Toxicologie

Antiépileptiques

Classification
Selon l’Efficacité
- Majeurs : action sur la majorité des crises en monothérapie (Phénobarbital, Phénytoïne,
Valproate…).
- Mineurs : meilleure activité si associés (Vigabatrine, Lamotrigine…)

Selon l’Ordre Chronologique d’Apparition

Classiques (G1) Nouveaux (G2 et G3)

Forte liaison aux protéines Faible liaison aux protéines
Toxicocinétique plasmatiques plasmatiques
Métabolites souvent actifs Métabolites souvent inactifs
Suivi thérapeutique Exigé Peu utile
ère ème
En 1 intention en En 2 intention en mono- ou
Indications
monothérapie en bithérapie
Effets secondaires
Importantes Faibles
et toxicité
Phénobarbital, Phénytoïne, Vigabatrine, Gabapentine,
Carbamazépine, Felbamate, Lamotrigine,
Molécules
Éthosuximide, Diazépam et Clonazépam, Topiramate,
Valproate Lévétiracétam, Prégabaline

Toxicocinétique
Absorption
- Rapide (1 à 3 h) sauf pour la Carbamazépine (4 à 8 h, 24 h pour la forme LP).

Distribution
- Liaison importante aux protéines plasmatiques pour les BZD, la Carbamazépine et le
Valproate.

Métabolisme
Phénobarbital
- Inducteur enzymatique.

Benzodiazépines
- Métabolites actifs, parfois plus actifs que la molécule mère : Oxazépam et Nordiazépam.

Carbamazépine
- Métabolites actifs : époxydes.
- Inducteur enzymatique.

Valproate
- Métabolites actifs : dérivés β-oxydés.
- Inhibiteur enzymatique.
 Élimination
Phénobarbital
- Élimination rénale sous forme inchangée à 25 %.
- Temps de demi-vie de 80 à 120 h.

Prégabaline
- Élimination rénale sous forme inchangée à 95 %.

Barbituriques
Indications
- Crises généralisées tonico-cloniques et crises partielles.
- Sédatif.

Effets Recherchés par les Toxicomanes

- Effet dépresseur et ébrieux (appelé madame courage).

Mécanisme d’Action
- Agonisme des récepteurs GABA-A à inhibition synaptique :
o Au niveau du cortex cérébral : hyperpolarisation neuronale et dépression du SNC.
o Au niveau des entres respiratoires du bulbe : diminution des réflexes protecteurs.
o Au niveau de la moelle épinière : hypotonie musculaire.

Clinique
Intoxication Aiguë
- Nausées et vomissements.
- Ébriété et troubles de la conscience (coma calme profond).
- Hypotonie musculaire.
- Dépression respiratoire.
- Hypotension et mydriase.

Intoxication Chronique
- Accoutumance et tolérance.
- Dépendance psychique et physique.

Doses Toxiques
- Chez l’adulte : 500 mg.
- Chez l’enfant : 20 mg/kg.
Carbamazépine
Indications
- Crises généralisées tonico-cliniques et crises partielles (seule ou en association).
- Névralgies et douleurs neuropathiques.

Mécanisme d’Action
- Blocage des canaux sodiques voltage-dépendants.
- Action anti-glutaminergique par action sur les récepteurs NMDA.

Clinique
Intoxication Aiguë
- Troubles de la conscience : convulsions et coma profond ± signes pyramidaux et
anticholinergiques ;
- Dépression respiratoire ;
- Troubles cardiaques par effet stabilisant membranaire et hypotension.

Intoxication Chronique
- IH rare.
- Malformations congénitales.

Doses Toxiques
- Chez l’adulte : 3 g.
- Chez l’enfant : 30 mg/kg.

Acide Valproïque
Indications
- Crises généralisées tonico-cloniques ou partielles (seul ou en association).

Mécanisme d’Action
Au Niveau du SNC
- Augmentation de la synthèse du GABA par activation de la Glutamate Décarboxylase.
- Inhibition des canaux sodiques voltage-dépendants (accessoirement).

Au Niveau du Foie
- Compétition avec les acides gras vis-à-vis de la β-oxydation et déficit en L-Carnitine
(essentielle au transport des acides gras dans les mitochondries) donnant une stéatose.

Clinique
Intoxication Aiguë
- Somnolence, confusion et coma profond.
- Convulsions et altérations hémodynamiques.
- Acidose métabolique.
- Hépatite fulminante souvent mortelle.

