CAPITULO Génesis del cancer D. Orta Cortez CARCINOGENESIS La carcinogenesis es el proceso mediante el cual células normales se transforman en células malignas. Nuestro organismo est compuesto por 100 billones de células diferenciadas que cumplen funciones especificas y, a excepcién de las células del sistema nervioso central (SNC), sufren division celular controlada por un sistema estimulatorio y otro inhibitorio, los cuales son comandados por 23 cromosomas heredados de la madre y 23 del padre. EI material genético es ordenado en cuatro bases -adeni- na, timina, guanina y citosina-, que, como peldafos de una escalera, estén soportadas sobre una pentosa fosforilada, la desoxirribosa, formando un dcido nucleico denominado ADN (acido desoxiribonucleico}. Al existir dos hebras de ADN enrolladas sobre si mismas, se acoplan la adenina con la timina y la guanina con la citosina, formando de esta manera verdaderos pares de bases. Existen proteinas basicas denominadas histonas que participan en la organizacion (empaquetamiento) y fun- cién (transcripcién del cédigo genético) dentro del nucleo (Figs. 1 y 2). Cada célula, dentro de sus 46 cromosomas, alberga en- tre 30,000 y 40,000 genes, los cuales tienen un numero variable de pares de bases, desde miles hasta millones. De ahi que algunos genes sean de mayor longitud que otros, al igual que los cromosomas. Cada gen posee sectores (exones) reguladores de la transcripcién del cédigo a partir del gen hacia el citoplasma para la sintesis de proteinas estructurales o enzimaticas, y dicha transcripcién se cumple a través del ARN (écido ribo rnucleico), donde el azicar desoxirribosa es reemplazado por la ribosa y la base timina por el uracilo. Este ARN mensajero realiza la transducci6n del mensaje del niicleo al ribosoma ubicado como orgénulo dentro de! citoplasma celular, y alli se «fabrica» la proteina que cumpliré funciones especificas dentro y fuera de la célula, También existen zonas de ADN ro codificadaras que se denominan intrones’. Los microsatélites son fragmentos cortos de ADN repe- titivo que existen en todos los cromosomas. El ntimero de epi DAL 2 1 ADN (Sido desoxmibonucleico) Hl ADN en el niclen de sella ‘sth compactado deforma muy ondena con una ase de proteins fatrcrrlesUmadar itonn,(Adeptds de Wide ca) wos — << = ee Astor 1 Sia ee = ee T oS owe = Cadena de aziicar prema vy fosato Figura 2, Esvuctta del ADN. El mater gendaco es oxdenado en ent bases, ening, min, guaninay coin, que, como peas de una Seale extn soponadas soe una pentoss fsfiada (dsoxetbos} Formando el ADN. (Adapt Widow J ea) icrosatélites se ha vinculado al érea de la carcinogénesis, dado que producen cierta inestabilidad del genoma. En la especie humana existen unos genes «reprimidos» (debido a que se evan silenciando» alo largo de la embrio: génesis y organogénesis) por efectos genéticos 0 epigené- ticos. Esos «genes reprimidos» pueden ser activados nue- vamente y la célula volver a su estado totipotencial. LaGenesis del cancer desrepresion es uno de los mecanismos biolégicos que puede cumplirse en una célula cancerasa, y esa célula vol- verse indiferenciada, independiente a todos los mecanis- ‘mos regulatorios e inmortal. Estos hechos explican cémo, ‘cuando se produce el cancer, algunos antigenos que sélo son expresados en células primitivas pueden volver a expre- sarse y sirven como marcadores tumorales?