FARMACOTOXICOLOGIE

Farmacotoxicologia este ramura farmacologiei care studiază aspecte diverse

legate de manifestări nedorite nocive rezultate în urma administrării medicamentelor
şi numite în general reacţii adverse, dar şi alte aspecte legate de lipsa de reactivitate
sau răspuns al organismului la administrarea substanţelor medicamentoase
Reacțiile adverse(după OMS) sunt reacții nedorite, dăunătoare, ce apar la dozele
eficace terapeutic.
Reacțiile adverse sunt favorizate de următorii factori:
- numărul ridicat de medicamente asociate sau polimedicația;
- doze eficace mari;
- tratament prelungit;
- stări fiziologice particulare (sarcina, vârsta înaintată);
- stări patologice (insuficiență renală, hepatică);
- alți factori:malnutriția,alcoolul,tutunul,insecticidele,alți poluanti din mediu.
Frecvența mai mare a reacțiilor adverse se întalnește la persoanele în vârstă,datorită
unor factori multiplii:
- polipatologia și în consecință,ploimedicația;
- complianța,frecvent deficitară;
- particularitățile farmacocinetice și farmacodinamice specifice organismului
vârstnic,adesea ignorate de medic.
În funcţie de mecanismul incriminat în producerea lor, reacţiile adverse pot fi de mai
multe tipuri, şi anume:
- reacţii adverse produse ca efecte secundare ale unui efect farmacologic de
bază;
- reacţii adverse produse prin mecanism idiosincrazic;
- reacţii adverse produse prin mecanism imunologic (reacţii alergice);
- reacţii adverse produse ca urmare a unei adaptări fiziologice și anume
sensibilizare sau desensibilizare.

1
 1. REACȚII ADVERSE PRODUSE CA EFECTE SECUNDARE

Mecanismul de producere a efectelor secundare este de tip farmacodinamic.

Intensitatea şi frecvenţa de apariţiei a acestora este în general dependentă de doză,
factorul favorizant fiind supradozarea.
Exemple:
 atropina( medicament antispastic parasimpatolitic) -uscăciunea gurii ,
constipație, hiposalivație, scăderea tonusului și peristaltismului normal intestinal,
sunt consecințe ale acțiuniilor secundare;
 hipnocoercitivele (fenobarbital) de lungă durată produc somnolență ,după
trezirea din somn;
 sindromul astmatic ,prin bronhoconstrictie poate fi declanșat sau agravat de
către betaadrenergice neseletive(propranolol) prin blocarea receptorilor β ₂ din
bronhii,responsabili de bronhodilatatoare;
 ulcer gastro-duodenal care poate fi agravat de AINS si steroidiene;
 hipovitaminoza – în cursul tratamentelor cu antibiotice cu spectru larg
(tetraciclina) este consecinta inhibării florei microbiene saprofite intestinale;
 insuficiența cardiacă poate fi indusă sau agravată prin efect secundar inotrop
negativ al medicamentelor ca antiaritmice,blocante ale canalelor de
sodium(chinidina) și blocante ale canalelor ionilor de calciu(verapamil).

EFECTE TOXICE sunt tulburări funcționale sau morfologice, diferite de

efectele farmacodinamice și care apar la o parte din indivizii tratați în condiții
similare.
Factorii care fac dozele uzuale să provoace fenomene toxice țin de bolnav și de
produsul farmaceutic (substanța medicamentoasă).
Factorii dependenți de bolnav sunt:
 reactivitatea biologică individuală(sensibilitatea crescută la medicamentul
respectiv);

2
  insuficiența organelor responsabile de epurare(metabolizare și eliminare-ficat
și rinichi);
 anumite stări patologice de organ sau metaboloice care cresc reactivitatea.
Factori favorizanti care depind de medicament:
 indicele terapeutic mic(distanța între zona terapeutică și cea toxică este foarte
mică-citostatice,digoxină,adrenalină);
 folosirea nejustificată a unor căi de administrare cu risc toxic mare-injecții i.v.
de adrenalină sau aminofilină);
 scheme de administrare inadecvate care pot favoriza reacțiile adverse de tip
toxic mai ales la medicamentele cu potențial cumulativ mare(digitalicele);
 anumite interacțiuni medicamentoase :asocierea de anticoagulante cu acid
acetilsalicilic →risc crescut de hemoragie,asocierea de tranchilizante cu
băuturi alcoolice →sedare excesivă până la comă.
Efectele toxice pot fi:ușoare,grave,uneori chiar fatale .
Efectele toxice se pot manifesta la nivelul tuturor țesuturilor și organelor.
 Efecte toxice la nivelul sistemului nervos central-apar tulburări psihice și
neurologice favorizate și de terenul neuropsihic predispus, și anume:
 efecte psihice – psihoze de tip maniacal provocate de supradozarea
glucocorticoizilor (dexametazona, prednison, hidrocortizon hemisuccinat);
 psihoze și halucinații produse de AINS de tip indometacin, ibuprofen ;
 meningita aseptică, caracterizată prin cefalee, febra, letargie observată la
femei tinere tratate cu AINS( de tip ibuprofen)consecința unui mecanism
imunologic;
 stare confuzională produsă de barbiturice la batrâni;
 tulburari de memorie, dezorientare și halucinație produse de
anticolinergice la vârstnici datorită reducerii numărului de neuroni colinergici centrali
(atropina, tropicamida );
 Efecte toxice la nivelul aparatului cardiovascula-pot să apară efecte
funcționle și efecte morfologice:

