TÓM TẮT LÝ THUYẾT DƯỢC LÝ

Bạch Thái Dương YC K45
BÀI 4. THUỐC GÂY MÊ

UỐC GÂY MÊ HÔ HẤP THUỐC GÂY MÊ TĨNH MẠCH
1. Halothan: độc tính trên gan, ít sử dụng 1. Barbiturat: Natrithiobental, Methohexital, Thiamylat
2. Enfluran: sử dụng phổ biến, thay thế halothan 2. Benzodiazepin: Diazepam, Lorazepam, Midazolam
3. Nitrous oxid: dùng giảm đau trong nhổ răng 3. Etomidat
4. Isofluran: ít độc tính, sử dụng nhiều, đắt tiền 4. Opioid: Fentanyl, Sulfentanyl, Alfentanyl
5. Sevofluran 5. Ketamin
6. Desfluran 6. Propofol
 Làm mất ý thức và mọi cảm giác

 Liều điều trị không ảnh hưởng đến hô hấp, tuần hoàn
 Phục hồi hoàn toàn
 Đường hô hấp, đường tĩnh mạch
1. Tiêu chuẩn thuốc gây mê
 Khởi phát nhanh, êm dịu, phục hồi nhanh
 Nhanh chóng đạt độ mê sâu
 Khoảng cách an toàn rộng
 Giãn cơ thích hợp cho phẫu thuật
 Liều sử dụng không gây độc
Tác động: thuốc gây mê ức chế từ vỏ não, tiểu não, tủy sống đến trung tâm hành tủy
Biểu hiện
 An thần, suy giảm ý thức
 Giảm tuần hoàn, hô hấp, giãn cơ
 Mất phản xạ, mất hoàn toàn ý thức và cảm nhận
2. Các giai đoạn gây mê
 Giảm đau: Ức chế trung khu trên vỏ não, đáp ứng với kích thích đau giảm
 Kích thích: Ức chế tại vỏ não, làm mất sự ức chế vỏ não đối với trung tâm vận động dưới vỏ nên bệnh nhân ở trạng thái
kích động, hung hăng, nôn
 Phẩu thuật: Ức chế dưới vỏ não và tủy sống gây mất ý thức, mất phản xạ hô hấp đều, ngừng cử động mắt, sau đó hô
hấp nông dần
 Liệt hành tủy: ức chế trung khu hô hấp và vận mạch hành tủy, liệt hô hấp hoàn toàn gây ngừng hô hấp, ngừng tim
3. Cơ chế tác động
 Giảm đau: do tế bào sừng lưng tủy sống rất nhạy cảm thuốc gây mê, làm giảm dẫn truyền cảm giác theo đường tủy- đồi
thị
 Kích thích: ức chế nơron ức chế, kích thích nơron kích thích
 Phẩu thuật: suy nhược cấu trúc lưới truyền lên, ức chế phản xạ tủy, gây giãn cơ
 Liệt hành tủy: liều độc tác dụng trên trung khu hô hấp và vận mạch ở hành tủy
 Thời gian gây mê thay đổi theo liều, khi ngừng sử dụng các giai đoạn ức chế sẽ hết và chức năng được phục hồi
 Nếu tiếp tục đưa thuốc vào, quá liều gây liệt hành tủy, ức chế hoàn toàn trung tâm hô hấp dẫn đến tử vong
PHÂN LOẠI
 GM hô hấp: thể lỏng dễ bay hơi hoặc khí, đưa vào qua đường hô hấp, hấp thu nhanh, dễ sử dụng, dễ chỉnh liều
 GM tĩnh mạch: tan trong nước, đưa thuốc qua tĩnh mạch, khởi mê nhanh, thời gian ngắn, ít giảm đau, ít giãn cơ
 Thuốc gây mê hòa loãng trong không khí phổi
 Cần thời gian đạt được sự cân bằng nồng độ thuốc trong phế nang, tùy thuộc áp lực riêng phần của thuốc và sự hô hấp 
vào máu thần kinh trung ương
 Tính thấm màng phế nang: phổi có diện tích lớn, tính thấm rất lớn, song có nhiều dịch tiết
 Toàn bộ máu trong cơ thể qua phổi trong hơn 1 phút cho nên thời gian tiếp xúc máu với không khí hô hấp rất ngắn, do đó
tốc độ khuyếch tán của thuốc gây mê đóng vai trò quan trọng
4. Dược động học
 Thuốc gây mê vào phổi, sang máu, đến não gây tác dụng
 Thuốc thấm vào não nhanh, khi thải trừ thuốc trong não cũng giảm nhanh hơn các phần khác trong cơ thể
 Hệ số máu/khí càng lớn: cảm ứng và phục hồi chậm
 Hệ số dầu/ khí càng cao: tích tụ nhiều trong mô mỡ, nên phục hồi chậm
 Thuốc gây mê hô hấp đào thải qua phổi, thuốc gây mê tĩnh mạch đào thải qua phổi và một phần qua nước tiểu
Tai biến
 Hô hấp: co thắt thanh quản, tăng tiết dịch hô hấp, ngất do ngừng hô hấp phản xạ
 Tim mạch: ngất do ngừng tim phản xạ, rung tâm thất, hạ huyết áp
Bạch Thái Dương YC K45 1

 Tiêu hóa: nôn làm nghẽn đường hô hấp
THUỐC GÂY MÊ HÔ HẤP

1. Halothan: độc tính trên gan, ít sử dụng
2. Enfluran: sử dụng phổ biến, thay thế halothan
3. Nitrous oxid: dùng giảm đau trong nhổ răng
4. Isofluran: ít độc tính, sử dụng nhiều, đắt tiền
5. Sevofluran
6. Desfluran
1. Halothan
 Thuốc bay hơi và hấp thu ở phế nang
 Ít tan trong máu nên thuốc trong máu/thuốc trong phế nang cân bằng nhanh
 80% thải trừ qua phổi, còn lại thải trừ qua thận
 Ái lực cao với lipid nên tỉnh chậm
 Ưu điểm
 Không gây kích ứng, mùi dể chịu
 Hoạt tính gây mê tương đối cao, kiểm soát tốt
 Cảm ứng nhanh, êm dịu, phục hồi nhanh
 Ức chế tiết dịch, nước bọt, dịch phế quản
 Nhược điểm
 Giảm đau, giãn cơ kém
 Khoảng cách an toàn hẹp
 Chậm nhịp tim, do phản xạ đối giao cảm, phòng bằng atropin
 Hạ huyết áp: tùy theo liều dùng do tác dụng ức chế trực tiếp co bóp tim (giảm nồng độ canxi nội bào)
 Giãn cơ vân yếu, giãn cơ trơn mạnh
 Tăng lưu lượng máu não (không dùng khi tăng áp lực nội sọ)
 Tạo ra chất chuyển hóa gây độc cho tế bào gan, khi dùng lập lại
 Ngầy ngật, khó chịu khi tỉnh
 Chỉ định
 Thuốc gây mê hô hấp tác dụng nhanh, dùng cho mọi lứa tuổi
 Gây mê dùng được trong phẫu thuật ngắn và dài
 Chống chỉ định
 Không dùng trong gây mê sản khoa
 Suy tim, gan, thận
 Hạ huyết áp
 Không dùng lập lại dưới 3 tháng
 Cách dùng
 Khởi mê bằng N2O và oxy 1.5-2%
 Halothan duy trì mê nồng độ 0.5-1%
2. Enfluran
 Ưu điểm
 Chuyển hóa qua gan kém, nên ít độc gan
 Ít gây loạn nhịp tim, buồn nôn, nôn
 Giãn cơ đủ cho phẩu thuật
 Ức chế hô hấp
 Huyết áp giảm phần lớn là do giãn mạch
 Có nguy cơ gây co giật giống động kinh: với nồng độ cao có thể xuất hiện cơn giật run, co cứng cơ mặt, cơ chi
 Cách dùng và liều dùng
 Khởi mê: dùng chung với oxy và N2O nồng độ từ 0,5% tăng từ từ, tối đa đến 4%
 Duy trì mê: nồng độ 0.5-2%
 Kết thúc phẩu thuật đưa về nồng độ 0,5%
3. N2O
 Ưu điểm
 Ít độc tính
 Êm dịu, phục hồi nhanh
 Không gây kích ứng, giảm đau mạnh

 Không gây nôn, không ức chế hệ tim mạch

 Tăng nhẹ huyết áp, dùng tốt cho người huyết áp thấp
 Gây mê yếu, không giãn cơ
 Buồn nôn, nôn hậu phẫu
 Khởi mê chậm, dể gây “ngạt” tế bào (do thiếu oxy, còn gọi là chứng thanh bì)
 Có nguy cơ suy tủy khi dùng lâu dài
 Cách dùng, liều dùng
 Nồng độ gây mê 40% O2, 50% N2O. N2O được đào thải nhanh sau khi ngưng sử dụng 1- 2 phút
 Muốn gây mê phải phối hợp các thuốc gây mê khác như halothan, enfluran
4. Isofluran
 Dùng khởi mê và duy trì mê, tỉnh nhanh
 Làm giảm trương lực co thắc phế quản nên dùng được cho người hen phế quản
 Giãn cơ đủ cho phẫu thuật vùng bụng, cần sâu hơn dùng liều nhỏ thuốc giãn cơ
 Ưu điểm
 Liều gây mê thấp, ổn định nhịp tim
 Giãn cơ đủ cho phẩu thuật
 Ít độc cho gan, thận
 Gây hạ huyết áp, huyết áp không ổn định
 Ức chế hô hấp. Biểu hiện sốt cao ác tính, có thể thấy tăng CO2 máu, nhịp nhanh, xanh tím
 Tăng dịch phế quản, gây phản xạ ho
 Co thắt thanh quản. Rối loạn chức năng gan
 Khởi mê: liều ban đầu là 0.5% nên sử dụng thêm barbiturat tác dụng ngắn hoặc ketamin, propofol
 Duy trì mê ở nồng độ 1-2.5% dùng đồng thời với N2O và oxy
5. Sevofluran
 Ưu điểm
 Giãn cơ tốt
 Cảm ứng nhanh, êm dịu
 Không hăng cay
 Không kích thích hô hấp
 Gây hạ huyết áp, loạn nhịp
 Ức chế tim và hô hấp tùy liều dùng
 Trẻ em có thể thấy nôn, buồn nôn, kích động
 Quá liều phải ngưng thuốc ngay và phải thông khí đường thở
 Dùng khởi mê tùy theo tuổi
 Duy trì mê từ 0.5-3% có hoặc không có N2O
 Do tan ít trong máu nên đạt nồng độ trong phế nang nhanh
6. Desfluran
 Ưu điểm
 Tác dụng mạnh, dùng gây mê trước hoặc trong quá trình phẫu thuật
 Liều thấp, dùng đơn độc hoặc kết hợp thuốc gây mê khác
 Phục hồi nhanh, duy trì mê 10% ban đầu
 Rất hăng cay, kích thích khí quản
 Gây hạ huyết áp, loạn nhịp, ức chế hô hấp
 Rất bay hơi
 Không dùng cho sốt cao ác tính hoặc tăng áp lực nội so
THUỐC GÂY MÊ TĨNH MẠCH
 Khởi phát nhanh
 Rất tan trong lipid nên qua hàng rào máu não nhanh
 Phân phối nhanh đến mô có lưu lượng máu cao (não, tim, gan, thận)
 Tác dụng ngắn hạn
 Chuyển hóa chậm nhưng do tái phân phối đến mô có lưu lượng máu thấp (mỡ, cơ vân) nên nồng độ trong não giảm nhanh

 Lưu lượng tim

 Lưu lượng tim giảm (suy tim sung huyết, người già): máu đến não tăng nên giảm liều thuốc
 Lưu lương tim tăng, tăng liều thuốc gây mê
Thời gian bán thải: Thời gian bán thải dài nếu tiêm tĩnh mạch nhiều lần, gây tích tụ trong cơ vân, mô mỡ nên bệnh nhân
tỉnh chậm vì vậy cần duy trì mê bằng thuốc gây mê có thời gian bán thải ngắn
1. Barbiturat: Natrithiobental, Methohexital, Thiamylat
2. Benzodiazepin: Diazepam, Lorazepam, Midazolam
3. Etomidat
4. Opioid: Fentanyl, Sulfentanyl, Alfentanyl
5. Ketamin
6. Propofol
1. Barbiturat
 Ưu điểm
 Tác dụng mạnh, nhanh, ngắn hạn
 Không gây tiết dịch, ít ối mữa
 Làm giảm chuyển hóa và sử dụng oxy ở não nên không làm tăng áp lực nội sọ, dùng được cho người bệnh nhân phù não
 Chuyển hóa chậm, tích tụ nhiều mô mỡ kéo dài tác dụng khi dùng lặp lại
 Không giảm đau, giãn cơ kém
 Khoảng cách an toàn hẹp
 Dùng một mình trong phẫu thuật ngắn
 Khởi mê nhanh, sau đó dùng thêm thuốc khác kéo dài thời gian tác dụng
2. Benzodiazepin
 Tác dụng trên thần kinh tùy liều: an thần, chống co giật, giãn cơ, gây mê
 Ức chế nhẹ tuần hoàn, hô hấp nên dùng được cho người suy tim
 Không giảm đau, giãn cơ kém
3. Etomidat
 Chỉ định: khởi mê, gây mê ngắn, không giảm đau
 IV 0,3mg/kg duy trì mê 5 phút, nên cần phối hợp thuốc gây mê hô hấp
 Ổn định hô hấp và duy trì được lưu lượng tim
 Tiêm IV chậm, ngoài tĩnh mạch gây đau
 Thường dùng phẫu thuật mắt (giảm áp lực nhãn cầu)
 Phẫu thuật thần kinh (giảm áp lực nội sọ)
 Phẩu thuật tim (ít tác dụng tim)
 Gây co giật (diazepam) buồn nôn, tăng tiết nước bọt (properidol)
4. Opioid
Phối hợp thuốc khác giảm đau mong muốn
 Phẩu thuật tim (ít tác dụng trên tim)
 Phối hợp Droperidol dùng cho các phẩu thuật nhỏ, an toàn thích hợp cho người cao tuổi và người bệnh năng
 Thường Fenanyl dùng dạng miếng dán hoặc tiêm IV trong gây mê (tiền mê)
 Quá liều gây suy hô hấp, cần phải hỗ trợ hô hấp, tháo miếng dán, dùng thêm chất đối vận Naloxon
 Tác dụng phụ: nôn, hạ huyết áp, chậm nhịp, ban đỏ, ngứa, tăng áp lực nội sọ
5. Ketamin
 Ketamin có tác dụng gây mê phân lập do cắt đứt chọn lọc những con đường hội tụ ở não, thuốc gây dịu thần kinh và làm
mất trí nhớ trong đó người bệnh vẫn có vẻ tỉnh nhưng cách biệt với môi trường, bất động và không cảm thấy đau.
 Gây mê để chẩn đoán hay phẫu thuật ngắn mà không yêu cầu phải giãn cơ
 Cắt bỏ mô hoại tử, ghép da ở người bị bỏng, và các phẫu thuật nông khác.
 Các kỹ thuật chẩn đoán thần kinh như bơm hơi chụp não, chụp não thất, làm tủy đồ và chọc ống sống.
 Dùng trong các kỹ thuật chẩn đoán và mổ mắt, tai, mũi, kể cả nhổ răng.
 Các kỹ thuật chỉnh hình như nắn xương kín, đóng đinh xương đùi, cắt cụt và sinh thiết.
 Soi đại tràng sigma tiểu phẫu thuật hậu môn và trực tràng, cắt bao quy đầu.
 Các thao tác đặt catheter vào tim.
 Mở lấy thai, thuốc gây cảm ứng mê khi không bị tăng huyết áp.
 Gây mê ở người hen, hoặc làm giảm thiểu những nguy cơ bị cơn co thắt phế quản hay cần phải gây mê ngay khi đang bị
co thắt phế quản.

 Ưu, nhược điểm

 Thuốc gây mê hoàn toàn
 Khi tỉnh hay kêu la, ảo giác
 Tăng nhịp tim, tăng lưu lượng tim, tăng huyết áp
 Tăng lưu lượng não, tăng áp lực nội sọ
 Ối mữa, đổ mồ hôi, ban đỏ run
 Thường dùng tác dụng giảm đau
 Vì tăng áp lực dịch não tủy khi gây mê bằng ketamin, nên cần lưu ý đặc biệt đối với những người bệnh có áp lực dịch não
tủy tăng trước khi gây mê.
 Nên tiêm tĩnh mạch trong thời gian 60 giây, nhanh hơn có thể gây hiện tượng suy hô hấp tạm thời hoặc ngừng thở.
 Trong các phẫu thuật có gây đau nội tạng, nên dùng ketamin phối hợp với một thuốc giảm đau nội tạng.
 Có một số biện pháp có thể làm giảm các phản ứng cấp:
 Uống trước Lorazepam 4mg hoặc Diazepam 10mg. Tiêm tĩnh mạch Diazepam 0,15 - 0,3mg/kg vào cuối thời gian gây
mê hay Midazolam 125 mg/kg 3 phút trước lúc khởi mê.
 Dùng Glycopyrolat thay cho Atropin hoặc Scopolamin trong tiền mê
 Khởi mê
 Duy trì mê bằng ½ liều khởi mê
 Dùng truyền tĩnh mạch: dùng 500mg pha trong 500ml NaCl hoặc glucose đẳng trương
 Khởi mê truyền 120-150 giọt/ phút
 Duy trì mê tùy từng bệnh nhân
 Các thuốc gây mê Enfluran, Halothan, Isofluran có thể kéo dài thời gian thải trừ của Ketamin. Khi dùng phối hợp với
các thuốc này có thể làm chậm sự hồi phục của người bệnh sau gây mê.
 Các thuốc chống cao huyết áp hay ức chế thần kinh trung ương có thể làm tăng nguy cơ hạ huyết áp và/hoặc ức chế hô
hấp khi dùng kết hợp với ketamin
 Chất gây ảo giác, tổng hợp 1962,
 Năm 1970 FDA cho phép sử dụng trên người
 Mỹ sử dụng giảm đau và an thần cho binh lính
 Không kê đơn để giảm đau, an thần sau chấn thương, lo lắng, trầm cảm
 FDA cho sử dụng làm thuốc chống trầm cảm, cho hiệu quả sớm sau vài giờ, vài ngày nên dùng trong trầm cảm nặng có
dấu hiệu tự sát
6. Propofol
 Ưu, nhược điểm
 Khởi mê nhanh, phục hồi nhanh, không có dư âm khó chịu
 Hạ huyết áp (30%), ít ảnh hưởng trên tim
 Giảm lưu lượng máu não, giảm áp lực nội sọ
 Không tổn thương gan, thận
 Quá liều gây suy hô hấp hoàn toàn
 Không dùng cho trẻ em dưới 3 tuổi
 Dùng một mình trong phẫu thuật ngắn, dùng khởi mê và duy trì mê
 Các phẫu thuật kéo dài phải phối hợp các thuốc gây mê khác
 An thần gây ngủ trong chăm sóc đặc biệt
THUỐC TIỀN MÊ
 Làm giảm lo lắng bồn chồn, khởi mê dễ dàng
 Làm tăng tác dụng thuốc mê không hoàn toàn
 Làm giảm liều thuốc mê
 Làm giảm tác dụng phụ
 Thuốc giảm đau
 Thuốc an thần
 Thuốc kháng histamin
 Thuốc kháng cholinergic


BÀI 5. THUỐC GÂY TÊ

Định nghĩa
 Các thuốc gây tê là thuốc có khả năng ức chế chuyên biệt và tạm thường xung động thần kinh từ ngoại vi về trung
ương, làm mất cảm giác (cảm giác đau, nóng, lạnh) của một vùng cơ thể nơi đưa thuốc. Liều cao, thuốc ức chế cả chức
năng vận động.
 Các thuốc gây tê ngăn chặn sự dẫn truyền XĐTK tại mô thần kinh mà nó tiếp xúc, với nồng độ thích hợp
Thời gian tiềm phục và thời gian tác dụng
 Thời gian tiềm phục
 Thời gian tác dụng: dài hay ngắn phụ thuộc vào
 Tốc độ bị khử tại nơi tiếp xúc.
 Tốc độ phân hủy sau khi được hấp thu vào máu và qua gan.
 Ảnh hưởng của thuốc co mạch phối hợp.
Những đặc tính của một thuốc gây tê
 Không gây tổn thương mô thần kinh.
 Có hiệu ứng gây tê chuyên biệt, độc tính toàn thân thấp.
 Có hiệu quả tê bất kỳ gây tê bằng đường nào.
 Thời gian tiềm phục càng ngắn càng tốt.
 Thời gian tác dụng vừa đủ thao tác kỹ thuật.
 Mức độ gây tê phải đủ sâu
 Không gây kích ứng hay quá mẩn.
CẤU TRÚC
Nhân thơm Chuỗi trung gian Amin

Kỵ nước Dây nối Ankyl Ưa nước
Cầu nối :
 Ester: - CO – O -
 Amid: - NH – CO -
 Ceton: - CO -
 Ete: -O-
 Nhóm không phân cực thân dầu thường là nhân thơm, có ảnh hưởng đến sự khuyếch tán và hiệu lực tác dụng gây tê.
 Nhóm phân cực thân nước thường là nhóm amin bậc 3 (-N=) hoặc bậc 2 (-N-), qui định tính tan trong nước và sự ion
hóa của dược phẩm
 Chuỗi trung gian gồm:
Dây Ankyl có 4-6 nguyên tử carbon (dài 6-9nm), ảnh hưởng đến độc tính, chuyển hóa và thời gian tác dụng của
thuốc.
Cầu nối mang các nhóm chức khác nhau sẽ bị thủy phân nhanh hay khó bị thủy phân trong máu và gan, ảnh hưởng lên
thời gian tác dụng dài hay ngắn.
PHÂN LOẠI
 Theo nguồn gốc:
 Chiết suất từ thiên nhiên: Cocain
 Tổng hợp: Procain, Lidocain
 Theo cấu tạo hóa học: Theo đường nối giữa nhóm amin và nhân thơm.
 Nhóm ester (-CO-O-)
 Ester của acid benzoic: Cocain
 Ester của PABA: Procain, Tetracain.
 Nhóm amid (-NH-CO-): Lidocain, Dibucain, Mepivacain, Bupivacain, Etidocain, Prilocain.
 Nhóm ether (-O-): Pramoxime (Tronothane)
 Nhóm cetone (-CO-): Dyclonine (Dyclone)
 Các nhóm khác, không thuộc cấu trúc chung:
 Các dẫn xuất phenetidin: Phenacain
 Tinh dầu: Eugenol
 Ethyl chloride (C2H5-Cl): Kélène

Đặc tính base yếu của dược phẩm gây tê

 Do có nhóm amin nên thuốc là một baz yếu, có tính nhận H+.
 Có thể sử dụng các thuốc gây tê ở hai dạng thuốc

 Dạng B: Dạng baz hay dạng không ion hoá, dễ khuyếch tán qua da và niêm mạc; được dùng làm thuốc gây tê bề
mặt.
 Dạng BH+: Dạng muối hoà tan trong nước hay dạng ion hoá, dùng cho đường tiêm (thường dưới dạng muối HCl)
 Trong cơ thể, thuốc sau khi hấp thu sẽ tồn tại:
a. Dạng baz nguyên trạng (dạng B): Thấm được qua các hàng rào màng tế bào để đi đến các receptor.
b. Dạng cation (dạng BH+): Dưới tác dụng của các dung dịch đệm ở pH sinh lý, muối này có thể chuyển một phần sang
dạng baz tự do, theo phương trình sau
(R1,R2,R3)NH+Cl- + NaHCO3  (R1,R2,R3)N + NaCl + H2CO3
c. Trên receptor:
 Dạng baz có thể chuyển sang dạng cation theo phương trình sau:
(R1,R2,R3)N + H2O  (R1,R2,R3)NH+ + OH-
 Dạng BH+ là dạng hoạt động chủ yếu ở vị trí receptor, thể hiện sự tương tác ưu tiên hơn lên receptor ở kênh Na +
 Quá trình thâm nhập của thuốc tê qua màng tế bào để gắn vào receptor
 Phương trình Henderson – Hasselbalch

 Tác dụng của thuốc gây tê phụ thuộc vào sự hình thành tỷ lệ BH+/B trong cơ thể hay trong các tổ chức.
 Tỷ lệ tương đối của BH+/B bị chi phối bởi:
 pKa của thuốc.
 pH của các dịch trong cơ thể.
 Tương ứng với phương trình Henderson-Hasselbalch:
[BH+] [phần ion hoá]
pKa= pH + log = pH + log
[B] [phần không ion hoá]
 pKa: Hằng định, trong khoảng 8-9.
 Có 2 trường hợp xảy ra:
1. pH  log[BH+]/[B]   [BH+] hoặc [B] 
 Thuốc chủ yếu ở dạng [B], dễ được hấp thu hơn qua màng tế bào.
2. pH  log[BH+]/[B]   [BH+] hoặc [B] 
 Thuốc chủ yếu ở dạng [BH+], ít được hấp thu hơn.
 Trên thực tế:
 Khi pH thay đổi trong khoảng 7.2 9.6: hiệu ứng gây tê vẫn xảy ra.
 Mô bình thường với pH sinh lý: có khoảng 5-20% dược phẩm ở dạng B. Tỷ số này tuy nhỏ nhưng đủ để thuốc khuyếch
tán qua mô liên kết
 Các vùng viêm, pH khoảng 5.05.5: Hầu hết dược phẩm ở dạng BH+, chỉ có khoảng 0.01% – 0.1% ở dạng B. Trong
môi trường với pH này, hiệu ứng gây tê của dược phẩm bị giảm hoặc mất hẳn.

 Cơ chế tác động của dược phẩm gây tê

 Các thuốc gây tê ngăn chặn sự phát sinh và dẫn truyền xung động thần kinh tại màng tế bào bằng cách ngăn chặn sự
tăng tính thấm của màng tế bào đối với ion Na+, dẫn đến việc màng tế bào không khử cực được nên sự dẫn truyền xung
động thần kinh không thực hiện được. Tác động này là do các thuốc gây tê tác động trực tiếp lên các kênh ion Na+ phân
bố trên màng tế bào
 Tương tác xảy ra giữa thuốc với các receptor nằm ở gần phần cuối bên trong nội bào của kênh Natri điện thế.
 Sự tương tác xảy ra dẫn đến sự ngăn chặn dòng Na+ đi từ ngoại bào vào.
 Khi dòng ion Na+ bị ngăn chặn khắp trên chiều dài tới hạn của sợi thần kinh thì sự dẫn truyền ngang qua các vùng bị chi
phối bởi sợi thần kinh này sẽ không thể có được (sự thành lập điện thế động bị hủy bỏ).
 Tác dụng ngăn chặn Na+ đi vào của các dược phẩm gây tê được giải thích bằng các giả thuyết như sau:
 Thuốc sẽ chẹn lối đi vào của dòng ion Natri bằng cách xâm nhập vào bên trong kênh ion theo con đường thân dầu
hoặc thân nước. Khi gắn lên Receptor tại kênh Natri điện thế, các dược phẩm gây tê sẽ:
 Hoạt động như một chất chẹn, nút kín kênh Natri lại, ngăn chặn một cách vật lý học sự thẩm thấu của ion Na +.
 Gắn kết lên protein cấu tạo của kênh Natri điện thế, làm biến dạng đi cấu trúc của kênh ion trên một phạm vi đủ
không cho phép sự xuyên thấm của ion Natri từ ngoài vào.
 Các dược phẩm gây tê làm tăng khả năng gắn kết ion Ca2+ lên màng tế bào thần kinh, dẫn đến việc làm biến đổi điện
thế bề mặt màng tế bào. Điện tích (+) của ion Ca sẽ làm tăng ngưỡng điện thế kích thích cần có để mở kênh Natri.
 Các dược phẩm gây tê cũng có thể ngăn chặn được hoạt động của kênh Kali điện thế, nhưng sự tương tác này đòi
hỏi phải có những nồng độ cao của thuốc.
HIỆU ỨNG DƯỢC LỰC CỦA DƯỢC PHẨM GÂY TÊ
 Hiệu ứng gây tê tại chỗ
 Tác động của thuốc không chỉ trên sự mất đi của cảm giác, mà còn cả trên chức năng vận động và tự chủ.
 Có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến tác dụng gây tê tại chỗ của một dược phẩm gây tê:
 Đặc tính về cấu trúc.
 Ảnh hưởng của pH.
 Tần số kích thích
 Tính nhạy cảm của sợi thần kinh
 Tính nhạy cảm của sợi thần kinh:
 Kích thước của sợi thần kinh.
 Dạng giải phẫu.
 Vị trí giải phẫu.
 Độ dài tới hạn của những sợi trục được tiếp xúc trực tiếp với dược phẩm
 Hiệu ứng gây tê thông thường xảy ra theo thứ tự:
 Cảm giác đau mất trước.
 Kế đến cảm giác về nhiệt độ (nóng, lạnh) và xúc giác.
 Cuối cùng có thể làm mất chức năng về vận động và giao cảm.
 Có thể kéo dài tác động gây tê tại chỗ bằng cách phối hợp với thuốc co mạch.
 Các chất co mạch được chọn lựa sử dụng nhằm:
 Làm giảm tốc độ hấp thu thuốc vào máu nên làm tăng hiệu quả gây tê tại chỗ và giảm đi độc tính trên toàn cơ thể.
 Giảm chảy máu trong phẫu thuật.
 Các thuốc co mạch có thể gây những phản ứng bất lợi:
 Làm chậm vết thương đang lành da.
 Gây phù hay hoại tử các mô.
 Một số phản ứng xấu khác như: tim đập nhanh, hồi hộp, đau thắt ngực
 Các thuốc co mạch thường dùng cho phối hợp là:
 Epinephrine (Adrenaline): 1/200.000, 1/100.000.
 Phenylephrine (Neo Synephrine): 1/2.500
 Nor epinephrine: 1/100.000, 1/50.000
 Nordedrine (Cobefrin, Corbasil): 1/10.000
 Levonordelin (Neo cobefrin): 1/20.000
 Hiệu ứng trên hệ thần kinh trung ương
 Xảy ra sau khi hấp thu
 Gây kích thích CNS ngắn: bồn chồn, run, co giật cấp.
 Tiếp theo là sự ức chế trầm trọng CNS, có thể gây tử vong do suy hô hấp. Là thời điểm nồng độ đạt cao nhất trong máu.
 Lidocain, procain có thể gây ra sự mất ý thức.
 Cocain: kích thích mạnh trên CNS gây hưng phấn các trung khu về tinh thần, cảm giác và vận động.
 Ở liều thấp: tạo cảm giác sảng khoái, mất mệt mỏi, gia tăng trí tưởng tượng, ảo giác; nên dễ bị lạm dụng.

 Sử dụng lâu ngày gây nghiện.
 Hiệu ứng trên tiếp hợp thần kinh cơ và synapse hạch

 Tác dụng hiệp đồng với Curare.
 Tác động đối kháng với Physostigmine.
 Do cạnh tranh không đối kháng với Acetylcholin trên các receptor nằm trên kênh ion, làm giảm việc truyền tín hiệu ở
thần kinh-cơ do Acetylcholin đảm nhiệm.
 Hiệu ứng trên hệ tim mạch
 Vị trí tác động là cơ tim. Xảy ra khi:
 Thuốc đạt nồng độ cao trong máu.
 Những hiệu ứng trên CNS đã xảy ra.
 Hiệu ứng này do:
 Tác động trực tiếp của thuốc trên tim và màng tế bào cơ trơn.
 Tác động gián tiếp của thuốc qua các dây thần kinh tự chủ.
 Hiệu ứng giống Quinidine:
Thuốc ngăn chặn hoạt động kênh Natri của tim:
 Dạng BH+: Ở ngoài cơ tim làm suy yếu hoạt động tạo nhịp nút xoang tim, gây tăng ngưỡng kích thích và kéo dài thời
gian dẫn truyền.
 Dạng B: Khuyếch tán vào cơ tim, làm suy giảm cường độ của lực bóp cơ tim.
Tạo được hiệu ứng giống Quinidine, dùng điều trị loạn nhịp tim:
 Lidocain.
 Procainamide: Dạng amid của procain, hạn chế được sự biến dưỡng nhanh trong máu và tác dụng kích thích trên CNS
của procain.
Hạ huyết áp
Thuốc làm giảm lực co bóp cơ tim nên gây giãn các tiểu động mạch, làm hạ huyết áp. Trụy tim mạch và tử vong có thể xảy
ra ở liều lớn, nhất là khi phối hợp với Epinephrin.
 Cocain: Gây tăng huyết áp, thúc đẩy chứng loạn nhịp tim do phong toả sự tái hấp thu lại Norepinephrine tại sợi hậu
hạch trực giao cảm.
 Bubivacain: Độc tính trên tim cao hơn thuốc khác, nhất là khi IV có thể gây trụy tim mạch.
DƯỢC ĐỘNG HỌC: các thuốc gây tê loại amid
 Phân bố rộng khắp cơ thể sau khi hấp thu. Trong máu, liên kết chủ yếu với α1-acid glycoprotein.
 Tích trữ ở mô mỡ.
 Bị phá hủy bởi hệ thống enzym lưới nội chất của gan và đào thải ra nước tiểu. Độc tính loại amid xảy ra cao trên những
bệnh nhân có thương tổn về gan.
 Tốc độ chuyển hoá ở gan xảy ra theo thứ tự:
 Prilocain (nhanh nhất) > Etidocain > Lidocain > Mepivacain > Bupivacain.
 Các thuốc gây tê loại ester
 Bị thủy phân nhanh chóng bởi esterase trong máu là Butyryl cholinesterase, làm mất đi hoạt tính nên T1/2 trong máu của
thuốc rất ngắn.
 Chỉ định điều trị
Lựa chọn thuốc gây tê cho một thủ thuật thường dựa vào khoảng thời gian tác dụng cần có:
 Procain, Chloroprocain có hoạt tính ngắn.
 Lidocain, Mepivacain, Prilocain, Cocain có tác động trung bình.
 Tetracain, Bupivacain, Etidocain có thời gian tác dụng dài.
Hiệu lực gây tê của thuốc có thời gian tác dụng ngắn và trung bình có thể được kéo dài bằng :
 Gia tăng liều dùng.
 Phối hợp thêm một chất co mạch.
Thời gian tiềm phục có thể được làm nhanh hơn bằng việc sử dụng các dung dịch dược phẩm đã được bảo hoà với
Carbondioxide.
 Chống chỉ định:
 Không tiêm vào vùng viêm, nhiễm trùng.
 Cẩn thận với thuốc tê có phối hợp thuốc co mạch; không đưa vào các mô được nuôi dưỡng bằng mạch máu tận cùng vì có
thể gây hoại tử do co mạch.
 Độc tính
Phần lớn do biến động về nồng độ quá mức trong máu. Cũng có thể do đáp ứng quá mẩn hay dị ứng của bệnh nhân .
1. Độc tính do quá liều:
 Thường gặp khi thuốc được hấp thu nhiều vào máu trong một thời gian ngắn.
 Bắt đầu bằng giai đoạn kích thích ngắn: gây buồn nôn, mạch chậm, HA hơi tăng. Mức độ nặng hơn có thể gây co cơ, co
giật, tăng HA rõ, kèm theo khó thở, xanh tím

 Sau đó ức chế kéo dài CNS và tim mạch: mất phản xạ, giãn mạch, tụt HA cực độ, suy hô hấp nặng và hôn mê.
2. Các phản ứng dị ứng

