Ana cameon Manu alimentaria lunes, febrero 27, ern AN) 24 Texicologi Puesios SMentado su poder de wxicidad a vera ar el tiempo de permanencia. Lo contra: He oe rpentan su poder tOxico tras Ser metabo radas por 1a flora intestinal en el colon, lugar bsorbidas en mayor grado antes de este nivel. Dentro de este apartado hay que tener en cuenta factores como la diarrea y el estreni 2, ya que ambos suponen una alteraci6n is moslidad intest {Factores quimices, como por ejemplo Ia formacion de complejos insolubles © quclton fue pueden faciitar 0 inhibit Ia absorcin, Como ejemplos tenemos el Acido citrico, que fjov que aumcnia a abeorsisn dee, oel EDTA, Mecanismos de absorcion de sustancias La membrana celular es una bicapa lipfdica que funciona como una barrera que controls ¢ de moléculas a su través, La zona interior ¢ hicapa es lipofilica, por lo que s6lo permite el 0 de las sustancias liposolubles 0 de molécu- las de bajo peso molecular sin carga. Si se deja ra tiempo suficiente, en principio cualquier molécula podria atravesar la membrana; sin embargo, la velocidad de difusi6n variaria dependiendo de su tamafio y de su solubilidad, Por tanto, moléculas pequefias no polares, tales como el O, y el CC bicapa y la atraviesan répidamente. Moléculas Polares sin carga difunden répidamente a través, de la bicapa si son pequefias, como el agua, el ctanol o el glicerol. Pero difunden lentamente si son grandes, como la glucosa, los aminodcidos 0 ‘os nucleétidos, Sin embargo, la bicapa es muy , se disuelven en la el repetto toxi impermeable a los jones y a las moléculss gadas, independientemente de su tamaio. Por todo ello, se necesitan proteinas de transporte especializadas € lancias diffciles de atra Ta absorcion de aquellas sus ar Ja membrana. 1. Transporte de macromoléculas: endocitosis y exocitosis El transporte de molécalas de gran tamiafto se realiza mediante la formacién de vesiculas y 1a unién de estas con la membrana (Figura 2.6). Si la sustancia se transporta hacia dentro se h de membrana hacia el interior de la célula for mindose la Hamada vesicula endocttica. En la formacién de la vesicula se atrapa liquido y sus tancias del fquido extracelular que S© transpor- tan hacia el interior de la célula, La pinocitosis vesiculas mas pequenias (0,1-0,2 pm), ¥ ocurre en casi todas las células. Laexocitosis es la formacién de vesfculas en ol interior de las células, Ilamadas sectetoras, ue al fundirse con el interior de la membrana ENDocTOSIS <¢ : a VGe@ Vesicula EXoCTOSIS eso Vesicula Fusion de le vesiesle Secrecién Figura 2.6. Endocitotis y exocitoss, Principles meconismes de cbsorcibn de Kxicospresentes en aimentcs Trorspertedores COTRANSPORTADOR TRANSPORTE TNO Figure 2.7. Meconismes de anspor celular, eliminan hacia el Ifquido extracclular su contenido, 2. Transporte pasive Difusion simple La difusion simple se define como e miento de particulas a través de la membrana a favor de su gradiente de concentracién y. en su rico (gradiente electroquimico). por la Hamada caso, el La difusion simple se r ecuacién de Fick: J =P A(C1-C2), donde: elocidad de difusién o flujo ‘oeficiente de permeabilidad A = drea de la secci6n a recorrer Cl y €2 =concentraciones a ambos lados de El coeficiente de perme: cnte de difusién del soluto en el medio a), que a su vez dependeri de varios facto- res como el tamafio € interacci6n de las molécu- i de soluto con las de agua, y su solubilidad en cl medio. Asf, gases como el O; y CO, tienen altos coeficientes de permeabilidad, por tanto difundirén répidamente por las membranas celu- lares. 26 —Toxicolegia almentaria Scturacin Velocidad de transporte Concentrocon de susirto Figure 2.8, Cinética de saturacién tipo Michaelis Menten. as caracteristicas que presenta este sistema de transporte son: 1. Permite el transporte de sustancias hidro filicas a mayores velocidades de las que cabrfa esperar por su coeficiente de per- meabilidad. ‘Alcanza la saturacion a concentraciones tas de sustrato, con cinética de satura- cin tipo Michaelis-Mei La proteina transportadora presenta espe- cificidad por el soluto El transporte presenta inhibicién competi tiva por solutes de estructura conocida, Difusi6n a través de canales iénicos Es la difusi6n facilitada de iones. Jones como el Na‘, K*, Ca”, Cy HCOS, al no ser liposolu- bles, atraviesan la membrana a través de unas proteinas integrales, distribuidas por toda Ia ‘membrana, lamadas canales, que no son mas ‘que poros abiertos en las membranas celulares. Los canales iénicos tienen dos propiedades importantes que los diferencian de