DEPARTAMENTO DE BIOQUÍMICA CLÍNICA Y CUANTITATIVA

FACULTAD DE BIOQUIMÍCA Y CIENCIAS BIOLÓGICAS – UNL

AREA: QUIMICA DE LA SANGRE

LÍPIDOS

MSc Cecilia María Brissón

Profesor Adjunto

2015
Revisión 2021
 LIPIDOS 2

INDICE
I N D I C E_______________________________________________________________________________ 2
LÍPIDOS _____________________________________________________________ 4
Regulación de los niveles lipídicos plasmáticos __________________________________________________ 4
Lípidos exógenos _________________________________________________________________________ 4
Digestión de las grasas_____________________________________________________________________ 4
Digestión de los fosfolípidos _________________________________________________________________ 5
Digestión del colesterol _____________________________________________________________________ 5
Breve repaso del metabolismo lipídico _________________________________________________________ 5
Lipoproteínas plasmáticas __________________________________________________________________ 5
Apoproteínas ____________________________________________________________________________ 6
Principales enzimas que intervienen en el metabolismo lipídico _____________________________________ 7
Receptores de lipoproteínas _________________________________________________________________ 7
Metabolismo de los quilomicrones ____________________________________________________________ 9
Metabolismo de las VLDL __________________________________________________________________ 10
Metabolismo de las IDL ___________________________________________________________________ 10
Metabolismo de las LDL ___________________________________________________________________ 10
Metabolismo de las HDL. __________________________________________________________________ 10
ATEROSCLEROSIS ______________________________________________________________________ 11
Valores de referencia _____________________________________________________________________ 13
El colesterol-no-HDL (C-NO HDL) ___________________________________________________________ 14
El colesterol remanente ___________________________________________________________________ 14
Clasificación de los trastornos del metabolismo de las lipoproteínas _________________________________ 14
I.- Hipercolesterolemias primarias ___________________________________________________________ 15
I. 1. Hipercolesterolemias monogénicas _______________________________________________________ 15
I.1.1.- Hipercolesterolemia familiar ___________________________________________________________ 15
I.1.2.- Apolipoproteína B100 defectuosa familiar ________________________________________________ 16
I.1.3.- Sitosterolemia ______________________________________________________________________ 16
I.1.4.- Hipercolesterolemia autosómica recesiva ________________________________________________ 17
I.2.- Hipercolesterolemia poligénica __________________________________________________________ 17
II.- Hipertrigliceridemias primarias ___________________________________________________________ 17
II.1.- Hipertrigliceridemia familiar ____________________________________________________________ 17
II.2.- Déficit familiar de lipoproteinlipasa (hiperquilomicronemia) ____________________________________ 18
II.3.- Déficit de Apo C-II____________________________________________________________________ 18
III.- Hiperlipemias combinadas primarias ______________________________________________________ 18
III.1.- Hiperlipemia familiar combinada ________________________________________________________ 18
III.2.- Disbetalipoproteinemia _______________________________________________________________ 19
V- Hipolipoproteinemias primarias ___________________________________________________________ 19
V.1.- Hipoalfalipoproteinemias ______________________________________________________________ 19
V.1.1.- Déficit de apo A-I ___________________________________________________________________ 19
V.1.2.- Enfermedad de Tangier______________________________________________________________ 19
V.2..- Abetalipoproteinemia_________________________________________________________________ 20
V.2.1.- Hipobetalipoproteinemia _____________________________________________________________ 20
V.2.1.1.- Hipobetalipoproteinemia familiar _____________________________________________________ 20
Dislipemias secundarias ___________________________________________________________________ 20
Sindrome nefrótico _______________________________________________________________________ 21
Insuficiencia renal ________________________________________________________________________ 21
Enfermedades hepáticas __________________________________________________________________ 21
Diabetes _______________________________________________________________________________ 21
Enfermedades tiroideas ___________________________________________________________________ 21
Alcohol ________________________________________________________________________________ 22
Hiperlipemia posprandial __________________________________________________________________ 22
Dislipemia aterogénica ____________________________________________________________________ 22
Muestras _______________________________________________________________________________ 22
 LIPIDOS 3

ANEXO 1 ____________________________________________________________ 24
C-LDL calculado a través de la fórmula de Friedewald (1972) ______________________________________ 24
ANEXO 2 ____________________________________________________________ 25
ATPIII. ____________________________________________________________________ 25
Categorías de riesgo _____________________________________________________________________ 25
Categorías de riesgo y C-LDL ______________________________________________________________ 26
Categorías de riesgo y niveles de prevención __________________________________________________ 26
El colesterol-no-HDL (C-NO HDL) ___________________________________________________________ 26
ESTIMACION DE RIESGO A 10 AÑOS PARA HOMBRES(SCORE DE FRAMINGHAM) ____ 27
ESTIMACION DE RIESGO A 10 AÑOS PARA MUJERES (SCORE DE FRAMINGHAM) ____ 28
 LIPIDOS 4
LÍPIDOS
Si bien las alteraciones lipídicas tienen
efectos en múltiples órganos y sistemas su
valoración se halla relacionada especialmente
con la aterosclerosis. En 1983, el NIH (Na-
tional Institues of Health) reconoció oficialmen-
te que la hipercolesterolemia debe ser tratada
por su relación con la enfermedad cardiovas-
cular. Actualmente, la aterosclerosis se define
como una enfermedad inflamatoria, para la
cual uno de los mayores factores de riesgo es
el nivel elevado de colesterol, especialmente
LDL-C. A pesar de los logros significativos
obtenidos fomentando hábitos de vida no
sedentarios y recomendaciones dietéticas
unidas al uso de fármacos efectivos, la muerte
a causa de episodios cardiovasculares de
origen aterosclerótico sigue ocupando los
primeros lugares en el mundo occidental y
parte de Asia. Por otro lado, no todos los
pacientes hipercolesterolémicos desarrollan
enfermedad cardiovascular clínica y el 50% de
accidentes cardiovasculares se produce en
pacientes normocolesterolémicos. Esto indica
que hay factores bioquímicos que modulan el
efecto del colesterol sobre la pared arterial y
que pueden existir otros compuestos que
inicien y/o mantengan la lesión aterosclerótica.
Regulación de los niveles lipídicos plasmá-
ticos
Los valores plasmáticos de los lípidos
dependen, por un lado de su absorción a partir
de los alimentos y por otro de su metabolismo.
El metabolismo lipídico depende, a su vez, del
transporte del colesterol y de los triglicéridos
entre los tejidos a través de la circulación
sanguínea.
Los lípidos funcionan en el orga-
nismo como: fuente de energía, reservorio
de energía, moléculas con funciones es-
tructurales y con otras funciones varias y
fundamentales como hormonas, mediado-
res inflamatorios, vitaminas, etc.
Lípidos exógenos
Alimentación occidental:
30-40% de las calorías de origen graso
(50-120 g)
TG de cadena larga: 95%
FL (fosfatidilcolina y emulsificantes): 2-
4 g/día
C: 250-600 mg/día
AG y vitaminas liposolubles
Absorción del colesterol
Origen del colesterol a absorber:
250-600 mg/día dietario (CL y CE)
800-1200 mg/día CL biliar y C de célu-
las de descamación intestinal
Colesterol absorbido: 50%
Colesterol no absorbido flora bacteriana
coprostanol excreción
Absorción: difusión pasiva - ¿mediadores
proteicos?
Digestión de las grasas
El proceso completo de digestión y
absorción de las grasa exógenas se realiza en
5 fases:
1. Emulsificación: dispersión de la grasa en
una fina emulsión. Se produce en la boca
y el estómago.
2. Lipólisis: hidrólisis enzimática de ésteres
de ácidos grasos en la interfase emulsión-
agua.
3. Solubilización micelar: formación de
micelas con sales biliares de productos
lipídicos solubilizados.
4. Absorción: transporte de los lípidos a
través de la membrana de las células de
la mucosa intestinal.
5. Eventos intracelulares: reesterificación
de ácidos grasos y monoglicéridos a tri-
glicéridos, formación y secreción de qui-
lomicrones por la membrana basolateral
del enterocito. La asociación de los TG a
la Apo B-48 es un proceso fisicoquímico
complejo que puede realizarse por la ac-
ción de una proteína microsomal, la MTP
(microsomal triglyceride transfer protein)
 LIPIDOS 5
que también actúa en la formación de
VLDL, asociando TG a la Apo B-100.
Digestión de los fosfolípidos
La digestión de los FL se produce en el
intestino delgado por acción de la fosfolipasa
A2 pancreática. Por acción de la enzima se
obtiene un AG y una lisofosfatidilcolina.
Digestión del colesterol
El colesterol, una vez disociado de la mi-
cela es mucho menos soluble en la membrana
enteral que los TG siendo el mecanismo prin-
cipal para su absorción la difusión pasiva por
gradiente de concentración de C libre. Una
vez en el enterocito el C (todo libre) se esteri-
fica por acción de la acilcoenzima A -
colesterol-acil-transferasa (ACAT).
La regulación de la absorción de coleste-
rol puede intentarse a distintos niveles:
regulación fisiológica
regulación por suplementos dietéticos
regulación por agentes farmacológicos
Regulación fisiológica de la absorción
del colesterol
 El aumento de la velocidad del tránsito
intestinal disminuye el tiempo de exposi-
ción a los procesos absortivos.
 Fibra alimentaria: aumenta el tránsito
intestinal y aumenta las pérdidas fecales
de ácidos biliares.
 Fitoesteroles y esteroles marinos (pre-
sentes en las legumbres principalmente) y
esteroles marinos (mariscos): compiten
por la solubilización micelar.
Regulación de la absorción del colesterol
por suplementos dietéticos
 Fitoesteroles: Se utiliza principalmente
como hipocolesterolemiante un derivado
del sitosterol , el sitostanol que se in-
corpora a margarinas y puede reducir
hasta un 14% la concentración de coles-
terol LDL, sin reducir los niveles de HDL.
 Poliésteres de sacarosa (Olestra) act-
úan como sustitutos de las grasas en
cuanto a sus propiedades físicas pero no
se absorben y arrastrarían el C en esta
fase oleosa
 Lecitina de soja, sin efecto propio de-
mostrable en el ser humano, salvo por el
alto contenido de ácido linoleico y porque
reemplaza el consumo de otras grasas.
Regulación de la absorción del colesterol
por agentes farmacológicos
 Resinas de intercambio iónico: se utili-
zan colestiramina, colestipol y filicol.
Se unen de modo irreversible a los ácidos
biliares aumentando su eliminación fecal,
con el consiguiente aumento de la sínte-
sis hepática de los mismos para mantener
la circulación enterohepática. Reduce un
40% la absorción del colesterol consumi-
do justo antes de tomar el fármaco.
 Ezetimibe: Inhibe marcadamente la ab-
sorción del C por la mucosa intestinal. El
blanco molecular preciso no se conoce
pero pareciera ser un mecanismo de alta
afinidad para el C.
Breve repaso del metabolismo lipí-
dico
Los lípidos son compuestos relativa-
mente insolubles en agua por lo se transpor-
tan incorporados en complejos macromolecu-
lares denominados lipoproteínas.
Lipoproteínas plasmáticas
Las lipoproteínas plasmáticas están
constituidas por fosfolípidos, triglicéridos,
colesterol libre y esterificado y por proteínas
denominadas apoproteínas.
En el núcleo de la lipoproteína se ubi-
can las moléculas más hidrofóbicas: triglicéri-
dos y colesterol esterificado. Los fosfolípidos
se disponen como una monocapa superficial
con los ácidos grasos hacia el interior hidrofó-
bico. También el colesterol libre se orienta con
su núcleo esteroide hacia adentro y su hidroxi-
lo hacia la superficie. Las apoproteínas se
ubican preferentemente en el exterior del
 LIPIDOS 6