3
  leziuni degenerative în urma administrării antibioticelor citostatice
( daunorubicina-chimioterapic etc.);
 aritmii rezultate în urma administrării de cardiotonice etc.;
 leucopenie şi trombopenie după administrarea de citostatice;
 risc de tromboembolie sau tromboze datorate creşterii coagulabilităţii
sângelui în urma administrării de contraceptive perorale;
 anemie megaloblastică provocată de antiepileptice de tip fenitoin.
 Efecte toxice la nivel sanguin se înregistrează:
 aplazie medulară și anemie aplastică ce poat să apară la săptămâni dupa
întreruperea tratamentului cu cloramfenicol;
Aplazie medulară = rarefierea măduvei osoase tradusă prin scadereă numarului de
globule roșii , albe și plachete sanguine.
Anemia aplastică = producerea deficitară de celule stem de către măduva osoasă,
celule stem care există la originea celor 3 tipuri de celule sanguine: globule rosii, albe
și trombocite (plachete sanguine).
 leucopenie (număr mic de globule albe) până la agranulocitoză
(scăderea masivă până la dispariția totală a globulelor albe) și trombopenie produsă
de citostatice,fenotiazine;
 hipercoagulabilitatea până la tromboze produsa de contraceptivele orale;
 hemoliză cu anemie produsă de medicamentele oxidante(unele
antihistaminice,sulfamide,peniciline în exces,aspirină);
 anemie megaloblastică prin deficit de vitamina B12 produsă de unele
antiepileptice – fenitoinul;
 rezistență la efectul anticoagulant al warfarinei și sensibilitate hepatică
crescută la vitamina K.
 Efecte toxice la nivelul aparatului digestiv : efecte funcționale (vărsături,
diaree, colici) și efecte morfologice ( ulcer).
 disgenzie(tulburări ale gustului-gust metalic și scăderea discriminării
digestive)-antihipertensive inhibitoare ale enzimei de conversie a
angiotensinei în primele 3 luni(enalapril);

4
  Eroziuni și ulceratii esofagiene,mai rar ulcer gastric și duodenal prin
iritație gastrică și esofagiană-medicamente pentru osteoporoza(Fosamax).
 Efecte toxice la nivelul ficatului,apar numeroase efecte adverse, unele foarte
grave:
 citoliza hepatică – produsă de medicamente cum
sunt:rifampicina,paracetamol,metronidazol;
 colestază intrahepatică (diminuarea debitului de săruri biliare) și icter
colestatic(exces de bilirubină) produse de contraceptive orale, fenotiazină,
antidiabetice orale;
 steatoză hepatică la corticosteroizi,tetracicline;
 granulomatoza(inflamarea vaselor mici)-chinidina;
 hepatita cronica activă-clorpromazina,halotan;
 adenom și tromboză suprahepatică(contraceptive orale);
 carcinom hepatocelular – steroizii androgeni;
 hepatită acută / subacută prin leziuni necrotice produsa
de:paracetamol,AINS,isoniazidă,rifampicină;
 ciroză hepatică prin leziuni necrotice poate produce metotrexatul
administrat în doze mari timp îndelungat.
 Efecte toxice la nivelul rinichilor:
 nefropatii produse de fenacetină,acid acetilsalicilic, cefalosporine,
fenilbutazonă;
 cristalurie (cu hematurie) cu iritația tubilor renali pot produce metaboliții
acetilați ai sulfamidelor antimicrobiene cu eliberare rapidă;
 insuficiență renală produsă de săruri de calciu și vitamina D în exces;
 cancer de bazinet- în exces de paracetamol,codamin,antinevralgic.
 Efecte toxice la nivelul aparatului respirator
 tuse seacă dată de antihipertensive(enalapril,captopril)prin mecnism alergic;
 alveolită, fibroză pulmonară în urma administrării de citotoxice (bleomicin,
ciclofosfamidă);
 sindrom astmatic etc.

5
  Efecte toxice la nivelul urechii-factorii ce cresc riscul de toxicitate la nivelul
urechii sunt:
 dozele mari și tratament îndelungat;
 asocierea de medicamente oto-toxice;
 insuficiență renală.
Ototoxicitatea se manifestă ca:
 toxicitate cohleară (tulburarea auzului până la surditate) – dată de
kanamicină , diuretice (furosemid), salicilați în cantitate mai mare de 6 g / zi.
 toxicitate vestibulară (tulburarea echilibrului, vertij, amețeli)- dată de
aminoglicozide, mai ales streptomicină și gentamicină.Dintre aminoglicozide,
neomicina are toxicitatea auditivă cea mai mare și frecvent ireversibilă.
 Efecte toxice la nivelul ochilor
 Unele medicamente utilizate în doze mari timp îndelungat se depozitează și
pigmentează irisul, corneea și retina formând depozite galben-brune cu atrofia
ireversibilă a retinei și tulburări de vedere cum sunt antimalaricele (clorochina și
hidroxiclorochina) administrate în doze mari și timp îndelungat aproximativ 3 ani în
tratamentul poliartriteireumatoide și lupusului.
 glaucom, prin creşterea presiunii intraoculare în urma administrării de
glucocorticoizi;
 retinită pigmentară – provocată de neuroleptice
fenotiazinice(clorpromazina) fără afectarea vederii.
 Efecte toxice la nivelul mușchilor și tesutului conjunctiv
 distrucţii musculare (rabdomiolize) – produse de: anestezice generale de tip
halotan, analgezice – antipiretice (paracetamol, salicilaţi), antiinflamatoare
nesteroidiene, antiinflamatoare steroidiene, hormoni(vasopresina,insulina);
 miopatii fără mialgie, produse de corticosteroizi;
 miastenii – produse de polimixine, β-blocante, aminoglicozide,
benzodiazepine etc.;
 miopatii cu mialgii – produse de: fluorochinolone etc.;
 polimiozite cu mialgie produse de: antiulceroase anti H2 (ranitidina);

6
  tremor, produs de neuroleptice etc.;
 colagenoză de tip poliartrită cronică evolutivă în urma administrării de
izoniazidă
 sindromul de lupus eritematos data de fenitoină,furazolidonă
 Efecte toxice la nivelul pielii
 Efectele adverse toxice la nivelul pielii sunt de la cele mai usoare (eruptii
cutanate) la cele mai grave,uneori cu sfârșit letal(necroliză epidemică toxică-
barbiturice,cloramfenicol, fenilbutazonă sau dermatită exfoliantă-
barbiturice,peniciline).
 Medicamentele contraceptive orale provoacă un număr însemnat de tipuri
de efecte toxice cutanate: prurit, acnee, alopecie (căderea parului), tulburări
pigmentare,erupție acneiformă etc.
 pruritul poate fi produs de:barbiturice,antidepresive,contraceptive orale;
 acneea:halotan,contraceptive orale,antiepileptice,antituberculoase,vitamina
B12;
 eczema pruriginoasă: cloramfenicol,peniciline;
 fotoreactii (pigmentarea pielii în prezenta
luminii):fenotiazine,sulfamide,adulcorant(zaharina,ciclamat),amiodarona,omeprazol;
 tulburăripigmentare:gribleu(antimalarice),brun(citostatice)albastru(tetracicli
na)brun-violaceu(neuroleptice);
 alopecii:citostatice, anticoagulante, betablocante;
 purpură: sulfamide, chinidina, anticoagulante, indometacin, fenitoina;
Tipuri particulare de reacții adverse toxice
 Efecte dismorfogene sau teratogene
 Efecte mutagene
 Efecte cancerigene.

