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  • Farmacologia Diureticos

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    Agentes diuréticos Harlan E. Ives, M.D., Ph.D. Eee caAPITULO ‘Um homem, ja idoso, de 65 anos de idade, chega ao ser- vigo de emergéncia com intensa dispneia. A esposa relata que ele jé sabe, ha muito tempo, que é hipertenso, porém nunca apresentou sintomas, ce modo que se recusa a to- mar qualquer firmaco anti-hipertensivo. Nesse timo és, percebeu a acorréncia de edema crescente nos tor- nozelos, redugio da tolerincia a0 exercicio e dificuldade para dormir deitado, Entretanto, nio relata nenhum epi- sédio de dor toricica ou desconforto. Neste momento, ele apresenta edema depressivel dos joelhos e sente-se muito As anormalidades no volume de liquidos ¢ na composigio dos eletrditos representam distirbios elinicos comuns e impor- tantes. Os farmacos que blogueiam as fungées especificas de transporte dos tibulos renais constituem ferramentas clini- «as valiosas no tratamento desses distirbios. Embora diversos agentes que aumentam o volume de urina (diuréticos) tenham. sido deseritos desde a antiguidade, apenas em 1937 os inibido- res de anidrase carbonica foram descritos pela primeira vez, € somente em 1957 um agente diurético muito mais stil e pode- 1050 (clorotiazida) tornou-se disponivel. Teenicamente, um “diurético” aumenta o volume de uri- na, enguanto um “natriurético” provoca aumento na excregio renal de sédio, e um “aquarético” aumenta a excregio de égua sem solutes. Como quase sempre aumentam também a excre- a0 de gua, os natriuréticos sio habitualmente denominados diuréticos. Os diuréticos osméticos e os antagonistas do hor- ménio antidiurético (ver “Agentes que alteram a excrecio de Agua”) sio aquaréticos, que no atuam diretamente como na- triuréticos, Este capitulo é dividido em trés segdes. Na primeira, trata- se dos principais mecanismos de transporte dos tibulos renais. © néfron & dividido, do ponto de vista estrutural e funcional, «em varios segmentos (Figura 15-1, Tabela 15-1). Sio também. discutidos varios autacoides, que exercem miitiplos eventos, complexos nos processos fisiolégicos renais (adenosina, pros- taglandinas e urodilatina, um autacoide renal estritamente relacionado com o peptideo natriurético atrial). Na segunda desconfortivel ao deitar. Os sinais vitais sio os seguintest pressio arterial de 190/140 mmHg, pulso de 120 bpm e frequéncia respiratéria de 20/min. A ausculta do térax re- vela roncos altos, porém o eletrocardiograma € negativo, ‘exceto por evidéncias de hipertrofia ventricular esquerda. Foi-Ihe dado um diurético por via intravenosa, e 0 pa- ciente foi internado na unidade de terapia intensiva. Qual diurético seria mais apropriado para esse caso de edema pulmonar agudo associado a insuficiéncta cardiaca? Quais ‘8 possiveis efeitos toxicos dessa terapia? secio, descreve-se a farmacologia dos agentes diuréticos. Mu tos firmacos diuréticos exercem efeitos sobre proteinas trans- portadoras especificas de membrana nas células epiteliais dos tibulos renais. Outros diuréticos exercem efeitos osméticos, que impedem a reabsorgio de égua (manitol,inibem as enz- ‘as (acetazolamida) ou interferem em receptores de hormé: nios nas célulasepitliis renais (factanos ou antagonistas da vasopressina). A fisiologia de cada segmento do néfron esta cstreitamente ligada & farmacologia bisica dos férmacos que atuam nesse local, 0 que se aborda na segunda secio. Na terce 1a segio, io analisadas as aplicagdes cliicas dos diuréticos, ll MECANISMOS DE TRANSPORTE DOS TUBULOS RENAIS TUBULO PROXIMAL Obicarbonato de sédio (NalICO,),0 cloreto de s6dio (NaC), a glicose, os aminodcidos e outros solutos organicos sio rea bsorvidos por meio de sistemas de transporte especificos na porcio inicial do tubulo proximal (tibulo convulato proximal, ‘TCP). Os fons de potassio (K*) sio reabsorvidos por meio da via paracelular. A Agua sofre reabsorgio passiva para manter a cosmolalidade do liquido tubular proximal em um nivel qua se constante. A medida que o liquido tubular é