Intoxication Chronique
- IH chronique et stéatose.
- Malformations congénitales : anomalies de fermeture du tube neural, dysmorphies
faciles, malformations cardiaques et spina bifida.

Doses Toxiques
- Chez l’adulte : 3 g.
- Chez l’enfant : 50 mg/kg.
Diazépam et Clonazépam
Indications
- États de mal épileptiques (administration rapide).
- Traitement symptomatique des manifestations anxieuses.
- Sédatif.

Effets Recherchés par les Toxicomanes

- Effet dépresseur et ébrieux.

Mécanisme d’Action
- Potentialisation de l’action du GABA donnant des effets similaires à ceux des barbituriques.

Clinique
Intoxication Aiguë
- Agitation, ébriété, troubles de la conscience, somnolence, coma calme.
- Dépression respiratoire.
- Troubles cardio-vasculaires et hypotension.
- Hypotonie musculaire.

Intoxication Chronique
- Troubles de la vigilance.
- Altération des performances physiques.
- Troubles de la concentration et amnésie antérograde.
- Effets paradoxaux (hostilité, insomnies) exigeant l’arrêt immédiat du traitement.
- Dépendance psychique et physique.

Doses Toxiques
Adulte Enfant
Diazépam 500 mg 5 mg/kg
Clonazépam 10 mg 0,1 mg/kg

Lamotrigine
Indications
- Crises généralisées et partielles (seule ou en association).
- Troubles bipolaires.

Mécanisme d’Action
- Blocage des canaux sodiques voltage-dépendants présynaptique : stabilisation de la membrane
neuronale et inhibition de la libération du glutamate.

Clinique
Intoxication Aiguë
- Somnolence, coma rare.
- Ataxie et convulsions.
Prégabaline
Indications
- Crises épileptiques partielles (en association).
- Douleurs neuropathiques.
- Troubles anxieux généralisés.

Effets Recherchés par les Toxicomanes

- Ébriété, euphorie et potentialisation de l’effet de l’alcool.

Mécanisme d’Action
- Inhibition des canaux calciques voltage-dépendants présynaptiques induisant la diminution de
la libération du glutamate.

Clinique
Intoxication Aiguë
- Ébriété, euphorie, somnolence et céphalées.
- Tachycardie.
- Tremblements, convulsions et coma.

Intoxication Chronique
- Tolérance.
- Dépendance physique et psychique.

Traitement
Évacuateur
- Lavage gastrique si ingestion récente chez un cas sévère. Il doit être répété et associé au
charbon actif en cas d’intoxication par la Carbamazépine.

Épurateur
- Hydratation.
- Diurèse osmotique neutre ou alcaline forcée.

Antidotal
- Flumazénil en cas d’intoxication par le Diazépam ou le Clonazépam.
- L-Carnitine en cas d’intoxication par l’acide valproïque.

Analyse Toxicologique
Contextes
Suivi Thérapeutique
- Sur un prélèvement sanguin (taux résiduel et steady state).
- L’interprétation se fait selon les valeurs normales.

Urgences Toxicologiques
- Prélèvement précoce (Tmax) : sang, liquide de lavage gastrique et salive.
- Prélèvement semi-tardif : urine.
- L’identification et le dosage se font à partir du Tmax en présence de signes cliniques.

Toxicomanie ou Pharmacodépendance
- Prélèvement : sang, urine, cheveux et salive.
- Identification ± dosage.
 Toxicologie Médicolégale
- Prélèvement du sang cardiaque (absence de redistribution tissulaire), périphérique
fémoral ou orbital sous clavier, viscère…
- Identification ± dosage.
- Interprétation : Attention à la redistribution des antiépileptiques liée aux phénomènes
cadavériques.

Techniques Analytiques
Identification
- Dépistage :
o Colorimétriques (Diazocopulation) pour les BZD.
o Réaction de Parri pour les barbituriques.
o Immuno-analyse : EMIT, FPIA, PETINIA, CEDIA à la recherche des
barbituriques et des BZD.
- Confirmation :
o Extraction : extraction liquide – liquide ou extraction en phase solide.
o Analyse : CCM (Lemaire), HPLC-UV, CPG-MS ou LC-MS.

Quantification
- Techniques d’immuno-analyse : EMIT, FPIA, CEDIA…
- Techniques chromatographiques : CCM, HPLC-UV, CPG-MS ou LC-MS