Efectele adverse dismorfogene se manifestă prin defecte morfologice la

copii,în cazul administrării medicamentelor la femeiile însărcinate.Când defectele
sunt majore,având caracter de monstruozitate ,efectul se numeste teratogen.

7
Substanţele cu efect teratogen acţionează asupra dezvoltării biologice intrauterine a
fiinţei umane,afectând anumite organe, sisteme, ţesuturi etc., în funcţie de faza de
dezvoltare.

Riscul teratogen cel mai mare este în primele 3 luni, dar posibilitatea
producerii reacţiilor adverse de tip teratogen există şi în alte faze ale dezvoltării
intrauterine.
Efecte adverse mutagene constau în alterarea mesajului genetic.
Modificările în genotip determină modificări fenotipice.
Agenții incriminați sunt:
- factori fizici, ca de exemplu: radiaţiile etc.;
- factori chimici: substanţe mutagene.
Exemple de medicamente cu risc mutagen sunt citostatice,imunodepresive,unele
antiepileptice, unele neuroleptice,metronidazolul.
Reglementările actuale interzic introducerea în terapeutică a medicamentelor cu risc
mutagen,cu excepția celor care sunt indispensabile în anumite situații(citostatice).
Efecte adverse cancerigene constau în inițierea și dezvoltarea de celule
canceroase.
Reactiile adverse cancerigene au un foarte lung timp de latență, adesea 20-30 de ani.
Substanțele incriminate sunt:
 hidrocarburi policiclice din gudronul de carbune, fumul de tigară;
 amine aromatice;
 substante alchilante (citostatice alchilante);
 unele toxine produse de mucegaiuri;
 hormonii estrogeni antagoniști.
Studiile au evidențiat riscul cancerigen introdus de terapia estrogenică de
substituție,precum și terapia cu antagoniști estrogeni
 terapia estrogenică de substituție crește riscul de cancer de sân și de
endometru.
 antineoplazicele antagoniști ai receptorilor estrogeni(tamoxifen)indicați în
cancer mamar estrogeno-dependent,cresc riscul de cancer de endometru.
8
 2. REACȚII ADVERSE PRODUSE PRIN MECANISM IDIOCINCRAZIC

INTOLERANȚA este răspunsul anormal cantitativ și/sau calitativ la un

medicament, deviat de la efectele farmacodinamice ale medicamentului, ce apare
numai la o parte din populatie.
Exista două tipuri:
 intoleranța congenitală;
 intoleranța dobândită.
Intoleranta congenitală poate fi:de specie sau de grup (idiosincrazie).
Idiosincrazia se manifestă ca deviație de la răspunsul farmacodinamic normal al
populației la un medicament. Apare la scurt timp dupa începerea tratamentului sau
chiar la prima doză.
Cauza sunt particularitățile genetice înnăscute. O gena poate fi absentă sau
poate prezenta anomalii, ceea ce face ca enzima corespunzătoare acestei gene să fie
absentă sau anormală. Aceste anomalii enzimatice determinate genetic se numesc
enzimopatii,care pot fi manifeste sau lente.
O enzimopatie lentă,devine manifestă,atunci când se administrează un medicament
metabolizat de enzima respectivă, situație în care se declanșează efectele anormale,
de idiosincrazie.
Există doua tipuri de manifestări idiosincrazic:
 manifestări farmacodinamice,au consecința farmacotoxicologiei fie anormale
calitativ(diferite reacții adverse),fie anornale cantitativ(frecvența și intensitatea
reacțiilor adverse) ;
 manifestări farmacocinetice ,responsabile de viteza de biotransformare a unui
medicament.
Exemple
 deficiență de glucozo 6-fosfat dehidrogenază eritrocitară (G-6PD) afectează
rasa neagră,populația din Asia de sud-est.Este mai frecventă la bărbați.

9
Incidenţa indivizilor având această enzimopatie este mai ales în zona în care este
răspândită malaria, apariţia acestei deficienţe poate fi o modalitate de apărare
împotriva parazitului. În deficienţă enzimatică, cantitatea de glutation redus este
mică, rolul enzimei este menţinerea concentraţiei normale în hematii. În deficienţa de
glutation redus este defavorizată dezvoltarea protozoarului, dar totodată se reduce şi
rezistenţa eritrocitului la substanţele oxidante care vor produce hemoliza accentuată,
cum ar fi:antimalarice, sulfacetamida, tolbutamid, nitrofurantoin etc.
Acest deficit enzimatic este întâlnit la aproximativ 3 % din populaţia globului.
Manifestări clinice:
 anemie acută hemolitică;
 anemie cronică;
 icter grav la nou născut.
Intoleranta dobandita apare în timpul vieții și poate fi:permanentă sau dobândită.
Se mai numește hipersensibilitate sau sensibilizare.
Intoleranța dobândită reprezintă de fapt o alergie la un medicament, având mecanism
imunologic care implică contactul prealabil al medicamentului alergizant (antigen) cu
organismul, cu formarea de anticorpi (imunoglobuline) și/sau sensibilizarea
limfocitelor.
Un contact ulterior al organismului sensibilizat cu medicamentul(alergen) duce la
declanșarea reacției alergice.
Factorii favorizanți ai apariției alergiei la medicament sunt dependenți de:
 medicament – potențialul antigenic al medicamentului și frecvența contactului
cu organismul;
 organism – reactivitatea individuală ( mai mare la femei), ereditatea, calea de
administrare(s-a constata aparitia mai frecventa la aplicarea locala pe piele sau
mucoase).
TOLERANȚA
Acest tip de manifestare constă într-o sensibilitate scăzută a organismului la
acţiunea diferitelor medicamente.
Toleranţa poate fi de două tipuri:

10
  înnăscută (congenitală);
 dobândită.

