TOKSIKOLOGIJA I METABOLIZAM LIJEKOVA – ZAVRŠNI

9.2. 2022. GODINE

1. Kako etanol inducira aktivnost enzima citohrom P450?

Etanol je tvar za koju je poznato da inducira aktivnost enzima citokrom P450 i to enzima
citokrom P4502E1 i P4503A4. Indukcija je moguća na dva načina:
• stabilizacijom već sintetizirane mRNA i/ili
• stabilizacijom proteina enzima

2. Učinak etanola na P450 2E1:

• Ovisan je o koncentraciji etanola u stanici odnosno o primjenjenoj dozi;
• Kod viših koncentracija (doza) vezanjem oksigena u strukturi etanola na
hemsko željezo na način liganda, etanol ima učinak inhibitora enzima citokrom
P450 2E1;
• Kod nižih koncentracija (doza) ima učinak induktora stabilizacijom proteina.
• Budući se aktivnost enzima citokrom P450 2E1 povezuje sa toksičnim učincima
brojnih lijekova (npr. paracetamol, izoniazid, halotan) i drugih ksenobiotika
(halogenirani ugljikovodici) to se ovi ksenobiotici ne smiju uzimati tokom i
neposredno nakon prestanka uzimanja etanola

3. Navedi neke induktore enzima CYP 450?

Fenobarbital, deksametazon, izonijazid, etanol, policiklični aromatski ugljikovodici,
aromatski amini,...
4. Važne zajedničke karakteristike induktora citokroma P450 su:
• supstrati induciranog enzima citokrom P450
• dobra topivost u lipidima
• produženi t1/2 u organizmu
• nakupljaju se u ćeliji nakon višekratne primjene
• induktor je obično i supstrat induciranog enzimskog sistema.

5. O čemu ovisi dužina trajanja indukcije nakon prestajanja uzimanja induktora?

Dužina trajanja indukcije nakon prestajanja uzimanja induktora (npr. barbiturata) ovisi o
osobinama induktora i može trajati od 5-7 dana (kod barbiturata), a i do 20 dana nakon
prestanka uzimanja glutetimida ili karbamazepina.
6. O čemu ovisi indukcija i čega ona može biti posljedica?
Povećanje katalitičke aktivnosti enzima (INDUKCIJA) stimulacijom odnosno aktivacijom
ovisna je o koncentraciji tvari i enzimu, a moža biti posljedica:
- ubrzavanja koraka tokom reakcije koji bitno utiču na brzinu ukupne reakcije
(«rate limiting step») u metaboličkom ciklusu enzima citokrom P450;
- alosteričkih učinaka induktora na strukturu proteina vezanjem induktora izvan
aktivnog mjesta enzima;
- učinaka na redoks potencijal Fe u hemskoj skupini P450;
- učinaka na fizičko-hemijske osobine membrane mikrosoma/endoplazmatskog
retikuluma);
- destabilizacije kompleksa enzim-produkt reakcije (E-P).

7. Navedi tvare aktivatora aktivnosti enzima?

 Metirapon
 Otapala (aceton)
 7,8-Benzoflavon
 Prirodni flavonoidi i neki lijekovi (npr. dapson, testosteron)

8. Šta je heterostimulator?
Stimulator može biti i supstrat enzima kojeg stimulira.

9. Navedi enzime na koje ksenobioici mogu vršiti undukciju?

- P450
- NADPH-citokrom P450-reduktaza
- FMO)
- dehidrogenaze 6-fosfata
- dehidrogenaze izocitronske kiseline
- UDPG-glukuronoziltransferaze, UGT
- topive UDPG-dehidrogenaze
- glutation S-transferaze i
- transportnih sistema: P-gp, MRP i dr
10. Navedi korake u reakcijskom ciklusu P450 na koji najčešće imaju učinak inhibitori?
To su:
- vezanje supstrata,
- prenošenje elektrona sa reduktaze na P450
- vezanje molekulskog oksigena
- prenošenje aktiviranog oksigena na supstrat

11. Navedi najčešće načine inhibicije enzima citohrom P450?

1. Stvaranje reverzibilnih kompleksa nekovalentnim vezanjem je najčešći mehanizam
inhibicije kod interakcija lijek-lijek.
- inhibicija ovisi o dozi (svi supstrati kod dovoljno visoke doze mogu biti
inhibitori);
- prolazna je i prestaje eliminacijom inhibitora iz organizma;
- može biti izazvana i produktom reakcije;
- inhibitori reagiraju sa enzimom P450 u koracima prije nastajanja aktivnog
oblika kisika.
Kompetitivna inhibicija, najčešći oblik inhibicije enzimske reakcije kod primjene više
lijekova istovremeno. Inhibitor sprečava vezanje supstrata na aktivno mjesto enzima.
Nekompetitivna inhibicija, inhibitor se veže na mjesto izvan aktivnog centra enzima,
moguća je kod vezanja elektrofilnih inhibitora i nije česta kod metabolizma lijekova.
Inhibicija produktom reakcije, npr. inhibicija enzima citokrom P450 2E1 fenolom,
produktom reakcije oksidacije benzena.
Inhibicije koordinativnim vezanjem inhibitora sa željezom u hemu (nastajanjem ligandnih
veza sa željezom).Ovim načinom vezanja zauzima se šesto ko-ordinativno mjesto i mijenja
se redukcijski potencijal željeza (cimetidin).Do inhibicije može doći i istovremenim
koordinativnom vezom sa željezom i hidrofobnim vezama na aktivno mjesto enzima
(imidazoli, piridini).
2. Nastajanjem stabilnih kompleksa («quasi-irreversibile complexes») sa intermedijerom
metaboličke reakcije.
- ovaj tip tipa inhibicije nastaje kovalentnim ili čvrstim nekovalentnim vezanjem
(primjer, inhibicija 5α-reduktaze testosterona finasteridom)
- potrebna je metabolička aktivacija inhibitora inhibiranim enzimom pri čemu
nastaje intermedijer, koji čvrsto koordinira sa željezom ili se čvrsto veže na
aktivno mjestoenzima (acilhidrazini, alkil- i arilamini, eritromicin,
troleandomicin);
- inhibitori reaguju sa P450 enzimom u koracima tokom ili nakon nastajanja
aktivnog oblika kisika;
- inhibicija je ovisna o dozi i vremenu.
3. Ireverzibilnim vezanjem na hem ili protein (suicidni inhibitori):
 - tokom reakcije inhibitori se metabolički aktiviraju enzimom u reaktivne
produkte koji se kovalentno vežu na protein i inaktiviraju enzim
(hloramfenikol);
- ovisna je o dozi i vremenu;
- enzimska aktivnost se obnavlja ponovnom sintezom enzima;
- sporije se očituje ali ima jači učinak nego reverzibilna inhibicija;
- inhibitori reagiraju sa koracima u ciklusu P450 tokom ili nakon nastajanja
aktivnog oblika kisika

12. Inhibicije reakcija biotransformacija u terapiji:

Enzimi monoamino-oksidaze (MAO)
- brojni lijekovi inhibitori enzima MAO koriste se u terapiji kao antidepresivi;
- inhibicijom MAO enzima dolazi do nakupljanja simpatomimetskih amina unutar
adrenergičkih neurona sa mogućom posljedicom hipertenzivnih kriza;
- to posebno dolazi do izražaja kod kombinacija simpatomimetika sa tricikličkim
antidepresivima (imipramin).

Enzimi ksantin-oksidoreduktaze (XOR)

- inhibicija enzima XOR tokom razgradnje purinskih baza se koristi za tretiranje
gihta odnosno smanjuje se nakupljanje mokračne kiseline u zglobovima.

Biosinteza tetrahidrofolne i folne kiseline

- inhibicija sulfonamidima, trimetoprimom, metrotreksatom;
- smanjuje se biosinteza tetrahidrofolne i folne kiseline koje su esecijalne za rast
i razvoj bakterija i tumorskog tkiva.

