume (ex. as
soluções orais de anticonvulsivantes, como a
de carbamazepina, valproato de sódio e
algumas benzodiazepinas) e que
inseridos por tubo ou seringa (BUCK,
2003a). Ainda assim, apesar da via rectal ser
uma via promissora em pediatria e ser uma
alternativa válida, não existem
recentes que recomendam a sua utilização
em recém-nascidos.
Na via intramuscular a gentamicina
administrada é rapidamente absorvida,
alcançando concentrações plasmáticas
máximas em 30 a 90 minutos após a sua
administração. (MACHADO,
TAVARES, 2007). Por tudo isto, a via
intramuscular deve ser encarada como uma
via alternativa à via endovenosa e não como
uma via de administração de eleição para os
recém-nascidos.
Na via tópica a gentamicina está disponível
na forma de pomada e creme, sendo a
absorção da forma farmacêutica em creme
mais rápida em comparação com a pomada
(GOODMAN, 2007).
DISTRIBUIÇÃO
A quantidade e velocidade de distribuição
do fármaco dependem de vários factores
idade-dependentes que incluem o pH local, o
fluxo sanguíneo regional, a percentagem de
água extracelular, a quantidade de tecido
adiposo (constituído por uma percentagem
de água muito maior que no adulto) e o grau
de ligação às proteínas plasmáticas e
são tecidulares, aos quais se associam as
propriedades físico- químicas da molécula
em questão (KRAUSS, 2004).
Devido a sua natureza polar e baixa ligação
dados às proteínas plasmáticas (aproximadamente
30%) e teciduais, a distribuição da
gentamicina é considerada baixa e
corresponde somente ao líquido extracelular
(STIEZEL, 2005; TAVARES, 2007).
METABOLISMO
2008; A biotransformação, cujo objetivo consiste
em conferir às moléculas uma maior
polaridade de forma a facilitar a sua
posterior excreção, ocorre
predominantemente no fígado e, apesar de
no recém-nascido o tamanho e fluxo
sanguíneo deste órgão ser superior ao do
adulto, a imaturação dos sistemas
enzimáticos acaba por condicionar a taxa
metabólica para a maioria dos fármacos
(DONATO et al., 2003). Adicionalmente,
são vários os fatores fisiopatológicos
capazes de afetar o metabolismo hepático,
sendo possível destacar o fluxo sanguíneo
hepático, a capacidade de penetração celular
do fármaco, a capacidade metabólica do
hepatócito, a concentração de fármaco livre,
a excreção biliar, a hipóxia, a insuficiência
cardíaca, e a hiperbilirrubinémia
Constata-se, que o rendimento da atividade
metabólica no recém-nascido para a maioria
dos fármacos, vai aumentando até perto dos medicamentosa. Além disso, estão ainda por
5 anos de idade, altura em que começa a determinar os efeitos resultantes da
sofrer uma ligeira diminuição até estabilizar utilização prolongada de medicamentos na
por altura da puberdade aproximando-se população pediátrica, situação agravada pelo
então dos valores normais para o adulto. facto da maioria dos recém-nascidos
internados em unidades de cuidados
EXCREÇÃO intensivos acabarem por receber um mero de

O rim do recém-nascido, proporcionalmente, fármacos diferentes nos primeiros dias de

é duas vezes maior que o do adulto, contudo, vida, período em que justamente apresentam

o fluxo sanguíneo renal e as funções uma maior instabilidade fisiológica.