 Dị ứng về da hay một cơn hen.
 Thường xảy ra ở các thuốc loại ester, do bị thủy phân bởi men pseudocholinesterase tạo thành các dẫn xuất của PABA,
là những nhân tố gây dị ứng
3. Độc tính trên máu:
 Sử dụng liều lớn Prilocain (>10mg/kg) trong gây tê vùng có thể gây tích lủy O.Toluidin, là một tác nhân oxy hoá biến
Hemoglobin thành Methemoglobin (Methem), gây mất bù trừ ở những bệnh nhân có bệnh về tim và phổi.
4. Các phản ứng bất lợi khác
Do tăng kích thích một số trung khu trên CNS, nên Cocain dễ bị lạm dụng và gây nghiện
 Khi tăng liều gây ra run, co giật cấp.
 Liều IV lớn gây tử vong do gây loạn nhịp tim, nhồi máu cơ tim.
 Cocain còn là chất sinh nhiệt do tác động trực tiếp lên trung tâm điều hoà thân nhiệt cơ thể. Cơn sốt cocain thường là yếu
tố đáng chú ý của ngộ độc cocain.
Dùng lâu trong nhãn khoa, có thể gây sừng hoá.
Thuốc có thể băng qua nhau thai.
Các phản ứng không do thuốc gây ra:
 Do sự phối hợp của Epinephrine, gây thiếu máu cơ tim.
 Tạo di chứng khi gây tê tủy sống.
 Việc tiêm lập lại nhiều lần trong gây tê màng cứng sẽ tạo hiện tượng miễn dịch nhanh
 Tương tác thuốc
 Các thuốc giảm đau loại morphin, thuốc an thần làm tăng tác dụng của thuốc.
 Quinidin, thuốc chẹn β adrenergic làm tăng độc tính của thuốc (rối loạn dẫn truyền cơ tim).
 Hiệp đồng với tác dụng của curare.
 Sulfamid đối kháng với các thuốc tê dẫn xuất từ PABA
1. Cocain
Thường dùng làm thuốc gây tê bề mặt
 Trên TKTW: liều thấp gây hưng phấn, sản khoái, liều cao gây rung, co giật
 Trên hô hấp: liều thấp gây kích thích, liều cao gây ức chế
 Gây co mạch, tăng huyết áp, giãn đồng rử, tăng nhịp tim
Độc tính
 Khi bị ngộ độc sau giai đoạn kích thích là mắt mờ, co đồng tử, mạch nhanh, tim nhanh, thân nhiệt tăng, ngất
 Ngộ độc nặng: gây nôn, ảo giác, hoang tưởng, động kinh, chết sau vài giờ- liều độc 0,5g
2. Procain
 Ít dùng gây tê bề mặt do ít thấm qua niêm mạc, gây tê tiêm ngấm thường kết hợp thuốc co mạch (adrenalin) kéo dài tác
dụng gây tê
 Thuốc chống loạn nhịp tim, dạng amid
 Làm giảm dẫn truyền thần kinh cơ, liều cao gây liệt cơ
 Làm chậm nhịp tim, hạ huyết áp, giãn mạch, giảm sức co bóp tim
 Gây dị ứng.
 Liều cao gây run, co giật, hôn mê
3. Tetracain
 Hoạt tính gấp 16 lần procain độc tính gấp 10 lần, tác dụng kéo dài hơn
 Gây tê tại chổ 0,5- 2% mắt, mũi, miệng
 Gây tê tủy sống tổng liều 5- 20mg
4. Lidocain
 Gây tê bề mặt do thấm tốt qua niêm mạc
 Tác dụng mạnh, ít độc hơn, nhanh hơn và kéo dài hơn cocain
 Tác động giãn mạch nơi tiêm nên dùng kèm thuốc co mạch
 Gây tê tiêm ngấm 0,5 – 1%. Gây tê bề mặt 1-5%
Chống loạn nhịp
 Ổn định màng tế bào làm giảm tính tự động và rút ngắn thời kỳ trơ của tim
 Tiêm điều trị cấp loạn nhịp sau nhồi máu cơ tim, khi tiến hành phẫu thuật tim
 Là thuốc chọn lọc điều trị ngoại tâm thu thất, nhịp nhanh thất và rung tâm thất
Dùng ngoài
 Dùng trong trường hợp ngứa và đau do tổn thương da do xước, bỏng nhẹ, do côn trùng
 Dùng các triệu chứng, khó chịu do trĩ, nứt hậu môn
 Giảm đau trong soi đại tràng, soi bàng quang

Tác dụng phụ

 Ức chế TKTW: lo âu, đau đầu, buồn nôn, co giật
 Hô hấp: thở nhanh, khó thở, suy hô hấp
 Liều thấp gây tăng nhịp tim, tăng huyết áp, liều cao chậm nhịp, hạ huyết áp
 Gây dị ứng
 Quá liều gây rung tâm thất, hôn mê
 Chống chỉ định: người cao huyết áp, block nhĩ-thất
5. Bupivacain
 Thời gian tác dụng dài, độc tính cao hơn Mepivacain, Lidocain, Prilocain
 Gây tê dẫn truyền, gây tê tủy sống
 Không kết hợp adrenalin dùng trong phẩu thuật tiết niệu, chi dưới, bụng dưới, sản khoa
 Chống chỉ định: Dị ứng nhóm amid, thiếu máu nặng, bệnh tim nặng, rối loạn đông máu
 Thận trọng: suy gan, suy thận, thuốc gây nhiễm độc cơ tim nên thận trọng người bệnh tim, phụ nữ có thai, cho con bú,
nhược cơ
 Chú ý: giảm liều ở người cao tuổi, trẻ em, bệnh tim, gan. Dùng nhiều trong quá trình sinh đẻ có thể gây suy hô hấp ở trẻ
sơ sinh. Giảm liều trong quá trình sinh nở ở người lớn tuổi mang thai.
6. Mepivacain
 Hoạt tính giống lidocain khởi đầu tác dụng nhanh hơn, kéo dài thời gian tác dụng hơn
 Dung dịch chích kết hợp thuốc co mạch gây tê tiêm ngấm, gây tê dẫn truyền
7. Prilocain
 Hoạt tính tương tự lidocain, khởi đầu tác dụng và kéo dài tác dụng hơn lidocain
 Chất chuyển hóa gây MetHb
 Dùng nhiều trong nha khoa
 Dung dịch 4% có hoặc không có chất co mạch
8. Ethylchlorid
 Có tác dụng gây tê, thời gian tác dụng ngắn
 Thường dùng gây tê bề mặt do bôi lên da làm bề mặt da giảm nhiệt nhanh nên giảm đau
 Gây tê nơi bị chấn thương giảm đau, gây tê tiểu phẩu
 Giảm đau khi bị đau dây thần kinh, đau thắt lưng
 Phun trực tiếp tên bề mặt da cần gây tê
Dị ứng thuốc gây tê
 Gây phù niêm mạc môi, miệng, phù quinck, cơn hen, mẫn ngứa
 Nặng: sốc phản vệ, cấp cứu nội khoa
 Thường xảy ra nhóm amino ester vì chuyển hóa tạo ra PABA
 Chất bảo quản methylparaben, tá dược trong thuốc
 Triệu chứng nhanh chóng: bệnh nhân choáng, không tự chủ, nói nhảm. Nặng hơn gây co giật và trụy tim mạch
 Xuất hiện 1-5 phút sau tiêm
 Thần kinh: tê quanh miệng, chóng mặt, mất phương hướng, nặng hơn co giật, hôn mê
 Tim mạch: tức ngực, khó thở, hạ huyết áp, nhịp tim nhanh, ngất
 Huyết học: đổi màu da, khó thở, mệt mỏi, suy nhược
 Dị ứng: phát ban, mề đay, đỏ tại nơi tiêm
 Xử trí: ngưng thuốc, quản lý đường thở, chống co giật, chống loại nhịp tim, dùng lipid 20%

BÀI 6. THUỐC CHỐNG RỐI LOẠN GIẤC NGỦ

I. ĐẠI CƯƠNG VỀ GIẤC NGỦ
 Ngủ là một trạng thái sinh lý bình thường của cơ thể có tính chất chu kỳ ngày đêm, trong đó toàn bộ cơ thể được nghỉ ngơi,
tạm ngừng hoạt động tri giác và ý thức, các cơ bắp giãn mềm, các hoạt động hô hấp, tuần hoàn chậm lại.
 Một giấc ngủ tốt là giấc ngủ đảm bảo đầy đủ về chất lượng, số lượng, thời gian, và khi ngủ dậy, người ta cảm thấy khoan
khoái dễ chịu về thể chất và tâm thần. Giấc ngủ làm phục hồi lại chức năng của các cơ quan trong cơ thể.
CÁC GIAI ĐOẠN CỦA GIẤC NGỦ
 Giấc ngủ bình thường có 2 loại:
 Giấc ngủ nonREM (Non Rapid Eye Movement, NREM): giấc ngủ không chuyển động mắt nhanh, hay còn gọi là
giấc ngủ sóng chậm (slow-wave sleep). Giấc ngủ này được chia làm 4 giai đoạn.
 Giấc ngủ REM: giấc ngủ có chuyển động mắt nhanh.
 Các giai đoạn của giấc ngủ NREM:
 Giai đoạn 1: lơ mơ hay ngủ thiu thiu, nhịp thở trở nên chậm, nhịp tim đều, huyết áp giảm, nhiệt độ não giảm, dòng
máu đến não giảm, sóng điện não chậm, biên độ nhỏ và ít đều đặn hơn một chút ( sóng theta, θ), người ngủ dễ bị tỉnh
và có thể không ngủ lại được, tỉnh lại mãi đến khi quá mệt mới ngủ thiếp được.
 Giai đoạn 2: ý thức một cách lơ mơ, một vài ý nghĩ rời rạc trôi nổi trong đầu nhưng không thể nhìn thấy bất cứ vật gì
ngay cả khi mắt còn mở, nhịp tim, nhịp thở chậm lại. Sóng điện não chậm lại, có biên độ lớn hơn, thỉnh thoảng có sự
bùng phát của các đợt sóng não (sleep spindles) và các sóng 2 pha gọi là phức hợp K (K complexes). Người ngủ vẫn
có thể bị tỉnh giấc bởi các âm thanh.
 Giai đoạn 3: bắt đầu ngủ sâu, người ngủ rất khó tỉnh, phải có âm thanh to hoặc lay động vào người thì mới tỉnh, mắt
và tay chân bất động, có khi cầm tay nâng lên cho rớt xuống vẫn không biết. Sóng điện não chậm hơn giai đoạn 2, 1
nhịp trên 1 giây, biên độ lớn (sóng delta). Giai đoạn này dài hơn ở thanh niên và ngắn đi ở người già.
 Giai đoạn 4: ngủ sâu nhất, có thể bị mộng du hoặc đái dầm trong giai đoạn này, khi bị đánh thức thì người ngủ sẽ bị mất
phương hướng và những suy nghĩ bị tan rã. Sóng điện não đồ là sóng delta, biên độ lớn, tần số chậm, có sóng nhọn.
 Giấc ngủ REM:
 Sau khi giai đoạn 4 kết thúc, người ngủ quay lại giai đoạn 3, 2 rồi đi vào giấc ngủ REM, các cơ hoàn toàn bị liệt, hầu
như không thể cử động được thân mình, chân và tay.
 Sóng điện não đồ nhỏ và không đều đặn với hàng loạt các hoạt động của mắt, trong nhiều trường hợp, sóng điện não đồ
giống hệt lúc thức.
 Huyết áp dao động nhưng có thể tăng đáng kể, mạch tăng không đều, người ngủ phải đối mặt với những vấn đề về tim
mạch và có nguy cơ cao của cơn đau thắt ngực. Thở không đều và tăng mức tiêu thụ oxy.
 Xuất hiện các giấc mơ: những giấc mơ xảy ra trong REM thì dài hơn, rõ ràng hơn (visual) và nhiều cảm xúc hơn
(emotional) trong NREM.
 Sự luân phiên giữa NREM và REM:
 Người ngủ sẽ luân phiên giữa NREM và REM từ 4-6 lần trong đêm, mỗi chu kỳ dao động trong khoảng 70-110 phút,
trung bình là 90 phút.
 Tuy nhiên, giấc ngủ sâu (giai đoạn 3 và 4 của NREM) chỉ chiếm ưu thế trong 2 chu kỳ ngủ đầu tiên và ít xuất hiện lại
trong đêm. Vì vậy, sau 2 chu kỳ đầu tiên, ta khó ngủ sâu lại được mà phần lớn chỉ là giấc ngủ REM
 Ở trẻ sơ sinh, giấc ngủ REM hiện diện hơn 50% tổng thời gian ngủ.
 Trong khi ở người trưởng thành, giấc ngủ NREM chiếm đến 75% (trong đó giai đoạn 2 chiếm 45%), còn giấc ngủ
REM chỉ chiếm 25%, con số này giảm xuống chỉ còn khoảng 20% ở người cao tuổi.
II. ĐẠI CƯƠNG VỀ RỐI LOẠN GIẤC NGỦ
KHÁI NIỆM

 Rối loạn giấc ngủ (sleep disorders) biểu hiện nhiều rối loạn về số lượng và chất lượng, về tính chu kỳ của giấc ngủ và
các rối loạn nhịp thức ngủ.
 Rối loạn giấc ngủ có thể gây trở ngại nghiêm trọng cho các hoạt động bình thường về thể chất, tinh thần, xã hội và ảnh
hưởng lớn đến cảm xúc
PHÂN LOẠI
 Mất ngủ (Insomnia): là sự khó đi vào giấc ngủ hoặc khó duy trì giấc ngủ, thức giấc quá sớm, người bệnh cảm thấy uể oải,
mệt mỏi vào sáng hôm sau, đây là rối loạn thường gặp nhất. Có nhiều cách phân loại:
 Mất ngủ ngắn hạn: kéo dài từ vài tuần đến tối đa 3 tháng.
 Mất ngủ mãn tính: xảy ra ít nhất 3 lần/tuần và kéo dài ít nhất 3 tháng.
 Mất ngủ nguyên phát: không rõ nguyên nhân.
 Mất ngủ thứ phát: do hậu quả của một số bệnh lý hoặc do thuốc.
 Ngủ nhiều (Hypersomnia): là sự tăng quá mức thời gian ngủ, thời gian buồn ngủ hoặc cả hai. Có nhiều loại, trong đó
chứng ngủ rũ (narcolepsy) là phổ biến nhất. Người bị chứng ngủ rũ thường rơi vào tình trạng buồn ngủ quá mức vào ban
ngày, các cơn buồn ngủ đến không thể kiểm soát được. Đặc biệt, các cơn ngủ này có thể xảy ra vào bất cứ lúc nào, trong
bất kỳ hoạt động nào trong ngày, gây nguy hiểm cho bệnh nhân.
 Chứng ngủ rũ: kéo dài ít nhất 3 tháng, cơn ngủ có thể đến bất cứ lúc nào (khi ăn, đi bộ, lái xe), xảy ra 2 đến 6 lần trong
ngày và kéo dài từ 10-20 phút. Có 2 loại:
 Ngủ rũ type 1: ngủ quá mức vào ban ngày kèm theo một hoặc cả 2 biểu hiện là sự tê liệt nhất thời (cataplexy) và
nồng độ thấp hoặc không có hypocretin (orexin) trong dịch não tủy.
 Ngủ rũ type 2: ngủ quá mức vào ban ngày nhưng không có sự tê liệt nhất thời.
 Những rối loạn thở liên quan đến ngủ: chứng ngưng thở khi ngủ (obstructive sleep apnea) là phổ biến nhất. Trong quá
trình ngủ, người bệnh bị ngừng lưu thông không khí trên 10 giây, bị trên 5 lần trong 1 giờ.
 Rối loạn nhịp thức ngủ (circadian rhythm sleep-wake disorders): chậm đi vào giấc ngủ, mất ngủ do thay đổi múi giờ, rối
loạn giấc ngủ do làm việc theo ca, và loại không đặc hiệu.
 Mất ngủ giả (Parasomnias): ác mộng, mộng du, thức giấc nửa tỉnh nửa mơ, nói mớ, chuột rút chân về đêm, bóng đè,
nghiến răng khi ngủ, đái dầm khi ngủ.
 Rối loạn vận động lúc ngủ: hội chứng chân không yên (restless legs syndrome) là phổ biến nhất, còn được gọi là bệnh
Willis-Ekbom, đặc trưng bởi cơn đau nhói, co kéo, tê dần dần làm cho bệnh nhân khó chịu, buộc phải di chuyển chân liên
tục.
III. SINH LÝ THẦN KINH NGỦ VÀ THỨC
Công tắc thức/ngủ

 Hệ thống công tắc thức/ngủ ở vùng dưới đồi điều hòa sự thức và ngủ, tương ứng với 2 chất dẫn truyền thần kinh:
 Nút “on”: được gọi là wake promoter, nằm ở vùng nhân thể vú (tuberomammillary nucleus, TMN), được điều hòa
bởi histamin.
 Nút “off”: được gọi là sleep promoter, nằm ở vùng nhân bụng bên trước thị của hạ đồi (ventrolateral preoptic
nucleus, VLPO), được điều hòa bởi GABA.
 Khi nút “on” bật: vùng TMN được hoạt hóa, histamin được phóng thích vào cortex và VLPO để ức chế sleep
promoter.
 Khi nút “off” bật: vùng VLPO được hoạt hóa, GABA được phóng thích vào TMN để ức chế wake promoter.
 Hai hệ thống neuron điều hòa công tắc thức/ngủ:
 Orexin-containing neuron ở vùng dưới đồi bên (lateral hypothalamus, LAT): làm ổn định và kích hoạt sự thức thông
qua chất dẫn truyền thần kinh hypocretin (orexin).
 Melatonin-sensitive neuron ở vùng nhân chéo trên (suprachiasmatic nucleus, SCN): điều hòa nhịp sinh học của cơ
thể thông qua melatonin và chu kỳ sáng/tối.

 Mất ngủ: là tình trạng công tắc thức/ngủ bật vào ban đêm  Điều trị bằng cách tăng hoạt tính của GABA hoặc ức chế
hoạt tính của histamin.
 Ngủ nhiều: là tình trạng công tắc thức/ngủ tắt vào ban ngày  Điều trị bằng cách kích thích phóng thích histamin
 Một số rối loạn giấc ngủ xảy ra do sự mất cân bằng nhịp sinh học
 Sự trễ pha (phase delayed): công tắc thức/ngủ bật quá muộn (người bệnh trầm cảm, trẻ vị thành niên).
 Sự sớm pha (phase advanced): công tắc thức/ngủ bật quá sớm (người cao tuổi).
IV. THUỐC ĐIỀU TRỊ MẤT NGỦ
PHÂN LOẠI
 GABAA positive allosteric modulators (PAMs)
 Benzodiazepine: Flurazepam, Quazepam, Estazolam, Temazepam, Triazolam.
 Z drugs: Zolpidem, Zopiclone, Eszopiclone, Zaleplon.
 Thuốc trị loạn thần và thuốc chống trầm cảm: Olanzapine, Amitriptyline, Doxepin, Trazodone, Mirtazapine.
 Thuốc melatonergic agonist: Ramelteon, Tasimelteon.
 Thuốc orexin antagonist: Suvorexant.
 Thuốc kháng H1: Diphenhydramine, Doxylamine.
 t1/2 siêu dài (trên 24 giờ): Flurazepam, Quazepam, Amitriptyline.

 t1/2 trung bình (15-30 giờ): Estazolam, Temazepam, Olanzapine, Doxepin, Mirtazapine.
 t1/2 ngắn (khoảng 6 giờ): Zopiclone, Eszopiclone, Trazodone.
 t1/2 siêu ngắn (1-3 giờ): Triazolam, Zolpidem, Zaleplon, Ramelteon.
 Benzodiazepines:
 Tác dụng ngắn (3-8 giờ): Triazolam, Midazolam, Oxazepam.
 Tác dụng trung bình (10-20 giờ): Estazolam, Temazepam, Clonazepam, Alprazolam, Lorazepam.
 Tác dụng dài (1-3 ngày): Flurazepam, Quazepam, Prazepam, Diazepam, Clorazepate, Chlordiazepoxide.

CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG
 Có 3 loại receptor GABA:

 GABAA và GABAC: là những ligand-gated ion channels, là một phần của phức hợp đại phân tử hình thành nên kênh
Cl-. GABAA là vị trí liên kết của benzodiazepines, barbiturates, và alcohol, liên quan đến sự dẫn truyền thần kinh
ức chế.
 GABAB: là G-protein-coupled receptor, kết hợp với kênh Ca2+ và/hoặc kênh K+, liên quan đến đau, trí nhớ, tâm
trạng, tính khí.
 GABAA receptor:
 4 vùng liên kết xuyên màng hợp lại thành 1 subunit. 5 subunits hợp lại thành 1 subtype.
 Các loại subunit: α (α1 đến α6), β (β1 đến β3), γ (γ1 đến γ3), δ, ε, π, θ, và ρ (ρ1 đến ρ3).
 Có nhiều loại subtype khác nhau phụ thuộc vào subunit hiện diện, chức năng của các subtype này có thể thay đổi đáng
kể.
 GABAA receptor nhạy cảm với benzodiazepine gồm: 2 đơn vị α (1, 2, 3, 5), 2 đơn vị β (1, 2, 3), 1 đơn vị γ (2, 3).
 2 phân tử GABA gắn vào vị trí giữa đơn vị α và β: làm mở kênh Cl- , Cl- đi vào trong tế bào gây nên hiện tượng ưu
cực hóa (hyperpolarization).
 Benzodiazepines và Z drugs gắn vào vị trí giữa đơn vị α và γ: làm tăng tần số mở kênh Cl- dẫn đến tăng cường sự ức
chế. Zaleplon và Zolpidem có hoạt tính chọn lọc trên đơn vị α1
TÁC DỤNG DƯỢC LÝ
 Tác dụng trên thần kinh trung ương phụ thuộc vào liều lượng
 Giảm lo âu: do benzodiazepine gắn lên đơn vị α2, ức chế dẫn truyền thần kinh ở hệ viền.
 An thần, gây ngủ: do benzodiazepine gắn lên đơn vị α1.
 Gây mê.
 Chống động kinh: một phần do benzodiazepine gắn lên đơn vị α1.
 Giãn cơ vân: do benzodiazepine gắn lên đơn vị α2, ức chế dẫn truyền thần kinh ở tủy sống.
 Ức chế hành tủy, hôn mê, chết: xảy ra ở liều cao của barbiturate và alcohol.
 Barbiturate hiện nay không còn dùng để điều trị mất ngủ nữa do nhiều tác dụng phụ và gây dung nạp thuốc khi dùng
lâu dài, chủ yếu dùng làm thuốc gây mê, chống động kinh.
 Benzodiazepines làm thay đổi cấu dạng của GABAA receptor nên gây dung nạp, lệ thuộc, và hội chứng cai thuốc, chủ yếu
dùng trong gây mê, chống lo âu, chống động kinh, là thuốc hàng thứ 2 để điều trị mất ngủ.
 Các thuốc mới như Z drugs không gây dung nạp, lệ thuộc, và hội chứng cai thuốc.
CHỈ ĐỊNH
Nhóm thuốc Mất ngủ Rối loạn lo âu Động kinh Gây mê
Benzodiazepines Temazepam Alprazolam Clonazepam Midazolam
Triazolam Clonazepam Clorazepate Lorazepam
Flurazepam Diazepam Lorazepam Diazepam
Quazepam Lorazepam Diazepam
Estazolam Chlordiazepoxide
Clorazepate
Prazepam
Oxazepam
Barbiturates Phenobarbital Thiopental
Deoxybarbiturate Methohexital
Thiamylal

DƯỢC ĐỘNG HỌC

 Benzodiazepines
 Tan trong lipid, hấp thu nhanh và hoàn toàn qua đường tiêu hóa.
 Một số thuốc tác dụng dài (diazepam, clorazepate, chlordiazepoxide) được chuyển hóa thành chất chuyển hóa có hoạt
tính là oxazepam.
 Thải trừ qua nước tiểu dưới dạng liên hợp glucuronic hoặc các chất chuyển hóa oxy hóa.
 Barbiturates
 Tan trong lipid, hấp thu nhanh và hoàn toàn qua đường tiêu hóa. Khi dùng trong gây mê thì khởi phát tác dụng nhanh
(dưới 1 phút).
 Tái phân bố từ não vào các mô khác, đặc biệt là mô mỡ, dẫn đến tác dụng rất ngắn, dùng gây mê trong các phẫu thuật
ngắn.
 Chuyển hóa qua gan, gây cảm ứng enzyme gan, thải trừ chủ yếu qua thận.
TÁC DỤNG PHỤ
 Mệt mỏi, uể oải, buồn ngủ vào ban ngày, suy giảm nhận thức, chứng quên về sau, liều cao gây mất điều hòa vận động,
thường gặp ở các thuốc có t1/2 siêu dài.
 Dùng liều cao kéo dài gây dung nạp và lệ thuộc thuốc, khi ngưng thuốc đột ngột sẽ gây hội chứng cai thuốc: bồn chồn, bối
rối, lo âu, căng thẳng, mất ngủ, động kinh. Thuốc có t1/2 ngắn gây triệu chứng cai thuốc nặng hơn.
 Nhóm Z drugs ít gây dung nạp và lệ thuộc thuốc.
 Quá liều gây suy hô hấp, trụy mạch, hôn mê, thường gặp hơn với alcohol và barbiturates.
CHỐNG CHỈ ĐỊNH VÀ THẬN TRỌNG
 Glaucoma góc đóng.
 Không dùng chung với rượu bia.
 Không dùng cho người đang lái tàu xe, vận hành máy móc, suy nhược cơ, suy hô hấp.
 Thận trọng khi dùng cho người cao tuổi, suy giảm chức năng gan.
Chất đối kháng Benzodiazepins: Flumazenil
 Đối kháng đặc hiệu trên GABAA receptor, làm đảo ngược tác dụng của BZDs và Z drugs, nhưng không ảnh hưởng đến
tác dụng của alcohol và barbiturates.
 Chỉ tiêm tĩnh mạch, khởi phát tác dụng nhanh, thời gian tác dụng ngắn do t 1/2 chỉ khoảng 1 giờ. Cần tiêm nhiều liều đối với
các BZDs có tác dụng dài.
 Có thể gây động kinh nếu BZDs được dùng để điều trị động kinh hoặc phối hợp với các thuốc chống trầm cảm và chống
loạn thần khác.
 Làm tăng áp lực nội sọ, gây hoa mắt, chóng mặt, buồn nôn, lo âu.
THUỐC NGỦ NHÓM Z DRUGS
 Zolpidem và Zaleplon: tác dụng chọn lọc trên đơn vị α1 nên ít gây dung nạp, lệ thuộc thuốc, phản ứng thiếu thuốc khi
dùng lâu dài. Thời gian tác dụng và t1/2 ngắn nên ít gây mệt mỏi vào ban ngày.
 Zolpidem
 Không có tác dụng chống co giật và giãn cơ, rất ít gây mất ngủ dội ngược.
 Dạng phóng thích có kiểm soát Zolpidem CR kéo dài thời gian tác dụng, cải thiện sự duy trì giấc ngủ.
 Dạng thuốc xịt miệng (ZolpiMist) khởi phát tác dụng nhanh, dùng cho bệnh nhân mất ngủ lúc nửa đêm.
 Zopiclone và Eszopiclone tác dụng trên cả α1, α2, α3, α5 nên có thể gây dung nạp, lệ thuộc và phản ứng thiếu thuốc.
Zopiclone là hỗn hợp đồng phần R,S, gây khô miệng, miệng có vị kim loại. Eszopiclone là đồng phần S của Zopiclone
Thuốc t1/2 Khởi phát tác dụng Thời gian tác dụng
Zolpidem 2-3 giờ 30 phút 5 giờ
Zaleplon ~ 1 giờ 30 phút 3 giờ
Zopiclone ~ 5 giờ 1 giờ 6 giờ
Eszopiclone ~ 6 giờ 20 phút 7 giờ
V. CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ MẤT NGỦ KHÁC
THUỐC CHỐNG TRẦM CẢM
 Amitriptyline, Doxepin, Trazodone, Mirtazapine được chỉ định off-label để điều trị mất ngủ do tác dụng kháng
histamine H1 và kháng α1 adrenergic, liều dùng thấp hơn liều chống trầm cảm.
Thuốc Liều điều trị mất ngủ Liều chống trầm cảm
(mg/ngày) (mg/ngày)
Doxepin 3-6 75-150
Amitriptyline 50-100 75-150
Trazodone 50-100 150-600
Mirtazapine 7,5-15 15-45
 Olanzapine
 Dùng cho bệnh nhân bị mất ngủ kinh niên sau khi dùng các thuốc khác không thành công, bệnh nhân kiệt sức vì thiếu
ngủ, hoặc bệnh nhân có những rối loạn tâm thần khác như trầm cảm, rối loạn lưỡng cực.

 Dùng lâu ngày có thể làm tăng chuyển hóa, gây tăng cân, tăng đường huyết. Vì vậy, cần thử đường huyết, mỡ máu định kỳ.
Không nên dùng cho bệnh nhân đái tháo đường, béo phì.
 Dùng liều thấp 5 mg/ngày vào buổi tối.
 Ramelteon, Tasimelteon
 Agonist trên melatonin 1 (MT 1) và 2 (MT2) receptor tại nhân chéo trên (suprachiasmatic nucleus, SCN), dẫn đến thúc
đẩy sự ngủ do giảm hoạt động của wake promoter tại đây.
 Dùng điều trị mất ngủ do khó đi vào giấc ngủ, mang lại giấc ngủ tự nhiên.
 Hầu như không gây nghiện, lệ thuộc, và hội chứng thiếu thuốc nên có thể sử dụng lâu dài.
 Tác dụng phụ thường gặp là chóng mặt, mệt mỏi, buồn ngủ, giảm testosterone, tăng prolactin.
 Orexin Antagonist: Suvorexant
 Đối kháng trên orexin 1 và 2 receptor (dual orexin receptor antagonists, DORAs), ngăn không cho orexin A và B (còn
gọi là hypocretin 1 và 2) gắn vào receptor.
 Cải thiện khởi phát và duy trì giấc ngủ mà không gây lệ thuộc, hội chứng thiếu thuốc, dội ngược, đứng không vững, té ngã,
lú lẫn, mất trí, khó thở như BZDs và Z drugs.
 Tác dụng phụ phổ biến nhất là buồn ngủ, không tỉnh táo vào hôm sau, cẩn thận khi lái xe, vận hành máy móc. Dùng liều
thấp nhất có thể (5-20 mg/ngày).
VII. MỘT SỐ LƯU Ý
NGUYÊN TẮC KHI SỬ DỤNG THUỐC NGỦ
 Liều lượng tùy thuộc vào từng người, nên dùng liều thấp nhất có hiệu quả. Tăng liều từ từ và không được ngừng thuốc đột
ngột.
 Dùng trong thời gian ngắn.
 Giảm liều ở người cao tuổi và người suy giảm chức năng gan.
 Không dùng chung với rượu và các thuốc ức chế thần kinh trung ương khác.
VỆ SINH GIẤC NGỦ
 Thức dậy đúng giờ hàng ngày, không nên nằm trên giường quá lâu so với bình thường, tránh ngủ nhiều vào ban ngày.
 Không sử dụng các chất kích thích như cà phê, trà, rượu, thuốc lá.
 Tập thể dục buổi sáng đều đặn.
 Tắm nước nóng khoảng 20 phút trước khi ngủ, không nên ăn quá nhiều trước khi đi ngủ.
 Phòng ngủ phải thoáng mát, yên tĩnh, đủ tối.

THUỐC CHỐNG LO ÂU (ANXIOLYTIC DRUGS)

I. ĐẠI CƯƠNG VỀ RỐI LOẠN LO ÂU
KHÁI NIỆM
 Lo âu là một phản ứng tự nhiên của cơ thể đối với stress và một số tình huống cụ thể nào đó, nó đến rồi đi mà không ảnh
hưởng đến cuộc sống hằng ngày.
 Rối loạn lo âu (anxiety disorder) là sự lo lắng, sợ hãi quá mức, có tính chất vô lý, lặp lại và kéo dài gây ảnh hưởng
nghiêm trọng đến cuộc sống, người bệnh hoặc né tránh hoàn cảnh hoặc chịu đựng với nỗi khiếp sợ.
PHÂN LOẠI
 Rối loạn lo âu toàn thể hay rối loạn lo âu lan tỏa (Generalized Anxiety Disorder, GAD): lo âu lan tỏa, dai dẳng, không
giới hạn hay nổi bật trong bất cứ hoàn cảnh nào, xảy ra trong nhiều ngày, kéo dài ít nhất 6 tháng. Người bệnh khó kiểm
soát được lo lắng, có các triệu chứng đi kèm như: mất thư giãn, mệt mỏi, khó tập trung, dễ cáu gắt, căng cơ, rối loạn giấc
ngủ.
 Rối loạn ám ảnh cưỡng chế (Obsessive-Compulsive Disorder, OCD): người bệnh có những ý nghĩ ám ảnh và hành vi
cưỡng chế lặp đi lặp lại, chiếm nhiều giờ trong ngày, ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống. Người bệnh cảm thấy không
thích thú với hành vi cưỡng chế nhưng họ không khống chế được và vẫn lặp lại hành vi với mong muốn xua tan đi những
ám ảnh, giải tỏa bớt lo âu, căng thẳng.
 Rối loạn hoảng sợ (Panic Disorder): là những cơn tái diễn lo âu trầm trọng, không khu trú vào bất kỳ hoàn cảnh hoặc tình
huống đặc biệt nào và không lường trước được. Các cơn hoảng sợ kịch phát xuất hiện đột ngột với tần số rất thay đổi, đạt
đến cường độ đỉnh trong vài phút, với các biểu hiện: mạch nhanh, đánh trống ngực, đau ngực, vã mồ hôi, khó thở, buồn
nôn, chóng mặt, lạnh cóng hoặc nóng bừng, sợ chết. Theo sau là một nỗi lo sợ dai dẳng sẽ có một cơn khác.
 Rối loạn stress sau sang chấn (Post-Traumatic Stress Disorder, PTSD): lo âu xảy ra sau một sự kiện kinh hoàng hoặc một
trải nghiệm đau buồn sâu sắc như sau tai nạn, mất người thân, tuổi thơ bất hạnh, bị ngược đãi, chiến tranh, thiên tai. Bệnh
nhân trải qua những cơn hồi tưởng, ác mộng, tăng nhạy cảm quá độ hay những suy nghĩ không thể kiểm soát sau những sự
kiện này, các dấu hiện này kéo dài hơn 1 tháng.
 Rối loạn lo âu xã hội (Social Anxiety Disorder) hay ám ảnh sợ xã hội (Social Phobia): sợ hãi quá mức trong các tình
huống mang tính chất xã hội như trong các buổi tiệc, nói chuyện trước đám đông, hoặc những tình huống mà bệnh nhân lo
sợ sẽ bị bẽ mặt hay xấu hổ, kéo dài ít nhất 6 tháng. Khi bị bắt phải giao tiếp, bệnh nhân sẽ bị kích động dẫn đến hoảng
loạn với các biểu hiện đỏ mặt, tim đập nhanh, run, vã mồ hôi, khó chịu dạ dày, tăng trương lực cơ.
II. SINH LÝ THẦN KINH CỦA LO LẮNG VÀ SỢ HÃI
HỆ THỐNG KIỂM SOÁT LO LẮNG VÀ SỢ HÃI

 Có 2 hệ thống dẫn truyền bên trong não chịu trách nhiệm kiểm soát lo lắng và sợ hãi:
 Cortico-striato-thalamo-cortical (CSTC) loop: bắt đầu và kết thúc tại vùng lưng bên của vỏ não trước trán
(dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC) Sự hoạt hóa quá mức con đường này sẽ dẫn đến lo lắng (worry) hoặc ám
ảnh (obsession).
 Amygdala-centered circuits: hoạt hóa quá mức hệ thống này sẽ gây ra cảm giác sợ hãi (fear).
 Từ hạch hạnh nhân, tín hiệu sẽ được truyền đến:
 Vùng đai trước của vỏ não (anterior cingulate cortex, ACC) và vỏ não trán ổ mắt (orbitofrontal cortex, OFC): gây ra
cảm giác sợ hãi.
 Vùng chất xám quanh cống não (periaqueductal gray, PAG): gây ra những đáp ứng vận động như chiến đấu lại với
nỗi sợ (fight), bỏ chạy (flight), chết đứng (freeze).
 Vùng dưới đồi: dẫn đến hoạt hóa trục hypothalamicpituitary-adrenal (HPA) làm tăng tiết cortisol, tăng nguy cơ
bệnh mạch vành, tiểu đường type 2, và đột quỵ.
 Nhân cận cánh tay (parabrachial): làm tăng nhịp thở, thở ngắn, làm nặng thêm hen suyễn, hoặc có cảm giác nghẹt
thở.
 Nhân lục (locus coeruleus, LC): gây ra các đáp ứng của hệ thần kinh tự chủ như tăng nhịp tim, huyết áp, làm tăng nguy
cơ xơ vữa động mạch, thiếu máu cục bộ cơ tim, nhồi máu cơ tim, và tử vong.
 Hồi hải mã: những ký ức đau buồn lưu giữ ở hồi hải mã có thể hoạt hóa hạch hạnh nhân, từ đây tín hiệu sẽ được gửi
đến những vùng não ở trên gây ra các đáp ứng sợ hãi (con đường này thường liên quan đến PTSD).

