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  • Antimicrobianos - Parede - Celular

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    10. Antimicrobianos_Parede_Celular (1) (1)

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    Antimicrobianos - Parede - Celular

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    Antibiéticos B-lactamicos e CAPITULO outros antibidticos ativos na parede e membrana celular Daniel H. Deck, Pharm.D., e Lisa G. Winston, M.D. Eo ‘Um homem de 55 anos de idade é transportado de ambu- lancia até o servigo de emergéncia do hospital loca. A esposa relata que © marido estava com boa saide até 3 dias ats, quando apresentou febre tosse produtiva. Nas slhimas 24 hora, ele queixou-se de cefaei,e foi constatado um es- tado de confusio crescente. A esposa declara que, na historia clinica do marido, otinico dado significativo 6a hipertensio, para a qual ele toma hidroclorotiazida elsinoprikalém disso, 6 alérgico & amoricilina, Segundo o relato da esposa, 0 pa- ciente apresentou exantema ha muttosanos, quando fot pres- crito 0 uso de amoxicilina para tratamento de bronquite. No ™@ COMPOSTOS BETALACTAMICOS PENICILINAS {As penicilinas compartlham certas caractersticas quimicas, mecanismo de agio, farmacologia e caracteristicas imunol gicas com as cefalosporinas, os monobactimicos, os carba penéns ¢ os inibidores da B-lactamase. Todos sio compostos Blactimicos, asim designados em virtude de seu ane! lac rico de quatro membros. Quimica Todas as penicilinas apresentam a estrutura bésicailustrada na Figura 43-1. Um anel tiazolidinico (A) esta fixado a um anel Brlactamico (B), que transporta um grupo amino secundario (RNH-). Substituintes (R; com exemplos na Figura 43-2) po dem ser fixados ao grupo amino. A integridade estrutural do niicleo do dcido 6-aminopenicilanico (anéis A e B) é essencial para a atividade biolégica desses compostos. A hidrélise do * Os autores agradecer ao Dr. Henry F. Chambers, autor deste capitulo em edigdes anteriores, por sua inestimivel contribuigi. servigo de emergénci, o paciente esti com febre (38,7°C), hi- potensio (90/54 mmlg),taquipneia (36min) e taguicardia (110/min). Ele nio apresenta qualquer sinal de meningismo, pporém esti orientado apenas para pessoas. Uma radiografia de térax revela consolidagio na parte inferior do pulmio es- I meg/ml. para a penicilina podem nao responder até mesmo 1 esses firmacos, e recomenda-se a adigio de vancomicina. Ou- ‘ras indicagdes potenciais incluem a terapia empirica da sepse de causa desconhecida em pacientes tanto imunocompetentes quanto imunocomprometidos, bem como 0 tratamento de in- fecydes para as quais as cefalosporinas constituem os firmacos menos toxicos disponiveis. Em pacientes imunocomprometidos ‘com neutropenia e febre, a cefiazidima com frequéncia é usada «em associagio com outros antbidticos CEFALOSPORINAS DE QUARTA GERAGAO ‘A cefepima é um exemplo de uma denominada cefalosporina de {quarta geragio. £ mais resistente &hidrdise por B-lactamases cromossomicas (p. ex. aquelas produzidas por Enterobacter) Entretanto,d semelhanga dos compostos de terceira geracio, é hidrolisada por B-lactamases de espectro ampliado. A cefepi- ‘ma apresenta boa atividade contra P. aeruginosa, Enterobacte- riaceae, S. aureus e S. pneumoniae. Mostra-se altamente ativa contra Haemophilus sp. ¢ Neisseria sp. Penetra bem no liquide cerebroespinal. E depurada pelos rins e apresenta meia-vida de 2 horas; suas propriedades farmacocinéticas assemelham- se bastante is da ceftazidima. Entretanto, a0 contrivio desta, 4 cefepima tem boa atividade contra a maioria das cepas de «estreplococos nao sensiveis penicilina e mostra-s tl no tra- tamento das infecgdes causadas por Enterobacter. Cefalosporinas ativas contra estafilococos resistentes a meticilina Na atualidade, estio sendo desenvolvidos antibisticos B-lac- timicos com atividade contra estaflococos resistentes & meti- cilina, A ceftarolinafosamila, 0 proférmaco do metabélito ativo