simples poros acuosos: Son selectivos: permiten el paso de deter- minados iones. Casi todos estin regulados: pueden cam- biarsu conformacién pasando de un esta- do cerrado a un estado abierto, Mipales mecen duciendo potasio. En cada ciclo se intercambian 3 jones sodio por 2 iones potasio y se tuna molécula de ATP. Si no fuera por de Na*. el sodio tender el potasio a salir, ambos d ade su gradiente electroquimico e intro hidroliza Ia bomba la célula y forma pasiva por sus gradicntes de concentracion, entrar en I Transporte activo secundario Es el transporte de solutes en contra de si gra- diente electzoquimico utilizando la enereta cenada en el soluto (un mieve a fav adiente de encenracion de oro ibera energia potencial cuando se ‘or de su gradiente clectroquimico) se mueve a favor de gradiente, aprovechéncose la energia liberada en este movimiento, Al man tenerse el gradiente del sodio gracias a la bomba a-K"-ATPasa, esto indica que estos sistemas de transporte también dependerdn del funciona- miento de la bomba. Por ello reciben el nombre de transporte activo secunderio, Estos sistemas se comportan como los siste- ‘mas de transporte pasivo mediados por el trans- INTERCAMBIADOR Figura 2.9. _Transporte activo secundario, 28 —_Texicologia olimenteria Estas uniones estrechas hacen también posible que las protefnas transportadoras se sus lugares respectiv rmientos de elas entr sitien en ‘0s sin que existan movi- mbos sitios de la mem x os brana. Esta disposicién es clave para el trang. porte transcelular a través de. | las células epitelial Transporte de sustancias toxicas en el tracto digestivo Aunque la mayoria de toxic. tracto digestivo mediante procesos de transpor te pasivo (especialmente én simple), te pasivo (especialmente por difusién simple) existen muchos otros que, o bien son demasiada grandes para atraves, mbranas celulares através de los poros ac Sfobo através de les poror aeuosos o son tan lipsfobos Pueden disolverse en los dominios lip dicos de dichas membranas. Es en estos casos Conde entran en juego otros procesos de t Porte (transporte activo, difusié endocitosis) de los 0s se absorben en el . facilitada desertos anteriormente, En los tltimos alos se han realizado avances significativos en lo referente al transporte mediado de xenobidticos, gracias a | a caracteri- zacién funcional y molecu n prote " lar de diferentes fami fnas transportadaras, La primera familia de transportadoresidenificados ve obi Vo a partir de células tumorale rola: istencias a diversos farmacos anticance que utilizaban estos transportadores Para expulsarlos de su interior. Por ello se les dio el nombre global de multidrug resistance Proteins (MDR) © glucoproteinas P (P. ) coproteinas P (P-gp) (Rozman y Klaassen, 2001). Ow. a " as familias rela. cionadas con 1a anterior, aunque con diferencias cn cuanto a la especificidad de sustrato, son las ulidrag resistance-associated proteins (MRP) Inanarroeinas de resistencia del cancer de ama (breast cancer resistance aaa Droteins, OMTE p ambiEn podemos citar Ins familias {ereanic anion transporting polypeptide), de nen impertante en el transporte hepa. ‘éticos; los transportadores de La difusién simple « través de la membrana no tiene direccién predominante, y no ¢s espe ceffica para una determinada sustancia. Ya que la velocidad de difusién, existiendo un gra diente de concentracién, depende del coefi- ciente de permeabilidad, y conociendo que I membrana celulares liposoluble, esto nos indi yn mejor 1a cca que las sustancias que atravies membrana celular por difusién simple son las lipofflicas. Si son hidrofilicas difundirdn lenta mente, y uilizarén otros mecanismos de trans porte Difusién facilitada Es una difusi6n simple ayudada por una protef na integral de membrana, que recibe el nombre de transportador o canal dependiendo del tipo de sustancias (Figura 2.7). También se rige por los gradientes electroquimicos, Por tanto, la difu- siGn facilitada se limita por el gradiente y el niimero de transportadores 0 canales. Alexistir en la membrana un ntimero limita- do de transportadores, la velocidad de transpor- te se satura, y se dice que el transporte muestra cinética de saturacién tipo Michaelis-Menten, con constantes cinéticas para la protefna, veloci- dad maxima (Vmax) y constante de transporte (km) (Figura 2.8). Movimiento de agua a través de la membrana celular: canales de agua 0 acuoporinas Existen canales de agua 0 acuoporinas en la membrana plasmética que explican la alta velo- ccidad con la que se mu de un medio hidrofébico. El a a favor de su gradiente de concentracién, 0 to que mismo, desde donde hay una menor concentra: cién de soluto a donde hay mAs concentracién de soluto. Habitualmente se habla d de gradiente osmético. Se define 1a presién osmotica de una soluci6n como la presién nece saria para evitar el flujo neto de agua a través tuna membrana que separa dicha solucién de ot que contiene agua pura, Cuando un separa dos soluciones con distinta presién osmné- tica, el agua se moverd desde la que tiene menor presién osmética a la que la tiene mayor. 