JOURNAL READING

Prevention and Early Intervention for Borderline Personality Disorder : Current Status and
Recent Evidence

Pencegahan dan Intervensi Dini pada Gangguan Kepribadian Ambang : Status Terkini dan
Bukti Terkini

Disusun oleh

Alif Hamzah
Bima Adi Laksono Putra
Dela Destiani Aji
Dhini Oktaviani
Dina Alfiana

Pembimbing :

dr. Rini Rianti, Sp.KJ

dr. Hermansyah Sunarya, Sp. KJ

KEPANITERAAN KLINIK SMF ILMU KESEHATAN JIWA

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SWADAYA GUNUNG JATI CIREBON
RSUD WALED
KABUPATEN CIREBON
2020
 KATA PENGANTAR

Puji dan syukur kami panjatkan ke hadirat Allah SWT, karena atas berkah
dan rakhmat- Nya kami dapat menyelesaikan tugas journal reading ini. Penulisan
ini dilakukan dalam rangka memenuhi salah satu tugas Pendidikan Profesi Dokter
di Rumah Sakit Umum Daerah Waled Kabupaten Cirebon. Saya menyadari
sangatlah sulit bagi saya untuk menyelesaikan journal reading ini tanpa bantuan
dan bimbingan dari berbagai pihak sejak penyusunan sampai dengan
terselesaikanya hasil journal reading ini. Oleh karena itu penulis mengucapkan
terimakasih banyak kepada dr. Rini Rianti, Sp.KJ, dan dr. Hermansyah, Sp.KJ
selaku pembimbing yang telah memberikan pengarahan kepada penulis dan kepada
seluruh pihak yang telah membantu dalam penyelesaian ini.
Akhir kata, kami berharap Allah SWT berkenan membalas segala kebaikan
semua pihak yang telah membantu. Semoga makalah ini bermanfaat bagi kita
semua. Tentunya journal reading ini masih sangat jauh dari sempurna. Untuk itu
kepada dosen pembimbing penulis mengharapkan kritik dan masukan yang
membangun
Cirebon, November 2020

Penulis

ii
 INTERVENSI DINI PADA GANGGUAN BIPOLAR

Eduard Vieta, MD, Ph.D., Estela Salagre, MD, Iria Grande, MD, Ph.D., André F.
Carvalho, MD, Ph.D., Brisa S. Fernandes, MD, Ph.D., Michael Berk, MD, Ph.D.,
Boris Birminghamaher, MD, Mauricio Tohen, MD, Dr.PH, Trisha Suppes, MD,
Ph.D.

American Journal of Psychiatri

ABSTRAK

Gangguan bipolar adalah gangguan berulang yang menyerang lebih dari 1%

populasi dunia dan biasanya mulai muncul selama masa muda. Perjalanan
kronisnya dikaitkan dengan tingkat morbiditas dan mortalitas yang tinggi,
menjadikan gangguan bipolar salah satu penyebab utama kecacatan di kalangan
orang muda dan usia kerja. Penerapan strategi intervensi dini dapat membantu
untuk mengubah hasil dari penyakit dan mencegah potensi bahaya yang tidak
dapat diperbaiki pada pasien dengan gangguan bipolar, karena fase awal mungkin
lebih responsif untuk pengobatan dan mungkin memerlukan terapi yang kurang
agresif. Intervensi dini pada gangguan bipolar semakin meningkat. Bukti terkini
yang muncul dari penelitian longitudinal menunjukkan bahwa gangguan bipolar
onset dini orang tua adalah faktor risiko yang paling konsisten untuk gangguan
bipolar. gejala, terutama gejala manik subsyndromal, sehingga mendukung adanya
keadaan berisiko pada gangguan bipolar yang dapat ditargetkan melalui intervensi
dini. Ada juga identifikasi faktor risiko yang mempengaruhi jalannya gangguan
bipolar, beberapa di antaranya berpotensi berubah. Biomarker atau alat diagnosis
yang valid untuk membantu dokter mengidentifikasi individu yang berisiko tinggi
berubah menjadi gangguan bipolar masih kurang, meskipun ada beberapa hasil
awal yang menjanjikan. Menunggu bukti yang lebih kuat tentang strategi
pengobatan terbaik pada fase awal gangguan bipolar, dokter harus
mempertimbangkan risiko dan manfaatnya dengan cermat dari setiap intervensi.
Studi lebih lanjut akan memberikan bukti yang diperlukan membentuk konsep
intervensi awal.

3
Pendahuluan

William J. Mayo (1861 - 1939) menyatakan “ tujuan pengobatan adalah

untuk mencegah penyakit dan memperpanjang umur; pengobatan yang ideal
adalah menghilangkan kebutuhan dokter ”( 1). Oleh karena itu, dokter telah
berusaha selama hampir satu abad untuk menemukan intervensi awal yang akan
melampiaskan timbulnya penyakit, atau setidaknya mengubah jalannya. Langkah
besar telah dilakukan dalam beberapa langkah di bidang kedokteran, seperti
kardiologi dan onkologi, ketika datang ke psikiatri, meskipun ada dasar untuk
optimisme, jalan masih panjang (2). Kesulitan tentang pencegahan dan intervensi
primer dalam psikiatri muncul terutama karena tidak adanya etiologi yang jelas.
Konsekuensinya, psikiatri lebih fokus pada pencegahan tersier, yaitu dalam
penggunaan terapi yang bertujuan untuk meminimalkan konsekuensi dari penyakit
yang sudah ada secara klinis daripada mencegah terjadinya penyakit tersebut (3).
Namun, mengingat prevalensi penyakit jiwa yang tinggi, hal ini menjadi pertanda
dapat berkontribusi pada beban penyakit global di kalangan kaum muda, dan
mereka berdampak besar pada kesehatan masyarakat, pelaksanaan intervensi awal
dalam psikiatri harus dipertimbangkan sebagai prioritas utama. Untuk mencapai
tujuan ini, dan sejak intervensi dini berfokus pada faktor risiko yang diketahui dan
tanda awal penyakit, ada minat yang tumbuh untuk memahami perjalanan awal
kondisi kejiwaan. Untuk gangguan bipolar, hingga saat ini sebagian besar
informasi mengenai manifestasi awal berasal dari penelitian retrospektif dan
cross-sectional, yang memiliki risiko bias ingatan yang tinggi dan tidak
memungkinkan penilaian temporalitas. Namun, bukti terkini menunjukkan bahwa
gangguan bipolar memiliki sifat yang progresif (4 - 6), oleh karena itu mendukung
adanya fase yang lebih ringan dari kondisi tersebut sebelum gejala klasik penyakit
tersebut muncul. Sifat progresif ini membuat gangguan bipolar menjadi kandidat
yang ideal untuk strategi intervensi dini, terutama mengingat bahwa 50% - 70%
orang dengan gangguan bipolar biasanya mulai menunjukkan gejala mood
sebelum usia 21 (7 - 12). Ini menyoroti perlunya intervensi dini untuk mencegah
atau setidaknya menunda timbulnya penyakit sindrom lengkap selama masa
kanak-kanak, yang sangat penting untuk menghindari dampak pada tugas

4
perkembangan normal dan kerusakan psikososial atau neurobiologis (13) dan
untuk mencegah komplikasi di masa depan, seperti perkembangan komorbiditas
psikiatri, gangguan fungsi, atau kematian dini karena bunuh diri (14).

Memperhatikan itu Jurnal Psikiatri Amerika memperingati 175 tahun

publikasi, kami melihat intervensi awal dalam gangguan bipolar sebagai salah satu
topik mutakhir dalam psikiatri. Meskipun ada konsep berbasis data terbatas yang
timbul dari bidang psikosis, kami percaya bahwa penelitian yang sedang dan akan
datang dalam hal ini akan memiliki dampak jangka panjang di bidang perawatan
kesehatan mental dan semakin mengalihkan fokusnya ke pencegahan (15).
Faktanya, lebih dari 20 tahun yang lalu, The American Journal of Psychiatry
dipublikasikan salah satu fi artikel pertama membahas peran prodrom dan
prekursor dalam depresi berat (16); 10 tahun kemudian jurnal tersebut
menerbitkan makalah pertama yang mengusulkan intervensi dini untuk mencegah
penyalahgunaan zat pada episode gangguan bipolar (17) dan uji coba penting yang
menunjukkan psikosis episode pertama dapat diobati dengan dosis antipsikotik
yang lebih rendah daripada yang digunakan dalam psikosis multi episode (18).
Oleh karena itu, dalam tinjauan ini kami akan fokus pada hasil yang diperoleh
dalam studi longitudinal yang menilai variabel yang dianggap sebagai prediktor
konversi menjadi gangguan bipolar atau perjalanan penyakit, dilakukan pada
keturunan dengan risiko keluarga tinggi untuk gangguan bipolar, kelompok
komunitas, dan populasi anak dengan diagnosis gangguan bipolar. Akhirnya, data
intervensi psikologis dan farmakologis yang tersedia pada tahap awal gangguan
bipolar akan dibahas, serta sudut pandang penulis tentang arah penelitian di masa
depan tentang masalah ini.

MENGIDENTIFIKASI FAKTOR RISIKO DAN GEJALA PRODROMAL

SEBAGAI PREDIKTOR BIPOLAR DISORDER ONSET DAN ARAH

Identikasi faktor risiko atau gejala prodromal berarti berisiko memiliki

implikasi pengobatan yang penting, karena tahap awal diantisipasi kemungkinan
lebih responsif terhadap pengobatan dan oleh karena itu mungkin memerlukan
intervensi yang kurang kompleks (19, 20). Selain itu, perawatan psikiatri
kemungkinan besar memiliki manfaat lebih fi dampak langsung bila diterapkan

5
pada tahap awal penyakit (21). Isu yang menyatakan bahwa gangguan yang paling
berisiko termasuk gangguan bipolar, adalah pleomorfik dan nonspesifik dan
berpotensi berkembang menjadi fenotipe yang terbentuk beragam atau tidak ada
kelainan.

Faktor Risiko Lingkungan

Meskipun gangguan bipolar memiliki beban genetik yang tinggi (22),

gangguan tersebut dianggap sebagai penyakit multifaktorial dipengaruhi oleh
faktor lingkungan (23), beberapa di antaranya dapat digunakan sebagai target
strategi intervensi awal karena dapat diubah (24). Peristiwa kehidupan telah
diusulkan sebagai pemicu gangguan bipolar masa depan (25), tetapi hasilnya
kontroversial. Sementara beberapa studi (26, 27) menemukan asosiasi positif
antara peristiwa kehidupan dan risiko gangguan mood, Wals dan rekan (28)
menemukan bahwa peristiwa kehidupan yang membuat stres tidak terkait dengan
permulaan episode mood setelah penyesuaian untuk gejala cemas atau depresi
sebelumnya. Mempertimbangkan dampak peristiwa kehidupan dalam lintasan
penyakit, pelecehan seksual seumur hidup tampaknya terkait dengan perjalanan
gangguan bipolar yang lebih buruk (29 - 32). Kemarahan publik baru-baru ini
terhadap pelecehan seksual masa kanak-kanak institusional dan kampanye untuk
mengatasi hal ini di banyak Negara contoh pendekatan kebijakan yang mungkin
berdampak pada risiko kritis (33). Penggunaan antidepresan pada remaja yang
depresi juga dapat menjadi faktor risiko (34), karena antidepresan dapat
menyebabkan (hipo) gejala manik (35).

