ANTIBIOTICI

 Lijekovi se koriste za liječenje infektivnih bolesti još od 17. stoljeća

 Paul Ehrlich 1906. godine ukazao na potrebu pronalaska tvari koje će imati veću moć
uništavanja mikroorganizma
 Penicilin je otkriven 1929. godine, kada je A. Fleming primijetio da je plijesan, koja je
kontaminirala kulturu stafilokoka, razorila okolne porasle kolonije bakterija
 Tokom narednih 25 godina istraživanja kemoterapijskih agenasa su se fokusirala na
supstance mikrobnog porijekla koje se nazvane antibiotici
Mehanizmi djelovanja antimikrobnih lijekova
 selektivna toksičnost
 inhibicija sinteze
 staničnog zida bakterije,
 inhibicija sinteze
 proteina
 inhibicija sinteze nukleinskih kiselina
SELEKTIVNA TOKSIČNOST
 Idealni antimikrobni agens iskazuje selektivnu toksičnost, što znači da je lijek štetan
za patogena, ali ne i za domaćina
 Selektivna toksičnost je obično relativna, a ne apsolutna, što znači da lijek u
koncentracijama koje domaćin tolerira može uništititi infekciozni agens
 Selektivna toksičnost je funkcija specifičnih receptora potrebnih za vezanje lijeka koji
se nalaze na stanici mikroorganizma, ali ne i domaćina, ili može ovisiti o inhibiciji
biokemijskih reakcija neophodnih za patogena, ali ne i za čovjeka
INHIBICIJA SINTEZE STANIČNOG ZIDA
 Bakterije imaju čvrsti stanični zid koji održava njihov oblik i veličinu, te ih ujedno štiti
od mehaničkih i osmotskih oštećenja
 Stanični zid bakterija sadržava polimer koji se naziva peptidoglikan
 Svi β-laktamski antibiotici su selektivni inhibitori sinteze bakterijskog staničnog zida i
zbog toga su aktivni samo prema bakterijama koje su u stadiju razmnožavanja
 Nedostatak toksičnosti β-laktamskih antibiotika za sisavce tumači se činjenicom da u
stanicama sisavaca ne postoji peptidoglikan
INHIBICIJA FUNKCIJE CITOPLAZMATSKE MEMBRANE
 Citoplazma bakterija je okružena citoplazmatskom membranom koja služi kao
selektivna permeabilna barijera, vrši aktivni transport i kontrolira unutarnji sastav
bakterijske stanice
 Citoplazmatska membrana bakterija i gljiva se razlikuje po svom sastavu od stanične
citoplazmatske membrane animalnih stanica i može se lakše oštetiti djelovanjem
određenih agenasa, što predstavlja temelj selektivne toksičnosti
INHIBICIJA SINTEZE PROTEINA
 Djeluju tako što se vežu na receptore na 30S podjedinici ribosoma i sprječavaju
vezanje glasničke RNK (mRNK) na ribosom i stvaranje inicijacijskog kompleksa
 Drugi mehanizam djelovanja antibiotika je pogrešno očitavanje genetskog koda što
dovodi do ugrađivanja „krivih“ aminokiselina u polipeptidni lanac i sinteze
nefunkcionalnih bjelančevina koje ne mogu vršiti svoju ulogu kao enzimi ili strukturni
elementi bakterijske stanice pucanja polisoma i nastanka monosoma koji ne mogu
vršiti sintezu bjelančevina
INHIBICIJA SINTEZE NUKLEINSKIH KISELINA
 Rifampicin inhibira rast bakterija vezanjem na DNK- ovisnu RNK-polimerazu bakterija.
Na taj način inhibira sintezu bakterijske RNK
 Kinoloni inhibiraju sintezu bakterijske DNK blokiranjem enzima DNK-giraze
 Sulfonamidi i trimetoprim ometaju metabolizam folne kiseline, pa djeluju kao
antifolati. P-aminobenzojeva kiselina (PABA) je esencijalni metabolit za sintezu
purinskih baza u mnogih mikroorganizama
MEHANIZMI BAKTERIJSKE REZISTENCIJE NA ANTIBIOTIKE