glomerular e tubulares (secreção e

reabsorção) encontram-se diminuídos. Nos MONITORIZAÇÃO SÉRICA DA
primeiros tempos de vida do recém-nascido GENTAMICINA
temos uma elevada resistência vascular e um A monitorização revela-se especialmente
baixo fluxo sanguíneo, o que vai afetar a útil em neonatologia, uma vez que se trata
taxa de filtração glomerular, a secreção e a de um sub-grupo caracterizado pela sua
reabsorção tubular. Todos estes mecanismos grande imaturidade funcional. Com a
inerentes à função renal são idade - individualização posológica pretende-se
dependentes, estando correlacionadas com a optimizar o tratamento, promovendo
idade gestacional, pós-natal e pós- regimes posológicos seguros e eficazes,
concepcional do recém-nascido. assegurando assim terapêuticas óptimas,
com resistências mínimas e a custos
FARMACOTERAPIA EM controlados.
NEONATO
Em pediatria, a farmacoterapia mostra-se TOXICACIDADE E EFEITOS
bastante mais complexa do que no adulto. ADVERSOS
As crianças, especialmente os recém- Apesar da gentamicina ser altamente eficaz
nascidos e lactentes, apresentam no tratamento é potencialmente tóxica para
dificuldades de comunicação todos os grupos etários. Apresenta
inultrapassáveis, dificultando o diagnóstico nefrotoxicidade, ototoxicidade e,
e, consequentemente, a própria prescrição ocasionalmente, bloqueio neuromuscular e
hipersensibilidade. A nefrotoxicidade e a
ototoxicidade parecem ter um certo grau de
independência uma da outra,
estejam ambas relacionadas com o regime
de dosificação e duração do tratamento.
NEFROTOXICIDADE
A nefrotoxicidade encontra-se
referenciada, atingindo cerca de 5% a 15%
dos doentes. O período médio de tempo
necessário para que se desenvolva
nefrotoxicidade induzida por este fármaco é
de pelo menos 5 dias. Os recém-nascidos
parecem ser mais resistentes que os outros
doentes à toxicidade pela gentamicina e
aminoglicósidos em geral, sugerindo-se que
a imaturidade renal esteja associada a este
menor risco de toxicidade, devido
incapacidade de acumular o fármaco nas
células tubulares. No entanto, estudos
efetuados por diversos autores permitiram
verificar um aumento na excreção de N-
acetilglicosaminidase, indicador de lesão
celular, a nível tubular.
OTOTOXIDADE
dos doentes e são de carácter irreversível,
enquanto a toxicidade vestibular se situa nos
embora 3%, sendo geralmente de carácter reversível.
NEONATALIDADE
A taxa de mortalidade em recém nascido foi
muito elevada no secúlo XX, com isso foi
bem necessário um avanço dos cuidados
obstétricos e do recém nascido.
Os avanços ocorridos gerou mudanças na
neonatologia e contudo elevou a taxa de
sobrevida dos recém - nascidos. Junto com
os avanços ocorridos foi notado a diferença
farmacológicas do adulto e do recém -
nascido devido a maturação dos diferentes
orgãos. Em geral no recém - nascido é
visível as rápidas alterações no périodo pós
à natal, diferenciando assim toda a ação do
fármaco no adulto e no recém - nascido, o
processo de absorção, distribuição,
metabolismo e excreção, tornando os
diferentes, mudando a relação entre a dose
administrada e a resposta farmacológica
obtida.
A quantidade de informação sobre a
biodisponibilidade de medicamentos em

Os aminoglicósidos apresentam dois tipos de recém-nascidos tem aumentado nos últimos

ototoxicidade: a vestibular (naúseas, anos, tendo sido descritas diferenças

tonturas, vertingens, nistagmo) e a coclear importantes entre recém-nascidos

(tinitus e vários graus de perda auditiva). As prematuros, de termo e lactentes. Contudo,