®. La duplicacién celular es llevada a cabo mediante el Ciclo celular, que consta de las siguientes fases: + Fase G0: a célula se encuentra en estado quiescente. + Fase GI (GAP = intervalo): la célula acopla los elemen- tos necesarios para la duplicacién de material genéti co (9h), + Fase S: en esta fase se cumple la duplicacién de! ma- terial genético (10 h). + Fase G2: la célula se prepara para la mitosis (ya existen dos cramatides) (45h). + Fase M: mitosis (la célula madre da origen a dos célu- las hijas)y citocinesis (separacién fisica del citoplasma en dos células hijas durante la division celular). La pérdida de los puntos de control del ciclo conlleva el desarrollo del cancer (punto G1 en la transicién GI-S; unto G2 en la transicién G2-M)*(Fig. 3). Factores de riesgo en el desarrollo de cancer Factor de riesgo es la circunstancia o situacién asociada ‘a mayor probabilidad de que una persona desarrolle una enfermedad u otro problema de salud. El estudio de cohor- tes es el que mejor identifica factores de riesgo al ser ob- servacional y prospectivo. Los individuos son evaluados en. funci6n de la presencia 0 ausencia de exposicién a un de- terminado factor de riesgo. En un principio, todos los par- ticipantes estan libres de la enfermedad de interés y son seguidos durante un period de tiempo; ial finalizar dicho periodo de observacién la incidencia de la enfermedad es mayor en el grupo de expuestos al factor de riesgo, se concluye que existe asociacion entre la exposicion ala va~ riable y la incidencia de la enfermedad’. Carcindgenos ambientales Carcinégeno es aquel agente cuya administracion a animales previamente no tratados conileva un incremento en la incidencia de neoplasias malignas, en comparacion. on la incidencia en animales de control no tratados. La etiologia del cancer permanece indefinida; sin em- bargo, considerable evidencia sugiere la influencia de fac tores ambientales y del estilo de vida, lo cual ha sido ob- servado desde el siglo XVI: A.B von Hohenheim (1700) asocié la mineria al cancer de pulmén, probablemente por el gas radén; J. Hill (1761) asocié el tabaco al céncer de la Figura 8, Glo cellar (pads de Deas, a cavidad nasal; y PG. Unna (1894) asocié la exposicién de la luz solar al cancer de piel Los hidrocarbonos arométicos policiclicos son absorbi- dos por el cuerpo a través de la piel, pulmén (concentra- cién de benzopireno en el aire > 10 ug/m*) y tracto gas- trointestinal (concentraciones de benzopireno de 1-20 ug/ kg en alimentos asados, canes ahumadas y pescado). En estudios experimentales, la administracién oral de benzo- pireno en roedores produjo dao en el ADN en células de higado, est6mago, colon, intestino, pulmén y gléndula ma- maria. Las aminas arométicas utilizadas en la industria quimi- a, textil y de cables eléctricos -naftilamina (C1H9N), to- luidina, auramina O, magenta-demuestran un incremento de riesgo de céncer de vejiga. Estas aminas son metaboli- zadas y exctetadas mediante acetilacién de N-acetiltransfe- rasa (NAT). Existen variaciones genéticas en la codificacion de NAT2 que producen dos fenotipos: acetiladores lentos 0 rapidos. Se sugiere que los acetiladores lentos son mas susceptibles al desarrollo de cancer de vejiga cuando son expuestos a estas aminas aromiticas. Las aflatoxinas han sido correlacionadas con alta inci- dencia de céncer hepatico en el Sahara, Africa y Asia. Estas son producidas por los hongos Aspergillus flavus y A. para- siticus, que podrian contaminar maiz, cacahuetes y arroz durante su crecimiento y desarrollo, Una exposicién indivi- dual > 10-100 uc/dia a la presencia de aflatoxinas puede ser cuantificada en la orina, En estudios prospectivos se ha evidenciado la relacién’ centre la exposicién al benceno y leuceriat. El tabaco se asocia a cancer de pulmén en mas del 85% de los casos (odds ratio [OR]: 4.39 en los hombres; OR: 2.79 cen las mujeres), aunque también se ha asociado con un riesgo elevado de otros cénceres, como cdncer de cavidad oral, faringe, laringe, es6fago, vejiga, pelvis renal y pan- creas. El tabaquismo pasivo aumenta moderadamente el riesgo de incidencia y mortalidad del cancer de pulmén (hazard ratio [HRI: 1.79).Oncologia general para profesionales dela salud de primer contacto En México, el 16% de las personas mayores de 15 anos son furnadoras (11 millones segun la ENA de 2008), y entre 18y 16.4 millones de habitantes estén expuestos a humo de lea (segun el censo de 2010). Sin embargo, un 15% de hombres y un 50% de mujeres desarrollan céncer de pul- ‘mén sin haber estado expuestos al humo del tabaco?. La exposici6n al humo de lefia por mas de 50 afios se haa relacionado con cancer de pulmén en mujeres mexica~ nas no fumadoras (OR: 1.9; intervalo de confianza [IC] 95 1,1-35),20 afectadas en particular por cancer de pulmén de tipo adenocarcinoma. En el Instituto Nacional de Can- cerologia, el 57.8% de 914 pacientes con céncer de pulmén tiene antecedentes de tabaquismo y el 34.4%, de exposi- cién al humo de lena” La radiacién ultravioleta (UVB 280-320 nm) es un care négeno primario en nuestro medio ambiente, y causa cén- cer de piel melanoma y no melanoma (cancer de células escamosa y células basales con una relacion de 3:1) en los seres humanos, con un incremento de riesgo del 3-59 anualmente en los EE.UU, siendo mas susceptibles los de piel clara (blancos, albinos). La radiacién ionizante, la causa de la muerte de Marie Curie (Premio Nobel de Fisica), se asoclé a exposicién a al- tas dosis de radiaci6n, por lo que ha sido estudiada en di ferentes poblaciones expuestas, como los supervivientes de la bomba de Japén, Belarus, Rusia y Ucrania (accidente de Chernébil), reportando un riesgo relativo/Gy para enfer- medades hematologicas de: 1.7/Gy para tumores sélidos, 0.33/Gy para gliomas, 1.37/Gy para cancer de tiroides, 0.5/ Gy para mieloma miltiple, 2.6/Gy para cancer de pelvis renal y uréter, 1.1/Gy para cancer de vejiga y 1.6/Gy para cancer de mama’, Los pacientes que reciben tratamiento con radioterapia > 40 Gy tienen 5-10 veces mas riesgo de desarrollar un segundo cancer primario: sarcoma pleomorfo indiferenci do, osteosarcoma, angiosarcoma, tiroides o mama, con un periodo de latencia de 12 anos" El riesgo asociado a los estudios de imagen, como la tomografia computarizada estandar como método de es- Ctutinio en el cancer de pulmén, es de 215 pacientes por 100,000 habitantes, cifta que disminuye a 8.7 por 100,000 hhabitantes con la tomografia computarizada de baja dosis"®, Respecto a los metales pesados, el estudio de la rela- cién entre los factores geolégicos naturales y la salud hu- mana se denomina geologia médica. La presencia de me- tales t6xicos en el suelo y en actividades humanas relacionadas con éste es una preocupacién para la salud y la ecotoxicologia, debido a que particulas pequefias de és- tos pueden entrar en el cuerpo humano por ingestién, in- haalacion 0 contacto dérmico. El Instituto Internacional de Investigaciones sobre el Cancer (/ARC) ha clasificado como elementos no carcinégenos el aluminio (AN, cobalto (Co), cobre (Cu), hierro (Fe), niquel (Ni) y zinc (Zn), mientras que arsénico (As), cadmio (Cd), cromo (Cr) y plomo (Pb) se cla sifican camo elementos carcinégenos y no carcinége- nos’, Los trabajadores expuestos a berilio tienen incrementa- do el riesgo de desarrollar cancer de pulmén cuando la exposicién excede los 0.2 g/m? de aire (0.2 [mula/m\3\", La exposicién a asbesto (amianto) se encuentra en el 80% de los casos de mesotelioma maligno. El amianto esta integrado por una familia de seis fibras minerales que se clasifican en dos subgrupos: a) anfiboles, un grupo de fi bras similares a agujas, que incluye amosita (asbesto ma- ‘rén), ctocidolita (amianto azul), antofilta, actinolita y tre- ‘molita; y b) el grupo serpentino, que consiste en crisotilo, (amianto blanco). En particular, se considera que la croc! dolita es el tipo de amianto mas carcinégeno”. La actividad fisica