Uncovering Clues to the Genetic Cause of Schizophrenia

The overall number and nature of mutations—rather than the presence of any
single mutation—influences an individual’s risk of developing schizophrenia, as
well as its severity, according to a new discovery. The findings could have
important implications for the early detection and treatment of schizophrenia.
The overall number and nature of mutations -- rather than the presence of any
single mutation -- influences an individual's risk of developing schizophrenia, as
well as its severity, according to a discovery by Columbia University Medical
Center researchers published in the latest issue of Neuron. The findings could
have important implications for the early detection and treatment of
schizophrenia.
Maria Karayiorgou, MD, professor of psychiatry and Joseph Gogos, MD, PhD,
professor of physiology and cellular biophysics and of neuroscience, and their
team sequenced the "exome" -- the region of the human genome that codes for
proteins -- of 231 schizophrenia patients and their unaffected parents. Using this
data, they demonstrated that schizophrenia arises from collective damage across
several genes.
"This study helps define a specific genetic mechanism that explains some of
schizophrenia's heritability and clinical manifestation," said Dr. Karayiorgou, who
is acting chief of the Division of Psychiatric and Medical Genetics at the New York
State Psychiatric Institute. "Accumulation of damaged genes inherited from
healthy parents leads to higher risk not only to develop schizophrenia but also to
develop more severe forms of the disease."
Schizophrenia is a severe psychiatric disorder in which patients experience
hallucination, delusion, apathy and cognitive difficulties. The disorder is relatively
common, affecting around 1 in every 100 people, and the risk of developing
schizophrenia is strongly increased if a family member has the disease. Previous
research has focused on the search for individual genes that might trigger
schizophrenia. The availability of new high-throughput DNA sequencing
technology has contributed to a more holistic approach to the disease.
The researchers compared sequencing data to look for genetic differences and
identify new loss-of-function mutations -- which are rarer, but have a more severe
effect on ordinary gene function -- in cases of schizophrenia that had not been
inherited from the patients' parents. They found an excess of such mutations in a
variety of genes across different chromosomes.
Using the same sequencing data, the researchers also looked at what types of
mutations are commonly passed on to schizophrenia patients from their parents.
It turns out that many of these are "loss-of-function" types. These mutations were
also found to occur more frequently in genes with a low tolerance for genetic
variation.
"These mutations are important signposts toward identifying the genes involved in
schizophrenia," said Dr. Karayiorgou.
The researchers then looked more deeply into the sequencing data to try to
determine the biological functions of the disrupted genes involved in
schizophrenia. They were able to verify two key damaging mutations in a gene
called SETD1A, suggesting that this gene contributes significantly to the disease.
SETD1A is involved in a process called chromatin modification. Chromatin is the
molecular apparatus that packages DNA into a smaller volume so it can fit into
the cell and physically regulates how genes are expressed. Chromatin
modification is therefore a crucial cellular activity.
The finding fits with accumulating evidence that damage to chromatin regulatory
genes is a common feature of various psychiatric and neurodevelopmental
disorders. By combining the mutational data from this and related studies on
schizophrenia, the authors found that "chromatin regulation" was the most
common description for genes that had damaging mutations.
"A clinical implication of this finding is the possibility of using the number and
severity of mutations involved in chromatin regulation as a way to identify
children at risk of developing schizophrenia and other neurodevelopmental
disorders," said Dr. Gogos. "Exploring ways to reverse alterations in chromatic
modification and restore gene expression may be an effective path toward
treatment."
In further sequencing studies, the researchers hope to identify and characterize
more genes that might play a role in schizophrenia and to elucidate common
biological functions of the genes.

