FARMACOLOGÍA CÓDIGO NEGRO

TEMA 33. ANTIANGINOSOS

1. ANGINA DE PECHO
La angina de pecho es un dolor, opresión o malestar, generalmente torácico, atribuible a isquemia miocárdica
transitoria, acompañado de alteraciones de la función ventricular, pero sin necrosis (si existiese necrosis
estaríamos ante un infarto de miocardio).

Tenemos una situación en la que hay una cardiopatía de las arterias coronarias (arterioesclerosis) que hace que
no llegue el suficiente flujo al corazón. Por tanto, hay una zona del corazón que se encuentra en isquemia (no
hay suficiente aporte de oxígeno), pero sin necrosis. Los fármacos van a ser útiles para el tratamiento de esta
fase, no para el infarto de miocardio.

En un cuadro de cardiopatía isquémica estable distinguiremos diversos tipos de anginas según su etiología:
• De esfuerzo: El dolor se desencadena por ejercicios físicos, emociones u otras circunstancias que aumentan
la demanda de oxígeno por el miocardio. Grado I: el esfuerzo que la desencadena es extenuante, a Grado
IV: el esfuerzo es mínimo. Suele deberse a aterosclerosis coronaria oclusiva.
• De reposo: La angina de reposo se origina por un espasmo temporal en una arteria coronaria. Este
estrechamiento reduce el flujo sanguíneo que llega al corazón y provoca angina. Ocurre de manera
espontánea, sin esfuerzo. El estrés emocional, el tabaquismo y el consumo de cocaína pueden
desencadenar este tipo de angina de pecho. Una forma especial es la angina variante o de Prinzmetal
(elevación transitoria del ST del ECG durante la crisis, pero no es debido a la aterosclerosis), dolor de pecho
en reposo, que ocurre en la noche o en la madrugada.
• Mixta: coexisten angina de reposo y de esfuerzo sin predominio claro de ninguna de ellas.

La cardiopatía isquémica puede ser:

• Angina de pecho estable.
• Angina inestable.
• Angina variante (Prinzmetal).
• Infarto agudo de miocardio.

Esto es importante, ya que los tratamientos que vamos a utilizar en cada caso son diferentes. Los fármacos
antianginosos no son paliativos en sentido estricto: se utilizan para mitigar la isquemia miocárdica, pero
normalmente el angor suele tener un sustrato patológico como la ateroesclerosis de arterias coronarias en el
que los fármacos no van a hacer nada. Tan solo van a mitigar la falta de riego en una zona del corazón que
determina una isquemia miocárdica transitoria y por tanto el dolor propio de la angina. Además, algunos
fármacos en la angina de pecho estable pueden producir espasmos en determinados pacientes como por
ejemplo los fumadores.

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2. FLUJO CORONARIO, ISQUEMIA E INFARTO

El corazón es un órgano que recibe un aporte sanguíneo bajo para todo lo que trabaja. Es decir, existe un menor
riego en relación con el consumo de O2 comparado a otros órganos, por lo que en un momento dado el corazón
puede ser muy vulnerable a esta falta de riego.

El flujo coronario va a estar regulado por varios factores: físicos y los metabolitos vasodilatadores.
• Lo más típico en la producción de angor es que se desprenda un trozo de la placa de ateroma, generándose
una alteración del endotelio y por tanto un proceso de trombosis local que puede obstruir completamente
el vaso. Incluso puede ocurrir que la placa pueda llegar a romperse y desprenderse, que sea embolizada a
zonas distales con vasos más pequeños, donde el compromiso del riego será permanente porque se ha
obstruido el vaso, generándose infarto, con la necrosis del tejido afectado.
• Por otra parte la isquemia cardiaca también puede producir isquemia sin que se llegue a trombosar
completamente la coronaria y produzca infarto. En este caso produciría una angina típica y estable.
• Dentro de todo este proceso también puede haber un componente vasosespástico en la arteria coronaria.