Penyalahgunaan zat adalah kondisi umum dalam gangguan mood yang

memperburuk prognosis penyakit (36). Selain itu, kehadirannya telah terkait
dengan peningkatan risiko gangguan bipolar pada tindak lanjut pada pasien yang
mencari bantuan untuk depresi, kecemasan, atau gangguan penggunaan zat (37).
Meskipun beberapa penelitian telah menemukan prevalensi gangguan
penyalahgunaan napza yang lebih rendah pada pasien rawat inap pada episode
mania pertama dibandingkan dengan pasien multi-episode (38 - 40), temuan ini
menunjukkan bahwa pencegahan primer dari kondisi sekunder, dalam hal ini
penyalahgunaan zat pada pasien dengan gangguan bipolar, perlu diperhatikan

6
(40). Gangguan penggunaan zat dapat diprediksi dengan eksperimen alkohol
seumur hidup, gangguan oposisional seumur hidup dan gangguan panik, riwayat
keluarga gangguan penggunaan zat, atau kekompakan keluarga yang rendah (39);
faktor risiko ini menunjukkan efek peracikan. Kehadiran fitur campuran juga
tampaknya meningkatkan risiko berkembangnya gangguan penggunaan zat (17).
Merokok mungkin terkait dengan peningkatan risiko gangguan kejiwaan dari
depresi hingga skizofrenia (41). Yang menjadi perhatian, bahkan ibu yang
merokok dapat meningkatkan risiko pada keturunannya (42, 43).

Fakor Resiko Biologis

Riwayat keluarga gangguan bipolar adalah salah satu faktor risiko yang
lebih kuat untuk gangguan bipolar (44) dan merupakan ambang utama dari
strategi universal untuk pencegahan terindikasi. Studi longitudinal yang dilakukan
pada keturunan bipolar menemukan bahwa usia saat onset dan subtipe gangguan
mood dari probandus mempengaruhi heritabilitas dan perjalanan gangguan bipolar
(38, 45, 46). Sebagai contoh, penelitian ini menunjukkan bahwa keturunan dari
penyakit bipolar awal yang menyebabkan peningkatan risiko untuk gangguan
bipolar (45,46) dan bahwa non-responsif litium pada orang tua terkait dengan
fungsi premorbid yang lebih buruk, perjalanan yang lebih kronis, dan prevalensi
gangguan psikotik yang lebih tinggi pada keturunan mereka ( 38). Faktor
perkembangan saraf sedang dipelajari sebagai penanda awal potensial dari studi
kelompok pra-kelahiran menemukan bahwa perkembangan anak dapat dinilai
dengan Developmental Screening Test, yang mengukur keterampilan motorik,
bahasa, dan pribadi - perkembangan sosial, sudah jadi prediksi mania tapi bukan
depresi atau psikosis (47). Dalam studi yang sama, kemampuan kognitif
premorbid hanya memprediksi psikosis (47). Namun, ada data yang menunjukkan
bahwa anak-anak dengan pencapaian akademis tertinggi mungkin berisiko
terbesar mengalami gangguan bipolar, sedangkan mereka dengan nilai terlemah
berada pada peningkatan risiko sedang (48) (Tabel 1)

7
Tabel 1. Temuan Awal Utama Tahap Prodromal Bipolar dan Psikosis
Ciri Tahap prodromal Tahap prodromal
gangguan bipolar gangguan psikosis
Faktor resiko Sejarah keluarga gangguan Riwayat keluarga
utama bipolard onset dini psikosis
Gejala awal Gangguan tidur subyektif, Masalah perhatian,
kecemasan, depresi depresi, kecemasan,
avolition, social dif fi
culties, disorganisasi,
gangguan tidur
Gejala proksimal Gejala manik subthreshold Gejala psikotik
(hypo) subthreshold
Profil Fungsi kognitif premorbid Defisit memori verbal
neurodevelopmental yang superior atau rendah dan kecepatan
pemrosesan
*Gejala proksimal adalah gejala yang tampak mendekati konversi ke episode
simptomatik penuh

Gejala Prodromal

Hasil dari penelitian longitudinal menunjukkan bahwa keturunan bipolar

memiliki risiko lebih tinggi untuk mengembangkan gangguan bipolar daripada
populasi umum (46, 49 - 51), tetapi mereka sama-sama berisiko mengembangkan
psikopatologi lain, seperti gangguan depresi mayor, gangguan kecemasan, atau
gangguan psikotik (28, 38, 44, 45, 52 - 54) (Tabel 2). Demikian pula, remaja dari
studi kohort komunitas yang mengembangkan gangguan bipolar juga
menunjukkan signifikansi tingkat tinggi gangguan kecemasan komorbid dan
gangguan perilaku mengganggu (55).

Karena ada bukti kuat bahwa indeks (hipo) episode manik pada keturunan
bipolar dan kelompok komunitas sering didahului oleh gejala afektif atau
nonefektif lainnya (38, 49, 52, 55), penelitian longitudinal telah mencoba untuk

8
menguraikan apakah salah satu dari kondisi ini dapat dianggap sebagai gejala
awal. gangguan bipolar dan membantu memprediksi onset gangguan bipolar di
masa depan. Misalnya, dalam kohort keturunan bipolar Belanda, 88% dari
keturunan yang mengembangkan gangguan spektrum bipolar pada awalnya
disajikan dengan episode depresi, dengan waktu rata-rata untuk konversi bipolar
5,1 tahun (52) (Tabel 2). Masalah tidur subyektif juga mungkin terkait dengan
perkembangan gangguan bipolar (56) (Tabel2), tetapi lebih banyak bukti
diperlukan sebelum kesimpulan bisa ditarik. Gangguan kecemasan pada masa
kanak-kanak telah digambarkan sebagai gejala prodromal dari gangguan mood
utama, tetapi tampaknya lebih terkait dengan depresi unipolar daripada gangguan
gangguan bipolar (44, 54]. Gangguan kecemasan, pada gilirannya, tampaknya
diprediksi oleh sifat temperamental dari rasa malu dan emosionalitas (54) (Tabel
2). Sebaliknya, ambang (hypo) manic telah muncul sebagai prediktor utama
perkembangan (hypo) mania incommunity (37, 57, 58), berisiko tinggi (59), dan
keturunan bipolar (45, 49, 50, 60, 61) kohort (Tabel 2), bahkan setelah
menyesuaikan faktor risiko yang terkait dengan psikopatologi, seperti morbiditas
psikiatri orang tua (49, 58).

Beberapa penelitian telah berfokus pada nilai prediksi dari beberapa faktor
dimensi dan tidak hanya pada prediktor kategorikal (45, 50, 61). Data yang
muncul dari kelompok pemuda Pittsburg Bipolar Offspring (45) menunjukkan
bahwa keturunan dari orang tua dengan gangguan bipolar dengan tanda gejala
kecemasan/depresi, afektif labilitas, dan gejala manik subsyndromal meningkat
risiko mengembangkan gangguan spektrum bipolar. Sementara labilitas afektif
dan kecemasan/depresi meningkat selama masa tindak lanjut pada mereka yang
kemudian mengembangkan gangguan bipolar, gejala manik meningkat hingga
titik konversi. Keturunan dengan semua faktor risiko di atas, dan terutama mereka
dengan orang tua dengan gangguan bipolar onset dini, memiliki risiko 49% untuk
mengembangkan gangguan bipolar. Demikian pula, dalam kohort Amish
keturunan bipolar (50), pengonversi ke gangguan bipolar menunjukkan prevalensi
yang lebih tinggi dari sensitivitas, peningkatan kewaspadaan, kecemasan, dan
keluhan otomatis selama periode prasekolah dan lebih banyak suasana hati dan
fluktuasi energi, air mata, gangguan tidur, dan ketakutan selama tahun-tahun

9
sekolah. Namun, data laporan analisis ameta tentang gejala prodromal pada
sampel pediatrik dan dewasa dengan gangguan bipolar menunjukkan bahwa
bahkan jika ada beberapa gejala prodromal yang sangat dilaporkan, tahap
produksi berakhir menjadi perbedaan antara individu (64).

Seperti gangguan bipolar biasanya pertama kali muncul dengan episode

depresi (65), studi longitudinal telah menilai adanya gejala prodromal konversi
dari depresi unipolar menjadi gangguan bipolar (Gambar 1). Penemuan utamanya
adalah hubungan antara diagnosis depresi psikotik dan peralihan ke (hipo) mania
(66 - 69). metaanalisis terbaru mengidentifikasi riwayat keluarga gangguan
bipolar, usia yang lebih dini saat onset depresi, dan adanya gejala psikotik sebagai
yang paling kuat memprediksi konversi dari depresi ke gangguan bipolar (70].
Saat berfokus hanya pada pasien yang didiagnosis dengan depresi psikotik, telah
ditemukan bahwa konversi usia dini saat onset (67, 68), gangguan fungsional (67),
fitur campuran (69, 71), dan gejala hipomanik sebelumnya (72).

Singkatnya, gangguan bipolar orang tua, terutama gangguan bipolar awal

(misalnya, <21 tahun), adalah faktor risiko tunggal terpenting untuk
mengembangkan gangguan bipolar. Selain itu, jika mereka mengalami gejala
subsyndromal manic, yang merupakan faktor prodromal yang paling konsisten,
dan mood labil atau mudah tersinggung, kecemasan, dan depresi yang sedang
berlangsung, ada peningkatan kemungkinan bahwa remaja ini akan
mengembangkan gangguan bipolar (Gambar 2). Namun, permulaan dan
keparahan gejala ini bersifat heterogen.