ceftarolina, é 0 primeiro desses farmacos a receber aprovagio ppara uso clinico nos EUA. A ceftarolina apresenta uma ligagio aumentada & proteina de ligagio da penicilina 2a, que medeia a resistencia & meticilina nos estafilococos, resultando em ati- viidade bactericida contra essas cepas. Possui alguma atividade contra enterococos e amplo espectro contra microrganismos Gram-negativos, embora nio seja ativa contra cepas produto- ras de B-lactamase de espectro ampliado. Como a experiéncia clinica com esse férmaco e similares em fase de pesquisa élimi- tada, seu papel na terapia ainda nao est definido. EFEITOS COLATERAIS DAS CEFALOSPORINAS A. Alergia {As cefalosporinas produzem sensibilizagio e podem causar uma variedade de reagGes de hipersensiblidade idénticas ique- las observadas com as penicilinas, incluindo anafilaxia,febre, exantemas cutaneos, nefrite, granulocitopenia e anemia hemo- litica, Entretanto, o niicleo quimico das cefalosporinas difere daqueles das penicilinas, de modo que alguns individuos com CAPITULO 43. Antibisticos P-lactimicos ¢ outros antibibticosativos na parede e membrana celular 801 historia de alergia & penicilina toleram as cefalosporinas. Em- bora incerta, a frequéncia de alergenicidade cruzada entre os dois grupos de farmaco provavelmente é de cerca de 5a 10%. A alergenicidade cruzada parece mais comum com as penicilinas € cefalosporinas de geracio inicial, em comparagio com as de sgeracio mais avangada. Entretanto, pacientes com histdria de anafilazia is penicilinas nao devem receber cefalosporinas. Toxicidade A irritagio local pode produzir dor apés injegio intramuscular € tromboflebite apés injegio intravenosa. Foi demonstrada a ocorréncia de toxicidade renal, inclusive nefrite intersticial e necrose tubular, com varias cefalosporinas, 0 que causou a re- tirada da cefaloridina do uso elinico. As cefalosporinas que conttm um grupo metiltiotetrazol (cefamandol, cefmetazol, cefotetana e cefoperazona) podem causar hipoproteinemia ¢ distirbios hemorrigicos. Essa com- plicagéo pode ser evitada pela administragio oral de vitamina K,, 10 mg duas vezes por semana. Os férmacos com 0 anel me- tiltiotetrazol também podem causar graves reagbes do tipo dis- sulfiram; por conseguinte, deve-se evitar 0 consumo de éleool, bem como o uso de medicagdes que contém élcool. ™@ OUTROS FARMACOS B-LACTAMICOS MONOBACTAMICOS (Os monobactimicos sio firmacos com um anel B-lactimico ‘monociclico (Figura 43-1).Seu espectro de atividadelimita-se a bastonetes Gram-negativos aerdbios (inclusive P. aeruginosa). Diferentemente de outros antibidticos B-lactimicos, nio apre- sentam nenhuma atividade contra bactérias Gram-positivas ou contra anaerdbios. O aztreonam é 0 tinico monobactimico disponivel nos EUA. Apresenta semelhangas estruturais com a ceftazidima; por conseguinte, seu espectro contra microrga- nismos Gram-negativos assemelha-se ao das cefalosporinas de terceira geraco. Mostra-seestivel contra muitas B-lactamases, com as notaveis excegdes das B-lactamases AmpC e de espectro ampliado. O farmaco tem boa penetragio no liquido cerebros. pinal. O aztreonam é administrado por via intravenosa a cada 8 horas, em uma dose de 1 a 2 g, produzindo niveis séricos ‘maximos de 100 meg/mL. A meia-vida é de 1 a 2 horas, sendo bastante prolongada na presenga de insuficigncia renal. (Os pacientes alérgicos & penicilina toleram o aztreonam sem qualquer reacio. Em certas ocasibes, ocorrem exantemas eutineos ¢ elevagies dos niveis séricos das aminotransferases durante a administragdo do aztreonam, porém a ocorréncia de toxicidade significativa ¢ incomum. Em pacientes com historia coon Acido clavuténico FIGURA 43-7 Inibidores de f-lactamase. de anafilaxia & penicilina, o aztreonam pode ser usado para 0 tratamento de infeegSes graves, como pneumonia, meningite e sepse causada por patogenos Gram-negativos sensiveis. INIBIDORES DA B-LACTAMASE (ACIDO CLAVULANICO, SULBACTAME TAZOBACTAM) Essas substincias assemelham-se as moléculas B-lactimicas (Fi gura443-7), porém exibem ago antibacteriana muito faa, Trata- sede potentesinibidores de muitas B-lactamases bacterianas, mas no de todas, podendo proteger as penicilinas hidrolisiveiscon- tra ainativagio por essas enzimas, Os inibidores das B-lactamases sio mais ativos contra as da classe A de Ambler (em particular, Brlactamases com elemento transponivel [TEM] codificadas por plasmideos), como aquelas produzidas por estafilococos, H. in {fluenzae, N. gonorrhoeae, Salmonella, Shigella, E. cli e K. pnew- ‘moniae, Nao sio inibidores adequados das B-lactamases da classe , que geralmente sio codificadas por cromossomos e indu2i- vei, produzidas por espécies de Enterobacter sp. Citrobacter sp. S. marcescens e P. Aeruginasa; todavia, inibem as B-lactamases cromossémicas de B, fragilis e M. catarrhalis. s trés inibidores diferem ligeiramente quanto a sua far- macologia, estabilidade, potenciae atividade; todavia, essas di ferenas tém pouca importincia terapéutica. Os inibidores da Brlactamase estio apenas disponiveis em combinagiesfixas com penicilinas espectfcas. O espectro bacteriano da associagio €de- terminado pala penicilina, endo pelo inibidor da B-lactamase (As associagées fas disponiveis nos EUA estio relacionadas na segio “Preparagies disponiveis”) Um inibidor amplia 0 espec- tro de determinada penicilina, contanto que a inatividade desta iltima se deva a destruigio pela B-lactamase, e que o inibidor seja avo contra a B-lactamase produzida. Por conseguinte, aas- sociagio ampicilina-sulbactam mostra-se ativa contra S. aureus ©. influenzae produtores de B-lactamase, mas nio contra Ser- ratia, que produz uma B-lactamase que nio ¢ inibida pelo sul bactam. De forma semelhante, se uma cepa de P. aeruginosa for resistente & piperacilina, também o serd a associagio piperacili na-tazobactam, visto que o tazobactam nio inibe a B-lactamase cromossémica produzida por P. aeruginosa. [As indicagées para as associagdes de penicilina-inibidor da Brlactamase consistem em terapia empirica para as infecgies causadas por uma ampla variedade de patdgenos potenciais em pacientes tanto imunocompetentes quanto imunocomprometi- dos, bem como no tratamento de infeegdes aerdbias e anaerdbias rmistas, como as infecyées intra-abdominais. As doses sio iguais, Aquelas usadas para cada farmaco, com excegio da dose reco- ‘mendada de piperacilina na associagio piperacilina-tazobactam, que é de 3.a4 ga cada 6 horas, Deve-se efetuar um ajuste na presenca de insuficigncia renal, com base na peniclina 802 SEGAO VIII Férmacos quimioterdpicas CARBAPENENS (Os carbapenéns estio estruturalmente relacionados com os a tibidticos B-lactamicos (Figura 43-1). O doripeném, o ertape- ném, 0 imipeném eo meropeném foram aprovados para uso nos EUA. O imipeném,o primeiro firmaco dessa classe, exibe amplo espectro, com boa atividade contra numerosos bastone- tes Gram-negativos, inclusive P. aeruginosa, microrganismos Gram-positivos e anaerdbios. Mostra-se resistente & maioria das B-lactamases, mas nio as carbapenemases ou metalo-B- lactamases. Enterococcus faecium, as cepas de estafilococos re sistentes meticilina Clostridium dificile, Burkholderia cepacia ¢ Stenotrophonomas maltophilia so resistentes. O imipeném é inativado por desidropeptidases nos tibulos renais,resultando em baixas concentragées urinarias. Por conseguinte, € admi nistrado em associagio com um inibidor da desidropeptidase renal, @cilastatina, para uso clinico. O doripeném e 0 mero- peném assemelham-se ao imipeném, porém exibem atividade lum pouco maior contra aerdbios Gram-negativos e um pouco menor contra microrganismos Gram-positivos. Nao sofrem degradagao significativa pela desidropeptidase renal e nio ne- cessitam de inibidor. O ertapeném é menos ativo do que os outros carbapenéns contra P. aeruginosa e espécies de Acineto- bacter. Nao & degradado pela desidropeptidase renal. Os carbapenéns penetram adequadamente nos tecidos liquidos corporais, inclusive no Kiquido cerebrospinal. Todos sofrem