agregado macromolecular con un papel fun-

damental en estabilizarlo.
Corte esquemático de una lipoproteína

Propiedades fisicoquímicas de las lipoproteínas plasmáticas

Densidad Apoproteínas Lípidos

Colesterol Triglicéridos Fosfolípidos
Tipo %
% % % %
Q < 0.95 2 AI,AII,B48,C,E 98 4 90 6
VLDL < 1.006 10 B100,C,E 90 18 62 20
IDL 1.006-1.019 20 B100,C,E 80 35 35 30
LDL 1.019-1.063 25 B100 75 60 10 30
HDL 1.063-1.210 50 AI,AII,AIV,C,D,E 50 36 14 50
Lp(a) 1.050-1.120 35 B100,a 65 60 10 30
Apoproteínas
Propiedades de las principales apoproteínas
Lipoproteína
Apoproteína
asociada
Comentarios
apoA-I Q, HDL Mayor componente proteico de las HDL; activa la LCAT
apoA-II Q, HDL Principalmente en HDL, potencia la actividad de la lipasa hepática
apoA-IV Q and HDL Activa la LCAT y el eflujo de C
Exclusiva de Q. Estructural. La apo B-48 se sintetiza en el intestino a partir del
mismo gen del la apo B-100 que presenta una mutación que genera un codón de
parada de manera que tiene 2152 AA que coinciden con los de la región amino-
apoB-48 Q
terminal de la apo B-100 (de 4356 AA, de allí que la apo-B48 obtiene su nombre
por poseer el 48% de los AA de la apo B-100). La apo B-48 carece de la región
que puede ser reconocida por el receptor para apo B-100.
Se sintetiza en el hígado y se incorpora a la VLDL a razón de una molécula de
VLDL, IDL y apo B-100 por cada molécula de VLDL. Esta relación molecular es importante y
apoB-100
LDL se halla relacionada a la patogenia de algunas hiperlipemias. Es el mayor compo-
nente proteico de la LDL, se une al receptor de LDL. Estructural.
Q, VLDL,
apoC-I puede activar la LCAT
IDL y HDL
Q, VLDL,
apoC-II activa la LPL
IDL y HDL
Q, VLDL,
apoC-III inhibe la LPL
IDL y HDL
ApoD HDL estrechamente asociada a LCAT
 LIPIDOS 7

Proteína
transferido-
ra de
HDL exclusivamente asociada a HDL
ésteres de
colesterol,
CETP
Al menos tres alelos [E2, E3, E4] cada uno con múltiples isoformas. Se une al
RQ, VLDL,
apoE receptor de LDL y al LPR. La amplificación del alelo apoEe-4 se asocia a enferme-
IDL y HDL
dad de Alzheimer's de comienzo tardío
Al menos 19 alelos. Se une por puentes disulfuro a la apo B-100 y forma comple-
apo(a) LDL
jos con LDL llamados Lp(a)

Principales enzimas que intervienen en el metabolismo lipídico

Enzima Síntesis/ubicación Función
Lipoproteína lipasa (LPL) Síntesis: tejidos periféri-hidrólisis de los TG, especialmente de Q y VLDL. Es nece-
cos, especialmente tejido saria la apo C-II para activarla. Los AG de la hidrólisis
adiposo, músculo y entran al tejido adyacente o se unen a la albúmina en el
glándula mamaria. plasma. El glicerol circula para reutilizarse en el hígado.
Reconocimiento de las IDL y de los remanentes de quilomi-
crones (RQ) por los receptores hepáticos.
La LPL del tejido adiposo es inducible por la insulina y, en
cambio, la del tejido muscular no lo es.
Lipasa hepática Ubicación: células endo- Hidroliza los TG, sobre todo de las IDL y también tiene
teliales hepáticas. actividad fosfolipasa sobre las HDL.
Igual que la LPL facilita el reconocimiento de las IDL y de
los RQ por sus receptores hepáticos.
Lecitincolesterol aciltransfe- Síntesis: se sintetiza en En presencia de apo A-I que la activa, transfiere un AG de
rasa el hígado y se segrega al la posición 2 de un fosfolípido al colesterol.
plasma.

Receptores de lipoproteínas
Recep- Ubicación Propiedades
tor
E/B100 Ubicados en Reconocimiento de apo E y de apo B-100.
microcavidades Lipoproteínas que reconoce:
recubiertas con  LDL a través de apo B-100
clatrina en las  IDL a través de apo E
células hepáti-  HDL cuando tienen abundante apo E
cas y otros
tejidos, espe-
Eventos que se producen por la unión del receptor E/B 100 a su ligando:
cialmente este-
roideogénicos: 1. Se invagina la membrana citoplasmática formando una vesícula endosómica. Allí
corteza supra- el pH ácido produce la disociación del complejo receptor-lipoproteína y el receptor
rrenal y ovarios. se recicla hacia la membrana plasmática nuevamente.
2. Se produce la fusión de lisosomas a los endosomas que culmina en la destrucción
de la lipoproteína.
3. Los productos de la acción de las enzimas lisosomales se vuelcan al citoplasma,
entre ellos, el colesterol.
El aumento citoplasmático del colesterol genera una serie de eventos que ha dado al R
apo E/B100 el nombre de “regulable” porque su expresión responde a los niveles
intracelulares de C.
 LIPIDOS 8

Como resultado de estos eventos:

 de la actividad de hidroximetil glutaril CoA (HMGCoA) reductasa

que disminuye la síntesis de colesterol
 actividad acil colesterol acil transferasa (ACAT) que aumenta el
depósito de colesterol esterificado
 anula la síntesis de nuevos receptores y no entran más partículas
cargadas de colesterol a la célula
Alternativas del receptor de LDL en la célula

El gen del receptor de LDL está ubicado en el cromosoma 19 humano, comprende 45

kb y consta de 18 exones. El LDL-R es una glucoproteína de superficie cuya cadena
polipeptídica comprende 839 AA y su estructura se presenta en 5 dominios estructura-
les. El dominio N-terminal es la región de unión al ligando y los otros dominios sirven
para la internalización del ligando unido al receptor.

Dominios estructurales del receptor de LDL (adaptado de Soutar, Goldstein y Brown). Las fle-
chas y la líneas ondulantes indican azúcares unidos a O- y a N-. Los números romanos I a VII en
el primer dominio y las mayúsculas A a C en el segundo dominio muestran las repeticiones ricas
en cisteína y los círculos negros marcan las posiciones de los residuos de cisteína.
 LIPIDOS 9

 Dominio de unión al ligando: por allí liga apo B-100 y apo E.