Toleranţa înnăscută poate fi de mai multe feluri, şi anume:

 toleranţa de specie, ca de exemplu: iepurele, tolerează atropina datorită
faptului că posedă atropinesterază, o enzimă care metabolizează acest alcaloid;
 sau toleranţa de grup – când anumite populaţii prezintă un anumit
deficit enzimatic cu repercursiuni asupra metabolizării diferitelor medicamente.
Toleranţa dobândită, acest tip de manifestare constă în scăderea efectului
medicamentului în urma administrării repetate, fiind nevoie de creşterea dozei pentru
obţinerea aceloraşi efecte.
Toleranţa dobândită este de două feluri, şi anume:
 acută (tahifilaxie);
 cronică (obişnuinţă).
Toleranţa acută, constă în scăderea treptată a efectului produs de
medicamente prin administrări repetate, la intervale scurte de timp. Acest tip de
toleranţă are următoarele caracteristici:
 fenomenul este reversibil, după întreruperea tratamentului;
 toleranţa se instalează rapid;
 efectul se diminuează treptat, până la dispariţie;
 durata efectului este scurtă, după întreruperea tratamentului.
Exemple de medicamente care pot da tahifilaxie sunt: efedrina, antihistaminice
adrenomimetice, nitriţi organici coronarodilatatori etc.
Toleranţa cronică (obişnuinţa), constă în scăderea efectului substanţelor
medicamentoase după administrarea repetată, fiind necesară creşterea dozei pentru
obţinerea aceluiaşi efect. Datorită obişnuinţei, organismul poate să suporte la un
anumit moment chiar doze toxice fără probleme.
Toleranţa cronică are următoarele caracteristici:
 se instalează lent;
 este necesară creşterea treptată a dozelor;

11
  fenomenul este reversibil după o perioadă de timp mai îndelungată.
Acest tip de toleranţă poate fi dat de substanţe medicamentoase, ca: hipnotice
barbiturice, morfinomimetice,antidepresive,etc.
Din punct de vedere terapeutic,consecința obișnuinței este reprezentată de
necesitatea măririi dozei pentru obținerea aceluiași efect.
Atitudinea corectă constă în inlocuirea medicamentului.

FARMACODEPENDENȚA (dependenţa medicamentoasă)

Farmacodependeţa poate fi definită ca starea psihică sau/şi fizică care se

instalează în organism ca urmare a consumului abuziv, nejustificat, dintr-o substanţă
medicamentoasă, ducând, în funcţie de diferiţi factori, la instalarea unei nevoi de a
consuma substanţa respectivă în mod continuu sau periodic.
Farmacodependenţa apare când în contextul existenţei persoanei apar anumite
circumstanţe favorizante, dintre care amintim:
 mediul socio-cultural al persoanei;
 particularităţile psiho-somatice individuale;
 utilizarea de substanţe care produc farmacodependenţă.

Faze ale farmacodependenţei

În funcţie de perioada de timp şi de alţi factori prezentaţi anterior, se poate

instala farmacodependenţa, care are mai multe stadii, pe care le vom prezenta în
ordinea apariţiei după administrarea de substanţe care dau farmacodependenţă, şi
anume:
Dependenţa psihică
Acest tip de farmacodependenţă constă în dorinţa individului, dezvoltată pe un
fond psihic alterat, de a procura substanţa incriminată, utilizând orice modalitate
posibilă cu scopul de a înlătura disconfortul psihic şi de a crea senzaţia de bine, în
pofida faptului că indivizii respectivi cunosc bine consecinţele acestui fapt în plan

12
personal, familial şi social, cât şi prevederile legale care limitează utilizarea acestor
substanţe cu scop protector asupra entităţilor amintite anterior.
Toleranţa – a fost studiată anterior şi reprezintă starea adaptativă a
organismului, manifestată prin scăderea efectului substanţei respective la
administrarea repetată a unor doze similare, pentru obţinerea aceloraşi efecte fiind
necesară creşterea dozei. Scăderea efectului este rezultatul diminuării reactivităţii
neuronilor la anumite doze din substanţa administrată.
Dependenţa fizică
Este starea patologică care este evidenţiată în momentul întreruperii
administrării unei substanţe care creează dependenţă, sau la o reducere semnificativă
a dozelor. Dependenţa fizică este evidenţiată prin apariţia sindromului de abstinenţă
sau sevraj. Mecanismul instalării acestui tip de dependenţă constă în
hipersensibilizarea unui sistem care este dependent funcţional de sistemul asupra
căruia acţionează drogul.
În cazul dependenţei fizice, sindromul de abstinenţă este caracterizat atât prin
tulburări psihice, cât şi somatice.
Toxicomania (psihotoxicitatea) este tipul de intoxicaţie cronică, caracterizat
prin cele trei tipuri de dependenţă definite anterior, şi anume: fizică, toleranţa,
psihică, conducând la tulburări majore de comportament de ordin psihic şi vegetativ,
astfel încât tratamentul acestei suferinţe este dificil, presupunând condiţii speciale
pentru readucere la starea normală.
Există diferite tipuri de toxicomanie, acestea fiind clasificate după mai multe
criterii:
 După numărul substanţelor administrate:
 monotoxicomanii, când s-a administrat o singură substanţă;
 politoxicomanii, când toxicomania apare ca urmare a administrării îndelungate
a mai multor substanţe euforizante.
 În funcţie de substanţa administrată:
 toxicomanii minore, cele provocate de: barbiturice, hipnotice, tranchilizante,
alcool etc.

13
  toxicomanii majore, cele provocate de stupefiante.
Substanţele care pot provoca farmacodependenţă sunt:
 deprimante S.N.C. (alcool, hipnotice barbiturice, sedative, tranchilizante);

 morfinomimetice (morfina,heroina etc.);

 stimulante SNC :amfetamina,cocaina;
 canabis(hasis)
 solvenţi organici volatili (acetona, tetraclorura de carbon, toluen etc.).

Norme legislative privind farmacodependenţa

Datorită consecinţelor negative ale toxicomaniei pe plan mondial, s-au luat
măsuri prin organizaţii care reglementează regimul acestor substanţe, şi anume:
- Convenţia unică asupra stupefiantelor, elaborată de O.N.U.;
- Convenţia unică asupra substanţelor psihotrope, elaborată de O.N.U.
La nivelul Organizaţiei Naţiunilor Unite funcţionează următoarele comisii care
reglementează circulaţia substanţelor incriminate în toxicomanii:
- Comisia pentru stupefiante;
- O.I.C.S. (Organismul Internaţional de Control al Stupefiantelor);
La nivel european există:
- Centrul European de monitorizare pentru medicamente şi adicţie la
medicamente, cu sediul la Lisabona (1994);
- Centrul European de informare asupra medicamentelor şi adicţiei la
medicamente.
În România, circulaţia stupefiantelor este reglementată de prevederile Legii nr.
73/1969, cu alte completări ulterioare.