depuragao renal, e a sua dose precisa ser reduzida em pacientes com insuficigncia renal. A dose inicial de imipe ném é de 0,25 a 0,5 g por via intravenosa, a cada 6 a 8 horas, (meia-vida de 1 hora). A dose habitual de meropeném para adultos é de 0,5 a 1 g por via intravenosa, a cada 8 horas. A dose habitual de doripeném para adultos é de 0,5 g na forma de infusio que deve durar de 1 a4 horas, a cada 8 horas. O ertapeném, que apresenta a meia-vida mais longa (4 horas), € administrado em dose iinica didria por via intravenosa ou intramuscular. © ertapeném intramuscular é irritante; por esse motivo, 0 firmaco é formulado com lidocaina a 1% para administragio por tal via. Indica-se o uso de um carbapeném para o tratamento de infecgdes causadas por microrganismos sensiveisresistentes a outros firmacos disponiveis, como, por exemplo, P. aeruginosa, ede infecgdes aerdbias e anaerbias mistas. Os carbapenéns sio ativos com numerosas cepas de pneumococos nao sensiveis & penicilina, Os carbapenéns sio altamente ativos no tratamento de infecgdes por Enterobacter, visto resistem destruigio pela Brlactamase produzida por esses microrganismos. A experién- cia clinica sugere que os carbapenéns constituem o tratamento de escolha para as infecgdes causadas por bactérias Gram-ne gativas produtoras de B-lactamase de espectro ampliado. O er tapeném nio é ativo suficiente contra P. aeruginosa, razio pela qual nao deve ser usado no tratamento de infecges causadas, por esse microrganismo. © imipeném, o meropeném ou o dori- peném, com ou sem aminoglicosideo, podem ser efetivos para o tratamento de pacientes neutropénicos com febre. Os efeitos adversos mais comuns dos carbapenéns — que tendem a ser mais frequentes com o imipeném — consistem em nduseas, vomitos, diarreia, exantemas cuténeos ¢reagées no local de nfusio. A ocorréncia de niveis excessivos de imipeném em pa- cientes com insuficigncia renal pode provocar crises convulsivas. (Omeropeném,o doripeném eo ertapeném tém menos tendéncia acausar convulsées do que o imipeném, Os pacientes alérgicosis penicilinas também podem ser alérgicos aos carbapenéns. @ ANTIBIOTICOS GLICOPEPTIDICOS VANCOMICINA ‘Avancomicina é um antibidtico produzido pelo Streptococcus orientalis e Amycolatopsis orientalis. Com excegio do Flavobac- terium,o farmaco s6 é ativo contra bactérias Gram-positivas. A vancomicina é um glicopeptideo com peso molecular de 1.500, hidrossoldvel e muito estével Mecanismos de acao e base da resisténcia ‘A vancomicina inibe a sintese da parede celular por meio de sua ligagao firme & extremidade terminal D-Ala-D-Ala do pen- tapeptideo peptidoglicano em crescimento (Figura 43-5). Essa ligagio inibe a transglicosilase, impedindo o alongamento do peptidoglicano e a ligagio cruzada, Em consequéncia, 0 pepti- doglicano fica enfraquecido, ea célulatorna-se suscetivel lise ‘A membrana celular também é danificada, contribuindo para © efeito antibacteriano. A resisténcia a vancomicina nos enterococos deve-se a uma modifiagio do sitio de ligagio D-Ala-D-Ala da unidade de for- ‘magio do peptidoglicano, em que a D-Ala terminal é substitul- da por D-lactato. Essa alteracio resulta na perda de uma ligagio de hidrogénio eritca, que facilta a ligagdo de alta afinidade da vancomicina a seu alvo, com perda da atividade, Esse meca- rnismo também é observado em cepas de S. aureus resistentes 4 vancomicina (CIM > 16 meg/mL), que adquiriram os deter- minantes de resisténcia dos enterococos. O mecanismo subja- cente na redugio da sensibilidade & vancomicina em cepas de S. aureus de resisténcia intermediria (CIMs = 4 a 8 meg/mL.) nio esté totalmente elucidado. Todavia,tais cepas apresentam uma alteragio do metabolismo da parede celular, que resulta, ‘em espessamento dessa parede com niimeros aumentados de residuos de D-Ala-D-Ala que atuam como sitios de ligagio de cextremidade fechada para a vancomicina. A vancomicina é e- questrada dentro da parede celular pelos alvos falsos ¢ talvez. nao aleance seu local de