 Dominio homólogo a la proteína precursora del EGF (epidermal growth factor:
factor de crecimiento epidérmico). Su función es colaborar con mantener la orien-
tación adecuada del dominio de reconocimiento sobre la superficie celular y per-
mitir la disociación del complejo en el lisosoma.
 Dominio formado principalmente por serina y treonina a los que se unen los
oligosacáridos.
 Dominio de membrana
 Dominio citoplasmático
Las mutaciones que afectan al receptor de LDL pueden dividirse en 5 clases:
Clase 1: producen ausencia de proteína. Son las más frecuentes.
Clase 2: deleciones pequeñas o puntuales que alteran la formación de los puentes
disulfuro con las consiguientes alteraciones en el plegamiento de la proteína.
Clase 3: proteínas con el dominio de unión a lipoproteína defectuoso. Según la muta-
ción, el receptor puede perder la capacidad de ligar apo B-100 pero mantener la de
ligar apo E, y en ese caso, hay un problema en el aclaramiento de las LDL pero no de
las IDL.
Clase 4: las lipoproteínas son reconocidas pero no pueden ser internalizadas por fallas
en dominio citoplasmático.
Clase 5: las mutaciones en el dominio similar a EGF impiden el reciclaje de los recep-
tores.
LRP Ubicación: fun- Reconoce lipoproteínas con apo E, fundamentalmente IDL y RQ. En la unión receptor-ligando
(LDL- damentalmente también participan proteoglucanos de la superficie celular y de LPL y lipasa hepática residual
receptor- hepática, también sobre la lipoproteírna. No son regulables por la concentración de C.
related se encuentran en
protein) o los macrófagos y
recepto- en las células del
res E músculo liso de la
pared arterial.

“Basure- Se encuentran Unen LDL modificadas y no son inducibles. Directamente relacionados a la generación de la
ros”, de principalmente en lesión aterosclerótica se tratarán en detalle en ese capítulo.
elimina- los macrófagos.
ción o
“scaven-
gers”.
Recepto- Reconocen la apo Se llaman SR-BI: scavengers receptors clase B tipo I). Al interaccionar con la lipoproteína no la
res de AI. Se encuentran internaliza sino que, simplemente, capta de ella el colesterol esterificado (para síntesis de sales
HDL especialmente en biliares y de hormonas esteroideas).
el hígado y los
tejidos esteroide-
ogénicos

Metabolismo de los quilomicrones. QN: quilomicrón

Metabolismo de los quilomicrones naciente; Q: quilomicrón; QR: quilomicrón remanen-
te; LPL: lipoproteínlipasa; AGL: ácidos grasos libres.
Destacable:
Son secretados a la linfa como quilo-
micrones nacientes: composición inicial de
apoproteínas: apo B-48, A-I, A-II y A-IV.
Quilomicrones maduros: han adquiri-
do apo C y apo E de las HDL y le han cedido
apo A.
El Q maduro activa la LPL en presen-
cia de apo C-II produciéndose la hidrólisis de
los TG.
 LIPIDOS 10
La apo E, que le servirá de molécula
de reconocimiento para el LRP, permitiendo la
captación final del Q remanente.
Todo el proceso se produce en po-
cos minutos (5-30), por lo que el plasma sola-
mente contiene Q inmediatamente después de
comer y nunca en ayunas, salvo condiciones
patológicas.
Metabolismo de las VLDL
Metabolismo de VLDL, IDL y LDL
Destacable:
Son lipoproteínas ricas en TG.
Por tener menor cantidad de TG que los Q
son de menor tamaño
Cada una tiene una molécula de
apo B-100.
Cuando hay un aumento de la
síntesis de apo B-100 (su síntesis es
inhibida por la insulina) se fabrica mayor
cantidad de VLDL de menor tamaño y
más densas. Estas VLDL pequeñas y
densas originan LDL pequeñas y densas,
asociadas a mayor potencial aterogénico.
Existen en el plasma en todos
los momentos metabólicos
Metabolismo de las IDL
Destacable:
Las IDL son los remanentes de la
VLDL.
Apo B-100 y apo E son sus apopro-
teínas características.
Su vida media es muy corta ya que
casi inmediatamente siguen alguna de las
dos alternativas. Por ello no aparecen en
plasma salvo en situaciones patológicas,
como la Disbetalipoproteinemia.
Metabolismo de las LDL
Destacable:
Es captada a través del receptor para
apo E/apo B-100 de acuerdo a los requeri-
mientos celulares de C.
La captación de LDL es poco eficien-
te y circula en el plasma durante varios
días. Esto la hace sensible a diversos agen-
tes que la modifican. Las LDL pueden ser
modificadas por oxidación, glicación,
agregación, asociación con proteoglica-
nos o incorporación a complejos inmu-
nes.
Las LDL modificadas son captadas
por el receptor “basurero” del macrófago
y su depósito en la íntima arterial está direc-
tamente relacionada con la patogénesis de
la aterosclerosis.
Metabolismo de las HDL.
 LIPIDOS 11

Destacable: dotelio. De todas las modificaciones metabólicas

Eflujo de colesterol.
Transporte reverso del colesterol
La HDL toma el colesterol de la su-
perficie celular y lo transforma en éster de
colesterol por ac-
ción de la LCAT.
Existe en
las células un
transportador de
membrana llama-
do ABC 1 (ATP
binding cassette)
que media el eflujo
del colesterol y de
los FL haciéndolo
disponible a la
HDL y es un protector crítico para evitar la
sobrecarga de colesterol (en el eflujo de FL
también participa la proteína transferidora
de fosfolípidos, PLTP). Este mecanismo se
conoce como eflujo de colesterol.
ATEROSCLEROSIS
Respuesta inflamatoria y fibroproliferativa
excesiva, crónica y no protectora, a agresio-
nes de la íntima arterial que favorecen el
depósito de lípidos, que influyen en la pro-
gresión de la lesión.
La respuesta a la injuria endotelial
sería el origen de la lesión arteriosclerótica. La
LDL modificada por oxidación, glicación, agre-
gación, etc. es la causa mayor de injuria al en-
que sufre la LDL la más importante desde el
punto de vista aterogénico es la oxidación.
Se ha definido la LDL-MM,
LDL-mínimamente oxidada, que man-
tiene su capacidad de unirse al receptor
de apo B-100/E pero que es capaz de
estimular la liberación de moléculas
proinflamatorias a partir del endotelio1.
Las LDL completamente oxidadas o
LDL-Ox son incorporadas a los macró-
fagos y células de músculo liso a través
de los receptores no regulables. Entre
sus propiedades proaterogénicas son
quimiotácticas para monocitos, inhiben
la migración de los macrófagos, son
citotóxicas para las células endotelia-
les, inhiben los efectos vasodilatadores del NO,
son mitogénicas para las células de músculo
liso e inmunogénicas.
Cuando quedan atrapadas en la arteria, las
LDL continúan oxidándose y son inter-
nalizadas por el receptor basurero de los
macrófagos, se acumulan ésteres de co-
lesterol y los macrófagos se transforman
en células espumosas. De esta manera,
se intenta disminuir el daño que producen
las LDL en el endotelio y en las células de
músculo liso.
A su vez, las LDL oxidadas activan a
estas células espumosas, son quimiotác-
1
Las principales moléculas son M-CSF,
factor estimulante de colonias de macrófagos y MCP-
1, monocyte chemoattractant protein-1, que facilitan
el desarrollo de las estrías grasas a través del reclu-
tamiento de monocitos y de su diferenciación a
macrófago tisular.
 LIPIDOS 12
ticas para los monocitos y aumentan la ex-
presión en las células endoteliales del fac-
tor estimulante de colonias de macrófagos y
la proteína quimiotáctica para el monocito.
Esto extiende la respuesta inflamatoria ya
que estimula la replicación de los macrófa-
gos y aumenta la entrada de nuevos mono-
citos.
El proceso conduce a la formación de la estría
grasa.
La respuesta inflamatoria en sí genera
mediadores que aumentan la unión de
LDL a las células endoteliales y a las
células de músculo liso: TNF- , IL-1,
MCSF (factor estimulante de colonias de
macrófago). Si no se neutralizan los agen-
tes que inducen el daño, se genera una re-
acción inflamatoria cíclica que termina dis-
minuyendo la luz arterial
Esto resulta en un incremento del número
de linfocitos y macrófagos que migran
de la sangre al sitio inflamatorio o que
se dividen allí.
La activación de estas células lleva a
liberar enzimas hidrolíticas, citocinas,
factores de crecimiento, etc. que aumen-
tan el daño y pueden producir necrosis lo-
calizada.
Los ciclos de acumulación de células
mononucleares, migración y prolifera-
ción de células de músculo liso (ML) y
formación de tejido fibroso agrandan la
lesión.
La lesión avanzada y complicada consiste en
un núcleo lipídico y necrótico recubierto de una
cápsula fibrosa que se introduce en la luz arte-
rial y altera el flujo sanguíneo ya que la arteria
ya no puede compensar más la alteración di-
latándose.
La ruptura de la placa o de la capa fi-
brosa lleva a la formación de trombos que pue-
den ocluir parcial o totalmente la luz arterial “in
situ” o ser arrastrados lejos por el torrente circu-
latorio.
Hay evidencia de que los remanentes
de Q y de VLDL (IDL) están implicados en la
aterosclerosis prematura ya que promueven la
disfunción endotelial, aumentan la producción
de moléculas de adhesión y de factor tisular.
Factores que afectan el progreso de la lesión
Hipertensión arterial
La angiotensina II estimula:
 el crecimiento del músculo liso
 la actividad de la lipooxigenasa del
ML
 la formación de peróxido de hidró-
geno y de radicales hidroxilo libres
en plasma.
Estas sustancias disminuyen la forma-
ción de óxido nítrico por el endotelio (el NO es el
vasodilatador fisiológico más poderoso), aumen-
tan la adhesión leucocitaria y la resistencia
periférica.
Homocisteína
Un pool aumentado de moléculas de
homocisteína, homocistina, mezcla de disulfuros
de homocisteína y de homocisteína tiolactona
recibe el nombre de hiperhomocisteinemia.
Es:
 tóxica para el endotelio
 protrombótica
 incrementa la producción de colá-
geno
 disminuye la disponibilidad de óxi-
do nítrico.
La hiperhomocisteinemia aumenta el
riesgo de aterosclerosis.
PCR
Hay un fuerte interés por su emergente
potencial como predictor de riesgo cardiovascu-
lar y su asociación a enfermedad cardíaca coro-
naria, ECC, avala la teoría inflamatoria de la
aterosclerosis. Los valores normales de PCR en
adultos libres de inflamación son menores a 1
g/mL. El rango en que tiene mayor utilidad en
este sentido es el de 1 a 5 g/mL. Se considera
que los individuos con valores entre 1 y 3 g/mL
tienen riesgo moderado y entre 3 y 5 g/mL el
riesgo es alto. Valores mayores de 10 g/mL
deben ser estudiados en búsqueda de infeccio-
nes o inflamaciones subyacentes.
Lipoproteína (a)
La Lp(a) constituye un importante ries-
go para aterosclerosis. Sus valores son muy
variables, entre 1 y más de 100 mg/dL y están
determinados genéticamente. Es poco sensible
 LIPIDOS 13

