Les antiépileptiques : 1.

Crise tonique :Contraction musculaire, altération de la conscience, blocage

Déf :
Le terme «épilepsie» dérive du grec «epilepsia» qui veut dire : saisir, prendre par surprise. c’est un
trouble paroxystique récidivant de la fonction cérébrale. Elle est caractérisée par des crises
brutales et brèves d'altération de la conscience, d'activité motrice, de phénomènes sensoriels ou
de comportement inadaptés, symptômes isolés ou associés, selon les différents types d'épilepsie.
L’épilepsie est une maladie chronique, d’étiologie variable, caractérisée par une excitation
neuronale incontrôlée, survenant par accès et limitée dans le temps. La décharge électrique peut
toucher une zone cérébrale de taille variable, et peut se manifester par des phénomènes moteurs,
sensitifs, psychiatriques ou végétatifs traduisant une souffrance cérébrale. Une crise ne signe pas
l’épilepsie. La maladie se défini par la survenue d’au moins deux crises.
Epidémiologie :
Dans le monde = 8,2% : 50 millions d’épileptiques en 2017
En Algérie = 8,32% : avec prédominance des crises généralisées.
Principaux facteurs responsables de cette augmentation : Infections cérébrales
Ø Neurocycticerose Ø Méningites Ø Paludisme Ø Complications obstétricales Ø Malnutrition
respiratoire hypersalivation... constituent l'essentiel des symptômes ;
2. Crise atonique: Au contraire de la crise tonique, cette crise se caractérise par une
altération du tonus musculaire pouvant entraîner une chute ;
3. Crise clonique: Convulsions musculaires et tremblement involontaires en sont les
principaux signes cliniques ;
4. Crise tonico-cloniques: Grand mal, la plus spectaculaire de toutes les crises. Elle
entraîne une perte totale de conscience et conjugue les symptômes des crises toniques
(phase 1) et cloniques (phase 2). S'ensuit une confusion mentale associée à un état de
fatigue prononcée. Le malade ne conserve aucun souvenir de la crise ;
5. Crises myocloniques : brèves secousses par saccade des membres ou du tronc. Une
crise myoclonique n'est pas accompagnée par la perte de conscience du patient.
Etiologie :
Physiopathologie :
1. Transmission de l’influx nerveux d’un neurone à l’autre
Notion de synapse :
- Electrique : La transmission est directe, et se fait par passage d'ions de cellules à
cellules par l'intermédiaire de canaux Ex: du muscle cardiaque
- Chimique : Permettent le transfert d'informations au moyen d'une substance : un
neurotransmetteur(+.-) Ex :GABA ,glutamate

I.Crises partielles
A. Crises simples :sans B. Crises complexes ( C. Crises partielles
secondairement 2. Epilepsie et neurotransmission excitatrice
troubles de la conscience altération de la conscience). • Glutamate(+++): Ø Des expériences anciennes avaient montré une + du glutamate
généralisées.
1- avec signes moteurs. 1- début partiel simple suivi par une extracellulaire dans du tissu humain épileptogène Ø+conductances membranaires
2- sympt sensitifs et altération de la conscience. cationiques: dépolarisation : (+) perméabilité au Ca2+
sensoriels. 2- début par une altération de la 3. Epilepsie et neurotransmission inhibitrice :
3- sympt végétatifs. conscience. Le GABA, principal neurotransmetteur inhibiteur cérébral, est synthétisé dans les
4- sympt psychiques. terminaisons synaptiques à partir d’un AA : l’acide glutamique grâce à une décarboxylase
II. Crises généralisées - En se liant à un Rc GABA.A post-synaptique il induit une entrée d’un flux Cl-
A. Absences D. Crises toniques hyperpolarisant inhibiteur.
B. Crises myocloniques E. Crises atoniques
C. Crises cloniques F. Crises tonico-cloniques ( grand mal) G. Spasmes infantiles 2. Classification selon le l’efficacité
III. Crises inclassables
- La fixation sur les Rc GABA.B pré-synaptiques induit un blocage des canaux Ca++.
L’activation des récepteurs GABA B postsynaptiques module l’ouverture des canauxK+
hyper pol - Un défaut d’inhibition GABAergique pourrait être impliqué dans la genèse de
certaines crises épileptiques en particulier les crises focales.