agao. Atividade antibacteriana {A vancomicina elimina bactérias Gram-positivas, em concen- tragbesde0,5 10 mcg/mL. Os estafilococos patogénicos, inclu sive os que produzem B-lactamase e aqueles resistentes & nafei- lina emeticilina, io, em sua maioria destruidos por 2 meg/ml. ‘ou menos. A vancomicina mata os estafilococos de modo re- lativamente lento e apenas se as células estiverem em divisio ativas a taxa € inferior & das penicilinas tanto in vitro quanto in vivo. A vaneomicina é sinérgica in vitro com gentamicina e estreptomicina contra cepas de Enterococcus faecium e Entero coccus faecalis, que nao exibem altos niveis de resistencia aos aminoglicosideos, Farmacocinética ‘A vancomicina é pouco absorvida pelo trato intestinal e ad- ‘ministrada apenas por via oral para o tratamento da colite associada a antibidticos, causada por C. dificil. As doses pa- renterais devem ser administradas por via intravenosa, Uma infusio intravenosa de 1 g de 1 hora de duragio produz niveis sanguineos de 15 a 30 meg/mL durante 1 a2 horas. O farmaco distribui-se amplamente pelo corpo. Se houver inflamagio das meninges, sio obtidos niveis no liquido cerebrospinal de 7 a CAPITULO 43 Antibidticos Blactimicos ¢ outros antibiéticosativos na parede e membrana celular 803 30% das concentragGes séricas simultaneas. Ocorre excregio dle 90% do frmaco por filtragio glomerular. Na presena de insuficiéncia renal, pode ocorrer acentuado actimulo da vanco- micina (Tabela 43-2). Em pacientes funcionalmente anéfricos, a meia-vida da vancomicina é de 6 a 10 dias. Uma quantidade significativa (aproximadamente 50%) da vancomicina é remo- vida durante uma segio de hemélise convencional quando se utiliza uma membrana de alto fluxo moderna, Usos clinicos As principais indicagdes da vancomicina parenteral consistem. «em infecgdes da corrente sanguinea e endocardite causada por estafilococos resistentes a meticilina. Todavia, a vancomicina nio é tio efetiva quanto uma penicilina contra os estafiloco- cos para o tratamento de infecgdes graves, como endocardi- te causada por cepas sensiveis & meticilina, A vancomicina fem associagio com a gentamicina constitui um esquema al- ternativo para o tratamento da endocardite enterocécica em pacientes com alergia grave a penicilina. A vancomicina (em associagio a cefotaxima, ceftriaxona ou rifampicina) também € recomendada para o tratamento da meningite suposta ou reconhecidamente causada por uma cepa de pneumococo re- sistente & penicilina (ie., CIM para a penicilina > 1 megimL).. ‘A dose recomendada para um paciente com fungio renal nor- mal € de 30 a 60 mg/kg/dia em 2 ou 3 doses fracionadas. O esquema tradicional em adultos com fungio renal normal é de 1 g a cada 12 horas (cerca de 30 mg/kg/dia); todavia, essa dose geralmente nio alcanga as coneentragdes minimas (15 a 20 mog/mL) recomendadas para infecgdes graves. No caso de infecgdes graves (ver adiante), deve-se administrar uma dose inicial de 45 a 60 mg/kg/d, com titulagio para atingir niveis minimos de 15 a 20 meg/mL. A dosagem para criangas é de 40 mgfkg/dia, em 3 ou 4 doses fracionadas. A depuracio da vancomicina € diretamente proporcional 4 da creatinina, e deve-se reduzir a dose em pacientes com insuficiéncia renal. Para pacientes adultos funcionalmente anéfricos, talvez seja suficiente a administragio de uma dose de 1 g, uma vez por semana, Para pacientes submetidos & hemodidlise, um esque- ‘ma posolégico comum consiste em uma dose de ataque de | g, seguida de 500 mg depois de cada segio de didlise. Nos pacien- tes que recebem um ciclo prolongado de terapia, devem-se ve- rificar as concentragbes séricas do farmaco. As concentragies minimas recomendadas sio de 10 a 15 meg/mL para infec~ Bes leves a moderadas, como a celulit, ¢ de 15 a 20 meg/mL. para infecydes mais graves, como endocardite, meningite e pneumonia necrosante ‘A vancomicina oral, na dose de 0,125 a 0,25 a cada 6 ho- as, utiizada no tratamento da colite associada a antibisticos, causada por C. difficile. Em