a la dieta pero puede aumentar por consumo de

ácidos grasos trans y algunos fármacos.
Está formada por una LDL a la que se
une una apo(a) que es una glucoproteína muy
semejante al plasminógeno. La apo(a) se sinte-
tiza en el hígado y se une por enlaces disulfuro
a las apo B-100, especialmente de las LDL. No
se sabe si la unión se produce en la circulación
o en el hepatocito. Los receptores de LDL la
reconocen con dificultad y es aterogénica aun-
que se desconoce el mecanismo. Es posible
que por su semejanza con el plasminógeno por
competir con el activador del mismo, lo que
predispondría a la trombosis. Además, es cap-
tada con alta afinidad por el macrófago.

Valores de referencia
CLASIFICACION ATP III PARA C, TG,
C-LDL Y C-HDL
Colesterol total (mg/dL)
200 Deseable
200-239 Ligeramente elevado (bordeline)
> 240 Elevado
TG (mg/dL)
< 150 Deseable

150-199 Ligeramente elevado

200-499 Elevado

> 500 Muy elevado

C-LDL (mg/dL)
< 100 Óptimo
100-129 Cercano a lo óptimo
130-159 Ligeramente elevado (bordeline)
160-189 Elevado
> 190 Muy elevado
C-HDL (mg/dL)
> 60 Alto
< 40 Bajo
 LIPIDOS 14

Drogas que afectan el metabolismo lipoproteico

Droga Efecto Efectos colaterales Resultados de ensayos
clínicos
Inhibidores de la LDL 18-55% Miopatía, aumento de las Reduce: eventos coronarios
HMG-CoA reducta- HDL 5-15% enzimas hepáticas mayores, muerte por CHD,
sa (estatinas)1 TG 7-30% procedimientos coronarios y
mortalidad total
Secuestradores de LDL 15-30% Alteraciones gastrointestinales, Reduce los eventos coronarios
ácidos biliares2 HDL 3- 5% constipación, disminución de mayores y las muertes por
TG sin cambio absorción de otras drogas CHD
Acido nicotínico LDL 5-25% rash, hiperglucemia, hiperuri- Reduce los eventos coronarios
HDL 15-35% cemia o gota, alteraciones mayores y, probablemente, la
TG 20-50% gastrointestinales, hepatotoxi- mortalidad total
cidad
Acidos fíbricos3 LDL 5-20% Dispepsia, cálculos biliares, Reduce los eventos coronarios
HDL 10-20% muerte inexplicada por causa mayores
TG 20-50% no CHD (algunos estudios)
Ezetimibe LDL 18-19% No produce malabsorción de Reduce los eventos coronarios
LDL 20% - 25% adi- vitaminas liposolubles mayores
cional si se combina con
estatinas
1.- lovastatin, pravastatin, simvastatin, atorvastatin, cerivastatin, fluvastatin
2.- colestiramina, colestipol, colesevelam
3.- gemfibrozil, fenofibrato, clofibrato

El colesterol-no-HDL (C-NO HDL) El colesterol remanente

Considerando que las lipoproteínas ri-
cas en TG, especialmente sus remanentes son
altamente aterogénicas y dado que estas partí-
culas están incluidas entre las VLDL, el C-VLDL
ha tomado un nuevo valor como indicador. El C-
NO HDL, incluye todas las partículas que con-
tienen apo-B como variable a ser considerada
como medida del riesgo aterogénico total. En
otras palabras, el C-NO HDL representa todo el
C no protector.
C-NO HDL = C total – C-HDL1
Su dosaje se sugiere en pacientes con
valores de TG superiores a 200 mg/dL. Este
nuevo parámetro tiene la ventaja adicional de
calcularse solamente a partir de las determina-
ciones de C y de C-HDL, evitando el efecto de
valores altos de TG sobre la confianza de la
estimación del C-LDL.
1 El C-NO HDL incluye el C-Lp(a)
El colesterol residual o remanente co-
rresponde al colesterol contenido en las lipopro-
teínas ricas en TG: VLDL, IDL y en los quilomi-
crones remanentes. La importancia del coleste-
rol remanente radica en identificarlo en sujetos
con C-LDL normal o bajo, ya que en estos ca-
sos se pueden presentar valores elevados que
no se identificarían con la sola valoración del c-
no-HDL. Actualmente se considera al colesterol
remanente un importante factor de RCV.
R-C = C total – C-LDL – C-HDL
Clasificación de los trastornos del metabo-
lismo de las lipoproteínas
Los trastornos del metabolismo lipídico se
clasifican en hiperlipoproteinemias, hipolipopro-
teinemias y aparición de lipoproteínas anóma-
las.
Se clasifica a los trastornos lipídicos, en
primarios, cuando se producen por una altera-
ción genética, y secundarias si aparecen aso-
ciadas a otros trastornos. En las primarias, en
muchos casos no se conoce el defecto básico
aunque los estudios familiares muestran un
patrón de herencia que se repite, no siempre se
trata de un solo gen involucrado.
 LIPIDOS 15

De todas formas, sigue siendo útil la clasifi- (1970).

cación de Fredrickson modificada por la OMS
CLASIFICACIÓN DE LAS HIPERLIPOPROTEINEMIAS SEGÚN OMS (1970)
Fenotipo Lipoproteína acumulada Hiperlipemia dominante
Tipo I Quilomicrones Hipertrigliceridemia
Tipo IIa LDL Hipercolesterolemia
Tipo IIb LDL y VLVL Hipercolesterolemia + hipertrigliceridemia
Tipo III IDL Hipercolesterolemia + hipertrigliceridemia
Tipo IV VLDL Hipertrigliceridemia
Tipo V Quilomicrones y VLDL Hipertrigliceridemia

Lípidos y lipoproteínas en las hiperliproteinemias según la clasificación de la OMS (1970)

TIPO Q VLDL LDL CT TG PREVALENCIA
I PRESENTES I.R I.R I.R Rara
IIa AUSENTES I.R I.R Común
IIb AUSENTES Común
III AUSENTES BANDA DI- BANDA DI- Poco común
FUSA FUSA
IV AUSENTES I.R I.R o Común
V PRESENTES I.R I.R. o Poco común
Q: quilomicrones, CT: colesterol total; TG: triglicéridos; I.R = Dentro del intervalo de referencia; = Superior al intervalo de referencia; =
Muy superior al intervalo de referencia
Clasificación de las hiperlipemias afectados por las mutaciones y la tabla caracte-
riza las cuatro enfermedades que se descri-
Hipercolesterolemia C > 200 mg/dL1
birán a continuación con más detalle.
TG < 200 mg/dL
Hipertrigliceridemia TG > 200 mg/dL
C < 200 mg/dL
Hipercolesterolemia + C > 200 mg/dL
hipertrigliceridemia Esquema que muestra las alteraciones molecula-
TG > 200 mg/dL res en las hipercolesterolemias monogénicas
(Adaptado de Goldstein and Brown (2001) Molecu-
lar Medicine: The Cholesterol Quartet, Science
I.- Hipercolesterolemias primarias 292: 1310-1312). LDL-R: Receptor apo B-100/E; B-
100: Apo B-100; ABCG5/8: ABCG5 y ABCG8
Se caracterizan clínicamente por el (ATP-binding cassette transporters).
depósito tisular de colesterol y bioquímicamen-
te por valores elevados de C-LDL.
I.1.1.- Hipercolesterolemia familiar
El defecto básico es la alteración del
I. 1. Hipercolesterolemias monogénicas receptor de LDL y se debe a mutaciones
diversas (más de 600).