4. Epilepsie et principaux canaux ioniques (Na+, K+, Ca++ et Cl-)
Plusieurs facteurs touchant les canaux ioniques peuvent être invoqués dans l’émergence
d’épilepsies. EX: Certains dérèglements de l’excitabilité sont dus à la mutation d’un gène
codant des canaux par gain (Na+, Ca2+) ou perte (K+, Cl-) de fonction conduisant dans
tous les cas à une augmentation de l’excitabilité neuronale.
5. Epilepsie et plasticité neuronale
La destruction initiale des neurones GABAergiques provoquent un processus de
compensation la plasticité neuronale. Ce dernier permet de remplacer les synapses
perdues grâce au bourgeonnement des axones des neurones survivants.
Malheureusement, les nouvelles synapses sont des synapses excitatrices glutamergiques
et non inhibitrices.
V- traitement :
1.Traitement médicamenteux : 80% des patients, ceux chez lesquels les médicaments ne
sont pas efficaces sont dits pharmaco-résistants (20%),
2.Traitement chirurgical : Chez la moitié d'entre eux (5 à 10%) la chirurgie est possible.
Lors de l'intervention, le neurochirurgien essaye de réséquer le foyer épileptique. Si,
malheureusement, le foyer est inaccessible, ou s'il y en a plusieurs, l'opération est
impossible.
3.Régime cétogène : pauvre en glucides et riche en lipides
4.Stimulation vagale : électrode implantée
B/ les antiépileptiques :
I. Historique :
La première molécule à avoir été utilisée pour le traitement de l’épilepsie fut le bromure de
potassium en 1857, après la découverte fortuite de ses propriétés anticonvulsivantes. • 1912 que
le premier médicament antiépileptique fut synthétisé : le phénobarbital, 1937 la phénytoïne. • Au
cours des années 1960, deux molécules antiépileptiques apparurent, la carbamazépine et le
valproate de sodium qui, jusqu’à présent, représentent la majorité des prescriptions. • Après près
de trois décennies de stagnation, sont apparues, depuis le début des années 1990, de nouvelles
molécules considérées comme antiépileptiques « nouveaux » dits de 3ème et 4ème génération
II. Classification des antiépileptiques
1. Classification selon le Mécanisme D’action
Les Sodiques (canaux sodiques): oxcarbazépine, carbamazépine, felbamate, acide
valproïque
Les Gabaergiques (système GABAergique) Vigabatrin, Gabapentine, Tiagabine, BDZ ;
Les Calciques (canaux calciques) : ethosuximide, zonisamide.
Les Glutamatergiques (système glutamergique): Lamotrigine, topiramate
Les antiépileptiques majeurs Les antiépileptiques mineurs
Ils suppriment la majorité des crises lorsqu’ils Ils peuvent agir seuls mais ils sont
sont employés seuls (en monothérapie). plus efficaces en association.
phénobarbital, phénytoïne, valproate vigabatrin, lamotrigine
3.classification en génération : voir diapo
III. Mécanismes d’action des antiépileptiques
• D’une manière générale, les antiépileptiques sont appelés à rétablir l’équilibre rompu
lors de la survenue de l’épilepsie : soit en agissant sur les facteurs excitateurs qu’ils ↘,
soit en agissant sur les facteurs inhibiteurs qu’ils ↗
1. Action sur les canaux sodiques voltage dépendants
• ↘pénétration de sodium • ↘ l’excitabilité cellulaire • Effet stabilisant de membrane.
Exemples : Carbamazépine (Tegrétol®) ; Phénytoïne (Dihydan ®) ; Valproate (Dépakine ®)
; Lamotrigine (Lamictal®)…
2. Action sur les canaux calciques • L’inhibition des canaux calciques
• diminue la formation des décharges répétitives(ABSENCE)
Exemples : Triméthadione(Epidione®) Ethosuximide (Zarontin®) Ac valproïque
3. Action sur la transmission glutamergique
• ↘ des fonctions des synapses excitatrices à glutamate
• peuvent agir comme antagonistes du Rc à glutamate(NMDA et non NMDA)
• ↘ du flux sodique excitateur.