Enzimi P450
- inhibicija enzima citokrom P450, čijim katalitičkim djelovanjem nastaju
reaktivni intermedijeri i metaboliti, je jedan od mogućih pristupa prevenciji
pojave neoplastičnih oboljenja i toksičnih učinaka ksenobiotika;
- primjena inhibitora se mora pažljivo provesti jer postoji mogućnost da se pri
nespecifičnim inhibicijama inhibiraju i enzimi koji kataliziraju reakcije
nastajanja netoksičnih metabolita odnosno da se inhibiraju reakcije
detoksikacije ksenobiotika.
- primjer mogućeg smanjenja rizika toksičnih reakcija je primjena neselektivnog
inhibitora cimetidina kod toksikacije velikim dozama paracetamola.
- korištenje inhibitora u svrhu terapije nalazimo kod primjene inhibitora enzima
koji kataliziraju biosinteze steroidnih hormona (antiestrogeni i antiandrogeni)
- Opisanim mehanizmima inhibicije za enzime P450 mogu se inhibirati i enzimi
UGT
13. Kako djeluju prirodni spojevi na inhibiciju enzima?
Prirodni spojevi svojim učinkom inhibicije katalitičke aktivnosti enzima citohrom P450
mogu umanjiti toksični učinak hemijskih tvari koje se aktivnošću ovih enzima prevode u
reaktivne (toksične) metabolite i intermedijare. Primjeri takvih tvari su dialil disulfid,
eugenol i trans-resveratrol.
14. Kako jonizirajuće zračenje utiče na aktivnost enzima?
Ionizirajuće zračenje može, ovisno u dozi, imati za posljedicu različiti učinak, povećanje
aktivnosti enzima kod manjih doza, a smanjenje aktivnosti kod većih doza zračenja (npr.
SOD enzima).

15. Navesti primjere fizioloških odgovora interakcije toksične supstance sa normalnim

metaboličkim procesima
Interakcija toksične supstance sa normalnim metaboličkim procesima može uzrokovati
fiziološke odgovore kao što je paraliza mišića, pad krvnog pritiska ili leziju tkiva u nekom
organu.

16. Navesti tipove toksičnih odgovora

Tipovi toksičnog odgovora
1. Direktno toksično djelovanje: lezija tkiva
2. Farmakološki, fiziološki i biohemijski učinci
3. Teratogeneza
4. Imunotoksičnost
5. Mutageneza
6. Karcinogeneza
Toksični odgovor može biti tipa sve ili ništa ili graduiran

17. Koji su glavni načini detekcije toksičnih odgovora

Glavni načini detekcije toksičnih odgovora su sljedeći:
1. Smrt. LD50 metoda se ranije koristila, ali danas postoje novi indikatori toksičnosti
2. Patološke promjene. Ovo bi mogao biti razvoj tumora ili razaranje tkiva, ali bi
detekcija bila moguća makroskopski ili mikroskopski
3. Biohemijske promjene. Mogu se ogledati u učincima na enzime, npr inhibicija, ili u
promjenama određenih metaboličkih puteva. Osim toga, pojava enzima ili drugih
 supstanci u tjelesnim tečnostima može ukazati na prelazak tih supstanci iz tkiva zbog
njihovog oštećenja
4. Fiziološke promjene. Ogledaju se u promjeni krvnog pritiska, temperature ili u
odgovoru na određeni stimulus
5. Promjene u normalnom statusu. To su jednostavni markeri kao npr promjene u
tjelesnoj težini, unosu hrane i tečnosti, izlučivanji urina, a mogu se potvrditi hemijskim,
biohemijskim ili histopataloškim analizama

18. O kojim faktorima ovisi toksični odgovor?

Toksični odgovor ovisi o mnogim faktorima uključujuči:
- važnost datog tkiva
- stepen specijalizacije (u smislu funkcije)
- funkcionalnog kapaciteta
- sposobnosti reparacije oštećenja

19. Navesti razloge zašto određeni organ predstavlja specifični cilj toksičnosti
Iako toksične supstance mogu ispoljiti svoje učinke na bilo kojem tkivu ili organu, ipak često
oštećuju samo specifične organe.
Razlozi zašto određeni organ predstavlja cilj za toksičnost:
1. Snabdjevanje krvi
2. Prisustvo određenih enzima ili biohemijskih puteva
3. Funkcija ili pozicija organa
4. Osjetljivost na oštećenja
5. Mogućnost reparacije oštećenja
6. Prisustvo određenih uptake sistema
7. Sposobnost da se substance metabolizira i balans toksikacija/detoksifikacija
8. Vezivanje za određene makromolekule

20. Kakva je osjetljivost ka toksičnosti kod metabolički aktivnijih ogana?

Organi koji su metabolički aktivni (jetra) su osjetljiviji nego organi sa manjom
metaboličkom aktivnošću (koža). To je zato što mnoge supstance zahtjevaju aktivaciju prije
nego postanu toksične. Toksičnost ovisi i o balansu toksikacija/detoksifikacija i drugim
faktorima. Jetra, iako ima najveću metaboličku aktivnost, ima i veliku sposobnost
detoksifikacije.
21. Kakva je osjetljivost ka toksičnosti kod dobro vaskulariziranih organa?
Svi organi dobro opskrbljeni sa krvi kao npr bubrezi će se u većoj mjeri izložiti toksikantu
nego npr tkiva sa slabom perfuzijom krvi (kosti).
22. Kapacitet reparacije kod različitih tkiva?
Organi ili tkiva koji se nalaze na mjestu ulaska toksikanta (GIT) se mogu izložiti njegovim
većim koncentracijama prije nego se diluiraju pomoći krvi ili drugih tjelesnih tečnosti, pa
mogu biti osjetljiviji nego npr mišićna tkiva koja su udaljena od mjesta ulaska toksikanta.
Visoko specijalizirani i vitalni organi kao CNS su osjetljivi na oštećenja i ne mogu se lahko
reparirati u odnosu npr na adipozno tkivo koje je manje specijalizirano i manje vitalno.
Unos i koncentriranje ksenobiotika (bubrezi i jetra) mogu uticati na osjetljivost organa na
toksičnost.
Vezivanje za makromolekule kao npr melanin u oku, može također uticati na ciljnu
toksičnost.
23. Kako utiče enzimska inhibicija i indukcija na toksičnost?

Enzimska inhibicija (smanjenje aktivnosti) ili indukcija (povećanje aktivnosti) je jedna od

važnih osobina enzima koji kataliziraju biotransformacije ksenobiotika u jetri i drugim
tkivima. Često su one selektivne za određene enzime, što znači da se specifično povećava
ili smanjuje biotransformacija nekog određenog ksenobiotika. Sam efekat indukcije i
inhibicije aktivnosti enzima se može iskazati povećanjem ili smanjenem terapijskog i / ili
toksičnog efekta ksenobiotika. Npr. u istraživanju iz 1964. godine došlo se do zaključka da
je jednokratna primjena fenobarbitala zajedno sa heksobarbitalom imala za posljedicu
smanjenje (inhibiciju) metabolizma heksobarbitala. Dok je višekratna primjena
fenobarbitala prije davanja heksobarbitala uzrokovala povećanje (indukcija) metabolizma
heksobarbitala (indukcija).
Indukcija - povećanje enzimske aktivnosti kao posljedice povećanja biosinteze i/ili
aktivnosti već sintetiziranog enzima i pojavljuje se uslijed izlaganja stanice hemijskoj
tvari/lijeku (induktoru).
Enzimi koji se najviše induciraju sa ksenobioticima su P450, UGT i transportni sistemi.
Mehanizmi indukcije su različiti i može podrazumijevati:
 Povećanje brzine sinteze proteina (enzima) – dešava se povećanjem transkripcije
gena koji kodira protein induciranog enzima interakcijom sa specifičnim
receptorima; spor proces
 Stabilizacija enzima – brzi proces
 Sporija razgradnja enzima – brzi proces

Inhibicija - smanjenje metabolizma neke tvari uslijed prisustva druge tvari. Koraci u
reakcijskom ciklusu P450 na koji najčešće imaju učinak inhibitori su:
 - vezanje supstrata,
- prenošenje elektrona sa reduktaze na P450
- vezanje molekulskog oksigena
- prenošenje aktiviranog oksigena na supstrat
Najčešći načini inhibicije enzima citokrom P450 lijekovima su:
1.Stvaranje reverzibilnih kompleksa nekovalentnim vezanjem je najčešći mehanizam
inhibicije kod interakcija lijek-lijek.
2.Nastajanjem stabilnih kompleksa («quasi-irreversibile complexes») sa
intermedijerom metaboličke reakcije.
3. Ireverzibilnim vezanjem na hem ili protein (suicidni inhibitori)
Ako je ishodišna supstanca toksična, faktori kao što je enzimska indukcija ili inhibicija koje
mogu uticati na distribuciju, metabolizam ili ekskreciju će tako uticati i na toksičnost te
supstance. To važi u slučaju da toksičnost ovisi o dozi.