Compuestas por el “Cuarteto del Co- La hipercolesterolemia de los proge-

lesterol”, estas cuatro enfermedades se carac-
terizan por la incapacidad de remover las LDL
de circulación, con acumulación de colesterol
en los tejidos y la aterosclerosis consiguiente.
El esquema muestra los lugares moleculares
1
Para convertir las concentraciones de colesterol a
mmol/L, divida por 38.7 los valores en mg/dL
Para convertir las concentraciones de triglicéridos a
mmol/L, divida por 88.6 los valores en mg/dL
nitores es indicación para el dosaje en los
niños. La HF es autosómica dominante y es
la enfermedad de un solo gen más frecuente:
la frecuencia de heterocigotas es de 1/500.
Presentan un fenotipo OMS IIa y es responsa-
ble del 5% de las hiperlipemias. Es mucho
más grave y las manifestaciones clínicas mu-
cho más precoces en los homocigotas para
la mutación.
Diagnóstico clínico de certeza
 LIPIDOS 16
 colesterolemias superiores a 300 mg/dL a
expensas de las LDL + un progenitor
afecto + xantomas o
 colesterolemias superiores a 300 mg/dL a
expensas de las LDL + el 50% de los fa-
miliares de primer grado hipercoleste-
rolémicos.
Diagnóstico clínico probable
 colesterolemias superiores a 300 mg/dL y
ausencia de xantomas + al menos un fa-
miliar de primer grado hipercolesterolémi-
co o ha padecido una cardiopatía isqué-
mica antes de los 60 años.
La disminución o ausencia de los re-
ceptores de LDL (estructural o funcional) hace
que
 el catabolismo de las LDL se derive hacia
la vía de los macrófagos
 aumente la LDL plasmática y la síntesis
de colesterol (que no está frenada por el
complejo LDL-receptor) intracelular
 se altera la captación de IDL por los hepa-
tocitos y mayor número de dichas partícu-
las son convertidas a LDL
El depósito de lípidos en los teji-
dos es la consecuencia fatal de estas alte-
raciones con formación temprana de
xantomas y desarrollo precoz de ateroscle-
rosis.
Los xantomas se producen por de-
pósito de colesterol en piel y tendones. En los
homocigotas suelen aparecer antes de los 5
años. Un 80% de heterocigotas a los 50 años
están libres de xantomas.
Los pacientes pueden presentar otras
manifestaciones clínicas, como poliartralgias y
poliartritis migratorias. El resto de la explora-
ción física suele ser normal.
La enfermedad tiene un alto potencial
aterogénico. Los homocigotas presentan sig-
nos de cardiopatía isquémica antes de lo 10
años y mueren generalmente antes de los 20
años por enfermedad coronaria. Los heteroci-
gotas varones presentan signos de cardiopatía
isquémica antes de los 45 años y las mujeres
antes de los 55 años.
En heterocigotas hasta la adolescen-
cia los valores medios de C-LDL están en los
250 mg/dL. En los adultos estos valores están
entre 220 y 320 mg/dL .
Los valores de HDL-colesterol suelen
estar bajos lo que empeora el pronóstico, de la
misma manera que las concentraciones ele-
vadas de Lp(a).
Los triglicéridos suele estar en con-
centraciones normales, aunque el 10% de los
pacientes afectos presenta hipertrigliceride-
mia, lo que dificulta su distinción con la hiperli-
poproteinemia familiar combinada.
Tratamiento
Los fármacos más efectivos son los
que estimulan la expresión de receptores de
LDL residuales.
Todos los pacientes deben seguir
una dieta con restricción de las grasas satu-
radas (< 10%) y aumento de las insaturadas.
El colesterol exógeno debe ser menor a 30
mg/día.
I.1.2.- Apolipoproteína B100 defectuosa
familiar
Es autosómica dominante, con perfil
clínico y bioquímico igual al de la HF. El defec-
to básico es una mutación puntual en el gen
de la apo B-100, que introduce una sustitu-
ción de un aminoácido en la región de recono-
cimiento del receptor de LDL. Como conse-
cuencia la apo B-100 mutante no es recono-
cida por el receptor y no se internalizan las
LDL. El diagnóstico se realiza exclusivamente
por técnicas de genética molecular. El trata-
miento es el mismo que el de la HF.
I.1.3.- Sitosterolemia
Es una enfermedad autosómica rece-
siva poco frecuente. Se caracteriza por la
absorción elevada de esteroles de la dieta:
colesterol y esteroles vegetales con disminu-
ción de la excreción biliar de esteroles. Los
individuos afectos acumulan una forma de
LDL que contiene abundantes esteroles vege-
tales además de colesterol. Se acumulan
esteroles en los tejidos y se desarrolla enfer-
medad cardiovascular prematura.
El defecto básico radica en mutacio-
nes de los genes que codifican la familia de
ATP-binding cassette transporters 5 y 8
(ABCG5 y ABCG8), que bombean esteroles
fuera de las células intestinales y en los equi-
 LIPIDOS 17
valentes hepáticos que transportan las sales
biliares del hepatocito a la bilis. Por lo tanto,
los fitosteroles y el colesterol aumentan por-
que no se eliminan a nivel intestinal ni biliar.
I.1.4.- Hipercolesterolemia autosómica
recesiva
Recientemente descrita, la ARH es
una proteína citosólica que se piensa se une
al motivo NPXY del receptor de LDL. Esto
puede facilitar la entrada del receptor a las
microcavidades o participar en el reciclaje
superficie celular-endosoma-superficie celular.
Su perfil bioquímico es similar al de la HF.
I.2.- Hipercolesterolemia poligénica
Se produce por la interacción de va-
rios genes con factores ambientales. Por ello
solamente un 10% de los familiares de primer
grado también son hipercolesterolémicos. Es
la hipercolesterolemia primaria más fre-
cuente en la población.
Clínicamente se caracteriza por baja
incidencia de xantomas aunque la enfermedad
cardiovascular suele presentarse antes de los
60 años. Bioquímicamente existe aumento
de LDL con receptores normales. No se
conoce el defecto básico, probablemente se
trate de un polimorfismo en las proteínas que
facilitan la absorción del colesterol. Esto se
manifiesta con una elevada susceptibilidad a
las dietas hipercolesterolemiantes por un lado,
y por una excelente respuesta del colesterol
plasmático a la dieta hipocolesterolemiante,
por otro.
La hipercolesterolemia no se presen-
ta en la infancia y es raro encontrar valores
elevados antes de los 20 años. Los valores de
colesterol se encuentran entre los 260 y 350
mg/dL y no llegan a valores tan elevados
como en la HF.
Se trata con dieta (generalmente res-
ponde bien), control de los factores de riesgo
y, eventualmente, hipocolesterolemiantes.
Las hipercolesterolemias monogénicas y la
poligénica cursan con fenotipo IIa de la clasi-
ficación de la OMS. Ante una hipercolestero-
lemia primaria, se hace el diagnóstico diferen-
cial entre las monogénicas, la poligénica y la
hiperlipemia familiar combinada en su fenotipo
IIa.
II.- Hipertrigliceridemias primarias
Si bien las hipertrigliceridemias son
los trastornos lipídicos más comunes, en su
mayoría son secundarias a otras alteraciones
metabólicas.
II.1.- Hipertrigliceridemia familiar
La hipertrigliceridemia familiar endó-
gena afecta al 0.2-0.3% de la población y se
trasmite en forma autosómica dominante.
Cursa con fenotipo OMS IV. El defecto básico
es desconocido.
Los triglicéridos plasmáticos tienen
valores entre 200-500 mg/dL. Hay un aumen-
to de la síntesis hepática de TG o una dis-
minución del catabolismo de las VLDL.
Estas lipoproteínas son grandes y poco den-
sas lo que, en sí es entrañaría poco riesgo de
aterosclerosis, sin embargo, al permanecer
largo tiempo en circulación sufren oxidaciones
y otras modificaciones que pueden llevarlas a
ser captadas por los macrófagos. El riesgo
aterogénico no está bien establecido. El C-
HDL está disminuido porque las alteraciones
fisicoquímicas de las VLDL impiden la transfe-
rencia de componentes lipídicos a la HDL.
Se diagnostica por la hipertrigliceri-
demia con un patrón familiar autosómico do-
minante. No suele evidenciarse en la infancia
y generalmente aparece en la tercera década.
Pueden aparecer xantomas eruptivos
y dolor abdominal como en la hiperquilomicro-
nemia.
El tratamiento se basa en disminu-
ción de peso, restricción de la ingesta de gra-
sas saturadas y de alcohol. Los fármacos de
elección son los fibratos que activan los recep-
tores del peroxisoma proliferador activado
(PPARs) de tipo que se encuentra princi-
palmente en el hígado. Este se liga al receptor
nuclear que altera la transcripción de ciertos
genes y como resultado:
Estimula la expresión de LPL
Disminuye la transcripción del gen de apo
C-III
Se altera la estructura de las LDL dismi-
nuyendo las LDL pequeñas y densas
 LIPIDOS 18
Aumenta la expresión de apo A-I y apo A-
II
II.2.- Déficit familiar de lipoproteinlipasa
(hiperquilomicronemia)
Tiene una incidencia muy baja
(1/1000000) y se trasmite en forma autosómi-
ca recesiva. Existen muchas mutaciones des-
critas pero las más frecuentes son las que
producen pérdida de función enzimática.
Cursa generalmente con fenotipo I de
la OMS (aunque eventualmente puede ser tipo
V). Los quilomicrones pueden sospecharse
ante valores de TG en ayunas mayores a
1000 mg/dL y por el aspecto del plasma a 4oC
que muestra un sobrenadante cremoso con
infranadante límpido. Los TG pueden ser ma-
yores a 2000 mg/dL, con VLDL normales o
ligeramente aumentadas y LDL y HDL bajas.
El diagnóstico se hace por la hiper-
quilomicronemia en ayunas, la historia familiar
y la medición de la actividad de la LPL. El
fenotipo está presente desde la infancia.
El síndrome hiperquilomicronémico
se presenta cuando los TG superan los 2000
mg/dL (aunque algunos síntomas pueden
aparecer antes). Se caracteriza por dolor ab-
dominal con o sin pancreatitis, disnea, sínto-
mas neurosiquiátricos como demencia, pérdi-
da de la memoria y depresión.
Los pacientes presentan xantomas
eruptivos por acúmulo de TG en los macrófa-
gos de la piel y esplenomegalia por la misma
causa en el bazo. Hay esteatosis hepática.
Existe una elevada incidencia de pancreatitis.
El tratamiento es dietético y se basa en la
ingesta de AG de cadena corta, que no nece-
sitan ser incorporados a los Q para su absor-
ción sino que pasan directamente a la linfa. En
ocasiones es necesario recurrir a la aféresis.
No hay asociación a aterosclerosis.
II.3.- Déficit de Apo C-II
Es una patología muy poco frecuente.
Se trasmite en forma autosómica recesiva. No
se observa en la infancia. La ausencia de
Apo C-II disminuye notablemente, aunque
no la anula, la actividad de la LPL. Los
síntomas son similares, aunque menos gra-
ves, a los del déficit de LPL.
Bioquímicamente se caracteriza por
aumento de Q y de VLDL (fenotipo V de OMS,
puede presentarse como tipo I). El aspecto del
suero incubado a 4oC presenta un sobrena-
dante cremoso con infranadante turbio. Las
LDL y HDL suelen estar disminuidas. El trata-
miento es igual al del déficit de LPL.
III.- Hiperlipemias combinadas primarias
III.1.- Hiperlipemia familiar combinada
El diagnóstico se basa en estudios
familiares extensos. Si no hay familiares o
historia familiar disponibles es difícil a veces el
diagnóstico diferencial con HF o déficit familiar
de Apo B-100 con el laboratorio de rutina.
De herencia autosómica dominante,
es probable que la base genética sea hete-
rogénea. El defecto básico se desconoce.
Las alteraciones lipídicas, que no se
hallan presentes en niños ni adolescentes. De
hecho, es muy poco frecuente la dislipemia en
estos pacientes antes de los 20 años de edad.
La enfermedad coronaria se hace evidente en
la cuarta década de vida en los varones y en
la quinta en las mujeres.
Afecta al 1-2% de la población y es la
causa más común de aterosclerosis coro-
naria prematura. Su fenotipo lipídico variable
de uno a otro individuo de la misma familia y
aún en el mismo paciente, hizo pensar durante
mucho tiempo que se trataba de enfermeda-
des diferentes. Puede presentarse:
a) con fenotipo IIa
b) con fenotipo IV
c) con fenotipo IIb
En todos los casos, el C-HDL es bajo.
Se asocia a obesidad, resistencia a la
insulina, diabetes tipo 2, hipertensión y gota.
Alteraciones metabólicas
aumento de la síntesis de Apo B-100, lo
que lleva a la producción de VLDL pe-
queñas1
es posible que exista aumento plasmático
de Apo B-100 sin hipercolesterolemia, la
1
recordar que cada VLDL porta una molécula de
apo B-100 por lo que su hiperproducción hace que
estas lipoproteínas sean de menor tamaño
 LIPIDOS 19
cantidad total de colesterol es normal dis-
tribuido en partículas pequeñas y densas.
En este caso, se habla de hiperapobeta-
proteinemia.
estas VLDL originan LDL pequeñas y
densas con alto potencial aterogénico
es posible que exista una disminución de
la actividad de la LPL, que aumenta la vi-
da media de las VLDL
en algunos casos hay alteraciones en la
lipólisis periférica que afectan el transpor-
te hacia adentro del hepatocito de los AG
liberados por la LPL. La mayor concentra-
ción de AG en circulación aumenta la
síntesis hepática de TG y aumenta la
síntesis de VLDL
por otra parte, la insulina inhibe la síntesis
de Apo B-100 y de apo C-III (inhibidora de
la LPL). La resistencia a la insulina o el
déficit de esta hormona también estaría