 Proizvodnja enzima pomoću kojih se mijenja struktura antibiotika

 Stafilokoki rezistentni na penicilin G proizvode enzim β-laktamazu koji razara β-
laktamski prsten u penicilinu
 Penicilinaze, cefalosporinaze
 β-laktamaze širokog spektra

 Promjena permeabilnosti za lijekove

 Promjene u strukturi porina vanjske membrane mogu dovesti do smanjene
propusnost za β-laktamske antibiotike.
 Tetraciklini se akumuliraju u osjetljivim bakterijama, ali ne u rezistentnim.
 Rezistencija na polimiksine je također posljedica impermeabilnosti za te lijekove.
 Anaerobne bakerije imaju intrinzičnu rezistenciju na aminoglikozide jer im nedostaje
aktivni transportni sistem koji je ovisan o citokromu.
 Modificiranje receptorske molekule za antibiotike
 Promjene PBP molekula onemogućuju vezanje β-laktamskih antibiotika ili se oni vežu
sa smanjenim afinitetom, tako da ne može doći do inhibicije transpeptidaza koje su
važne za poprečno umrežavanje molekule peptidoglikana.
 Rezistencija na peniciline u S. pneumoniae i enterokoka nastaje zbog promjene ili
gubitka PBP molekula.
 Eritromicin-rezistentni organizmi imaju promjenjeni receptor na 50S podjedinici
ribosoma zbog metilacije 23S ribosomske RNA.

 Prelazak na metabolički put koji zaobilazi reakciju inhibiranu lijekom

 Bakterije rezistentne na sulfonamide ne trebaju ekstracelularnu PABA, nego poput
stanica sisavaca koriste preformiranu folnu kiselinu iz okoliša

 Proizvodnja drugih enzima

 Proizvodnja drugih enzima koji su daleko manje osjetljivi na lijek, ali koji mogu izvršiti
svoju metaboličku funkciju.
 U bakterija rezistentnih na trimetoprim enzim dihidrofolat-reduktaza je mnogo
slabije osjetljiva na inhibiciju trimetoprimom nego u trimetoprim-osjetljivih bakterija

 PORIJEKLO REZISTENCIJE NA ANTIMIKROBNE LIJEKOVE

 Kromosomska rezistencija
 Ekstrakromosomska rezistencija- plazmidi
 Unakrsna rezistencija

 Kromosomska rezistencija
 Nastaje kao rezultat spontanih mutacija u kromosomskom lokusu koji kontrolira
osjetljivost na određeni antimikrobni lijek.
 Prisutnost antimikrobnog lijeka djeluje kao selekcijski mehanizam koji suprimira rast
osjetljivih organizama i daje prednost rezistentnom mutantu

 Ekstrakromosomska rezistencija
 Bakterije često sadržavaju ekstrakromosomske genetske elemente koji se nazivaju
plazmidi.
 Neki plazmidi nose gene rezistencije na jedan ili više antimikrobnih lijekova.
 Plazmidni geni za antimikrobnu rezistenciju obično kodiraju sintezu enzima koji
mijenjaju strukturu antimikrobnih lijekova

 Unakrsna rezistencija
  Mikroorganizmi rezistentni na određeni antibiotik također mogu biti otporni i na
ostale antibiotike iz iste skupine koji djeluju istim mehanizmom. Takva veza postoji
među agensima koji su kemijski srodni, npr. različiti aminoglikozidi, ili kod onih koji
imaju isti mehanizam djelovanja, npr. makrolidi i linkomicini
Skupine antibiotika:
 BETA (β) - LAKTAMSKI ANTIBIOTICI
 AMINOGLIKOZIDI
 SULFONAMIDI
 TETRACIKLINI
 MAKROLIDI
 KLORAMFENIKOL
 LINKOZAMINI
 KINOLONI
 GLIKOPEPTIDI
 OKSAZOLIDINONI
 STREPTOGRAMINI
 POLIMIKSINI