regular y frecuente durante un largo periodo de tiempo se ha asociado con menor riesgo de cancer de colon en un estudio en China (OR: 0.52) y de cancer de colon y rectal distal en uno de Japén (OR: 0.5- 0.7)®, Se reportaron pruebas mas débiles en canceres de prdstata, pulmén y endometrio, y no hubo evidencia sufi- lente para otros tipos de céncer*. El alcohol y la nuez de betel se han asociado a riesgo de cancer de la cavidad oral y es6fago. El consumo de carne roja y grasa animal aumenta el riesgo de cancer de mama, en una serie de estudios epidemiolégicos en Malasia (OR: 3.84), Taiwan (OR: 5.1), Indonesia (OR: 8.47) y China (OR: 29),y cancer colorrectal (OR: 1.5-2.2). La cantidad de inges- ta de grasa puede diferir por varios métodos de coccién. La ingesta de alimentos salados se asocia a céncer de estoma- 0; la aflatoxina B1, con cancer de higado, y un bajo con- sumo de frutas y verduras, con cancer de mama y pul- mon" Un metaandlisis en Japén informé que bebedores mo- derados (< 46 g/dia) tienen un mayor riesgo de padecer cAncer colorrectal, hallazgo diferente de anilisis realizados cen paises occidentales. Helicobacter pylori, virus de la hepatitis B (VHB) y C (VHC) y virus del papiloma humano (VPH) se asocian con. riesgo de cancer de estémago, higado y cervical, respecti- vamente. El IARC clasificé al H. pylori como carcinégeno humano del grupo 1 para linfoma MALT y céncer gastrico en 1994, Abundante evidencia epidemiolégica sugiere que la erradicacion de H. pylori es capaz de reducir este riesgo, especialmente en sujetos sin gastritis atréfica o metaplasia Intestinal. Los portadores de VHB y VHC tienen un riesgo de cancer de higado 20 y 25 veces mayor que los no portado- res, respectivamente; sin embargo, a exposicién a aflatoxi- ‘nas y el consumo de alcohol y tabaco también tienen un papel importante? Las infecciones por Clonorchis sinensis y Opisthorchis vi- verrini son consideradas factores de riesgo para el cancer de higado, colangiocarcinoma y carcinoma hepatocelular.Genesis del cancer La infeccién por VPH, enfermedad de transmisién se- xual, es un factor etiolégico para desarrollar cancer de cue- lilo uterino. Un programa eficaz de vacunacién contra el PH para las nifias preadolescentes puede reducir la mor- talidad por cancer cervical en un 8036". Antecedentes reproductivos tales como edad tardia en el primer parto, menarquia precoz, menopausia tard esta de anticonceptivos orales y corta duracién de la lac- tancla se asocian con cancer de mama y/o colorrectal. El uso de anticonceptivos orales y un indice de masa corporal > 27 se asocia a leiomiosarcoma (OR: 2.5; IC 95%: 1.1-5.7), tumor mixto milleriano (OR: 2.9; IC 95%: 1.3-6.7) y sarcoma (OR: 3.5; IC 95%: 1.1-10.9)” Los pacientes que reciben tratamiento farmacolégico para fertilizacién tienen un factor de riesgo de 28 para cancer de ovario epitelial y 4.0 para tumores borderline28, Daiio a ADN y cancer EI dafto a ADN por miltiples factores conlleva mecanis- mos de reparacién. En 1980, P. C. Hanawalt fue uno de los primeros en dar ’ conocer mecanismos de reparacién del dario al ADN ducido por radiacién ultravioleta en fibroblastos huma- nos, Ahora sabemos que existen mecanismos que repa- ran el dafio al ADN, como las vias NER (reparacién de escisién de nucleétidos), BER (reparacién de escision de bases) y MMR (reparacién por mal apareamiento de bases), los cuales actian de forma equilibrada, de modo que en ausencia de uno, lo sustituye otro™. La respuesta de la célula al ADN dafiado mediante es- tos sistemas de reparacién es un proceso complejo de miltiples pasos que incluye mas de 20 proteinas. Un de- fecto en cualquiera de ellas confiere defectos en su repa- raci6n. Un ejemplo de ello se observa en la enfermedad conocida como xeroderma pigmentoso