virtude da emergéncia de entero~ cocos resistentes 3 vancomicina e da pressio seletiva potencial da vancomicina oral para esses microrganismos resistentes, 0 ‘metronidazol vem sendo a terapia inicial preferida nessas ilti- ‘mas das décadas. Todavia, 0 uso da vancomicina oral nio pa- rece constituir um fator de risco significativo para a aquisigio de enterococos resistentes a vancomicina. Além disso, dados clinicos recentes sugerem que a vancomicina esté associada uma resposta clinica mais satisfatéria do que o metronida- 20l nos casos mais graves de colite por C. difficile. Por conse- guinte, a vancomicina oral pode ser usada como tratamento dle primeira linha para casos graves ou que nio respondem a0 metronidazol Reacées adversas Sio observadas reages adversas em cerca de 10% dos casos. ‘Armaioria é de pouca importincia. A vancomicina éirritante para os tecidos, resultando em flebite no local de injegio. Po- dem ocorrercalafros e febre. A ototoxicidade é rara, a nefto toxicidade, incomum com 0 uso das preparagies atuais. En tretanto, a administragio da vancomicina com outro farmaco ototéxico ou nefrotéxico, como um aminoglicosideo, aumenta 6 risco dessas toxicidades. Pode-se minimizar a ototoxicida dle mantendo-se as concentragies séricas méximas abaixo de 60 meg/mL. Entre as reagies mais comuns, destaca-se a deno: minada sindrome do “homem vermelho” ou do “pescogo ver ‘melho”. Essa ruborizagio relacionada com a infusio ¢ causada pelaliberagio de histamina e pode ser evitada, em grande parte pelo prolongamento do period de infusio para | a2 horas ou pré-tratamento com anti-histaminico, como a difenidramina, TEICOPLANINA A teicoplanina é um antibidtico glicopeptidico muito seme- Ihante & vancomicina no seu mecanismo de agio e espectro antibacteriano. Ao contrério da vancomicina, pode ser admi njstrada por via intramuscular, bem como por via intravenosa A teicoplanina presenta uma meia-vida longa (45 2 70 horas), possibilitando a sua administragio em dose tinica por di © firmaco esté disponivel na Europa, porém ainda nio foi aprovado para uso nos EUA. TELAVANCINA ‘A telavancina é um lipoglicopeptideo semissintético derivado dda vancomicina. A telavancina mostra-se ativa contra bactérias, Gram-positivas, inclusive cepas com sensibilidade reduzida & vancomicina, A telavancina possui dois mecanismos de agio. A semelhanga da vancomicina, a telavancina inibe a sintese da parede celular por meio de sua ligagao & extremidade terminal D-Ala-D-Ala do peptidoglicano na parede celular em eresci- ‘mento. Além disso, altera 0 potencial de membrana da célula bacteriana e aumentaa permeabilidade da membrana. A meia vida da telavancina é de aproximadamente 8 horas, permitin do a administragio de uma dose intravenosa 1 vez por A telavancina foi aprovada para o tratamento das infecgdes complicadas da pele e dos tecidos moles, em uma dose didria de 10 mg/kg IV. Diferentemente da terapia com vancomicina, rio ha necessidade de monitorar os nives séricos de telavanci. na, A telavancina ¢ potencialmente teratogénica, de modo que a sua administragio a mulheres gravidas deve ser evitada. DALBAVANCINA ‘A dalbavancina é um lipoglicopeptideo semissintético derivado da teicoplanina. A dalbavancina compartilha o mesmo meca- nismo de agio da vancomicina e da teicoplanina, porém apre senta melhor atividade contra iniimeras bactérias Gram-posi- tivas, inclusive S. aureus resistente & meticlina ede resisténcia intermedidria 4 vancomicina. A dalbavancina nao é ativa con: tra a maioria das cepas de enterococos resistentes & vancomi- cina. A dalbavancina tem uma meia-vida extremamente longa, de 611 dias, possibilitando a sua administracio intravenosa ‘uma vez por semana. O desenvolvimento da dalbavancina foi suspenso, aguardando estudos clnicos adicionas. 804 SECAO VIIL_Pérmacos quimioterdpicos Asp —o-Ala LAsp —Gly — p-Ser ——3.MeGiu (theo) FIGURA 43-8 Esteutura da daptomicina.