processado 20 252 SECAO MI @ pectasanin © powtes cumstcos (mai @ distin de ga 0. cee @ rwetacos @ pings ca actrona @ pases do ADH @ Aewsra Modula exer Diurtieos Med interna Firmacos cardiovasculares e renais os | _ Tuo sete > nact FIGURA 15-1 sistemas de transporte tubular e locas de agdo dos dluréticos, ADH, horménio antiurético; PTH, paratorménio, TARELA 15-1 Principaiccagmantacda néfron a cuacfunciac Principas transportadores Permeabilidade _ealvos armacolégicos na Diurético comacéo Segmento Fungoes agua ‘membrana apical principal Gloménuio Formagio do fitrado glomerular Exvemamentealta_Nenhum Nenhum Tibulo convoluto _Reabsoredode 6586 doNaM'/CA'*e — Muitoalta Nav (HES) anidrase Inibidores da anidrase proximal TCP) Mg? trades: 85% do NaHCOye quase cearbénica carbine 100% da glcasee dos aminoscdos. ‘Antagonistas daadenasina Reabsorcio bosmetica de gua, (em fase deinvestigagao) Tubulo proximal, __Secregio ereabsorcdode dcléose —Multoalta Transportadores de dcldos Nenu segmentosretos bases organcos Inluindo ido trleo (pee, dido trio) eases ‘eamaioria dos diuretics. Ramo descendente Reabsorcio passa de sgua ry ‘Aquaporinas Nenfum delgado daakade Henle Ramoascendente _Reabsorcio ativade 1525%do Na‘/ Muito baba Nayk/scl NKCC2) Diuréticos de ala fespesso(RAE}da__K'/Cl fltrados;eabsorgo secundsia ala de Henle dece'e Mg Tubuloconvoluto _Reabsorcio ativade 4.8% doNate Muito baba act cc) Taziceos dlistal (TCD) i Ftradosareabsorgao de Ca estd sob controle do paratorménio Tibulocoletor Reabsorcio de Na‘ (2-5) acopladas—Varével Canals de Na (ENaC), canals Diuréticos poupadores de k' cotta 1) secregio de Ke" eK" tansportader' de", Antagonistas da adenosina aguaperinas (em fase de ivestigacio) Tubo coletor Reabsorciode Sgua sobo contioleda_Varivel Aquaporinas Antagonistas da medular vasopressina vasopresina “No constitu um alo dos farmacosatusimentedsponvels > Contoadapea atiidade da vasopressina longo da extensio do tibulo proximal, as concentragdes lumi nais desses solutos diminuem em relagio & concentragio de inulina, um marcador experimental que ¢ fitrado, mas nio é secretado nem absorvido pelos tibulos renais. Cerca de 66% dos fons de sédio (Na*) filtrados, 85% do NaHCO, 65% do K*, {60% da agua e praticamente toda a glicose e os aminodcidos filtrados sio reabsorvidos no tibulo proximal. Entre os diversos solutos reabsorvidos no taulo proximal, (os mais relevantes para a agio diuréticasio 0 NaHCO,e 0 NaCl Entre os agentes diuréticos atualmente disponiveis, apenas um. grupo (osinibidores de anidrase carbénica, que bloqueiam area- bsorgio de NaliCO,) atua predominantemente no TCP. Tendo em vista a grande quantidade de NaCl absorvida nesse segmen- to, um firmaco capaz de bloquear especificamente a absorcio tubular proximal de NaCl poderia atuar como diurético de par- ticular poténcia. Os antagonistas receptores de adenosina, que atualmente sio objeto de intensa pesquisa clinica, atuam prin- cipalmente no TCP e parecem induzir uma diurese de NaCl, € rio de NalCO,, A reabsorgio de biearbonato de sédio no TCP iniciada pela ago de um permutador de Na*/H* (NHE3) lo- calizado na membrana luminal das células epteliais do tibulo proximal (Figura 15-2). Esse sistema de transporte possibilita a entrada de Na* na eélula a partir do lien tubular, em troca cde um proton (H*) proveniente do interior da célula. Como em. todas as porgdes do néfron, a Na'/K*-ATPase na membrana ba- solateral bombeia o Na’ reabsorvido no intersticio, mantendo, assim, uma baixa concentragio intracelular de Na*. OH" secre- tado no limen combina-se com o bicarbonato (HCO,") para formar HCO, (écido carbénico), que é rapidamente desidrata- do & COye H,0 pela anidrase carbénica. O diéxido de carbono produzido pela desidratagio do HCO, penetra na célula tubular Tabulo convulato proximal FIGURA 15-2 Troca de Na'/H" (por meio de NHR3) na membrana apical e reabsorcio de bicarbonato nas células do tibulo convulato proximal. A Na'/K”-ATPase é encontrada na membrana basolateral, ara manter os nives intracelulares de s6dio e de potsssio dentro da faixa normal. Em