Descoperirea unor indicii privind cauza genetică a schizofreniei

Conform unei noi descoperiri, numărul total și natura mutațiilor - mai degrabă decât prezența unei singure mutații -
influențează riscul unui individ de a dezvolta schizofrenie, precum și gravitatea acesteia. Constatările ar putea avea
implicații importante pentru depistarea precoce și tratamentul schizofreniei.
Numărul total și natura mutațiilor - mai degrabă decât prezența unei singure mutații - influențează riscul unui individ de a
dezvolta schizofrenie, precum și gravitatea acesteia, potrivit unei descoperiri a cercetătorilor de la Columbia University
Medical Center, publicată în ultimul număr al revistei Neuron. Descoperirile ar putea avea informatii importante pentru
depistarea timpurie și tratamentul schizofreniei.
Maria Karayiorgou, doctor în medicină, profesor de psihiatrie și Joseph Gogos, doctor în medicină, profesor de fiziologie și
biofizică celulară precum si de neuroștiințe, impreuna cu echipa lor au indentificat "exomul" - regiunea genomului uman
care codifică proteinele - a 231 de pacienți cu schizofrenie și a părinților lor neafectați. Cu ajutorul acestor date, ei au
demonstrat că schizofrenia apare ca urmare a unor leziuni colective la nivelul mai multor gene.
"Acest studiu ajută la definirea unui mecanism genetic specific care explică o parte din ereditatea și manifestările clinice
ale schizofreniei", a declarat Dr. Karayiorgou, care este șeful interimar al Diviziei de Genetică Psihiatrică și Medicală din
cadrul Institutului de Psihiatrie din statul New York. "Acumularea de gene deteriorate moștenite de la părinți sănătoși duce
la un risc mai mare nu numai de a dezvolta schizofrenie, ci și de a dezvolta forme mai severe ale bolii".
Schizofrenia este o tulburare psihiatrică severă în care pacienții suferă de halucinații, iluzii, apatie și dificultăți cognitive.
Tulburarea este relativ frecventă, afectând aproximativ 1 din 100 de persoane, iar riscul de a dezvolta schizofrenie este
puternic crescut dacă un membru al familiei suferă de această boală. Cercetările anterioare s-au axat pe căutarea unor gene
individuale care ar putea declanșa schizofrenia. Disponibilitatea noii tehnologii de partializarea ADN-ului de mare
capacitate a contribuit la o abordare mai holistică a bolii.
Cercetătorii au comparat datele de secvențiere pentru a căuta diferențe genetice și pentru a identifica noi mutații de pierdere
a funcției - care sunt mai rare, dar au un efect mai grav asupra funcției obișnuite a genelor - în cazurile de schizofrenie care
nu au fost moștenite de la părinții pacienților. Aceștia au descoperit un exces de astfel de mutații într-o varietate de gene de
pe diferiți cromozomi.
Utilizând aceleași date de secvențiere, cercetătorii au analizat, de asemenea, ce tipuri de mutații sunt transmise de obicei de
la părinți la pacienții cu schizofrenie. S-a dovedit că multe dintre acestea sunt de tipul "pierderea functiunilor". S-a
constatat, de asemenea, că aceste mutații apar mai frecvent în genele cu o toleranță scăzută la variația genetică.
"Aceste mutații sunt indicii importante pentru identificarea genelor implicate în schizofrenie", a declarat Dr. Karayiorgou.
Cercetătorii au analizat apoi mai în profunzime datele de secvențiere pentru a încerca să determine funcțiile biologice ale
genelor perturbate implicate în schizofrenie. Aceștia au reușit să verifice două mutații cheie , dăunătoare într-o genă numită
SETD1A, sugerând că această genă contribuie în mod semnificativ la boală.
SETD1A este implicată într-un proces numit modificarea cromatinei. Cromatina este aparatul molecular care împachetează
ADN-ul într-un volum mai mic, astfel încât acesta să încapă în celulă și reglează fizic modul în care sunt exprimate genele.
Modificarea cromatinei este, prin urmare, o activitate celulară crucială.
Descoperirea se potrivește cu dovezile tot mai multe care arată că deteriorarea genelor de reglementare a cromatinei este o
caracteristică comună a diferitelor tulburări psihiatrice și de neurodezvoltare. Combinând datele privind mutațiile din acest
studiu și din alte studii conexe privind schizofrenia, autorii au descoperit că "reglarea cromatinei" a fost cea mai frecventă
descriere pentru genele care prezentau mutații dăunătoare.
"O implicație clinică a acestei descoperiri este posibilitatea de a folosi numărul și gravitatea mutațiilor implicate în reglarea
cromatinei ca modalitate de identificare a copiilor cu risc de a dezvolta schizofrenie și alte tulburări de neurodezvoltare", a
declarat Dr. Gogos. "Explorarea modalităților de inversare a modificărilor în modificarea cromatinei și de restabilire a
expresiei genice poate fi o cale eficientă spre tratament".
În studiile ulterioare de secvențiere, cercetătorii speră să identifice și să caracterizeze mai multe gene care ar putea juca un
rol în schizofrenie și să elucideze funcțiile biologice comune ale genelor.