(Kyn trptopano desaminado) Ml OUTROS AGENTES ATIVOS CONTRA A PAREDE CELULAR OU MEMBRANA DAPTOMICINA ‘A daptomicinaéum novo produto de ermentagiodo lipopeptideo clelico do Streptomyces roseosporus (Figura 43-8). Foi descoberta ha décadas, porém apenas recentemente desenvolvida em decor: réncia da necessidade mais premente de firmacos ativos contra icrorganismos resistentes. Seu espectro de atividade assemelha- seao da vancomicina,exceto por ter agio bactericida mais ripida in vitro e ser ativa contra cepas de enteracocas eS, aureus resistentes A vancomicina, O mecanismo preciso de agio nio esti totalmente clucidado, porém sabe-se que a daptomicina ligase & membrana celular pela insercio dependente de cilcio de sua cauda lipidica. Daptomicina Acido decanoieo Isso resulta em despolarizagio da membrana celular, com efluxo de potissio e répida morte celular (Figura 43-9). A daptomicina 6 depurada pelos rins. As doses aprovadas sio de 4 mg/kg para o tratamento das infecg®es da pele e dos teidos moles e de 6 mg/kg, ppara o tratamento da bacteriemia e da endocardite, uma vez a0 dlia nos pacientes com fungio renal normal e em dias alternados ‘em pacientes com depuracao da creatinina inferior @ 30 mL/min, Para as infecgdes graves, muitos especialistas recomendam 0 uso de doses de daptomicina superiores a 6 mg/kg. Em estudos clini- ‘cos conduzidos para demonstrar nao inferioridade, a daptomicina teve uma eficécia equivalente a da vancomicina. A daptomicina pode causar miopatia,e osniveis de creatinofosfocinase devem ser ‘monitorados semanalmente. O surfactante pulmonar antagoniza daptomicina,razio pela qual nio deve ser usada no tratamento dda pneumonia. A daptomicina também pode causar pneumonite alérgica em pacientes que recebem terapia prolongada (mais de ‘duas semanas). Foram relatados casos de falha do tratamento em FIGURA 43-9 Mecanismo proposto de acéo da daptomicina. nicialmente, a daptomicin liga-se & membrana citoplasmstica (etapa 1) e, em ‘sequida, forma complexos dependentes de clcio (eta 5 2e 3) A ormacio de complexos provoca uma épida perda do potéssio cella, possivel ‘mente pela formagio de poros, bem como despolarizagdo da membrana. Esse processo & seguido de interrupgéo na sintese de DNA, INA eprotel- na, levando & morte celular.Néo ocorrelse celular. CAPITULO 43 Antibiéticos -lactamicos e outros antibiéticosativos na parede e membrana celular 805 ‘a um aumento da CIM da daptomicina em isolados clinicos obtidos durante a terapia, porém, no momento, a relagio entre o aumento da CIM e a falha do tratamento nio esti bem esclarecida. A daptomicina constitui uma alternativa efetiva para 1 vancomicina, eo papel final dese firmaco continua sendo des- vendado. FOSFOMICINA ‘A fosfomicina trometamol, um sal estavel da fosfomicina (fos fonomicina),inibe um estagio muito inicial da sintese da pa- rede celular bacteriana (Figura 43-5). Trata-se de um anélogo do fosfoenolpiruvato, que nio tem nenhuma relagio estrutu- zal com qualquer outro agente antimicrobiano. A fosfomicina inibe a enzima citoplasmatica, a enolpiruvato transferase, por meio de sua ligacéo covalente ao residuo de cisteina do sitio ativoe bloqueio da adicio do fosfoenolpiruvato a UDP-N-ace- tilglicosamina, Essa reagio constitui a primeira etapa na for magio do dcido UDP-N'acetilmurdmico, o precursor do écido N-acetilmurimico, encontrado apenas nas paredes celulares bacterianas. O firmaco é transportado para dentro da célula bacteriana por sistemas de transporte de glicerofosfato ou de glicose6-fosfato. A resisténcia deve-se ao transporte inadequa do do farmaco para o interior da célula ‘A fosfomicina mostra-se aiva conta microrganismos tan- to Gram-positivos quanto Gram-negativos, em concentragées de 125 meg/mL. Devem-se efetuar testes de sensibilidace em :meios de crescimento suplementados em glicose 6-fosfato,a fim de minimizarasindicagSes falso-positivas de resisténcis. Ocorre Sinergismo in vitro quando afosfomicina ¢associada a antibisti- 0s B-lactamicos, aminoglicosideos ou fluoroquinolonas. ‘A fosfomicina trometamol esti disponivel em