perdas auditivas ocorrem em cerca de 8% para muitos dos medicamentos
frequentemente usados neste grupo
populacional, a informação existente
continua a não ser suficiente e/ou a
influência dos processos de maturação
funcional não se encontra perfeitamente
caracterizada, o que realça a importância da
sua monitorização na prática clínica
(Rylance, 1992).
Temos características fisiologicas idade –
dependente que podem influenciar a medicamentos com individualização da dose
biodisponibilidade do fármaco como o Ph
gástrico, esvaziamento gástrico e motilidade
intestinal, flora microbiana e enzimas
gastrointestinais e ácidos biliares, todas elas
tendo um efeito na biodisponibilidade
diferente podendo ser aumentado, diminuído
ou imprevisível. E com isso foi obtido
estudos referentes a gentamicina nos recém
nascidos que é utilizada para infecções
bacterianas. Visto que a “ dose única diária”
conseguiu manter os níveis seguros e mais
efetivo do antibiótico, sendo superiores ao
regime de “ múltiplas doses ao dia” pois o
primeiro regime leva a níveis séricos de pico
mais altos e evita níveis mínimos tóxicos
antes da próxima administração, com
diagnostico de sepse.
Tendo como objetivo verificar o esquema
terapêuticos utilizados, tendo em mente a
variação dos parâmetros farmacocinéticos e
estabelecer diretrizes para um regime de
dosagem
O monitoramento terapêutico de
medicamentos consiste no compartilhamento
das concentrações séricas e dos critérios
farmacocinéticos e farmacodinâmicos, com
o objetivo de otimizar os esquemas
farmacoterapêuticos para individualizar a
dose e minimizar ou evitar potenciais efeitos
tóxicos do medicamento. O monitoramento
tem a vantagem de poder afinar as doses dos
para cada paciente (MATACÃO, et. Ali,
2003 ). A variabilidade interindividual e
interindividual notada na farmacocinética
dos medicamentos e no estado
fisiopatológico dos pacientes é um fator que
garante maior acompanhamento da terapia.
O fato de a eliminação da droga depender
principalmente da função renal também é
um problema encontrado nas opções de
tratamento. Em neonatos, o monitoramento
de medicamentos, embora absolutamente
necessário para prevenir a toxicidade, é
particularmente complicado pelo fato de ser
uma faixa etária em que os indivíduos
experimentam enorme instabilidade e
complexidade, o que reduz o poder preditivo
dos regimes de dosagem dos pacientes.
Consequentemente, é importante controlar a
dosagem, eficácia clínica e níveis
sanguíneos desse medicamento (OFUCHI et
al., 2006; MAGALHÃES, 2012).
Vários estudos mostraram que os regimes de
dose única de gentamicina estão associados
a menor toxicidade, custos mais baixos,
administração mais fácil e a mesma eficácia
dos regimes de dosagens múltiplas. No
entanto, independentemente da escolha de
dosagens únicas ou múltiplas, É importante
controlar as concentrações plasmáticas do
fármaco para garantir níveis terapêuticos
adequados e evitar concentrações tóxicos.
Para dosagens múltiplas (dosagens 2 a 3
vezes ao dia), recomenda-se que sejam
determinadas as concentrações plasmáticas
mínimo e máxima. O vale deve ser obtido
imediatamente antes do próxima dose, e o
vale deve ser obtido 30 minutos após a
infusão intravenosa e 60 minutos após a
injeção intramuscular. Para esquema de dose
única diária também é importante realizar a
monitorização de suas concentrações, a fim
de verificar se o fármaco está sendo
depurado ou está acumulando. Embora as
concentrações máximas sejam três a quatro
vezes mais 25 altas em relação ao pico
obtido com um esquema de doses múltiplas,
estudos ainda demonstram que este esquema
resulta em menor efeito tóxico ao paciente e
com mesma efetividade que o esquema de
doses múltiplas (GOODMAN, 2007).
È utilizada a hemocultura para ser
confirmado os casos de septicimia e assim
avaliar os riscos de oto e nefrotoxidade.
MATERIAIS E MÉTODOS
Devido ao problema que explora, este
trabalho é um estudo qualitativo, e em
termos de objetivo, o estudo é exploratório.
Para métodos técnicos o ensinamento é uma
bibliografia realizada por ferramenta de
busca de informações em sites, livros e
artigos científicos de autores consagrados.
Utilizam-se como base literária os estudos
em publicações nacionais e internacionais de
revistas científicos, que tratam
suficientemente dos riscos e efeitos
indesejáveis do uso indiscriminado da
gentamicina para distinguir melhor seus
efeitos toxicologicos em neonatos.
Trata-se de uma revisão da literatura por
meio de artigos científicos obtidos pela base
de dados da SciELO, entre os anos de (2000
a 2022).
Sendo relizado a pesquisa em (02/2022 á
08/2022), utilizando todos os artigos de
referência para melhor aproveitamento do
estudo.
CONSIDERAÇÕES FINAIS
Em resumo a gentamicina, tem suma
importância quando utilizado no tratamento
de doenças graves no âmbito hospitalar em
neonatos por infeções. Com sua descoberta
foram surgindo novos estudos de
antibióticos com um espectro de ação
semelhante.
Por ter uma estreita faixa terapêutica, a
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