14
 REACȚII ADVERSE PRODUSE PRIN MECANISM IMUNOLOGIC
(reacţii alergice)
Reacțiile adverse de tip alergic prezintă următoarele particularități prin care se
deosebesc de celelalte:
 lipsa relației gradate doză-efect, doze extreme de mici putând produce
reacții adverse foarte grave;
 organismul sensibilizat posedă un titru ridicat de anticorpi,ce pot fi puși
în evidență prin teste cutanate sau prin diverse reacții serologice.
Tipuri de reacții adverse
 Reacții alergice de tip I anafilactic
 Manifestări clinice: șoc anafilactic, astm bronsic alergic, edem
glotic,conjunctivită și rinită alergică,erupții cutanate;
 Medicamente ce pot declanșa reacții de tip anafilactic: penicilina
G,ampicilina,substanțe iodate de contrast,anestezice locale administrate i.v.,acid
acetilsalicilic,metamizol sodic.
 Reacții alergice de tip II citotoxic
Manifestări clinice și medicamente:
 anemie hemolitică imună-peniciline,rifampicina,izoniazida,
fenacetina,chinidină;
 granulocitopenie imună-peniciline,fenilbutazonă, metamizol,
hipoglicemiante;
 trombocitopenie imună-rifampicina,chinidină,tiazide diuretice.
 Reacții alergice de tip III mediate prin complexe imune
Manifestări clinice și medicamente:
 boala serului-peniciline,sulfonamide,tiouracili;
 eozinofilie pulmonară-sulfonamide,nitroderivați;
 vasculită-peniciline;
 nefrită interstițială acută-peniciline;
 glomerulonefrită cronică-săruri de aur;

15
  Reacții alergice de tip IV, mediate celular
Manifestări clinice și medicamente:
 dermatite de contact-neomicina,gentamicina;
 erupție cutanate-sulfonamide,barbiturice;
 eritem –sulfamide,peniciline,barbiturice,acid acetilsalicilic.
Șocul alergic medicamentos este cea mai gravă formă de reacție adversă,
poate apărea la intervale foarte diferite, de la o administrare anterioara a
medicamentului .
Tipuri de șoc alergic medicamentos:
 manifestat-debutează în minute sau secunde ,prezintă simptomatologie
de alarmă,evoluție rapidă,cu sfârșit care poate fi cu exitus.
 iminență de șoc alergic medicamentos-poate avea evoluție către șoc
manifestat și necesită tratament uregent.
Profilaxia reacțiilor adverse presupune:
 Utilizarea rațională a medicamentelor cu potențial mare alergizant;
 Evitarea aplicării locale ,pe piele sau pe
mucoase(conjunctivală,nazală,vaginală) a medicamentelor foarte
alergizante;
 Excluderea formelor farmaceutice pentru uz local,cu sulfamide și
peniciline.
Tratamentul reacțiilor alergice,consta în:
 Oprirea imediată a administrării medicamentelor icriminate;
 Farmacoterapia cu antihistaminice H1,adrenalină sau glucocorticoizi,în funcție
de manifestarea alergică.
Exemplu:
Socul anafilactic (declanșat mai ales la administrarea injectabilă)este rar, dar grav,
are o evoluție rapidă, iar dacă nu se intervine se ajunge la exitus:
 simptome:bronhospasm și edem laringian, dispnee acută, până la sufocare,
hipotensiune până la colaps;

16
  tratament:adrenalină i.v.lent(0,1-0,5mg în 10ml sau HHC 250-500mgi.v..lent
sau perfuzie ,în insuccesul adrenalinei).

EFECTELE ADVERSE ASUPRA PROCESULUI REPRODUCERII

Medicamentele care difuzează prin placentă sunt foarte numeroase

deoarece,placenta fiind o membrană lipicioasă cu pori și cu sisteme membranare de
transport activ, permite difuziunea de la mamă la făt a substanțelor liposolubile cu
GM< 1000,precum și a celor hidrosolubile polare și disociate din grupele
aminoacizi,vitamine,hormoni,AB,CT,narcotice,hipnotice,tranchilizante,neuroleptice,a
ntiepileptice,analgezice de tip antipiretic și morfinomimetice,citostatice.
Incidența cea mai mare a efectelor adverse este în primele 3 luni,când
predomină riscul malformațiilor (efecte teratogene).
Riscul de efect letal există în blastogeneză, dar și în embriogeneză și fetogeneză.
Riscul de suferințe fetale este evident în perioada prenatală și perioada de travaliu.
Efecte adverse asupra gametogenezei
Gametogeneza are loc în organele sexuale masculine şi feminine. Există
puţine informaţii privind reacţii adverse în acest stadiu, sunt posibile aberațiile
cromozomiale.
Efecte adverse asupra blastogenezei
Această etapă are loc în primele 2 săptămâni de la fecundare. Substanţele
toxice care afectează zigotul sau blastomerul în această fază au efect letal asupra
acestuia, urmând expulzarea acestuia.

În această perioadă se diferenţiază din celulele mugurelui embrionar două

straturi, şi anume: endoblastul şi ectoblastul, ulterior diferenţiindu-se şi mezoblastul.
Reacţii adverse asupra embriogenezei
Embriogeneza cuprinde perioada de timp din dezvoltarea intrauterină a
embrionului cuprinsă între săptămânile 3 şi 8.

Diferitele substanţe toxice sau medicamentoase pot afecta embrionul, având ca

urmare:
17
  efect letal şi expulzarea embrionului;

 sau efect teratogen etc.

Efectele teratogene(dismorfogene)sunt anomalii morfologice,vicii de

formă(malformații)ale unor țesuturi sau organe ,vicii care pot merge până la
monstruozități incompatibile cu viața.

Teratogeneza poate fi de natură:genetică, naturală(boli infecțioase sau

toxice,ingerate),medicamentoasă.