formulagbes tanto orais quanto parenterais, embora apenas a preparagio oral esteja aprovada para uso nos EUA. A biodisponibilidade oral é de cerca de 40%. As concentragées séricas maximas sio de 10 meg/ml. ¢ 30 meg/mL. apés uma dose oral de 2 € 4 g, respectivamente. A meia-vida é de cerca de 4 horas. O farmaco ativo é excretado pelos rns, ¢ as concentragdes urindriasvltra- ppassam a CIM para a maioria dos patdgenos do trato urinario. ‘A fosfomicina esté aprovada para uso em dose tinica de 3 g no tratamento das infecgSes no complicadas do tato urinario inferior em mulheres. O Farmaco parece seguro para uso durante a gravidez Litem e membrana cel PENICILINAS. + Penna G Impede asintesedaparede | Ripldaathidade callarbecterianapormeio | bacteria conva deligardoeiniiyte das | bacélassensves transpeptiases da parede cellar + Penclna Ora os Bobs ns steno itam oseu wo dseminedo RS ee eee tee ieee CL BACITRACINA ‘A bacitracina é uma mistura peptidicacicliea obtida da cepa Tracy slo Bacillus subtilis em 1943. Mostra-se ativa contra microrganis: ‘mos Gram-positivos. A bacitracina inibe a formagio da parede celular ao interferir na desfosforilagdo no ciclo do transportador lipidico, que transfere subunidades de peptidoglicano da parede celular em crescimento (Figura 43-5).Nao hd resisténcia cruzada entre abacitracina e outros agentes antimicrabianos. A bacitracina é muito nefrotéxica quando administrada por via sistémica, sendo apenas utilizada topicamente (Capi tulo 61). A bacitracina é pouco absorvida; a aplicagio t6pica resulta em atividade antibacteriana local, sem qualquer toxici dade sistemica. A bacitracina, 500 unidades/g em pomada (fre- quentemente associada com polimixina ou neomicina), esté indicada para a supressio da flora bacteriana mista em lesdes superficiais da pele, em feridas ou nas mucosas. Podem-se uti- lizar solugGes de bacitracina contendo 100 a 200 unidades/mL. fem soro fisiolégico para irrigagio de articulagdes, feridas ou cavidade pleural, CICLOSSERINA [A ciclosserina é um antibiético produzido por Streptomyces orchidaceous.£ hideossolivele muito instvel em pH écido. Ini be varios microrganismos Gram-positivos e Gram-negativos, porém é usada quase que exclusivamente na tuberculose causa da por cepas de Mycobacterium tuberculosis esstentes aos agen- tes de primeira linha. A ciclosserina é um andlogo estrutural da Dealanina, que inibe a incorporagio da D-alanina no pentapept «deo peptidoglicano ao inibir a alanina racemase, que converte a Lalaninaem D-alanina,eaD-alanil-D-alanina ligase (Figura43-5). Apésa ingestio de 0,25 g de cilosserina, os niveissanguineos al cangam 20 a 30 megiml. — 0 suicente para inibir muitas cepas dle micobactrias e bactérias Gram-negativas.O firmaco disti- bui-se amplamente pelos teidos. A maior parte é excretada na forma ativa na urina. A dose para o tatamento da tuberculose & e055 a1 gidia, em duasou trés doses fracionadas. losserina provoca grave toxicidade do sistema nervoso cionada com a dose, com cefaleias, tremores, psi cose aguda e convulsdes. Quando mantidas doses abaixo de 0,75 g/dia,eses efeitos geralmente podem ser evitados. central re Infegdeseseptociccas, | AdminisracioW - depuacs real ila Infecjdesmeningocaceas, | (mela vida de 30 minutes exginds porart, rnersstis doses equentes cada horas) *Touidage Hipersensbdade media, zane tes convulshas, + Penna benzctina peiclina procana: Formulabs de gd longapo Wa invamuscular + Neflin, oxacline: a intavenosa,extelidede quanto acamaseextflocsca, depurgaoblor + Ampliina moscina carci peace: Mair tide contra acts Gram-negatvas ae de um nbd da Pactamaserestaure atidade contra ‘mutasbaceras produto de Plctamase (continue) 806 SECAO VIII. Pérmacos quimioterdpicos CCEFALOSPORINAS. + Cefaatina Impedea snteseda parade | Ripidastidadeconta | Infecrdes pele ede | AdminisracioV-depuraéo renal ‘elularbacteriana por meio | bacérissensvls tecidos motes infcgdes | (meta de 15 hora) doses cada

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