 Sự gia tăng hoạt tính của những con đường này sẽ gây ra cảm giác sợ hãi và những đáp ứng kèm theo.
 Có nhiều chất dẫn truyền thần kinh điều hòa hoạt động của 2 hệ thống kiểm soát lo lắng và sợ hãi, trong đó:
 Glutamate: kích hoạt hạch hạnh nhân và CSTC loop.
 GABA: giảm dẫn truyền tại hạch hạnh nhân và CSTC loop.
 5-HT: 5-HT neuron truyền tín hiệu ức chế đến hạch hạnh nhân và CSTC loop.
 NE: NE neuron truyền tín hiệu đến hạch hạnh nhân, vỏ não trán trước, và đồi thị. Sự gia tăng hoạt tính của con
đường này gây ra lo lắng, sợ hãi, ác mộng, tăng nhạy cảm quá độ (hyperarousal)
III. THUỐC ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN LO ÂU
CÁC NHÓM THUỐC
 SSRIs: Fluoxetine, Fluvoxamine, Paroxetine, Sertraline.
 SNRIs: Duloxetine, Venlafaxine, Desvenlafaxine.
 Benzodiazepines.
 5-HT1A partial agonist: Buspirone.
 α2δ ligand: Pregabalin.
 TCAs: Imipramine, Desipramine, Clomipramine.
 MAOIs: Phenelzine.
 Các thuốc khác: Trazodone, Mirtazapine, Vilazodone.
 SSRIs, SNRIs
 Là thuốc đầu tay để điều trị tất cả các loại rối loạn lo âu, ít gây lệ thuộc hơn so với BZDs.
 Khó dung nạp lúc đầu và khởi phát tác dụng chậm, có thể phối hợp với liều thấp BZDs để gia tốc. Sau khoảng 4-6 tuần,
khi SSRIs, SNRIs bắt đầu có tác dụng thì có thể giảm dần liều BZDs.
 1-2 tuần đầu sẽ có tăng lo lắng và các tác dụng phụ khác như buồn nôn, nhức đầu, mất ngủ, có thể giảm liều, nếu tiếp tục
dùng 1-3 tuần thì tác dụng phụ sẽ giảm.
 Benzodiazepines
 Khởi phát tác dụng nhanh nên đặc biệt hiệu quả trong những cơn lo âu cấp tính, nhưng không có tác dụng đối với những
rối loạn tâm thần kèm theo.
 Có thể sử dụng như một tác nhân gia tốc tác dụng của SSRIs hoặc SNRIs.
GAD Panic Social phobia
disorder
Alprazolam Alprazolam Clonazepam
Diazepam Clonazepam
Lorazepam Diazepam
Lorazepam
 Buspirone
 Cơ chế tác dụng:

 Ban đầu, buspirone gắn lên presynaptic 5-HT1A receptor làm giảm phóng thích 5-HT.
 Sau một thời gian, các autoreceptor tại đây bị tê liệt làm cho 5-HT neuron không còn bị ức chế nữa, dẫn đến tăng
phóng thích 5-HT đến amygdala, prefrontal cortex, striatum, thalamus.
 Làm giảm lo âu, bồn chồn nhưng không có tác dụng an thần, gây ngủ, chống co giật, và giãn cơ.
 Chỉ dùng cho GAD, không dùng cho các cơn hoảng sợ.
 Khởi phát tác dụng chậm (7-10 ngày), sau 3-4 tuần mới đạt tác dụng tối ưu.
 Liều thông thường: 15-30 mg/ngày chia làm nhiều lần, có thể tăng liều sau mỗi 2-3 ngày đến khi có tác dụng, liều tối đa là
60 mg/ngày.
 Không gây dung nạp và hội chứng thiếu thuốc nên có thể dùng lâu dài.
 Tác dụng phụ thường gặp: nhức đầu, chóng mặt, buồn nôn.

 Pregabalin
 Cơ chế tác dụng: gắn vào α2δ subunit của N và P/Q voltagedependent calcium channel (VDCCs) tại tiền synap khóa
các kênh này, giảm dòng Ca2+ nội bào giảm phóng thích glutamate.
 Dùng điều trị đau do thần kinh, đau xơ cơ, rối loạn lo âu, điều trị bổ trợ động kinh phối hợp với các thuốc khác.
 Khởi đầu 75 mg × 2 lần/ngày, tăng dần đến liều 150 mg × 2 lần/ngày sau 1 tuần, liều tối đa là 300 mg × 2 lần/ngày.
 Dùng liều cao kéo dài có thể gây nghiện và lệ thuộc thuốc.
 Dừng thuốc đột ngột có thể gây hội chứng cai thuốc (đau đầu, chóng mặt, mất ngủ, buồn nôn, lo âu, tiêu chảy), phải giảm
liều từ từ trong ít nhất 1 tuần.
 Có thể gây ra cơn buồn ngủ, chóng mặt, cần thận trọng trên người lái xe và vận hành máy móc.
 Làm tăng nguy cơ có suy nghĩ, hành vi tự sát, cần theo dõi chặt chẽ khi dùng thuốc.
GAD Panic disorder PTSD* Social phobia OCD
1st line SSRIs SSRIs SSRIs SSRIs Liệu pháp tâm lý
BZDs BZDs SNRIs SNRIs
SNRIs SNRIs Pregabalin
Buspirone Pregabalin
Pregabalin
2nd line TCAs TCAs Pregabalin β-blockers SSRIs
Mirtazapin MAOIs TCAs BZDs TCAs
e Mirtazapine MAOIs MAOIs
Trazodone Trazodone
Vilazodone
* Prazosin, doxazosin (α1 antagonist): dùng ban đêm để giảm ác mộng

BÀI 7. THUỐC TRỊ RỐI LOẠN TÂM THẦN

I. CHỨNG RỐI LOẠN TÂM THẦN (PSYCHOSIS)
 Psychosis là một hội chứng, gồm nhiều triệu chứng khác nhau, có liên quan đến nhiều loại bệnh lý tâm thần (Psychotic
disorders/Psychiatric disorders).
 Các triệu chứng của psychosis làm cho bệnh nhân nhận thức mọi việc khác với người bình thường, làm suy giảm khả
năng đáp ứng, nhận biết thực tại, giao tiếp và quan hệ với người xung quanh.
 Có những bệnh lý xem psychosis là tiêu chuẩn chẩn đoán: bệnh tâm thần phân liệt (Schizophrenia), bệnh rối loạn tâm
thần do thuốc (Drug-induced psychotic disorder).
 Có những bệnh lý mà psychosis có thể hiện diện nhưng không cần thiết để chẩn đoán: rối loạn lưỡng cực (Bipolar
disorder), trầm cảm (Major depression), và một số bệnh lý rối loạn nhận thức như bệnh mất trí nhớ (Alzheimer’s
disease).
 Hai triệu chứng chính của psychosis
 Ảo giác (Hallucination): người bệnh nghe, nhìn, đôi khi cảm giác, ngửi và nếm được những vật không có thật. Nghe thấy
âm thanh là triệu chứng phổ biến nhất.
 Hoang tưởng (Delusion): người bệnh có niềm tin mãnh liệt vào một sự việc không có thật, thường là tin có người đang
âm mưu hãm hại mình (hoang tưởng bị hại).
 Những triệu chứng khác của psychosis
 Sự mất tính tổ chức (Disorganization) trong suy nghĩ, lời nói và hành động: nói nhanh bất thường, thay đổi những chủ đề
nói chuyện không liên quan với nhau.
 Sự không đáp ứng: giữ nguyên tư thế trong một thời gian dài (Catatonia).
 Mất khả năng tập trung và ghi nhớ, thiếu năng lượng và động lực, giảm biểu lộ cảm xúc.
 Một số nguyên nhân gây psychosis
 Các bệnh lý tâm thần: schizophrenia, bipolar disorder, depression.
 Thuốc và hóa chất: rượu, cannabis, methamphetamine, amphetamine, cocaine, mephedrone, MDMA, ketamine.
 Một số bệnh lý thoái hóa thần kinh như Alzheimer’s disease, Parkinson’s disease, ung thư não, động kinh. Đôi khi
gặp do tổn thương tâm lý nặng nề (Trauma) hoặc hậu chấn tâm lý (Posttraumatic Stress Disorder, PTSD).
II. BỆNH TÂM THẦN PHÂN LIỆT (SCHIZOPHRENIA)
 Schizophrenia là một rối loạn tâm thần nghiêm trọng và mãn tính, kéo dài từ 6 tháng trở lên, được đặc trưng bởi các
nhóm triệu chứng sau đây:
 Triệu chứng dương tính (Positive Symptoms): ảo giác, hoang tưởng, mất tính tổ chức trong lời nói và hành động,
catatonia. Đây là nhóm triệu chứng dễ nhận biết và thường đáp ứng tốt với thuốc điều trị.
 Triệu chứng âm tính (Negative Symptoms): suy giảm khả năng biểu hiện cảm xúc, vô cảm, lãnh đạm, ngôn ngữ nghèo
nàn, thiếu động lực, thiếu sự yêu thích, không muốn tạo các mối quan hệ. Nhóm triệu chứng này làm suy giảm chất
lượng cuộc sống của bệnh nhân và ít đáp ứng với thuốc.
 Rối loạn nhận thức (Cognitive Dysfunction): mất khả năng tập trung, ghi nhớ, học hỏi, xử lý thông tin. Nhóm triệu
chứng này ít đáp ứng với thuốc điều trị nhưng cần được nhận biết và kiểm soát vì nó là chỉ điểm tốt nhất cho sự suy
giảm chức năng ở người bệnh tâm thần phân liệt.

III. CÁC CON ĐƯỜNG DẪN TRUYỀN DOPAMINE Dopamin: chất dẫn truyền thần kinh vận động
 Mesolimbic pathway (Bó não giữa – hệ viền): liên quan đến triệu chứng dương tính, sự thưởng (Reward) và sự yêu
thích (Pleasure).
 Sự gia tăng hoạt tính của đường dẫn truyền này gây ra triệu chứng dương tính.
 Mesocortical pathway (Bó não giữa – vỏ não): liên quan đến triệu chứng âm tính và rối loạn nhận thức.
 Sự suy giảm hoạt tính của đường dẫn truyền này gây ra triệu chứng âm tính và rối loạn nhận thức.
 Nigrostriatal pathway (Bó não giữa – thể vân): đây là một phần của hệ ngoại tháp, điều hòa cử động của cơ thể.
 Tuberoinfundibular (Bó cuống phễu – tuyến yên): dopamine hoạt hóa bằng đường dẫn truyền này sẽ ức chế phóng thích
prolactin.
 Trong bệnh tâm thần phân liệt, chức năng của 2 đường dẫn truyền này bình thường.
 Serotonin điều hòa phóng thích dopamine thông qua 2 cơ chế:
 Trên 5-HT1A receptor: tăng phóng thích dopamine.
 Trên 5-HT2A receptor: giảm phóng thích dopamine.
 Dopamine ức chế phóng thích acetylcholine thông qua D2 receptor.
 Dopamine ức chế phóng thích prolactin (D2 receptor), serotonin kích thích phóng thích prolactin (5-HT2A receptor)

IV. THUỐC TRỊ RỐI LOẠN TÂM THẦN

Phân loại
 Nhóm điển hình (thế hệ 1, cổ điển):
 Nhóm dẫn xuất Phenothiazine:
Dẫn xuất không vòng (aliphatic): Chlorpromazine.
Dẫn xuất Piperidine: Thioridazine.
Dẫn xuất Piperazine: Trifluoperazine, Fluphenazine, Perphenazine, Prochlorperazine.
 Nhóm dẫn xuất Butyrophenone: Haloperidol.
 Nhóm dẫn xuất Thioxanthene: Thiothixene.
 Nhóm dẫn xuất Dibenzoxazepine (3 vòng): Loxapine.
 Nhóm không điển hình (thế hệ 2, mới):
 Nhóm dẫn xuất Benzamide: Sulpiride.
 Nhóm dẫn xuất Benzisoxazole: Risperidone, Lurasidone, Ziprasidone.
 Nhóm 3 vòng: Clozapine, Olanzapine, Quetiapine.
 Nhóm Phenylpiperazine/Quinolinone: Aripiprazole, Brexpiprazole, Cariprazine.
 Nhóm khác: Sertindole.
 Nhóm cổ điển còn được phân loại dựa trên tiềm lực (potency), đó là lượng thuốc cần dùng (mg) để mang lại hiệu quả
tương đương với 100 mg Chlorpromazine:
 Nhóm tiềm lực thấp: Chlorpromazine, Thioridazine.
 Nhóm tiềm lực trung bình: Trifluoperazine, Perphenazine, Thiothixene, Loxapine.
 Nhóm tiềm lực cao: Haloperidol, Fluphenazine, Prochlorperazine.
 Ức chế dopamine D2 receptor: loại cổ điển > loại mới
 Trên mesolimbic: điều trị triệu chứng dương tính.
 Trên mesocortical: có thể làm nặng thêm triệu chứng âm tính.
 Trên nigrostriatal: gây hội chứng ngoại tháp.
 Trên tuberoinfundibular: làm tăng prolactin.
 Ức chế serotonin 5-HT2A receptor: loại mới > loại cổ điển
 Trên mesocortical: có thể trị triệu chứng âm tính.
 Trên nigrostriatal: ít gây hội chứng ngoại tháp.
 Trên tuberoinfundibular: không làm tăng prolactin.
 Kháng cholinergic (M1 muscarinic receptor).
 Kháng α1-adrenergic.
 Kháng histamin H1.
 Ức chế sự truyền tín hiệu từ vùng CTZ (Chemoreceptor trigger zone) đến trung tâm nôn (vomiting center) ở hành tủy
 Hầu hết đều gây ra tác dụng phụ
CHỈ ĐỊNH
 Tâm thần phân liệt, rối loạn tâm thần do thuốc.
 Phối hợp với Lithium điều trị pha hưng cảm trong rối loạn lưỡng cực (loại mới).
 Làm giảm những triệu chứng tâm thần ở bệnh nhân bị Alzheimer hoặc hội chứng Parkinson (loại mới).
 Phòng và điều trị nôn, điều trị nấc cụt khó chữa.
 Phối hợp điều trị trầm cảm trên những bệnh nhân kháng thuốc chống trầm cảm như SSRI (loại mới).

TÁC DỤNG PHỤ

 Hội chứng ngoại tháp (extrapyramidal symptoms, EPS): hệ ngoại tháp là một phần của hệ thần kinh vận động, có chức
năng điều hòa các cử động không chủ ý của cơ thể, tư thế và trương lực cơ vân. Nguyên nhân của hội chứng ngoại tháp là
do sự suy giảm dẫn truyền dopamine thông qua D 2 receptor dẫn đến gia tăng dẫn truyền acetylcholine thông qua M 1
receptor.
 Hội chứng ngoại tháp gồm 4 nhóm triệu chứng chính:
 Rối loạn trương lực cơ cấp tính (acute dystonia): xảy ra nhanh từ vài giờ đến vài ngày sau khi dùng thuốc, co thắt các cơ
cổ, mặt, hàm, lưỡi, lưng, tứ chi, nguy cơ cao nhất ở nam giới trẻ tuổi. Điều trị bằng các thuốc kháng muscarinic như
benztropine, diphenhydramine, đổi sang thuốc trị rối loạn tâm thần khác ít gây EPS hơn.
 Chứng ngồi không yên (akathisia): bệnh nhân có cảm giác bồn chồn, căng thẳng, hồi hộp, không thể ngồi yên, phải di
chuyển liên tục. Điều trị bằng β-blocker (propranolol), kháng cholinergic (benztropine, trihexyphenidyl), hay
benzodiazepine (lorazepam) nếu việc giảm liều không cải thiện được tác dụng phụ.
 Triệu chứng Parkinson (Parkinsonism): run (tremor), thường gặp nhất ở tay, cứng cơ (rigidity), các cơ bắp và các khớp ở
tay chân trở nên cứng đờ khiến người bệnh khó di chuyển, vận động chậm (bradykinesia), khó nói, khó nuốt, khó biểu lộ
cảm xúc trên khuôn mặt (mặt vô cảm), khó giữ thăng bằng, dễ té ngã. Điều trị bằng kháng muscarinic
(diphenhydramine).
 Rối loạn vận động muộn (tardive dyskinesia): đây là triệu chứng mãn tính, xảy ra từ vài tháng đến vài năm sau khi dùng
thuốc do sự tăng nhạy cảm của các dopamine receptor. Bệnh nhân có những cử động bất thường xuất hiện đột ngột, nhanh,
giật cục, thường gặp ở môi, lưỡi, mặt, cổ và tứ chi, nên còn được gọi là chứng múa giật
 Rối loạn vận động muộn (tardive dyskinesia): triệu chứng này có thể tồn tại vĩnh viễn sau khi ngưng thuốc, rất khó điều
trị, chủ yếu là phòng ngừa. Các thuốc kháng muscarinic làm tăng mức độ nghiêm trọng của những triệu chứng này. Đôi khi
có thể làm giảm tạm thời những triệu chứng này bằng cách tăng liều thuốc trị rối loạn tâm thần.
 Tăng prolactin (hyperprolactemia) và rối loạn chức năng sinh dục: chảy sữa (galactorrhea), vú to ở nam giới
(gynecomastia), vô kinh, vô sinh do không rụng trứng, liệt dương, loãng xương.
 Triệu chứng về chuyển hóa: tăng cân, tăng đường huyết, thường gặp ở nhóm thuốc thế hệ mới do tác dụng kháng
serotonin và histamine làm ảnh hưởng đến sự dung nạp thức ăn và chuyển hóa glucose.
 Triệu chứng trên hệ thần kinh tự chủ: khô miệng, táo bón, bí tiểu, rối loạn thị giác, hạ huyết áp thế đứng, nhịp tim nhanh.
 Hội chứng an thần kinh ác tính (neuroleptic malignant syndrome): hiếm gặp nhưng đe dọa tính mạng, cứng cơ, sốt cao,
huyết áp dao động, thở gấp, thay đổi ý thức, ngẩn ngơ, hôn mê. Nguyên nhân là do suy giảm đột ngột hoạt tính của
dopamine, thường gặp ở nhóm thuốc cổ điển có tiềm lực cao và trên những bệnh nhân nhạy cảm đặc biệt với EPS. Điều trị
bằng thuốc giãn cơ (dantrolene, diazepam) hoặc chất chủ vận dopamine (bromocriptine).

 Đa số tan nhiều trong lipid nên hấp thu tốt qua đường uống, qua được hàng rào máu não.
 Gắn mạnh vào protein huyết tương, thể tích phân bố lớn, tích lũy nhiều ở mô mỡ và phóng thích chậm.
 Chuyển hóa bởi enzyme gan, thời gian bán thải dài nên chỉ dùng một lần trong ngày.
 Có thể dùng dưới dạng tiêm để khởi phát tác dụng nhanh.

Thuốc trị rối loạn tâm thần

Chlorpromazine (Thorazine)
Haloperidol (Haldol)
Sulpiride (Sulpirid, Dogmatil)
Risperidone (Risperdal)
Clozapine (Clozapyl, Clozipex)
Olanzapine (Zyprexa, Olanpin)
Ziprasidone (Geodon)
Lurasidone (Latuda)
Quetiapine (Seroquel)
Aripiprazole (Abilify)
 Chlorpromazine (Thorazine)
 Là thuốc trị rối loạn tâm thần đầu tiên được sử dụng.
 Đường uống hấp thu nhanh nhưng sinh khả dụng chỉ khoảng 30% do hiệu ứng vượt qua lần đầu, dùng đường tiêm bắp sinh
khả dụng tăng gấp 4-10 lần.
 Gây hạ thân nhiệt do ức chế trung tâm điều nhiệt.
 Trị nôn, nấc cục khó chữa.
 Haloperidol (Haldol)
 Gắn vào receptor D2 mạnh hơn so với những thuốc cổ điển khác.
 Không hoặc rất ít tác dụng trên thần kinh thực vật, không kháng histamine H1, không gây tăng cân.
 Có tác dụng chống nôn rất mạnh, điều trị nôn do dùng thuốc chống ung thư, sau xạ trị.
 Có thể gây hội chứng an thần kinh ác tính.
 Sulpiride (sulpirid, dogmatil)
 Là thuốc an tâm thần có tác dụng lưỡng cực
 Liều ≤ 800 mg/ngày: trị triệu chứng âm tính, tình trạng mất nghị lực, trầm uất.
 Liều > 800 mg/ngày: trị triệu chứng dương tính, các rối loạn tâm thần cấp tính (thao cuồng, hoang tưởng, ảo giác).
 Điều trị loét dạ dày đi kèm với lo âu, stress, mất ngủ: 50 mg x 3 lần/ngày trong 4-6 tuần.
 Kéo dài khoảng QT phụ thuộc vào liều dùng, có thể gây hội chứng an thần kinh ác tính.
 Risperidone (Risperdal)
 Gắn vào 5-HT2A khoảng 20 lần mạnh hơn vào D2, không kháng cholinergic.
 Hấp thu hoàn toàn qua đường uống, đạt nồng độ tối đa trong huyết tương sau 1-2 giờ.
 Một phần bị chuyển hóa thành 9-hydroxy risperidone có hoạt tính.
 Gây tăng prolactin tương đương với các thuốc cổ điển.
 Phối hợp với Lithium và Valproate trong điều trị rối loạn lưỡng cực.
 Clozapine (Clozapyl, Clozipex)
 Là thuốc thế hệ mới đầu tiên, dùng điều trị rối loạn tâm thần kháng trị, không trị được triệu chứng dương tính do ức
chế D2 rất yếu.
 Có tác dụng an thần mạnh, không có tác dụng chống nôn và không ảnh hưởng đến bài tiết prolactin.
 Gây tăng cân, tăng đường huyết, hạ huyết áp thế đứng.
 Gây mất bạch cầu hạt, ức chế tủy xương tạo đủ bạch cầu, phải theo dõi công thức bạch cầu khi sử dụng.
 Gây viêm cơ tim, liều cao có thể gây động kinh.
 Olanzapine (Zyprexa, Olanpin)
 Dùng điều trị duy trì rối loạn lưỡng cực, có thể phối hợp với:
 Fluoxetine trong điều trị pha trầm cảm.
 Lithium hoặc Valproate trong điều trị pha hưng cảm.
 Gây tăng cân, tăng đường huyết nhiều hơn các thuốc cùng nhóm khác.
 Ít gây mất bạch cầu hạt nhưng dễ gây hội chứng ngoại tháp hơn so với clozapine.
 Ziprasidone (Geodon)
 Là dẫn xuất của risperidone, chất chủ vận từng phần (partial agonist) tại receptor 5-HT1A
 Dùng điều trị rối loạn lưỡng cực, ngoài ra còn có thể dùng trong trầm cảm và hậu chấn tâm lý (off-label).
 Gây hạ huyết áp tư thế nhưng không gây tăng đường huyết, tăng prolactin hay tăng cân.
 Kéo dài khoảng QT trên điện tâm đồ, gây nên tình trạng xoắn đỉnh (Torsade de pointes), có thể dẫn đến tử vong.
 Lurasidone (Latuda)
 Là dẫn xuất của ziprasidone.
 Dùng điều trị pha trầm cảm trong rối loạn lưỡng cực, có thể phối hợp với lithium hoặc valproate.
 Là chất chủ vận từng phần trên receptor 5-HT1A, không kháng H1 và cholinergic.
 Rất ít gây tăng cân, không kéo dài khoảng QT.

 Quetiapine (Seroquel)
 Dùng điều trị rối loạn lưỡng cực, có thể phối hợp với lithium hoặc valproate, ngoài ra còn hiệu quả trong điều trị trầm
cảm chủ yếu.
 Là chất chủ vận từng phần trên receptor 5-HT1A.
 Được dùng nhiều nhất để trị rối loạn tâm thần trong bệnh Parkinson vì hầu như không gây hội chứng ngoại tháp.
 Kéo dài khoảng QT trên điện tâm đồ tương tự ziprasidone.
 Chất chuyển hóa norquetiapine có tác dụng ức chế tái hấp thu norepinephrine và 5-HT2C antagonist.
 Tác dụng phụ thuộc vào liều lượng:
 300 mg: gây ngủ nhiều.
 600 mg: trị trầm cảm, phối hợp với SSRIs/SNRIs trên bệnh nhân kháng trị.
 800 mg: trị loạn thần
 Aripiprazole (Abilify)
 Là chất chủ vận từng phần tại receptor D2 và ức chế mạnh 5-HT2A:
 Giảm dẫn truyền dopamine tại mesolimbic.
 Tăng dẫn truyền dopamine tại mesocortical.
 Là chất chủ vận từng phần trên receptor 5-HT1A.
 Dùng điều trị trầm cảm, phối hợp với SSRIs/SNRIs trên bệnh nhân kháng trị.
 Không kháng cholinergic, không tăng prolactin, không tăng đường huyết, không tăng cân.

THUỐC CHỐNG TRẦM CẢM

I. ĐẠI CƯƠNG VỀ TRẦM CẢM (DEPRESSION)
 Thuyết amine:
 Các amine não, đặc biệt là norepinephrine (NE) và serotonin (5-HT), chịu trách nhiệm cho việc biểu hiện tâm trạng,
tính khí.
 Sự suy giảm hoạt tính của các amine này được cho là dẫn đến trầm cảm.
II. PHÂN LOẠI THUỐC CHỐNG TRẦM CẢM
 Nhóm 3 vòng (Tricyclic antidepressant, TCAs): Imipramine, Desipramine, Clomipramine, Trimipramine,

Amitryptiline, Nortriptyline, Doxepin.
 Nhóm ức chế MAO (Monoamine oxidase inhibitors, MAOIs):
 Ức chế không chọn lọc (MAO-A và MAO-B): Isocarboxazid, Phenelzine, Tranylcypromine.
 Ức chế chọn lọc MAO-A: Moclobemide.
 Ức chế chọn lọc MAO-B: Selegiline.
 Nhóm ức chế tái hấp thu chọn lọc serotonin (Selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs):
Fluoxetine, Fluvoxamine, Paroxetine, Sertraline, Citalopram, Escitalopram.
 Nhóm ức chế tái hấp thu serotonin – norepinephrine (Serotonin – norepinephrine reuptake inhibitors, SNRIs
Duloxetine, Venlafaxine, Desvenlafaxine, Milnacipran.
III. THUỐC CHỐNG TRẦM CẢM 3 VÒNG
 Ức chế tái hấp thu NE và 5-HT.
 Một số thuốc còn có tác dụng antagonist trên 5-HT2A và 5-HT2C receptor.
 Kháng histamine H1, kháng α1 adrenergic, kháng cholinergic.
 Chẹn kênh natri điện thế (voltage sodium channel blocker).
 Tác dụng chống trầm cảm chỉ xuất hiện sau 10-20 ngày dùng thuốc. Dấu hiệu sớm của chống trầm cảm là trở lại ăn ngon
miệng.
 Ngoài ra còn được dùng trong một số trường hợp: mất ngủ, đau do thần kinh, đau xơ cơ, rối loạn lưỡng cực, rối loạn
hoảng sợ, chứng đái dầm, rối loạn tăng động giảm chú ý (ADHD).
 Hấp thu tốt qua đường uống, bị chuyển hóa lần đầu qua gan. Tan nhiều trong lipid, gắn mạnh vào protein huyết tương và
mô.
 Thời gian bán thải dài (8-36 giờ) nên thường dùng 1 lần trong ngày.
 Một số chất chuyển hóa có hoạt tính như: nortriptyline (chất chuyển hóa của amitriptyline), desipramine (chất chuyển
hóa của imipramine).
TÁC DỤNG PHỤ
 An thần, tăng cân.
 Khô miệng, mắt nhìn mờ, bí tiểu, táo bón.
 Hạ huyết áp thế đứng, chóng mặt.
 Hôn mê, co giật, loạn nhịp tim, có thể tử vong.
 Do nhiều tác dụng phụ và khả năng gây tử vong khi dùng quá liều mà nhóm này chỉ còn là lựa chọn thứ 2 để điều trị
trầm cảm.

IV. NHÓM ỨC CHẾ MAO

 Ức chế hoạt động của enzyme monoamine oxidase, do đó ngăn chặn phân hủy và tăng cường hoạt động của các chất dẫn
truyền thần kinh.
 Có 2 loại MAO, cả hai đều có ở trong não:
 MAO-A: chuyển hóa 5-HT, NE, dopamine (DA), tyramime.
 MAO-B: chuyển hóa DA, tyramine, phenylethylamine.
 Hấp thu tốt qua đường uống.
 Isocarboxazid, phenelzine, tranylcypromine là những MAOI không thuận nghịch nên thời gian tác dụng kéo dài từ 2-3
tuần sau khi ngừng thuốc. Riêng tranylcypromine khởi phát tác dụng nhanh nhất nhưng thời gian tác dụng ngắn hơn (1
tuần).
 Moclobemide ức chế chọn lọc MAO-A có hồi phục nên ít gây tương tác với tyramine, thời gian tác động ngắn hơn các
thuốc khác.
 Selegiline, ức chế chọn lọc MAO-B, gần đây đã được chấp nhận trong điều trị trầm cảm.
 Các MAOI là những chất ức chế enzyme chuyển hóa thuốc nên sẽ gây tương tác với các thuốc dùng chung
TƯƠNG TÁC THUỐC
 Tương tác với tyramine (cheese reaction):
 Tyramine làm tăng phóng thích NE, nhưng bình thường lượng NE thừa sẽ bị chuyển hóa bởi MAO-A.
 Khi dùng chung MAOI (đặc biệt là nhóm ức chế không thuận nghịch) với thực phẩm chứa nhiều tyramine (bơ, rượu
vang, bia, chuối) sẽ gây cơn tăng huyết áp nặng do lượng NE thừa quá mức.
 Những thuốc ức chế MAO-A thuận nghịch (reversible inhibitors of MAO-A, RIMAs) làm giảm nguy cơ tăng huyết áp
nặng do có sự cạnh tranh bởi lượng thừa NE với thuốc trên enzyme.
 Tương tác với các thuốc cường giao cảm khác làm tăng huyết áp:
 Thuốc thông mũi (decongestant) chứa phenylephrine, pseudoephedrine.
 Thuốc tê tại chỗ có chứa epinephrine. Đối với bệnh nhân dùng MAOI cần phẫu thuật gấp có thể dùng: benzodiazepine,
curare (mivacurium, rapacuronium), morphine hoặc codeine.
 Tương tác với các thuốc ức chế tái hấp thu 5-HT, gây nên hội chứng serotonin (serotonin syndrome) do lượng thừa 5-
HT, với các biểu hiện chính (theo tiêu chuẩn của Hunter, 2003):
 Giật rung tự phát.
 Run và tăng phản xạ.
 Cứng cơ, sốt trên 38oC, giật mí mắt hoặc giật rung tự phát
 Giật mí mắt và lo lắng hoặc toát mồ hôi.
 Giật rung và lo lắng hoặc toát mồ hôi.
 Tương tác với các thuốc ức chế tái hấp thu 5-HT, gây nên hội chứng serotonin (serotonin syndrome):
 Các thuốc chống trầm cảm khác.
 Opioids: meperidine, tramadol, methadone, fentanyl.
 Thuốc cảm có chlorpheniramine, brompheniramine.
 Thuốc ho có dextromethorphan.
 MDMA, cocaine, methamphetamine.
TÁC DỤNG PHỤ
 Kháng cholinergic (giống TCAs), tăng cân, kích thích thần kinh trung ương gây bồn chồn, mất ngủ, thao cuồng, lú lẫn, ảo
giác, run cơ, co giật.
 Hạ huyết áp thế đứng.
 Gây viêm gan, tổn thương tế bào gan.