Makrolidi, tetraciklini, aminoglikozidi

Makrolidi
 Prvenstveno bakteriostatici; vezujući se za podjedinicu ribosoma 50S,
inhibiraju bakterijsku sintezu proteina.
 Makrolidi su antibiotici koji sadrže laktonski prsten a 11 do 19 atoma ugljika i
glikozidno vezane posebne šećere.
 Prvi predstavnik ove grupe bio je eritromicin koji je dobijen 1952. godine
 Oralno se relativno slabo apsorbiraju
 Mogu se također dati parenteralno
 Svi makrolidi dobro difundiraju u tjelesne tekućine izuzev u likvor a
koncentriraju se u fagocitima.
 Izlučuju se uglavnom putem žuči
 Azitromicin
 Klaritromicin
 Diritromicin
 Eritromicin
 Telitromicin
 Ovi su lijekovi djelotvorni protiv aerobnih i anaerobnih gram–pozitivnih koka
 Makrolidi se smatraju lijekovima izbora za infekcije streptokokom grupe A i
pneumokokne infekcije kad se ne može primijeniti penicilin.
 Makrolidi su lijekovi izbora za infekcije koje je uzrokovala M.
pneumoniae, Legionella ili Bordetella pertussis i za kliconoše C. diphtheriae
 Djelotvorni protiv atipičnih respiratornih patogena, često se primjenjuju za
infekcije donjeg dišnog sustava
 Makrolidi se koriste za simptomatsku bolest mačjeg ogreba
 Makrolidi se ne koriste za meningitis
Eritromicin
 Dobija se mikrobiološkom metodom ekstrakcijom kulture gljivice
Streptomyces erythreus.
 Djeluje na brojne G+ patogene bakerije kao što su pneumokoke, streptokoke,
korinebakterije i listerije.
 Takođe djeluje i na neke G- bakterije kao što su Neisseria, Haemophillus
influenzae i dr.
 Također djeluju na mikoplazme, klamidije, legionelu i neke druge bakterije
 Koristi se kod slijedećih infekcija:
– infekcija respiratornog sistema;
– infekcija kože i potkožnog tkiva
– konjunktivitisa kod novorođenčadi i pneumonije kod male dece
– urogenitalnih infekcija
– pertusisa, listerioze, legionarske bolesti, teškog oblika akni, difterije, šarlaha,
trahoma, primarnog sifilisa i sl.
Azitromicin
 Azitromicin se proizvodi iz eritromicina, kemijskom transformacijom
makrolidnog prstena – uvođenjem dušika
 Iako ima isti mehanizam djelovanja i vrlo, vrlo sličan spektar djelovanja,
azitromicin ima svojstvo da se u krvotoku koncentrira u leukocitima
 Kada nastane nekakva upala izazvana infekcijom bakterijama leukociti kreću
prema mjestu upale zbog saniranja iste
 S njima kreće i azitromicin koji se nalazi u leukocitima. Na taj način leukociti
specifično odnose i koncentriraju azitromicin točno tamo gde je najpotrebniji:
na mjestu infekcije. Zbog te osobine primenjuje se samo jednom dnevno, a
terapija traje samo 3 dana.
 Koristi se za slične indikacije kao i eritromicin, ali prije svega za infekcije gornjih
i donjih respiratornih puteva koje su zapravo najčešće infekcije koje se javljaju
u ljudskoj populaciji
Klaritromicin
 Razlika između klaritromicina i eritromicina je zaista minimalna. Naime, razlika
je samo u jednoj metiliranoj hidroksilnoj grupi
 za razliku od eritromicina klaritromicin je stabilan na želučanu kiselinu, brže se
resorbira iz probavnog sustava, djelotvorniji je.
 Klaritromicin je protiv streptokoka i stafilokoka aktivniji od eritromicina.
 Koristi se za liječenje uglavnom istih ili sličnih infekcija kao i eritromicin i
azitromicin
 Važno za napomenuti je da se klaritromicin (uz amoksicilin i pantoprazol)
koristi u trojnoj terapiji eradikacije bakterije Helicobater pylori iz želuca gdje
uzrokuje čir na želucu.