virtude de seu répido equilrio, as concentragSes dos solutos s80 aproximadamenteiguais no liquide intersticlal eno sangue. ‘Aanidrase carbénica (AC) éencontrada em outros locas, além da borda fem escova da membrana luminal CAPITULO 15 Agentesdiuréticos 253 proximal por difusio simples, onde & entio reidratado a H,CO,, processo também faciltado pela anidrase carbénica intracelu- lar. Apés dissociagio do HCO, 0 H* torna-se disponivel para transporte pelo permutador de Na'/H',e o HCO; €transporta do para fora da célula por um transportador da membrana ba- solateral (Figura 15-2). Por conseguinte, a reabsorcio de bicar- bonato pelo tibulo proximal depende da atividade da anidrase carbénica. Essa enzima pode ser inibida pela acetazolamida e por outros inibidores da anicrase carbénica. ‘A adenosina, que é liberada em consequéncia de hipoxia ¢ consumo de ATP, € uma molécula com quatro receptores dife- rentes que exerce efeitos complexos sobre o transporte de Na" em varios segmentos do néfron. Embora reduza a taxa de fil tragio glomerular (TFG) para diminuir 0 consumo de energia pelo rim, a adenosina, na realidade, aumenta a reabsorcao pro ximal de Na’ por meio da estimulagio da atividade do NHE3. Recentemente, foi constatado que uma nova classe de firma os, os antagonistas dos receptores A, de adenosina, atenua significativamente tanto a atividade do NHE3 no tibulo proxi- mal quanto a reabsorgio de NaCl no ducto coletor, exercendo, assim, um potente efeito vasomotor na microvasculatura renal (ver em “Autacoides renais”, “Farmacologia dos agentes diure- ticos” e “Insuficiéncia cardiaca”). ‘Como o HCO,” 0s solutos organicosjé foram, em grande parte, removidos doliquido tubularna porgio terminal do tibu- lo proximal, o liquido luminal residual contém predominante- ‘mente NaCl. Nessas condigdes, a reabsorgio de Na* prossegue, porém o HT" secretado pelo permutador de Na‘/H" nio pode ais se ligar a0 HCO,". OH livre determina uma queda do pH luminal, ativando um permutador de Cl'base pouco defi nido (Figura 15-2). 0 efeito final das trocas paralelas de Na‘/H* ¢ de C/base consiste na reabsorcio de NaCl. Até essa etapa, rio existe nenhum agente diurético que atue reconhecidamen te nesse conjunto de processos. ‘A égua & reabsorvida no TCP em respostaaforgas osmiticas, cde modo que a osmolalidade do liquido luminal permanece qua- se constante ao longo de sua extensio, ea concentracio de um so- Ito impermeante, como a inulina, aumenta a medida que a égua esté sendlo reabsorvida. Na presenca de grandes quantidades de um soluto impermeante, como 0 manitol (diurético osmético), no liquido tubular, reabsorgao de agua produ elevagio da con- centragio do soluto, de modo que, a medida que as concenta- «es de sal diminuem ainda mais, nio pode haver reabsorgio de Agua. Os sistemas seeretores de écidos organicos estio localizados no tergo médio da porgio reta do tibulo proximal (segmento'S,). ses sistemas secretam uma variedade de dcidos orginicos (&i- do aiico, ant-inflamatérios nio esteroides [AINEs], diuréticos, antibisticos) do sangue para o liquide luminal. Por conseguinte, esses sistemas ajudama liberar diuréticos no lado luminal do ti blo, onde atua a maioria deles. Os sistemas secretores de bases ‘orgiinicas (creatinina, colina, etc.) também estdo localizados nos segmentos incial(S, e proximal (5 ALCA DE HENLE No limite entreas porgées interna e externa da medula externa, 6 tibulo proximal desigua no rama descendente delgado da alga de Henle. A Agua é extraida a partir do ramo descenden- te desta alga por forcas osméticas encontradas no intersticio medular hipertonico. A semelhanga do tibulo proximal, os 254 SEGAOIIL Farmacos cardiovasculares e renais FIGURA 15-3 Vias de transporte de ions por meio das membranas luminal basolateral da céula do ramo ascendente espesso.0 potencial elétrco positive no kimen,criado pela retrodifusso de K', promove a reabsorgo de cations dvalentes (e monovalentes) por meio daviapara- celular.