24. Koliko su česta oštećenja jetre uzrokovana lijekovima?

Kako je jetra jedan od ulaznih portala, izložena je mnogim potencijalno toksičnim supstancama
koje se unose ishranom (aditivi, kontaminanti, lijekovi) i to je čest eksperimentalni organ kod
životinjskih modela. Kod ljudi, oštećenje jetre je manje često i samo 9% neželjenih učinaka
lijekova se odnosi na jetru.

25. Zašto je jetra ciljni organ za toksične supstance?

Jetra je ciljni organ za toksične supstance zato što:
1. Jetra ima veliki i raznovrsan metabolički kapacitet pa može metabolizirati
ksenobiotike, ali taj metabolizam ne rezultira uvijek detoksifikacijom, već jetru nekad
čini i ciljnim organom za toksičnost.
2. Jetra ima važnu ulogu u intermedijernom metabolizmu i sintezi, pa time interferira
sa endogenim metaboličkim putevima koji mogu dovesti do toksičnih učinaka
3. Sekrecija žuči je također jedan od faktora. Bilijarna ekskrecija ksenobiotika može
dovesti do visokih koncentracija, kao što je slučaj se hepatotoksičnim lijekom
furosemidom.
4. Jetra je dobro opskrbljena sa krvi pa je i izložena relativno visokim koncentracijama
toksičnih supstanci koji se apsorbuju iz GIT.

26. Da li je jednaka metabolička aktivnost kod svih hepatocita?

Hepatociti ili parenhimalne ćelije čine 80% jetre (volumno) i glavni su izvor metaboličke
aktivnost. Ipak, ta metabolička aktivnost ovisi o lokaciji hepatocita. Na primjer, hepatociti
zone 1 su više aerobni i imaju sve što im je potrebno za metaboličke puteve kao što je beta
 oksidacija masnih kiselina, ali i više GSH i GSH peroksidaze. Ovi hepatociti sadrže i više
alkohol dehidrogenaze pa mogu metabolizirati alil alkohol u toksični akrolein koji dovodi
do nekroze u zoni 1. Zona 3 ima visok sadržaj CYP P-450 i NADPH citohrom P-450
reduktaze, i sinteza lipida je izraženija u ovoj zoni. To objašnjava zašto je zona 3 najčešće
oštećena i zašto je akumulacija lipida čest odgovor.

27. Koje enzime sadrže Kupfferove ćelije?

Peroksidazu i acetiltransferazu

28. Zbog čega nastaje oštećenje jetre?

Zbog metaboličkog kapaciteta hepatocita ili zbog izlučivanja žuči.
29. Šta je steatoza?
Masna jetra (steatoza) – čest odgovor jetre na toksičnost, obično rezultat intereference sa
sintezom proteina, a može biti i jedini odgovor nakon izlaganja hidrazinu ili tetraciklinu, a
može se javiti i u kombinaciji sa nekrozom kao što je kod CCl4. To je obično reverzibilan
odgovor koji ne vodi apoptozi, ali može imati ozbiljne posljedice.

30. Ko ima holestatsko oštećenje?

Postoje različiti tipovi inteferenci sa bilijarnim sistemom, a to može dovesti do staze ili
oštećenja bilijarnih vodova. U nekim slučajevima hlorpromazin oštećuje hepatocite. Neki
ksenobiotici kao rifampicin interferiraju sa bilirubin transportom i konjugacijom pa nastaje
hiperbilirubinemija.

31. Kako rifampicin oštećuje jetru?

Postoje različiti tipovi inteferenci sa bilijarnim sistemom, a to može dovesti do staze ili
oštećenja bilijarnih vodova. U nekim slučajevima hlorpromazin oštećuje hepatocite. Neki
ksenobiotici kao rifampicin interferiraju sa bilirubin transportom i konjugacijom pa nastaje
hiperbilirubinemija.

32. Ciroza, vaskularne lezije, tumor, proliferacija peroksizomima – jetra?

Ciroza - Nastaje ili zbog oštećenja hepatocita ili holestatskog oštećenja. CCl4 će uzrokovati
cirozu nakon ponovljenog izlaganja, ali i neki spojevi koji ne uzrokuju akutnu cirozu kao
alkohol npr, mogu uzrokovati cirozu nakon hronične primjene.
Vaskularne lezije - U rijeđim slučajevima, toksikanti mogu direktno uzrokovati oštećenje
sinusoida i kapilara jetre.
Tumor - I benigni i maligni tumori mogu nastati uslijed izlaganja hepatotoksinima i mogu
poticati od raznih vrsta ćelija. Adenomi se npr povezuju sa upotrebom kontraceptivnih
steroida i izlaganju aflatoksinu B
Proliferacija peroksizoma - Kao odgovor na određene ksenobiotike može doći i do
proliferacije peroksizoma.
33. Zašto su bubrezi ciljni organi za toksične supstance?
Funkcija bubrega je da filitriraju otpadne produkte i toksine iz krvi, a da sačuvaju važne
supstance kao što je glukoza, aminokiseline i ioni. Bubrezi su ciljni organ iz sljedećih
razloga:
1. Renalni protok krvi. Bubrezi predstavljaju samo 1% tjelesne težine, ali je protok krvi
izražen, pa tako i izloženost bubrega ka ksenobioticima u krvi.
2. Sposobnost koncentriranja supstanci. Nakon glomerularne filtracije, mnoge
supstance se reapsorbuju iz tubularne tečnosti. Tako, 98 - 99% vode i natrija se
reapsorbuju. Neki sulfonamidi u visokim dozama mogu uzrokovati renalnu tubularnu
nekrozu zbog kristalizacije manje topivih acetiliranih metabolita u lumenu tubula zbog
povećane koncentracije u tubularnoj tečnosti i pH-ovisnoj topivosti.
3. Aktivni transport suptanci tubularnim ćelijama. Supstance se aktivno transportuju iz
krvi u tubularnu tečnost i mogu se akumulirati u proksimalnim tubularnim ćelijama.
Koncentracije ksenobiotika kojim se te tubularne ćelije izlažu su puno više nego one u
krvotoku. Primmer je lijek cefaloridin koji uzrokuje oštećenje na proksimalnim
tubulima.
4. Metabolička aktivacija. Iako bubrezi ne sadrže toliko CYP P-450 kao jetra, ipak
aktivnost tih enzima je dovoljna da bude odgovorna za metaboličku aktivaciju. Prisutni
su i drugi oksidativni enzimi kao npr prostaglandin sitaza sistem. Ovakva metabolička
aktivacija objašnjava renalnu toksičnost hloroforma i paracetamola.

34. Na koje lijekove je osjetljiva Henleyeva petlja?

Henleyeva petlja je posebno osjetljiva na oštećenje od analgetika kao što su aspirin,
fenacetin, te od fluorida i 2-bromoetilamina.

35. Kako djeluje amfotericin?

Amfotericin uzrokuje oštećenja i proksimalnih i distalnih tubula. To je površinski aktivna
supstanca koja vjerovatno djeluje vezivanjem za membranse fosfolipide i čini ćeliju
permeabilniju.