Aminoglikozidi
 Baktericidni.
 Vežu se za ribosom 30S i na taj način ometaju sintezu bakterijskih proteina.
 Nakon što je Flemingovo otkriće iznijelo na svjetlo dana novi pristup borbe
protiv infektivnih bolesti, Waxman i saradnici do 1944. otkrivaju niz antibiotika
glikozidne građe. Do 1944. izoliran je prvi aminoglikozidni antibiotik –
streptomicin. Waxman je 1952. primio Nobelovu nagradu za ovo otkriće.
 Aminoglikozidi se oralno slabo apsorbiraju, ali se zato dobro apsorbiraju iz
peritoneuma, pleuralne šupljine, zglobova (pa se nikada ne smiju aplicirati u
navedene tjelesne šupljine) i ogoljele (oštećene) kože
 Aminoglikozidi se izlučuju glomerularnom filtracijom a poluvijek u serumu
iznosi 2 do 3 h
 Poluvijek eliminacije raste eksponencijalno s padom GF
 Aminoglikozidi se propisuju za ozbiljne gram–negativne infekcije, posebno
za Pseudomonas aeruginosa
 Djelotvorni su protiv većine gram–negativnih aerobnih bacila, ali ne i protiv
anaeroba i većine gram–pozitivnih bakterija
 Aminoglikozidi se rijetko primjenjuju sami, u pravilu za kugu i tularemiju
 Svi su aminoglikozidi nefrotoksični (često reverzibilno) i ototoksični (često
ireverzibilno)
 Simptomi i znakovi vestibularnog oštećenja su vertigo, mučnina, povraćanje,
nistagmus i ataksija
 Rizični faktori za nefro– i ototoksičnost su visoke doze, vrlo velika
koncentracija u krvi, učestalo doziranje, duže trajanje terapije (posebno > 3
dana), starija dob, te već postojeća bolest bubrega
 Aminoglikozidi mogu produžiti djelovanje neuromuskularnih blokatora (npr.
sukcinilholina ili lijekova sličnih kurareu) i pogoršati slabost mišića kod bolesti
koje remete neuromuskularni prijenos (npr. miastenija gravis).
 To se osobito događa kod prebrze primjene ili pretjerano visoke koncentracije
lijeka u serumu.
 Katkad se mišićna slabost povlači brže nakon davanja neostigmina ili IV Ca.
 Ostali neurološki učinci su parestezije i periferna neuropatija
 Gentamicin
 Neomicin
 Amikacin