Tabel 2. Temuan Utama Studi Longitudinal Menilai Gejala Prodormal pada

Keturunan Pasien dengan Gangguan Bipolar
Penulis Rata-rata N pada Usia rata- Deskripsi Tujuan utama
mengikuti garis rata pada sampel
dasar garis dasar keturunan
(M/F) (tahun)
Studi
Keturunan
Bipolar

10
Pittsburgh
Axelson 6,8 tahun BO: 391 BO:11.9(SD Pasien Untuk
dkk., (200/191), 3.7), dengan membedakan studi
2015 (49) CO: 248 CO : 11.8 keturunan diagnostic antara
(114/134) (SD 3.6) BD I atau BO dan CO, untuk
II menggambarkan
perkembangan
lintasan episode
suasana hati dan
mengidentifikasi
diagnosis utama
ambang batas
penuh BD di BO
Levenson Tidak BO: 386 BO: 11.4 Pasien Untuk
et al., disebutkan (190/196), (SD 3.6), dengan mengevaluasi garis
2015(56) CO: 301 CO: 11.0 keturunan dasar dan fenotipe
(144/157) (SD 3.5) BD I atau sirkadian di BO
II dikaitkan dengan
konversi masa
depan ke BD
Hafeman Tidak BO: 359 BO: 11.6 Pasien Untuk menilai
dkk., disebutkan (176/183), (SD 3.6), dengan dimensi gejala
2016 (45) CO: 220 CO: 11.7 keturunan prediktor BSD
(99/121) (SD 3.4) BD I atau onset baru di BO
II
Studi
Keturunan
Bipolar
Belanda
Mesmen 12 tahun BO: 108 BO: 16.5 Keturunan Untuk
et aL., (58/50) (SD 2.00) dari memberikan data
2013 (52) orangtua tentang permulaan

11
 dengan dan lintasan
BD I atau perkembangan
II dan usia gangguan suasana
12 hingga hati dan
21 tahun psikopatologi
lainnya di BO

Mesman 12 tahun BO: 107 BO: 16 Keturunan Untuk

dkk., (57/50) (kisaran 12- dari mengidentifikasi
2017 (61) 21) orangtua tanda tanda dan
dengan gejala awal BD di
BD I atau BO dengan
II dan usia Riwayat gangguan
12 hingga mood (apa saja
21 tahun kelompok
gangguan mood ),
untuk
mengeksplorasi
tanda-tanda dan
gejala awal dari
perkembangan
episode suasana
hati pertama di BO
tanpa Riwayat
gangguan suasana
hati (tidak ada
kelompok
gangguan mood)

Alat Tingkat Temuan Utama Kriteria Batasan

Penilaian konversi Eksklusi
ke BSD Keturunan

12
SCID, K- 9.2% Ada prevalensi Retardasi Informasi yang
SADS-PL; yang lebih tinggi Mental dikumpulkan untuk
subthreshold pada BSD dan interval antara
(hipo)mania MDE di BO evaluasi bersifat
di diagnosis dibandingkan retrospektif,
menggunakan dengan CO. Sebagian besar
kriteria Hampir semua keturunan tidak
BDNOS dari gangguan non- melalui perkiraan
studi COBY, mood axis I lebih akumulasi risiko
FH-RDC, umum di BO BD pada penilaian
Skala daripada CO. terakhir mereka,
Hollingshead Mania/hipomania tingkat konversi
(SES) hampir selalu rendah, hanya
didahului oleh Sebagian kecil dari
gangguan mood orangtua biologis
dan non-mood. yang memiliki
Berbeda episode wawancara
subthreshold dari diagnostic secara
(hypo) mania langsung
adalah prediktor
terkuat dari
perkembangan ke
ambang penuh
mania / hipomania
pada BO.
SCID, K- Tidak Konversi ke BSD Retardasi Menggunakan
SADS-PL; disebutka di antara BD Mental proxy berbasis
subthreshold n diprediksi secara kuesioner ukuran
(hypo)mania signifikan tidur dan fenotipe
dulu di menurut tingkat sirkadian, rata-rata
diagnosis orang tua dan rentang waktu yang
menggunakan anak bahwa panjang antara

13
kriteria anak sering SSHS dasar dan
BDNOS dari terbangun di konversi ke BD,
studi COBY, malam hari, tingkat konversi
ODS, tanner tingkat tidur orang rendah, sifat cross-
stage, Skala tua yang tidak sectional dari
Hollingshead memadai, analisis
(SES), SSHS dan menurut
laporan oleh anak-
anak tentang
waktu untuk tidur
pada akhir pekan
FH-RDC, 14.7% Dimensi Retardasi Kunjungan tindak
SCID, K- prospektif Mental lanjut setiap 2
SADS-PL, prediktor tahun, tingkat
CALS, terpenting dari konversi rendah,
CBCL, onset baru tidak semua
CADS, CHI, gangguan BSD keturunan berada
DBD, MFQ, berupa gejala pada usia yang
SCARED, kecemasan/depresi beresiko timbulnya
Hollingshead (baseline), afektif penyakit bipolar
Empat Faktor labilitas (baseline pada penilaian
Indeks (SES), dan proksimal), terakhir mereka.
subthreshold dan manik
(hypo) mania subthreshold
dulu di gejala (proksimal).
diagnosis Terdapat
menggunakan peningkatan risiko
kriteria BSD onset baru
BDNOS dari dengan usia
studi COBY orangtua yang
lebih muda pada
gangguan onset

14
 suasana hati
K-SADS-PL, 13%(3% 72% dari BO Anak-anak Sampel kecil,
SCID BD I) dikembangkan dengan generalisasi rendah
psikopatologi. penyakit untuk populasi
Pada 88% fisik yang tanpa resiko
keturunan dengan parah atau keluarga, tidak ada
BSD, episode cacat atau kelompok kontrol,
indeks merupakan dengan IQ tidak ada data
MDE. Secara dibawah 70 tentang gangguan
total, 24% atau episode pra
keturunan dengan pubertas dan
UMD remaja awal, tidak
mengembangkan menilai BDNOS
BSD. Gangguan
mood pun sering
kambuh, dengan
tingkat
komorbiditas yang
tinggi, dan
dimulai sebelum
usia 25 tahun.
K-SADS-PL 2,6% (BD Gejala Anak dengan Sampel kecil,
II) pada subthreshold penyakit generalisasi rendah
kelompok manic adalah fisik yang untuk populasi
tanpa prediktor terkuat parah atau tanpa risiko
gangguan dari onset BD cacat atau keluarga, hanya
mood, dalam suasana hati dengan IQ item layer dasar
34% (BD apapun kelompok dibawah 70 dari K-SADS-PL
I dan II) gangguan BO yang digunakan
dalam
setiap
kelompok

15
 gangguan
mood

Tabel 2.
Penulis Rata-rata N pada Usia rata- Deskripsi Tujuan
mengikuti garis rata di sampel Utama
dasar garis dasar keturunan
(M/F) (tahun)
Keturunan
Bipolar
Kanada
Duffy dkk., 6, 23 BO: 229 BO: 16.35 Keturunan Untuk
2013 (54) tahun (93/136), (SD 5.34), dengan menggambark
CO: 86 CO: 14.71 hanya satu an insiden
(36/50) (SD 2.26) orang tua kumulatif
dengan gangguan
diagnosis kecemasan
BD I atau II pada BO
dan tidak dibandingkan
ada dengan CO;
komorbidita untuk
s mayor mengidentifik
psikiater asi prediktor
lainnya gangguan
kecemasan di
BO; untuk
menentukan
hubungan
antara
gangguan
kecemasan
terdahulu dan

16
 gangguan
mood
selanjutnya di
BO
Duffy dkk., 6,29 tahun BO: 229 BO: 16.35 Keturunan Untuk
2014 (38) (92/137), (SD 5.34), dengan memperkiraka
CO: 86 CO: 14.71 hanya satu n risiko lain
(36/50) (SD 2.25) orang tua seumur hidup
dengan psikopatologi
diagnosis antara BO dan
BD I atau II CO, untuk
dan tidak membandingk
ada an perjalanan
komorbidita klinis dari
s mayor gangguan
psikiater mood antara
lainnya subkelompok
BO
(ditentukan
oleh respon
lithium dari
orang tua)
Kelompok
keturunan
lainnya
Akiskal 3 tahun BO: 68 Tidak Individu Untuk
dkk., 1985 (38/29) disebutkan dengan memetakkan
(53) orang tua jalannya awal
atau saudara manifestasi
kandung pada remaja
lebih tua yang dirujuk
dengan BD dari orang

17
 I, kurang dewasa
dari 24 bipolar yang
tahun saat diketahui
masuk, dan
sedang
mencari
klinis
perhatian
didalam
sekitar 1
tahun
timbulnya
manifestasi
psikopatolo
gis
Carlson et 3 tahun BO: 125, BO: 7-16 Anak-anak Untuk menilai
aL., 1993 CO: 108 tahun dari orang hubungan
(51) tua dengan antara
BD gangguan
perhatian dan
perilaku di
masa kanak-
kanak dan BD
berikutnya
Egeland 16 tahun BO: 115 Tidak BO dari Untuk
dkk., 2012 CO: 106 disebutkan studi CARE mengidentifik
(50) di asi pola dan
prasekolah frekuensi
atau di gejala/
sekolah perilaku
(lebih muda prodromal
dari 14 terkait

18
 tahun) ddengan onset
BD I selama
masa kanak-
kanak atau
remaja

Alat Tingkat Temuan Utama Kriteria Batasan

Penilaian konversi eksklusi
ke BSD keturunan
K-SADS-PL, 14% Insiden Tidak Tingkat
HARS, kumulatif disebutkan konversi
SCAS, gangguan rendah,
Hollingshead kecemasan lebih gangguan
Skala SES, tinggi dan terjadi kecemasan
EAS, lebih awal pada yang didahului
CECA.Q BO terutama
dibandingkan MDD,
dengan CO. beberapa BO
Emosionalitas terpengaruh
dan rasa malu dengan
yang tinggi diagnosis
meningkatkan suasana hati
risiko gangguan sebelum
kecemasan. menyelesaikan
Gangguan ukuran
kecemasan temperamen,
meningkatkan beberapa
risiko gangguan keturunan
mood yang tidak melalui
disesuaikan usia yang

19
 beresiko
timbulnya
penyakit
bipolar pada
penilaian
terakhir
mereka.
K-SADS-PL, 13.54% Kumulatif yang Tidak Pengumpulan
HARS, disesuaikan disebutkan data
SCAS, insidensi BD retrospektif di
Hollingsheas lebih tinggi pada beberapa
Skala SES, BO keturunan;
EAS, dibandingkan sulit untuk
CECA.Q CO. Tidak ditutup-tutupi
terdapat untuk keluarga
perbedaan dalam afiliasi
risiko gangguan
mood seumur
hidup antara
subkelompok
BO, kecuali
gangguan
skizoafektif
( semua kasus
terjadi di BO
lithium tanpa
respon orang tua
)
MCDQ, 57% Episode depresi Retaltif Tidak ada
skema akut dan dengan kelompok
universitas gangguan skizofrenia kontrol,
washington distimik- pengaruh usia