36. Zašto su pluća ciljni organi za toksične supstance?

Pluća su posebno osjetljiv organ, jer se izlaže toksičnim supstancama i iz unutrašnje i iz
vanjske sredine. Udahnuti vazduh može da sadrži potencijalno toksične supstance kao što
je sumpor dioksid, metali, čestice prašine, pare otapala i sl. S druge strane izložena su i
hemijskim supstancama iz krvotoka.
Pluća su ciljni organ jer su:
• izložena hemijskim supstancama iz krvotoka
• izložena supstancama iz vazduha
• Imaju visoku koncentraciju oksigena pa su podložna djelovanju reaktivnih vrsta
oksigena i oksidativnom stresu

37. Koji su odbrambeni mehanizmi u plućima?

Pluća su opremljena i sad odbrambenim mehanizmima naročito kada je u pitanju unos
supstanci iz vazduha. Gornji dijelovi respiratornog trakta imaju cilijarne ćelije i mukozni
sekret kao zaštitu. Čvrste čestice tu ostaju u zamci i transportuju se van respiratornog
sistema. Neke supstance se I uklone otapanjem u sluzi pa se tek onda izbace. Neke toksične
supstance kao SO2, NO2 i O3 mogu uzrokovati akutno, direktno oštećenje plućnog tkiva,
dok neke druge mogu dovesti i do nastanka tumora.

38. Šta sve može dovesti do oštećenja neurona?

Anoksia, manjak glukoze i drugih važnih metabolita, restrikcija protoka krvi, inhibicija
metabolizma - sve to dovodi do oštećenja ćelija nervnog sistema.

39. Šta je periferna neuropatija?

Periferna neuropatija je odgovor na razne toksikante kao što su organofosforni spojevi,
metil živa, izoniazid.

40. Kako utiče heksan na nervni sistem?

Heksan izaziva nekoliko različitih tipova toksičnosti, uključujući bubrenje i degeneraciju
motornih neurona. To vodi ka parasteziji i gubitku osjećaja u rukama i nogama, kao i
slabosti prstiju. Heksan se uveliko koristi u industriji kao otapalo, a toksičnost je uslijed
metabolita 2,5-heksandiona.

41. Kardiotoksičnost alilamina?

Alilamin specifično oštećuje srčano tkivo. To je djelimično uslijed metabolizma sa enzimom
amin oksidaza koji je dobro zastupljen u srčanom tkivu. Produkt je alil aldehid (akrolein),
vrlo reaktivan i toksičan.
42. Kardiotoksičnost kobalta.
Srce je povremeni ciljni organ za toksikante. Teški metali kao Co uzrokuju kardiomiopatiju
kada se višestruko primjenjuju kod životinja. Lezije su slične onim kao kod ljudi koji su Co
unosili komzumacijom pive (Co je tu stabilizirajući aditiv). Profesionalna oboljenja gdje je
izlaganje Co neminovno vode i nastanku koronarnih oboljenja.

43. Mehanizmi i odgovor na celularnu toksičnost?

• Kovalentno vezivanje. Kovalentna reakcija reaktivnih metabolita sa
makromolekulama je ireverzibilna. I slobodni radikali se mogu kovalentno vezati na
proteine i lipide. Trihlormetil radikal iz aktiviranog CCl4 će reagovati sa nezasićenim
lipidima, hidroksil radikal će reagovati sa DNA bazama itd…Posljedice mogu biti
različite, od genetskih oštećenja do imunog odgovora. To važi za sve interakcije sa
makromolekulama.
• Nekovalentno vezivanje uključuje hidrogen veze, ionske veze ili hidrofobne veze;
prisutni kod vezivanja hemijskih supstanci za proteine.
• Dehidrogenacija - oduzimanje protona sa endogene ciljne molekule slobodnim
radikalom, obično su ciljne molekule nezasićeni lipidi ili tioli. Rezultat je endogeni
slobodni radikal koji je također reaktivan.
• Transfer elektrona. Naelektrisane čestice kao nitritni ioni mogu oksidirati Fe u
hemoglobinu. To je potencijalno toksičan učinak, jer MetHb ne može
transportovati oksigen.
• Enzimske reakcije. Neki toksikanti djeluju kao enzimi. Tu se obično radi o prirodnim
toksikantima. Ricin iz ricinusovog ulja uzrokuje hidrolitičku razgradnju ribosoma, pa
narušava sintezu proteina.Rezultat interakcije između ksenobiotika i ciljne
molekule će ovisiti i o svojstvima i o funkciji ciljne molekule.

44. Kako interakcija lijek – lijek može uzrokovati disfunkciju molekule?

Interakcija, bilo kovalentna ili nekovalentna, može uzrokovati disfunkciju molekule.
Ako je reaktivnost ciljne molekule prema toksikantu niska, moguće je da neće doći do
interakcije. Na primjer, ako je tokiskant elektrofil, a makromolekula nema dostupne
nukleofilne gurpe onda je reakcija malo vjerovatna.
Dostupnost ciljne molekule može biti niska ako je locirana duboko u tkivima koja su
udaljena od mjesta izlaganja ili koja imaju lošu vaskularnu perfuziju.
Ciljna molekula može biti i enzim koji nije od kritične važnosti za ćeliju, npr CYP P-450. U
tom slučaju interakcija toksikanta sa enzimom neće imati ozbiljne posljedice po ćeliju.
Ako su drugi proteini (ne enzimski) ciljne molekule, onda se mogu narušiti drugi procesi.
Vezivanje CO na Hb uzrokuje ozbiljnim fiziološkim posljedicama i smrću.
Posljedice interakcije hemijske supstance i ciljne molekule ovise o raznim faktorima, ali se
uglavnom odnose na na narušenu regulaciju, ali nekad se radi i o ireverzibilnom oštećenju
koje vodi apoptozi.

45. Tri faze izlaganja ćelije toksikantu.

Izlaganje ćelije toksikantu se klasificira u tri faze.
1. U primarnoj fazi dolazi do početnih oštećenja, u sekundarnoj fazi dolazi do celularnih
promjena koji će biti rezultat početnih oštećenja, a u tercijarnoj fazi su primjetne konačne
promjene. Glavne reakcije u primarnoj fazi su:
• Lipidna peroksidacija
• Kovalentno vezivanje za makromolekule
• Promjene u statusu tiola
• Enzimska inhibicija
• Ishemija
U nekim slučajevima ove reakcije su međusobno povezane, a u nekim se odvija samo
jedna.
2. U sekundarnoj fazi dolazi do biohemijskih i strukturnih promjena na ćeliji. Većina
promjena se odnosi na promjene u membranskoj strukturi i premeabilnosti, citoskeletu,
mitohondrijama, pražnjenju ATPa, koncentraciji Ca2+, oštećenju DNA, destabilizaciju
lizosoma, stimulaciju apoptoze itd.
3. U tercijarnoj fazi se očituju konačne, primjetne manifestacije izlaganja toksikantu. To su:
• Steatoza
• Osip
• Apoptoza
• Nekroza

46. Glavne faze u primarnoj fazi oštećenja ćelije.

Glavne reakcije u primarnoj fazi su
• Lipidna peroksidacija
• Kovalentno vezivanje za makromolekule
• Promjene u statusu tiola
• Enzimska inhibicija
• Ishemija
U nekim slučajevima ove reakcije su međusobno povezane, a u nekim se odvija samo
jedna.
 47. Debrisokvin kao primjer farmakokinetički baziranih toksičnih efekata
Farmakokinetički-bazirani toksični efekti su uslijed povećanja koncentracije supstance ili
aktivnog metabolita na ciljnom mjestu. Do toga dolazi uslijed povećanja doze, promjene u
metabolizmu, saturaciji ili eliminacijii.
Dobar primjer: debrisokvin. Povećan hipotenzivni učinak ovog lijeka kod ljudi koji ga sporo
metaboliziraju gdje postoji genetička osnova za redukciju metaboličkog klirensa.