© NKCC2 6 principal transportador da membrana luminal solutos luminais impermeantes, como 0 manitol, opdem-se a extragio de gua e, portanto, exercem uma atividade aquarét ca, O ramo ascendente delgado ¢ relativamente impermesvel & ‘agua, porém permeavel a alguns solutes. © ramo ascendente espesso (RAE), que € uma continua: gio do ramo delgado da alga de Henle, reabsorve ativamente 0 NaCl do iimen (cerca de 25% do s6dio filtrado); entretanto, 20, contrério do tabulo proximal e do ramo descendente delgado da alga de Henle, é quase impermedvel 8 Agua. Por consegui te, a reabsorgio de sal no RAE dilui o iquido tubular, dai sua designacio de segmento diluidor. As pores medulares do RAE contribuem para a hipertonicidade medular e, portanto, também desempenham um importante papel na concentracio da urina pelo ducto coletor. © ssistema de transporte do NaCl na membrana luminal do RAE é um cotransportador de Na‘/K"/2CI- (denominado NKCC2 ou NK2CL) (Figura 15-3). Esse transportador é sele tivamente bloqueado por agentes diuréticos, conhecidos como diuréticos “de alga” (ver adiante). Apesar de o transportador de Na"/K*/2CI- ser ele proprio cletricamente neutro (ocorre cotransporte de dois citions e de dois anions), a agio do trans portador contribui para 0 acimulo excessivo de K* no inte- rior da célula. A retrodifusio desse K* para dentro do himen tubular produz um potencial elétrico para dentro do himen, que fornece a forca propulsora para a reabsorcio de cétions — incluindo magnésio e cdlcio — pela via paracelular. Por conse ‘guinte, a inibigéo do transporte de sal no RAE por diuréticos de alga, que reduz-o potencial positivo no limen, causa aumento na excregio urinaria de citions divalentes, além do NaCl. TUBULO CONVOLUTO DISTAL Apenas cerca de 10% do NaCl filtrado sio reabsorvidos no ti bulo convoluto distal (TCD). A semelhanga do RAE da alga de Henle, esse segmento é relativamente impermedvel & égua, €-@ reabsorgio de NaCl dilui ainda mais o liquido tubular. FIGURA 15-4 Vias de transporte de fons através das membranas luminal e basolateral da célula do tubulo convoluto distal. Como em ‘todas as células tubulaes, existe uma Na'/’ ATPase na membrana ba Solateral.O NCC ¢o principal transportador de sédioecloreto na mem: brana luminal. (R, receptor do paratorménio [PTH)) (© mecanismo de transporte do NaCl no TCD € um cotrans- portador de Na’ eC (NCC, Figura 15-4) eletricamente neutro € sensivel aos tianidicos. ‘Como o K* nio € reciclado através da membrana apical do ‘TCD, como ocorre no RAE, no existe nenhum potencial posi- tivo na luz nesse segmento, 0 Ca’* € 0 Mg"*nio sio extraidos do limen tubular por forcas elétricas. Com efeito, 0 Ca é ativa- ‘mente reabsorvido pelas células epiteliis do TCD por meio de ‘um canal de Ca™ apical e de um trocador de Na"/Ca' basolate- ral (Figura 15-4), Esse processo é regulado pelo paratorm6nio. SISTEMA DE TUBULOS COLETORES ( sistema de tubulos coletores, que conecta 0 TCD a pelve re- nal e ureter, consiste em varios segmentos tubulares sequen- ciais:0 tibulo conector, 0 tibulo coletor eo ducto coletor (for ‘mado pela conexio de dois ou mais ductos coletores). Embora cesses segmentos tubulares possam ser anatomicamente distin- tos, as gradagées fisioligicas sio mais graduais e, em termos de atividade diurética, & mais fécil considerar esse complexo ‘com um éinico segmento do néfron contendo varios tipos dis- tintos de células. O sistema de tibulos coletores ¢ responsivel por apenas 2 a 5% da reabsorgio de NaCl pelo rim. A despeito dessa pequena contribuigio, ele desempenha um importante papel na fisiologia renal e na agio dos diuréticos. Como iilti- mo local de reabsorgio de NaCl, o sistema coletor & respon- sivel pela regulagio rigorosa do volume de liquido corporal por determinar a concentragio final de Na’. Além disso, 0 sistema coletor constitui o local onde os mineralocorticoides ‘exercem uma influéncia significativa, Por fim, trata-se do local ‘Célula intercalada Hog FIGURA 15-5 Vias de transporte de ions através das membranas lu minal e basolateral das células do tUbulo e ducto coletores. A difusdo {de Na" para dentro da célula por melo do canal de sédio eptelial (ENaC) produz