Nama : Ifa Khalida Maysyafira

Nim : 4820123512

1. Mengungkap nitroproteom manusia: Nitrasi protein tirosin dalam sinyal sel dan
kanker
Modifikasi asam amino kovalen secara signifikan memperluas kemampuan fungsional
protein dalam mengatur proses biologis.
Residu tirosin dapat mengalami fosforilasi, sulfasi, fungsi dan struktur . Eksplorasi nitrasi
tirosin sebagai pendekatan biokimia untuk mempelajari protein terutama didorong oleh tiga
pertimbangan: tirosin terdapat di sebagian besar protein.
adenilasi, halogenasi, dan nitrasi. Ini pasca- protein, rata-rata terdiri dari 3,2% residu asam
amino.
Modifikasi translasi dihasilkan dari kerja enzim spesifik: tirosin kinase, tirosil-protein
sulfotransferase, adenilat transferase, oksidoreduktase, peroksidase, dan protein yang
mengandung logam-heme. Sedangkan fosforilasi, sulfasi, dan adenilasi memodifikasi gugus
hidroksil tirosin, halogenasi dan nitrasi tirosin menargetkan residu karbon yang
berdekatan. Karena nitrasi tirosin yang menyimpang telah dikaitkan dengan kelainan pada
manusia dan model penyakit pada hewan, kami telah membuat database 908 protein nitrasi
manusia yang diperbarui dan dikurasi.
Kami juga telah menganalisis sumber daya baru ini untuk memberikan wawasan tentang
peran nitrasi tirosin dalam biologi kanker, sebuah bidang yang sebelumnya belum pernah
dibahas secara rinci.
Secara keseluruhan, tinjauan ini menawarkan beberapa peluang ke depan untuk
penelitian masa danoleh perspektif baru dan hemeprotein .Jalur kedua yang dipelajari untuk
memahami peran nitrasi tirosin dalam biologi kanker.
dengan baik adalah katalisis nitrasi protein oleh enzim leukosit myeloperoxidase dan
eosinofil peroksidase .
Nitrasi tirosin adalah modifikasi protein kovalen pascatranslasional yang berasal dari
kimia enzimatik dan nonenzimatik . Modifikasi memerlukan penambahan nitro-
kelompokkan ke salah satu dari dua yang setara orto karbon dari cincin fenolik residu tirosin
dalam protein.
Nitrasi dan halogenasi tirosin adalah entri terbaru dalam repertoar biologis modifikasi
pascatranslasional tirosin.
2. NFAT dan NF-kB secara dinamis mengatur respons pensinyalan TCR dan CAR
dalam sel T manusia
Meskipun telah diketahui bahwa respon sel T terhadap antigen diatur secara
kombinatorial oleh beberapa jalur pensinyalan, masih sulit dipahami mekanisme apa yang
digunakan sel untuk memodulasi respon sel T secara kuantitatif selama integrasi
jalur. Integrasi fisik dan temporal tersebut bersama-sama berkontribusi pada mode
modulasi ekspresi gen yang berbeda. T diatur oleh sistem pensinyalan kompleks yang
menerapkan serangkaian mekanisme untuk memodulasi respons pensinyalan secara
kuantitatif, dimulai dengan pengenalan antigen spesifik yang dimediasi oleh reseptor sel
T dan perakitan kooperatif dari pusat pensinyalan yang difasilitasi oleh sinyal ko-
stimulasi. ZAP-70 dan penghubung untuk aktivasi sel T , yang mengarah pada produksi
tiga pesan kedua, IP3 , diacylgliserol, dan Ca2+.

NF-kB melalui dua jalur sinyal kinase yang melibatkan Ras dan protein kinase
CQ . 4–6Meskipun TF terminal jalur pensinyalan kalsium dan kinase telah dipelajari
secara ekstensif untuk peran regulasi gennya dalam aktivasi sel T,1–3 mekanisme yang
diterapkan jalur ini untuk mengatur respons imun secara kuantitatif dan kombinatorial
melalui reseptor antigen chimeric . Pertama, karena setiap TF sering kali memiliki
puluhan dan ratusan gen target,11–13TF yang berbeda dapat berbagi target yang tumpang
tindih hanya secara kebetulan . Jadi, jika sel «secara aktif» menerapkan strategi
kombinatorial menggunakan beberapa TF, maka TF ini akan cenderung secara
aktif, bukan pasif, berbagi target yang tumpang tindih, seolah-olah TF secara fisik
dihubungkan bersama untuk mengatur gen bersama.