Exemples : Felbamate (Taloxa®) Topiramate (Topamax®) lamotrigine(Lamictal®)
4. Action sur la transmission GABAergique
• Action agoniste sur les Rc GABA A • Action sur les sous unités du Rc GABA A
• Action sur l’ensemble du métabolisme du GABA.
Progabide = analogue du GABA. Il agit sur les Rc GABA par (+) du flux de chlore
hyperpolarisant inhibiteur.
Les Benzodiazépines « clonazépam (Rivotril®), diazépam (Valium®) et
clobazam(Urbanil®) » ainsi que les Barbituriques (phénobarbital) exaltent le système
GABA-ergique, non pas par substitution ou ↗ de libération, mais par potentialisation de
l’affinité des récepteurs pour le GABA Certains antiépileptiques induisent
l’augmentation de la concentration de GABA par :
•- enzymes de dégradation du GABA cérébral : vigabatrine
• + des enzymes de synthèse : l’acide valproique
• - de la recapture présynaptique du GABA : tigabine
Les aléas cinétiques des anciens produits sont les suivants :
1) cinétique non linéaire (ex : phénytoïne) ; 2) forte liaison protéique ;
3) autoinduction de leur propre métabolisme hépatique ; 4) métabolites actifs ;
5) interactions nombreuses ; 6) cinétique variable selon l'âge (enfant, sujet âgé).
Monitoring plasmatique
 Phénobarbital
l’acide 5-phenyl-5 éthyle barbiturique
- l’activité anticonvulsivante max est obtenue Lorsqu’un phényl est substitué en 5.
- Le dérivé 5,5 diphényle barbiturique a une activité antiépileptique moindre que le
phénobarbital. Spécialité disponible :
GARDENAL : phénobarbital
ALEPSAL : phénobarbital + caféine : la spécialité contenant du phénobarbital qui est la
plus prescrite. L’association avec la caféine permet de lutter contre les effets sédatifs du
phénobarbital.
APAROXAL : phénobarbital.
Phénobarbital: Acide faible (pka = 7,3).
Résorption digestive: lente, complète, pic plasmatique : 1/2 H à 4 H.
Distribution : lente dans le S.N.C. (pas un trt en urgence) - passage transplacentaire.
Fixation protéines plasmatiques: 45-60 %. Biotransformation hépatique : hydroxylation.
Métabolite principal: parahydroxyphenyl (inactif). Induction enzymatique: accélère sa
propre biotransformation.
Excrétion: rénale . - 25% sous forme inchangée : pH-dépendante. - dérivés
glucuroconjugués .
Demi-vie: 100 heures.
Le phénobarbital renforce l’inhibition synaptique par l’intermédiaire d’une action au
niveau du récepteur GABA A
Crises généralisées tonicocloniques et crises partielles.
demi vie très lente et cinétique régulière permettant une prise unique par jour. • faible
coût
• son long délai d'action et sa lenteur d’élimination. • effets indésirables sur les fonctions
cognitives. En début de traitement, sédation chez l'adulte et excitation chez l'enfant sont
fréquentes. En traitement chronique, diminution de la vivacité intellectuelle. • effets
indésirables rhumatologiques • effet inducteur enzymatique
Doses toxiques: Adulte :0.5g. Enfant :0.02g/kg.
Les hydantoines : Phénytoine:(Dihydan®)
- Diphénylhydantoine - découverte en 1938.
- médicament non sédatif
- une substitution 5-phenyl semble essentiel pour conférer à la molécule une activité
dans les crises convulsives tonico-cloniques
- Absorption orale lente. - Pic plasmatique:3-12heures.
- Fixation protéines plasmatiques: 90 %.
- Métabolisme et élimination: • 5% de la Phénytoine est excrétée sous forme inchangée
dans les urines, Le reste est métabolisé au niveau hépatique: le principal métabolite est
le parahydroxyphenyl (inactif) excrété essentiellement au niveau de la bile ensuite au
niveau urinaire sous forme glucuroconjuguée.
• la cinétique de disparition de la phénytoïne varie en fonction de la dose. - *Inducteur
enzymatique. demi-vie : 20-60 heures (jusqu’à 10j surdosage).
Blocage des canaux Na+voltage dépendant donc il y aura réduction de la vitesse de
récupération de l’activité de ces canaux : prévention des décharges répétitives et
prolongées.