Se pensaría que a una persona con cardiopatía isquémica habría que darle un vasodilatador para las coronarias,
pero de todos los fármacos que vamos a usar hay un grupo que produce vasodilatación coronaria y que,
además, el mecanismo por el que actúa NO es la vasodilatación coronaria fundamentalmente.
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2.1. FLUJO CORONARIO EN SÍSTOLE Y EN DIÁSTOLE

• Durante la SÍSTOLE tiene lugar prácticamente el colapso de los vasos de la zona subendocárdica. Por la forma
en la que se produce la contracción cardíaca, la región subendocárdica se queda literalmente sin riego
sanguíneo, de forma que quedan sometidos a un período de isquemia relativa, y entonces se liberan
factores vasodilatadores intentando compensar este proceso.
• Por otro lado, en la DIÁSTOLE, cuando la compresión que ejerce el corazón sobre el vaso está reducida, se
produce una reapertura, una distensión del vaso de la región subendocárdica. Además, se liberan ciertos
factores vasodilatadores que harán que las coronarias de la región subendocárdica se dilaten al máximo.

Por tanto, deducimos que la zona del subendocardio es la más vulnerable a ser afectada por la angina o un
infarto. Es donde si existen problemas de HTA o sobrecarga de volumen empieza a producirse el remodelado
de forma más intensa (fibrosis, apoptosis). Por tanto, tenemos que velar por que la sangre llegue a la región
subendocárdica.

La circulación coronaria presenta tres características que la diferencian de otras circulaciones regionales:
• En primer lugar, el corazón presenta un metabolismo fundamentalmente aeróbico, por lo que el aporte
coronario de O2 al miocardio debe ser constante.
• En segundo lugar, las arterias coronarias irrigan el miocardio, que es el órgano que genera la presión
arterial y determina el flujo sanguíneo en los distintos tejidos del organismo.
• Por último, la obstrucción de las arterias coronarias por una placa de ateroma, un trombo o un aumento
del tono coronario (vasoespasmo) conduce a un desequilibrio entre el aporte coronario y las demandas
miocárdicas de O2 (MVO2), denominado cardiopatía isquémica, que representa la principal causa de
mortalidad en los países más avanzados.

El flujo sanguíneo coronario se realiza a través de las arterias coronarias principales, izquierda y derecha, que
nacen en los senos de Valsalva, situados por detrás de las valvas derecha e izquierda, respectivamente, de la
válvula aórtica. Sin embargo, la porción más interna del endocardio puede nutrirse de la sangre que contienen
las cavidades cardíacas.

COMPRESIÓN EXTRAVASCULAR.
En el corazón se producen variaciones en la presión intramiocárdica a lo largo del ciclo, que hace que el flujo
sanguíneo esté influido por la compresión extravascular. Las variaciones en la compresión extravascular
influyen en el flujo sanguíneo coronario de forma fásica. Durante la sístole, la contracción del músculo y el
aumento de la presión intra-cavitaria comprimen las arteriolas de resistencia. Se produce un aumento en la
resistencia vascular y una disminución del flujo sanguíneo coronario (Q), que puede llegar a ser casi nulo en las
arteriolas del subendocardio. Al comienzo de la diástole, con la reducción de la contracción muscular y de la
presión intracavitaria, el flujo sanguíneo coronario aumenta de manera brusca.

DISTRIBUCIÓN TRANSMURAL DEL FLUJO.

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El flujo sanguíneo coronario (Q) también varía a lo largo de las diferentes capas de la pared del corazón durante
el ciclo cardiaco. En el subendocardio se produce un flujo intermitente a lo largo del ciclo cardiaco,
observándose un flujo prácticamente nulo durante la sístole, puesto que sus arterias están totalmente
comprimidas por la compresión extravascular. Sin embargo, en la superficie del miocardio la compresión es
menor. De este modo, el subendocardio recibe sangre sólo durante la diástole. La hipoxia celular sufrida
durante la sístole por la región subendocárdica estimula la liberación de metabolitos vasodilatadores que,
durante la diástole reducen la resistencia vascular coronaria e incrementan el flujo en el subendocardio frente
al subepicardio. El 80% del flujo coronario subendocárdico tiene lugar en diástole.

Es importante recordar que la vascularización de esta zona se produce durante la diástole, por lo que podemos
intentar solucionar una situación de isquemia:
• Alargando la diástole, disminuyendo la frecuencia cardiaca.
• Disminuyendo el llenado, así se disminuye la tensión de la pared.