um potencial negativo na kimen, que impulsiona a reabsorgSo de Ce eftuxo de KR, receptor de aldosterona) ‘mais importante de secregio de K* pelo rim e onde ocorrem praticamente todas as alteragées induzidas por diuréticos no equilibrio de K* (© mecanismo de reabsorgio do NaCl do sistema de tibulos coletores difere dos mecanismos encontrados em outros seg- ‘mentos tubulares. As eélulas principais constituem os locais fundamentais de transporte de Na’, K* ¢ dgua (Figuras 15-5 e 15-6), enquantoas eélulas intercaladas (4,8) sio os locais fun- damentais de secregio de H’ (células a) e bicarbonato (células B). As células intercaladas 0 B sio muito semelhantes, exceto pela localizagio da H'-ATPase e do permutador CVHCO, na membrana, que sio invertidas. Ao contrério das células encon- tradas em outros segmentos do néfron, as células principais no contém sistemas de cotransporte apicais para o Na* e ou- ‘ros fons. As membranas das células principais exibem canais iOnicos separados para o Na* e para o K*. Como esses canais excluem anions, o transporte de Na’ ou de K* resulta em um ‘movimento efetivo de cargas através da membrana. Como a entrada de Na’ na célula principal predomina so- bre a secregio de K* no Iimen, verfica-se o desenvolvimento de um potencial elétrico de 10 a 50 mV negativo no limen. ( sédio que penetra na eélula principal partirdo liquido tubu- lar € entdo transportado de volta ao sangue através por meio da Na'/K*-ATPase basolateral (Figura 15-5). O potencial elétrico negativo no liimen de 10 a 50 mV impulsiona o transporte de CI de volta ao sangue pela via paracelular e também extrai o K" das células por meio do canal de K* da membrana apical. Por conseguinte, existe uma importante relagéo entre o aporte de Na’ no sistema de tibulos coletores e a consequente secregio de K’. Os diuréticos que atuam na parte proximal aumentam 0 aporte de Na’ a esse locale intensificam a secregio de K". Se 0 [Na chega ao sistema coletor com um anion que nio pode ser CAPITULO 15 Agentesdiuréticos 255 reabsorvido tio facilmente quanto 0 CI (p. ex. HCO,"), ocorre aumento negativo do potencial no kimen e a secregio de K* é intensificada. Esse mecanismo combinado com 0 aumento da secregio de aldosterona devido & deplecio de volume, constitu a base da maior parte da perda de K* induzida por diuréticos. Os antagonistas da adenosina, que atuam néo apenas no tibulo proximal, como também no ducto coletor, constituem, talvez, 60s dinicos diuréticos que violam esse principio (ver adiante).. A reabsorgio de Na* através do canal de Na’ epitelial ea secre- io acoplada de K* sio reguladas pela aldosterona. Esse hor- ménio esteroide, por meio de suas agées sobre a transcricio génica, aumenta a atividade dos canais da membrana apical e da Na'/K-ATPase basolateral. sso leva a um aumento do po- tencial elétrico transepitelial e a um notvel aumento tanto na reabsorgio de Na* quanto na secregio de K". sistema de tabulos coletores também constitui o local onde a concentragio final da urina é determinada. Além de seu papel no controle da absorcio de Nat e secregio de K* (ver Fi gura 15-5), as células principais também contém um sistema regulado de canais de gua (Figura 15-6). O horménio anti diurético (ADH, também denominado argenina vasopressina, AVP) controla a permeabilidade dessas células agua por meio da regulagio da insergio de K* de agua pré-formados (aqua- porina 2, AQP2), dentro da membrana apical. Os receptores de vasopressina na rede vascular e no sistema nervoso central (SNC) consistem em receptores V;, enquanto aqueles encon trados nos rins sio receptores V,. Os receptores V,atuam por meio de um processo mediado pelo AMPce acoplado a proteina ‘Lumen: lo Intersticio- coletor sangue FIGURA 15-6 Transporte de Sgua através das membranas luminal €@ basolateral das células do ducto coletor. Acima, existe uma baixa ppermeablidade & agua na auséncia de horménio antidiurético (ADH), tembaixo, na presenga de ADH, as aquaporinas so inseridas dentro dda membrana apical, aumentando bastante a permeabilidade & gua, (AOP2, canaisde égua