Tetraciklini
 Tetracikline je otkrio 1948. godine Duggar. Woodward im je 1953. odredio
strukturu, a struktura im je potvrđena sintezom 1968. godine.
 Bakteriostatski antibiotici koji se vežu za podjedinicu ribosoma 30S, te tako
inhibiraju bakterijsku sintezu proteina.
 Budući da kationi metala (npr. Al, Ca, Mg i Fe) smanjuju apsorpciju, tetraciklini
se ne mogu uzimati s pripravcima koji sadrže ove tvari
 Tetraciklini prodiru u većinu tjelesnih tkiva i tekućina
 Svi se koncentriraju u neopstuiranoj žuči. Međutim, koncentracija u likvoru nije
pouzdano terapijska
 Doksiciklin
 Minociklin
 Tetraciklin
 Tetraciklini su djelotvorni kod infekcija koje uzrokuju rikecije, spirohete
 Tetraciklini se mogu zamijeniti u većini indikacija, premda je minociklin
najbolje proučen za infekcije koje uzrokuje Staphylococcus aureus rezistentan
na meticilin
 Doksiciklin obično ima prednost zbog svoje bolje podnošljivosti i zato jer se
primjenjuje samo 2×/dan za infekcije koje uzrokuju rikecije, Chlamydia i
Chlamydophila, Mycoplasma i Vibrio sp; akutnu egzacerbaciju kroničnog
bronhitisa; Lymesku bolest; brucelozu; antraks; kugu; tularemiju; granuloma
inguinale; i sifilis
 Doksiciklin se koristi za profilaksu malarije koju uzrokuje P.
falciparum rezistentan na klorokin
 Svi oralno primijenjeni tetraciklini izazivaju mučninu, povraćanje i proljev a
mogu prouzročiti Clostridium difficile kolitis i superinfekciju s Candida
 Mogu izazvati eroziju jednjaka ako se ne progutaju s vodom
 Tetraciklini mogu uzrokovati fotosenzitivnost. Mogu dovesti do obojenosti
zubi, hipoplazije zubne cakline, te abnormalnog rasta kostiju u djece ≤8 godina
i fetusa
 Tetracikline treba izbjegavati poslije 1. tromjesečja trudnoće, u dojilja i u djece
<8 godina
 Prekomjerna razina u krvi zbog visokih doza ili renalna insuficijencija mogu
voditi do fatalne akutne masne degeneracije jetre, posebno u trudnoći
 Beta laktamski antibiotici
 Penicilin se dobiva rastom gljivica roda Penicillium, dubokom fermentacijom u
tankovima.
 Ovisno o soju gljivica i o sastavu hranilišta, dobivanju se:
- Benzilpenicilin (penicilin G) ili
- Fenoksimetilpeniclin (penicilin V).
 1957. godine uspjela se fermentacijom dobiti penicilinska jezgra (6 -
aminopenicilanska kiselina), što je omogućilo dodavanje različitih postraničnih
lanaca i stvaranje polusintetskih peniclina različitih svojstava.
 β-laktamski antibiotici ometaju sintezu peptidoglikana koji je sastavni dio
stijenke bakterijske stanice i štiti ju od nepovoljnih utjecaja iz okolice.
 Poremećena sinteza stijenke onemogućava bakteriji da održava osmotski
gradijent između stanice i njene okolice, pa stanica bubri i puca.
 Penicilini imaju baktericidni učinak i stoga su djelotvorni samo na
mikroorganizme koji su u fazi dijeljenja, budući organizmi u fazi mirovanja ne
stvaraju novu stijenku.
 Znatna neškodljivost penicilina za čovjeka temelji se na činjenici da u humanim
stanicama ne postoji peptidoglikan, koji je ciljno mjesto djelovanja penicilina.
 Budući da u stanicama sisavaca ne postoji peptidoglikan, koji je osnova
selektivne toksičnosti β-laktama, ovi antibiotici uništavaju bakterije, a pri tome
ne djeluju na ljudske stanice.
 Mehanizmi rezistencije su:
 produkcija β-laktamaza,
 promjene u porinima i
 mutacije ciljnih molekula proteina koji vežu penicilin
 Farmakokinetika:
 Neke peniciline razlaže želučana kiselina, te su nepogodni za peroralnu
primjenu (benzilpenicilin). Oni koji su otporni na djelovanje želučane kiseline
(fenoksimetilpenicilin) se apsorbiraju u gornjim djelovima tankog crijeva i
postižu vršne (maksimalne) koncentracije u plazmi sat vremena nakon
primjene.
 Poluvrijeme eliminacije u plazmi je kratko (oko 30 minuta),.
 Kod bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega potrebna je korekcija doze
penicilina.
 U najvažnije nuspojave ubrajamo alergijske reakcije (svrbež, osip, povišena
temperatura, angioneurotski edem, anafilaktički šok), proljev (promjena
normalne crijevne flore i oportunističke infekcije uzrokovane bakterijama iz
rodova Pseudomonas i Klebsiella, ili kandidama).
 Prokain i benzatin penicilin. To su depo-preparati za intramuskularnu
primjenu, koji polako oslobađaju penicilin i postižu male, ali dugotrajne
koncentracije u krvi (do 4 sedmice). Ne primjenjuju se u akutnim infekcija zbog
neadekvatnih koncentracija u krvi. Indicirani su u liječenju kongenitalnog luesa
i u kemoprofilaksi. Injekcije su bolne i postoji rizik od produženih nuspojava.
 Fenoksimetilpenicilin (penicilin V) je otporan na želučanu kiselinu i
nepromijenjen ulazi u tanko crijevo odakle se pouzdano resorbira.
 Prikladna je zamjena za benzilpenicilin i liječenje infekcija uzrokovanih
pneumokokom, piogenim sreptokokom i stafilokokima osjetljivima na
penicilin, nakon što se akutna infekcija smirila primjenom benzilpenicilina.