48. Navedi sve farmakodinamski – bazirane toksične efekte nekog ksenobiotika?

Ksenobiotici mogu dovesti do:
• anoksia
• inhiicija celularne respiracije
• respiratorno zatajenje
• CNS poremećaji
• Hiper – ili hipotenzija
• Hiper- ili hipoglikemija
• Anestezija
• Promjene u bilansu vode i elektrolita
• utuču i na jonski transport
• zatajenje u snabdijevanju energijom
• promjene u kontrakciji / relaksaciji mišića
• hipo – ili hipertermija
• povećana osjetljivost

49. Anoksia / primjer.

Manjak oksigena u tkivima može nastati uslijed respiratornog ili cirkulatornog zatajenja ili
odsustva oksigena. U prvoj situaciji toksikant utiče na brzinu disanja putem centralne kontrole
ili djelovanjem na respiratorne mišiće (botulinum toksin). Druga situacija se javlja kada
toksikant inhibira transport oksigena.
Klasični primjer je CO koji se veže za Hb umjesto O2. Drugi primjer je oksidacija Hb putem
nitrita, nastali MetHb ne transportuje O2.

50. Inhibicija celularne respiracije

Ovaj učinak se javlja u svim tkivima, a uzrokuje ga metabolički inhibitor kao što je azid ili cijanid
koji inhibiraju elektron transportni lanac. Inhibicija jednog ili više enzima citratnog ciklusa
također vodi inhibiciji celularne respiracije.
51. Kakav je učinak inhibitora holinesteraze?
Prekomjerna muskularna blokada može biti uzrokovana spojevima kao što su inhibitori
holinesteraze.
U te inhibitore spadaju npr organofosfatni insekticidi kao malation i uzrokuju smrt
blokadom respiratornih mišića zbog prekomjernog nakupljanja acetilholina. To je zbog
blokade enzima koji inače vrše inaktivaciju acetilholina. Toksične supstance mogu
interferirati sa normalnom neurotransmisijom na razne načine: Direktno ili indirektno.
Uzrokuju razne učinke na nivou CNS-a. Inhibitori holinesteraze dovode do akumulacije
acetilholina. Ta akumulacija uzrokuje kod ljudi anksioznost, nesanicu, konvulzije, centralnu
depresiju respiratornih i cirkulatornih centara.

52. Šta izaziva natrij azid i nabroj mehanizme koji dovode do hiper- ili hipo-tenzije?
Natrij azid izaziva hipotenziju.
Različiti su mehanizmi: vazodilatacija, blokada beta adrenergičkih receptora, promjene u
bilansu vode…

53. Uticaj ksenobiotika na koncentraciju glukoze?

Promjene koncentracije glukoze u krvi mogu uzrokovati ksenobiotici različitim
mehanizmima
Tolbutamid se koristi terapeutski za snižavanje koncentracije glukoze u krvi
Streptozocin razara pankreasne beta ćelije koje stvaraju insulin i uzrokuje hiperglikemiju
Hidrazin prvo uzrokuje hiperglikemiju kao rezultat mobilizacije glikogena, a zatim
hipoglikemiju kada se potroše zalihe glikogena i kada se inhibira glukoneogeneza

54. Uticaj ksenobiotika na balans vode i elektrolita?

Neki ksenobiotici uzrokuju retenciju ili ekskreciju vode. Neki spojevi kao lijek furosemid se
koristi kao diuretik
Drugi spojevi koji uzrokuju diurezu su etanol, kafein i određeni spojevi žive. Diureza može
biti rezultat direktnog učinka na bubrege. Spojevi žive inhibiraju reapsorpciju hlorida, dok
diuretici kao etanol utiču na stvaranje antidiuretskog hormona
55. Uticaj srčanih glikozida (npr. digitoksin) na jonski transport?
Promjene u ionskom transportu mogu dovesti do toksičnih efekata. Npr srčani glikozidi,
kao digitoksin, blokira unos kalija u kardiomiocite putem Na+K+ ATPaze. Inhibicija pumpe
indirektno vodi povećanom Ca2+ i Na+ u ćelijama srca. Kako je u kardiomiocitima Ca2+
signal za kontrakciju, tako se njegovom povećanom koncentracijom povećava i
kontrakcija. Iako je to korisno u tretmanu srčanog zatajenja, velike doze uzrokuju
kardiotoksičnost / aritmije i bradikardiju.

56. Koje supstance uzrokuju promjene u kontrakciji/relaksaciji mišića?

Ovaj tip odgovora mogu uzrokovati različiti mehanizmi.
• Mišićnu relaksaciju uzrokuje sukcinil holin zbog blokade neuromuskularne
transmisije.
• Antagonisti acetilholina mogu biti u kompeticiji za receptorsko mjesto vodeći
paralizi skeletnih mišića.
• Botulinum toksin se veže za nervne završetke i sprečava oslobađanje acetilholina i
također nastaje paraliza mišića.

57. Mehanizam djelovanja botulinum toksina

Botulinum toksin se veže za nervne završetke i sprečava oslobađanje acetilholina i također
nastaje paraliza mišića.

58. Šta uzrokuju 2,4 – dinitrofenol i salicilna kiselina?

Supstance kao 2,4-dinitrofenol i salicilna kiselina povećavaju tjelesnu temperaturu tako
što se energija koja bi se usmjerila u ATP tokom oksidativne fosforilacije oslobađa u obliku
toplote – hipertermija.

59. Koje supstance dovode do hipotermije?

Supstance koje uzrokuju vazodilataciju također mogu smanjiti tjelesnu temperaturu.

60. Šta uzrokuje izlaganje halogenim spojevima?

Izlaganje halogeniranim spojevima koji se koriste u aerosol sprejevima i spravama za
gašenje požara mogu povećati osjetljivost na kateholamine. Srčano tkivo je onda prošlo
senzitaciju na halogenirana otapala, pa kada organizam dođe u situaciju gdje se adrenalin
oslobađa - može doći do srčanog zatajenja.

61. Tipovi imunološkog odgovora

Funkcija imunog sistema je da štiti organizam od infekcija, stranih proteina i neoplastičnih
ćelija.
Dva tipa imunog odgovora: ćelijski posredovan i humoralni. Ćelijski posredovani odgovor
se odnosi na T-limfocite, a humoralni podrazumjeva proizvodnju antitijela
(imunoglobulina) iz limfocita ili plazma ćelija.

62. Kako ksenobiotici djeluju na imuni sistem - imunotoksičnost?

Ksenobiotici, a samim tim i lijekovi, mogu dovesti do supresije specifičnih i nespecifičnih
komponenti imunog sistema. Može doći i do suprotnog učinka tj. do pojačanja imunog
odgovora. Neki od novih bioloških lijekova su proteini specifično dizajnirani da stimuliraju
imuni sistem.

63. Šta je potrebno da bi imuni sistem pravilno funkcionisao?

Da bi imuni sistem funkcionisao potrebno je sljedeće:
• Prepoznavanja agensa kao stranog faktora
• Pokretanje odgovarajućeg imunog odgovora
• Memorisanje stranog agensa

64. Na šta se odnose reakcije hipersenzitivnosti I, II, III, a na šta reakcije

hipersenzitivnosti IV?
Reakcije hipersenzitivnosti I do III se odnose na antitijela koja su dio procesa uklanjanja
antigena. Rekacije hipersenzitivnosti tip IV ne uključuju antitijela, nego se odgovor inicira
senzitiziranim TH1 ćelijama.

65. Navedi karakteristike imunoloških reakcija?

Karakteristike imunoloških reakcija su:
• Odnos doze i odgovora - nije uvijek jasan
• Izlaganje - ponovljeno ili hronično izlaganje je potrebno za imunotoksične
reakcije jer se imuni sistem mora prvo senzibilzirati
• Specifičnost - priroda i obit imunoloških reakcija nije uvijek u direktnoj
korelaciji sa hemijskom strukturom stranog agensa, koji djeluje kao hapten
• Mjesto djelovanja - razni ciljni organi mogu biti uključeni u imuni odgovor, ali
to više ovisi o vrsti reakcije nego o distribuciji antigena
66. Navedi tri tipa učinka genotoksičnosti?
Genotoksičnost - Oštećenje ili promjena na genetičkom materijalu i procesima uključenim
u ćelijsku diobu mogu biti uzrokovani hemijskim supstancama. Postoje tri tipa učinaka:
• Mutageneza - nastanak mutacije uslijed gubitka, adicije, promjene jedne baze ili
baznog para ili manjeg broja baznog parova DNA molekule
• Aneuplodija - dobivanje ili gubitak čitavih hromosoma
• Klastogeničnost - indukcija hromosomskih aberacija kao rezultat gubitka, adicije ili
preraspodjele dijelova hromosoma

67. Kako hemijske supstance mogu ući u interakciju sa DNK?

Hemijske supstance mogu ući u interakciju sa DNA na razne načine (stvaranje adukta,
supstitucija baza, adicija baza itd)
68. Šta podrazumijeva klastogeneza, a šta aneugeneza?
Klastogeneza - Ovo su oštećenja hromosoma koje rezultiraju velikim aberacijama
(terminalne i intersticijalne delecije, izmjene između hromosoma i sl)
Aneugeneza - Odnosi se na interference sa procesima mitoz ili mejoze, a vode do velikih
promjena u broju hromosoma

69. Koje su karakteristike kancerogenih oboljenja?

Karakterisitike kancerogenih oboljenja su hereditarnost i relativna autonomija.