Épilepsie partielle, généralisée tonico-clonique. Non active sur les absences.
Toxicité :
Dose toxique: adulte=1g enfant=0.01g/kg. Dose thérapeutique: 0,2-0,5 g
 Intoxication chronique: Tolérance, dépendance, sevrage
Évacuateur: - lavage gastrique - Charbon activé
Symptomatique: - Ventilation assistée - Remplissage - Correction de l’hypothermie
Épurateur: - Diurèse osmotique alcaline
Antidote: Aucun
2.1. Succinimides Ethosuximide (Zarontin®)
Toxico-cin - Absorption: rapide et complète (le pic plasm :
étique 3h).
- Liaison aux protéines plasmatiques: non
significative.
- Métabolisme: hépatique ; dérivé hydroxyéthyl
inactif.
- Élimination: urinaire , sous forme
glucuronoconjuguée et métabolite hydroxyéthyl.
- 25% sous forme inchangée.
- 1/2 vie plasmatique: 40-50 heures.
Mode Diminue le courant Ca++ « courant T » au niveau
D’action thalamique, impliqué dans la genèse de
l’absence.
Indication traitement des absences.
Évacuateur: § Lavage gastrique. § Charbon activé.
Symptomatique: § Ventilation assistée en cas de coma. § Diazépam si convulsions. §
Lactate ou bicarbonate de Na+ en cas de trouble de conduction.
Épurateur: Diurèse forcée et hémodialyse peu efficaces. Antidote: Aucun
ème
antiépileptiques 2 génération
2.2. Iminostilbènes Carbamazépine (Tégretol®) 2.3 Acide valproique : Valproate de sodium
Structure proche des antidépresseurs tricycliques. Spécialités disponibles :
Médicament de base dans le traitement des crises DEPAKINE (sirop, soluté buvable, cpés gastrorésistants)
partielles et tonicocloniques. DEPAKINE CHRONO 500 mg (forme LP)
Absorption digestive: lente (pic 4-8h voire 24h). Fixation VALPROATE DE SODIUM IREX (Sol. buvable, cpés
protéines plasmatiques: 75-80 %. gastrorésistants)
Distribution : se distribue dans tous les tissus. Le rapport MICROPAKINE LP (microgranules Actif sur les différentes
entre Cp et cérébrale est voisin de un. formes de l’épilepsie.
Demi-vie : 10 - 25 heures. Absorption : L’absorption digest est quasi complète. Pic
Biotransformation hépatique: 97% de [ ] 1-4h.
- Dérivés époxydes actifs. - Métabolites inactifs. Distribution : forte liaison protéique (80 à 94 %).
* inducteur enzymatique . Excrétion: rénale sous forme Métabolisme : glucuronoconjugaison 1/2vie=8-15h.
glucuroconjuguée. 1-2% de la forme inchangée. • Inhibiteur enzymatique
Élimination : urinaire des métabolites 51
Blocage des canaux Na+voltage dépendant Canaux Na+ voltage-dépendants et favorise l'entrée de
Cl- par effet GABA-mimétique
Tous les types de crises avec une prédominance de son Effets II :
efficacité sur les crises partielles Pas d'efficacité, voire
aggravation des absences typiques
Posologie usuelle : 10 à 12 mg/Kg/jour chez l'adulte 20 à 25
mg/Kg/jour chez l'enfant en 2p/jr pour la forme LP
toxicité Doses toxiques: adulte :4g enfant :0.05g/kg.
- Troubles digestifs (anorexie, nausées,
vomissements). - Plus rarement s’observent des
manifestations neurologiques (somnolence,
céphalées, ataxie).
- Psychiques (irritabilité, troubles psychotiques)
ou hématologiques (leucopénie).
Trt intox
Dose toxique: Adulte : 3g. Enfant : 30 mg/kg.
Toxicité aigue: - Troubles de conscience évoluant vers un
coma qui peut être profond et s’accompagner de signes
extrapyramidaux et anticholinergiques.
- convulsions. - dépression respiratoire peut être
importante - troubles cardiaques (effet stabilisant
membranaire).
Lavage gastrique. - Charbon activé. - Benzodiazépines.
- Soluté hypertonique de Na+ en cas de troubles
intraventriculaires.