14–18Hal ini karena banyak TF diketahui menampilkan dinamika aktivitas temporal

yang berbeda sebagai respons terhadap rangsangan yang berbeda,15,19dan dinamika
tersebut dapat menentukan spesifisitas dan tingkat ekspresi gen target. Gen target yang
disimpulkan, dan di antara gen-gen ini, 1.550 target mana TF terminal menampilkan pola
aktivitas temporal yang berbeda digunakan bersama . Selain itu, pada tingkat
promotor, perlu untuk menganalisis ketergantungan kuantitatif keluaran gen target pada
tingkat aktivitas beberapa TF, yang akan memungkinkan untuk membedakan kekhususan
dan cara regulasi kombinatorial. Kami menemukan bahwa NFAT dan NF-Di sini, kami
secara kuantitatif membedah peran aktivasi gabungan kB diperkaya secara statistik untuk
kejadian yang mengikat bersama , dengan perubahan lipatan yang diamati ke acak
menjadi sekitar 2 kali lipat .

Analisis Gene Ontology mengungkapkan bahwa gen-gen yang berikatan bersama ini
diperkaya untuk ''regulasi aktivasi kalsium/NFAT dan PKC/NF-kJalur B selama
pensinyalan TCR dan CAR sel T'' , seperti yang dicontohkan oleh IL-2RA dan
CD27 , bahwa, di antara semua kemungkinan pasangan TF, NFAT dan NF-kB sedangkan
target tunggal diperkaya dengan istilah analog . NFAT dan NF-kB menempati peringkat
12% teratas di antara semua bahwa hubungan temporal mereka dimodulasi oleh aktivasi
TCR atau kemungkinan TF yang dianalisis dengan data ChIP-seq dalam sel T
CD4+ . Selain itu, kami mengidentifikasi gen respons imun yang diaktifkan secara
sinergis ketika kedua TF untuk sementara waktu melakukan co-localizing di dalam
nukleus. Secara kolektif, kami menggambarkan mekanisme potensial yang diterapkan
selama integrasi dua jalur pensinyalan sel T pada tingkat TF terminal dan menunjukkan
bagaimana prinsip-prinsip kuantitatif yang diidentifikasi dalam.
14,17Jadi, kami selanjutnya fokus menganalisis hubungan temporal regulasi gen
kombinatorial oleh terminal TF, NFAT, dan NF-kB. Agar mereka pada tingkat sel tunggal
sebagai respons terhadap rangsangan suatu gen diatur secara kombinatorial oleh NFAT
dan NF-kB, dua yang berbeda .