V. NHÓM SSRIs
 Ức chế tái hấp thu chọn lọc 5-HT do gắn trên serotonin transporter.
 Fluoxetine:
 Có tác dụng 5-HT2C antagonist, làm tăng phóng thích cả NE và DA. Cơ chế này giải thích cho tác dụng điều trị chứng
cuồng ăn vô độ của fluoxetine ở liều cao.
 Ức chế tái hấp thu NE ở liều rất cao.
 Paroxetine kháng cholinergic nhẹ, có tác dụng an thần, làm dịu, ngoài ra còn ức chế NE transporter ở liều cao.
 Citalopram là hỗn hợp enantiomer: đồng phân R có tác dụng kháng histamine nhẹ nhưng cản trở sự ức chế 5- HT
transporter của đồng phân S.
 Escitalopram là đồng phân S của citalopram.
 SSRIs còn dùng điều trị rối loạn lo âu, cơn hoảng sợ.
 Chuyển hóa qua gan, thời gian bán thải dài.
 Norfluoxetine là chất chuyển hóa có hoạt tính của fluoxetine, thời gian bán thải từ 7-9 ngày.
 Ức chế enzyme chuyển hóa thuốc nên gây tương tác với các thuốc dùng chung, đặc biệt là fluoxetine.
 Escitalopram ít ức chế enzyme chuyển hóa thuốc nhất.
TÁC DỤNG PHỤ
 Buồn nôn, nhức đầu, lo âu, mất ngủ, rối loạn sinh dục, riêng paroxetine gây ngủ lơ mơ.
 Tăng nguy cơ chảy máu, đặc biệt khi phối hợp với NSAIDs, các thuốc chống đông và chống kết tập tiểu cầu.
 Dừng thuốc đột ngột có thể gây hội chứng thiếu thuốc.
 Citalopram gây kéo dài khoảng QT.
 Dùng chung với MAOI có thể gây ra hội chứng serotonin.
VI. NHÓM SNRIs
 Ức chế tái hấp thu 5-HT mạnh và NE ở các mức độ khác nhau.
 Tăng nồng độ dopamine trên vùng prefrontal cortex nhờ ức chế NE transporter.
 Ít kháng histamine H1, cholinergic, và α-adrenergic so với TCAs.
 Tác dụng trên NE của venlafaxine tăng dần khi tăng liều. Chất chuyển hóa của nó, desvenlafaxine có hoạt tính mạnh hơn
trên NE.
 Milnacipran tác dụng trên NE mạnh hơn 5-HT. Nhờ tác dụng mạnh trên NE mà milnacipran và duloxetine được dùng
điều trị các triệu chứng đau do thần kinh.
 Venlafaxine bị chuyển hóa nhiều ở gan thành desvenlafaxine, cả 2 đều có t1/2 ngắn nhưng được dùng 1 lần trong ngày.
 Duloxetine hấp thu tốt qua đường uống, khởi đầu 2 lần trong ngày liều thấp, tăng dần đến liều cao hơn dùng 1 lần trong
ngày.
 Milnacipran có thời gian bán thải ngắn hơn nên dùng 2 lần trong ngày
MỘT SỐ LƯU Ý
 Venlafaxine
 Được dùng điều trị một số rối loạn lo âu.
 Gây đổ mồ hôi và tăng huyết áp do ức chế NET.
 Có thể gây phản ứng thiếu thuốc khi ngưng đột ngột sau một thời gian dài điều trị với liều cao.
 Desvenlafaxine
 Làm giảm các triệu chứng vận mạch (vasomotor symptoms) ở phụ nữ tiền mãn kinh: đổ mồ hôi ban đêm, mất ngủ.
 Cải thiện các triệu chứng đau như đau thần kinh ngoại biên do tiểu đường, đau cơ xương do thần kinh (còn gọi là đau xơ
cơ, fibromyalgia) hoặc do bệnh viêm xương khớp mãn tính.
 Milnacipran
 Điều trị đau xơ cơ.
 Gây đổ mồ hôi và tiểu khó nhiều hơn các thuốc khác

BÀI 16. THUỐC GIẢM ĐAU – HẠ SỐT – KHÁNG

VIÊM
PHÂN LOẠI THUỐC GIẢM ĐAU

1. Loại giảm đau chính
 Thuốc giảm đau trung ương (opioid): Morphin và dẫn chất
 Thuốc giảm đau ngoại biên:
 Thuốc tác dụng giảm đau - hạ sốt - kháng viêm (NSAID): Ibuprofen, Naproxen, Diclofenac, Meloxicam, Etoricoxib,
Celecoxib
 Thuốc tác dụng giảm đau, hạ sốt: Paracetamol
 Thuốc tác dụng giảm đau thuần túy: Floctafenin, Antrafenin
2. Loại giảm đau phụ
 Thuốc giảm đau do tác dụng chống co thắt cơ trơn:
 Alverin, Drotaverin, Hyoscin
 Mebeverin, Oxybutynin
 Thuốc giảm đau do giãn cơ vân: Tolperison, Eperison, Mephenesin
 Thuốc giảm đau thần kinh:
 Thuốc chống động kinh: Gabapentin, Pregabalin
 Chống chống trầm cảm: Amitriptylin, Nortriptylin
CÁC THUỐC KHÁNG VIÊM KHÔNG STEROID KHÁC

 Dẫn xuất Acid propionic: Ibuprofen, Naproxen, Fenoprofen, Ketoprofen
 Dẫn xuất Indol: Indomethacin
 Dẫn xuất Alkanoic acid: Flurbiprofen, Tolmetin
 Dẫn xuất Acid phenylacetic Diclofenac: Tác dụng KV mạnh hơn Indometacin.
 Dẫn xuất Carbazol: Carprofene
 Dẫn xuất Carboxamid: Tác dụng kéo dài

 Piroxicam
 Tenoxicam
 Meloxicam
PHÂN LOẠI NSAID

 Nhóm ức chế COX không chọn lọc
 Dẫn chất salycylat: Aspirin
 Dẫn xuất Acid propionic: Ibuprofen, Naproxen, Fenoprofen, Ketoprofen
 Dẫn xuất Fenamic: Acid Mefnamic
 Dẫn xuất Alkanoic Acid: Flurbiprofen, Tolmetine
 Dẫn xuất Indol: Indomethacin
 Dẫn xuất Acid Phenylacetic: Diclofenac
 Nhóm ức chế ưu tiên COX: Meloxicam, Nimesulid, Nebumeton
 Nhóm ức chế chọn lọc COX: Celecoxib, Etoricoxid

1. ĐẠI CƯƠNG
 Khái niệm về thuốc kháng viêm không steroid (NSAID)
 Khác nhau về cấu trúc hoá học
 Giống nhau về tác dụng trị liệu (giảm đau – hạ sốt – kháng viêm) và tác dụng phụ
 Gọi là thuốc kháng viêm không steroid (NSAIDS: Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs)
 Rất phổ biến và hầu hết bán không cần đơn thuốc dùng giảm đau và trị bệnh về xương khớp
 Đau:
 Bradykin được phóng thích từ kinitogen huyết tương và các cytokin như TNF-α, TL-1 và IL-8 tạo ra các cơn đau do
viêm, các cytokin này giải phóng prostaglandin và một số chất trung gian khác làm tăng cảm giác đau
 Sốt:
 Sốt có thể phản ánh: sự nhiễm trùng, tổn thương mô, sưng viêm, phản ứng thải ghép, tất cả tình trạng này tăng thành lập
cytokin (IL-1β, IL-6, interferon và TNF-2), các cytokin này tăng thành lập PGE2
 PGE2 làm tăng lượng AMP vòng và chính chất này khởi động vùng dưới đồi tăng thân nhiệt. NSAIDs và aspirin ức chế
đáp ứng sinh nhiệt bằng cách ức chế tổng hợp PG. NSAIDs chỉ tác động khi tác nhân gây sốt làm tăng tổng hợp IL-1 và
các cytokin kích thích sự tổng hợp PG
 Viêm
 Tác nhân gây viêm: sinh học, cơ học, hoá học, miễn dịch sẽ có phản ứng tạo ra các chất trung gian hoá học (histamin,
prostaglandin, leucotrien, serotonin, các kinin) tham gia vào quá trình viêm
 Viêm có 2 dạng: cấp tính và mạn tính. Nếu viêm cấp tính tự khu trú và khỏi trong một thời gian ngắn thì đây là phản ứng
có lợi của cơ thể. Nhưng thường viêm trở thành có hại do tiến triển thành mạn tính, như trong viêm khớp mạn tính đưa đến
thoái hóa sụn
2. PHÂN LOẠI THUỐC GIẢM ĐAU
2.1. Loại giảm đau chính
Celecoxib
2.2. Loại giảm đau phụ
3. THUỐC GIẢM ĐAU – HẠ SỐT – KHÁNG VIÊM (NSAID)
 PHÂN LOẠI:
 Thuốc giảm đau ngoại vi
 Thuốc có tác dụng giảm đau, hạ sốt, kháng viêm
 Thuốc có tác dụng giảm đau, hạ sốt
 Thuốc có tác dụng giảm đau thuần túy
 Tác dụng không mong muốn chung:
 Tiêu hóa: kích ứng niêm mạc dạ dày, loét DD-TT
 RL đông máu: nguy cơ chảy máu
 Thận: phù, tăng huyết áp, có thể gây suy thận cấp – mạn
 Phản ứng quá mẫn: co thắt phế quản, phù thanh quản

 Chống chỉ định – thận trọng chung:

 Loét DD – TT
 Suy thận cấp và thận trọng cho BN suy thận mạn
 PN có thai – đang cho con bú
 BN quá mẫn, RL đông máu
 Mẫn cảm với NSAIDs
3.1. NSAID
3.1.1 Acid Acetyl Salicylic (Aspirin)
 Cơ chế tác động: Ức chế cyclo-oxygenase không có hồi phục ức chế tổng hợp PG
 Có 2 loại cyclooxygenase (COX)

 COX-1 (men cấu trúc) đáp ứng hoạt động sinh lý tế bào
 COX-1 /dạ dày PG bảo vệ niêm mạc dạ dày
 COX-1 /tiểu cầu TXA2 kết tập tiểu cầu
 COX-1 /thận điều hòa dòng máu đến thận
 COX-2 (men cảm ứng): tế bào miễn dịch, tế bào nội mô mạch máu, tế bào ở màng hoạt dịch
 COX-2 PGH2 PGE2, PGI2 giãn mạch, tăng tính thấp thành mạch và gây đau
 Do ức chế COX-1 gây ra:
 Loét dạ dày - tá tràng
 Tác động lên chức năng thận
 Tác động lên chức năng tiểu cầu
 Tác động lên thai kỳ, ruột
 Gây hen suyễn. Quá mẫn  Tìm ra chất ít độc tính-tác dụng phụ hơn
 1990 Needleman tìm ra: Cyclooxygenase = COX1 + COX2
 Ức chế không đặc hiệu: COX1 = COX2 (Aspirin)
 Ức chế ưu tiên: COX2/ COX1 = 2-100 lần (Meloxicam)
 Ức chế đặc hiệu: COX2/ COX1 > 100 lần (Celecoxib)
 Ưu điểm của các chất ứu chế COX2
 Tính kháng viêm cao - An toàn hơn
 Hiệu ứng dược lý
 Giảm đau
 Tác dụng với chứng đau nhẹ, khu trú
 Tác dụng tốt với các chứng đau do viêm
 Không tác dụng với đau nội tạng, không gây ức chế hô hấp

 Cơ chế: Do giảm tổng hợp PGF2∝

 Hạ sốt
 Với liều điều trị, có tác dụng hạ sốt do bất cứ nguyên nhân
 Không tác dụng hạ sốt trên người có thân nhiệt bình thường
Tìm ra chất ít tác dụng phụ hơn Các chất ức chế COX-2
 Ít gây tai biến trên dạ dày và hệ tiêu hoá
 Ít gây dị ứng hơn các thuốc NSAIDs khác
 Tuy vậy đang còn nghiên cứu thêm do tác dụng phụ trên tim mạch
Cơ chế: Ức chế PG synthetase giảm tổng hợp PG (PGE1, PGE2)
 Làm tăng quá trình mất nhiệt lập lại cân bằng trung tâm điều hoà thân nhiệt
 Thuốc không tác dụng đến nguyên nhân gây sốt
Kháng viêm
 Tác dụng kháng viêm trên hầu hết các loại viêm
 Ức chế COX giảm tổng hợp PG (PGE2, PGF2∝)
 Làm bền vững màng lysosom
Tác dụng chống kết tập tiểu cầu: Ức chế thromboxon synthetase giảm tổng hợp thromboxan A2 chống kết tập tiểu
cầu
 Trên đào thải acid uric
 Liều thấp: giảm đào thải acid uric
 Liều cao: tăng đào thải acid uric
 Dược động học
 Thuốc hấp thu tốt qua đường tiêu hóa
 Phân phối hầu hết đến các mô, thấm qua nhau thai và sữa mẹ
 Thuốc kết hợp với protein huyết tương cao (90-99%)
 Đào thải qua nước tiểu chủ yếu dạng acid salicylic
 Chỉ định
 Điều trị chứng đau nhẹ, hạ sốt
 Kháng viêm ở liều cao để trị liệu khởi đầu cho bệnh thấp khớp và các dạng viêm khớp khác
 Chống kết tập tiểu cầu trong bệnh lý mạch vành và NMCT: Liều thấp: <300 mg/ ngày (81 – 100mg)
 Độc tính
 Trên tiêu hóa
 Trên máu
 Trên thận
 Trên hô hấp
 Phản ứng quá mẫn
 Liều kéo dài có thể gây HC salicylisme
 HC Reye (tổn thương gan nặng và bệnh não)
 Nhiễm độc
 Thận trọng - chống chỉ định
 Viêm loét dạ dày - tá tràng
 Quá mẫn
 Rối loạn đông máu
 PN có thai
 Nhiễm siêu vi
 Bệnh gan thận nặng
3.1.2. Methyl Salicylat
 Biệt dược: salonpas
 Chỉ định: Chỉ dùng ngoài
 Dạng thuốc dán, xoa bóp khi đau cơ, khớp, bong gân, đau lưng, căng cơ
 Methyl salicylat 25% trong dầu lạc
 Băng dính Salonpas (Methyl salicylat 15%)

 Tác dụng không mong muốn:

 Bôi liên tục, liều cao sẽ hại thị giác
 Một số bệnh nhân không chịu được mùi
 Mẫn cảm với methyl salicylat
 Do kích ứng mạnh đường tiêu hóa → không uống
3.1.3. CÁC THUỐC KHÁNG VIÊM KHÔNG STEROID KHÁC
 Cơ chế tác động: Ức chế cyclo-oxygenase có hồi phục ức chế tổng hợp PG
 Hiệu ứng dược lý
 Giảm đau - hạ sốt - kháng viêm
 Ngăn kết tập tiểu cầu có hồi phục
 Thuốc hấp thu nhanh và hoàn toàn qua đường uống
 Gắn mạnh vào protein huyết tương (90-99%) và hầu hết thuốc đều có khả năng tập trung vào hoạt dịch, các chất đều có khả
năng qua sữa và nhau thai
 Thuốc được chuyển hóa ở gan
 Thuốc đào thải qua nước tiểu
 Chỉ định
 Điều trị thấp khớp (thoái hóa khớp, viêm cột sống dính khớp, các bệnh khớp mạn tính khác): giảm đau, giảm sưng viêm
 Điều trị triệu chứng ngắn hạn (đau cấp, đau sau phẫu thuật)
 Giảm đau, kháng viêm trong một số trường hợp:
 TMH, răng miệng
 Chấn thương, bong gân
 Viêm tĩnh mạch huyết khối
Tác dụng phụ
 Tác động lên chức năng tiểu cầu
 Tác động lên chức năng thận
 Tác động lên thai kỳ
 Gây loét dạ dày tiêu hoá
 Gây hen suyễn
 Dị ứng, quá mẫn
 Tim mạch
 Cyclooxygenase: 1990 Needleman tìm ra Cyclooxygenase (COX)
 COX-1: bảo vệ các cơ quan (sẵn có)
 COX-2: Tác dụng gây viêm (do cảm ứng)
 Viêm loét dạ dày-tá tràng
 Suy thận cấp và thận trọng cho BN suy thận mãn
 PN có thai và đang cho con bú
 BN quá mẫn, RL đông máu
 Tránh phối hợp với các thuốc kháng viêm khác, thuốc chống đông, sulfamide hạ đường huyết, lithium
 Giảm nguy cơ loét hệ tiêu hoá
 Cách dùng
 Dùng thuốc khi no
 Uống nhiều nước
 Uống khi ngồi hay đứng
 Tránh rượu, thuốc lá, đồ ăn chua
 Kết hợp thuốc
 Misoprostol
 Omeprazol, Lanzoprazol, Pantoprazol, Rabeprazol
 Cimetidin, Famotidin, Ranitidin, Nizatidin
 Khi sử dụng thuốc NSAIDs cần lưu ý:
 Các yếu tố nguy cơ gây biến chứng ở hệ tiêu hóa
 Tuổi già
 Tiền sử:
 Mẫn cảm với NSAIDs
 Xuất huyết tiêu hóa
 Viêm loét dạ dày- tá tràng
 Viêm khớp
 Liều dùng quá cao

 Dùng chung với corticoid, NSAIDs khác

 Dược phẩm
 Dẫn xuất Acid propionic: Ibuprofen, Naproxen, Fenoprofen, Ketoprofen
 Dẫn xuất Indol:
 Indomethacin
 Ức chế PG mạnh
 Kháng acid uric rất tốt
Dẫn xuất Alkanoic acid: Flurbiprofen, Tolmetin
 Dẫn xuất Acid phenylacetic Diclofenac: Tác dụng KV mạnh hơn Indometacin.
 Dẫn xuất Carbazol: Carprofene
 Dẫn xuất Carboxamid: Tác dụng kéo dài
 Piroxicam
 Tenoxicam
 Meloxicam
BẢNG LIỀU DÙNG ĐỐI VỚI NSAIDs
 Thuốc kháng viêm không steroid

 Khác biệt thời gian bán thải và khoảng cách liều
 Không có NSAIDs giảm đau vượt trội và không có liên quan giữa cấu trúc và tác dụng
 BN không đáp ứng với NSAIDs này có thể thay bằng NSAIDs khác
 chọn nsaids dựa vào đáp ứng, hiệu lực, an toàn trước đó và giá tiền
 cân nhắc giữa hiệu lực giảm đau và tác dụng phụ
 phối hợp opioid với nsaids để tiết kiệm liều dùng trị đau do ung thư
 Lưu ý bệnh nhân có tiền sử hen suyễn, viêm mũi dị ứng
PHÂN LOẠI NSAID
 Nhóm ức chế COX không chọn lọc
 Dẫn chất salycylat: Aspirin
 Dẫn xuất Acid propionic: Ibuprofen, Naproxen, Fenoprofen, Ketoprofen
 Dẫn xuất Fenamic: Acid Mefnamic
 Dẫn xuất Alkanoic Acid: Flurbiprofen, Tolmetine
 Dẫn xuất Indol: Indomethacin
 Dẫn xuất Acid Phenylacetic: Diclofenac
 Nhóm ức chế ưu tiên COX: Meloxicam, Nimesulid, Nebumeton
 Nhóm ức chế chọn lọc COX: Celecoxib, Etoricoxid

3.2. THUỐC GIẢM ĐAU – HẠ SỐT

3.2.1. Acetanilid , phenacetin
 Có tác dụng giảm đau hạ sốt ở liều cao nhưng do nhiều độc tính (gây Met-hemoglobin, thiếu máu tiêu huyết)
3.2.2. Acetaminophen (Paracetamol)
 Hiệu ứng dược lý: Là chất chuyển hóa có hoạt tính của Acetanilid và phenacetin trong cơ thể → có tác dụng giảm đau
hạ sốt
 Thuốc kết hợp với protein ở tỷ lệ thay đổi, phần lớn thuốc được chuyển hóa ở gan dưới dạng glycuro (60%) hay sulfuro
hợp (35%) và được bài tiết vào nước tiểu, một phần nhỏ bị hydroxyl hóa bởi CYP450 N-acetyl-p – benzoquinoniemin
 Thuốc kết hợp với protein ở tỷ lệ thay đổi, phần lớn thuốc được chuyển hóa ở gan dưới dạng glycuro (60%) hay sulfuro
hợp (35%) và được bài tiết vào nước tiểu, một phần nhỏ bị hydroxyl hóa bởi CYP450 N-acetyl-p –
benzoquinoniemin(NAPQI)
Oxyh (Cyt P450) N-acetyl-p-benzoquinoneimin (Gây độc tế bào gan khi thiếu glutathion)
 Liên hợp với –SH/glutathion Acid mercapturic
 Liên hợp với acid glucuronic
 Liên hợp với acid sulfuric
 Độc tính
 Đôi khi nổi mẫn đỏ, mề đay
 Khi dùng liều cao kéo dài hay quá liều, thuốc có thể gây hoại tử tế bào gan và thận
Liều gây độc gan: 10 – 15g (150 - 250 mg/kg)

Chữa trị:
 4 giờ sau khi uống: than hoạt
 N-acetyl cystein
Biểu lộ độc tính acetaminophen theo thời gian
Triệu chứng Thời gian từ khi uống (giờ)

Buồn nôn, đau bụng, chán ăn 48
Tăng transaminase gan 12 - 36
Dấu hiệu tổn thương gan lâm sàng, đau hạ sườn phải, gan to 48 - 96
cứng, vàng da, RL đông máu
Nồng độ enzym gan tăng cao nhất 72 - 96
 Mẫn cảm với paracetamol
 Suy tế bào gan
 Một số dạng phối hợp thường gặp
 Phối hợp các thuốc NSAIDs với Paracetamol trong điều trị đau có kèm viêm
 Phối hợp các thuốc giảm đau ngoại vi (Paracetamol) với các thuốc giảm đau trung ương yếu (Tramadol, Codein) nhằm
tằng cường tác dụng giảm đau và giảm tác dụng phụ
Chế phẩm: Paracetamol dạng phối hợp:
 Paracetamol - Codein
 Alaxan = Paracetamol + Ibuprofen
 Ultracet = Paracetamol + Tramadol
Lưu ý:
 Cafein và Phenylpropranolamin gây cơn tăng HA

 Dạng sủi bọt: Do tạo thành muối natri citrat và natri tartrat → hạn chế dùng BN kiêng muối (tăng huyết áp, suy thận)
Acetaminophen
 Thuốc giảm đau không cần toa thông dụng nhất ngoại trừ hoại tử gan là độc tính nguy hiểm nhất khi quá liều  tránh dùng
cho người bệnh gan nặng
 Thuốc có một mức liều tối đa cho phép
 đạt được tác dụng giảm đau mạnh, không khuyến khích tăng liều mà khuyến khích nên phối hợp các chất khác nhóm để
tránh lặp lại cùng một kiểu tác dụng phụ
Chống chỉ định
 Có tiền sử mẫn cảm với Floctafenine
 Suy tim nặng, bệnh mạch vành
 Phụ nữ có thai và cho con bú, trẻ em
3.3. THUỐC CÓ TÁC DỤNG GIẢM ĐAU THUẦN TÚY
Floctafenine Biệt dược: Idarac
 Chỉ định: Điều trị các chứng đau cấp tính và mạn tính ở người lớn
 Tác dụng phụ – Độc tính
 Phản ứng kiểu phản vệ
 Triệu chứng tiêu hoá: buồn nôn, nôn, tiêu chảy
 Tiểu buốt, phù
 Mệt mỏi, lừ đừ
Lưu ý: Thuốc giảm đau ngoại vi
 Mỗi thuốc giảm đau có một mức liều tối đa cho phép và không nên vượt quá mức này
 Để đạt tác dụng giảm đau mạnh, không nên tăng liều mà khuyên nên phối hợp các thuốc khác nhóm
 Không được phối hợp thuốc có cùng kiểu độc tính gây tương tác bất lợi:
 Corticoid + NSAIDs
 Meloxicam + Diclofenac
Các yếu tố chính làm tăng nguy cơ loét/chảy máu đường tiêu hóa khi dùng NSAIDS
 Đang sử dụng một thuốc NSAID không phối hợp hai thuốc kháng viêm NSAID
 Sử dụng phối hợp với corticoid không nên phối hợp thuốc kháng viêm NSAID với corticoid
 Sử dụng NSAID liều cao
 Người cao tuổi
 Tiền sử loét, chảy máu đường tiêu hóa
 Đang dùng aspirin
 Uống rượu
 Đang sử dụng thuốc kháng đông
Bậc I: Thuốc giảm đau không opioid
 Acetaminophen: Độc tính trên gan khi sử dụng quá liều. Liều tối đa được đề nghị 4g/ngày cho người lớn khỏe mạnh
 Aspirin: Hiện nay đã ít sử dụng, chỉ dùng với liều thấp cho chỉ định tim mạch
 Nimesulid: gây độc cho gan, hiện không còn sử dụng ở Mỹ và một số nước khác
 Thuốc chọn lọc trên COX-2: Rofecoxib và Valdecoxib gây gây độc tính trên tim mạch, hiện không còn sử dụng
Khi sử dụng thuốc NSAIDS cần lưu ý:
 Tiền sử:
 Mẫn cảm với NSAIDs
 Xuất huyết tiêu hóa
 Viêm loét dạ dày - tá tràng
 Bệnh tim mạch, suy gan, suy thận
 Phụ nữ có thai, phụ nữ đang cho con bú: Liều chuẩn = Liều có tác dụng tối đa + TDP tối thiểu
 BN đang dùng thêm một loại thuốc khác
 Phối hợp với thuốc khác
 Chuyển đổi thuốc theo bậc thang giảm đau
Giảm nguy cơ loét hệ tiêu hóa
 Cách dùng
 Dùng thuốc khi no
 Uống nhiều nước
 Uống khi ngồi hay đứng
 Tránh rượu, thuốc lá, đồ ăn chua
 Kết hợp thuốc
 Misoprostol
 PPI: Omeprazole, Lanzoprazole Pantoprazole, Rabeprazole
 Kháng H2: Ranitidin, Famotidin, Nizatidin

BÀI 8. THUỐC GIẢM ĐAU OPIOID

PHÂN LOẠI THUỐC GIẢM ĐAU
1. Loại giảm đau chính
Celecoxib
2. Loại giảm đau phụ
CÁC OPOID THƯỜNG DÙNG

1. Loại chất chủ vận mạnh
Morphin
Pethidin (Meperidin)
Methadon
Fentanyl: Sufentanyl, Alfentanyl
2. Loại chất chủ vận yếu và trung bình
Oxycodon, Codein, Dextropropoxyphe, Tramadol
Các opioid trị ho: Codein, Dextromethorphan, Levopropoxyphen
3. Chất chủ vận - đối kháng hỗn hợp
Butorphanon, Nalbuphin, Nalorphin, Levallorphan, Buprenorphin, Pentazocin
4. Chất chủ vận từng phần
Buprenorphin
5. Chất đối kháng opioid: Naloxon, Naltrexon
"Opioid" là thuật ngữ cho một số chất tự nhiên (ban đầu có nguồn gốc từ cây thuốc phiện opium): morphin, codein và các
chất tương tự bán tổng hợp và tổng hợp (pethidin, methadon, fentanyl) mà gắn với các thụ thể opioid đặc hiệu
Đau là một cảm giác và cảm xúc khó chịu ở một người do tổn thương các mô hiện diện có hoặc tiềm ẩn, hoặc được mô tả
giống như có tổn thương thực sự mà người đó đang phải chịu đựng
 Tính chất đa hướng của đau
 Tổn thương thực thể
 Rối loạn nhận thức
 Đau
 Rối loạn cảm xúc
 Phân biệt cảm giác:
 Tính chất - Cường độ
 Thời gian - Không gian
 Cảm xúc:
 Khó chịu - Bực bội
 Lo lắng - Trầm cảm
 Nhận thức
 Vì đau không quan tâm bên ngoài - Nhận xét về tình trạng đau
 Nhớ lại cơn đau đã trải qua
 Hành vi thái độ
 Dấu hiệu sinh tồn
 Bằng lời
 Vận động

 Đường dẫn truyền cảm giác đau
 Các chất gây đau ở ngoại vi

 Các kích thích: trực tiếp bằng cơ chế vật lý
 Gián tiếp bằng cơ chế hoá học→gây ra tổn thương mô
 Sự tích tụ nhanh chóng nhiều chất gây đau:
 Các amines: histamine, serotonine, bradykinine
 Các prostaglandines
 Các ions: H+, K+
 Các chất gây đau sẽ:
 Kích thích các thụ thể nhận cảm giác đau
 Hoặc làm giảm ngưỡng đau, làm các thụ thể nhận cảm giác đau trở nên nhạy cảm với các kích thích
 Các thụ thể nhận cảm giác đau:
 Thụ thể nhận cảm giác đau nhiệt cơ học: mô da, cơ xương khớp
 Thụ thể nhận cảm giác đau đa thể thức: các cơ quan nội tạng
 Phân loại thuốc giảm đau
 Thuốc giảm đau trung ương (opioid):
 Thuốc phiện và dẫn chất: Morphin, Codein, Oxycodon
 Thuốc tổng hợp: Meperidin, Methadon, Fentanyl, Tramadon
 Thuốc tác dụng giảm đau, hạ sốt, kháng viêm
 Thuốc tác dụng giảm đau, hạ sốt
 Thuốc tác dụng giảm đau thuần túy
 Định nghĩa: Làm giảm hoặc làm mất cảm giác đau và không tác động lên nguyên nhân gây đau. Khác với thuốc mê,
thuốc giảm đau không làm mất các cảm giác khác
 Nguyên tắc sử dụng thuốc giảm đau
 Lựa chọn thuốc thích hợp
 Đủ liều - Đúng giờ - Khoảng cách giữa các lần đều đặn
 Không kết hợp thuốc cùng bậc trong cùng một nhóm
 Lưu ý các chống chỉ định của thuốc
 Điều trị các tác dụng phụ của thuốc nếu có
 Đánh giá hiệu quả của thuốc
 Ưu tiên đường uống
 Thuốc hỗ trợ để giảm tác dụng phụ
THUỐC GIẢM ĐAU OPIOID
 Đặc điểm chung
 Giảm đau, gây khoan khoái, an thần và gây ngủ
 Ức chế trung tâm hô hấp, trung tâm ho
 Gây co đồng tử
 Gây táo bón, buồn nôn hay nôn
 Các thuốc chính
 Loại giảm đau khá mạnh (bậc 2): Codein, Tramadol
 Loại giảm đau rất mạnh (bậc 3): Morphin, Methadon, Pethidin, Fentanyl
 Nguồn gốc và thành phần thuốc phiện (opium)
 Cây thuốc phiện được biết cách đây hàng ngàn năm
 1805 Friedrich Serturner chiết xuất ra được Morphin

Opioid tổng hợp:

 Dựa cấu trúc hóa học của morphin  các dẫn xuất có tác dụng giảm đau mạnh và ít tác dụng phụ: Meperidin, Methadon
Fentanyl, Pentazocin
MORPHINE
1. Tác dụng
 Tác dụng trên TKTƯ
 Giảm đau: mạnh, nội tạng, chọn lọc
 An thần - Gây ngủ: liều thấp hơn liều giảm đau→ tạo sự lắng dịu, yên tĩnh ở bệnh nhân
 Gây ngủ ở người bình thường
 Trên tâm thần: sảng khoái, tăng trí tưởng tượng, cảm giác phù du, thoát tục
 Trên hô hấp:
 Ở liều điều trị ít ảnh hưởng trên hô hấp
 Liều cao ức chế trung tâm hô hấp ở hành tủy, làm trung tâm này giảm nhạy cảm với CO 2 nên cả tần số và biên độ hô hấp
đều giảm
 Morphin gây suy hô hấp tỷ lệ với liều dùng
 Morphin và dẫn xuất (codein) ức chế phản xạ ho do tác động lên trung tâm ho ở hành tủy
 Tác dụng trên vùng dưới đồi: làm giảm thân nhiệt
 Tác dụng nội tiết
 Morphin làm giảm LH, FSH, ACTH, TSH
 Kích thích phóng thích ADH
 Co đồng tử: co đồng tử
 Tác dụng gây buồn nôn, nôn ở liều thấp
 Tác dụng ngoại biên
 Trên tim mạch:
 Liều điều trị: không ảnh hưởng trên tim mạch
 Liều cao gây suy yếu cơ tim và hạ huyết áp
 Trên da: Ở liều điều trị, morphin gây giãn mạch da, ngứa
 Trên sự tiết dịch: giảm sự tiết dịch, trừ mồ hôi
 Trên cơ trơn
 Chậm làm trống dạ dày, chậm nhu động ruột gây táo báo
 Co thắt cơ vòng bàng quang gây bí tiểu và gây có thắt cơ vòng oddi và tăng áp suất trong ống mật chủ, giảm tiết dịch tiêu
hóa
2. Cơ chế tác động
 Receptor muy (µ): não, tủy sống
 µ1 cho đáp ứng giảm đau
 µ2 suy hô hấp, tiêu hoá, co đồng tử, khoan khoái
 Receptor kappa (κ): não, tủy sống
 Cho đáp ứng giảm đau, suy hô hấp kém hơn µ, co đồng tử, an thần
 Receptor delta (δ): não, tác dụng giảm đau của opioid
 Các opioid có thể gắn trên cả 3 loại receptor nhưng có ái lực và hiệu lực khác nhau
 Chất chủ vận opioid (Opioid agonists)
 Chất chủ vận từng phần (Partial agonist)
 Chất đối kháng opioid (Opioid Antagonists)
 Chất chủ vận - đối kháng hỗn hợp (Mixed agonists – Antagonists)
THUỐC Loại receptor

µ κ δ
Morphin ++ + +
Fentanyl +++ + +
Pentazocin - ++ O
Buprenorphin P - O
Naloxon - - -
Nalorphin - + O
 R ở vùng trên tủy sống cho đáp ứng nâng ngưỡng cảm giác đau
 R ở tại tủy sống cho đáp ứng ức chế phóng thích chất P
 Peptid opioid: đó là các peptid thiên nhiên tác động giống morphin
 Có 3 loại peptides được xác định :
 Các enkephalin (Leu-enkephalin-met-enkephalin)

 Các endorphin ( β-endorphin)

 Các dynorphin
 Các peptids này gắn với receptor opioid và có thể bị thay thế bởi các chất kháng opioid
 Có chức năng như chất trung gian truyền đạt thần kinh
 Chất điều tiết thần kinh
 Chất nội tiết thần kinh
3. Dược động
 Hầu hết các opioid ngoại sinh hấp thu tốt qua nhiều đường (uống, tiêm tĩnh mạch, dưới da, qua trực tràng, qua niêm
mạc mũi, hoặc hít vào như khói)
 Chuyển hóa thuốc qua lần đầu ở gan cao, SKD đường uống 25%.
 Các opioid phân phối đến các mô, nơi tích luỹ chủ yếu là cơ vân
 Liên hợp với acid glucuronic tạo chất chuyển hoá không hoạt tính (morphin-3-glucuronid) hoặc có hoạt tính
(morphin-6-glucuronid) có tác dụng giảm đau mạnh hơn morphin. Khi dùng lâu, morphin-6-glucuronid có thể gây tích
luỹ
 Phần lớn thải trừ qua thận/ 24 giờ đầu dưới dạng không hoạt tính, một phần không đáng kể được bài tiết vào sữa hoặc mồ
hôi
 Thuốc có thể qua hàng rào máu não và nhau thai
 Morphin có chu kỳ gan - ruột
4. Sử dụng trị liệu
 Giảm đau: cơn đau dữ dội, cấp tính hoặc đau không đáp ứng với các thuốc giảm đau khác (do ung thư, đau sỏi thận, đau
sau phẩu thuật và sau chấn thương, đau trong nhồi máu cơ tim)
 Phù phổi cấp thể nhẹ và vừa
 Thuốc tiền mê trong phẩu thuật: thường phối hợp với atropin hay scopolamin
 Phối hợp với thuốc khác để gây mê
5. Thận trọng và chống chỉ định
 Thận trọng
 Trẻ em, người gìa, PN có thai và cho con bú
 Bệnh gan thận: Morphin, Pethidin, Propoxyphen
 Bệnh nhân nhược giáp, bệnh Addison, suy tuyến yên, rối loạn tiết niệu-tiền liệt
 Không dùng thuốc chủ vận - đối kháng hỗn hợp trên bệnh nhân đã dùng chất chủ vận thuần túy
 Xét nghiệm doping (+)
 Chống chỉ định
 Tổn thương đầu, phẫu thuật đường ruột và mật
 Hen phế quản, suy hô hấp, suy gan nặng
 Trẻ em dưới 5 tuổi
 Ngộ độc rượu, barbiturat, CO và những thuốc ức chế hô hấp khác
 Gia tăng độc tính opioid khi dùng chung: Phenothiazin, Benzodiazepin, Alcol, thuốc chống trầm cảm
6. Tác dụng phụ - độc tính
 Thường gặp:
 Buồn nôn, nôn
 Buồn ngủ, co đồng tử, táo bón, bí tiểu
 Ít gặp: ức chế hô hấp, bồn chồn, ngứa, co thắt túi mật, co thắt phế quản
 Độc tính cấp tính (quá liều):
 Liều ngộ độc trầm trọng 0,05 - 0,06g/lần
 Liều gây tử vong 0,1 - 0,15 g
 Tác dụng độc chủ yếu là giảm tần số và biên độ thở, có thể tiến triển đến ngưng thở. Các biến chứng khác (phù phổi,
thường phát triển trong vài phút đến vài giờ sau khi dùng quá liều opioid) và tử vong chủ yếu do tình trạng thiếu oxy.
Đồng tử co nhỏ. Mê sảng, tụt huyết áp, nhịp tim chậm, hạ nhiệt cơ thể, và bí tiểu có thể xảy ra
 Mãn tính: lệ thuộc thuốc
 Người nghiện:
 Dung nạp thuốc nhanh, với nhu cầu về liều leo thang. Có thể sử dụng liều gấp 10 - 15 lần liều trị liệu hay cao hơn để
đạt cảm giác mong muốn
 Khi không tiếp tục dùng thuốc sẽ có hội chứng thiếu thuốc xảy ra khoảng 6 - 12h sau liều thuốc cuối như:
+ Ngáp, ớn lạnh, chảy nước mắt nước mũi, run rẫy, tim đập nhanh, tăng huyết áp
+ Sốt, giãn đồng tử, nôn ói, đau quặn bụng, tiêu chảy, vật vã, co giật
 Một hội chứng cai opioid nhẹ có thể xảy ra chỉ sau vài ngày sử dụng. Mức độ nặng của hội chứng tăng lên cùng với liều
opioid và thời gian phụ thuộc
 Xác định lâm sàng
 Chẩn đoán sử dụng opioid thường được dựa lâm sàng và đôi khi với xét nghiệm nước tiểu; các xét nghiệm trong phòng
lab được thực hiện khi cần để xác định các biến chứng liên quan đến thuốc. Nồng độ thuốc không đo được

 Quen thuốc là do:

 Tăng tốc độ chuyển hóa
 Biến đổi sinh hóa trên tế bào nơi tiếp thu
 Cơ chế nội cân bằng: do sự thích ứng ngược tại nơi tác động. Thuốc tác động lên TKTƯ gây sự thưởng làm hệ thống bị
rối lọan  thích ứng ngược  giảm tác dụng của thuốc. Sự đáp ứng để bù  dung nạp thuốc
 Khi rút thuốc khỏi hệ thống thì phản ứng bù chiếm ưu thế nên gây hội chứng cai thuốc
Sử dụng Opioid  adenylylcyclase  giảm AMPc
 Dung nạp là tình trạng đáp ứng của cơ thể với một chất, được biểu hiện bằng sức chịu đựng của cơ thể ở liều lượng nhất
định của chất đó. Khả năng dung nạp phụ thuộc vào cơ địa và tình trạng của cơ thể. Khi khả năng dung nạp thay đổi, cần
thiết phải thay đổi liều lượng của chất đã sử dụng để đạt được cùng một hiệu quả
 Quá liều là tình trạng sử dụng một lượng chất ma túy lớn hơn khả năng dung nạp của cơ thể ở thời điểm đó, đe dọa tới tính
mạng của người sử dụng nếu không được cấp cứu kịp thời
II. CÁC LOẠI OPIOID THƯỜNG DÙNG