3. Transporte activo Transporte activo primario Existen proteinas intrinsecas de membrana, a madas generalmente bombas iGnicas, que util zan energia metabélica para transportar iones en contra de un gradiente de concentracién 0 eléc- trico, El uso de este gasto de energia acoplado a un sistema de transporte define a este transporte como activo primario. La fuente de energia uti- lizada es el ATP sintetizado por las mitocon- Arias, el cual es roto 0 hidrolizado por las bombas y lo llevan a ADP, usando la energia almacenada enel tercer enlace de fosfato, Por este motivo las bombas iGnicas reciben ademés cl nombre de ATPasas, por su capacidad para hidrolizar ATP (Figura 2.7), ‘La mis conocida de todas las bombas es 1a Na’-K’ ATPasa 0 bomba de Na’. Es la mis abundante en los organismos superiores. Se localiza en la membrana plasmética de casi todas las células eucaridticas, en la regién baso- lateral, y su funci6n es mantener baja la concen- traci6n de sodio dentro de la célula y alta Ia de potasio. Esto lo consigne porque continuamente esid transportando sodio hacia fuera dela célula vamos de absercion de Yes en alimentos 27 Portador: son proteinas intrinsecas de membra- NA, presenian especificidad, muestran cinética Saturante inhibicidn competitiva. Difieren del Uansporte pasivo en que transportan en contra de gradiente eléctrico y/o quimico, y necesitan de la disipacién del gradiente iénico para obtener la energia, Funcionalmente, se clasifican en (Figura 2.9): 1. Sistemas de cotransporte: el soluto trans- Dortado se mueve en la misma direccién que el in sodio. Como ejemplos pode mos citar los sistemas de transporte de azicares y de aminoscidos existentes en el intestino delgado y tibulo proximal Sistemas de antitransporte o intercambio (antiporters) ol soluto se mueve en direc ci6n contraria al in. Por ejemplo, el intercambiador Na’ /H’ Todos estos mecanismos de transporte se dis- tribuyen entre las regiones de la membrana cel Jar, en Ia regién apical y en la basolateral. La polarizacion de las células se mantiene por la Presencia de uniones estrechas entre las células. COTRANSPORTADOR aniones, OAT (organic anion transporter) ¥ de cationes, OCT (organic cation transporter); © las familias de transportadores de nuclestidos (nucleotide transporter, NT), metales divalentes (divalent-metal ion transporter, DMT) y pépti- dos de pequeiio tamafio (oligopeptide iranspor- ter, PEPT). De los transportadores mencionados ante- riormente, las familias MDR, MRP y BCRP constituyen sistemas de transporte activo prima- rio, ya que obtienen la energfa necesaria a partir de la hidrélisis del ATP (Lautier et al., 1996; Borst ef a/., 1999; Hooiveld et al., 2001). Por otra parte, OATP, OAT, OCT y PEPT son todos tansportadores activos secundarios o terciarios, puesto que obtienen energfa a expensas del intercambio o del cotransporte de iones intra 0 extracelulares (Burckhardt y Wolff, 2000: Dresser er al.,2001; Lee ef af., 2001). Los trans- portadores localizados hasta la fecha en el trac- to digestivo humano se recogen en la Tabla 2.1 Debido al continuo aumento en la identificacion de les genes responsables de la sintesis de estos transportadores, y que a menudo se les da varios nombres diferentes segtin el grupo investigador tesponsable de dicha identificacién, cl Comité de Nomenclatura de Genes Humanos (Human Gene Nomenclature Committee) ha realizado una clasificacién esténdar, englobandose | las Proteinas transportador : as Con nombres como solute carrier superfamily (SLC) y ATP-binding cassette transporters (ABC) (Mizuno et a sae (ABO) (Mizu 1, Hi portad: le tener en cuenta que algunos trans- lores primarios que extraen sustrato de célula, como MDR1, MRP2 0 BCRP, se coco tran en la membrana apic. c excretando los sustratos hy neuen: al de los enterocitos, cia el lumen int nal, Por lo tanto, e ie pa lo tanto, estas proteinas transportadoras stiuirfan un mecanismo limitador de 1a absorcién neta de ciertos téxicos (Goioh ef al 2000; Hirohashi er af 2000), De hecho, la secteciOn scent &t a