70. Vrste karcinogena

Postoji više vrsta karcinogena:
• Karcinogen koji oštećuju DNA
• Epigenetski karcinogen
• Agensi koji vode progresiji

71. Tri distinktne faze kancera?

Kancer ima tri distinktne faze:
• Inicijacija - ireverzibilna promjena zbog jednostavne mutacije u jednom ili više
celularnih gena koji kontrolišu ključne regulatorne procese
• Promocija - reverzibilna promjena koja obuhvata selektivno pojačavanje puteva
signalne transdukcije
 • Progresija - ireverzibilna promjena sa kontinuiranom evolucijom nestabilnog
kariotipa

72. Šta uzrokuju epigenetski tumori?

Epigenetski karcinogen uzrokuju tumore bez genotoksičnog učinka i putem promocije,
imunosupresije, citotoksičnosti. Hemijski inducirana proliferacija ćelija može biti
mehanizam epigenetske karcinogeneze.

73. Osobine teratogena

Teratogeneza je specifična interferenca sa razvojem embrija ili fetusa, pri čemu može doći
do:
• Smrti
• Malformacija
• Funkcionalnih deficijencija
• Retardacija u rastu i razvoju
Mnoge hemijske supstance mogu interferirati sa razvojem embrija i fetusa, te dovesti do
jedne ili više gore navedenih manifestacija.
Osobina teratogena je da su obično selektivni za embrio ili fetus, ali ne za organizam majke.
Kako je razvoj embrija sekvenca različitih procesa, tako je vremensko razdoblje u kojem
dolazi do interferenci značajno i određuje rezultat, odnosno tip malformacije i da li će se
uopšte ispoljiti.

74. Navedi 2 tipa toksičnih efekata?

Inhibicija holinesteraze
Odložena neuropatija

75. Inhibicija holinesteraze

Enzim holinesteraza je odgovoran za hidrolizu acetilholina, a prisutan je raznim tkivima.
Hidroliza acetilholina okončava djelovanje neurotransmitera na sinaptičkim nervnim
završecima. Inhibicija vodi ka akumulaciji ACh, pa je znak trovanaja prekomjerna
stimulacija holinergičkih nerava. Toksičnost postaje očigledna pri 50% inhibiciji AChE, a pri
aktivnosti enzima od 10-20% nastupa letalan ishod.
Toksični efekti se mogu podijeliti u tri grupe kako akumulacija ACh vodi simpotmima koji
imitiraju muskarniske, niktotinske i CNS aktivnosti acetilholina. Muskarinski receptori su u
glatkim mišićima, srcu, egzokrinim žlijezdama. Znaci i simptomi su bradikardija, mioza,
povećana salivacija, povećano znojenje, povraćanje, diareja, tjeskoba u grudima.Nikotinski
znaci i simptomi rezultiraju akumulacijom ACh na motornim nervnim završecima u
skeletnim mišićima i autonomnim ganglijama. Dolazi do umora, slabosti mišića, uticaja na
respiratorne mišiće. Akumulacija ACh u CNS-u vodi ka raznim znacima i simptomima
uključujući napetost, anksioznost, ataksiju, konvulzije, komu, depresiju respiratornih i
cirkulatornih centara. Uzrok smrti je obično respiratorno zatajanje djelimično zbog
neuromuskularne paralize, centralne depresije i bronhokonstrikcije.

76. Mehanizam inhibicije holinesteraza

Inhibicija ovih enzima ovisi o blokadi aktivnog mjesta koje veže esterski dio ACh. Iako se
neki organofosforni spojevi mogu brzo metabolizirati, a samim tim neće se akumulirati,
hronično doziranje ipak može uzrokovati kumulativne toksične učinke zbog spore reverzije
inhibicije. Ponovljene, male netoksične doze mogu uzrokovati toksičnost kada se dovoljno
holinesteraze inhibira. Različite holinesteraze imaju različito dug poluživot.

77. Odložena neuropatija

Neki organofosfatni spojevi, kao npr tri-ortokrezil fosfat, uzrokuju ovaj toksični efekt.
Simptomi koji mogu nastati nakon jedne doze, se ne moraju pojaviti prvih 10-14 dana
nakon unosa toksina. Rezultat je degeneracija perifernih nerava u distalnim dijelovima
donjih ekstremiteta, koja se može proširiti i na gornje ekstremitete.
Efekat izgleda ovisi o inhibiciji holinesteraze, jer ovaj spoj nije jak inhibitor tog enzima, ali
uzrokuje odloženu neuropatiju.
Tretman trovanja sa organofosfatnim spojevima je moguć, ali mada se mogu ublažiti
akutni simptomi, odložena neuropatija se ne može spriječiti.
Postoje dva antidota: pralidoksim i atropin. Ako se daju zajedno, onda imaju sinergistički
efekat.

78. Srčani glikozidi

Ova grupa prirodnih spojeva obuhvata digoksin i digitoksin koji se danas koriste u liječenju
srčanog zatajenja. Ovi spojevi imaju strukturu sličnu steroidnoj vezanu za šećer. Digitoksin
sadrži tri šećera. Digitoksin i njemu slični lijekovi služe kao stimulansi, uzrokuju pozitivno
inotropno djelovanje. Problem je što digoksin i digitoksin imaju uzak terapijski indeks, a
toksični učinci se javljaju i pri terapeutskim dozama. Tako su mučnina i povraćanje najčešći
neželjeni efekti koji se javljaju pri terapeutskim dozama. Ponekad dolazi i do predoziranja
što uzrokuje ozbiljnu toksičnost i utiče na rad srca. To je primjer pretjeranog
farmakološkog učinka pri visokim dozama. Digitokisn ima veliki volumen distribucije (420
L) i liposolubilan je, a dobro se veže i za plazma proteine. Potrebno je nekoliko sati nakon
i.v. doze prije nego se opazi farmakološki učinak. Do teške toksičnosti može doći i
pogrešnim ili slučajnim predoziranjem. To se odnosi na kardijalne aritmije i tahikardiju sa
atriventrikularnim blokom, pa i hiperkalijemiju i poremećaje u kognitivnim funkcijama.

79. Difenilhidantoin
Toksični efekti ovog antikonvulzanta potiču od njegovih povišenih plazmatskih
koncentracija. To može biti uslijed pogrešnog doziranja, ali i drugih faktora. Toksični efekti
koji se zapažaju su: ataksija, pospanost, a nekad i ozbiljni učinci na CNS. Toksični učinci su
povezani sa dozom i dobro koreliraju sa plazmatskim koncentracijama nepromijenjenog
lijeka. Visoki plazmatski nivoi mogu biti rezultat defekta u metabolizmu, ali i prekomjernog
doziranja. Difenilhidantoin se metabolizira hidroksilacijom aromatskog prstena, međutim
opisan je i genetski poremećaj kod ljudi kod kojih takav način metaboliziranja nedostaje,
pa se onda javlja toksičnost i pri terapeutskim dozama. Drugi uzrok toksičnosti može biti
interakcija s drugim lijekovima kao npr izoniazid. To je nekompetitivni inhibitor za
aromatsku hidroksilaciju difenilhidantoina. Posljedično je eliminacija difenilhidantoina
umanjena u prisustvu izoniazida.