20
 siklotimik pada
merupakan onset penyakit
psikopatologi orang tua dan
umum di BO jenisnya
yang paling penyakit orang
banyak.Serangan tua tidak
manik terjadi dinilai.
setelah usia 13
tahun
Evaluasi 4,8% Di masa kanak- Tidak Tidak
Murid kanak, ringan disebutkan disebutkan
Inventaris- sampai sedang
Rekan, perhatian dan
ASSESS- perilaku
Peers, DBRS- masalah secara
Guru, DBRS- signifikan
Ibu dan lebih sering di
Ayah, BO daripada di
pengalihan CO. Di masa
indeks dewasa muda,
rentang digit kurang dari
tugas, SADS- setengah BO
L, SCID bebas dari gejala
(DSM-III), psikopatologi
Sosial dan yang signifikan
Pekerjaan
Kompetensi,
tingkat
bipolaritas
GAS, tingkat
SUD
Wawancara 7,8% (BD Tingkat konversi Ukuran

21
 CARE I) yang lebih tinggi sampel kecil,
instrumen diantara BO. BO tidak ada
yang terkonversi standar
ke BD I instrument
menunjukkan wawancara.
frekuensi
sensitivitas yang
lebih tinggi,
menangis,
hiperalertness,
kecemasan /
khawatir, dan
somatik
keluhan selama
tahun prasekolah
dan
suasana hati dan
perubahan
energi,
penurunan tidur,
dan
ketakutan
selama tahun
sekolah

MEMBANTU PREDIKSI ONSET GANGGUAN BIPOLAR MELALUI

ALAT SCREENING

Prediktor di atas didasarkan pada studi yang berfokus pada kelompok

secara keseluruhan, tetapi tidak menginformasikan tentang risiko individu
mengembangkan gangguan bipolar. Selain itu, gejala prodromal bersifat

22
heterogen, membutuhkan penilaian risiko masing-masing individu (64).
Membangun dari pengetahuan yang terkumpul tentang gejala awal gangguan
bipolar, para peneliti berusaha keras untuk itu merancang tes skrining yang andal
dan kriteria skrining yang dapat membantu memprediksi konversi ke gangguan
bipolar. Namun, skala klinis yang dapat diandalkan untuk menilai gejala
prodromal masih kurang. Sampai saat ini, nilai prediksi dari empat skala klinis
telah diuji dalam studi longitudinal: General Behavior Inventory, ukuran laporan
diri yang berguna untuk membedakan antara mood dan gangguan perilaku; Daftar
Periksa Perilaku Anak-Gangguan Bipolar Anak, profil yang terdiri dari agresi
parah, kurangnya perhatian, dan ketidakstabilan suasana hati; Skala Kepribadian
Hipomanik; dan skala Hipomania Checklist-32 Revisi (73-78). Skor yang lebih
tinggi pada skala depresi dari General Behavior Inventory (74), skor yang lebih
tinggi pada Skala Kepribadian Hypomanic (75, 76), dan gejala hipomanik
subthreshold positif yang diidentifikasi oleh Hypomania Checklist-32 (77) terkait
dengan peningkatan risiko gangguan mood masa depan di antara keturunan
bipolar. Pada gilirannya, Daftar Periksa Perilaku Anak-Bipolar tampaknya
berguna untuk memprediksi komorbiditas dan gangguan psikopatologi daripada
satu diagnosis DSM-IV tertentu (73, 78). Perlu disebutkan bahwa sebagian besar
peserta tanpa Daftar Periksa Perilaku Anak-fenotipe bipolar tidak menunjukkan
gangguan bipolar, gangguan hiperaktivitas defisit perhatian (ADHD), gangguan
kepribadian cluster B, atau beberapa kondisi komorbid psikiatri pada penilaian
tindak lanjut dewasa muda ( nilai prediksi negatif dari 86% sampai 95%) (78).
Versi singkat dari General Behavior Inventory, Seven Up Seven Down, juga telah
diusulkan, tetapi gagal untuk memprediksi onset baru dari gangguan bipolar (79).

23
Gambar 1. Faktor Risiko Utama Konversi Dari Gangguan Depresi Utama ke Gangguan
Bipolar

Namun demikian, kombinasi dari laporan diri dan wawancara semi-

terstruktur klinis mungkin merupakan pendekatan yang lebih akurat untuk
pengambilan keputusan klinis daripada penggunaan skala tunggal. Selain itu,
penilaian gejala manik subsyndromal membutuhkan tenaga profesional terlatih,
karena gejala subsindromal sulit dipastikan saat menilai anak-anak atau jika
terdapat gangguan komorbid. Ketika mempertimbangkan ukuran laporan diri,
banyak diskusi tentang informan yang ideal telah terjadi (yaitu, orang tua,
keturunan, atau keduanya), tetapi temuan secara konsisten menunjukkan validitas
terbesar untuk laporan orang tua, terlepas dari apakah orang tua memiliki
diagnosis suasana hati. gangguan — salah satu alasannya adalah bahwa tingkat
kesadaran akan gejala seseorang dapat mempengaruhi laporan diri remaja (80).

Selain tes skrining yang diusulkan ini, terdapat seperangkat kriteria risiko
sangat tinggi untuk gangguan bipolar: bipolar berisiko. kriteria yang
dikembangkan oleh Bechdolf et al. (81). Mereka terdiri dari kriteria umum, seperti
berada di rentang usia puncak untuk onset gangguan, serta data klinis dan perilaku
di bawah ambang batas serta risiko genetik. Dalam sampel remaja yang mencari
bantuan, individu yang memenuhi kriteria berisiko bipolar mengalami transisi
secara signifikan lebih ke mania episode pertama (hipo) daripada kelompok yang
melakukan skrining negatif untuk kriteria tersebut (81). Namun, fitur penting yang

24
berpotensi membedakan seperti tanda tangan bipolar Mitchell, termasuk fitur
seperti psikomotor-retarded melankolia dan depresi atipikal, tidak dieksplorasi
dalam banyak indeks risiko (82). Inventarisasi Fase Awal untuk kriteria Gangguan
Bipolar (83) dan Skala Gejala Prodrom Bipolar, berdasarkan kriteria At Risk for
Mania Syndrome (84), merupakan alat skrining yang menjanjikan, tetapi masih
perlu diuji secara prospektif.

Mirip dengan kalkulator risiko yang ada dalam kedokteran, Pittsburgh

Bipolar Offspring Study mengembangkan kalkulator risiko untuk memprediksi
risiko 5 tahun mengembangkan gangguan bipolar pada keturunan orang tua
dengan gangguan bipolar (85). Termasuk ukuran dimensi mania, depresi,
kecemasan, dan mood labil; fungsi psikososial; dan mood orang tua Gangguan,
model memprediksi onset gangguan bipolar dengan luas di bawah kurva 0,76.
Jika direplikasi, di masa depan kalkulator risiko akan berperan penting dalam
pengembangan perawatan pencegahan serta untuk studi biologi.

Gambar 2. Faktor Risiko Putatif dan Gejala Prodromal Gangguan Bipolar

25
MEMBANTU PREDIKSI ONSET GANGGUAN BIPOLAR MELALUI
BIOMARKER

Penanda biologis dan perilaku menjanjikan sebagai alat yang obyektif dan
berguna untuk mengidentifikasi pasien yang berisiko lebih tinggi mengalami
gangguan bipolar (86). Meskipun biomarker dan pementasan belum berdampak
pada sistem klasifikasi resmi untuk gangguan mental, ini adalah tujuan yang
dinyatakan dari seri DSM (87).

Neuroimaging Biomarkers

Dalam sampel dari 98 individu muda yang tidak terpengaruh dengan risiko
keluarga tinggi dari gangguan bipolar dan 58 subjek kontrol yang sehat, adanya
peningkatan aktivasi insula yang dipertahankan selama tugas yang melibatkan
pemrosesan bahasa dan eksekutif dapat membedakan individu dengan risiko
tinggi gangguan bipolar yang kemudian berkembang. depresi dari subjek kontrol
yang sehat dan dari mereka yang memiliki risiko keluarga tinggi yang tidak
mengalami gangguan kejiwaan (88). Mourão-Miranda dkk. (89) menunjukkan
bahwa kombinasi teknik pembelajaran mesin dan data MRI fungsional yang
dikumpulkan selama tugas pelabelan gender wajah emosional tidak hanya dapat
membedakan remaja kontrol dari keturunan bi-polar tetapi juga dapat membantu
dalam memprediksi remaja mana yang berisiko pada akhirnya akan berkembang.
gangguan kejiwaan. Mengenai perbedaan antara keturunan dari orang tua
penderita skizofrenia dan keturunan dari orang tua penderita bipolar, Sugranyes et
al. (90) ditemukan melalui pengukuran neuroimaging berulang bahwa keturunan
skizofrenia menunjukkan pengurangan penampang di area permukaan pada lobus
oksipital dibandingkan dengan keturunan bipolar dan subjek kontrol komunitas.

Biomarker Perifer

Positif antibodi peroksidase antitiroid (91), tingkat kortisol saliva (92), dan
konsentrasi metabolit otak yang diukur dengan spektroskopi resonansi magnetik
proton (93) tidak dapat membedakan keturunan berisiko tinggi dari keturunan
kontrol atau memprediksi konversi ke gangguan bipolar. Namun, temuan awal

26
dari Dutch Bipolar Offspring Study menunjukkan bahwa monosit dari sebagian
besar pasien bipolar dan keturunannya, terutama mereka yang kemudian
mengembangkan gangguan mood, secara menyimpang mengekspresikan
messenger RNA dari inflamasi, perdagangan, kelangsungan hidup, dan mitogen-
gen jalur protein kinase teraktivasi dibandingkan dengan subjek kontrol yang
sehat (94). Keadaan neuroimun yang menyimpang ini pada keturunan bipolar
ditemukan tidak tergantung pada gangguan mood seumur hidup atau masa depan;
karenanya, ini mungkin mengungkapkan kerentanan untuk gangguan mood
daripada menjadi prediktor langsung (95, 96). Dalam studi kohort masa kanak-
kanak populasi umum Inggris yang prospektif, tingkat penanda inflamasi sistemik
IL-6 yang lebih tinggi di masa kanak-kanak dikaitkan dengan gejala hipomanik di
masa dewasa muda, bahkan setelah disesuaikan untuk variabel sosiodemografi,
faktor psikologis masa lalu. dan masalah perilaku, indeks massa tubuh, dan
depresi pasca melahirkan ibu (97).