implicada en el aumento de la síntesis de
VLDL y en la disminución de su catabo-
lismo
En todas las hiperlipemias es necesa-
rio controlar la dieta y los hábitos de vida. En
general, la hiperlipemia familiar combinada
responde mal al tratamiento dietético y es
necesario medicar de acuerdo al fenotipo del
paciente.
III.2.- Disbetalipoproteinemia
La disbetalipoproteinemia o enferme-
dad de la beta ancha cursa con aumento de
colesterol y triglicéridos. Es autosómica rece-
siva y no se expresa en la infancia.
Se trata de una enfermedad produci-
da por acumulación de IDL y de remanentes
de quilomicrones que son mal reconocidos en
el hígado por el receptor de Apo E.
La apo E presenta tres isoformas
principales: apo E2, apo E3 y apo E4 que se
expresan en forma codominante. La isoforma
más frecuente es la apo E3. Cuando la apo E
se presenta en forma homocigota para la
isoforma E2 (fenotipo E2/2) hay dificultad
para el reconocimiento por parte del recep-
tor. Si bien este fenotipo es necesario para
que se desarrolle la dislipemia no es suficien-
te. Esto habla de otros factores genéticos o
ambientales que regulan la expresión de la
enfermedad.
Los valores de colesterol se hallan en
el rango de 300-600 mg/dL y los TG entre 400
y 1000 mg/dL. Existe un riesgo elevado de
aterosclerosis prematura porque las partículas
son depuradas por los macrófagos. Los pa-
cientes muestran xantomas patognomónicos
en las palmas de las manos y pliegues interdi-
gitales que son planos, estriados y anaranja-
dos, arco corneal y xantomas en rodillas y
codos. La aterosclerosis se manifiesta hacia la
5 década en el varón y después de la meno-
pausia en mujeres.
El tratamiento trata de controlar los
factores de riesgo, dieta y fármacos.
V- Hipolipoproteinemias primarias
V.1.- Hipoalfalipoproteinemias
V.1.1.- Déficit de apo A-I
Es una enfermedad muy rara. No
existe prácticamente apo A-I ni HDL (0-10
mg/dL). Los pacientes afectados tienen opaci-
dad corneal y xantomas planos. La ateroscle-
rosis no se presenta en todos los casos.
V.1.2.- Enfermedad de Tangier
Es una enfermedad autosómica rece-
siva muy rara. El déficit de HDL es total o
muy grave y se depositan ésteres de coleste-
rol en los tejidos. Hay hipertrofia amigdalar
con coloración naranja característica, hepato-
esplenomegalia, polineuritis, opacidad corneal,
adenopatías y depósito de ésteres de coleste-
rol en MO y mucosa intestinal.
El defecto básico radica en una alte-
ración del eflujo de colesterol desde las célu-
las por mutaciones en el ABC1. El colesterol
no puede ser eliminado de las células y las
Apo A-I se aclaran rápidamente de circulación
por vía renal. Los valores de C-HDL se en-
cuentran entre los 5 y 10 mg/dL, los TG pue-
den ser normales o levemente aumentados, el
C-LDL es normal.
No hay riesgo aumentado de patolog-
ía coronaria en la mayoría de las familias
afectas. No existe tratamiento para esta pato-
logía.
 LIPIDOS 20
V.2..- Abetalipoproteinemia
La abetalipoproteinemia es una rara
enfermedad autosómica recesiva, de presen-
tación infantil, caracterizada por la ausencia
total de producción de las lipoproteínas
que contienen apo-B (quilomicrones, VLDL,
IDL y LDL).
Apo B-100 y apo B-48 se sintetizan
normalmente pero no existe la MTP, proteína
microsomal transportadora de triglicéridos
Esta proteína es fundamental para el ensam-
blaje de los elementos componentes de Q y
de VLDL y su secreción y, si no existe, no es
posible sintetizar estas lipoproteínas aunque
estén presentes todos los otros elementos.
Los valores plasmáticos de triglicéri-
dos y colesterol son extremadamente bajos.
Los triglicéridos apenas se detectan en ayu-
nas y no se elevan después de la ingestión de
grasa; el colesterol total oscila entre 20 y 40
mg/dL y va transportado por las HDL.
Las manifestaciones clínicas son
consecuencia de la malabsorción grasa y del
déficit de lípidos estructurales o funcionales:
esteatorrea con malabsorción de vitaminas
liposolubles y graves alteraciones neurológi-
cas (ataxia espinocerebelosa), musculares,
oculares y hematológicas (acantocitosis). Los
heterocigotas son asitomáticos.
El tratamiento se basa en restricción
de la ingesta grasa y el aporte de vitaminas
liposolubles y de ácidos grasos de cadena
corta que no necesitan incorporarse al Q para
su absorción.
V.2.1.- Hipobetalipoproteinemia
V.2.1.1.- Hipobetalipoproteinemia familiar
Es un síndrome autosómico dominan-
te, también de presentación en la infancia,
caracterizado por concentraciones plasmáti-
cas bajas de colesterol total, LDL-colesterol y
apo-B, debido a mutaciones en el gen de la
apo-B que interfieren la transcripción de una
molécula normal de esta apolipoproteína.
Existen muchas variantes. Los homocigotas
pueden estar tan afectados como los pacien-
tes con abetalipoproteinemia.
Las mutaciones en el gen de la apo
B-100 puede dar lugar a ausencia total de la
apoproteína pero, más frecuentemente, se
producen proteínas truncadas de diferentes
tamaños1 que se nombran con un número que
corresponde a la proporción transcrita de la
apo B-100.
En caso de que la mutación origine
moléculas de apo B muy chicas, como la apo
B-27 o menores, no es posible que estos
transcriptos ensamblen o estabilicen lipopro-
teínas. Los transcritos de mayor tamaño, apo
B-75 y apo B-89, tienen una elevada afinidad
por los receptores de LDL, por lo tanto, los
valores de C-LDL son bajos. Se ha descrito
una mutación que produce una apo B-49.6.
Forma quilomicrones normales pero las VLDL
que se producen son muy parecidos a los Q y
no pueden transformarse a LDL. Se denomina
abetalipoproteinemia normotrigliceridémi-
ca.
Dislipemias secundarias
Una gran proporción de las dislipe-
mias son secundarias a otros procesos mórbi-
dos o hábitos de vida. Incluso pueden agravar
en forma importante alteraciones lipídicas
primarias leves. Producen fenocopias de los
tipos primarios. En el cuadro pueden obser-
varse algunos de los trastornos y el tipo OMS
asociado.
Fenotipo OMS se algunas hiperlipoproteine-
mias secundarias
Tipo I
- Lupus eritematoso sistémico
Tipo IIa
- anabolizantes esteroideos
- anorexia nerviosa
- ciclosporina
- colestasis
- glucocorticoides y S. de Cushing
- hipotiroidismo primario
- porfiria intermitente aguda
- progestágenos
- sindrome nefrótico
Tipo IIb
- Deficiencia de hormona de crecimiento
- Embarazo y lactancia
1
recordar que la apo B-48 recibe ese nombre
porque contiene el 48% de los aminoácidos de la
apo B-100
 LIPIDOS 21
- Glucocorticoides y S. De Cushing
- Sindrome nefrótico
Tipo III
- Gammopatías monoclonales
- Hipotiroidismo primario
Tipo IV
- Acromegalia
- Alcohol
- Diabetes mellitus
- Diuréticos tiazídicos
- Embarazo y lactancia
- Estrés, sepsis y quemaduras
- Estrógenos
- Gammopatías monoclonales
- Hepatitis aguda
- Insuficiencia renal crónica
- Lipodistrofias
Tipo V
- Alcohol
- Diabetes mellitus
Sindrome nefrótico
Existe incremento variable de los ni-
veles de VLDL, IDL y LDL que lleva a hiperco-
lesterolemia, hipertrigliceridemia o a ambas
con HDL habitualmente normal. Además, hay
aumento de Lp(a), que revierte con la remisión
del sindrome.
Dos mecanismos contribuyen a la hi-
perlipemia: aumento de la producción y
disminución del catabolismo de las lipopro-
teínas que contienen Apo B. El aumento de la
síntesis estaría ligado a una desviación me-
tabólica hepática hacia la síntesis de proteínas
de gran tamaño para compensar la pérdida
urinaria de proteínas pequeñas.
Insuficiencia renal
Se asocia a hiperinsulinemia y resis-
tencia a la insulina. Suele existir hipertrigliceri-
demia de origen similar al observado en la
diabetes.
Enfermedades hepáticas
La colestasis suele asociarse a pre-
sencia de una proteína anormal, la Lp(x) for-
mada casi exclusivamente por colesterol y
fosfolípidos, sustancias que se acumulan en el
hígado al estar bloqueadas las rutas normales
de excreción de estos metabolitos.
Cuando reserva de parénquima
hepático se halla muy disminuida aparece
panhipolipoproteinemia paralelamente a la
disminución generalizada de la síntesis protei-
ca.
Diabetes
La diabetes mal compensada cursa
generalmente con hipertrigliceridemia, au-
mento de VLDL, LDL pequeñas y densas y
disminución de las HDL.
Fisiológicamente, la insulina regula la
trigliceridemia ya que
1) activa la LPL del tejido adiposo con lo
que produce la lipólisis de los TG de Q y
VLDL y promueve su incorporación a este
tejido,
2) inactiva la lipasa del tejido adiposo,
disminuyendo la disponibilidad de AG pa-
ra la síntesis hepática de TG que se in-
corporarán a las VLDL,
3) inhibe la síntesis hepática de apo B-
100 y
4) inhibe la síntesis hepática de apo C-III,
inactivador de la LPL.
Su ausencia produce aumento de las
VLDL porque disminuye su catabolismo a
través de la LPL, aumento de la síntesis de
VLDL porque aumenta el aporte de TG y au-
mento del número de partículas de VLDL
sintetizadas porque aumenta la síntesis de
apo-B100. Por otra parte, las alteraciones
moleculares producidas por la glicación exce-
siva de las apoproteínas en los pacientes mal
controlados, afectan especialmente el sitio
ligando de las apo B-100 a su receptor y son
mal reconocidos con el consecuente aumento
de las lipoproteínas que son catabolizadas por
esta vía.
Enfermedades tiroideas
Las LDL, que son metabolizadas len-
tamente probablemente porque existe una
menor actividad de sus receptores y, en con-
secuencia, el hipotiroidismo cursa general-
mente con fenotipo IIa1. En ocasiones, dismi-
nuye la actividad de la LPL, lo que puede
originar un fenotipo IIb.
1
Recuerde que antes del radioinmunoensayo, uno
de los elementos que se tenía en cuenta para el
diagnóstico de hipotiroidismo era la hipercolestero-
lemia.
 LIPIDOS 22
En el hipertiroidismo puede existir
hipocolesterolemia por razones inversas.
También está disminuida la HDL. Puede haber
un aumento de actividad de LPL, que se com-
pensa con el aumento del catabolismo de
VLDL aunque a veces puede existir hipertrigli-
ceridemia.
Alcohol
En cantidades importantes estimula
la síntesis de VLDL produciendo hipertriglice-
ridemia. La menor disponibilidad de NAD,
utilizado en la oxidación del alcohol frena la
oxidación de AG. Estos se utilizan para la
síntesis de TG y, como consecuencia, aumen-
ta VLDL, disminuyen las HDL y/o se produce
hígado graso. Si la hipertrigliceridemia es muy
importante, se produce competencia con los Q
por la LPL y no son catabolizados correcta-
mente, produciéndose un fenotipo V.
En cantidades moderadas aumenta
la HDL, probablemente por aumento de la
síntesis de apo A.
C-HDL
Los defectos genéticos que conllevan
a variaciones en las concentraciones de C-
HDL son de muy baja frecuencia. Las principa-
les causas de C-HDL bajo son secundarias a
situaciones que cursan con TG elevados:
Dieta Obesidad (especialmente
/peso obesidad central)
corporal Dieta alta en AG poliinsatura-
dos
Drogas Cigarrillo
Diuréticos tiazídicos
Algunos beta-bloqueantes
Probucol
Esteroides anabólicos
Enfer- Fallo hepático o renal
meda- Hipertiroidismo
des Algunas formas de diabetes
Inflamación aguda, injuria,
estrés
El HDL puede aumentarse con activi-
dad física continuada.
Hiperlipemia posprandial
Factores genéticos (déficit parcial de
actividad de LPL) o adquiridos (obesidad,
resistencia a la insulina), pueden resultar en
un metabolismo más lento de las grasas exó-
genas y endógenas que se traducen en pre-
sencia de C y TG por encima de lo normal y
HDL baja a las 6-8 h de una ingesta. En con-
secuencia, hay una disminución en la lipólisis
de Q y VLDL, presencia de remanentes de Q
e IDL y disminución de HDL por su captación
elevada al estar ricas en TG por la acción
continua de la CETP. Se considera que la
hiperlipemia posprandial se asocia a riesgo
aterogénico por la captación de las partícu-
las remanentes por los macrófagos.
Dislipemia aterogénica
De la asociación del aumento de las
lipoproteínas ricas en TG, descenso de C-HDL
y el incremento de partículas de LDL peque-
ñas y densas, nace el concepto de la dislipi-
demia aterogénica, responsable en gran me-
dida del riesgo residual de origen lipídico.
La DA es definida como un disbalan-
ce entre las lipoproteínas proaterogénicas
ricas en triglicéridos que contienen apoB, y las
lipoproteínas antiaterogénicas que contienen
apoAI (como es el caso de las HDL).
Muestras
Las determinaciones lipídicas pueden
realizarse en suero o plasma. Si la determi-
nación no va a realizarse rápidamente se
prefiere plasma ya que puede separarse rápi-
damente y enfriarse (evita la alteración de
algunas lipoproteínas).
Anticoagulantes
EDTA, de elección, produce valores
de CT y TG un 3-4% menores que los de
suero por el efecto osmótico del EDTA.
Heparina, no ejerce efecto osmótico,
puede alterar la movilidad electroforética de
las lipoproteínas.
Se recomienda realizar la separación
del plasma dentro de las 3 horas de la extrac-
ción de la muestra.
Las muestras congeladas son ade-
cuadas para todas las determinaciones, ex-
 LIPIDOS 23