80. Sukcinilholin
To je neuromuskularni blokirajući agens koji se klinički koristi kao miorelaksans. Kratko
djeluje zbog brzog metaboliziranja - hidroliza holinesterazama. Kod nekih pacijenata
učinak je prekomjeran, sa prolongiranom relaksacijom mišića i apneom. Ova sporadična
toksičnost je uzrokovana nedostatkom hidrolize sukcinilholina, pa lijek nepromijenjen
cirkulira kroz duži period, što produžava i farmakološko djelovanje. Izostanak hidrolize je
uzrokovan postojanjem atipične pseudoholinesteraze. Taj aberantni enzim hidrolizira
razne supstrate, uključujuči sukcinilholin, ali puno sporije, a njegov afinitet za supstrate i
inhibitore je znatno drugačiji nego kod normalnog enzima. Pojava atipične
pseudoholinesteraze je genetski uslovljena.

81. Botulizam i botulinum toksin

Clostridium botulinum stvara botulinum toksin koji je jedan od dva najpotentnija toksina
za ljude (drugi je ricin). Letalna doza iznosti 10-8 g, ali srećom toksin se uništava toplotom,
pa hrana koja je kuhana neće biti kontaminirana (iako su bakterijske spore dosta
rezistentne). Bakterija je anaerobna, pa je konzervirana hrana koja se dalje ne procesira
termalnim putem podložnija kontaminaciji. Funkciju nerava koji uzrokuju kontrakciju
mišića napada toksin i kao posljedica se razvija slabost mišića, poteškoće u disanju i gutanju
i zamagljen vid.Slučajevi botulizma su rijetki. Postoji i medicinska upotreba botulinum
toksina.
82. Tri su glavna učinka intoksikacije povezana s ekscitacijom kolinskih receptora:
• Muskarinski efekt (zbog stimulacije parasimpatikusa)
• Nikotinski efekt (stimuliranje, a potom paraliza vegetativnih ganglija i skeletnih
mišića)
• Centralni efekt (stimuliranje, a potom depresija dijelova CNSa)

83. Toksičnost plastike?

Djeca su daleko više izložena ftalatima u dječjim igračkama, grizalicama i proizvodima za
umirivanje djece te su ih zemlje članice Europske unije 1998. godine privremeno
zabranile. PVC, osim potencijalno karcinogenih dodataka, sadrži i izrazito reaktivni i
karcinogeni vinil-klorid monomer. Vinil-klorid monomer pri sobnoj je temperaturi
bezbojan plin, zbog čega se i skladišti i transportira kao tekućina pod visokim pritiskom.
Spaljivanjem PVC-a nastaje HCl, što isto predstavlja određeni zdravstveni i ekološki rizik.

84. ZDRAVSTVENI UČINCI ORGANSKIH OTAPALA

a) lokalni (koža i sluznica)
b) sistemskoo (nakon ulaska u organizam) CNS, i drugi organski sustavi ovisno o
određenom otapalu

85. AKUTNI UČINCI ORGANSKIH OTAPALA:

Sva isparljiva otapala uvjetuju depresiju CNS-a, tj. narkozu ili opću anesteziju. Narkotični
efekt je to snažniji što je otapalo bolje topivo u lipidima.
Akutna opijenost:
• glavobolja
• vrtoglavica
• ošamućenost
• euforija
• nejasan govor
• mučnina
• povraćanje
• umor
• pospanost
• smrt – respiratorna insuficijencija
Akutni učinci su reverzibilni, dok trajna oštećenja nastaju kao posljedica hipoksičnog
oštećenja mozga tokom kome, odnosno komplikacija. Specifična antidotna terapija ne
postoji.

86. HRONIČNI UČINCI ORGANSKIH OTAPALA

hronični učinci na CNS:

 poremećaj funkcionalnog kapaciteta CNS­a na nivou viših mentalnih funkcija:

memorija, emocije, kognitivne funkcije, sniženo pamćenje, umor, smanjena
koncentracija, gubitak inicijative, vrtoglavica, poremećaj sna, depresija, trnci u
rukama, emocionalna labilnost.
 Ova simptomatologija odgovara kroničnoj toksičnoj encefalopatiji, tj. hroničnom
psihoorganskom sindromu.

87. 3 kategorije HRONIČNI PSIHOORGANSKI POREMEĆAJI IZAZVANI ORGANSKIM

OTAPALIMA ?
Prema Svjetskoj zdravstvenoj organizaciji klasificirani su u tri kategorije:
1 . Organski afektivni sindrom (traje danima i tjednima bez posljedica) Klinički znakovi
• depresija
• iritabilnost
• gubitak interesa za svakodnevne aktivnosti
Teško je razlikovati od neuroze.
2. Blaga hronična toksična encefalopatija (traje tjednima i mjesecima s promjenljivom
reverzibilnošću)
Klinički znakovi:
• Kronični umor
• Smetnje koncentracije i pamćenja
• Promjena raspoloženja
Kao profesionalna bolest, priznaje se II stepen.
3. Teška kronična toksična encefalopatija (dugog i neograničenog trajanja)
Klinički znakovi:
• Obično ireverzibilno oštećenje funkcija
• Gubitak intelektualne sposobnosti s posljedicama na radnu i socijalnu
aktivnost
 • Oštećeno apstraktno mišljenje
• Demencija s deficitom kognitivnih funkcija
• Prisutni neurološki deficiti
Bolest ireverzibilna. EEG, CT, MR mozga promijenjeni. Isključiti psihoze i organske bolesti
CNS-a, te alkoholizam.
Prva i druga kategorija najčešće odgovaraju profesionalnoj ekspoziciji, a III stepen je
posljedica akutne intoksikacije. Kod drugog stepena, moguće je psihologijsko ispitivanje.

88. Efekat organskih otapala na Periferni nervni sistem:

• Senzomotorna polineuropatija
• Smanjen osjet za dodir, bol, vibracije i temperaturu
• Javlja se atrofija i slabost prstiju u uznapredovalom stadiju
U početnoj fazi nakon prekida izloženosti otapalu može se očekivati djelomičan
oporavak.

89. Efekat org.otapala na - Koža:

 Odmašćivanjem nastaje iritativni dermatitis:
 Akutno oštećenje uzrokuje eritem i edem.
 Kronično oštećenje uzrokuje raspucalu kožu i sekundarne infekcije.
 Dermatitis ovisi o koncentraciji otapala i duzini kontakta.

90. Efekat organskih otapala na Respiratorni sistem:

Većina otapala izaziva pojavu iritativnih učinaka, pečenje u grlu, kašalj i otežano disanje.
Tetrakloretilen u dodiru s vrućim metalom kod eventualnog požara stvara fozgen, koji
ima jako toksično djelovanje na pluća, obično vezano uz incident.

91. Efekat organskih otapala na - Jetra:

• Akutno oštećenje jetrenih stanica (žutica, nekroza, steatoza ) uzrokovano mnogim
hepatotoksičnim otrovima. Mogu biti prisutni i neurotoksični učinci.
92. Stanovnistvo izlozeno zracenju svrstava se u tri kategorije:
• Osobe profesionalno izlozene zracenju
• Osobe izlozene zracenju u medicinske svrhe
• Svi ostali

93. Obzirom na vrijeme trajanja ekspozicije organizma zracenju, ozracenje organizma

moze biti:
• Akutno (izlozenost kraci vremenski period)
• Hronicno (izlozenost duzi vremenski period)