Namun demikian, sebagian besar perubahan yang teridentifikasi dalam

darah perifer pada populasi berisiko sangat tinggi dibagi antara berbagai gangguan
kejiwaan, berpotensi memprediksi timbulnya gangguan bipolar, depresi, atau
skizofrenia, tetapi mereka sendiri tidak dapat memprediksi kejadian gangguan
bipolar atas gangguan lain. Satu studi mengusulkan panel biomarker berbasis
darah untuk mendiagnosis gangguan bipolar, menggunakan beberapa biomarker
berbeda. Panel ini, sebagian besar terdiri dari biomarker terkait kekebalan, mampu
membedakan antara gangguan bipolar yang baru didiagnosis (kurang dari 30 hari)
dan skizofrenia yang baru didiagnosis dan subjek kontrol yang sehat (60). Hal ini
menunjukkan bahwa biomarker darah tunggal kemungkinan tidak akan berguna
untuk memastikan diagnosis, tetapi gabungan dari beberapa biomarker, dan
mungkin sumber informasi lain, akan diperlukan untuk mencapai sifat diagnostik
yang memadai untuk utilitas klinis.

Biomarker Perilaku

Sebuah biomarker yang baru muncul dalam bentuk penilaian momen

ekologi muncul dari kemampuan untuk melacak data perilaku melalui perangkat

27
mobile (98, 99). Oleh karena itu, data besar, seperti geolokasi, aktivitas,
penggunaan Internet, panggilan, dan pembayaran, dapat dianalisis dan
menyediakan algoritme yang dapat digunakan melalui teknik pembelajaran mesin
(100) sebagai sumber untuk pengawasan risiko dan karenanya intervensi awal
yang dipersonalisasi (101).

MENJELAJAHI STRATEGI PENGOBATAN DINI PADA GANGGUAN

BIPOLAR

Prinsip yang mendasari diagnosis dini adalah menerapkan pengobatan dini

untuk mencegah atau menunda perkembangan ke stadium yang lebih lanjut dari
penyakit yang terkait dengan kecacatan yang lebih besar (102). Namun, ada
masalah etika kritis yang berkaitan dengan intervensi pencegahan pada individu
yang berisiko. Manfaat potensial perlu diseimbangkan dengan risiko intervensi
yang telah ditetapkan sebelumnya. Pertimbangan utama mencakup pengetahuan
individu intervensi diuji pada populasi ini. Hasil dari terapi ini masih
kontroversial, meskipun mereka menyarankan bahwa hal itu terkait dengan
stabilitas afektif yang lebih lama dan gejala yang lebih ringan selama masa tindak
lanjut (108, 109) ketika dinilai pada remaja dengan risiko keluarga tinggi untuk
gangguan bipolar dan diagnosis gangguan bipolar tidak ditentukan lain, gangguan
depresi mayor, atau gangguan siklotimik, atau pada remaja dengan gangguan
bipolar I atau II. Intervensi lain, seperti psikoterapi psikoedukasi multi-keluarga
(110) atau terapi ritme interpersonal dan sosial (111), telah menunjukkan beberapa
hasil awal namun menjanjikan dalam mengurangi tingkat konversi dan keparahan
gejala di antara remaja berisiko tinggi dengan riwayat keluarga positif gangguan
bipolar. Psikoterapi tidak bebas dari efek samping (112); pada tahap awal, ketika
diagnosis tidak ditegakkan, penekanan pada diagnosis harus dihindari, dan lebih
berguna untuk menargetkan gejala yang teridentifikasi dan strategi yang
membantu (113). Sejumlah intervensi psikososial online yang semakin tersedia
memiliki data tentatif mengenai keefektifannya (114, 115).

Memilih perawatan farmakologis preventif pada individu berisiko sangat

kompleks. Pada tahap berisiko, kami mungkin merawat populasi yang mungkin

28
tidak berubah menjadi gangguan bipolar, dan pengobatan gejala prodromal atau
kondisi komorbid mungkin melibatkan obat-obatan dengan risiko potensial
memicu episode manik, seperti psikostimulan atau terutama antidepresan. Oleh
karena itu, meskipun beberapa pengobatan farmakologis, seperti lithium,
diketahui lebih efektif ketika dimulai pada awal perjalanan penyakit (116),
tolerabilitas jangka panjang dan pendek dari setiap pengobatan dan potensinya
untuk mencegah bipolar. gangguan perlu dipertimbangkan secara hati-hati
terhadap risiko individu mengembangkan gangguan bipolar. Beberapa studi
percontohan telah menilai sifat pelindung natrium valproat dan quetiapine
terhadap onset mania, dengan hasil yang beragam (117-119). Selain itu,
pengobatan dengan penstabil suasana hati atau antipsikotik telah mengetahui efek
samping jangka pendek dan jangka panjang (120), sehingga penggunaannya
sebagai pengobatan lini pertama pada remaja berisiko mungkin tidak
direkomendasikan (121). Misalnya, natrium valproat telah dikaitkan dengan
kelainan reproduksi-endokrin dan harus digunakan dengan hati-hati pada wanita
usia subur (122, 123). Skenario lain diajukan sehubungan dengan remaja dengan
gangguan bipolar yang tidak disebutkan secara khusus. Anak-anak muda ini
memiliki gangguan psikososial, gangguan komorbid, dan risiko bunuh diri dan
penyalahgunaan zat sebanyak mereka dengan gangguan bipolar I, dan mereka
berisiko tinggi untuk beralih ke gangguan bipolar I atau II (62, 124) . Jadi, sampai
penelitian lebih lanjut tersedia, kami merekomendasikan untuk merawat mereka
dengan perawatan psikologis dan farmakologis yang ada untuk remaja dengan
gangguan bipolar, tergantung pada faktor-faktor seperti dampak gejala pada
fungsi dan kesejahteraan remaja dan individu. risiko berubah menjadi gangguan
bipolar I atau II.

Mempertimbangkan kelayakan penggunaan suplemen nutrisi untuk

pencegahan primer dan hubungan yang dilaporkan antara defisiensi folat atau
asam lemak omega-3 dan gejala suasana hati, senyawa ini telah diusulkan sebagai
pengobatan yang mungkin dalam sampel berisiko (121, 125). Namun, dalam uji
coba terkontrol plasebo kelompok paralel double-blind, Sharpley et al. (125) tidak
ditemukan dampak suplementasi asam folat pada kejadian gangguan mood pada
sampel remaja pada peningkatan risiko gangguan mood dalam keluarga. Analisis

29
post hoc, bagaimanapun, menunjukkan bahwa asam folat dapat membantu
menunda waktu terjadinya gangguan mood (125). Sebuah studi baru-baru ini
melaporkan bahwa asam lemak omega-3 gagal mencegah konversi dari kondisi
mental berisiko ke psikosis ambang (126), namun hasilnya dibatasi oleh tingkat
konversi yang rendah pada kelompok plasebo. Dengan demikian, kemanjuran
asam lemak omega-3 pada populasi berisiko tinggi membutuhkan penyelidikan
lebih lanjut (127). Strategi anti-inflamasi seperti aspirin telah menunjukkan
potensi untuk mengurangi risiko depresi dalam studi epidemiologi. Aspirin sedang
dieksplorasi sebagai strategi pencegahan potensial untuk depresi dalam uji klinis
yang sangat besar terhadap lebih dari 19.000 orang (128). Oleh karena itu,
memeriksa efek perlindungan potensial dari nutrisi dan suplemen farmakologis
yang dapat ditoleransi tetap menjadi penelitian yang menjanjikan (121).
Perawatan potensial untuk disfungsi kognitif (peningkatan kognitif) mungkin
muncul dalam waktu dekat dan menimbulkan pertanyaan etika baru tentang kapan
dan pada siapa menggunakannya (129).

Mengenai prediktor respon pengobatan, belum ada hasil yang solid (130,
131), tetapi hasil yang dilaporkan menunjukkan sejumlah daerah yang
membutuhkan penyelidikan lebih lanjut, seperti pengkodean gen untuk subunit
dari reseptor glukamat ionotropik berpagar ligan, GluR2 / GLURB (131). Sebuah
studi luas genom baru-baru ini dari Konsorsium Internasional Lithium Genetics
dari 2.563 pasien menemukan satu lokus empat tautan , otonomi, dan hak untuk
memilih, idealnya dalam lingkungan perlakuan bebas stigma (103). Intervensi
psikoterapi yang efektif, biasanya lebih baik diterima oleh pasien dan dengan
profil keuntungan-risiko yang lebih menguntungkan, dapat menjadi langkah
pertama yang menarik dalam intervensi awal, meskipun efektivitasnya pada tahap
awal ini perlu ditentukan (83). Analisis post hoc dari banyak intervensi
psikososial untuk gangguan bipolar menunjukkan kemanjuran yang lebih besar
jika digunakan lebih awal dalam perjalanan penyakit (104). Program psikoedukasi
telah terbukti efektif dalam mencegah kekambuhan pada pasien dengan gangguan
bipolar dan mungkin lebih berguna pada awal gangguan tersebut (105, 106), tetapi
program tersebut belum dinilai pada populasi berisiko atau gangguan bipolar pada
anak. Oleh karena itu, psikoedukasi kelompok mungkin secara khusus

30
diindikasikan pada pasien dengan diagnosis gangguan bipolar tetapi dengan
jumlah kekambuhan yang terbatas (107). Terapi yang berfokus pada keluarga,
yang menggabungkan sesi psikoedukasi dan pelatihan dalam komunikasi dan
keterampilan pemecahan masalah, adalah satu-satunya pada intervensi psikologis
dan farmakologis awal, baik sendiri atau kombinasi, sama-sama dijamin.

Kesimpulannya, mengingat bahwa onset gangguan bipolar biasanya terjadi

selama masa remaja — periode perkembangan pribadi, sosial, dan profesional
yang sering terpotong oleh penyakit tersebut — intervensi awal dalam psikiatri
sangat penting. Pada saat The American Journal of Psychiatry memperingati 200
tahun penerbitannya, kami berharap dapat melihat bahwa intervensi awal dalam
psikiatri telah diintegrasikan dalam praktik klinis umum.

INFORMASI PENULIS DAN ARTIKEL

Dari Program Gangguan Bipolar Barcelona, Institut Ilmu Saraf, Klinik

Rumah Sakit, Universitas Barcelona, Institut d'Investigacions Biomèdiques
August Pi i Sunyer, Centro de Investigación Biomédica en Red de Salud Mental,
Barcelona, Spanyol; Grup Penelitian Psikiatri Terjemahan, Fakultas Kedokteran,
Universitas Federal Ceará, Fortaleza, Brasil; Pusat Inovasi dalam Kesehatan
Mental dan Fisik serta Perawatan Klinis dan Kesehatan Barwon, Fakultas
Kedokteran, Universitas Deakin, Geelong, Australia; Laboratorium Protein
Pengikat Kalsium di Sistem Saraf Pusat, Departemen Biokimia, Universitas
Federal Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brasil; Departemen Psikiatri,
Universitas Melbourne, Parkville, Australia; Orygen, Pusat Keunggulan Nasional
dalam Kesehatan Mental Remaja, Parkville, Australia; Institut Florey untuk Ilmu
Saraf dan Kesehatan Mental, Parkville, Australia; Departemen Psikiatri, Institut
dan Klinik Psikiatri Barat, Pusat Medis Universitas Pittsburgh, Universitas
Pittsburgh, Pittsburgh; Departemen Ilmu Psikiatri dan Perilaku, Pusat Ilmu
Kesehatan, Universitas New Mexico, Albuquerque; Departemen Psikiatri dan
Ilmu Perilaku, Sekolah Kedokteran Universitas Stanford, Palo Alto, California;
dan Sistem Perawatan Kesehatan VA Palo Alto, Palo Alto, Calif.