- L’intoxication associe dépression du SNC : convulsion,
coma calme et aréflexique
- Intoxication massive : œdème cérébral, atteinte
hépatique et pancréatique, rhabdomyolyse et atteinte
hématologique
Tératogénecité

2.4 benzodiazépine : diazépam/ clonazépam :

Médicaments de 1ère intention dans les états de mal épileptique, car ils peuvent être administrés rapidement. L’avantage du diazépam est l’utilisation possible de la voie rectale pour
arrêter l’état de mal épileptique quand la voie intraveineuse n’est pas utilisable.
• Les benzodiazépines ↗ la transmission GABAergique, non pas par substitution au GABA mais par potentialisation de son action. • ↗la fréquence d'ouverture du canal chlore.

les nouveaux antiépileptiques

 VI- suivi thérapeutique :
1.Déf : Stratégie pour ajuster les doses à administrer d’un médicament en utilisant la
mesure de la concentration plasmatique à fin de:
🡪Assurer efficacité maximale vis-à-vis de la pathologie à traiter
🡪Minimiser le risque de toxicité lié à l’usage du mdt TDM (Therapeutic Drug Monitoring)
L’objectif du STP est de : Diminuer le taux d’échecs thérapeutiques (dose insuffisante)
Diminuer la fréquence des effets indésirables et / ou toxiques (dose excessive)
« Le suivi thérapeutique pharmacologique (STP) est une spécialité clinique
multidisciplinaire dont l’objectif est d’améliorer les soins aux patients en ajustant de
manière individuelle la dose de certains médicaments (ceux pour lesquels l’expérience
clinique ou les essais cliniques ont montré que cette pratique était bénéfique au patient),
soit chez tous les patients, soit dans des populations particulières. Il repose sur des
informations pharmacogénétiques, démographiques et cliniques a priori et/ ou sur la
mesure à postériori des concentrations sanguines des médicaments (suivi
phamracocinétique), des composés endogènes de substitution ou des paramètres
biologiques d’effet
2. Justification du suivi thérapeutique des antiépileptiques
● Index thérapeutique (IT) étroit et gravité des effets liés à une toxicité
● Interactions médicamenteuses
● Variabilité interindividuelle de la cinétique de l’A.E (ADME)
5. limites du suivi thérapeutique :
- Les paramètres pharmacocinétiques sont déterminés au niveau du sang et ne reflètent
que de loin ce qui se passe dans le compartiment central (ici le SNC) ;
- Les concentrations plasmatiques ne sont pas corrélées à l'activité (pharmacodynamie)
-En général, seule la molécule mère est dosée, alors que les métabolites peuvent être
actifs ou toxiques ;
- La relation reliant la concentration (pharmacocinétique) à l'activité (pharmacodynamie)
est souvent complexe
Tableau page 69
VIII- detection et dosages :
Prélèvement
Conditions de prélèvement : - En cas de suspicion de surdosage, le prélèvement est
effectué lors de la survenue des signes cliniques d’intoxication.
- Dans le cadre du suivi thérapeutique, le prélèvement doit être réalisé à l'état d'équilibre
pharmacocinétique, obtenu après 5 demi-vies,
Dans le cadre du suivi thérapeutique : - Le dosage des antiépileptiques est effectué sur
sérum ou sur plasma hépariné . - Pour faciliter le suivi thérapeutique de certains
antiépileptiques (comme la carbamazépine) chez les jeunes enfants, la salive est
préconisée. - l'enfant de moins de 8 ans
 En cas de surdosage : Les recherches toxicologiques en urgence sont, en général,
3. Indications du suivi thérapeutique
effectuées sur le sang, les urines et les liquides de lavage gastrique
Le suivi a une valeur particulière pour les médicaments induisant de grandes variabilités
interindividuelles d’un point de vue cinétique, mais également pour les médicaments
susceptibles d’induire d’importantes interactions médicamenteuses
- Les épileptiques en début de traitement
- Les épileptiques non stabilisés : suspicion de non compliance, signes cliniques de
surdosage
- Cinétique non linéaire
- Interactions complexes : mélange de médicaments
- Les épileptiques stabilisés mais dont l’état intercritique n’est pas parfait ou dont la
situation se modifie: grossesse, pathologie rénale, ….
Critère de choix d’une technique de dosages :