94. Obzirom na nacin na koji se prima odredena doza zracenja:

• Jednokratno
• Visekratno

95. Obzirom na dio tjela koji je izlozen zracenju, ozracenje moze biti:
• Opce
• Lokalno

96. Obzirom na polozaj izvora zracenja u odnosu na organizam izlozen zracenju:

• Spoljasnje
• Unutrasnje
• Mjesovito

97. Osjetljivost tkiva prema radioaktivnom zračenju?

Osjetljivost pojedinih vrsta organizama a i tkiva u organzmu prema radioaktivnom
zracenju je veoma razlicita. Ni jedna doza zracenja nece izazvati iste promjene u svim
tkivima istog organizma. Najosjetljivije je epitelno tkivo (sluznice), nervno tkivo, spolne
celije i spolni organi, a manje misicno i kostano tkivo. Posljedica djelovanja zracenja je
promjena funkcije stanice, poremećaj u diobi, promjene gena, pa i smrt celije
U principu osetljivost tkiva na zračenje direktno je proporcionalna broju mitoza a
obrnuto proporcionalna stepenu diferencijacije tkiva.To praktično znači da je na primer
krvna loza u odnosu na mišiće osetljivija na zračenje zbog većeg broja mitoza i tumorsko
tkivo je više osetljivo na zračenje od normalnih tkiva zbog manjeg stupnja diferencijacije.
98. Bioloske posljedice zracenja
Prema dosadasnjim istrazivanjima, najveci efekat na zive organizme pokazuje jonizirajuce
zracenje. Novija istrazivanja takode pokazuju da I nejonizirajuca zracenja (UV,
mikrovalovi, laserski valovi) mogu izazvati nepovoljne efekte na zivi organizam. Za
ultrazvuk, kao oblik neionizirajuceg zracenja (frekvencija iznad slusnog regiona covjeka),
do danas nema podataka o njegovim stetnim efektima.
Pri odredivanju uticaja zracenja na zive organizme, moraju se uzeti u obzir ne samo
ukupne doze jonizacije nastale u organizmu vec i brzina doziranja zracenja, lokalizacija
efekta, brzina primanja i eliminiranja radioaktivnog materijala, ….
Klinički su uočeni štetni biološki učinci velikih doza zračenja, ali se nije pretpostavljalo da
bi i manja ozračenja mogla biti opasna, već su čak mnogi vjerovali u čudotvornu
ljekovitost radioaktivnih tvari. I male doze zračenja, kakvima smo prirodno izloženi,
mogle biti štetne po zdravlje. Bioloske poslijedice zracenja nastaju uslijed hemijskih
promjena u celiji, koje uzrokuju razlaganje slozenih sistema na jednostavnije(
dezintegraciju sistema), narusavanje ravnoteze, kao i do nepovratnog raspadanja celija i
tkiva.
Visoke enrgije emitovane na tkiva izazivaju jonizaciju ili ekscitaciju njihovih atoma. Ovaj
efekat se biološaki manifestuje kao:
• Stvaranje slobodnih radikala
• Kočenje hemijskih reakcija, kidanje hemijskih veza I stvaranje novih molekula
• Omogućavanje novih hemijskih reakcija i veza među makromolekulima
• Oštećenja molekula koji regulišu ćelijske procese (DNK, RNK, proteini)

99. U zavisnosti od toga gdje se ispoljavaju, bioloski efekti zracenja mogu biti:
 ❖ Somatski (tjelesni)
 Utiču na somatske (nereproduktivne ćelije)
• Efekti oštećenja mogu biti:
• Rani: Radijaciona bolest (radijaciona povreda)
• Kasni: Kancer
 ❖ Genetski (naslijedni) - javljaju se na potomstvu ozracene osobe i mogu biti
veoma razliciti, u zavisnosti od mjesta I nacina ostecenja genetskog materijala
100. Postoje dvije hipoteze o jonizirajucem djelovanju zracenja
 Toksicna hipoteza
 neizravno, posredno djelovanje, mjesto zracenja nije u samoj
molekuli, vec u vodenoj okolini koja obuhvata takvu molekulu; 60-
80)% organizma cini voda; zracenje prvenstveno jonizira vodu, koja
dobijenu energiju prenosi na druge molekule; voda nije samo
medij, vec i aktivan ucesnik hemijskih reakcija u organizmu;
konacni rezultat zracenja na vodu je stvaranje slobodnih radikala
H, OH, kao i vodik-peroksida; slobodni radikali reagiraju sa
organskim molekulama (makromolekule) tako sto kidaju
molekulske veze; molekule gube svoju biolosku funkciju

 Hipoteza o pogodku
 izravno, direktno djelovanje zracenja na molekulu¸efekti ove vrste
djelovanja zracenja primjeceni su na nukleinskim kiselinama I
nekim bjelancevinama, i oznaceni su kao “zakasnjeli” efekti

❖ Ispitivanja pokazuju da su bakterije najotpornije na zracenje, a najosjetljiviji su sisari,

dok su insekti srednje osjetljivi na zracenje

❖ Osjetljivost na zracenje zavisi od stupnja razvitka organizma i od starosti individue

(mladi organizmi znatno osjetljiviji od starijih)

101. MORFOLOŠKE PROMJENE CELIJE USLIJED DJELOVANJA ZRACENJA

• Biološka razina djelovanja zračenja:
• promjene jezgre (1000 PUTA OSJETLJIVIJE OD CITOPLAZME)
• promjene citoplazme
• ometanje, usporenje,zaustavljanje rasta, smrt
• Najvažnije djelovanje zracenja je na proteine, a ciljno mjesto je molekula DNA (veza
šećera i baze najosjetljivija je na zračenje -PATOLOSKA PROMJENA)
• Zracenje uzrokuje prijelom (defekt) hromosoma (takode, prstenasti kromosomi
specifični za oštećenje zračenjem), zbog cega dolazi do zaustavljanja diobe celije
102. Klasifikacija bioloskih efekata zracenja

❑ Stohasticki efekti zracenja

• Efekti kod kojih ne postoji prag doze zracenja, tj. efekti cija jacina ne
zavisi od jacine doze zracenja
• Od doze zracenja zavisi vjerovatnoca pojave ovih efekata
• Ne nastaju kod svih ozracenih osoba
(kancer, genetski efekti)

❑ Nestohasticki efekti zracenja

• Efekti cija jacina zavisi od doze zracenja (prag doze)

• Prag doze oznacava velicinu doze ispod koje nema efekata ozracenja, a iznad
koje se efekat javlja I postaje sve veci sa porastom doze zracenja (smrt,
opekotine, katarakta, neplodnost, opadanje kose)

103. Karakteristike biološkog djelovanja ionizirajuceg zraćenja :

• SELEKTIVNOST-Djelovanje zračenja je selektivno - nećejednako oštetiti sve stanice, a
djelovanje je
razmjerno: ucestalosti mitoza, aktivnosti celije, stepenu diferencijacije celija
• LATENCIJA -Vremenski razmak izmenu djelovanja zračenja i ispoljavanja oštećenja.
Latencija radijacijske leukemije: 3 do 12 godina: karcinoma: 33 godine
• KUMULACIJA-Konačan biološki učinak je posljedica zbira svih primljenih doza.
• KOMBINACIJA-Konačan učinak ako je kombiniran s drugim štetnim učincima ispoljit će
se ranije.

104. Radijacijska bolest?

❖ Radijacijska bolest- kompleks simptoma koji se javljaju poslije zracenja organizma, a

manifestiraju se nizom specificnih promjena/pojava u odredenom perioduposlije
ozracenja
105. Poslije apsorbirane doze zracenja javlja se nekoliko sindroma:
• Sindrom centralnog nervnog sistema (doza veca od 20Gy)
-- prenadrazenost, gubitak koncentracije, respiratorne tegobe, povremeni
gubitak svijesti
-- smrt nastupa 2-3 dana poslije ozracenja
• Gastrointestinalni sindrom (doza veca od 20Gy)
-- gubitak apetita, povracanje, dijareja, letargija, depresija,
-- smrt nastupa 2-3 nedjelje poslije ozracenja
• Hemortagicki sindrom (doza 2-6Gy)
--karakteristicne promjene u krvnim celijama, drhtavica, malaksalost, pad
broja leukocita (nakon 10-15 dana od ozracenja)

106. Pri izlaganju vecim dozama zracenja (akcidenti) ko strada prvi?

“koštana srž strada prva, a znak je smanjenje broja krvnih celija. Simptomi su slični kao
kod viroze - mučnina, povraćanje, glavobolja i temperatura. Ako se ne zna da je osoba
ozračena, ti se simptomi tumače kao viroza”