 Penicilini proširenog spektra. Djelotvornost ovih polusintetskih penicilina je
šira od učinka benzilpenicilina na gram-pozitivne i gram-negativne koke, a
obuhvaća i mnoge gram-negativne bacile. Ovi penicilini nisu otporni na β-
laktamaze i stoga ne djeluju na mikroorganizme koji produciraju ove enzime.
 Aminopenicilini su slabije aktivni od benzilpenicilina na većinu gram-pozitivnih
koka. Važna je njihova djelotvornost protiv enterokoka i Haemophilus
influenzae.
 Kombinacija amoksicilina s klavulanskom kiselinom (augmentin, klavocin)
koristi se za liječenje infekcija uzrokovanih mikroorganizmima koji stvaraju β-
laktamazu.
 Klavulanska kiselina je inhibitor β-laktamaza, koji se veže na taj enzim i
kompetitivno zaštićuje molekulu antibiotika. Na taj način pojačava učinak
penicilina protiv onih bakterija koje bi, inače, bile rezistentne jer produciraju β-
laktamazu.
 Aminopenicilini se koriste se za liječenje infekcija gram-negativnim bakterijama
uključujući E. coli, salmonele i šigele. Najčešća primjena je liječenje crijevnih
infekcija uzrokovanih navedenim mikroorganizmima i liječenje infekcija
urinarnog trakta, ako su uzročnici otporni na ostale antibiotike. Osjetljivi su na
β-laktamaze.
 Karboksipenicilini imaju sličan spektar djelovanja, kao i ampicilin, uz dodatnu
djelotvornost na P. aeruginosa.
 Ureidopenicilini imaju prošireni spektar djelovanja, koji uključuje i
djelotvornost na Pseudomonas aeruginosa.
 Klavulanska kiselina se dobiva iz kulture Strepotmyces clavuligerus i ima slabo
prirodno antimikrobno djelovanje, ali inhibira β-laktamaze mnogih gram-
pozitivnih i gramnegativnih bakterija. Djeluje kao suicidni (samoubilački, što
znači da molekula inhibitora biva uništena nakon vezanja na beta-laktamazu)
inhibitor, formirajući ireverzibilni acilni kompleks s β-laktamazom, što dovodi
do gubitka aktivnosti tog enzima.
 Klavulanska kiselina se koristi u kombinaciji s amoksicilinom i tikarcilinom,
kojima pojačava učinak protiv onih sojeva koji proizvode β-laktamaze.
 Cefalosporini su baktericidni, a djelotvorni su protiv gram–pozitivnih i gram–
negativnih bakterija.
 Cefalosporini su klasificirani prema generacijama
 Cefalosporini su prvi put dobiveni iz kulture plijesni Cephalosporium spp.
Njihova molekularna struktura slična je kao kod penicilina.
 U ovoj grupi se nalazi čitav niz antimikrobnih lijekova koji imaju širok spektar
aktivnosti i malu toksičnost.
 Mehanizam djelovanja je sličan djelovanju penicilina, budući da obje skupine
lijekova posjeduju β-laktamski prsten i onemogućuju sintezu bakterijske
stijenke vezanjem na PBP molekule, koje imaju važnu funkciju u završnoj etapi
sinteze peptidoglikana.
 Cefalosporini su osjetljivi na djelovanje β-laktamaza, premda β-laktamski
prsten može biti zaštićen promjenama u strukturi molekule, a što je dovelo do
pojave novih generacija cefalosporina s povećanom aktivnošću prema gram-
negativnim bakterijama.
 Najčešće nuspojave su alergijske reakcije (osip, svrbež, vrućica, anafilaktički
šok), te proljev ili opstipacija kod oralnih cefalosporina.
 Cefalosporini 1. generacije imaju izvrsnu djelotvornost protiv gram–pozitivnih
koka. Među njima, oralni lijekovi se obično koriste za nekomplicirane infekcije
kože i mekih tkiva, koje obično uzrokuju stafilokoki i streptokoki. Parenteralni
cefazolin se često koristi za endokarditis prouzročen sa Staphylococcus aureus
osjetljivim na meticilin (MSSA) i za profilaktički kod kardiotorakalnih,
ortopedskih, abdominalnih i operacija zdjelice.
  Cefalosporini 2. generacije i cefamicini (cefoksitin i cefotetan) često se koriste
za polimikrobne infekcije koje uključuju gram–negativne bacile i gram–
pozitivne koke.
 Cefalosporini 3. generacije su djelotvorni protiv Haemophilus influenzae i
nekih Enterobacteriaceae (npr. E. coli, K. pneumoniae, Proteus mirabilis) koji
ne iskazuju ampC β–laktamaze niti proizvode ESBL. Ceftazidim i cefoperazon su
djelotvorni protiv P. aeruginosa. Oralni cefpodoksim se koristi za
nekomplicirane infekcije kože i mekih tkiva koje uzrokuju stafilokoki i
streptokoki, ali oralni cefiksim i ceftibuten imaju slabu aktivnost protiv S.
aureus pa bi ih trebalo ograničiti na nekomplicirane streptokokne infekcije.
 Lijek 4. generacije cefepim ima dobru djelotvornost protiv gram–pozitivnih
koka (slično cefotaksimu) i Pseudomonasa (slično ceftazidimu) a pojačanu
aktivnost protiv mnogih Enterobacteriaceae.
 Cefalosporini 3. i 4. generacije se obično primjenjuju za polimikrobne infekcije
koje uključuju gram–negativne bacile i gram–pozitivne koke (npr. intra–
abdominalna sepsa, dekubitalni ulkusi, infekcije dijabetičkog stopala
 Ceftriakson i neki drugi lijekovi 3. generacije obično se primjenjuju s
makrolidima (makrolid se koristi da pokrije “atipične” patogene—Mycoplasma,
Chlamydophila, Legionella) za liječenje domicilnih pneumonija.