Target pengikatan bersama dalam sel tertentu tidak

Pertama, NFAT menunjukkan sifat adaptif respons sementara sementara NF-kB

menunjukkan dinamika seperti osilasi yang teredam . Dinamika yang diamati secara
kualitatif mirip dengan temuan dari penelitian sebelumnya pada dua TF pada tipe sel
lain. 16,25Dinamika respon yang berbeda mungkin disebabkan oleh perbedaan
mekanisme yang mengatur kegiatan TF.
40Yang penting, karakteristik dinamika NFAT tetap relatif tidak berubah terhadap
kekuatan stimulus , sedangkan dinamika NF-kB dimodulasi oleh kekuatan
stimulus, seperti fraksi sel yang merespons, amplitudo puncak, dan fraksi sel dengan
pulsa kedua . Setelah menetapkan bahwa NFAT dan NF-kB menunjukkan dinamika
aktivitas yang berbeda, kami selanjutnya fokus pada hubungan aktivitas mereka di bawah
stimulasi TCR yang berbeda dalam sel individual. Karena respons dinamis dari kedua
TF, hubungan aktivitasnya dapat dimodulasi baik secara digital dengan mengatur fraksi
sel dengan kedua TF diaktifkan atau secara analog dengan memengaruhi korelasi antara
tingkat aktivitas TF. Perhatikan bahwa kami menggunakan regulasi ''pasif'' untuk
menggambarkan perubahan dalam hubungan temporal antara dua TF yang dapat timbul
dari perubahan di setiap TF.
TF dapat diukur lebih lanjut dengan jeda waktu dalam fungsi korelasi silang yang
dihitung menggunakan dua dinamika TF dalam sel individual , menunjukkan penundaan
yang konsisten, -5 menit di berbagai tingkat simulasi.
3. Tinjauan terkini tentang jalur pensinyalan sel yang diatur oleh kandidat miRNA
pada penyakit arteri koroner
Ekspresi abnormal dari kandidat gen miRNA ini menyebabkan naik atau turunnya
regulasi gen tertentu, gen spesifik ini memainkan peran penting dalam regulasi jalur
sinyal sel yang terlibat dalam penyakit arteri koroner. Banyak penelitian menemukan
bahwa miRNA memainkan peran penting dalam regulasi jalur sinyal penting yang
terlibat dalam patofisiologi penyakit arteri koroner. Tinjauan ini dirancang untuk
menyelidiki peran jalur pensinyalan sel yang diatur oleh kandidat miRNA pada penyakit
arteri koroner.
Penyakit arteri koroner juga dikenal sebagai penyakit jantung iskemik atau
penyakit jantung koroner [1] yang melibatkan pembentukan plak di arteri jantung yang
mengakibatkan berkurangnya aliran darah dan oksigen ke otot jantung yang dapat
menyebabkan infark miokard [2]. Penyakit arteri koroner dimulai dengan
berkembangnya plak yang dapat pecah sehingga menyebabkan infark miokard atau
stroke, stres oksidatif inflamasi, berkurangnya pembentukan oksida nitrat, pembentukan
sel busa, dan kerusakan sel endotel yang progresif. Asia Selatan termasuk dalam populasi
yang memiliki kerentanan tertinggi terhadap perkembangan PJK [8]. Patogenesis CAD
seperti yang ditunjukkan padaGambar 1melibatkan disfungsi sel endotel juga disebut
sebagai cedera sel endotel karena faktor risiko yang terkait dengan aterogenesis.
Disfungsi endotel juga menyebabkan perubahan permeabilitas, adhesi, dan
karakteristik sel endotel yang berhubungan dengan pertumbuhan. Monosit dan limfosit T
yang bersirkulasi tertarik ke lokasi cedera melalui sitokin kemoatraktan yang dikenal
sebagai kemokin seperti VCAM-1.
Biogenesis mikroRNA dan fungsinya
 MicroRNA adalah kelas RNA kecil non-coding, ukurannya berkisar antara 17 hingga
25 nukleotida yang mengatur ekspresi gen pada tingkat pascatranskripsional [17]. Lebih
dari 2000 jenis miRNA berbeda telah diidentifikasi pada manusia yang mengatur
ekspresi sekitar 60% gen sejak penemuan miRNA pertama pada tahun 1993 [18,19].
Banyak pengatur yang mengatur jalur pensinyalan sel seperti mikrotubulus, filamen
aktin, sindekan, Lisosom, Integrin, pengatur konduktansi, dan spesies oksigen reaktif
[29,30]. miRNA juga memiliki peran penting dalam regulasi jalur pensinyalan sel dan
ekspresi abnormal dari banyak miRNA telah diamati pada jalur pensinyalan sel yang
terlibat dalam proliferasi sel, diferensiasi, apoptosis, tumorigenesis, angiogenesis, dan
proses aterosklerosis.
Untaian terbimbing bersama dengan kompleks RISC pada akhirnya akan saling
melengkapi dengan wilayah 3' yang belum diterjemahkan dari target mRNA akibatnya
akan terjadi degradasi mRNA menggunakan domain PIWI dari protein Argonaute [17].
miRNA memiliki peran penting dalam perkembangan CAD karena miRNA ini mengatur
ekspresi sitokin yang merupakan aktor utama dalam mekanisme inflamasi dan
imunologi. Pada CAD, sitokin proinflamasi diekspresikan pada tingkat tinggi yang
memiliki peran penting dalam pembentukan plak aterosklerotik.