2.2. FACTORES MECÁNICOS QUE INFLUYEN EN EL FLUJO CORONARIO

Mirando la gráfica vemos:
• La presión del ventrículo aumenta durante la sístole y disminuye durante la diástole (línea azul).
• La presión en la aorta será la que se transmita a las coronarias: durante la sístole la P del ventrículo supera
a la de la aorta, por lo que las coronarias en ese momento van a estar prácticamente colapsadas; en cambio
en la diástole baja la presión del ventrículo y es cuando se produce el flujo coronario. Este período es en el
que se nutre la región subendocárdica y se denomina ventana para el flujo coronario, que además es en
donde vamos a incidir nosotros para modificar el aporte de oxígeno a nuestra región subendocárdica.

La ventana durante la cual tiene lugar el flujo coronario en la región subendocardica (vulnerable a la isquemia)
está condicionada por:
• Duración de la diástole.
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• Presión de llenado ventricular en diástole (PDVI) (si bajamos la tensión del ventrículo durante la
diástole, disminuirá el colapso que están ejerciendo las paredes ventriculares sobre las arterias
coronarias y, de esta forma, aumentará el flujo a través de ellas).
• Presión aórtica diastólica (si disminuye, se facilita el flujo coronario).

También podemos aumentar el calibre coronario, lo cual tiene más interés a nivel global. Al aumentar el calibre
coronario en el corazón en general, se puede facilitar algo el aporte de oxígeno.

2.3. DETERMINANTES DEL FLUJO CORONARIO

El 80% del flujo coronario izquierdo ocurre durante la diástole. Podemos dividirlos por un lado en términos de
aporte, y por otro en términos de demanda o consumo de oxígeno.

En cuanto al aporte depende de:

• Presión arterial durante la diástole (PAo Diast).
• Duración de la diástole (tiempo de perfusión).
• Tensión intraparietal diastólica (PTDV): Compresión extravascular. Es máxima en subendocardio.
• Calibre coronario

En cuanto al consumo de oxígeno por parte del miocardio se puede modificar mediante:
• Frecuencia cardiaca.
• Contractilidad.
• Tensión intramiocárdica sistólica, que va a depender de:
o Resistencias periféricas (poscarga)
o Presión de llenado ventricular cuando empieza la sístole (precarga).
La tensión que va a tener que generar el corazón en sístole es más grande cuanto más altas sean las
resistencias periféricas y cuanto más lleno este el ventrículo en relación a su precarga.
Disminuyendo cualquiera de los cuatro parámetros anteriores vamos a conseguir disminuir el consumo de
oxígeno (nos interesa para el tratamiento del angor).

2.4. EFECTO DE LA FRECUENCIA CARDIACA SOBRE EL FLUJO CORONARIO.

En esta tabla se ve el efecto de la FC sobre el flujo coronario y sobre la demanda:
• La demanda de oxígeno es mayor a medida que aumenta la FC (relación lineal).
• El flujo de la región subepicárdica prácticamente no se modifica en función de la FC porque no hay cambios
relevantes en el diámetro.
• El flujo en la región subendocárdica SIN patología coronaria disminuye el aporte de oxígeno a medida que
aumenta la FC.
• En una persona en esa región subendocárdica con coronarias patológicas (ej: estenosis) el flujo y el aporte
de oxígeno son reducidos de forma drástica.

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La región del corazón más vulnerable a la arteriosclerosis coronaria es la región subendocádica. Los
tratamientos farmacológicos tienen por objetivo preservar el equilibrio entre el requerimiento miocárdico de
O2 (demanda) y flujo coronario (aporte) en la región más vulnerable.

Nosotros con nuestros fármacos podemos realizar dos abordajes principalmente a nivel de la región
subendocárdica:
- Aumentar el aporte de oxígeno: a través de la duración de la diástole, de modificar la resistencia de las
coronarias y de modificar la tensión de la pared.
- Disminuir el consumo de oxígeno: incidiendo sobre la FC, la tensión de la pared y la contractilidad.