Antituberkulotici
Tuberkuloza
 Uzročnici:
 Mycobacterium tuberculosis
 Mycobacterium bovis
 Problemi pri liječenju:
 izrazito lipofilna stanična stjenka
 faza mirovanja
 Antituberkulotici:
 tuberkulostatici – većina
  tuberkulocidi – rifampicin, pirazinamid
Antituberkulotici
I.reda:izoniazid (INH)
etambutol (EMB)
antibiotici
 rifampicin (RMP)
II.reda:p-aminosalicilna kiselina (PAS)
pirazinamid
etionamid (IN, TR, JA, RU, USA)
protionamid
morinamid (TR)
tioacetazon (TR)
antibiotici
 cikloserin
 streptomicin (samo kod rezistencije na INH u početku liječenja)
 kapreomicin (ES, CZ, USA, AU, GB, PL, RU)
Standardna terapija: INH + RMP (kroz 9 mjeseci) + EMB (prva dva mjeseca)
• kao generički lijekovi samo za rezistentnu tuberkulozu po odobrenju HZZO

Hidrazidi
Izoniazid, INH
 INH – hidrazid izonikotinske kiseline
 1912. god. prvi puta sintetiziran
 1951. god. otkriveno njegovo tuberkulostatsko djelovanje
 supstitucijom na piridinskom prstenu gubi se djelovanje
Mehanizam djelovanja:
 u mikroorganizmu se hidrolizira u izonikotinsku kiselinu
 antagonist nikotinamida u NAD-u
Izoniazid, INH (Eutizon B6®)
Djelovanje:
 bakteriostatik i baktericid (ovisno o dozi)
 brzo se resorbira
 pojavljuje se u fetusu i majčinom mlijeku te cerebrospinalnoj tekućini
Nuspojave:
 česte alergije
 oštećenje jetre (hepatitis) posebice kod alkoholičara (važno kontrolirati jetrene
enzime)
 oštećenje bubrega (2% populacije)
 probavne smetnje (5% populacije)
 neurotoksičnost (rijetka pri terapijskim dozama)
→ kombinacije s vitaminom B6 (piridoksin)
(EUTIZON B6)
Sinteza INH
4-metil-piridin -> izonikotinska kiselina -> etilni ester izonikotinske kiseline ->izoniazid
Etambutol
(Etambutol®)
Etambutol
Tiosemikarbazoni i tioamidi
Tioacetazon
Etionamid
Pirazinamid
(Pyrazinamid®)
Pirazinamid
p-aminosalicilna kiselina, PAS
  1909. god. prva sinteza
 1946. god. otkriveno tuberkulostatsko djelovanje
 u vodenoj otopini nestabilna
 koristi se u obliku Ca i Na soli - stabilnije
 mala toksičnost
 za liječenje potrebne velike
doze – do 12 g/dan