cepto para la ultracentrifugación. En ocasio-

nes, el plasma conservado puede presentar
precipitados proteicos.
Ayuno
El colesterol total y el C-HDL pueden
dosarse en muestras al azar. Para TG y LDL
debe practicarse ayuno de 12 horas en lo
posible y, por lo menos, de 9 h.
Posición
Los expertos recomiendan, para mi-
nimizar el efecto de las variaciones posturales
sobre las presiones y, por lo tanto, de los
valores lipídicos1, que la extracción de sangre
se realice luego de que el paciente se encuen-
tre sentado por 5 minutos También recomien-
dan no dejar mucho tiempo colocado el lazo
antes de la extracción porque la concentración
de lípidos puede aumentar por pasaje de agua
del compartimento vascular al intercelular.
Otras consideraciones
Pacientes con episodio coronario impor-
tante: la muestra para el dosaje de C-LDL
debe ser obtenida dentro de las 24 h del
episodio con el fin de programar acciones
terapéuticas. Luego del episodio el C-LDL
baja y se considera que vuelve a los ni-
veles habituales del individuo hacia las
8 semanas. Esto es válido también para
ictus y cateterismo cardíaco.
IAM: disminuye C-LDL y aumentan TG y
VLDL
Traumatismo, infección aguda: disminuye
colesterol. Alcanza nuevamente los valo-
res habituales a las 8 semanas.
Embarazo: aumenta el colesterol total y
los triglicéridos. Vuelve al valor habitual
luego de 6-8 semanas después del parto.