În continuare se vor prezenta câteva exemple de substanţe contraindicate

pentru a fi administrate femeii însărcinate datorită riscului teratogen, şi anume:

 antineoplazice (metotrexat) care pot produce malformaţii cranio-faciale;

 hormonii androgeni şi progesteroni pot duce la masculinizarea fătului feminin;

 estrogeni care pot duce la feminizarea fătului masculin;

 glucocorticoizi care pot da: malformaţii cardiovasculare, cranio-faciale,

ale membrelor etc.;

 medicamentele antiepileptice (fenitoin, acid valproic) pot produce

malformaţii: cardio-vasculare, cranio-faciale etc.;

 medicamentele antidepresive triciclice pot da malformaţii ale

membrelor;

 litiul – malformaţii cardiace;

 tranchilizantele benzodiazepinice-malformații cranio-faciale;

 anticoagulante cumarinice(acenocumarol)-malformații SNC ți cranio-

faciale,mortalitate fetală;

 derivaţi de vitamina A, (izotretinoina) –malformații

cardiace,SNC,cranio-faciale.

Factorii care condiționează apariția malformațiilor:

 stadiul dezvoltării embrionare

18
  constituția genetică a embrionului
 condițiile fiziologice și patologice ale mamei
 proprietățile farmacologice ale substantțelor medicaemntoase.
Efecte adverse produse în perioada fetogenezei
Fetogeneza este perioada de timp începând cu săptămâna a IX-a şi până la
sfârşitul vieţii intrauterine,constă în diferențierea celulară,maturizarea funcțională.

În această perioadă sunt posibile următoarele tipuri de efecte adverse:

 defecte fiziologice;

 tulburări în histogeneza sistemului nervos,cu posibilitatea apariției de

encefalopatii.

 malformaţii minore asupra aparatului genital extern;

 efect letal etc.

În continuare se vor prezenta câteva grupe de medicamente contraindicate la

gravide (în timpul sarcinii), datorită potenţialului fetotoxic, şi anume:

 neuroleptice fenotiazinice - pot produce deprimare respiratorie, sindrom

extrapiramidal, sedare etc.;

 anestezice locale (lidocaina) - produc deprimare respiratorie, efect cronotrop

negativ (bradicardie), convulsii etc.;

 salicilaţi - pot produce hemoragii;

 antitiroidiene (ioduri, carbimazol) - pot produce hipotiroidism;

 antidiabetice perorale (tolbutamida) - pot produce hipoglicemie;

 anticoagulante cumarinice - risc de hemoragii;

 β-adrenolitice - pot produce deprimare respiratorie, bradicardie,

hipoglicemie etc.;

 cloramfenicol - sindrom cenuşiu;

 tetracicline - dentiţie anormală, colorată în galben;

19
  aminoglicozide - pot produce ototoxicitate manifestată prin surditate
congenitală, tulburări vestibulare etc.;

 antimalarice;

 sulfamide - pot produce icter nuclear, anemiile hemolitice datorate deficitului de glucozo
6 fosfatdehidrogenază etc.

Efecte adverse produse în perioada prenatală şi obstetricală

Medicamentele care pot produce tulburări în această perioadă sunt substanţele

medicamentoase cu efect ocitocic şi tocolitic.

Suferinţele produse în această perioadă pot afecta fetusul imediat sau tardiv și
accidente obstetricale.
Dintre medicamentele stimulante ale motilităţii uterine care pot produce
accidente obstetricale, ca: avort, asfixie, naştere prematură, amintim: ocitocina,
ergometrina, prostaglandine, β1-adrenolitice neselective (propranolol), purgative de
contact (antrachinona etc.), parasimpatomimetice (neostigmina, pilocarpina etc.) etc.
Dintre medicamentele inhibitoare ale motilităţii uterine, care pot produce

accidente obstetricale, ca iniţierea naşterii, oprirea travaliului, amintim: tocolitice

(izoxuprina), β2-adrenomimetice (salbutamol etc.), antiinflamatoare nesteroidiene
blocante ale sintezei prostaglandinei PGT 2 (indometacin, fenilbutazonă etc.),
anestezice generale, deprimante ale S.N.C. (sulfat de magneziu), analgezice opioide,
ca de exemplu: morfina etc.

Medicamente care pot produce efecte adverse asupra sugarilor

Sugarul poate fi afectat de medicamentele utilizate de mamă şi care sunt
eliminate prin secreţia lactată.
Pentru a ajunge în laptele matern substanţele medicamentoase trebuie să
traverseze bariera sânge/lapte, care este o membrană semipermeabilă lipidică cu pori
mari, permiţând astfel pătrunderea multor substanţe nedisociate atât lipo- cât şi
hidrosolubile.

20
 Datorită pH-ului laptelui matern de ~ 7, în lapte se pot concentra substanţe
bazice.
Reacţiile adverse manifestate la sugar pot fi diferite ca mecanism, şi anume:
 ca efect secundar al acţiunii farmacodinamice principale;
 mecanism toxic;
 mecanism imunoalergic etc.
Există medicamente care, în timpul administrării lor trebuie întreruptă alăptarea, şi
anume:
 antibiotice sau chimioterapice ca: tetraciclina(colorarea galbenă a
dinților,tulburări digestive), cloramfenicolul(sindrom cenisiu,colaps,deprimare
medulară), metronidazol (tulburări neurologice, deprimare
medulară),fluorochinolone(afectarea cartilajelor osoase de crețtere);
 antitiroidiene – pot produce hipotiroidism,gușă;
 antiinflamatoare nesteroidiene (indometacin, acid acetilsalicilic), care pot
produce: acidoză, hemoragii, tulburări respiratorii, convulsii etc.;
 analgezice-antipiretice ,derivaţi de anilină (paracetamol), care pot produce
methemglobinemie;
 anticoagulante orale – pot provoca sângerări temporare;
 glucocorticoizi – pot produce insuficienţă corticosuprarenală şi încetinirea
creşterii;
 opiacee pot produce deprimare respiratorie, dependenţă etc.;
 purgativele antrachinonice pot produce diaree;
 sedativele pot da somnolenţă;
 antihipertensivele neurosimpatolitice (reserpina) pot da dispnee, stimularea
secreţiilor bronşice etc.;

EFECTE ADVERSE ASUPRA SUGARULUI

Sugarul poate fi expus la reacții adverse provocate de medicamentele luate de

mamă și excretate în lapte.