y en el sindrome de Cockayne" Cancer hereditario ‘A pesar de que el cincer es considerado una enferme- dad adquirida, existe evidencia de que los factores heredi tarios también tienen cierto papel. Estas neoplasias son ‘ausadas por mutaciones de genes supresores de tumores que afectan a uno de los alelos de un gen mutado, lo que significa que una mutacién puntual en el otro alelo provo- cca la aparicién de la célula tumoral y, posteriormente, el El sindrome de Lynch es un padecimiento autos6mico dominante caractetizado por la mutacién de uno de los. alelos que codifica proteinas reparadoras de ADN (MSH2, MLHT, MLH6, PMT y PMS2) que predispone a céncer colo- rectal hereditario no polipésico en 2-3%, endometrio y ovario. Su diagnéstico es molecular o clinico mediante las. guias de Bethesda, originalmente publicadas en 1996 y re- visadas en el afio 2004. La poliposis adenomatosa familiar resulta de la muta~ in germinal del gen APC y se caractetiza por multiples polipos potencialmente malignos en el colon. El sindrome de Carney-Stratakis es un sindrome autos6- ‘mico dominante caracterizado por predisposicién a tumor del estroma gastrointestinal y paragangliomas. El retinoblastoma es causado por mutacién de la linea germinal del gen supresor de retinoblastoma (RB7)*. Se ha reportado que los pacientes con mutacion de GRCAT, ‘BRCA2, historia familiar de céncer de mama e historia per- sonal de cancer de mama tienen un riesgo del 80% de padecer cdncer de mama contralateral y del 60% para cén- cer de ovario. EI sindrome de Li Fraumeni resulta de la mutacién de P53 y se caracteriza por riesgo de presentar osteosarcoma, leucemia, céncer de mama, tumores del SNC y adrenocor- tical antes de los 40 aos. La segunda neoplasia relaciona- da con la herencia en sobrevivientes del cancer se observa fen mutaciones de BRCAT y BRCA2, confiriendo riesgos de cancer de mama o cancer de ovario, Mutaciones en los ‘genes de reparacién (MLH1, MSH2, PMS1, MSH6). Sistema inmune, inflamacién y cancer Las células T reguladoras son importantes en la ho- meostasis celular, ya que ejercen efectos supresores ante infecciones, mediante contacto célula a célula o liberacion de interleucina (IL) 2, IL-10, factor de crecimiento transfor- ‘mante B,IL-35 y activacién de la via PDI. Los neutrofilos son considerados la primer linea de de- fensa durante infecciones e inflamacién, ejerciendo su ac- cién mediante fagocitosis y enzimas antimicrobianas; sin ‘embargo, también se encuentran en el microambiente de diferentes neoplasias como resultado de quimiocinas que los atraen. Segtin la evidencia disponible hasta estos mo- ‘mentos, su presencia se asocia a un pobre pronéstico. Las enfermedades inflamatorias intestinales idiopaticas (enfermedad de Crohn, riesgo del 2.5%; colitis ulcerativa ccrénica, riesgo del 3.7%) predisponen a riesgo de desarro- llar c&ncer colorrectal durante 8-10 afios después del diag- néstico. Un metaanilisis demostré un aumento de 45 ve~ ces en el riesgo de cancer colorrectar en comparacién con la poblacién general. BIBLIOGRAFIA 2. Harvey L.Bisiogia celular y molecu, Edtoal Fanamercarap. 88387. 4 Taor aah MG. ing 1, tM The pak of exsogen by endoetal n of chromatin in vit, Annu evOncologia general para profesionales dela salud de primer contacto 10 Banco Buln Ht. Cadoros de genta. spate: atin, 1987 (renee WK Whe The genet bass of cance Sim. 198527210729 ‘ePamphis Bl SD. Genare Bula Cnceps Mecanismo tion and Deas Londres Garand Sencar 8 Fares Gow 201, Gara, diquer OA Gomes tame dl canes Man maser 206.1832, ‘alae OMA, Occustonal Ushi Cancec J Uo 198017342. LY. sheu Ce, Yew de Arcade I Wang L. Genet Yara ard tsk of ng coeer in never smokes 9 genome sociation study Lanet Or oto1e321-30. 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