FACTORES QUE DETERMINAN EL APORTE Y LAS DEMANDAS DE O2 AL MIOCARDIO:

3. FÁRMACOS ANTIANGINOSOS
o Nitratos y afines
o Bloqueantes β-adrenérgicos
o Antagonistas del Calcio
o Otros: ivabradina (se ha introducido recientemente)

3.1. NITRATOS Y AFINES

- Nitroglicerina.
- Dinitrato de isosorbida.
- Mononitrato de isosorbida.
- Molsidomina.

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- Nitrito de amilo
El representante más conocido es la nitroglicerina, que suele administrarse por vía sublingual en crisis de ángor.
La nitroglicerina es un explosivo, y observando los efectos que tenían en los trabajadores de la fábrica de
explosivos se llegó a la conclusión de que tenía un efecto vasodilatador venoso. Hay muchos nitratos cuyo
efecto es similar, y que se diferencian en la forma de administración: una vez al día, en parche, por vía
sublingual, etc.

3.1.1. MECANISMO DE ACCIÓN

Vasodilatación preferentemente venosa.

El efecto farmacológico tiene que ver con el NO: todos incrementan el NO producido por las células
endoteliales. Esto hace que se active la guanilil-ciclasa, que transforma GTP en GMPc, disminuye la cantidad de
calcio y produce una vasodilatación VENOSA (la acción arterial es mínima).

Existe un fármaco, el sildefanilo (viagra) que puede interaccionar con los nitratos inhibiendo la fosfodiesterasa-
V del GMPc (enzima responsable de la inactivación del GMPc a GMP). Así, lo que va a hacer es aumentar los
niveles de GMPc, mostrando una acción sinérgica con los nitratos, de forma que se van a incrementar mucho
los efectos venodilatadores. Está totalmente contraindicada su asociación puesto que es muy peligroso; al
tomar ambos medicamentos juntos, el paciente corre el riesgo de sufrir una vasodilatación enorme y de un
problema de toxicidad importante.

3.1.2. APORTE
Los nitratos no modifican el aporte coronario (muy escaso efecto), por lo que no van a prevenir excesivamente
el ángor por espasmo coronario.

De los mecanismos de aporte, lo más relevante en el caso de los nitratos será la tensión intramiocárdica
diastólica, disminuyéndola enormemente: al producir vasodilatación venosa disminuirá la precarga, reducen
el retorno venoso y al reducir el retorno venoso reducen mucho la tensión de la pared en la diástole, ya que
disminuyen el llenado ventricular.

Durante la diástole, en la zona de riesgo subendocárdica van a verse mucho menos colapsadas las arterias
porque va a estar más relajado el músculo, facilitando que haya flujo y aporte de oxígeno en el área isquémica
(subendocárdica).

En muchos pacientes se crean arterias colaterales con la isquemia prolongada, lo cual es muy bueno para ellos,
ya que a veces los colaterales son tantas que son suficientes para poder suplir la área isquémica; en este caso
los fármacos tendrán un efecto moderado porque son poco vasodilatadores arteriales (no afectan
prácticamente al flujo de las colaterales). Nosotros estamos hablando de un vasodilatador venoso.

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No modifican la duración de la diástole o, en todo caso, la reducen: esto es porque pueden llegar a producir
una vasodilatación venosa tan importante que si se reduce mucho el llenado del ventrículo también lo hace el
vaciado (la sístole), de manera que se produce una hipotensión que genera una taquicardia refleja que
disminuye la duración de la diástole.
• Uno de los problemas de estos fármacos de hecho es que puedan producir unos niveles tan importantes de
hipotensión que disminuya por un lado la presión de llenado de las coronarias y que disminuya el llenado
del ventrículo, y entonces pueda provocar un infarto.

No van a producir bradicardia y no van a producir mayor duración de la diástole. No tiene muchos efectos sobre
la FC.
• No tienen alteraciones en el vasoespasmo coronario.