31
 REFERENSI

1. MayoWJ:Theaims and ideals of the American Medical Association.

Proceedings and Addresses of the National Education Association 1928;
66:163
2. Jacka FN, Reavley NJ,Jorm AF, et al: Prevention ofcommonmental disorders:
what can we learn from those who have gone before and where do we go
next? Aust N Z J Psychiatry 2013; 47:920–929
3. Clarke EA: What is preventive medicine? Can Fam Physician 1974; 20:65–68
4. Berk M, Berk L, Dodd S, et al: Stage managing bipolar disorder. Bipolar
Disord 2014; 16:471–477
5. Kapczinski NS,MwangiB, CassidyRM,et al: Neuroprogression and illness
trajectories in bipolar disorder. Expert Rev Neurother 2017; 17:277–285
6. Vieta E, Popovic D, Rosa AR, et al: The clinical implications of cognitive
impairment and allostatic load in bipolar disorder. Eur Psychiatry 2013;
28:21–29
7. Baldessarini RJ, Bolzani L, Cruz N, et al: Onset-age of bipolar disorders at
six international sites. J Affect Disord 2010; 121:143–146
8. Chengappa KN, Kupfer DJ, Frank E, et al: Relationship of birth cohort and
early age at onset of illness in a bipolar disorder case registry. Am J
Psychiatry 2003; 160:1636–1642
9. Perlis RH, Dennehy EB, Miklowitz DJ, et al: Retrospective age at onset of
bipolar disorder and outcome during two-year follow-up: results from the
STEP-BD study. Bipolar Disord 2009; 11:391–400
10. Bellivier F, Golmard JL, Rietschel M, et al: Age at onset in bipolar I affective
disorder: further evidence for three subgroups. Am J Psychiatry 2003;
160:999–1001
11. Merikangas KR, Akiskal HS, Angst J, et al: Lifetime and 12-month
prevalence of bipolar spectrum disorder in the National Comorbidity Survey
replication. Arch Gen Psychiatry 2007; 64:543–552
12. Kraepelin E: Manic-depressive insanity and paranoia. Edinburgh,
Livingstone, 1921
13. Tohen M, Hennen J, Zarate CM Jr, et al: Two-year syndromal and functional
recovery in 219 cases of first-episode major affective disorder with psychotic
features. Am J Psychiatry 2000; 157: 220–228
14. Duffy A, Alda M, Hajek T, et al: Early stages in the development of bipolar
disorder. J Affect Disord 2010; 121:127–135
15. Bolman WM, Westman JC: Prevention of mental disorder: an overview of
current programs.AmJ Psychiatry 1967; 123:1058–1068
16. Eaton WW, Badawi M, Melton B: Prodromes and precursors: epidemiologic
data for primary prevention of disorders with slow onset. Am J Psychiatry
1995; 152:967–972
17. Baethge C, Baldessarini RJ, Khalsa HM, et al: Substance abuse in first-
episode bipolar I disorder: indications for early intervention. Am J Psychiatry
2005; 162:1008–1010

32
18. Schooler N, Rabinowitz J, Davidson M, et al: Risperidone and haloperidol in
first-episode psychosis: a long-term randomized trial. Am J Psychiatry 2005;
162:947–953
19. Goi PD, Bucker J, Vianna-Sulzbach M, et al: Pharmacological treatment and
staging in bipolar disorder: evidence from clinical practice. Rev Bras
Psiquiatr 2015; 37:121–125
20. Tohen M, Vieta E, Gonzalez-Pinto A, et al: Baseline characteristics and
outcomes in patients with first episode or multiple episodes of acute mania. J
Clin Psychiatry 2010; 71:255–261
21. Joyce K,ThompsonA,MarwahaS: Is treatment for bipolar disorder more
effective earlier in illness course? A comprehensive literature review. Int J
Bipolar Disord 2016; 4:19
22. McGuffin P, Rijsdijk F, Andrew M, et al: The heritability of bipolar affective
disorder and the genetic relationship to unipolar depression. Arch Gen
Psychiatry 2003; 60:497–502
23. Bortolato B, Köhler CA, Evangelou E, et al: Systematic assessment of
environmental risk factors for bipolar disorder: an umbrella review of
systematic reviews and meta-analyses. Bipolar Disord 2017; 19: 84–96
24. Post RM, Altshuler L, Leverich G, et al: More stressors prior to and during
the course of bipolar illness in patients from the United States compared with
the Netherlands and Germany. Psychiatry Res 2013; 210:880–886
25. Post RM, Altshuler LL, Kupka R, et al: Age of onset of bipolar disorder:
Combined effect of childhood adversity and familial loading of psychiatric
disorders. J Psychiatr Res 2016; 81:63–70
26. Doucette S, Levy A, Flowerdew G, et al: Early parent-child relationships and
risk of mood disorder in a Canadian sample of offspring of a parent with
bipolar disorder: findings from a 16-year prospective cohort study.Early
Interv Psychiatry 2016; 10: 381–389
27. Kemner SM, Mesman E, Nolen WA, et al: The role of life events and
psychological factors in the onset of first and recurrent mood episodes in
bipolar offspring: results from the Dutch Bipolar Offspring Study. Psychol
Med 2015; 45:2571–2581
28. Wals M, Hillegers MH, Reichart CG, et al: Stressful life events and onset of
mood disorders in children of bipolar parents during 14-month follow-up. J
Affect Disord 2005; 87:253–263
29. Birmaher B, Gill MK, Axelson DA, et al: Longitudinal trajectories and
associated baseline predictors in youths with bipolar spectrum disorders. Am
J Psychiatry 2014; 171:990–999
30. Jiménez E, Solé B, Arias B, et al: Impact of childhood trauma on cognitive
profile in bipolar disorder. Bipolar Disord 2017; 19: 363–374
31. Greenfield SF, Strakowski SM, Tohen M, et al: Childhood abuse in first-
episode psychosis. Br J Psychiatry 1994; 164:831–834
32. Leverich GS, McElroy SL, Suppes T, et al: Early physical and sexual abuse
associated with an adverse course of bipolar illness. Biol Psychiatry 2002;
51:288–297
33. Berk M, Moylan S, Jacka FN: A royal gift to prevention efforts. Aust N Z J
Psychiatry 2014; 48:110–111

33
34. Martin A, Young C, Leckman JF, et al: Age effects on antidepressantinduced
manic conversion. Arch Pediatr Adolesc Med 2004; 158: 773–780
35. Barbuti M, Pacchiarotti I, Vieta E, et al: Antidepressant-induced
hypomania/mania in patients withmajor depression: evidence from the
BRIDGE-II-MIX study. J Affect Disord 2017; 219:187–192
36. Tohen M, Greenfield SF, Weiss RD, et al: The effect of comorbid substance
use disorders on the course of bipolar disorder: a review. Harv Rev
Psychiatry 1998; 6:133–141
37. Ratheesh A, Cotton SM, Betts JK, et al: Prospective progression from high-
prevalence disorders to bipolar disorder: Exploring characteristics of pre-
illness stages. J Affect Disord 2015; 183: 45–48
38. Duffy A, Horrocks J, Doucette S, et al:Thedevelopmental trajectory of bipolar
disorder. Br J Psychiatry 2014; 204:122–128
39. Goldstein BI, Strober M, Axelson D, et al: Predictors of first-onset substance
use disorders during the prospective course of bipolar spectrum disorders in
adolescents. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2013; 52:1026–1037
40. Tohen M, Zarate CA Jr, Hennen J, et al: The McLean-Harvard First-Episode
Mania Study: prediction of recovery and first recurrence. Am J Psychiatry
2003; 160:2099–2107
41. Pasco JA, Williams LJ, Jacka FN, et al: Tobacco smoking as a risk factor for
major depressive disorder: population-based study. Br J Psychiatry 2008;
193:322–326
42. Quinn PD, Rickert ME, Weibull CE, et al: Association between maternal
smoking during pregnancy and severe mental illness in offspring. JAMA
Psychiatry 2017; 74:589–596
43. Moylan S, Gustavson K, Øverland S, et al: The impact of maternal smoking
during pregnancy on depressive and anxiety behaviors in children: the
Norwegian Mother and Child Cohort Study. BMC Med 2015; 13:24
44. Salvatore P, Baldessarini RJ, KhalsaHM,et al: Antecedents of manic versus
other first psychotic episodes in 263 bipolar I disorder patients. Acta
Psychiatr Scand 2014; 129:275–285
45. Hafeman DM, Merranko J, Axelson D, et al: Toward the definition of a
bipolar prodrome: dimensional predictors of bipolar spectrum disorders in at-
risk youths. Am J Psychiatry 2016; 173:695–704
46. Preisig M, Strippoli MF, Castelao E, et al: The specificity of the familial
aggregation of early-onset bipolar disorder: A controlled 10-year follow-up
study of offspring of parents with mood disorders. J Affect Disord 2016;
190:26–33
47. Betts KS, Williams GM, Najman JM, et al: Predicting spectrums of adult
mania, psychosis and depression by prospectively ascertained childhood
neurodevelopment. J Psychiatr Res 2016; 72:22–29
48. MacCabe JH, Lambe MP, Cnattingius S, et al: Excellent school performance
at age 16 and risk of adult bipolar disorder: national cohort study. Br J
Psychiatry 2010; 196:109–115
49. Axelson D, Goldstein B, Goldstein T, et al: Diagnostic precursors to bipolar
disorder in offspring of parents with bipolar disorder: a longitudinal study.
Am J Psychiatry 2015; 172:638–646