1. Loại chất chủ vận mạnh: Morphin, Pethidin, Methadon, Fentanyl
1.1. Morphin
 Liều chuẩn là liều có tác dụng giảm đau (10mg)
 Hầu hết BN đau được khống chế ở liều từ 10-30mg 4 giờ 1 lần
 Nếu BN bị cơn đau đột ngột: môt liều morphin cấp cứu dùng ngay và nhắc lại sau một giờ nếu cần thiết
 Hydromorphon (Dilaudid): gấp 8 lần morphin (uống)
 Khởi phát nhanh. Thời gian tác dụng: 3-4 giờ
 Ung thư giai đoạn cuối
 Thuốc điều trị hỗ trợ:
 Thuốc chống nôn ói
 Thuốc nhuận tràng
 Thuốc corticoid
 Thuốc trị rối loạn tâm lý:
Thuốc chống lo âu
Thuốc chống trầm cảm
2. Pethidin (Meperidin)
 Tác dụng
 Giảm đau kém hơn Morphin
 Liều giảm đau tương đương morphin ít gây suy hô hấp cho trẻ sơ sinh. Không giảm ho
 Ít gây nôn và táo bón
 Khoái cảm, an thần, làm dịu, ức chế hô hấp
 Thời gian tác động ngắn và hệ số trị liệu thấp
 Gây co giật (khi suy thận hay dùng liều cao)
 Có tác dụng kháng cholinergic
 Dược động:
 Hấp thu ở đường tiêu hoá, sinh khả dụng thấp (50%). Phát huy tác dụng nhanh (sau 15 phút, kéo dài 2-4h)
 Chuyển hóa ở gan thành normeperidin, dễ tích lũy gây ngộ độc. Thuốc vào được não
 Đào thải qua thận
 Sử dụng trị liệu
 Giống như morphin
 Các trường hợp khác như: đau do co thắt động mạch vành, co thắt niệu đạo, niệu quản
 Dùng đường tiêm có tiềm lực bằng 1/10 tiềm lực của morphin. Vì thuốc hấp thu kém nên liều uống cho hiệu lực bằng 25-
30% liều tiêm
 Tương tác
 IMAO gây nguy hiểm
 Clopromazin, phenobarbital làm tăng nhiễm độc pethidine
 Không dùng chung với chất ức chế enzyme chuyển hóa thuốc, suy thận
 Tác dụng không mong muốn: Giống như morphin
 Chống chỉ định:
 Người đang dùng các thuốc ức chế thần kinh trung ương
 Thiểu năng gan thận
 Nhịp tim nhanh
 Phụ nữ đang mang thai và cho con bú

3. Methadon
 Tác dụng
 Có tác dụng giảm đau tương tự morphin (nhanh và kéo dài hơn morphin). Rất hiệu quả khi dùng đường uống
 Ít gây táo bón và gây lệ thuốc thuốc chậm, gây khoái cảm yếu, hội chứng thiếu thuốc nhẹ hơn nhưng kéo dài hơn
morphin
 Gây tích lũy và dễ gây buồn nôn, nôn
 Dược động
 Hấp thu hoàn toàn và nhanh chóng qua đường uống (90%), tác dụng sau 30 phút uống
 Gắn kết với protein huyết tương (60-90%), qua nhau thai và sữa mẹ
 Chuyển hóa chủ yếu ở gan
 Thải trừ chủ yếu qua nước tiểu
 Ngoài chỉ định trị liệu như morphin, methadon còn có thể dùng để cai nghiện do opioid đặc biệt là heroin
 Levomethadyl acetat (L-α- acetyl methadol) là dẫn xuất của methadon có T1/2 dài (2 - 3 ngày dùng 1 lần)
 Cai nghiện: Là ngừng sử dụng hoặc giảm đáng kể chất ma túy mà người nghiện thường sử dụng (nghiện) dẫn đến việc
xuất hiện hội chứng cai và vì vậy người bệnh cần phải được điều trị
4. Fentanyl
 Tác dụng
 Giảm đau nhanh và mạnh nhất (gấp 80-100 lần morphin), và tác dụng đạt mức tối đa sau 2 – 3 phút dùng thuốc, kéo
dài 1-2 giờ
 Gây suy hô hấp ngắn hơn morphin, liều cao gây co cứng cơ đáng kể
 Dược động:
 Thường dùng đường tiêm, bị chuyển hoá ở gan và giảm hoạt tính và thải trừ qua nước tiểu dạng không có hoạt tính
 Thuốc vào não, bào thai và sữa mẹ
 Giảm đau trong và sau phẫu thuật
 Phối hợp với droperidol để gây mê, sử dụng an toàn hơn morphin
 Tiền mê
 Giảm đau sau phẫu thuật
 Sufentanyl: giảm đau gấp 10 lần Fentanyl
 Alfentanyl:
 Tác dụng nhanh và ngắn hơn sufentanyl nên còn dùng gây mê theo đường IV
 Thường được dùng để khởi mê và giảm đau, phối hợp với thuốc mê loại barbiturat, nitơ oxyd
 Tác dụng không mong muốn
 Gây nghiện
 Khi dùng liều cao gây ức chế hô hấp
 Co cơ, hạ huyết áp tạm thời, kích ứng chỗ tiêm
• Chống chỉ định
 Phụ nữ mang thai
 Người suy hô hấp, tuần hoàn
2. LOẠI CHẤT CHỦ VẬN YẾU VÀ TRUNG BÌNH: Oxycodon, Codein, Dextropropoxyphe, Tramadol
 Oxycodon
 Tác dụng tương tự morphin
 Hấp thu tốt qua đường uống, thời gian tác dụng 3-5 giờ
 Tác dụng phụ giống như morphin
 Codein
 Giảm đau yếu hơn morphin.
 Tỉ lệ chuyển đổi từ codein uống sang morphin uống là 10:1
 Thường được phối hợp với các thuốc khác (paracetamol, aspirin) để tăng cường giảm đau
 Tác dụng phụ: cơ bản giống các thuốc có thuốc phiện
 Các opioid trị ho Thuốc ức chế trung tâm ho ở hành não
 Codein
 Dextromethorphan
 Levopropoxyphen
 Dextropropoxyphen
 Propoxyphen có công thức gần giống methadon, tác động chủ yếu trên receptor muy
 Hiệu lực giảm đau yếu, chỉ bằng ½ đến 2/3 codein: 90-120 mg Propoxyphen = 60 mg codein hoặc = 600 mg aspirin

 Tác dụng phụ:

 Thường gặp là: buồn ngủ, trầm dịu, buồn nôn và nôn, chán ăn, táo bón, liều cao gây ảo giác, lẫn lộn, tỷ lệ lạm dụng thuốc
giống codein
 Do độc tính trên tim mạch nên khuyến cáo không sử dụng
 Dùng để giảm đau nhẹ và trung bình
 Thuốc thường được phối hợp với các thuốc khác để tăng cường tác dụng giảm đau:
 Dextropropoxyphen + paracetamol = DI-ANTALVIC
 Tramadol
 Tác dụng
 Thuốc giảm đau tổng hợp mới
 Cơ chế tác dụng: chủ vận yếu trên receptor µ, ức chế thu hồi noradrenalin và serotonin ở thần kinh trung ương
 Tỉ lệ chuyển đổi từ Tramadol uống sang Morphin uống là 5:1
 Giảm đau trong: đau nặng hoặc trung bình trong các trường hợp đau mạn tính
 Thuốc thường được phối hợp với các thuốc khác để tăng cường tác dụng giảm đau: Tramadol + Paracetamol
 Chỉ định
 Đau nặng và trung bình
 Trường hợp thuốc khác không hiệu quả hay CCĐ
 Phối hợp các thuốc giảm đau ngoại vi (Paracetamol) với các thuốc giảm đau trung ương yếu (Tramadol, Codein) nhằm
tằng cường tác dụng giảm đau và giảm tác dụng phụ
 Chống chỉ định
 Mẫn cảm với thuốc hoặc opioid
 Ngộ độc cấp các thuốc ức chế thần kinh trung ương như: rượu, thuốc ngủ, các opioid hoặc các thuốc điều trị rối lọan tâm
thần
 Người đang dùng thuốc IMAO hoặc mới dùng (ngừng thuốc chưa đến 15 ngày)
 Suy hô hấp, suy gan nặng
 Trẻ em dưới 15 tuổi
 Phụ nữ đang cho con bú
3. Chất chủ vận - đối kháng hỗn hợp: Butorphanon, Nalbuphin, Nalorphin, Levallorphan, Buprenorphin, Pentazocin
 Đối kháng R muy nên có thể gây hội chứng thiếu thuốc ở người nghiện
 Chủ vận R kappa, gây an thần, giảm đau, và ức chế hô hấp.
 Tác dụng giảm đau yếu và ngắn hạn hơn morphin nhưng không gây sảng khoái
 Áp dụng điều trị: Cơn đau nặng, mãn tính hoặc khi bệnh nhân không dùng được các thuốc giảm đau khác
4. Chất chủ vận từng phần: Buprenorphin
 Tác dụng giảm đau 0,4mg IM tương đương 10mg morphin, thời gian tác dụng 6-9 giờ
 Thuốc ít gây lệ thuộc thuốc
 Chất đối kháng opioid: Naloxon, Naltrexon

 Đặc điểm:
 Khi không có chất chủ vận: thuốc không có tác động
 Khi bệnh nhân ngộ độc morphin: thuốc phát huy tác động đối kháng làm mất các triệu chứng ngộ độc một cách hoàn
toàn và nhanh chóng (1-3 phút)
 Ở người nghiện morphin: các chất này làm xuất hiện hội chứng thiếu thuốc nặng
 Khi dùng lâu dài các chất này: không có sự dung nạp hoặc hội chứng thiếu thuốc
Sử dụng trị liệu
 Naloxon
 Dược động: bị mất hoạt tính khi uống, IV tác dụng nhanh sau 2-3
phút
 Tác dụng: đối kháng trên R-morphin
Chỉ định
 Trị ngộ độc cấp các opiat và opioid.
 Xác định không lệ thuộc vào thuốc có opiod ở người nghiện đã
cai: 0,2mg IV, khi không có phản ứng sau 2 - 3 phút, tiêm lại 0,4mg
 Trị hôn mê do ngộ độ cấp
 Naltrexon: Duy trì hiệu qủa cai nghiện
 Liều đầu tiên 25mg tiếp theo 50mg mỗi ngày vào những ngày sau
 Do thời gian tác động kéo dài (24-48h) ta điều trị duy trì cách
ngày bằng đường uống ở liều 50mg/ ngày

BÀI 9. THUỐC KÍCH THÍCH HỆ GIAO CẢM

(CƯỜNG GIAO CẢM)
Các thụ thể hệ giao cảm

THỤ THỂ HIỆN DIỆN ĐÁP ỨNG KHI KÍCH THÍCH GIAO CẢM
α1  Cơ trơn mạch máu  Co mạch
 Cơ trơn đường niệu  Co cơ vòng
 Cơ tia mống mắt  Co cơ tia  giãn đồng tử
 Gan  Ly giải glycogen, ↑ tân tạo đường
α2  Tận cùng TK giao cảm  Giảm phóng thích NE
 Cơ trơn mạch máu  Co mạch
 Tế bào β tụy đảo  Giảm tiết insulin
β1  Tim  ↑ nhịp, ↑tốc độ dẫn truyền A-V, ↑SCBCT
 TB cận cầu thận  ↑ tiết Renin
β2  Cơ trơn: các tuyến, cơ trơn mạch máu/ cơ vân  Giãn cơ trơn
+ các tạng
 Cơ xương  ↑ Tái hấp thu K+ vào cơ
 Gan  Ly giải glycogen, ↑ tân tạo đường (#α1)
 Các thuốc kích thích TRỰC TIẾP hệ giao cảm
1. Epinephrin: Adrenalin
2. Norepinephrin: Noradrenalin
3. Dopamin: Intropin
4. Isoproterenol: Isuprel
5. Phenylephedrin
6. Clonidin: Catapressan
 Các thuốc kích thích GIÁN TIẾP hệ giao cảm
1. Ephedrin
2. Amphetamin

CÁC THUỐC KÍCH THÍCH TRỰC TIẾP HỆ GIAO CẢM

1. Epinephrin (Adrenalin)
 Cơ chế: hoạt hóa tất cả thụ thể hệ giao cảm
 Tác dụng
 Mạch:
 Liều cao gây co mạch ngoại biên (1)
 Liều thấp giãn (mm cơ, gan, β2)
 Tim: Kích thích β1 gây  nhịp tim,  SCBCT,  HA   HAmax, HAmin  nhẹ
 Các cơ quan khác:
 Hô hấp: giãn cơ trơn khí phế quản
 Tiêu hóa: giãn cơ trơn tiêu hóa
 Tiết niệu: giãn cơ bài niệu, co cơ vòng BQ  bí tiểu
 Chuyển hóa:
 Tăng phân hủy glycogen (1,β2)
 Giảm tiết Insulin (2)   đường huyết
 Dược động học:
 Hấp thu: tốt qua đường tiêm và tại chỗ, không dùng bằng đường uống (bị phân hủy bởi men MAO, COMT ở hệ tiêu hóa
và ở gan)
 Đào thải: qua thận
 t1/2: ngắn, vài phút
 Chỉ định:
 Chống dị ứng (co mạch, ức chế giải phóng histamin + leukotrien/tb mast, β)
 Điều trị hen
 Các tình trạng tụt huyết áp, shock phản vệ
 Ngừng tim đột ngột (tiêm tĩnh mạch trung tâm hoặc truyền tĩnh mạch nhỏ giọt)
 Phối hợp với thuốc tê kéo dài thời gian tác dụng thuốc tê
 Tăng huyết áp
 Cường giáp
 Lo âu, hồi hộp (kích thích TKTW)
 Loạn nhịp tim
 Dạng trình bày: Ống tiêm 1ml=1mg Adrenalin hydrochlorid
 Sử dụng: IM, IV, SC
2. Norepinephrin (Noradrenalin)
 Tác dụng
 Tác động  và 1 # Epinephrin nhưng ít tác động 2  gây co mạch mạnh   huyết áp
 Tác động trên chuyển hóa đường ít hơn E
 Giống Epinephrin
 Lưu ý: gây co mạch mạnh nên dễ gây hoại tử tại chỗ tiêm  nên tiêm truyền nhỏ giọt tĩnh mạch
 Dạng trình bày: ống 1ml=1 mg
 Chỉ định: nâng huyết áp

3. Dopamin
 Tác dụng: đáp ứng khác nhau phụ thuộc vào liều
 Liều thấp: tác dụng Rc-Dopaminergic (D1) gây giãn mạch thận   lượng máu đến thận,  độ lọc cầu thận
 Liều trung bình: tác động β1  sức co bóp cơ tim
 Liều cao: kích thích α gây co mạch
 Dược động học: t½ ngắn
 Chỉ định:
 Tất cả các trường hợp shock, riêng shock do giảm thể tích phải bù đầy đủ thể tích trước khi dùng dopamin
 Suy tim ứ huyết
 Tránh dùng chung các thuốc IMAO, hoặc phải giảm liều.
 Quá liều: biểu hiện của cường giao cảm (buồn nôn, ói mửa, loạn nhịp tim, tăng huyết áp) ngưng thuốc hoặc giảm liều
 Dạng trình bày: ống 200mg/5ml
 Các thuốc kích thích trực tiếp hệ giao cảm: Dobutamin (Dobutrex)
 Cấu trúc # Dopamin, tác động trực tiếp thụ thể
 Tác động dược lý:
  lực co bóp cơ tim (β1), ít ảnh hưởng lực đề kháng ngoại biên
  nhịp tim do tăng tốc độ dẫn truyền nhĩ thất (yếu)
  nhịp tim + HA (tốc độ truyền quá nhanh)
  tốc độ đáp ứng thất/rung nhĩ, ngoại tâm thu thất (±)
  kích thước ổ nhồi máu ( nhu cầu sử dụng oxy)
 T1/2= 2 phút
 Đạt nồng độ ổn định sau 10 phút (TTM)
 Chỉ định:
 Suy tim mất bù sau phẫu thuật tim

 Suy tim ứ huyết

 Nhồi máu cơ tim cấp
4. Isoproterenol (Isuprel)
 Cơ chế tác dụng: kích thích giao cảm (kích thích Rc , ít tác động trên RC )
 Tác dụng dược lý:
 Rc 1:  sức co bóp cơ tim,  nhịp tim (> Epinephrin)
 Rc 2: Giãn mạch, và giãn hầu hết các cơ trơn (kể cả cơ trơn khí phế quản)
 Dược động học: Chủ yếu bị phá hủy bởi men COMT, ít bị ảnh hưởng bởi men MAO  tác dụng dài hơn Epinephrin và
Norepinephrin
 Chỉ định:
 Kích thích tim trong những trường hợp: rối loạn nhịp chậm, block tim, dự kiến đặt máy tạo nhịp, xoắn đỉnh
 Hen, shock: thay thế bằng những thuốc cường giao cảm khác
 Các biệt dược khác: Isoprenalin, Novodrin, Aleudrin
 Dẫn xuất của Isoproterenol (chọn lọc β2)  Metaproterenol (Alupent), Terbutalin (Brethine, Bricanyl), Albuterol
(Salbutamol): Ventolin, Pirbuterol (Maxair), Formoterol, Salmeterol, Bitolterol mesylat (Tornalate)
 Sử dụng liều cao, tác dụng chọn lọc sẽ mất
 Độc tính
 Hồi hộp đánh trống ngực, nhịp tim nhanh, nhức đầu, đỏ bừng (thường gặp)
 Rối loạn nhịp và thiếu máu cơ tim/ bệnh động mạch vành tiềm ẩn
 Chất chủ vận 2 gây giãn cơ trơn khí phế quản
So sánh tác dụng So sánh tính hoạt hóa thụ thể
5. Phenylephedrin
 Cơ chế và tác dụng dược lý:
 Kích thích chọn lọc α1
 Gây co mạch, tăng huyết áp
 Chỉ định:
 Chống xung huyết trên mũi
 Giãn đồng tử

 Các dẫn xuất khác: Naphazolin, Xylometazolin

6. Clonidin
 Cơ chế: Kích thích chọn lọc α trung ương gây giảm tiết NE  hạ huyết áp
 Hấp thu tốt qua đường uống
 Đào thải qua thận
 Chỉ định: Cao huyết áp
 Tác dụng phụ: Khô miệng, an thần
Tóm
tắt: Rính
chọn lọc
tương đối
của chất
chủ vận
trên Rc
 Epinephrin: 1= 2, 1= 2
 Norepinephrin: 1= 2, 1>>> 2
 Dopamin: D1  
 Dobutamin: tác động trực tiếp thụ thể beta
 Isoproterenol: 1= 2 >>>> 
 Chủ vận 2
 Phenylephedrin: 1> 2>>>> 
 Clonidin: 2> 1>>>> 
 Tính chất các chất cường giao cảm

 Norepinephrin (Noradrenalin) gây co mạch mạnh hơn Epinephrin (Adrenalin)
 Dopamin tác động phụ thuộc liều sử dụng:
 Liều thấp: gây lợi tiểu
 Liều trung bình: tăng co cơ tim tăng HA
 Các dẫn xuất Isoproterenol (chất chủ vận β2 ) gây giãn cơ trơn (khí phế quản, tử cung)
 Phenylephedrin gây co mạch (chống dị ứng)
 Ứng dụng điều trị
Thuốc Tác động thụ thể Chỉ định
Epinephrin Tất cả thụ thể (α, β) Cơn hen cấp tính
Shock, shock phản vệ
Phối hợp thuốc tê/gây tê tại chỗ
NorEpinephrin Thụ thể (α, β1) Shock
Dopamin Dopaminergic/thận, α1, β1 Shock
Suy tim ứ huyết
Isoproterenol β1, β2 Kích thích tim
Chủ vận β2 β2 Hen phế quản, co thắt cơ trơn KPQ
Phenylephedrin α1 Dị ứng mũi
Gây giãn đồng tử
Clonidin α2 trung ương Tăng huyết áp
 THUỐC KÍCH THÍCH GIAO CẢM GIÁN TIẾP

 Kích thích tận cùng thần kinh giao cảm gián tiếp làm tăng NE
 Ngoài ra Ephedrin + Amphetamin: tác động trực tiếp vào thụ thể giao cảm  Xếp vào nhóm tác động hỗn hợp
1. Ephedrin
 Tác dụng dược lý:
 Kích thích TKTƯ, gây khoan khoái, bớt mệt mỏi,  buồn ngủ
 Tác dụng hiệp đồng với thuốc kích thích TKTƯ, đối kháng với thuốc mê và thuốc ngủ ( Cortidasmyl gồm có
Phenobarbital + Ephedrin+ Prednison)
 Kích thích trung tâm hô hấp và vận mạch ở hành não
 Kích thích receptor β1, gây tăng chức năng tuần hoàn
 Không bị men MAO và men COMT phá hủy nên bị chuyển hóa chậm
 Thải trừ chậm

 Chỉ định:
 Xung huyết mũi
 Dị ứng tai mũi họng
 Loạn nhịp tim
 Khó ngủ
 Pseudoephedrin
2. Amphetamin
 Cơ chế: giống Ephedrin
 Tác dụng:
 Gây hưng phấn, giảm mệt mỏi, tăng thành tích thi đấu (> Ephedrin)
 Tác dụng cường giao cảm yếu hơn Ephedrin
 Giảm ăn ngon do giảm thu nhận thức ăn (tác dụng ở vùng dưới đồi) giảm béo phì
 Buồn nôn, choáng váng, đánh trống ngực
 Suy nhược tinh thần
 Một số dẫn xuất của Amphetamin (Metamphetamin, dimethoxyamphetamin) kích thích thần kinh trung ương rất
mạnh, gây loạn thần đều xếp vào chất ma túy.
BÀI 9. THUỐC LIỆT GIAO CẢM (THUỐC ỨC CHẾ HỆ GIAO CẢM)
 Phân loại thuốc

Thuốc ức chế TK giao cảm Guanethidin, Reserpin, Metyrosin
Thuốc tác động tại thụ thể Ức chế β:
Ức chế β1,2 (ức chế beta không chọn lọc)
Ức chế β1 (ức chế beta chọn lọc)
Ức chế 1,2 + Ức chế 
ức chế 1 + NO
Ức chế α :

Ức chế α1,2 (ức chế alpha không chọn lọc)

Ức chế α1 (ức chế alpha chọn lọc)
 Thuốc tác động tận cùng sợi TK giao cảm (thuốc ức chế sợi Adrenergic)
Nhóm thuốc này ức chế sự giải phóng NE từ sợi hậu hạch
Guanethidine
Reserpine
Metyrosine
 Các thụ thể hệ giao cảm
Rc HIỆN DIỆN ĐÁP ỨNG KHI KÍCH THÍCH GIAO CẢM
α1  Cơ trơn mạch máu  Co mạch
 Cơ trơn đường niệu  Co cơ vòng
 Cơ tia mống mắt  Co cơ tia  giãn đồng tử
 Gan  Ly giải glycogen, ↑ tân tạo đường
α2  Tận cùng TK giao cảm  Giảm phóng thích NE
 Cơ trơn mạch máu  Co mạch
 Tế bào β tụy đảo  Giảm tiết insulin
β1  Tim  ↑ nhịp, ↑ tốc độ dẫn truyền A-V, ↑ SCBCT
 TB cận cầu thận  ↑ tiết Renin
β2  Cơ trơn: các tuyến, cơ trơn mạch máu/ cơ vân + các tạng  Giãn cơ trơn
 Cơ xương  ↑ Tái hấp thu K+ vào cơ
 Gan  Ly giải glycogen, ↑ tân tạo đường (# α1)
 Thuốc tác động thụ thể

Nhóm Phân nhóm Thuốc Trong Nhóm
Ức chế alpha Ức chế Alpha chọn lọc Prazosin, Terazosin, Doxazosin, Alfuzosin
Ức chế Alpha không chọn lọc Phentolamin, Phenoxybenzamin
Ức chế beta Thế hệ 1: Ức chế Beta không chọn lọc Propranolol, Nadolol, Timolol, Pindolol, Sotalol
Thế hệ 2: Ức chế Beta chọn lọc (tim) Metoprolol, Atenolol, Acebutalol, Bisoprolol, Esmolol
Thế hệ 3 (giãn mạch): ức chế Beta không Labetalol, Carvedilol, Carteolol
chọn lọc + Ức chế Alpha
Thế hệ 3 (giãn mạch) *: ức chế Beta Nebivolol, Betaxolol, Celiprolol
chọn lọc + NO
(*) Ức chế beta thế hệ mới: ức chế beta chọn lọc + giãn mạch thông qua NO
 Ức chế  không chọn lọc
 Phentolamin (Regitine), Phenoxybenzamin (Dibenzylin)
 Cơ chế: đối kháng cạnh tranh NE/Rc
 Tác dụng:  kháng lực mm giãn mạch,  HA
 Chỉ định:
 Điều trị u tủy thượng thận
 Đối kháng tác dụng co mạch của các thuốc cường giao cảm trong gây mê sau khi ngưng thuốc mê: Phentolamine
 Tác dụng không mong muốn:
 Thuốc gây phản xạ giao cảm   nhịp tim
 Hạ HA tư thế
 Ức chế  chọn lọc
 Cơ chế: đối kháng cực mạnh NE (> Phenoxybenzamin) tại 1 với tính chọn lọc cao
 Tác dụng và tác dụng phụ:
 Giãn mạch, giảm CO  giảm huyết áp
 Hạ HA thế đứng và tăng nhịp tim (do phản xạ giao cảm)
 Các thuốc ức chế 1: Prazosin, Trimazosin, Doxazosin, Terazosin
 Chỉ định: bướu lành TLT (ưu tiên), tăng huyết áp
 Ức chế  không chọn lọc
 Cơ chế tác động: Ức chế tác động của Cathecholamin tại Rc 1 và 2  mất tác động giao cảm

 Ức chế  không chọn lọc: Propranolol (Inderal)

 Tim:
  khử cực nút xoang,  dẫn truyền A-V   nhịp
  co bóp cơ tim   CO   HA
 Giảm tiết Renin
 Giảm xung động giao cảm trung ương
 Tác dụng không mong muốn
 Tại tim:
 Ngưng thuốc đột ngột  Rebound (do hiện tượng điều hòa lên) gây đau thắt ngực, NMCT
  sức bóp cơ tim  suy tim
  dẫn truyền A- V  phân ly A- V
  nhịp  nhịp chậm quá mức
 Co mạch/ cơ vân  làm nặng thêm tình trạng co mạch,  thiếu máu ngoại biên/hiện tượng Raynaud, bệnh động mạch
ngoại biên.
 Tác dụng phụ

 Khí phế quản: Gây co thắt khí phế quản  nguy hiểm người bệnh hen
 Hệ thần kinh trung ương: Trầm cảm, mệt mỏi, mất ngủ
 Tác động trên chuyển hóa:
 Giảm đường huyết và gây che lấp triệu chứng hạ đường huyết
 Tăng Triglycerid và LDL-C
 RLDN Glucose  ĐTĐ mới
 Quá liều: Hạ HA, chậm nhịp, kéo dài thời gian dẫn truyền A-V với QRS giãn rộng
 Ức chế  chọn lọc
 Liều thấp có tác dụng ức chế chuyên biệt trên 1
 Liều cao có tác dụng ức chế 2
 Một số tính chất của ức chế 
 Hoạt tính ISA (Intrinsic sympathomimetic activity): Pindolol, Acebutolol
Ngoài t/d ức chế Rc, còn có t/d kích thích hệ giao cảm  giảm t/d không mong muốn: nhịp chậm, giảm cung lượng tim,
hen
 Tính tan trong Lipid: Carvedilol, Propranolol, Metoprolol dễ vào não và gây t/d phụ hệ TKTW, đào thải qua gan 
không nên dùng cho BN suy gan
 Chỉ Định của Ức chế 
 THA
 Đau thắt ngực do gắng sức
 Loạn nhịp (nhịp nhanh trên thất)
 Basedow
 Phòng ngừa xuất huyết thực quản do  ALTMC/ xơ gan
 Suy tim trái nhẹ và vừa
 Migrain
 Chống chỉ định của ức chế 
 Suy tim trái rõ, EF <35%
 Block A-V độ II, III
 Nhịp chậm, HC suy nút xoang
 Bệnh mm ngoại vi, hội chứng Raynaud
 Hen PQ, COPD

 ĐTĐ đang sd Insulin

ĐƯỜNG THẢI TRỪ Chọn lọc (β1) so với không chọn lọc (β1, β2)
Ức chế Beta KHÔNG CHỌN LỌC Ức chế Beta CHỌN LỌC
 Ức chế  và : Labetalol
 Cơ chế tác dụng: ức chế 1 và 1 (ức chế 1 > 1)
 Tác dụng:
 Giãn động tĩnh mạch
 Nhịp tim chậm, kéo dài dẫn truyền A -V, ức chế co bóp cơ tim
 Giảm HA, ức chế phản xạ giao cảm/tim
 Chỉ định:
 Tăng huyết áp nặng
 Tăng tiết nhiều Catecholamin
 Hen suyễn
 Suy tim rõ
 Block A-V độ 2
 Nhịp chậm
 Ưu Điểm Labetalol
 Rất hiệu quả/điều trị THA (bất kể do nguyên nhân gì)
 Tác dụng hạ HA khởi đầu nhanh, không ảnh hưởng đến nhịp tim và lưu lượng tim
 Dùng trong những cas khẩn cấp, ít gây tụt HA quá mức
 Có cả dạng tiêm và dạng uống
 Carvedilol
 T/d dược lý: ức chế 1 và 1= PropranoloL và >>Labetalol. Thời gian tác dụng dài > Labetalol và Propranolol
 Thực nghiệm: Carvedilol có t/d chống oxy hóa cơ tim, chống tăng sinh nội mạc mạch máu, ISA (-)
 Chỉ định:
 Tăng huyết áp (dùng đơn lẻ/ phối hợp lợi tiểu)
 Tăng huyết áp có kèm suy tim
 Suy tim
 Chống chỉ định: giống Labetalol
 Ức chế beta thế hệ mới: Nebivolol
 Thuốc ức chế thụ thể β1 , thêm tác động giãn mạch qua trung gian NO (Nitric Oxide)
 Thuốc có tác động chống oxy hóa và không ảnh hưởng chuyển hóa đường và chuyển hóa lipid máu

 Chỉ định: tăng huyết áp, suy tim

Nebivolol cơ chế giãn mạch thông qua Nitric Oxide
Kết quả của sự phóng thích NO
 Giảm sức cản mạch máu ngoại biên
 Kiểm soát quá trình xơ vữa động mạch
 Ngăn ngừa huyết khối
 SO SÁNH CÁC ỨC CHẾ β

Thế hệ Ức chế Ức chế Ức chế Phóng thích
thụ thể β1 thụ thể β2 thụ thể α NO
1 + + - -
2 + - - -
3 + + + -
3 + - - +

BẢI 10. THUỐC CHỐNG CƠN ĐAU THẮT NGỰC

(THUỐC ĐIỀU TRỊ THIẾU MÁU CỤC BỘ TẾ BÀO CƠ TIM)
ĐẠI CƯƠNG
 Cơn đau thắt ngưc (CĐTN):
 Một biểu hiện lâm sàng của tình trạng thiếu máu cục bộ cơ tim (TMCBCT) hay suy vành
 Hậu quả của sự mất cân bằng giữa việc cung cấp oxy và nhu cầu tiêu thụ oxy của cơ tim.
 Tình trạng mất cân bằng này có thể do:
 Giảm lưu lượng máu/đm vành (hẹp do mảng xơ vữa hoặc do co thắt mạch vành).
 Gia tăng nhu cầu tiêu thụ oxy một cách không cân xứng với khả năng gia tăng lưu lượng máu/đm vành
MỤC TIÊU ĐIỀU TRỊ
Các nhóm thuốc

1. Nhóm Nitrate
2. Nhóm ức chế kênh Calci (CCB)
3. Nhóm ức chế β-Adrenergic (BB)
I. NHÓM NITRATE
 Cơ chế tác dụng
 Tác dụng dược lý

 Giãn động, tĩnh mạch toàn thân (giãn tĩnh mạch là chủ yếu)  hậu tải và tiền tải   O2 nhu cầu
 Tái phân bố lượng máu dưới nội tâm mạc do  khối lượng máu/ buồng tim.
 Ngoài ra: giãn trực tiếp các đm vành lớn/ thượng tâm mạc +  lưu lượng máu tuần hoàn bàng hệ  O2 cung cấp
 Tác dụng phụ
 Nhức đầu (do giãn mạch não)
 Đỏ bừng (flush) do giãn mạch ngoại vi ở đầu, cổ, vùng xương đòn
 Hạ HA tư thế
 Nhịp tim nhanh đáp ứng và tăng co bóp cơ tim
 Methemoglobin (MetHb) nếu nồng độ Amyl Nitrat/máu cao (Nitroglycerin IV)
Nitrat  Nitric/cơ thể sẽ biến Fe2+ thành Fe3+

 Dung nạp thuốc:

 Sử dụng liều cao và kéo dài (uống, qua da, đường tiêm (IV)  hiệu lực thuốc giảm (# 50% BN).
 Sự dung nạp tỉ lệ với liều dùng và số lần dùng thuốc trong ngày.
 Cơ chế: cạn nhóm Sulfhydryl (khử Nitrat  NO)
 Lệ thuộc thuốc: khi dùng lâu dài Nitrat mà ngưng thuốc đột ngột tử vong đột ngột hoặc NMCT tiến triển.
 Hạn chế dung nạp:
 Ngừng thuốc từ 10-12giờ/ ngày
 Dùng liều thấp nhất có hiệu lực, BN ĐTN do gắng sức  giảm liều ban đêm
 Chuyển hóa ở gan: qua Glutathion-organic nitrat reductase
 Thải qua thận là chủ yếu
 Hấp thu bằng nhiều đường:
 Ngậm dưới lưỡi  t/d nhanh: Isosorbid Dinitrat (Tmax # 6phút), Nitroglycerin: (Tmax # 4ph)
 Uống  có t/d dài nhờ chất chuyển hóa: Isosorbid Monoinitrat: không chịu sự chuyển hóa qua gan lần đầu  hiệu lực
kéo dài hơn
 Để cấp cứu các cơn đau thắt ngực, dạng ngậm dưới lưỡi thông dụng nhất
 Các dạng thuốc tác động dài như dạng uống, dạng dán  khoảng cách giữa các liều ít nhất là 8 giờ để tránh dung nạp.
 Molsidomin
 Cơ chế:
 Cung cấp trực tiếp NO  có tác dụng tương tự Nitrate
 Ức chế kết tập tiểu cầu do ức chế Phospholipase/màng tiểu cầu
 Biệt dược: Corvasal
 Chống chỉ định (nitrate)
 Dị ứng Nitrate
 Hạ HA (HAmax <80 mmHg)
 NMCT cấp (thất P)
 3 tháng đầu thai kỳ
 BN có sd PDEI-V (ức chế phosphodiesterase V) trong 24 giờ
 BN có tăng áp lực nội sọ
II. NHÓM CHẸN KÊNH CALCI
 Cơ chế tác động
2+
 Ức chế dòng Ca / tim: Non- Dihydropyridin
 Giảm lực co bóp của cơ tim
 Giảm nhịp tim và giảm dẫn truyền nhĩ thất
2+
 Ức chế dòng Ca /cơ trơn mmáu: Dihydropyridin giãn mạch
 Nhóm chẹn kênh Calci
 Nhóm Non- Dihydropyridin (Non-DHP):  Nhóm Dihydropyridin (DHP)
 Verapamil, Diltiazem  Giãn mạch vành   cung cấp O2 cơ tim
  co bóp cơ tim,  nhịp tim,  dẫn truyền   tiêu  Giãn cơ trơn động mạch   tiêu thụ O2 cơ tim
thụ O2 cơ tim  T/d phụ:
 T/d phụ:  Nhức đầu
 Nhịp tim chậm  Đỏ bừng mặt
  sức co bóp cơ tim  Hạ huyết áp
 Ức chế dẫn truyền nhĩ thất  Phù ngoại vi (mắt cá chân)
 Tác động trên huyết động CCBs
Tác động Verapamil Diltiazem Nifedipine
Giãn mạch   
Giãn mạch vành   
Tiền tải 0 0 0/
Hậu tải   
Sự co thắt  0/ / (*)
Nhịp tim 0/  /0 (*)
Dẫn truyền AV   0