1
Los valores lipídicos disminuyen 15% por pasaje
de agua al compartimiento vascular a los 15 minu-
tos de pasar del la posición supina a la decúbito
dorsal.
 LIPIDOS 24

ANEXO 1

C-LDL calculado a través de la fórmula de Friedewald (1972)

La ecuación se basa en que, en ayunas, la mayoría de los TG se transportan en las VLDL y que el
colesterol transportado por las VLDL (C-VLDL) representa la quinta parte respecto a la cantidad de TG
de las mismas.
CT= C-HDL + C-LDL + C-VLDL
C-LDL= CT(medido)– C-HDL(medido) – C-VLDL(estimado)
si TG se mide en mg/dL
C-LDL= CT– C-HDL – TG/5
si TG se mide en mmol/L
C-LDL= CT– C-HDL – TG/2.2

Es necesario tener bien claras las limitaciones de este método para su co-
rrecta utilización

La muestra a procesarse debe proceder de un individuo con ayuno de 12 h. Esto evita la presen-
cia de quilomicrones, lipoproteínas ricas en TG con una proporción C/TG < 1/5.
Cuando la trigliceridemia aumenta, las VLDL se van enriqueciendo relativamente más en TG que
en colesterol. Se acepta que la proporción 1/5 puede considerarse hasta un valor de TG de 400
mg/dL.
No debe utilizarse en pacientes con hiperliproteinemia de tipo III, caracterizada por la presencia
de abundantes VLDL remanentes, donde la proporción C/TG no puede estimarse.

Fórmula de Friedewald y trigliceridemia: confiabilidad del método

TG (mg/dL) Muestras que tienen desviaciones menores al 10% respecto al método de referencia
< 200 86-92% - Estimación confiable
200-300 75% - Confiabilidad aceptable
300-400 61% - Confiabilidad aceptable
400-500 41% - No confiable
> 500 20% - No confiable

Dentro de los límites de aplicación, The Working Group on Lipopro-

tein Measurement aconseja su utilización hasta que los métodos directos
estén validados.
 LIPIDOS 25

ANEXO 2
ATPIII.

El NCEP, National Cholesterol Education Program, en 2001, emitió el tercer reporte del Panel de
tratamiento de adultos en detección, evaluación y tratamiento de la hipercolesterolemia (ATP III, Adult
Treatment Report)1. Estas recomendaciones tienen base en la evidencia acumulada de la contribución de
las lipoproteínas plasmáticas en el desarrollo de la ECC (CHD: coronary heart disease).

ATP III RECOMIENDA DETERMINAR COMO SCREENIG LIPÍDICO

a) si el paciente no está en ayunas: CT y C-HDL
b) si el paciente está en ayunas (al menos 9 h): CT, TG, C-HDL y C-LDL
Las decisiones terapéuticas deben tomarse sobre valores repetidos con una semana de diferen-
cia. Si los valores se hallan dentro de lo deseable y no existen factores de riesgo que lo justifiquen, las
determinaciones deben repetirse en 5 años.

Categorías de riesgo
Para identificar los niveles de riesgo y las metas de los tratamientos a seguir se sugiere una cla-
sificación de los pacientes. Se han definido tres categorías de riesgo para el desarrollo de enfermedad
cardíaca coronaria con base en la presencia o ausencia de ECC y otras formas clínicas de enfermedad
aterosclerótica (enfermedad arterial periférica, aneurisma de la aorta abdominal y enfermedad arterial
sintomática de la carótida) y de los factores de riesgo mayores. Son:
ECC y ECC equivalentes: pacientes con ECC o patologías que confieren un riesgo equivalente a
ECC actual: otras formas clínicas de aterosclerosis, diabetes y la coexistencia de factores de riesgo
que confieran una probabilidad mayor al 20% de desarrollar un evento cardiovascular en los próxi-
mos 10 años2.
Múltiples factores de riesgo (+2): más de dos
0-1 factores de riesgo

FACTORES DE RIESGO MAYORES

C-HDL bajo
Edad (hombres 45 años y mujeres 55 años)
Hábito de fumar
Hipertensión (presión sanguínea 140/90 mmHg o terapia antihipertensiva)
Historia familiar de ECC prematura (ECC en hombres familiares de primer grado de me-
nos de 55 años y en mujeres de menos de 65 años)

1
Este informe de expertos tiene pequeñas variantes respecto a otros grupos europeos
2
para el calculo del riesgo a 10 años, ver las tablas .
 LIPIDOS 26

Categorías de riesgo y C-LDL

Cada categoría de riesgo se asocia a una definición de valores deseables de C-LDL para cada
una de ellas.
Categorías de riesgo y C-LDL
Categoría C-LDL deseable (mg/dL)
ECC y ECC equivalentes < 100
Múltiples factores de riesgo < 130
(2+)
0-1 factores de riesgo < 160

Categorías de riesgo y niveles de prevención

ATP III realiza recomendaciones a nivel de prevención primaria y secundaria que se tratarán
brevemente.
La prevención primaria se enfoca en la prevención de la ECC. Incluye la citada Terapéutica de
cambio de estilo de vida, que también se aplica a la prevención secundaria. Consiste básicamente en
tratar de lograr los niveles óptimos de C-LDL cambiando hábitos como el de fumar, aumentar la actividad
física, diminuir el peso y adoptar una dieta establecida por NCEP, llamada Dieta de cambios terapéuticos
de estilo de vida (TLC: therapeutic lifestyle changes). Se pueden agregar fitosteroles o fibra viscosa. Exis-
ten discordancias sobre la dieta apropiada. Algunos grupos recomiendan reducir un 10% lo hidratos de
carbono reemplazándolos por ácidos grasos monoinsaturados.
Si la dieta no es suficiente para alcanzar los valores deseables de C-LDL, se agrega tratamiento
farmacológico.
La prevención secundaria está dirigida a las personas que han padecido o padecen de ECC o
equivalente. Esta es más agresiva y generalmente se asocia a tratamiento farmacológico para lograr los
valores deseables de C-LDL.

El colesterol-no-HDL (C-NO HDL)

Categorías de riesgo,
C-LDL (normotrigliceridémicos y
C-NO HDL (hipertrigliceridémicos)
Categoría C-LDL deseable C-NO HDL deseable (mg/dL)
(mg/dL)
ECC y ECC equivalentes < 100 < 130
Múltiples factores de < 130 < 160
riesgo (2+)
0-1 factores de riesgo < 160 < 190
 LIPIDOS 27

ESTIMACION DE RIESGO A 10 AÑOS PARA HOMBRES(SCORE DE FRAMINGHAM)

EDAD (a) PUNTOS COLESTEROL 20-39 40-49 50-59 60-69 70-79

20-34 -9 TOTAL (a)
35-39 -4 < 160 0 0 0 0 0
40-44 0 160-199 4 3 2 1 0
45-49 3 200-239 7 5 3 1 0
50-54 6 240-279 9 6 4 2 1
55-59 8 >280 11 8 5 3 1
60-64 10
65-69 11 20-39 40-49 50-59 60-69 70-79
70-74 12 (a)
75-79 13 NO FUMA- 0 0 0 0 0
DOR
HDL PUNTOS FUMADOR 8 5 3 1 0
>60 -1
50-59 0 PRESION SIN CON
40-49 1 SISTOLICA TRATAMIENTO TRATAMIENTO
<40 2 <120 0 0
120-139 0 1
140-149 1 2
150-159 1 2
>160 2 3

PUNTAJE TOTAL % DE RIESGO A 10 AÑOS

<0 <1
0 1
1 1
2 1
3 1
4 1
5 2
6 2
7 3
8 4
9 5
10 6
11 8
12 10
13 12
14 16
15 20
16 25
17 >30
 LIPIDOS 28

ESTIMACION DE RIESGO A 10 AÑOS PARA MUJERES (SCORE DE FRAMINGHAM)

EDAD (a) PUNTOS COLES- 20-39 40-49 50-59 60-69 70-79

TEROL (a)
20-34 -7 TOTAL
35-39 -3 < 160 0 0 0 0 0
40-44 0 160-199 4 3 2 1 1
45-49 3 200-239 8 6 4 2 1
50-54 6 240-279 11 8 5 3 2
55-59 8 >280 13 10 7 4 2
60-64 10
65-69 12 20-39 40-49 50-59 60-69 70-79
70-74 14 (a)
75-79 16 NO FU- 0 0 0 0 0
MADOR
HDL PUNTOS FUMA- 9 7 4 2 1
DOR
>60 -1
50-59 0
PRESION SIN CON
40-49 1
SISTOLICA TRATAMIENTO TRATAMIENTO
<40 2
<120 0 0
120-139 1 3
140-149 2 4
150-159 3 5
>160 4 6

PUNTAJE TOTAL % DE RIESGO A 10 AÑOS

<9 <1
9 1
10 1
11 1
12 1
13 2
14 2
15 3
16 4
17 5
18 6
19 8
20 11
21 14
22 17
23 22
24 24
25 >25