21
Bariera sânge-lapte reprezintă o membrană lipidică cu pori și permite eliminarea în
laptele matern a multor medicamente nedisociate lipo și hidrosolubile.În general
însă,pentru majoritatea medicamentelor cantitatea eliminată prin lapte și ingerată de
sugar este extrem de mică(circa 1% din concentrția realizată de mamă).
Puține medicamente sunt excretate în cantități relativ mari în lapte(unele
antiepileptice).
Se pot concentra în laptele matern medicamente bazice (alcaloizi,amine)deoarece pH-
ul laptelui este mai mic de 7,comparativ cu pH-ul bazic al sângelui pH=7,4.
Factorii care favorizează creșterea concentratției medicamentelor la mamă,determină
creșterea unor medicamente în laptele matern,sunt:
 antidepresive(litiu)-sindrom litic(deprimarea SNC,cianoza)
 antihipertensive(reserpina)-obstrucție nazală,dispnee
 glucocorticoizi-insuficiență corticosuprarenală,întârzierea creșterii
 iod-ioduri,amiodaronă-hipotiroidism,gușă
 opiacee(morfina,heroina,codeina)-deprimarea respirației,dependență și sindrom
de abstinență
 purgative-diaree
 sedative-somnolență,purpură.
Medicamente ce pot suprima lactația
 alcaloizii din ergot (bromocriptina)-inhibarea secreției de prolactină;
 contraceptive orale;
 estrogeni;
 diuretice (furosemid) - hipohidremie;
 parasimpatolitice(atropina) produc hiposecreţie glandulară etc.

22
 EFECTE IMUNOSUPRESOARE
REACȚII ADVERSE LA ÎNTRERUPEREA ADMINISTRĂRII
MEDICAMENTELOR

Intoxicaţiile medicamentoase sunt stări patologice rezultate prin administrarea

în mod accidental sau voit a unor substanţe toxice.
Intoxicaţiile pot fi, în funcţie de modul în care apar, împărţite în:
 intoxicaţii acute (crime, sinucideri, intoxicaţii accidentale)
 cronice (toxicomanii, dopaj medicamentos etc.).
Intoxicaţiile acute pot fi clasificate, în funcţie de doza administrată şi evoluţia
clinică a stării pacientului, în:
 Intoxicaţii supraacute, în cazul în care sunt ingerate doze superioare celor
letale. Evoluţia acestui tip de intoxicaţie este rapidă (minute, ore) spre exitus, dacă
nu se intervine foarte urgent.
 Intoxicaţii acute propriu-zise, când pacientul a ingerat doze de substanţă
superioare dozelor terapeutice (doze toxice), evoluţia bolnavului depinzând foarte
mult de primul ajutor acordat.
 Intoxicaţii subacute, rezultă în urma acumulării în organism a unor
Substanţe medicamentoase datorită supradozării, atât prin administrare, cât şi datorită
unor probleme la nivelul organelor epuratoare.

Simptomatologia în intoxicaţii acute medicamentoase

În caz de intoxicaţii acute, sunt monitorizaţi următorii parametri care preced o

bună interpretare a rezultatelor investigaţiilor pentru a ajunge la concluzii
corespunzătoare, şi anume:
 Statusul S.N.C.
Acest parametru este influenţat în mod diferit de anumite clase, şi anume:
 stimulantele S.N.C. – produc efecte ale stimulării, ca: agitaţie, tremor,
euforie, cefalee, delir, convulsii etc.

23
  blocantele S.N.C produc: astenie, somnolenţă, miastenie, colaps, comă
etc.;
 stimulare iniţială urmată de inhibiţie produsă de: anticolinesterazice,
atropină, antidepresive triciclice etc.
 Tensiunea arterială şi pulsul
Diferitele categorii de medicamente pot influenţa tesiunea arterială şi ritmul
cardiac în diferite moduri, ca de exemplu:
 Hipertensiune arterială şi tahicardie (anticolinergice, cocaina, derivaţi de
amfetamină);
 Hipotensiune arterială şi tahicardie (neuroleptice fenotiazinice, antidepresive
triciclice, teofilina, antihipertensive cu efect periferic;
 Hipotensiune cu bradicardie (β-blocante, blocante ale canalelor de calciu,
agonişti ai receptorilor α2 presinaptici etc.).
 Frecvenţa respiratorie
Există următoarele modificări ale frecvenţei respiratorii, şi anume:
 tahipnee, care este produsă de medicamente care produc acidoză metabolică
(salicilaţi etc.);
 dispnee, uneori chiar cu scurte perioade apneice, produsă de opioide etc.
 Temperatura corpului.
Acest parametru este influenţat de multe medicamente care acţionează asupra
S.N.C., ca de exemplu:
 doze toxice de amfetamină, atropină, hormoni tiroidieni pot provoca febră;
 majoritatea deprimantelor S.N.C., ca de exemplu: barbiturice, opioide, alcool
provoacă hipotermie etc.
 Diametrul pupilei
Acest parametru poate da indicii asupra tipului de intoxicaţie în următoarele
moduri, şi anume:
 mioză (micşorarea diametrului pupilei) este produsă de medicamente ca:
opioide, anticolinesterazice, parasimpatomimeti-ce etc.;
 midriaza, produsă de parasimpatolitice, amfetamină etc.

24
  Tranzitul digestiv – poate fi modificat în următoarele moduri:
 tranzit accelerat în intoxicaţii cu colinomimetice, propulsive etc;
 sau tranzit diminuat în intoxicaţii cu parasimpatolitice, opioide etc
 Aspectul epiteliilor (piele şi mucoase)
Aspectul epiteliilor poate da uneori indicii asupra etiologiei intoxicaţiei, ca de
exemplu:
 cianoza poate sugera o methemoglobinemie;
 icterul poate sugera o hepatită acută;
 uscăciunea gurii, tegumente uscate, pot sugera o intoxicaţie cu
parasimpatolitice etc.;
 hipersecreţia glandelor sudoripare sau a altor glande exocrine, poate sugera o
intoxicaţie cu anticolinesterazice sau parasimpatomimetice.