So sánh tác động trên tim mạch
Các thuốc nhóm ức chế kênh Ca2+ So sánh Amlodipin, Nifedipin
III. NHÓM ỨC CHẾ -ADRENERGIC

 Cơ chế: Giảm nhịp tim , giảm dẫn truyền, giảm co bóp   sử dụng O2 cơ tim (khi nghỉ ngơi và cả khi hđ gắng sức)
 Giảm co bóp  suy tim trầm trọng hơn.
 Block A-V, chậm nhịp.
 Co thắt phế quản (Ức chế  không chọn lọc)
 Che lấp triệu chứng hạ đường huyết /tiểu đường (ức chế  không chọn lọc)
 Tóm tắt chống chỉ định ức chế beta
 Tuyệt đối
 Nhịp chậm <50lần/phút
 Block nhĩ thất độ II- III
 Suy tim nặng không ổn định
 Hội chứng suy nút xoang
 Tương đối
 Hen, bệnh phổi tắt nghẽn mãn tính
 Bệnh co thắt cơ trơn khí phế quản
 Bệnh mạch máu ngoại vi
So sánh các tác dụng huyết động học các nhóm thuốc trong điều trị TMCBTBCT thuốc nhịp tim huyết áp thể tích

IV. THUỐC MỚI

 Thuốc ức chế kênh f
 Cơ chế: ức chế kênh f của tế bào nút xoang   NT đơn thuần, không ảnh hưởng đến huyết động
 Tác dụng dược lý:  nhịp tim   nhu cầu oxy cơ tim, giúp cải thiện triệu chứng và tiên lượng
 Chỉ định: thêm vào khi đã điều trị tối ưu với ức chế beta và nhịp tim >70 lần/phút
 Chế phẩm: Ivabradin (Procoralan)
 Nicorandil
 Chứa 2 t/p: Nitrate và chất mở kênh Kali
 Cơ chế:
 Hoạt hóa kênh ATP potassium giãn mạch vành
 Kích thích phóng thích NO giãn tĩnh mạch (tăng GMPc)
 CĐ: ĐTN kháng trị, thêm vào điều trị thường qui để làm giảm triệu chứng
 CCĐ: hạ HA, PN có thai + cho con bú, TE
 Trimetazidine (Vastarel)
 Ức chế beta oxid hóa a.béo (sd nhiều oxy), tăng chuyển hóa Glucose (lấy năng lượng/tb cơ tim) → giảm nhu cầu sd oxy/
tb cơ tim
 Không ảnh hưởng nhịp tim và huyết động
 Chống đau thắt ngực, thêm vào điều trị thường qui
 CCĐ: Parkinson hoặc run giật
 Ranolazine (Ranexa)
 Ức chế kênh Natri, giảm nồng độ Ca/tb
 CCĐ: Kéo dài QT, bệnh gan, dùng chung thuốc ức chế CYP3A4 (Diltiazem)
 CĐ: không dung nạp hoặc chống chỉ định ức chế beta hoặc phối hợp thêm ức chế beta để không chế tối ưu triệu chứng

BÀI 11. THUỐC TRỢ TIM

I. ĐẠI CƯƠNG VỀ SUY TIM
 Suy tim là một hội chứng lâm sàng phức tạp, là hậu quả của những tổn thương thực thể hay rối loạn chức năng của tim
dẫn đến tâm thất không đủ khả năng tiếp nhận máu và/hoặc tống máu.
 Hậu quả của suy tim là cơ thể không được cung cấp đầy đủ máu và oxy đảm bảo cho các nhu cầu hoạt động bình thường,
gây ra những triệu chứng: khó thở, mệt, đuối sức, ứ trệ tuần hoàn.
PHÂN LOẠI SUY TIM
 Theo chu kỳ tim:
 Suy tim tâm thu: tim mất khả năng co bóp bình thường để tống máu, cung lượng tim thấp, phân suất tống máu EF
giảm (≤ 40%).
 Suy tim tâm trương: tâm thất không đủ khả năng tiếp nhận máu dẫn đến giảm đổ đầy thất trái, tăng áp lực đổ đầy,
cung lượng tim thấp, EF bảo tồn (≥ 50%). Được chia làm 2 loại:
 EF bảo tồn, giới hạn: 41 – 49%.
 EF bảo tồn, cải thiện: > 40%.
 Theo hình thái định khu:
 Suy tim trái: nguyên nhân thường gặp nhất là do tăng huyết áp, hậu quả là ứ máu ở phổi gây khó thở và khó thở khi
nằm.
 Suy tim phải: nguyên nhân thường gặp nhất là do suy tim trái, hậu quả là ứ máu tĩnh mạch và thoát dịch ra ngoài gây
phù, gan to.
 Suy tim toàn bộ.
 Theo cung lượng tim:
 Suy tim cung lượng tim thấp: thường gặp nhất, chỉ số cung lượng tim lúc nghỉ <2,2 L/phút/m 2, không tăng khi gắng
sức, thường gặp sau nhồi máu cơ tim, tăng huyết áp, bệnh van tim.
 Suy tim cung lượng tim cao: ít gặp, chỉ số cung lượng tim >3,5 L/phút/m2 hoặc trên giới hạn bình thường, thường gặp
trong cường giáp, thiếu máu, có thai, thông động tĩnh mạch, béo phì, bệnh Paget, bệnh beriberi.
 Theo tình trạng tiến triển:
 Suy tim cấp: là tình trạng tiến triển nhanh chóng hoặc thay đổi nhanh chóng dấu hiệu hoặc triệu chứng của suy tim đòi
hỏi các biện pháp điều trị tích cực, có thể là suy tim mới xuất hiện hoặc sự tiến triển đột ngột của suy tim mạn (đợt cấp
mất bù).
 Suy tim mạn: các cơ chế bù trừ được kích hoạt, có thể phát triển thành đợt cấp khi mất bù.
NGUYÊN NHÂN GÂY SUY TIM
 Suy tim tâm thu:
 Bệnh cơ tim thiếu máu, viêm cơ tim, bệnh cơ tim giãn.
 Thứ phát sau tăng gánh kéo dài:
 Tăng gánh áp lực: tăng huyết áp, hở hay hẹp van động mạch chủ (suy tim trái); hẹp van 2 lá, tăng áp động mạch phổi
nguyên phát hay thứ phát sau tắc mạch phổi hay COPD (suy tim phải).
 Tăng gánh thể tích: hở van động mạch chủ, hở van 2 lá (suy tim trái); hở van 3 lá, thông liên nhĩ (suy tim phải);
thông liên thất (suy tim toàn bộ).
 Suy tim tâm trương:
 Tăng huyết áp: làm phì đại thất trái và gia tăng số lượng mô liên kết.
 Bệnh mạch vành: có các mô xơ rải rác hoặc có sẹo, cơ tim không nhận đủ lượng oxy cần thiết.
 Bệnh màng ngoài tim: khiến cho dịch tích tụ hoặc làm dày màng ngoài tim.
 Các bệnh lý làm thất trái dày lên, các tế bào bị thay đổi về cấu trúc: hẹp van động mạch chủ, bệnh cơ tim phì đại,
bệnh cơ tim do đái tháo đường.

 Suy tim trái: tăng huyết áp động mạch (thường gặp nhất), nhồi máu cơ tim, hở hay hẹp van động mạch chủ, hở van 2 lá,
các tổn thương cơ tim, rối loạn nhịp tim, bệnh tim bẩm sinh.
 Suy tim phải: suy tim trái (thường gặp nhất), bệnh phổi mạn tính (COPD), giãn phế quản, xơ phổi, tâm phế mạn, tăng áp
lực động mạch phổi, hẹp van 2 lá, hở hay hẹp van 3 lá, bệnh mạch vành, bệnh tim bẩm sinh
 Suy tim toàn bộ: suy tim trái tiến triển thành suy tim toàn bộ (thường gặp nhất), các bệnh cơ tim giãn, viêm tim toàn bộ
do thấp tim, viêm cơ tim, các nguyên nhân gây suy tim cung lượng tim cao.
 Suy tim cung lượng tim cao: cường giáp, thiếu máu, có thai, thông động tĩnh mạch, béo phì, bệnh Paget, bệnh beriberi.
 Suy tim cấp:
 Suy tim cấp mới xuất hiện: hở van 2 lá cấp, hở van động mạch chủ cấp, nhồi máu cơ tim cấp và các biến chứng, hội
chứng chèn ép tim cấp, tắc động mạch phổi cấp.
 Suy tim cấp trên nền suy tim mạn mất bù: hội chứng vành cấp, cơn tăng huyết áp cấp cứu, rối loạn nhịp tim, viêm phổi,
đợt cấp COPD, suy thận nặng, không tuân thủ chế độ ăn và điều trị.
TRIỆU CHỨNG CỦA SUY TIM
 Suy tim trái:
 Khó thở: thường gặp nhất, có thể xảy ra vào ban đêm gọi là “cơn hen tim” đi kèm với phù phổi cấp (khó thở dữ dội,
hoảng sợ, vã mồ hôi, thở nhanh).
 Ho: xảy ra vào ban đêm hay khi gắng sức, thường là ho khan nhưng cũng có khi ho ra đờm lẫn ít máu.
 Đau ngực, nặng ngực, đánh trống ngực, nhịp tim nhanh (có thể nghe tiếng ngựa phi).
 Cảm giác yếu, chóng mặt, tay chân nặng rã rời.
 Đi tiểu về đêm và tiểu ít.
 Suy tim phải:
 Khó thở: không có cơn kịch phát như suy tim trái.
 Các dấu hiệu ứ trệ tuần hoàn ngoại biên: gan to, đau (có cảm giác đau tức vùng hạ sườn phải), tĩnh mạch cổ nổi to, tím
da và niêm mạc, phù mềm (lúc đầu ở 2 chi dưới, nếu suy tim nặng có thể phù toàn thân, tràn dịch màng phổi, cổ chướng).
 Mệt mỏi, uể oải, chóng mặt, tiểu ít.
 Nhịp tim nhanh, có thể nghe tiếng ngựa phi.
 Suy tim toàn bộ: khó thở thường xuyên, phù toàn thân, tĩnh mạch cổ nổi to, gan to nhiều, tràn dịch màng phổi, màng tim,
cổ chướng, huyết áp kẹp.
 Suy tim cấp: khó thở (khi gắng sức, kịch phát về đêm), ho, khò khè, khó chịu chân và phù bàn chân (phù, tê bì, lạnh, tái
nhợt), khó chịu ở bụng (đầy bụng, chán ăn), mệt, ngủ gà ban ngày, lú lẫn, mất tập trung, choáng váng, tụt huyết áp.
PHÂN ĐỘ SUY TIM:
 Phân độ suy tim theo chức năng của Hội Tim Mạch New York (NYHA):
 Độ I: Bệnh nhân có bệnh tim nhưng không có triệu chứng cơ năng nào, vẫn sinh hoạt và hoạt động thể lực gần như bình
thường
 Độ II: Các triệu chứng cơ năng chỉ xuất hiện khi gắng sức nhiều. Bệnh nhân bị giảm nhẹ các hoạt động thể lực
 Độ III: Các triệu chứng cơ năng xuất hiện kể cả khi gắng sức rất ít, làm hạn chế nhiều các hoạt động thể lực
 Độ IV: Các triệu chứng cơ năng tồn tại một cách thường xuyên, kể cả lúc bệnh nhân nghỉ ngơi
 Phân độ suy tim theo giai đoạn của Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ và Trưởng môn Tim mạch Hoa Kỳ (AHA/ACC):
 Gđ A: Bệnh nhân có nguy cơ cao của suy tim nhưng chưa có các bệnh lý tổn thương cấu trúc tim
 Gđ B: Bệnh nhân đã có các bệnh lý ảnh hưởng cấu trúc tim nhưng chưa có triệu chứng và biểu hiện của suy tim
 Gđ C: Bệnh nhân đã có các bệnh lý ảnh hưởng cấu trúc tim kèm theo các triệu chứng của suy tim
 Gđ D: Bệnh nhân suy tim giai đoạn cuối cần các biện pháp điều trị đặc biệt
II. SINH LÝ BỆNH SUY TIM
CUNG LƯỢNG TIM (CARDIAC OUTPUT)
 Là lượng máu được tim bơm ra các động mạch hệ thống trong một đơn vị thời gian.
 Cung lượng tim = Thể tích nhát bóp × Tần số tim. (Stroke volume) x (Heart rate)
 Thể tích nhát bóp được quyết định bởi 3 yếu tố:
 Sức co bóp cơ tim (Contractility).
 Tiền tải (Preload).
 Hậu tải (Afterload).

CƠ CHẾ BÙ TRỪ TRONG SUY TIM

 Cơ chế bù trừ tại tim:
 Giãn tâm thất: làm kéo dài các sợi cơ tim và theo định luật Frank-Starling sẽ làm tăng sức co bóp cơ tim.
 Phì đại tâm thất: tăng bề dày các thành tim có hoặc không kèm theo giãn buồng tim để đối phó với tình trạng tăng
hậu tải.
 Sự chết tế bào theo chương trình (apoptosis): quá trình này diễn ra nhanh hơn khi suy tim, có sự tái cấu trúc cơ tim
theo hướng xấu, làm tim dày và giãn ra.
 Cơ chế bù trừ ngoài tim (hoạt hóa thần kinh thể dịch):
 Hệ giao cảm: norepinephrine được phóng thích làm tăng sức co bóp cơ tim và tăng tần số tim. Ngoài ra, cường giao
cảm sẽ làm co mạch ngoại vi ở da, thận, cơ, các tạng trong ổ bụng để ưu tiên máu cho não và tim.
 Hệ renin-angiotensin-aldosterone: việc giảm tưới máu thận sẽ hoạt hóa hệ này làm tăng angiotensin II, chất này gây
co mạch, tăng phóng thích norepinephrine từ hậu hạch giao cảm, epinephrine từ tủy thượng thận, aldosterone từ vỏ
thượng thận. Aldosterone lại tăng tái hấp thu nước và natri.
 Hệ arginine-vasopressin: vùng dưới đồi-tuyến yên được kích thích để tiết ra arginine-vasopressin (AVP) làm tăng
thêm tác dụng co mạch ngoại vi của angiotensin II và tăng tái hấp thu nước.
 Các tế bào nội mạc thành mạch tiết ra các chất gây co mạch như endothelin-1 và các yếu tố co mạch có nguồn gốc nội
mạc.
 ANP và BNP: đây là những chất nội tiết peptide được bài tiết ra khi có sự kích thích do sự căng/giãn của tâm nhĩ và
tâm thất dưới gánh nặng thể tích hoặc áp lực, có tác dụng gây giãn mạch và tăng bài tiết natri.
 Hệ thống các chất làm giãn mạch với bradykinin, các prostaglandin (PGI2, PGE2), và chất giãn mạch NO được huy
động song không đủ ngăn cản tác động của các chất gây co mạch.
III. ĐIỀU TRỊ SUY TIM
MỤC TIÊU ĐIỀU TRỊ
 Điều trị nguyên nhân: tìm nguyên nhân gây bệnh để điều trị triệt để nếu có thể.
 Giảm triệu chứng, làm cho suy tim tiến triển chậm lại.
 Cải thiện khả năng gắng sức và chất lượng cuộc sống của bệnh nhân.
 Giảm số lần vào viện, giảm tỷ lệ tử vong, kéo dài đời sống cho bệnh nhân.
ĐIỀU TRỊ KHÔNG DÙNG THUỐC
 Chế độ nghỉ ngơi hợp lý, luyện tập thể lực nhẹ nhàng, tránh gắng sức quá mức.
 Chế độ ăn giảm muối, hạn chế lượng nước và dịch, nên ăn nhiều rau xanh, cá, ngũ cốc.
 Loại bỏ các yếu tố nguy cơ: rượu, thuốc lá, béo phì, stress, tránh dùng corticoid, NSAIDs.
 Hiểu biết về suy tim, về thuốc điều trị (tác dụng phụ, độc tính), cùng tham gia điều trị với thầy thuốc.
ĐIỀU TRỊ DÙNG THUỐC
 Thuốc lợi tiểu (Diuretics)
 Giảm khối lượng nước trong cơ thể, giảm lượng máu lưu hành, giảm thể tích cũng như áp lực tâm thất cuối tâm
trương  giảm tiền tải.
 Lợi tiểu quai: furosemide, bumetanide, piretanide, ethacrynic acid được sử dụng phổ biến nhất.
 Lợi tiểu thiazide: chlorothiazide, hydrochlorothiazide, indapamide thường kết hợp với lợi tiểu quai.
 Lợi tiểu tiết kiệm kali: spironolactone, eplerenone, triamterene, amiloride tác dụng lợi tiểu yếu.
 Thuốc kháng aldosterone
 Thuộc nhóm lợi tiểu tiết kiệm kali.
 Đối kháng cạnh tranh với aldosterone, không những có tác dụng lợi tiểu mà còn làm giảm sự co mạch, giữ muối và
nước, sự phì đại cơ tim, suy thận
 Làm giảm tỷ lệ tử vong và nhập viện ở những bệnh nhân suy tim nặng.
 Spironolactone, eplerenone.

 Thuốc tăng sức co bóp cơ tim (positive inotrope)

 Làm tăng sức co bóp cơ tim, tăng cung lượng tim, dùng trong điều trị suy tim cấp và mạn tính.
 Nhóm glycoside tim: digoxin, digitoxin, ouabain.
 Nhóm không glycoside:
 Ức chế phosphodiesterase: inamrinon, milrinon, enoximon.
 Đồng vận giao cảm: dopamine, dobutamine, isoproterenol.
 Thuốc giãn mạch (vasodilators)
 Làm giảm tiền tải, hậu tải, giảm mức tiêu thụ oxy cơ tim.
 Giãn tĩnh mạch (venous dilators): nhóm nitrat hữu cơ (nitroglycerin, isosorbide dinitrate).
 Giãn động mạch (arterial dilators): hydralazine, prazosin.
 Giãn động mạch và tĩnh mạch (mixed dilators): natri nitroprussiat, ACEIs, ARBs.
 Thường dùng điều trị suy tim cấp.
 Ức chế men chuyển (ACEIs)
 Ức chế men chuyển angiotensin I thành angiotensin II, làm giảm angiotensin II, đồng thời làm tăng bradykinin (do
giảm thoái hóa)  giãn mạch, giảm tiền tải, hậu tải. Giảm tiết aldosterone nên giảm giữ muối và nước, giảm kích
thích hệ giao cảm nên giảm tiết norepinephrine.
 Tác động trên tái cấu trúc thất làm giảm giãn thất và phì đại thất, hạn chế tình trạng xơ cơ tim.
 Captopril, enalapril, lisinopril, ramipril, trandolapril.
 Thuốc ức chế thụ thể AT1 của angiotensin II (ARBs)
 Liên kết đặc hiệu với thụ thể AT1, ngăn không cho angiotensin II gắn vào  giãn mạch, giảm tiền tải, hậu tải.
 Không làm tăng bradykinin nên không gây ho khan và phù như các chất ức chế men chuyển, chủ yếu chỉ định thay thế
ACEIs.
 Valsartan, candesartan, irbesartan, losartan, telmisartan, eprosartan.
 Thuốc chẹn thụ thể β (β-blokers)
 Đối kháng cạnh tranh, đặc hiệu và có hồi phục với NE trên thụ thể β, làm giảm sức co bóp cơ tim, chậm nhịp tim.
 Chống lại tác dụng có hại của NE trên tế bào cơ tim, giảm nhu cầu oxy cơ tim, giảm chết theo chương trình.
 Bắt đầu bằng liều rất thấp, theo dõi chặt chẽ và tăng dần liều chậm, không được ngưng đột ngột mà phải giảm liều dần.
 Carvedilol, nebivolol, metoprolol, bisoprolol.
Điều trị suy tim

IV. NHÓM GLYCOSIDE TIM

NGUỒN GỐC
 Là các hợp chất glycoside được chiết xuất từ cây dương địa hoàng (foxglove plant), thuộc chi Digitalis như digoxin
(Digitalis lanata), digitoxin (Digitalis purpurea), hoặc từ cây Strophanthus gratus thuộc chi Strophanthus như ouabain.
 Cấu trúc gồm có 2 phần:
 Phần không đường (aglycon hay genin): có tác dụng trợ tim.
 Phần đường (glucose, rhamnose, galactose): không có tác dụng trên tim nhưng làm tăng tác dụng của phần genin.
CƠ CHẾ TÁC DỤNG
 Gắn lên tiểu đơn vị α đã phosphoryl hóa của Na+/K+-ATPase trên màng tế bào, ức chế trực tiếp bơm Na +/K+ làm tăng
nồng độ Na+ bên trong tế bào, do đó:
 Tăng dòng Ca2+ vào chậm ở pha bình nguyên thông qua L-type channel (pha 2).
 Giảm dòng Ca2+ ra ngoài tế bào thông qua Na+/Ca2+ exchanger (pha 2 và pha 3).
 Tăng nồng độ Ca2+ bên trong tế bào làm tăng sức co bóp cơ tim.
Tại tim:
 Tăng sức co bóp cơ tim (inotropic +).
 Giảm hoạt tính của hệ giao cảm tại nút xoang, nút nhĩ thất và tăng hoạt tính của hệ đối giao cảm thông qua dây thần kinh
X (phế vị), dẫn đến:
 Giảm tính tự động tại nút xoang Làm chậm nhịp tim (chronotropic ‒).
 Giảm tốc độ dẫn truyền nhĩ thất (dromotropic ‒).
 Tại tim: tác dụng tăng sức co bóp cơ tim được phát huy tốt nếu cơ tim vẫn còn đủ về số lượng và chất lượng. Tác dụng
của thuốc sẽ bị hạn chế khi:
 Có những mô sẹo sau nhồi máu cơ tim.
 Rối loạn vận động thất, rối loạn dẫn truyền nhĩ thất.
 Thất bị giảm độ giãn trong thì tâm trương.
 Đường tống máu bị cản trở, bệnh cơ tim tắc nghẽn.
 Ngoài tim:
 Thận: tăng lượng máu đến thận, ức chế Na +/K+-ATPase ở màng tế bào ống thận giảm tái hấp thu muối và nước, gây
lợi tiểu, giảm phù.
 Cơ trơn: tăng co bóp cơ trơn đặc biệt là cơ trơn tiêu hóa, khí quản, tử cung (liều độc).
 Thần kinh: tăng oxy não, tăng tuần hoàn, kích thích trung tâm nôn ở sàn não thất IV.


 Glycoside tim không bị ion hóa, được khuếch tán thụ động qua ống tiêu hóa, số lượng nhóm –OH gắn trên nhân steroid
(genin) quyết định đến tính chất dược động học của thuốc. Càng ít nhóm –OH thì:
 Tan nhiều trong lipid Hấp thu qua ruột dễ dàng hơn.
 Gắn nhiều với albumin huyết thanh Khởi phát tác dụng chậm hơn.
 Gắn nhiều với enzyme chuyển hóa.
 Đào thải chậm hơn  Thời gian bán thải dài hơn.
 Gycoside tim gắn nhiều vào mô, đặc biệt là tim, gan, thận, phổi. Tỷ lệ giữa nồng độ thuốc trong cơ tim so với nồng độ
trong máu là 3-5 lần với digitoxin, có thể lên đến 25 lần với digoxin.
+ +
 Nồng độ K máu cao làm cho glycoside ít gắn vào tim, và ngược lại khi nồng độ K máu giảm thì glycoside gắn nhiều
vào tim ð dễ gây ngộ độc.
CHỈ ĐỊNH
 Chỉ định tuyệt đối: suy tim tâm thu do rung nhĩ hoặc cuồng động nhĩ và có đáp ứng thất nhanh.
 Rất hiệu quả với suy tim mạn, cung lượng thấp, nhịp tim nhanh, kém hiệu quả với suy tim cung lượng cao
CHỐNG CHỈ ĐỊNH
 Suy tim tâm trương đơn thuần.
 Hẹp dưới van động mạch chủ, bệnh cơ tim phì đại tắc nghẽn (trừ khi có rung nhĩ đáp ứng thất nhanh).
 Nhịp nhanh thất, rung thất (kèm theo giảm kali máu, tăng calci máu).
 Block nhĩ-thất độ II, III chưa được đặt máy tạo nhịp.
 Hội chứng yếu nút xoang, nhịp tim chậm <60 lần/phút.
 Hội chứng Wolff-Parkinson-White (WPW) kèm rung nhĩ đáp ứng thất nhanh.
THẬN TRỌNG VÀ CÁCH DÙNG
 Thận trọng với người cao tuổi, suy gan, suy thận, phụ nữ có thai (do tăng co cơ tử cung), phụ nữ cho con bú, bệnh nặng
về phổi, bệnh tuyến giáp (vì thiếu oxy máu, suy giáp có thể gây ngộ độc digitalis).
 Không dùng chung với các thuốc chẹn kênh calci (verapamil, diltiazem) vì dễ gây chậm nhịp tim, block nhĩ thất.
 Thận trọng khi dùng chung với các thuốc lợi tiểu gây mất kali, corticoid, insulin.
 Cửa sổ điều trị hẹp nên cần kiểm tra nồng độ thuốc trong máu 1-2 tuần sau khi khởi trị ở người cao tuổi, suy thận.
NGỘ ĐỘC DIGITALIS
 Ngoài tim:
 Tiêu hóa: chán ăn, buồn nôn, nôn mửa, đau bụng, các biểu hiện này xuất hiện rất sớm.
 Thị giác: rối loạn màu sắc (xanh hoặc vàng), giảm thị lực, sợ ánh sáng.
 Thần kinh: đau đầu, chóng mặt, nhầm lẫn, ảo giác, mệt mỏi, mất định hướng, rối loạn tâm thần
 Tại tim:
 Rối loạn nhịp tim: chậm xoang hay ngưng xoang, block xoang nhĩ, block nhĩ thất, ngoại tâm thu thất với nhịp đôi, nhịp
ba, nhịp nhanh nhĩ hay thất, rung thất.
 Trên lâm sàng ở bệnh nhân đang dùng digitalis, nếu thấy mạch rất chậm hoặc đột nhiên rất nhanh, hoặc nhịp đôi, phải cho
làm điện tâm đồ và định lượng nồng độ digitalis trong máu ngay để xác định chẩn đoán.
CÁC YẾU TỐ THUẬN LỢI CHO NGỘ ĐỘC DIGITALIS
 Tuổi: càng lớn tuổi thì càng tăng nhạy cảm với digitalis do giảm thải trừ qua thận hoặc tăng hấp thu (do giảm nhu động
ruột).
+ 2+ 2+
 Rối loạn điện giải: giảm K máu, giảm Mg máu, tăng Ca máu dễ gây ngộ độc.
 Suy thận: gây ứ đọng glycoside tim, phải giảm liều digoxin, ouabain là những chất đào thải chủ yếu qua thận.
XỬ TRÍ NGỘ ĐỘC DIGITALIS
 Ngừng ngay glycoside tim khi có những dấu hiệu sớm.
 Dùng than hoạt hấp phụ thuốc.
 Bổ sung kali nếu có giảm kali máu.
 Nhịp chậm xoang, block xoang nhĩ, block nhĩ thất: atropine tiêm tĩnh mạch, đặt máy tạo nhịp tạm thời.
 Rối loạn nhịp thất: phenytoin hoặc lidocaine, nếu không hiệu quả thì dùng ức chế β.

 Ngộ độc đe dọa tính mạng: tiêm tĩnh mạch kháng thể Fab kháng digitalis được tạo thành từ huyết thanh cừu.
TƯƠNG TÁC THUỐC
 Tăng nồng độ và độc tính của glycoside tim:
 Ca2+: quá tải dự trữ calci nội bào dẫn đến bất thường tự động tính và rối loạn nhịp tim.
 Thuốc giảm nhu động ruột: atropine, propantheline.
 Các thuốc làm giảm gắn kết với protein huyết tương: phenylbutazone, sulfamide, kháng vitamin K.
 Các thuốc làm giảm thải trừ qua thận: quinine, quinidine, verapamil, diltiazem, amiodarone, triamterene,
spironolactone.
 Các thuốc làm giảm chuyển hóa: kháng sinh nhóm macrolide (erythromycine), tetracycline, MAOI.
 Các thuốc làm giảm kali máu: lợi tiểu thiazide, lợi tiểu quai, glucocorticoid.
 Các thuốc làm giảm hấp thu: metoclopramide, antacids, cholestyramine, neomycin, kaolin-pectin.
 Các thuốc làm tăng loạn nhịp tim: thuốc kích thích β, succinylcholine.
 Các thuốc làm giảm hiệu quả: thuốc làm tăng kali máu (spironolactone), thuốc cảm ứng enzyme chuyển hóa thuốc
(phenobarbital, rifampicin, diphenhydramine, phenylbutazone).
V. NHÓM KHÔNG GLYCOSIDE
CƠ CHẾ TÁC DỤNG
 Tăng tổng hợp cAMP do hoạt hóa adenyl cyclase thông qua thụ thể β1 ở cơ tim: dopamine, dobutamine,
isoproterenol.
 Ức chế thoái hóa cAMP thông qua ức chế enzyme phosphodiesterase III: inamrinon, milrinon, enoximon.
 Tăng sức co bóp cơ tim. Giãn mạch
 Dopamine
 Tác dụng dược lý phụ thuộc vào liều dùng:
 Liều thấp: kích thích chuyên biệt các thụ thể dopaminergic (D 1) làm giãn động mạch vành, các động mạch tạng nhất là
động mạch thận làm tăng lợi niệu, tăng sức co bóp cơ tim, không tăng nhịp tim.
 Liều trung bình: tác dụng cường β1 làm tăng sức co bóp cơ tim, tăng cung lượng tim, tăng nhẹ nhịp tim, giãn mạch
ngoại vi.
 Liều cao: tác dụng cường α gây co động tĩnh mạch ngoại biên, tăng huyết áp, giảm lợi niệu, tăng nhịp tim, tăng mức tiêu
thụ oxy cơ tim
 Chỉ định: suy tim cấp có giảm cung lượng tim, hồi sức cấp cứu khi có tình trạng hạ huyết áp (shock tim), có thể phối hợp
với dobutamine liều thấp để hạn chế tác dụng phụ, giảm liều dần trước khi ngừng truyền tĩnh mạch
 Dobutamine
 Tác dụng chọn lọc trên thụ thể β nhất là thụ thể β1 ở tim làm tăng sức co bóp cơ tim, tăng cung lượng tim dẫn đến tăng lợi
niệu, giãn động mạch, giảm hậu gánh.
 Dùng trong suy tim cấp tính có giảm cung lượng tim, shock tim, suy tim nặng mất bù, không đáp ứng với các thuốc.
 Các thuốc ức chế PDE III
 Dùng trong suy tim cấp tính, suy tim không đáp ứng đầy đủ với glycoside tim, thuốc lợi tiểu và giãn mạch, có thể dùng
trong hồi sức sau phẫu thuật tim mạch.
 Không kích thích β giao cảm nên đáp ứng tốt trên bệnh nhân đang dùng ức chế β.
 Gây giảm tiểu cầu, hạ huyết áp, rối loạn nhịp tim.
 Không dùng trong các bệnh có cản trở tống máu như bệnh cơ tim tắc nghẽn, hẹp khít van động mạch chủ hay động mạch
phổi.
 LEVOSIMENDAN
 Cơ chế tác dụng:
 Tăng tính nhạy cảm của troponin C với Ca2+ nhưng không làm tăng nồng độ Ca2+ Tăng co bóp và thư giãn cơ tim.
 Mở kênh K+ phụ thuộc ATP trên bề mặt tế bào cơ trơn mạch máu Giãn mạch, giảm tiền tải, hậu tải.
 Mở kênh K+ phụ thuộc ATP trên ty thể của tế bào cơ tim Giảm tạo gốc tự do, bảo vệ tế bào cơ tim.
 Được sử dụng rộng rãi ở các nước châu Âu nhưng chưa được công nhận ở Mỹ.