34
50. Egeland JA, Endicott J, Hostetter AM, et al: A 16-year prospective study of
prodromal features prior to BPI onset in well Amish children. J Affect Disord
2012; 142:186–192
51. Carlson GA, Weintraub S: Childhood behavior problems and bipolar
disorder: relationship or coincidence? J Affect Disord 1993; 28:143–153
52. Mesman E, Nolen WA, Reichart CG, et al: The Dutch bipolar offspring
study: 12-year follow-up. AmJ Psychiatry 2013; 170:542–549
53. Akiskal HS, Downs J, Jordan P, et al: Affective disorders in referred children
and younger siblings of manic-depressives: mode of onset and prospective
course. Arch Gen Psychiatry 1985; 42:996–1003
54. Duffy A, Horrocks J, Doucette S, et al: Childhood anxiety: an early predictor
of mood disorders in offspring of bipolar parents. J Affect Disord 2013;
150:363–369
55. Lewinsohn PM, Klein DN, Seeley JR: Bipolar disorders in a community
sample of older adolescents: prevalence, phenomenology, comorbidity, and
course. JAmAcad Child Adolesc Psychiatry 1995; 34:454–463
56. Levenson JC, Axelson DA, Merranko J, et al: Differences in sleep
disturbances among offspring of parents with and without bipolar disorder:
association with conversion to bipolar disorder. Bipolar Disord 2015; 17:836–
848
57. Boschloo L, SpijkerAT,HoencampE, et al: Predictors of the onset of manic
symptoms and a (hypo)manic episode in patients with major depressive
disorder. PLoS One 2014; 9:e106871
58. Papachristou E, Oldehinkel AJ, Ormel J, et al: The predictive value of
childhood subthreshold manic symptoms for adolescent and adult psychiatric
outcomes. J Affect Disord 2017; 212:86–92
59. Ratheesh A, Cotton SM, Davey CG, et al: Pre-onset risk characteristics for
mania among young people at clinical high risk for psychosis. Schizophr Res
(Epub ahead of print, July 30, 2017)
60. Haenisch F, Cooper JD, Reif A, et al: Towards a blood-based diagnostic
panel for bipolar disorder. Brain Behav Immun 2016; 52: 49–57
61. Mesman E, Nolen WA, Keijsers L, et al: Baseline dimensional
psychopathology and futuremood disorder onset: findings from the Dutch
Bipolar Offspring Study. Acta Psychiatr Scand 2017; 136: 201–209
62. Axelson DA, Birmaher B, Strober MA, et al: Course of subthreshold bipolar
disorder in youth: diagnostic progression from bipolar disorder not otherwise
specified. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2011; 50:1001–1016.e3
63. Alloy LB, Uro_sevi_c S, Abramson LY, et al: Progression along the bipolar
spectrum: a longitudinal study of predictors of conversion from bipolar
spectrum conditions to bipolar I and II disorders. J Abnorm Psychol 2012;
121:16–27
64. Van Meter AR, Burke C, Youngstrom EA, et al: The bipolar prodrome: meta-
analysis of symptom prevalence prior to initial or recurrent mood episodes. J
Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2016; 55:543–555
65. Grande I, Berk M, Birmaher B, et al: Bipolar disorder. Lancet 2016;
387:1561–1572

35
66. Goldberg JF, Harrow M, Whiteside JE: Risk for bipolar illness in patients
initially hospitalized for unipolar depression. Am J Psychiatry 2001;
158:1265–1270
67. Østergaard SD, Straszek S, Petrides G, et al: Risk factors for conversion from
unipolar psychotic depression to bipolar disorder. Bipolar Disord 2014;
16:180–189
68. Strober M, Carlson G: Bipolar illness in adolescents with major depression:
clinical, genetic, and psychopharmacologic predictors in a three- to four-year
prospective follow-up investigation. Arch Gen Psychiatry 1982; 39:549–555
69. Tohen M, Khalsa HK, Salvatore P, et al: Two-year outcomes in firstepisode
psychotic depression the McLean-Harvard First-Episode Project. J Affect
Disord 2012; 136:1–8
70. Ratheesh A,Davey C, Hetrick S, et al:Asystematic review and metaanalysis of
prospective transition from major depression to bipolar disorder. Acta
Psychiatr Scand 2017; 135:273–284
71. Verdolini N, Perugi G, Samalin L, et al: Aggressiveness in depression: a
neglected symptom possibly associated with bipolarity and mixed features.
Acta Psychiatr Scand 2017; 136:362–372
72. Salvatore P, Baldessarini RJ, KhalsaHM,et al: Predicting diagnostic change
among patients diagnosed with first-episode DSM-IV-TR major depressive
disorder with psychotic features. J Clin Psychiatry 2013; 74:723–731, quiz
731
73. Biederman J, Petty CR, Monuteaux MC, et al: The Child Behavior Checklist-
Pediatric Bipolar Disorder profile predicts a subsequent diagnosis of bipolar
disorder and associated impairments in ADHD youth growing up: a
longitudinal analysis. J Clin Psychiatry 2009; 70:732–740
74. Reichart CG, van der Ende J, Wals M, et al: The use of the GBI as predictor
of bipolar disorder in a population of adolescent offspring of parents with a
bipolar disorder. J Affect Disord 2005; 89:147–155
75. Blechert J, Meyer TD: Are measures of hypomanic personality, impulsive
nonconformity and rigidity predictors of bipolar symptoms? Br J Clin
Psychol 2005; 44:15–27
76. Kwapil TR, MillerMB,ZinserMC,et al:Alongitudinal study of high scorers on
the hypomanic personality scale. J Abnorm Psychol 2000; 109:222–226
77. Goodday SM, Preisig M, Gholamrezaee M, et al: The association between
self-reported and clinically determined hypomanic symptoms and the onset of
major mood disorders. BJPsych Open 2017; 3: 71–77
78. Meyer SE, Carlson GA, Youngstrom E, et al: Long-term outcomes of youth
who manifested the CBCL-Pediatric Bipolar Disorder phenotype during
childhood and/or adolescence. J Affect Disord 2009; 113:227–235
79. Mesman E, Youngstrom EA, Juliana NK, et al: Validation of the
SevenUpSevenDown Inventory in bipolar offspring: screening and prediction
of mood disorders. Findings from the Dutch Bipolar Offspring Study. J
Affect Disord 2017; 207:95–101
80. Youngstrom EA, Freeman AJ, Jenkins MM: The assessment of children and
adolescents with bipolar disorder. Child Adolesc Psychiatr Clin N Am 2009;
18:353–390, viii–ix [viii-ix.]

36
81. Bechdolf A, Ratheesh A, Cotton SM, et al: The predictive validity of bipolar
at-risk (prodromal) criteria in help-seeking adolescents and young adults: a
prospective study. Bipolar Disord 2014; 16:493–504
82. Mitchell PB, Wilhelm K, Parker G, et al: The clinical features of bipolar
depression: a comparison with matched major depressive disorder patients. J
Clin Psychiatry 2001; 62:212–216, quiz 217
83. Leopold K, Ritter P, Correll CU, et al: Risk constellations prior to the
development of bipolar disorders: rationale of anewrisk assessment tool. J
Affect Disord 2012; 136:1000–1010
84. Correll CU, Olvet DM, Auther AM, et al: The Bipolar Prodrome Symptom
Interview and Scale-Prospective (BPSS-P): description and validation in a
psychiatric sample and healthy controls. Bipolar Disord 2014; 16:505–522
85. Hafeman DM, Merranko J, Goldstein TR, et al: Assessment of a person-level
risk calculator to predict new-onset bipolar spectrum disorder in youth at
familial risk. JAMA Psychiatry 2017; 74: 841–847
86. Fernandes BS, Williams LM, Steiner J, et al: The new field of precision
psychiatry’. BMC Med 2017; 15:80
87. Vieta E: DSM-5.1. Acta Psychiatr Scand 2016; 134:187–188
88. Whalley HC, Sussmann JE, Romaniuk L, et al: Prediction of depression in
individuals at high familial risk of mood disorders using functional magnetic
resonance imaging. PLoS One 2013; 8:e57357
89. Mourão-Miranda J, Oliveira L, Ladouceur CD, et al: Pattern recognition and
functional neuroimaging help to discriminate healthy adolescents at risk for
mood disorders from low risk adolescents. PLoS One 2012; 7:e29482
90. Sugranyes G, Solé-Padullés C, de la Serna E, et al: Cortical morphology
characteristics of young offspring of patients with schizophrenia or bipolar
disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2017; 56:79–88
91. Snijders G, de Witte L, Mesman E, et al: The seroprevalence of antithyroid
peroxidase antibodies in bipolar families and bipolar twins: results from two
longitudinal studies. Int J Bipolar Disord 2017; 5:1
92. Goodday SM, Horrocks J, Keown-Stoneman C, et al: Repeated salivary
daytime cortisol and onset of mood episodes in offspring of bipolar parents.
Int J Bipolar Disord 2016; 4:12
93. Singh MK, Jo B, Adleman NE, et al: Prospective neurochemical
characterization of child offspring of parents with bipolar disorder. Psychiatry
Res 2013; 214:153–160
94. Padmos RC, Hillegers MH, Knijff EM, et al: A discriminating messenger
RNA signature for bipolar disorder formed by an aberrant expression of
inflammatory genes in monocytes. Arch Gen Psychiatry 2008; 65:395–407
95. Mesman E, Hillegers MH, Ambree O, et al: Monocyte activation, brain-
derived neurotrophic factor (BDNF), and S100B in bipolar offspring: a
follow-up study from adolescence into adulthood. Bipolar Disord 2015;
17:39–49
96. Snijders G, Schiweck C, Mesman E, et al:A dynamic course of T cell defects
in individuals at risk for mood disorders. Brain Behav Immun 2016; 58:11–17
97. Hayes JF,KhandakerGM,Anderson J, et al: Childhood interleukin- 6, C-
reactive protein and atopic disorders as risk factors for hypomanic symptoms