Modalităţile de intervenţie a personalului medical în intoxicaţii acute cu diferite

substanţe

Conduita de urgenţă presupune următorii paşi:

Măsuri pentru asigurarea menţinerii funcţiilor vitale, ca de exemplu:
 respiraţie artificială;
 ventilaţie mecanică;
 masaj cardiac extern;
 administrarea de substanţe simpatomimetice etc., pentru menţinerea funcţiilor
respiratorii;
 oxigenoterapie, dacă este cazul.
Măsuri de împiedicare a absorbţiei toxicului în mediul intern al organismului, ca
de exemplu:
 spălături gastrice;
 provocare de vomă;
 administrare de purgative etc.
Măsuri prin care este grăbită eliminarea toxicului:

25
  modificarea pH-ului în mod corespunzător, încât să se realizeze disocierea
electrolitică a substanţei şi să fie împiedicată absorbţia tubulară din urina
primară etc.
 hemodializa, dacă este cazul;
 administrarea unui antidot general sau specific.
Până la obţinerea rezultatelor de laborator în urma investigaţiei pe anumite
lichide biologice etc., se poate administra un antidot general, cum ar fi cărbune
absorbant etc.
După descoperirea toxicului, se va recurge la un antidot specific.

Reacţii adverse rezultate la întreruperea farmacoterapiei

Când se întrerupe brusc administrarea unui medicament după o administrare

îndelungată, pot rezulta reacţii adverse, uneori cu manifestări clinice grave.
La întreruperea bruscă a unui tratament medicamentos pot apărea următoarele
tipuri de reacţii adverse:
 Reacții adverse de ricoseu(efect rebound)se manifestă clinic prin
revenirea bolii tratate,exacerbată după intreruperea bruscă a tratamentului
îndelungat.
Ca exemple de reacţii adverse rezultate printr-un astfel de mecanism amintim:
- reacţii adverse rezultate la întreruperea tratamentului cu antihistaminice H 2
(ranitidină, cimetidină etc.), care pot conduce la agravarea ulcerului gastro-
duodenal, până la perforare;
- reacţii adverse rezultate la întreruperea tratamentului cu β-adrenolitice
(propranolol), care pot conduce la hipertensiune arterială sau angină pectorală;
- reacţii adverse rezultate la întreruperea tratamentului cu anticolinesterazice
centrale (atropină, trihexilfenidil etc.), care pot conduce la tulburări extrapiramidale
etc.
 Sindrom de retragere se manifestă clinic prin simptome psihice și

26
somatice,opuse sau complementare acțiunii farmacodinamice ale medicamentului a
cărui administrare a fost oprită.
Sindromul de retragere diferă ca simptomatologie ,intensitate,durată,în funcție de de
grupa farmacodinamică și chimică(morfinomimetice,barbiturice,benzodiazepine,
alcool)și de medicament(morfină,metadonă,petidina).
Exemple
- Oprirea administării morfinei după o terapie îndelungată,poate declanșa un
sindrom,similar ca simptomatologie sindromului de abstinență la morfinomani.
- Intreeruparea unei terapii indelungate cu fenobarbital ca hipnocoercitiv,poate
declanșa o criză convulsivă.
 Insuficiență funcțională
Insuficiența funcțională a unor glande endocrine periferice pot fi declanșate la
intreruperea bruscă a uni tratament îndelungat cu hormoni naturali sau de sinteză ai
glandelor respective,administrată ca medicție fiziopatologică ,la doze farmacologice.
Exemplu- glucocorticoizii,administrați în doze farmacologice,ca medicație
antiinflamatoare,antiastmatică,imunosupersivă.
Glucocorticoizii , administrați ca medicație antiinflamatoare în doze
farmacologice,pot declanșa o simptomatologie de insuficiență
corticosuprarenaliană,de aceea se impun următoarele măsuri-administrarea cu
pauze,administrarea de ACTH,în pauze(adenocorticotropi).
După gravitatea efectelor clinice,la întreruperea bruscă a
tratamentului,medicamentele incriminate se împart în trei grupe:
Medicamente care declanşează tulburări la oprirea bruscă a administrării lor
Din această categorie putem aminti: medicamente antiepileptice (barbiturice,
benzodiazepine), antiparkinsoniene, antihipertensive (clonidina), antiastmatice (β 2
adrenomimetice), antianginoase (β2 adrenolitice), antiulceroase prin mecanism
antihistaminice H2, anticolinergice centrale, corticosteroizi, opioide etc.
Medicamentele din această clasă nu se întrerup niciodată brusc, ci întreruperea
tratamentului are loc după reducerea treptată a dozelor administrate.
Medicamente care pot provoca tulburări la oprirea bruscă

27
 Din acest grup putem aminti:
- medicamente neuroleptice;
- tranchilizante (benzodiazepine);
- hipnotice ;
- simpatomimetice vasoconstrictoare periferice (decongestionante nazale);
- sedative etc.
Şi la acest grup de medicamente este bine ca dozele să se reducă treptat.
Medicamente care se presupune că ar determina tulburări la oprirea bruscă
Din acest grup amintim: anorexigene, anticoagulante orale.
Şi la întreruperea tratamentului cu medicamentele menţionate este important să fie
luate toate măsurile pentru a îndepărta posibilele reacţii adverse de acest tip.

FARMACOVIGILENȚA
Farmacovigilența reprezintă totalitatea activităților de detectare, evaluare,
înregistrare, validare și prevenire a reacțiilor adverse la produsele medicamentoase și
suplimente nutritive.
Sistemul de farmacovigilență este format din Centrul de farmacovigilență din
cadrul OMS și rețelele naționale de farmacovigilență.
Programul intrențional de monitorizare a medicamentelor din cadrul OMS corelează
rapoartele naționale privind reacțiile adverse transmise din centrele naționale.
Centrul de farmacovigilență din cadrul OMS, ce funcționează din anul 1968,
are următoarele atribuții:
 primește fișe de raportare de la centrele naționale;
 prelucrează informațiile și întocmește rapoarte;
 trimite periodic rapoarte la centrele naționale fără nicio recomandare, hotărârea
finală fiind luată de organismele naționale de specialitate;
Metodele de stiu în farmacovigilență sunt:
 metoda spontană care constă în raportări voluntare, individuale, făcute de
medic sau farmacist;

28
  metoda intensivă care constă în raportări făcute de un grup de specialiști, în
urma unor studii organizate asupra tuturor bolnaviilor dintr-un spital sau mai
multe spitale, intr-o anumită perioadă;
 metoda la scara populației constă în înregistrarea consumului de medicamente
și a reacțiilor adverse semnalate de populație.
Scopul farmacovigilenței este:

29