3.1.3. CONSUMO
El consumo de oxígeno depende de la tensión de la pared en la sístole, entonces fundamentalmente depende
del llenado, de la precarga.
• Al administrar los nitratos se produce una disminución del retorno venoso por lo que disminuye el llenado,
de manera que hay una gran disminución de la tensión en sístole, disminuye la precarga y por tanto el
volumen de llenado ventricular en el momento en que se produce la contracción cardíaca (P sistólica). La
poscarga estará igual o ligeramente disminuida.
• No van a provocar cambios ni en la contractilidad ni en la FC, salvo que aparezca una cierta compensación
simpática secundaria a la hipotensión, un mecanismo reflejo.

Las paredes coronarias se encontrarán menos comprimidas por la disminución de la tensión IM diastólica, por
lo que favoreceremos el flujo a la zona isquémica.

El principal efecto de los nitratos es: aumentan el aporte de sangre a la zona isquémica porque disminuyen la
tensión miocárdica durante la sístole, y además debido a eso reduzco el consumo de oxígeno. Lo importante es
recordar que estos fármacos, gracias a su efecto vasodilatador venoso, van a disminuir la precarga cardíaca.
Todos sus efectos serán derivados de esto.

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Su vasodilatación afecta preferentemente a las venas, por lo que su efecto es escaso (solo se produce a dosis
elevadas) sobre el calibre de las arterias coronarias, colaterales de las arterias coronarias y vasoespasmo
arterial coronario. Reduce el retorno venoso y, por tanto reduce la presión de llenado diastólico del
ventrículo. Ello reduce la presión que se ejerce sobre la pared de los vasos subendocárdicos durante la
diastole y favorece el flujo sanguíneo en esta región (la más vulnerable a la isquemia).

3.1.4. FARMACOCINÉTICA
Algunos nitratos tienen muy buena biodisponibilidad y efecto muy rápido que hace que al ponerlos por vía
sublingual alivien el ángor en muy poco tiempo. Los hay de administración por distintas vías e incluso por
parches de liberación retardada.

3.1.5. EFECTOS ADVERSOS

• Cefalea (por la vasodilatación venosa intracraneal).
• Síncope nitroso: si nos pasamos con la dosis de nitroglicerina y no estamos atentos a la PA, el paciente
puede sufrir una disminución tan grande del llenado ventricular que dé lugar a una disminución del flujo
sanguíneo (porque habrá una eyección ventricular pequeña) y con ello a un síncope nitroso.
• Hipotensión postural (en personas ancianas es un problema serio, pueden caerse y romperse la cadera).
• Tolerancia. Para recuperar la eficacia del fármaco y que no se desarrolle dicha tolerancia los pacientes que
llevan parches de nitroglicerina deben quitárselos un rato por la noche, para dar tiempo a que se produzca
la recuperación y la medicación vuelva a hacer efecto. La tolerancia se recupera pronto, pero obliga a
suspender el tratamiento hasta que se recupere el efecto.

3.1.6. INTERACCIONES
Son frecuentes, ya que existen ciertas sustancias que potencian la vasodilatación causada por los nitratos:
- Alcohol: Hipotensión severa.
- Antagonistas del Ca: Hipotensión grave.
- Sildefanilo y análogos: Hipotensión muy grave.
-
Hay que advertir a los pacientes que esta combinación de fármacos es muy peligrosa, porque además suele
coincidir el rango de edades en el que se toman.

3.2. ANTAGONISTAS BETA ADRENÉRGICOS

- No selectivos β1 y β2: Propranolol.
- Cardio-selectivos β1: Atenolol, metoprolol, bisoprolol.

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- Mixtos α y β: Carvedilol, labetalol.

- Propiedades vasodilatadoras: Celiprolol.
Nos valen todos los fármacos.

3.2.1. MECANISMO DE ACCIÓN

Estos fármacos tienen efectos tanto sobre el aporte como sobre la demanda.
• El principal efecto es el aumento de la duración de la diástole, así mejoran la irrigación y la vascularización.
• Es importante saber que los β-bloqueantes producen vasoconstricción coronaria (señalado en rojo), por lo
que estarían contraindicados en pacientes con ángor espástico y de reposo (porque pueden provocar
vasoespasmo coronario). Si le administramos los beta bloqueantes a una persona con ángor espástico
puede producir un infarto.
• Disminuyen la contractilidad y la FC, por lo que disminuyen de manera muy importante el consumo de
oxígeno (disminuyen mucho la demanda).
• Los efectos sobre la precarga y la poscarga son dependientes de cada fármaco.