de aquaporina apicas; AQP3,4,canaisde dguade aquaporina basolateraisV,, receptor V,de vasopressina) 256 SECAOIIL_Parmacos cardiovasculares erenais G. Na auséncia de ADH, o tibulo coletor (¢ o ducto) torna-se mpermedvel 3 4gua, com consequente produgio de urina dil da. ADH aumenta acentuadamente a permeabilidade & égua, levando & formagio de uma urina final mais concentrada. O ADH também estimula a insergio de moléculas transportado- ras de ureia UTI dentro das membranas apicais das células dos ductos coletores na medula, ‘A concentragio da ureia na medula desempenha um im. portante papel na manutencio da alta osmolalidade da medula ena concentragao da urina. A secregdo do ADH é regulada pela ‘osmolalidade sérica e pelo estado de volume. As vaptanas (ver “agentes que alteram a excrecio de Agua”), uma nova classe de firmacos, sio antagonistas do AVH. AUTACOIDES RENAIS Varios compostos produzidos localmente exercem efeitos fi sioldgicos nos rins e, portanto, sio designados como fatores autacoides ou pardcrinos. Varios desses autacoides (adenosi nas, prostaglandinas, urodilatina) parecem exercer efeitos im- portantes sobre a farmacologia dos agentes diuréticos. Como so complexos, esses efeitos serdo tratados independentemente dos segmentos tubulares especificos ja discutidos. ADENOSINA ‘A adenosina é um ribonucleosideo nio fosforilado, cujas agses nos rns foram muito estudadas. Como em todos os tecidos, as. concentragées renais deadenosina aumentam em resposta &hi- poxia e ao consumo de ATP. Na maioria dos tecidos, a hipoxia resulta em vasodilatagio compensator ¢, e 0 débito cardiaco for suficiente, em aumento do fluxo sanguineo. Os rins tém diferentes exigéncias, visto que o aumento do fluxo sanguineo leva a um aumento da TPG e resulta em maior aporte de solu tos nos tibulos. Por sua vez, esse maior aporte aumentaria 0 trabalho dos tubulos eo consumo de ATP. Em contrapartida, nos rins hipéxicos a adenosina, na realidade, diminui o fluxo sanguineo ¢ a TFG. Como a medula é sempre mais hipdxica do que o cértex, a adenosina aumenta a reabsorgio de Na" a partir do fluxo reduzido no cértex, de modo que o aporte nos segmentos medulares ¢ ainda mais reduzido. Existem quatro receptores distintos de adenosina (Ay, Aso Aye A,), todos os quais foram encontrados nos tins. Entretan to, provavelmente apenas um deles (A,) é importante no que concerne & farmacologia dos diuréticos. O receptor A, de ade- nosina é encontrado na arteriola aferente pré-glomerular, bem. como no TCP e na maior parte dos outros segmentos tubulares Sabe-se que a adenosina afeta o transporte de fons no TCP, no RAE medular e nos tibulos coletores. Alm disso, a adenosina (por meio dos receptores A, na arteriola aferente) diminui 0 fluxo sanguineo para o glomérulo (ea TFG) e também constitu a molécula chave de sinalizagio no processo de retroalimenta- Gio tubuloglomerular (ver “Insuficiéncia cardiaca”), AAldm de seus efeitos sobre a TFG, a adenosina altrasignifi- cativamente o transporte de Na* em virios segmentos. No tibu lo proximal, a adenosina possui um efeto bifésico na atividade do NHE3: aumento em baixas concentragéese inibigio em con centragSes muito atas, Entretanto, foi constatado, de modo ge- ral, que os antagonistas dos receptores de adenosina bloquelam © aumento de atividade do NHE3, exibindo, portanto,atividade dliurética (ver adiante). E de particular interesse o fato de que, diferentemente de outros diuréticos que exercem agio proximal 1s tubulos coletores, os antagonistas da adenosina nao provo- ‘cam perda de K". Esse achado importante sugere que, além de seus efeitos sobre 0 NHIE3, os antagonistas da adenosina tam- 'bém devem atenuar a secregio de K* no tibbulo coletor cortical (TCC). Os receptores A, de adenosina foram encontrados no ti- bulo coletor, porém 0 mecanismo preciso pelo qual a adenosina atenua a secrecio de K" nio esti bem elucidado. PROSTAGLANDINAS ‘As prostaglandinas so autacoides que contribuem de modo significativo para a fisiologia renal e fungio de muitos outros

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