VI. THUỐC ĐIỀU TRỊ SUY TIM MỚI

 Ivabradine (Corlanor, Procoralan)
 Dùng cho bệnh nhân suy tim tâm thu mạn tính (NYHA II-IV) có EF ≤ 35%, nhịp xoang và tần số tim ≥ 70 nhịp/phút,
đã tối ưu hóa điều trị bằng β-blocker.
 Cơ chế: ức chế chọn lọc và đặc hiệu dòng ion If qua kênh HCN tại nút xoang dẫn đến làm chậm nhịp tim nhưng không
làm giảm sức co bóp cơ tim, tác dụng này phụ thuộc liều.
 Sacubitril/Valsartan (Entresto)
 Angiotensin receptor – neprilysin inhibitor (ARNI).
 Sử dụng thay thế trên bệnh nhân suy tim mạn (NYHA II-IV) đang dùng ACEIs hoặc ARBs phối hợp với β-blocker và/hoặc
kháng aldosterone mà vẫn còn triệu chứng dai dẳng.
 Cơ chế: sacubitril ức chế enzyme neprilysin (endopeptidase trung tính), ngăn cản thoái hóa các peptide lợi niệu (ANP
và BNP), bradykinin, và angiotensin II.
 Không dùng trên bệnh nhân có tiền sử phù mạch, không dùng đồng thời với ACEIs hoặc trong vòng 36 giờ sau liều cuối
ACEIs

BÀI 12. THUỐC ĐIỀU TRỊ TĂNG HUYẾT ÁP

CƠ CHẾ ĐIỀU CHỈNH HUYẾT ÁP
 Huyết áp (HA)= Cung lượng tim(CO) * Sức cản ngoại biên (R)
 CO (Cardiac output) = Thể tích nhát bóp * tần số tim
 R: sức cản tiểu động mạch
 Huyết áp tăng khi:
 Thể tích tuần hoàn 
 Tim  co bóp,  nhịp
 Co mạch
 Ngoài còn có sự tham gia:
 Thận: điều chỉnh thể dịch nội mạch thông qua hệ ReninAngiotensin- Aldosteron
 Phản xạ về áp suất (Baroreflexes) qua trung gian hđ hệ giao cảm:  áp lực trong lòng mạch t/đ áp cảm thụ quan
Baroreceptor) /xoang cảnh, quai ĐM chủ  phóng thích giao cảm (NE)
Hệ Renin-Angiotensin- Aldosteron
ACE (Angiotensin Converting Enzyme)
 Renin được tăng tiết khi:

  lượng máu đến thận
  Na/ máu
  hđ giao cảm
Điều trị tăng huyết áp Điều chỉnh các yếu tố ảnh hưởng:
 Ức chế hoạt động hệ giao cảm
 Giãn động mạch
 Giãn tĩnh mạch
 Giảm thể tích tuần hoàn
 Ức chế hoạt động tim
 Ức chế hệ RAA: giảm Angiotensin II hoặc ức chế tác động Angiotensin II
PHÂN LOẠI THUỐC
1-Thuốc tác động hệ giao cảm Tác đông trung ương
Ức chế hạch
Ức chế tận cùng TK giao cảm
Tác động thụ thể
2-Thuốc giãn mạch Giãn động mạch
Giãn động, tĩnh mạch
3-Thuốc lợi tiểu Thuốc lợi tiểu Thiazid
LT quai
Kháng Aldosteron
LT tiết kiệm Kali
4-Thuốc chẹn kênh Calci DHP và NON- DHP
5-Thuốc tác động hệ RAA Ức chế RENIN
Ức chế men chuyển (ACEI)
Chẹn thụ thể Angiotensin II

I. THUỐC TÁC ĐỘNG HỆ GIAO CẢM

 Thuốc tác động trung ương
 Methyldopa (Aldomet)
 Clonidin (Catapres)
 Guanabenze, Guanfacin
 Thuốc tác động thụ thể
Thế hệ 3 (giãn mạch): ức chế Beta không Labetalol, Carvedilol, ESMOLOL
chọn lọc + NO
II. THUỐC GIÃN MẠCH
 Thuốc giãn động mạch: Hydralazin, Minoxidil, Diazoxid
 Thuốc giãn động tĩnh mạch: Sodium Nitroprusside
III. THUỐC CHẸN KÊNH CALCI
 Nhóm Dihydropyridin: Nifedipin, Amlodipin
 Nhóm Non- Dihydropyridin: Verapamyl, Diltiazem
IV. THUỐC TÁC ĐỘNG HỆ RAA
 Thuốc ức chế men chuyển ACEI: Captopril, Enalapril, Lisinopril, Perindopril, Quinalapril, Ramipril, Benazepril
 Thuốc chẹn thụ thể Angiotensin II (Thuốc chẹn thụ thể ARB): Losartan, Valsartan, Irbesartan, Telmisartan,
Candesartan
 Thuốc ức chế trực tiếp Renin: Aliskiren
I. THUỐC TÁC ĐỘNG HỆ GIAO CẢM

 Thuốc tác động trung ương
 Methyldopa (Aldomet)
 Clonidin (Catapres)
 Guanabenze và Guanfacin
 Methyldopa
Cơ chế tác dụng
 Methyldopa/ hệ thống TKTW chuyển thành Methylnorepinephrin (chất dẫn truyền TK giả) kích thích receptor 2
TW   phóng thích NE  Hạ HA
Tác dụng
 Giảm kháng lực ngoại biên (giãn mạch)
 Chậm nhịp tim (do  trương lực giao cảm)
 Chỉ định :
 Điều trị tăng HA/ người suy thận (do thuốc không phụ thuộc vào lưu lượng máu đến thận)
 Ưu tiên sử dụng điều trị tăng HA/phụ nữ mang thai: do hiệu quả và an toàn
Tác dụng phụ
 Gây trầm cảm
 Giữ muối, nước
 Hạ HA tư thế
 Gây ↑ Transaminase & triệu chứng # viêm gan tránh dùng BN có bệnh gan
 Thiếu máu tán huyết với test Coombs (+) do có kháng thể kháng hồng cầu
 Clonidin
Cơ chế và tác dụng:
 Kích thích trực tiếp Rc 2 trung ương
 Giãn mạch
 Giảm cung lượng tim  Hạ HA
Tác dụng phụ
 An thần (ức chế TK trung ương)
 Khô miệng, táo bón (tác dụng trung ương)
 HT rebound ngưng thuốc đột ngột (điều hòa xuống) tăng HA đột ngột
 Hội chứng cai thuốc (withdrawal syndroms): nhức đầu, run giật, đau bụng, đổ mồ hôi, tăng nhịp tim
 Guanabenze và Guanfacin là những thuốc mới hơn nhưng không cho thấy có lợi ích gì > Clonidin

 Thuốc tác động thụ thể

Thế hệ 3 (giãn mạch): ức chế Beta không Labetalol, Carvedilol, ESMOLOL
chọn lọc + NO
SỰ PHÁT TRIỂN CỦA THUỐC ỨC CHẾ β MỘT SỐ ỨC CHẾ β
II. THUỐC GIÃN MẠCH

 Thuốc giãn động mạch: Hydralazin (Apresoline), Minoxidil (Loniten), Diazoxid (Hyperstat)
 Cơ chế tác dụng: Giãn động mạch và tiểu động mạch   CO   HA
 Hydralazin: giảm nồng độ canxi nội bào do ức chế giải phóng canxi (bởi IP3) từ kho dự trữ trong động mạch và mở
kênh kali giãn mạch
 Minoxidil: mở kênh K+ATP, làm tăng dòng kali đi vào tăng sự phân cực và gây giãn cơ trơn mạch máu.
 Hydralazin:
 Nhức đầu, buồn nôn, đỏ bừng
 Phản xạ giao cảm   nhịp tim,  đau thắt ngực/TMCT
 HC sốt, đỏ da, đau khớp, đau cơ giống Lupus ban đỏ
 Minoxidil: kích thích phản xạ giao cảm và giữ muối, nước
 Diazoxid:
 Có thể gây tụt huyết áp quá mức ở liều khởi đầu cao
 Ức chế giải phóng Insulin
 Giữ muối, nước
 Thuốc giãn động tĩnh mạch: Sodium Nitroprusside (Nipiride)
 Giãn động, tĩnh mạch (giải phóng NO)   mạnh HA
 Acidose chuyển hóa do tích tụ cyanide
 Thiocyanide tăng cao gây suy nhược, mất định hướng, co rút cơ, rối loạn tâm thần, co giật
 MetHb

III. THUỐC CHẸN KÊNH CALCI
Cơ chế
 Nhóm Dihydropyridin: Nifedipin, Amlodipin
 Nhóm Non- Dihydropyridin: Verapamyl, Diltiazem
 Ức chế kênh canxi nhạy cảm điện thế (kênh loại L/ kênh canxi chậm)  giảm canxi/ tế bào giảm co tế bào
 Ức chế dòng Ca vào chậm/pha bình nguyên   sự co cơ tim và  dẫn truyền
2+
 Ức chế dòng Ca vào cơ trơn động mạch  Giãn cơ trơn tiểu động mạch
2+
Tác dụng
 Giãn cơ trơn động mạch   kháng lực ngoại biên
 Tim:  sức co bóp cơ tim,  nhịp   CO
 Giãn mạch vành   lượng máu vành
 Do đó:
 Hiệu quả hạ huyết áp ngang nhau
 Tác dụng trên mạch và trên tim khác nhau
So sánh tác dụng trên tim & mạch
GIÃN GIẢM SCBCT
MẠCH
Nifedipine ++++ +
Verapamil + ++++
Diltiazem ++ ++
 Dựa vào tác động dược lý, chia ra 2 nhóm:
 Tác động ưu thế trên tim: Non-Dihydropyridin
 Tác động ưu thế trên mạch: Dihydropyridin

Chỉ định
 Verapamyl, Diltiazem
 RLN trên thất: rung nhĩ, cuồng động nhĩ, nhịp nhanh kịch phát trên thất
 THA
 ĐTN
 Dihydropyridines
 THA
 ĐTN
Chống chỉ định DHP
 Hẹp ĐMC
 Bệnh cơ tim phì đại tắt nghẽn
 Đe dọa NMCT, ĐTN KÔĐ
 Suy tim nặng
Chống chỉ định NON-DHP
 HC suy nút xoang
 Ngộ độc digital
 SD ức chế beta
 SD ức chế beta -Block A-V
 Suy tim tâm thu
Tác dụng phụ
 DHP:
 Nhức đầu
 Đỏ bừng mặt
 Hạ huyết áp
 Phù ngoại vi (mắt cá chân)
 Non- DHP:
 Nhịp tim chậm
  sức co bóp cơ tim
 Ức chế dẫn truyền nhĩ thất
 Nimotop (Nimodipin)
IV. THUỐC ỨC CHẾ MEN CHUYỂN
 Hệ Renin-Angiotensin
 Angiotensin II: chất gây co mạch mạnh, gây giải phóng Aldosterone từ vỏ thượng thận
 Aldosterone:  giữ muối, nước và mất Kali/thận
 Hậu quả:  thể tích tuần hoàn và  HA
 Tác động Angiotensin II/ thận
 Angiotensin II: co mạch đi > mạch đến Duy trì áp lực lọc cầu thận
 AT-II: tăng nồng độ aldosterone, giữ muối, nước
 CƠ CHẾ TÁC DỤNG
 Ức chế men chuyển Angiotensin I  Angiotensin II (ACE) còn gọi nhóm ACEI:
 Giãn mạch
 Giảm lượng Aldosteron (chất gây giữ muối và nước): gây tăng bài xuất Natri, giữ Kali
 TÁC DỤNG
 Giãn mạch, giảm aldosteron  giảm huyết áp
 Không ảnh hưởng cung lượng tim, nhịp tim, không gây nhịp nhanh do phản xạ giao cảm

 Do làm giảm Angiotensin II tại các mô:

 Thuốc có t/d ngăn cản quá trình phì đại và xơ hóa thất trái, xơ hóa thành mạch máu.
 Thận: tăng dòng máu đến thận, hạn chế tổn thương thận và đạm niệu trên bn đái tháo đường (do giãn ĐM đi > đến  áp
lực trong vi cầu thận)
 ACE TRONG TUẦN HOÀN VÀ MÔ
 RAS tuần hoàn (tác dụng ngắn – nhanh)
 RAS mô (tác dụng kéo dài)
 Phì đại cơ tim,  tái cấu trúc
  Tổn thương cầu thận ,  đạm niệu
 Mạch máu: Giảm phì đại cơ trơn di trú tế bào cơ trơn
 Độc tính và tác dụng không mong muốn: UCMC

 Gây tụt HA nặng với liều khởi đầu (sd lợi tiểu, hạn chế muối, hoặc mất nước qua đường tiêu hóa)
 Ho khan, đôi khi khó thở (5-20%), xuất hiện tuần 1- tháng 6, ngưng thuốc # 4 ngày sẽ hết
 Phù mạch # 0.1-0.5% (phù mũi, miệng, lưỡi, thanh quản, thiệt hầu) gây tắt đường hô hấp, xuất hiện trong tuần 1 (vài giờ
sau liều khởi đầu), ngưng thuốc sẽ hết
Nếu BN bị td phụ này, thường được sử dụng thay thế bằng các thuốc chẹn thụ thể AT1 của Angiotensin II
 Suy thận cấp ở bệnh nhân hẹp động mạch thận 2 bên hoặc hẹp động mạch thận trên 1 thận duy nhất.
 Bào thai: Gây thiểu ối, giảm sản phổi, thận, chậm phát triển thai, chết thai, vô niệu trẻ sơ sinh và gây tử vong (do thuốc gây
hạ áp bào thai)
+
 Tăng K /máu ở BN suy thận, đái tháo đường, bổ sung kali, sử dụng lợi tiểu tiết kiệm kali, ức chế beta, và NSAID

 Phụ nữ có thai, đang cho con bú
 Hẹp khít van động mạch chủ
 Hẹp đm thận
 Độ lọc cầu thận <25mL/phút
 Kali/máu >5,5mmol/L
Thuốc chẹn thụ thể Angiotensin II
 Thuốc chẹn thụ thể (ARB): Losartan, Valsartan, Irbesartan, Telmisartan, Candesartan
 Hiệu quả tương tự ACEI và có thể thay thế ACEI nếu bn không dung nạp được ACEI
 Ít gây ho hơn ACEI, ít gây phù mạch
 Giảm bệnh tật (morbidity) và tử vong (mortality)

Chỉ định
 Tăng huyết áp
 Bệnh thận do đái tháo đường: Irbesartan, Losartan
 Dự phòng đột quỵ tiên phát: Losartan
 Suy tim: Valsartan
 Thuốc ức chế renin (Aliskiren)
 Cơ chế: Ức chế trực tiếp hoạt tính enzyme Renin  giảm tạo ra Angiotensin I và II
 Liều 300mg/ ngày có hiệu quả hạ áp # thuốc tác động hệ RAA khác
 Không ảnh hưởng đến men chuyển (ACE)  không gây ho khan và phù mạch
 Ức chế trực tiếp hoạt tính enzyme của Renin   hiệu quả hạ áp khi phối hợp UCMC, ức chế thụ thể
 Thời gian bán hủy dài, duy trì HA ổn định trong 24 giờ
BÀI 13. THUỐC LỢI TIỂU

Chức năng Nephron Vị trí tác dụng các nhóm lợi tiểu
CÁC NHÓM THUỐC LỢI TIỂU

1. Lợi tiểu thẩm thấu Mannitol (Osmitrol)
2. Nhóm lợi tiểu ức chế carbonic  Acetazolamid (Diamox)
anhydrase (CA)  Dichlorphenamid (Daranide)
 Methazolamid (Neptazane)
3. Nhóm lợi tiểu quai  Furosemide (Lasix, Trofurid)
 Acid Ethacrynic (Adecrin)
 Bumetanide (Bumex)
4. Nhóm thuốc lợi tiểu thiazide  Chlorothiazide (Diuril)
 Hydrochlorothiazide (Hypothiazide)
 Chlorthalidon (Hygroton)
 Indapamide (Fludex, Natrilix, Loxol)
 Xipamid (Chronexan
5. Nhóm thuốc lợi tiểu tiết kiệm kali  Chất đối kháng Aldosterone: Spironolacton
 Chất không đối kháng Aldosterone: Amiloride, Triamterene
1. LỢI TIỂU THẨM THẤU Mannitol (Osmitrol):
 Tan trong nước, lọc tự do ở cầu thận
 Ít bị tái hấp thu ở ống thận
 Hầu như không có hoạt tính dược lý
 Cơ chế: Làm tăng dòng máu chảy qua tủy thận  một phần tính ưu trương/tủy thận  tái hấp thu Na /phần
+
mỏng nhánh lên quai Henlé

Chỉ định:
 Phòng ngừa và điều trị bước đầu suy thận cấp
 Giảm áp suất và thể tích dịch não tủy trước và sau PT thần kinh,  phù não
 Giảm nhãn áp trước và sau khi PT mắt
Độc tính:
 Phù phổi cấp/ suy tim hoặc sung huyết phổi
 Hạ natri máu

Chống chỉ định:

 Vô niệu
 Xuất huyết não
 Suy tim xung huyết
2. NHÓM LỢI TIỂU ỨC CHẾ CARBONIC ANHYDRASE (CA)

 Cơ chế: Ức chế enzyme CA  ức chế quá trình tái hấp thu NaHCO3 và
NaCl tại ống lượn gần
 Tác động dược lực:
 Thận:
 Ức chế bài tiết H+  Kiềm hóa nước tiểu
 Tăng bài tiết HCO3- , Na+ , K+  Giảm bài tiết acid
-
 Thành phần huyết tương: Giảm nồng độ HCO3 /ngoại bào acidose
chuyển hóa
 Mắt:  sự thành lập thủy dịch và  nhãn áp/ tăng nhãn áp
Chỉ định:
 Điều trị tăng nhãn áp
 Làm kiềm hoá nước tiểu thải trừ 1 số chất: Acid uric, Aspirin
 Nhiễm kiềm chuyển hóa
Độc tính:
 Nhiễm acid chuyển hóa
2+
 Sỏi thận (tăng phosphat niệu và Ca niệu)
 Mất Kali
 Buồn ngủ, dị cảm, phản ứng quá mẫn
 Xơ gan, nhiễm acid chuyển hóa,  Kali/máu
 Tiền sử sỏi thận
 Phụ nữ đang mang thai
Chế phẩm:
 Acetazolamid (Diamox)
 Dichlorphenamid (Daranide)
 Methazolamid (Neptazane)
3. NHÓM LỢI TIỂU QUAI
Cơ chế: Ức chế tái hấp thu Na+ do gắn kết vào vị trí kết hợp với Cl
trên chất chuyên chở Na+, K+, Cl- ở ngành lên quai Henlé
Tác động dược lực:
 Tác dụng lợi niệu mạnh nhất
 Tăng đào thải K  giảm kali huyết
+
 Tăng đào thải H  nhiễm kiềm

+
2+ 2+
 Tăng đào thải Ca và Mg
 Giảm thính giác
Chỉ định:
 Phù do các bệnh lý: suy tim, xơ gan, suy thận
 Tác dụng nhanh cấp cứu: phù phổi cấp, cơn tăng huyết áp
 Phụ nữ có thai
 Phối hợp thuốc gây độc tính trên tai
Độc tính:
 Do thải trừ quá nhanh nuớc và điện giải mệt mỏi, chuột rút, hạ huyết áp
 Tăng acid uric máu
+ + 2+ 2+
 Giảm Na , K , Ca và Mg
 Độc tính với dây VIII, có thể gây điếc
Tương tác thuốc:
 Sd chung với Aminoglycosid   độc tính trên tai
 Dễ gây ngộ độc Digital khi dùng chung
Chế phẩm:
 Furosemide (Lasix, Trofurid)

 Acid Ethacrynic (Adecrin)

 Bumetanide (Bumex)
4. NHÓM THUỐC LỢI TIỂU THIAZIDE
Cơ chế:
+ + -
 Ức chế tái hấp thu Na ở đoạn đầu OLX do gắn kết hệ thống đồng vận chuyển Na , Cl
 Liều cao gây ức chế C.A
Tác động dược lực: Là thuốc có tác dụng lợi tiểu vừa phải
  bài tiết Na+, K+
 Giãn mạch
  Calci niệu
  acid Uric/máu
 Cholesterol và LDL
Chỉ định:
 Phù do các bệnh lý: suy tim, xơ gan, suy thận
 Đái tháo nhạt do thận
Độc tính:
+ + - 2+
 Giảm Na , K , Cl và Mg /máu
 Tăng acid Uric/máu (điều trị bằng probenecid)
 Làm nặng thêm tiểu đường do tụy
 Dị ứng
Dược động học: Hầu hết có tác dụng sau 1 giờ (đường uống), thời gian tác dụng 6-12 giờ
Tương tác thuốc:
 Giảm tác dụng thuốc tăng thải trừ acid Uric
 Tăng tác dụng Glycosid trợ tim
 Tác dụng lợi tiểu bị giảm khi dùng chung NSAID, tăng nguy cơ hạ Kali máu khi dùng chung Amphotericin B và
Corticoid
Chế phẩm:
 Chlorothiazide (Diuril)
 Hydrochlorothiazide (Hypothiazide)
 Chlorthalidon (Hygroton): tác dụng kéo dài hơn nên có thể dùng cách ngày
 Indapamide (Fludex, Natrilix, Loxol)
 Xipamid (Chronexan)
 Thuốc không còn hiệu lực khi tốc độ lọc cầu thận <30 ml/phút
 Hydrochlorothiazide td lợi tiểu gấp 10 lần Chlorothiazide
 Indapamide (lợi tiểu giống Thiazid)
 Giãn mạch
 Kích thích tổng hợp PGE2 và PGI2 (giãn mạch và chống kết tập tiểu cầu).
 Không ảnh hưởng chuyển hóa đường và Lipid

Lợi tiểu thiazid: Dùng liều cao hay liều thấp?

 Các tác dụng không mong muốn của lợi tiểu nhóm thiazid phụ thuộc liều dùng, thường gặp với liều cao, rất ít khi gặp với
liều thấp:
 Gây đề kháng insulin
 Tăng acid uric
 Tăng cholesterol và TG
LỢI TIỂU TRẦN THẤP VÀ TRẦN CAO
Thiazide liều thấp trong điều trị THA

Thuốc Liều (mg/ngày)
Chlorthalidone 12,5 – 25
Hydrochlorothiazide 12,5 – 25
Indapamide 1,25 – 2,5
5. NHÓM THUỐC LỢI TIỂU TIẾT KIỆM KALI
 Chất đối kháng Aldosterone: Spironolacton
Cơ chế: Đối kháng cạnh tranh với Aldosterone tại Receptor ở OLX và ống góp  ức chế tái hấp thu Na+ và  bài xuất
K+
Tác động dược lực: Tác dụng xuất hiện chậm sau 12-24 giờ
+
 Tăng bài xuất Na
+ + 2+ 2+.
 Giảm bài xuất H , K , Ca và Mg
Chỉ định:
 Lợi tiểu yếu phối hợp lợi tiểu gây mất Kali (điều trị phù và cao huyết áp)
 Điều trị triệu chứng: HC tăng Aldosterone nguyên phát (u tuyến thượng thận) hoặc thứ phát (xơ gan)
Độc tính:
 Tăng Kali huyết
 Dùng lâu gây RL sinh dục: chứng vú to ở nam, chứng rậm lông và rối loạn kinh nguyệt ở nữ
 Gây RLTH, viêm, xuất huyết dạ dày
 Tăng Kali huyết
 Loét dạ dày- tá tràng
 Chất không đối kháng Aldosterone: Amiloride, Triamterene
Cơ chế: Ngăn chận trực tiếp kênh Natri  ức chế tái hấp thu Na+ ở phần sau OLX và ống góp.
Dược động học:
 Amiloride đào thải qua nước tiểu dưới dạng nguyên vẹn.
 Triamterene bị chuyển hóa thành 4-hydroxytriamterene sulfat, chất chuyển hóa này có hoạt tính tương đương
Triamterene và được đào thải qua nước tiểu.
Tác động dược lực: Tăng bài xuất Na+ , giảm bài xuất H+, K+, Ca2+, Mg2+
Chỉ định: Phối hợp lợi tiểu gây mất Kali điều hòa Kali huyết
Độc tính:
 Gây tăng Kali huyết
 Triamterene gây thiếu máu hồng cầu to ở người suy gan do nghiện rượu (ức chế Dihydrofolat Reductase)
 BN bị tăng Kali huyết.
 Không phối hợp với Spironolacton, ức chế men chuyển
Chế phẩm:

 Spironolacton (Verospiron), các chế phẩm có phối hợp Hydrochlorothiazide: Aldacton, Aldactazide.
 Amiloride (Moduretic)
 Triamterne 50mg + Hydrochlorothiazide 25mg: Dyazide.
 Triamterne 75mg + Hydrochlorothiazide 50mg: Maxzide.

BÀI 17. THUỐC ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN LIPID MÁU

Đại cương
 Mô mỡ chiếm 15-20% trọng lượng cơ thể người trưởng thành.
 Thay đổi theo: Độ tuổi, Giới tính, Chủng tộc.
 Trung bình 1g/kg thể trong/ngày. Cholesterol <300mg.
 Nguồn gốc: Ngoại sinh – Nội sinh
Chức năng
 Cholesterol
 Màng tế bào
 Dẫn truyền thần kinh
 Hormon, Vitamin D
 Thành phần acid mật
 Triglycerid
 Dự trữ năng lượng
 Duy trì thân nhiệt
Cấu trúc lipoprotein: Lipoprotein = Lipid + Protein

Phân loại lipoprotein
1. Kích thước
2. Tỉ trọng
3. Thành phần: Lipid, Apolipoproteins
4. Chức năng
PHÂN LOẠI & CHỨC NĂNG LIPOPROTEIN PHÂN LOẠI LIPOPROTEIN
CHUYỂN HÓA LIPID

RỐI LOẠN LIPOPROTEIN

 : Cholesterol toàn phần - LDL - Triglycerid
 : HDL (Thấp: < 40mg/dl)
Tiên phát (Di truyền) Thứ phát Chế độ dinh dưỡng
 Suy giảm LDL-receptor  Thiểu năng tuyến giáp  Béo phì.
 Đột biến apoB  Đái tháo đường  Ăn nhiều Cholesterol và mỡ.
 Suy giảm lipoprotein lipase  Bệnh gan  Thực phẩm quá giàu năng lượng
 Đột biến apoE2  Nghiện rượu
 Suy thận mãn
 Thuốc ngừa thai
 Thuốc chẹn beta-adrenergic
 Isotretinoin
 Protease inhibitor (AIDS)
ĐẶC ĐIỂM LIPOPROTEIN LDL

LDL kích thước càng nhỏ:
1. Giảm ái lực với thụ thể LDL trên bề mặt gan
2. Dễ bám vào thành mạch
3. Dễ bị oxy hóa
Điều trị rối loạn lipoprotein

 Giảm cân Giảm tổng hợp lipid

 Cân bằng dinh dưỡng  Statin
 Tăng hoạt động thể thao  Fibrat
 Đảm bảo giấc ngủ  Acid nicotinic
 Giảm yếu tố nguy cơ  Thuốc ức chế PCSK9
Tăng thải trừ lipid
 Resin
Giảm hấp thu lipid
 Ezetimib
I. STATIN – CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG STATIN – DƯỢC ĐỘNG HỌC
 TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN

Tác dụng không mong muốn
 Rối loạn tiêu hóa
 Đau cơ, tiêu cơ vân.
 Suy gan, transaminase huyết thanh tăng 3 lần.
 Gây bất thường xương (trẻ em < 18 tuổi)
Tương tác thuốc
 ↑[Digoxin]; ↑ [thuốc tiểu đường].
 ↑ [Statin] - khi dùng chung các thuốc ức chế CYP450: Kháng sinh, Gemfibrozil, kháng nấm.
 ↑ Đau cơ, tiêu cơ vân – dùng chung Fibrat.
 Phụ nữ có thai và cho con bú
 Suy gan
 Thuốc ức chế CYP450: kháng sinh, gemfibrozil, kháng nấm.
 CHỈ ĐỊNH VÀ LIỀU DÙNG
 Tăng lipid máu – đặc biệt LDL
 Dự phòng biến cố tim mạch
II. FIBRAT – CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG FIBRAT – DƯỢC ĐỘNG HỌC

Chỉ định
 Tăng lipid máu loại III (disbetalipoproteinemia)
 Hội chứng chylomicronemia
 Viên nang: 67, 134 và 200 mg
 Đau cơ và tiêu cơ vân (Gemfibrozil + Statin)
 Tăng nhẹ lượng transaminase gan và phosphatase kiềm  bình thường
 Sỏi mật (clofibrat).
 Với statin: theo dõi tác dụng không mong muốn.
 Với warfarin: theo dõi thời gian prothrombin.
 Với cholestyramin + colestipol: giảm hấp thu fibrat. Nên dùng cách nhau 2 giờ
 Giảm chức năng gan, thận.
 Phụ nữ có thai và trẻ em.
III. ACID NICOTINIC – CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG ACID NICOTINIC – DƯỢC ĐỘNG HỌC
Hấp thu
 Hoàn toàn - PO
 Đạt nồng độ đỉnh sau khoảng 60 phút
Chuyển hóa
 Quá trình chuyển hóa (amidation pathways)
nicotinamid và pyrimidin, gây độc cho gan. Diễn ra nhanh.
 Quá trình liên hợp (conjugative pathway)  acid
nicotinuric (NUA) gây giãn mạch và đỏ người.
Thải trừ: T1/2 khoảng 60 phút
 CHỈ ĐỊNH
Chỉ định
 Bệnh nhân tăng LDL-C, TG.
 Bệnh nhân không dung nạp statin
Tăng dần liều
Uống khi no, vào buổi tối
 CHỐNG CHỈ ĐỊNH

 Giai đoạn đầu: Giãn mạch, đỏ bừng mặt, ngứa Giảm triệu chứng: Sử dụng kèm aspirin.
 Thời gian dài:
 Đau dạ dày.
 Loét dạ dày tá tràng.
 Tăng glucose máu.
 Gây tăng acid uric máu
 Bệnh gút.
 Phân loại C khi sử dụng trong thai kỳ. Không nên sử dụng ở phụ nữ mang thai.
 Chống chỉ định tương đối: Với các bệnh nhân đau dạ dày, tiểu đường và có tiền sử bệnh gút.
IV. THUỐC ỨC CHẾ PCSK9

 Cơ chế tác động

 Giảm LDL-C.
 Thường kết hợp với Statin.
 Không sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú.
 Kháng thể đơn dòng
Alirocumab
Evolocumab
 Ức chế tổng hợp PCSK9 tại gan: Inclisiran
 Liều thử nghiệm 300mg tiêm dưới da.
 Tiêm mũi tiếp theo sau 3 tháng.
 Lặp lại mỗi 6 tháng
V. RESIN – CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG RESIN – TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN
 Tác dụng không mong muốn
 RLTH: đầy hơi, khó tiêu, táo bón.
 Tăng TG máu nhẹ.
 Giảm hấp thu các Vitamin tan trong dầu (A, D, E, K)
 Giảm hấp thu 1 số thuốc: Digitoxin, thiazide, warfarin,
tetracyclin Uống sau resin 4h / trước 1h.
 Tương tác thuốc
 Cholestyramin: Vôi hóa tiểu quản mật. Giảm thời gian
Prothrombin
 Giảm hấp thu thyroid hormone.
 Giảm hấp thu digoxin, thuốc lợi tiểu, beta-blocker
 Chống chỉ định
 Cường tuyến cận giáp
 Tăng calci niệu, tắc mật hoàn toàn.
 Tăng TG nặng (>= 400mg/dL)
 Cholestyramin
 Colesevelam
 Colestipol
VI. EZETIMIB – CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG
Ức chế (-) Protein vận chuyển: NPC1L1 ngăn cản sự hấp thu của
Cholesterol tại ruột đưa vào gan.
Liều dùng: 10mg.
Tác dụng: Giảm LDL
 Sử dụng đơn thuốc (~18%)
 Hoặc kết hợp Statin (~25%)
 Kết hợp Simvastatin: Giảm 44% LDL, giảm TG, giảm apoB,
tăng HDL.
DƯỢC ĐỘNG HỌC & CHỈ ĐỊNH

Dược động học
 Hấp thu tốt đường uống.
 Không bị ảnh hưởng bởi thức ăn/thức ăn giàu chất béo.
 Không ảnh hưởng hấp thu của các Vitamin tan trong dầu.
 Thải trừ chủ yếu qua phân (80%) và nước tiểu (10%).

 Tương tác với Cholestyramin: giảm hấp thu Ezetimib

 KHÔNG uống đồng thời.
Chỉ định
 Tăng Cholesterol do chế độ ăn
 Bệnh nhân không ăn kiêng được.
Tác dụng phụ
 Rối loạn tiêu hóa.
 Đau đầu, đau cơ.
 Viêm gan.

BÀI 18. HISTAMIN - KHÁNG HISTAMIN- H1

Phân loại thuốc kháng histamin H1
Thế hệ 1
Diphenhydramin, Dimenhydrinat, Chlopheniramin Maleat, Alimemazin, Cyproheptadin
Thế hệ 2
Cetirizin, Loratadin, Acrivastin
Thế hệ 3
Fexofenadin, Desloratadin, Levocetirizin HCL, Tecasmizol
Những tác dụng khác
 Kháng cholinergic – Chống tiết dịch làm khô niêm mạc, khô miệng Clopheniramin, Alimemazin
 Chống nôn – Chống say tàu xe Diphenhydramin, Dimenhydrinat
 Kháng adrenergic – Hạ huyết áp thế đứng Clopheniramin, Alimemazin
 Kháng serotonin – Kích thích ăn ngon làm tăng cân Cyproheptadin
 Giảm tiết sữa Cyproheptadin
 Histamin
 Tổng hợp: khử cabocyl của histidin nhờ decarboxylase L Histidin Decarboxylase
→
Histamin
 Phân phối
 Trong mô: tế bào mast (cơ quan có nhiều histamin là ruột, phế quản, da)
 Trong máu rất ít: bạch cầu đa nhân ưu kiềm
 Type 1: hóa mẫn type 1- dị ứng
 Histamin phóng thích nhiều ở bộ phận, cơ quan nào gây ra biểu hiện ở cơ quan hay bộ phận đó
 Sốc phản vệ là toàn bộ cơ thể
 Type 2: kháng thể độc tế bào - truyền nhầm nhóm máu.
 Phức hợp KT-KN vỡ hồng cầu, vỡ tb máu
 Type 3: phức hợp KN-KT – lupus ban đỏ (tự miễn)
 Cơ thể tự sinh ra KT, KN là cơ quan nào đó
 Phức hợp này được tạo ra nơi nào thì gây viêm ở nơi đó
 Type 4: đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào – ghép tạng, tiêm ngừa lao
 KN kích hoạt tb lympho T, đại thực bào tạo ra chất trung gian leukotriene
 CƠ CHẾ DỊ ỨNG
Histamin Quá trình tổng hợp Prostalandin

 Những yếu tố gây phóng thích histamin

 Vật lý: Nóng, lạnh, tổn thương tế bào
 Hóa học: Những chất tẩy (detergen), muối mật, Lysolecitin, thuốc có nguồn gốc : Amin, Amidin, Diamidin, Amonium,
Amonium bậc 4, dẫn xuất Piperidin, Piridium, Alcaloid, kháng sinh kiềm.
 Sinh học: Nọc côn trùng, nọc rắn, rít, phấn hoa, lông thú, bụi nhà
 Tác dụng của Histamin: H1 H2 H3 H4
 Cơ trơn
 Mạch máu (H1 H2): giãn mạch
 Tạng rỗng (H1) đường tiêu hóa, phế quản: co thắt
 ↑ tính thấm thành mạch (H1 H2): thoát huyết tương gây hiện tượng phù quinck do histamin làm co tế bào nội mô
 Kích thích tận cùng thần kinh cảm giác (H1): Ngứa
 ↑ tiết các tuyến ngoại tiết (H2):
 Dịch vị
 HCL, pepsin, yếu tố nội tại (castle)
 Tim (H2 H1): ↑ nhịp tim, ↑ sức co bóp cơ tim, liều cao làm chậm sự dẫn truyền nhĩ thất.
 Não (H1):
 Nhức đầu
 Cảm giác sợ hãi
 Thất tỉnh
 Tăng tiết Catecholamin (H1) do tủy thượng thận
 H3
 Ở trung ương dẫn truyền thần kinh
 Ở ngoại biên điều chỉnh phóng thích những chất dẫn truyền khác
 Chất kháng thụ thể H3 hiện nay được nghiên cứu trong việc sử dụng trị bệnh Alzheimer, tâm thần phân liệt, tăng động
giảm chú ý (ADHD)
 H4: có trong các tế bào máu đầu dòng, ngoài ra còn tìm thấy ở tuyến ức, ruột non, lá lách, ruột già.
 Chất kháng thụ thể H 4 có vai trò như chất điều hoà miễn dịch và đang được nghiên cứu theo hướng kháng viêm và
giảm đau
 Biểu hiện lâm sàng
 Bệnh lý hóa mẫn toàn thân: Shock phản vệ (Anaphylaxis)
 Phản ứng nặng, xảy ra nhanh
 Đáp ứng của nhiều cơ quan: da, hô hấp, tim mạch, tiêu hóa
 Bệnh lý hóa mẫn bộ phận: viêm xoang, mắt, hen suyễn
 Phòng ngừa
 Tránh tiếp xúc KN (Phản ứng chéo xãy ra với nhóm thuốc có cùng gốc hóa học)
 Ức chế tạo KT
 Giải mẫn cảm (Desensibilization):
 Xác định KN
 Tiêm KN dưới da với nồng độ rất nhỏ, sau đó tăng dần
 Cơ chế giải mẫn cảm
 IgE↓ (tiêm KN liều nhỏ chỉ đủ kết hợp với IgE trong máu, tiếp đó do sự cân bằng tỷ lệ IgE sẽ từ tb mast ra máu, cứ như
vậy sẽ làm cạn IgE đặc hiệu)
 KT khác ↑ (blocking antibody) IgG4: IgG4 sẽ chiếm giữ các epitop của KN làm nó không liên kết được với IgE

 ANTI HISTAMIN H1
 Cơ chế: Anti Histamin H1 có cấu trúc gần giống Histamin nên cạnh tranh với Histamin ở receptor H1
(thuốc thế hệ 1 cạnh tranh thuận nghịch, thuốc thế hệ 2 cạnh tranh không thuận nghịch)
 Tác dụng anti H1
Những tác dụng đối kháng Histamin
 Cơ trơn
 Tạng rỗng: giãn (không hiệu quả cho bệnh nhân hen)
 Mạch máu: Co (muốn hiệu quả dùng kháng H1 và H2)
 Giảm tính thấm thành mạch - chống phù quinck
 Giảm ngứa
Những tác dụng khác
 TK trung ương: ức chế hoặc kích thích
 Kháng cholinergic – chống tiết dịch làm khô niêm mạc, khô miệng (Clopheniramin, Alimemazin)
 Chống nôn – chống say tàu xe (Diphenhydramin – Nautamin, Dimenhydrinat)
 Kháng adrenergic: Hạ huyết áp thế đứng (Clopheniramin, Alimemazin)
 Kháng serotonin (Cyproheptadin- Peritol) kích thích ăn ngon làm tăng cân
Tác dụng phụ

 Buồn ngủ hoặc kích thích
 Táo bón, khô miệng, khô đường hô hấp
 Rối loại điều tiết ở mắt
 Bí tiểu ở người u xơ tiền liệt tuyến
 Buồn nôn, ói mữa (uống thuốc giữa các bữa ăn)
 Giảm tiết sữa (Cyproheptadin)
 Hạ huyết áp thế đứng
 Phân loại Anti Histamin:
 Phân loại theo cấu trúc hóa học
 Phân loại theo thế hệ
 Thế hệ 1
 Ưu điểm: an toàn, có kinh nghiệm sd, một số thuốc chống say xe, chống nôn
 Nhược điểm: Buồn ngủ, tác dụng ngắn, kháng cholinergic gây khô miệng, họng
 Thế hệ 2
 Ưu điểm: Ít hoặc không buồn ngủ, tác dụng dài, ít kháng cholinergic .
 Nhược điểm: Gây rối loạn nhịp tim, tương tác với nhiều thuốc do chuyển hóa qua Cytochrom P450
 Thế hệ 3
 Ưu điểm: Khắc phục được nhược điểm thuốc thế hệ 1,2 không thấy tác dụng an thần, không tác dụng đối kháng
cholinergic; tác dụng kháng viêm
 Nhược điểm: đắc tiền
Chỉ định
• Dị ứng
 Viêm mũi dị ứng
 Mề đay
 Viêm kết mạc
• Say tàu xe, rối loạn tiền đình.
• Chống nôn
• Giảm ho ở một số trường hợp


• U xơ tiền liệt tuyến
• Glaucom gốc đóng
• Tăng tác dụng an thần khi dùng chung với Benzodiazepin và alcol
• Ketoconazol, Macrolid, erythromycin, Oleandomycin, Ciprofloxacin, Cimetidin, Disulfiram ức chế enzym chuyển
hóa anti H1 .