Un beta-bloqueante disminuye la frecuencia cardiaca, aumentando la duración de la diástole, por tanto también
puede tener efectos antianginosos. Es importante entender la influencia de la FC sobre el flujo coronario.
Conforme aumenta la FC, el flujo coronario para la zona subendocárdica disminuye (ya que acortamos la
diástole) y sin embargo la demanda aumenta. Por tanto, es importante reducir la FC no solo para mejorar el
flujo de las coronarias sino también para reducir la demanda del corazón (reducir el consumo de O2).

3.2.2. CONTRAINDICACIONES (tenerlas muy presentes)

• Angina de reposo o mixta (componente espástico) • Raynaud/vasculopatía periférica.
• Bloqueo A-V. • Diabetes.
• Bradicardia. • Hiperlipemias.
• Insuficiencia cardíaca. • Depresión.
• Asma bronquial/EPOC.

3.3. ANTAGONISTAS DEL CALCIO

• Dihidropiridinas (DHP):
o Nifedipino (retard).
o Amlodipino.
• Verapamilo.
• Diltiazem.

3.3.1. CONTRAINDICACIÓN
DHP de corta duración: pueden producir taquicardia refleja y aumentan el consumo de oxígeno, por lo que no deben
administrarse a pacientes con cardiopatía isquémica, ya que aumentaríamos la FC y podríamos provocarle un infarto.
Por ello se dejaron de usar.

3.3.2. MECANISMO DE ACCIÓN

Los antagonistas del calcio, en cuanto al aporte, van a producir vasodilatación arterial (los nitratos eran, por el
contrario, vasodilatadores venosos). Las DHP son más selectivas para los vasos y verapamilo y diltiazem más para el
corazón.
NITRATO → VASODILATACIÓN VENOSA
ANTAGONISTAS DEL CALCIO → VASODILATACION ARTERIAL

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3.3.3. APORTE
Aumentan aporte de O2 al miocardio: Supone una ventaja potencial la vasodilatación coronaria (especialmente si
hay vasoespasmo, ya que mejoran el flujo sanguíneo coronario, en contraste con beta bloqueantes, lo que les
proporciona utilidad en la terapia profiláctica crónica).

• Sobre el aporte de oxígeno lo que van a hacer es aumentarlo, ya que aumentan el calibre de las arterias
coronarias.
• El flujo por las colaterales también va a aumentar.
• Disminuyen el vasoespasmo coronario.

Es decir, lo importante es que estos fármacos aumentan el calibre coronario y disminuyen el vasoespasmo a nivel de
estas arterias, por lo tanto son los más indicados para el ángor con componente espástico, bien sea la angina de
reposo, de espasmo coronario o de componente mixto.

3.3.4. DEMANDA
Disminuyen la demanda de O2: Disminuyen la poscarga (reducen resistencias periféricas); Verapamilo y Diltiazem:
Efectos inotrópico – y cronotropo –. La disminución de la frecuencia cardiaca aumenta el tiempo de perfusión
endocárdica.

• Disminuyen la poscarga de manera que hay menor tensión intramiocárdica durante la sístole y disminuyen el
consumo de oxígeno.
• La diferencia entre dihidroperidinas y verapamilo y diltiazem radica en la FC:
o Verapamilo y diltiazem van a disminuir la FC y la contractilidad, y van a aumentar la duración de la diástole y
disminuir el consumo.
o En el caso de las DHPs lo que va a ocurrir es que la FC no varía o bien aumenta (son más sensibles a su acción
los vasos). Además, dependen del efecto reflejo que se pueda poner en marcha.

Los antagonistas del calcio se pueden utilizar con seguridad en muchos pacientes con contraindicaciones para la
terapia β-bloqueante.

3.4. ASOCIACIONES
NO USAR dilitazem + beta bloqueantes: son demasiado cardiodepresoras.
NO USAR verapamilo + beta bloqueantes, pues ambos deprimen la contractilidad cardiaca

3.5. IVABRADINA (no ha hablado de ella)

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