37
 in young adulthood: a longitudinal birth cohort study. Psychol Med 2017;
47:23–33
98. Hidalgo-Mazzei D, Murru A, Reinares M, et al: Big Data in mental health: a
challenging fragmented future.World Psychiatry 2016; 15: 186–187
99. W Adams Z, McClure EA, Gray KM, et al: Mobile devices for the remote
acquisition of physiological and behavioral biomarkers in psychiatric clinical
research. J Psychiatr Res 2017; 85:1–14
100.Luo W, Phung D, Tran T, et al: Guidelines for developing and reporting
machine learning predictive models in biomedical research: a
multidisciplinary view. J Med Internet Res 2016; 18:e323
101.Vieta E: The bipolar maze: a roadmap through translational psychopathology.
Acta Psychiatr Scand 2014; 129:323–327
102.Rosa AR, Magalhães PV, Czepielewski L, et al: Clinical staging in bipolar
disorder: focus on cognition and functioning. J Clin Psychiatry 2014;
75:e450–e456
103.Ratheesh A, Cotton SM, Davey CG, et al: Ethical considerations in
preventive interventions for bipolar disorder. Early Interv Psychiatry 2017;
11:104–112
104.Berk M, Brnabic A, Dodd S, et al: Does stage of illness impact treatment
response in bipolar disorder? Empirical treatment data and their implication
for the staging model and early intervention. Bipolar Disord 2011; 13:87–98
105.Colom F, Vieta E, Sánchez-Moreno J, et al: Group psychoeducation for
stabilised bipolar disorders: 5-year outcome of a randomized clinical trial. Br
J Psychiatry 2009; 194:260–265
106.Morriss R, Lobban F, Riste L, et al: Clinical effectiveness and acceptability of
structured group psychoeducation versus optimized unstructured peer support
for patients with remitted bipolar disorder (PARADES): a pragmatic,
multicentre, observer-blind, randomized controlled superiority trial. Lancet
Psychiatry 2016; 3: 1029–1038
107.Vieta E, Morilla I: Earlygroup psychoeducation for bipolar disorder. Lancet
Psychiatry 2016; 3:1000–1001
108.Miklowitz DJ, Schneck CD, George EL, et al: Pharmacotherapy and family-
focused treatment for adolescents with bipolar I and II disorders: a 2-year
randomized trial. Am J Psychiatry 2014; 171: 658–667
109.Miklowitz DJ, Schneck CD, Singh MK, et al: Early intervention for
symptomatic youth at risk for bipolar disorder: a randomized trial of family-
focused therapy. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2013; 52:121–131
110.Nadkarni RB, Fristad MA: Clinical course of children with a depressive
spectrum disorder and transient manic symptoms. Bipolar Disord 2010;
12:494–503
111.Goldstein TR, Fersch-Podrat R, Axelson DA, et al: Early intervention for
adolescents at high risk for the development of bipolar disorder: pilot study of
Interpersonal and Social Rhythm Therapy (IPSRT). Psychotherapy (Chic)
2014; 51:180–189
112.Berk M, Parker G: The elephant on the couch: side-effects of psychotherapy.
Aust N Z J Psychiatry 2009; 43:787–794
113.Vieta E: Staging and psychosocial early intervention in bipolar disorder.
Lancet Psychiatry 2015; 2:483–485

38
114.Hidalgo-Mazzei D, Mateu A, Reinares M, et al: Internet-based psychological
interventions for bipolar disorder: Review of the present and insights into the
future. J Affect Disord 2015; 188:1–13
115.Lauder S, Chester A, Castle D, et al:Arandomized head to head trial of
MoodSwings.net.au: an Internet based self-help program for bipolar disorder.
J Affect Disord 2015; 171:13–21
116.Kessing LV, Vradi E, Andersen PK: Starting lithium prophylaxis early v. late
in bipolar disorder. Br J Psychiatry 2014; 205:214–220
117.Chang KD, Dienes K, Blasey C, et al: Divalproex monotherapy in the
treatment of bipolar offspring with mood and behavioral disorders and at least
mild affective symptoms. J Clin Psychiatry 2003; 64: 936–942
118.DelBello MP, Adler CM, Whitsel RM, et al: A 12-week single-blind trial of
quetiapine for the treatment of mood symptoms in adolescentsat high risk for
developing bipolar I disorder. J Clin Psychiatry 2007; 68:789–795
119.Findling RL, Frazier TW, Youngstrom EA, et al: Double-blind, placebo-
controlled trial of divalproex monotherapy in the treatment of symptomatic
youth at high risk for developing bipolar disorder. J Clin Psychiatry 2007;
68:781–788
120.Jerrell JM, McIntyre RS, Tripathi A: Childhood treatment with psychotropic
medication and development of comorbid medical conditions in adolescent-
onset bipolar disorder. Hum Psychopharmacol 2011; 26:451–459
121.McNamara RK, Nandagopal JJ, Strakowski SM, et al: Preventative strategies
for early-onset bipolar disorder: towards a clinical staging model. CNS Drugs
2010; 24:983–996
122.Joffe H, Cohen LS, Suppes T, et al: Longitudinal follow-up of reproductive
and metabolic features of valproate-associated polycystic ovarian syndrome
features: A preliminary report. Biol Psychiatry 2006; 60:1378–1381
123.Joffe H,CohenLS, Suppes T, et al: Valproate is associated withnewonset
goamenorrhea with hyperandrogenism in women with bipolar disorder. Biol
Psychiatry 2006; 59:1078–1086
124.Birmaher B, Axelson D, Goldstein B, et al: Four-year longitudinal course of
children and adolescents with bipolar spectrum disorders: the Course and
Outcome of Bipolar Youth (COBY) study. Am J Psychiatry 2009; 166:795–
804
125.Sharpley AL, Hockney R, McPeake L, et al: Folic acid supplementation for
prevention of mood disorders in young people at familial risk: a randomised,
double blind, placebo controlled trial. J Affect Disord 2014; 167:306–311
126. McGorry PD, Nelson B, Markulev C, et al: Effect of v-3 polyunsaturated
fatty acids in young people at ultrahigh risk for psychotic disorders: the
NEURAPRO Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry 2017; 74:19–27
127.Pusceddu MM, Kelly P, Stanton C, et al: N-3 polyunsaturated fatty acids
through the lifespan: implication for psychopathology. Int J
Neuropsychopharmacol 2016; 19:pyw078
128.Williams LJ, Pasco JA, Mohebbi M, et al: Statin and aspirin use and the risk
of mood disorders among men. Int J Neuropsychopharmacol 2016;
19:pyw008

39
129.MiskowiakKW,Carvalho AF, Vieta E, et al: Cognitive enhancement
treatments for bipolar disorder: A systematic review and methodological
recommendations. Eur Neuropsychopharmacol 2016; 26:1541–1561
130.Drago A, Serretti A, Smith R, et al: No association between genetic markers
in BDNF gene and lithium prophylaxis in a Greek sample. Int J Psychiatry
Clin Pract 2010; 14:154–157
131.Perlis RH, Smoller JW, Ferreira MA, et al: A genomewide association study
of response to lithium for prevention of recurrence in bipolar disorder. Am J
Psychiatry 2009; 166:718–725
132.Hou L, Heilbronner U, Degenhardt F, et al: Genetic variants associated with
response to lithium treatment in bipolar disorder: a genome-wide association
study. Lancet 2016; 387: 1085–1093
133.Singh AB, Bousman CA: Antidepressant pharmacogenetics. Am J Psychiatry
2017; 174:417–418
134.Berk M, Conus P, Lucas N, et al: Setting the stage: from prodrome to
treatment resistance in bipolar disorder. Bipolar Disord 2007; 9: 671–678
135.Kapczinski F, Dias VV, Kauer-Sant’Anna M, et al: Clinical implications of a
staging model for bipolar disorders. Expert Rev Neurother 2009; 9:957–966
136.Vieta E, Reinares M, Rosa AR: Staging bipolar disorder. Neurotox Res 2011;
19:279–285
137.Grande I, Magalhães PV, Chendo I, et al: Staging bipolar disorder: clinical,
biochemical, and functional correlates. Acta Psychiatr Scand 2014; 129:437–
444
138.Diler RS, Goldstein TR, Hafeman D, et al: Characteristics of depression
among offspring at high and low familial risk of bipolar disorder. Bipolar
Disord 2017; 19:344–352
139.Bechdolf A, Wood SJ, Nelson B, et al: Amygdala and insula volumes prior to
illness onset in bipolar disorder: a magnetic resonance imaging study.
Psychiatry Res 2012; 201:34–39
140.Berk M, Hallam K, Malhi GS, et al: Evidence and implications for early
intervention in bipolar disorder. J Ment Health 2010; 19: 113–126
141.McGorry PD: Risk syndromes, clinical staging and DSM V: new diagnostic
infrastructure for early intervention in psychiatry. Schizophr Res 2010;
120:49–53
142.Fernandes BS, BerkM.Staging in bipolar disorder:one step closer to precision
psychiatry. Rev Bras Psiquiatr 2017; 39:88–89
143.Salvador R, Radua J, Canales-Rodríguez EJ, et al: Evaluation of machine
learning algorithms and structural features for optimal MRI-based diagnostic
prediction in psychosis. PLoS One 2017; 12: e0175683
144.Post RM, Altshuler LL, Kupka R, et al.: More childhood onset bipolar
disorder in the United States than Canada or Europe: Implications for
treatment and prevention. Neurosci Biobehav Rev 2017; 74(Pt A):204–213
145.LambertM,Niehaus V, Correll C: Pharmacotherapy in children and
adolescents at clinical-high risk for psychosis and bipolar disorder.
Pharmacopsychiatry 2016; 49:229–244
146.Kessing LV, Hansen HV, Hvenegaard A, et al: Treatment in a specialised
out-patient mood disorder clinic v. standard out-patient treatment in the early

40
 course of bipolar disorder: randomized clinical trial. Br J Psychiatry 2013;
202:212–219
147.Garrido JM, Sánchez-Moreno J, Vázquez M, et al: Evaluation of patient
satisfaction in a state reference center of bipolar disorder. J Behav Health
Serv Res (Epub ahead of print, July 13, 2017)
148.Mas S, Gasso P, Torra M, et al. Intuitive pharmacogenetic dosing of
risperidone according to CYP2D6 phenotype extrapolated from genotype in a
cohort of first episode psychosis patients. Eur Neuropsychopharmacol 2017;
27:647–656
149.Solé B, Vieta E, Martinez-Aran A. Thinking ahead: executive dysfunction in
bipolar disorder. Eur Neuropsychopharmacol 2016; 26:1348–1349
150.Solé B, Jiménez E, Torrent C, et al: Cognitive impairment in bipolar disorder:
treatment and prevention strategies. Int J Neuropsychopharmacol 2017;
20:670–680
151.Forcada I, Mur M, Mora E, et al: The influence of cognitive reserve on
psychosocial and neuropsychological functioning in bipolar disorder. Eur
Neuropsychopharmacol 2015; 25:214–222
152.Anaya C, Torrent C, Caballero FF, et al: Cognitive reserve in bipolar
disorder: relation to cognition, psychosocial functioning and quality of life.
Acta Psychiatr Scand 2016; 133:386–398
153.Amoretti S, Bernardo M, Bonnin CM, et al.: The impact of cognitive reserve
in the outcome of first-episode psychoses: 2-year follow-up study. Eur
Neuropsychopharmacol 2016; 26:1638–1648.
154. Grande I, Sanchez-Moreno J, Solé B, et al: High cognitive reserve in bipolar
disorders as a moderator of neurocognitive impairment. J Affect Disord 2017;
208:621–627
155.Passos IC, Mwangi B, Vieta E, et al: Areas of controversy in
neuroprogression in bipolar disorder. Acta Psychiatr Scand 2016; 134: 91–
103
156.O’Neil A, Jacka FN, Quirk SE, et al: A shared framework for the common
mental disorders and non-communicable disease: key considerations for
disease prevention and control.BMCPsychiatry 2015; 15:15
157.Woodberry KA, Shapiro DI, Bryant C, et al: Progress and future directions in
research on the psychosis prodrome: a review for clinicians. Harv Rev
Psychiatry 2016; 24:87–103

41