BÀI 19. VITAMIN

Vitamin A  Retinol
Vitamin D  Calciferol
Vitamin E  Tocopherol
Vitamin K
Vitamin B1  Thiamin
Vitamin B2  Riboflavin
Vitamin B3  Niacin  Vitamin PP
Vitamin B5  Panthothetic
Vitamin B6  Pyridoxin
Vitamin B8  Vitamin H  Biotin
Vitamin B9  Acid Folic
Vitamin B12  Cyanocobalamin
Vitamin C  Acid Ascorbic
 Là hợp chất hữu cơ, sử dụng một lượng nhỏ cho hoạt động bình thường cơ thể
 Khác với chất khoáng, mỡ, acid amin, hormon
 Chỉ định: khi cơ thể thiếu, giúp cho vit khác (B6 giúp tăng hấp thu B12), cơ quan, mô trong cơ thể hoàn thành chức năng
sinh học
Nguồn gốc tự nhiên
 Phần lớn từ thực vật và vi sinh vật – người
 Trong thực phẩm nhiều vit nhưng hàm lượng rất thấp – B1, C
 Dạ dày trâu, bò có B1, B2, B8, K, PP nhờ vi sinh vật tổng hợp.
 Vi khuẩn bùn đất tổng hợp được B1, B12
 Ở người, vi khuẩn ruột tổng hợp B1, B2, B8, PP, K, D
Nguồn gốc tổng hợp
 Vit C tổng hợp 1933
 Vit B1,B6 tổng hợp 1936
 Vit B12 tổng hợp 1972
 Chiết xuất từ thiên nhiên tốn kém, hiệu xuất thấp. Tổng hợp hạ giá thành sản phẩm
Cách gọi tên
 Gọi tên theo bệnh do thiếu vit đó, Vit PP, antiascorbite
 Dùng chữ La mã: một vit có nhiều tên: Biotin (vit H, Vit B8); Niacin (Vit PP, Vit B3)
 Hiện nay dùng tên hóa học phản ánh được tính chất hóa học, công dụng.
Vai trò vitamin
 Vit tác động như một coenzym: vit B1, B2, B12 Chuyển hóa glucid, lipid, protid thành năng lượng
 Vit tác động là chất chống oxy hóa: vit C, vit E
 Vit tác động như hormon: vit D
Thiếu vitamin
 Trong thực phẩm: Gạo trắng, gỏi cá, ăn bắp. Vit C bảo quản trong tủ lạnh lâu. Chế biến sai: B, C tiếp xúc lâu với nhiệt độ
cao và chất chống oxy hóa. Ăn chay thiếu B12
 Do sự hấp thu cơ thể: bệnh dạ dày thiếu yếu tố nội tại- B12. Bệnh gan không tiết đủ mật hấp thu Vit tan trong dầu
 Người già giảm hấp thu do giảm tiết dịch tụy, dịch vị, mật
 Người nghiện rượu
 Dùng không được dù đã hấp thu: Vit A, Vit D
 Nhu cầu tăng, cung cấp không đủ
 Trẻ sinh non thiếu E, K
 Do tương tác: avidin trong trứng sống giảm hấp thu B12, antacid cản trở hấp thu A, liều cao E làm giảm hấp thu A
 Nhuận tràng dầu khoáng
Thừa vitamin
 Lạm dụng thuốc chứa vitamin
 Ngộ độc vit A thấy ở thổ dân ăn nhiều gan gấu trắng bắc cực
 Dùng quá nhiều thực phẩm giàu caroten gây vàng da lành tính
Kháng Vitamin
 Chất không có tính chất Vit nhưng có cấu trúc hóa học gần giống vit
 Dùng nghiên cứu: Pyrithiamin kháng B1, Glucoascorbit kháng C
 Trị bệnh: Dicoumarol kháng K, Aminopterin, methotrexat chống ung thư

1. VITAMIN A- RETINOL
Nguồn gốc
 A có nhiều trong dầu gan cá, bơ sữa, lòng đỏ trứng. Hiện nay tổng hợp hóa học
 Trong thực vật có nhiều caroten là tiền vit A, ít độc tính hơn vit A, vào cơ thể, nhờ carotenase ở ruột tạo thành vit A
 Vit A và caroten hấp thu nhờ muối mật 90% dự trữ ở gan, dạng ester
 Khoản 5% vào tuần hoàn gắn RBP (do gan tổng hợp)
 Đến mô đích dạng 11cis retinal tác dụng tại võng mạc, acid retinoic tác động tại mô khác
Tác dụng - trên mắt
 Gắn với opsin tạo thành rhodopsin, nhờ có rhodopsin mà võng mạc nhạy cảm với ánh sáng có cường độ thấp
 Thiếu A khả năng nhìn bóng tối giảm, không điều trị làm tổn thương tế bào que: quáng gà – mù lòa
Tác dụng – trên biểu mô
 Bảo vệ cơ cấu và chức năng biểu mô trong cơ thể, biệt hóa mô tiết chất nhày và mô keratin hóa, kích thích tế bào đáy tiết
chất nhày
 Thừa A tăng lớp dầy chất nhày, ức chế keratin, thiếu A thì tế bào chất nhày thay thế bởi lớp keratin (da khô và nhám)
Tác dụng – ung thư
 Hỗ trợ điều trị ung thư do caroten chống oxy hóa còn vit A tăng cường chức năng miễn dịch
 Thiếu vit A tăng nhạy cảm tác nhân gây ung thư, tế bào đáy của nhiều biểu mô tăng sinh rõ rệt, giảm biệt hóa tế bào
Tác dụng khác
 Cần cho sự phát triển xương: sự tăng trưởng trẻ em, sinh sản và phát triển phôi thai
 Caroten là chất chống oxy hóa tốt thường phối hợp với vit E, vit C trung hòa gốc tự do có hại trong cơ thể
Sự thiếu vitamin A
 Nguyên nhân
 Kém hấp thu do bệnh ruột, gan, tụy
 Nghiện rượu
 Chế độ ăn, thức ăn thiếu dầu mỡ
 Trẻ suy dinh dưỡng hay thiếu vit A
Triệu chứng thiếu
 Trên mắt: Quáng gà, viêm loét giác mạc
 Trên da, niêm mạc: tăng sừng hóa biểu mô, viêm da, vẫy nến
 Trên tổng trạng: dể nhiểm trùng hô hấp, tiết niệu; chán ăn, chậm lớn
Dấu hiệu thừa
 Thừa cấp: đau bụng, nôn, nếu không dừng sử dụng A gây tăng áp lực nội sọ (do tăng tiết dịch não tủy) gây nhức đầu,
chóng mặt, buồn nôn
 Mãn: chán ăn, mệt mõi, dể kích thích,da khô, rụng tóc, lâu dài làm teo thần kinh thị giác gây mù, đóng đầu
Chỉ định
 Phòng ngừa khô mắt, quáng gà, giúp cơ thể tăng trưởng (thuốc nhỏ mắt, multivitamin)
 Trị bệnh do thiếu- trên mắt, da
 Hổ trợ điều trị ung thư
 Phòng chống lão hóa
Chỉ định: Trị bệnh da
 Tretionin là acid all trans- retinoic: mụn dùng dạng tại chổ: cream
 Isotretionin Acnotin: dùng 15-20 tuần gây tổn thương gan, dị tật thai nhi
Lưu ý khi sử dụng
 Dị dạng thai nhi có thể thấy khi bà mẹ uống vit A trong thời gian mang thai nhất là 3 tháng đầu thai kỳ liều
25.000UI/ngày
 Liều an toàn PN mang thai, cho con bú là <6.000UI/ngày
 Thừa caroten: gây vàng da lành tính, dùng quá liều gây vô kinh
2. VITAMIN D- CALCIFEROL
Nguồn gốc
 Trên thực vật như trong nấm, men bia: có tiền vit D là ergosterol – ergocalciferol –D2
 Trên động vật có tiền vit D là 7-dehydrocholesterol – Cholecalciferol –D3. Còn có gan cá thu, mỡ, bơ, lòng đỏ trứng
 Người có trên da – 7 dehydrocholesterol
 Hấp thu từ ruột non có sự hiện diện acid mật
 Vào máu gắn với protein huyết tương (gắn globulin)
 Dự trữ chủ yếu mô mỡ
 Có sự tái hấp thu lại, thải trừ qua phân, ít qua nước tiểu

Tác dụng
 Tiền chất vit D không có hoạt tính
 Dạng hoạt tính trong cơ thể là calcitriol
 Hydroxy hóa ở gan tạo thành calcifediol – là dạng lưu thông chủ yếu trong cơ thể
 Hydroxy hóa ở thận tạo thành calcitriol – là dạng có hoạt tính trong cơ thể
 Enzym chuyển hóa là hydroxylase - kích hoạt [Ca] thấp, PTH, prolactin,estrogen
 Vit D duy trì nồng độ Ca2+ và P trong máu
 Tăng sự hấp thu Ca2+ từ ruột
 Huy động Ca và P từ xương
 Tăng tái hấp thu Ca, P thận
 Vit D còn dược xem như là hormon
 Tổng hợp trên da
 Đến cơ quan đích tác dụng thông qua Rc đặc hiệu
 Hydroxylase được điều hòa thông qua Ca trong máu
Tác dụng khác
 Ức chế sự tăng sinh, biệt hóa tế bào ác tính- hướng điều trị ung thư
 Ức chế sự tăng PTH huyết ở bệnh nhân cường tuyến cận giáp do suy thận mãn
 Biệt hóa tế bào biểu bì- cơ sở trị vẩy nến
 Caxi hóa sụn đang tăng trưởng
Sự thiếu vit D
 Thiếu do: ít tiếp xúc ánh nắng. Bệnh gan, ruột, thận
 Thiếu cấp: hạ Ca huyết
 Thiếu lâu dài: Còi xương trẻ em, loãng xương người lớn
Thừa vitamin D
 Thừa cấp tăng Ca huyết, trẻ em có thể thấy trạng thái kích thích, co giật
 Thừa lâu dài có thể tổn thương chức năng thận: protein niệu, sỏi thận
Chỉ định
 Còi xương trẻ em
 Loãng xương người lớn
 Nhược năng tuyến cận giáp
 Hạ Ca huyết mãn
 Bệnh gan do nghiện rượu
 Dùng thuốc chống co giật lâu ngày
Chú ý sử dụng
 Làm tăng quá mức Mg, P khi dùng chung thuốc kháng acid có Mg, P
 Thuốc chống co giật làm giảm tác dụng vit D
 Thận trọng người động kinh, tim mạch, thận
 Lắng động Ca ở mô mềm, thận gây sỏi, mạch máu tăng HA
3. VITAMIN E- TOCOPHEROL
Nguồn gốc
 Có nhiều trong dầu thực vật, rau cải có màu xanh, gan, trứng, sữa
 Bền với nhiệt, hủy hoại bởi tia cực tím
 Hấp thu ở ruột, cần dịch tụy và mật
 Vào máu gắn vào beta lipoprotein
 Phân phối khắp các mô
 Dự trữ ở gan, mô mỡ
 Đào thải chủ yếu qua phân, ít qua nước tiểu
Tác dụng
 Chất chống oxy hóa bảo vệ tế bào, mô: bảo vệ bạch cầu, tế bào phổi, thiếu E cơ thể dễ bị nhiễm khuẩn, giảm phản xạ,
rối loạn dáng đi
 Cần thiết cho sự sinh sản bình thường dùng trong dọa sẩy thai, vô sinh, thiểu năng tạo tinh trùng- chưa chứng minh
 Trên tim mạch: LDL dạng oxy hóa góp phần gây mãnh xơ vữa, vit E bảo vệ LDL chống lại sự oxy hóa đó
 Trên tạo máu: thiếu E bất thường trong tạo máu, hồng cầu nhạy cảm với tác động tiêu huyết của tác nhân oxy hóa
(thường thấy trẻ sinh non)
Nguyên nhân thiếu
 Do hấp thu: bệnh gan tắc mật mạn, hẹp đường mật, xơ hóa túi mật
 Mẹ chuyển sang con tuần cuối thai kỳ

 Di truyền không có lipoprotein

 Triệu chứng thiếu: Mất phản xạ, rối loạn dáng đi. Trẻ sinh non: thiếu máu tiêu huyết
Chỉ định
 Teo cơ do dây thần kinh
 Phòng vô sinh, sẩy thai, thiểu năng tạo tinh trùng
 Rối loạn kinh nguyệt tiền mãn kinh
 Thiếu máu tiêu huyết trẻ thiếu tháng
 Độc tính: không có độc tính, liều cao gây thiếu vit K (liều 3.000UI)
4. VITAMIN K
Nguồn gốc
 Nhiều rau má, cà chua, nem (K1)
 Tổng hợp từ vi khuẩn ruột (K2)
 Tổng hợp hóa học (K3)
 Hoạt tính K2 = 75% K1
 K3 có 2 dẫn xuất tan trong nước
Tác dụng: kích thích gan tổng hợp yếu tố đông máu
Nguyên nhân thiếu: thiếu từ thực phẩm, sử dụng kháng sinh nhiều, trẻ sơ sinh, hấp thu kém do bệnh ruột, gan
Triệu chứng thiếu: vết bầm, chảy máu cam, chảy máu dạ dày, chảy máu sau mổ
Chỉ định: Dùng chuẩn bị phẩu thuật, giải độc quá liều thuốc chống đông. Trẻ sau sinh
Độc tính: ít, K3 có thể gây thiếu máu tiêu huyết, tăng bilirubin huyết, vàng da nhân não do tích tụ bilirubin bất thường thần
kinh trung ương.
5. VITAMIN B1- THIAMIN
Nguồn gốc
 Có nhiều trong cám gạo, mầm lúa mì, gan, thận, lòng đỏ trứng. Vi khuẩn ruột có thể tổng hợp được nhưng rất ít
 Bị hủy nhanh bởi nhiệt, môi trường trung tính, kiềm. Mất tác dụng bởi cafein, alcol, estrogen, antacid
 Hấp thu tốt qua đường tiêu hóa, tập trung nhiều cơ, tim, gan. Thải trừ qua đường tiểu
 Nhu cầu tăng lên khi thức ăn nhiều glucid, phụ nữ mang thai, cho con bú
Tác dụng
 Tham gia chuyển hóa Glucid: mô cơ, mô thần kinh
 Dạng có hoạt tính của thiamin là Thiamin pyrophosphat (TPP) là coenzym của enzym
 Decarboxylase: chuyển a pyruvic thành acetylcoA, thừa pyruvic gây tê phù
 Transketolase: fructose 6-p chuyển thành Glucose 6-p, tiếp tục thoái biến theo chu trình hexose
Thiếu thiamin
 Thiếu do dinh dưỡng kém, nghiện rượu, tiêu chảy kéo dài, ăn gỏi cá sống, dùng thuốc tránh thai, phụ nữ có thai, cho con
bú, ăn nhiều đường
 Thiếu gây chán ăn, vọp bẻ
Triệu chứng thiếu thiamin
Bệnh beriberi (tê phù) trên tim, TK ngoại biên
 Tim mạch: giãn mạch ngoại biên suy tim lưu lượng cao (khó thở, tim nhanh, phù phổi, phù ngoại biên)
 TK ngoại biên: gây đau, dị cảm, mất phản xạ viêm tk, teo cơ.
 Thần kinh trung ương
 Bệnh não Wernicke: ảo giác, run giật nhãn cầu, liệt mắt, mê sảng,
 Hội chứng Korsakoff: nói chuyện phiếm, giảm khả năng học hỏi, suy yếu tâm thần vĩnh viễn
 Beriberi trẻ em: (2-4 tháng) chán ăn, ói mửa, co giật, tim nhanh, khó thở, tím tái, suy tim
 Hội chứng Leigh trẻ em : mất điều hòa, rối loạn vận động, teo cơ, suy nhược
Chỉ định
 Bệnh tê phù
 Viêm đa dây thần kinh
 Nhiễm độc thần kinh do nghiện rượu
 Giảm tác dụng trên thần kinh một số thuốc
 Không độc tính. Sốc thiamin xảy ra nhanh chóng sau tiêm gây ngừng hô hấp, ngừng tim.
6. VITAMIN B2- RIBOFLAVIN
Nguồn gốc
 Có nhiều trong cám gạo, gan, lòng đỏ trứng, sữa.
 Vi khuẩn ruột tổng hợp nhiều hơn thức ăn cung cấp
 Tổng hợp hóa học năm 1935


 Hấp thu dễ dàng qua ruột, dự trữ tim, gan, thận rất lâu, ít khi thiếu.
 Thải trừ qua nước tiểu và qua phân
Tác dụng
 Là coenzym trong các phản ứng oxy hóa khử lipid, glucid, protid. Duy trì toàn vẹn cấu trúc biểu mô
 Tác dụng dưới 2 dạng: FMN (mononucleotid), FAD (adenindinucleotid)
Thiếu vitamin gây: RL tiêu hóa, viêm da, môi, lưỡi, viêm loét giác mạc
Chỉ định
 Dùng viêm loét giác mạc
 Tổn thương da
 Suy nhược, kém ăn, chậm lớn
7. VITAMIN B3- NIACIN-PP
Nguồn gốc
 Có nhiều trong cám gạo, mầm lúa mì, gan, thận, lòng đỏ trứng, sữa, rau xanh
 Cơ thể tổng hợp từ vi sinh vật trong ruột, trong mô tổng hợp từ stryptophan
 Hấp thu dễ dàng bằng đường uống, phân phối tất cả các mô, dự trữ ở gan, đào thải qua nước tiểu
Tác dụng
 Hoạt tính của PP là NAD, NADP (3 adenin dinucleotid) là coenzym cho enzym dehydrogenase, decarbohydrat trong
chuyển hóa glucid, lipid, protid
 Liều cao làm giảm LDL, tăng HDL. Giãn mạch ngoại biên
Thiếu vitamin PP
 Nguyên nhân thiếu
 Nghiện rượu, do thuốc (isoniazid, phenobarbital)
 Ăn toàn bắp: trong bắp có chất kháng vit PP
 Rối loạn chuyển hóa
 Suy dinh dưỡng trẻ em
 Triệu chứng thiếu
 Sớm: chán ăn, suy nhược, viêm môi, lưỡi,
 Bệnh Pellagra
 Viêm da đối xứng, sạm, khô, tróc vảy da
 Tiêu chảy có kèm viêm lưỡi, nôn
 Sa sút trí tuệ: mất ngủ, kích thích, lẫn, ảo giác
Chỉ định
 Suy nhược, kém ăn, chậm lớn
 Trị bệnh Pellagra
 Liều cao 500mg x4l ngày trị chứng tăng lipid huyết, tăng cholesterol, nhưng làm giãn mạch gây chứng đỏ bừng, kích
thích dạ dày, tổn thương gan
8. VITAMIN B6- PYRIDOXIN
Nguồn gốc: Có nhiều trong cám gạo, mầm lúa mì, ngủ cốc, thịt gà, gan, thận, cá
 Hấp thu dễ dàng qua dạ dày ruột, chuyển hóa qua gan thành chất không hoạt tính (4- pyridoxic), đào thải qua nước tiểu
(57%), qua phân.
 Dạng có hoạt tính là pyridoxal- 5p
Tác dụng: Là coenzym của enzym chuyển hóa protid
 Transaminase là GOT và GPT chuyển Glutamic thành alanin
 Decarboxylase: chuyển glutamic thành GABA, Histidin thành Histamin, Tryptophan thành serotonin
 Cynureninase: chuyển tryptophan (xanthurenic) thành a.nicotinic (thiếu B6 kèm thiếu PP)
 Racemase: chuyển D acid amin thành L acid amin (có hoạt tính)
 Tham gia tổng hợp a. arachidonic từ acid linoleic
 Tham gia tổng hợp Hem
 Còn tham gia chuyển hóa lipid, glucid
Thiếu vitamin B6
 Thiếu do dinh dưỡng, nghiện rượu, dùng chất đối kháng: isoniazid, hydralazine, penicillamin cycloserin, thuốc tránh
thai.
 Thiếu do sai sót về chuyển hóa do bẩm sinh
 Thiếu gây tổn thương da, thần kinh

Chỉ định
 Phòng thiếu
 Ngăn ngừa rối loạn thần kinh do thuốc kháng lao 20-40mg/ ngày
 Viêm đa dây TK, co giật 150mg/ngày
 Điều trị co giật và thiếu máu 40- 300mg/ ngày
 Phối hợp chống nôn cho phụ nữ mang thai
9. ACID FOLIC –B9
Nguồn gốc
 Thực phẩm phong phú folic: cam, chanh, rau màu xanh, gan, nấm
 Đun kéo dài mất 90%, nhiệt độ phòng 3 ngày mất 70%, tủ lạnh qua đêm mất 40%
 Nhu cầu tăng phụ nữ mang thai, cho con bú, trẻ đang tăng trưởng
 Thức ăn dạng polyglutamate
 Trong quá trình hấp thu polyglutamate
 Thủy phân thành monoglutamate (PteGlu1)
 Khử thành H4PteGlu1
 Methyl hóa CH3H4PtGlu1
 CH3H4PteGlu1 vận chuyển đến mô
 Cung cấp CH3 cho sự hình thành methylcobalamine
 Cung cấp H4PteGlu trong chuyển hóa
 Dự trữ trong gan và mô chủ yếu dạng polyglutamate, một phần gắn protein huyết tương
 Tái hấp thu qua chu trình gan - ruột
 Thải trừ chủ yếu qua nước tiểu
Tác dụng
 Folic vận chuyển và cung cấp C trên nhân purin
 Tổng hợp Thymin từ Uridin
 Chuyển Serine thành Glycine
 Cung cấp CH3 cho B12, cho tổng hợp Cholin
Thiếu Folic
 Ảnh hưởng trên hệ thống tạo máu
 Gây thiếu máu hồng cầu to
 Biểu hiện: da xanh, nhịp tim nhanh, gan lách to
 Viêm môi lưỡi, thường tiêu chảy
 Không có triệu chứng trên thần kinh
 Bệnh ở ruột, gan
 Rối loạn chu trình gan-ruột
 Thiếu B12
 Thiếu máu tán huyết – thiếu G6PD
 Tương tác: thuốc chống co giật, thuốc ngừa thai đường
Chỉ định
 Thiếu máu hồng cầu to – (dùng liệu pháp histidin: cho uống lượng lớn histidin rồi đo nồng độ formiminoglutamic
trong nước tiểu)
 Phòng ngừa thiếu – phụ nữ mang thai
 Lưu ý nước tiểu có màu vàng khi dùng liều lớn
Chế phẩm
 Acid folic: viên nén đơn hoặc đa polyvitamin, dùng thuốc tiêm muối Na
 Acid folinic: là dạng aldehyd – thường dùng khi bệnh nhân quá liều methotrexate

10. B12- Cyanocobalamin

Nguồn gốc
 Thức ăn ít B12, chủ yếu trong thịt, trứng, sữa, gan, thận. Thực vật hầu như không có
 Nguồn cung cấp tốt nhất là vài vi sinh vật trong đất, hệ thống ruột
 Con người tùy thuộc vào nguồn bổ sung bên ngoài
 Dạ dày: Acid dạ dày và các protease tuỵ giúp B12 phóng thích khỏi dạng liên kết với thức ăn kết hợp với yếu tố nội tại
(là glucose protein sản sinh từ thành đáy dạ dày)
 Hồi tràng tương tác với một receptor đặt hiệu trên niêm mạc, được vận chuyển vào máu (nhờ Na bicarbonate)
 Máu: gắn transcobalamin II chuyển đến mô, ưu tiên mô gan (90%)
 T1/2 = 400 ngày (ở gan)
 Dự trữ gan, TKTW, cơ tim
 Thải trừ chủ yếu qua đường tiểu
Tác dụng
 Là thành phần cấu tạo chủ yếu của 2 coenzym
 Methylcobalamin
 Deoxyadenosylcobalamin
Thiếu B12
 Hệ thống tạo máu, tủy xương: tăng sinh tế bào tiền chất tạo hồng cấu- tế bào không bình thường máu ngoại vi xuất hiện
hồng cầu khổng lồ
 Trên hệ thần kinh: liệt nhẹ tay chân, suy giảm khả năng phán đoán, ảo giác, loạn tâm thần
 Người già: mất trí nhớ, loạn tâm thần là do thiếu B12 mặt dù không có biểu hiện thiếu máu
 Thức ăn không đủ
 Dạ dày tiết không đủ yếu tố nội tại
 Bệnh hồi tràng
 Thiếu bẩm sinh transcobalamin II
 Thừa transcobalamin I,III
 Rối loạn chu trình gan, ruột
Chỉ định
 Thiếu máu hồng cầu to
 Ảnh hưỡng trên hệ thần kinh
 Lưu ý
 Đôi khi gây ngứa, tiêu chảy, khó thở
 Thận trọng người bệnh tim
 Thuốc chống co giật, aspirin, rượu, neomycin,Chloramphenicol, làm giảm hấp thu.
Quá liều
 Sốc phản vệ
 Dị ứng da
 Mụn trứng cá, hạ kali huyết, làm to khối u
Chế phẩm
 Uống – cần yếu tố nội tại
 Tiêm – không cần yếu tố nội tại
11. VITAMIN C- acid ascorbic
Nguồn gốc
 Có trong hầu hết rau, quả đặc biệt trong rau cải xoong, cam, quýt, chanh, bưởi, cà chua. Nhiều loài động vật tổng hợp
được. Tổng hợp được hóa học
 Dễ phân hủy bởi nhiệt, ánh sáng khi nấu chín còn 20-60%, tương kỵ kim loại nặng


 Nhờ vận chuyển tích cực, hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa
 Phân phối trong tất cả các tổ chức
 Thải trừ qua thận dạng oxalat
Tác dụng
 Vitamin C là enzym của nhiều phản ứng oxy hóa khử quan trọng trong sự tổng hợp collagen
 Chuyển acid folic thành acid folinic.
 Giúp chuyển Fe+3 thành Fe+2 làm tăng sự hấp thu sắt ở ruột.
 Ngoài ra, vitamin C còn có tác dụng hiệp đồng với vitamin E, caroten, selen làm ngăn cần sự tạo gốc tự do gây độc tế
bào.
Thiếu vitamin C
 Thiếu trầm trọng vitamin C sẽ gây bệnh Scorbut: chảy máu dưới da, răng miệng, rụng răng, giai đoạn nặng phù, xuất
huyết não.
 Thiếu ít vitamin C: mệt mỏi, viêm lợi, miệng, thiếu máu, giảm sức đề kháng
Dấu hiệu thừa vitamin C
 Biểu hiện: mất ngủ, kích động,tiêu chảy, viêm loét dạ dày- ruột.
 Có thể gặp sỏi thận oxalat do dehydroascorbic chuyển thành acid oxalic.
Chỉ định:
 Phòng và điều trị bệnh Scorbut.
 Chảy máu do thiếu vitamin C.
 Tăng sức đề kháng trong nhiễm trùng, nhiễm độc, thai nghén.
 Thiếu máu, dị ứng.
 Người nghiện rượu, nghiện thuốc lá

BÀI 20. HORMON VỎ THƯỢNG THẬN

Tuyến thượng thận chia làm 2 vùng
Tủy thượng thận sản xuất catecholamin
Vỏ thượng thận tiết các hormon steroid quan trọng: hydrocortison, aldosteron, androgen.
Cấu tạo mô học vỏ thượng thận gồm có 3 lớp
Lớp ngoài: vùng cầu tiết ra nhóm Mineralo-corticoid (aldosteron)
Lớp giữa: vùng bó tiết ra nhóm Gluco-corticoid (hydrocortison)
Lớp trong: vùng lưới tiết ra androgen
1. NHÓM MINERALO-CORTICOID (MC)
Aldosteron
DOC: Desoxycorticosterone
Chế phẩm
Desoxycorticosteron
Fludrocortison
2. NHÓM GLUCO-CORTICOID (GC)
Tự nhiên
Hydrocortison (cortisol)
Cortison
Corticosteron
Tổng hợp
Dựa vào cấu trúc hóa học của hydrocortison thay đổi một số gốc hóa học nhằm gia tăng tác dụng kháng viêm và
giảm tác dụng MC.
Tác dụng kháng viêm: Lipocortin ức chế phospholipase A2
Tác dụng ức chế MD: Prednisolon
Suy thượng thận cấp: Hydrocortison
Shock nhiễm trùng: Methyl Prednisolon
Chuyển hóa: gan
Prednison  Prednisolon
Cortison  Cortisol
Liều sinh lý: Hydrocortisone 20 – 30mg/ngày (# Prednisolon 5mg - 7,5mg/ngày)
Bệnh Addison
Bệnh tăng sản vỏ thượng thận bẩm sinh
Liều dược lý
TB kháng viêm, chống dị ứng
Cao ức chế miễn dịch
SO SÁNH TÁC DỤNG CỦA MỘT SỐ GLUCOCORTICOID TỔNG HỢP
Thuốc Liều Kháng Giữ Tác dụng
TĐ viêm Na+ tại chỗ
Thời gian tác dụng ngắn (8 – 12 giờ)
Cortisol (Hydrocortison) 20 1 1 1
Cortison (Corten) 25 0.8 0.8 0
Thời gian tác dụng trung bình (12 – 36 giờ)
Fludrocortison (Florinef) * 10 125 10
Prednison (Cortancyl) 5 4 0.8 0
Prednisolon (Hydrocortancyl) 5 4 0.8 4
6 α Metylprednisolon (Medrol) 4 5 0.5 5
Triamcinolon (kenacort) 4 5 0 5
Thời gian tác dụng dài (36 – 72 giờ)
Betamethason (Celeston) 0.6 25 0 10
Dexamethason (Decadron) 0.75 25 0 10
*Fludrocortison không sử dụng như gluco-corticoid

 Nhóm Mineralo-Corticoid
 Aldosteron
 DOC: Desoxycorticosterone
 Nhóm Gluco-Corticoid
 Tự nhiên
 Hydrocortison (cortisol)
 Cortison
 Corticosteron
 Tổng hợp: GC tổng hợp dựa vào cấu trúc của hydrocortison, thay đổi 1 số gốc hóa học, để giảm td KMM
Tác dụng chính
 Kháng viêm
 Chống dị ứng
 Ức chế miễn dịch
Tác dụng kháng viêm
 Lipocortin ức chế phospholipase A2
 Vững bền màng lysosom
 Giảm chức năng của nguyên bào sợi
Tác dụng chống dị ứng Ức chế tạo và phóng thích histamin
 Histidin Decarboxylase ¿ ¿
 Giảm đáp ứng của cơ thể đối với tác nhân gây dị ứng (ức chế tạo kháng thể IgE)
 Ức chế phospholipase C
Tác dụng ức chế MD Liều prednisolon ≥1mg/kg/ngày hoặc ≥40mg/ngày
 Cản trở quá trình xử lý KN  tạo kháng thể
  số lượng tb lympho
  các thành phần bổ thể
  các cytokine (lymphokin, interleukin-1)
Các tác dụng khác
 CH glucid: ↑đường huyết
 CH protid: ↑thoái hóa
 Da: mỏng da, nhăn da, chậm hóa sẹo
 Teo cơ
 Loãng xương
 ↑ urê máu
 CH lipid: tái phân bố mỡ
 Giữ muối, nước
 Gây sỏi đường tiết niệu
  HC và BCĐN trung tính

 ↑ huyết áp
 ↑ độ lọc cầu thận
 TKTƯ: tác dụng trực tiếp lên receptor vùng hải mã gây rối loạn hành vi và cảm xúc
 ↑ bệnh tâm thần có sẵn
 ↑ cảm giác ngon miệng
 Tác dụng lên cơ vân: yếu cơ
 Ảnh hưởng đến các hormon khác:
 H. tuyến giáp: ↓T4 toàn phần, ↓T4 chuyển thành T3
 H. tuyến sinh dục: ↓ tiết gonadotropin
 Loét dạ dày tá tràng nếu dùng chung với các NSAID
 Ảnh hưởng lên sự tăng trưởng
 ↑ phát triển và biệt hóa một số hệ thống cơ quan thai nhi:
 ↑ tạo surfactant ở phổi
 ↑ tạo men ở đường tiêu hóa và gan
 trưởng thành các mạch máu
 Ức chế sụn liên hợp gây chậm lớn
 SUY THƯỢNG THẬN CẤP
 Triệu chứng
 Tiêu hóa: đau bụng, tiêu chảy, nôn
 Toàn thân: sốt, tím tái vã, mồ hôi, rl tâm thần
 ↓ đường huyết
 ↓ huyết áp
 Rối loạn điện giải
 Điều trị
 Hydrocortison
 Truyền dịch: NaCl 0,9% và glucose 5%
 ĐT yếu tố thúc đẩy suy vỏ TTC
 Hấp thu: uống, tiêm, tại chỗ
 Chuyển hóa: gan
prednison prednisolon
cortison cortisol
 Thải trừ: qua thận 10 oxy 17 cetosteroid
Chỉ định
 Liều sinh lý: hydrocortisone 20 – 30mg/ngày (# prednisolon 5mg - 7,5mg/ngày)
 Bệnh Addison
 Bệnh tăng sản vỏ thượng thận bẩm sinh
SO SÁNH TÁC DỤNG CỦA MỘT SỐ CORTICOID TỔNG HỢP
Chỉ định (# prednisolon) Liều dược lý

 TB: ≥ 0,5 mg/kg/ngày kháng viêm, chống dị ứng
 Cao: ≥ 1 mg/kg/ngày ức chế miễn dịch

Chỉ định GC
 Hen, dị ứng
 Kháng viêm
 Viêm đa khớp dạng thấp
 Thấp khớp cấp có viêm tim
 Hội chứng thận hư
 Bệnh K: K máu dòng lympho, K hạch, K tuyến giáp
 Lupus
 Xuất huyết giảm TC vô căn
 Eczema
 Viêm tk thị giác, viêm gai thị
 Tiêu hóa: tiêu chảy do dị ứng gluten, viêm đại tràng mạn tính
 Da: giai đoạn cấp của bệnh da mạn (pemphigus)
 Bệnh gan: Viêm gan mạn tiến triển
 Shock nhiễm trùng (30 mg/kg methyl prednisolon)
 Lao các màng
 Phù não
 Ghép tạng
 Thai phụ doạ sinh non (trưởng thành CQ thai nhi)
Tác dụng không mong muốn của GC
 Phù,  HA
  K+
 Loãng xương, hoại tử đầu xương
 Đái tháo đường
 Bùng phát bệnh tâm thần
 Giảm sức đề kháng
 Khớp: viêm khớp do vi khuẩn hoặc viêm do phản ứng MD (dùng tại chỗ)
 Sỏi đường tiết niệu
 Bùng phát bệnh lao đã ỗn định
 Đục thuỷ tinh thể,  nhãn áp (glaucom)
 Hội chứng Cushing
 GC dạng hít gây nhiễm nấm candida ở họng
 Suy vỏ thương thận cấp
Cách sử dụng GC khi dùng liều trên liều SL và thời gian dài ≥ 2 tuần
 Uống 1 lần hoặc cách ngày, buổi sáng, lúc no
 Không ngưng đột ngột, phải giảm liều.
 Có stress tăng gấp 2-3 lần liều đang sử dụng cho đến khi qua stress
 Giảm đến liều sinh lý giảm chậm hơn
 Sử dụng các GC có tg tác dụng trung bình
Chống chỉ định GC
 ĐTĐ
 Tâm thần
 Suy tim nặng
 Loét dạ dày
 Mụn trứng cá
 Suy giáp
 Lao phổi
 Suy thận nặng
 Loét giác mạc
 Tiêm vaccin sống

BÀI 21. HORMON TUYẾN GIÁP THUỐC KHÁNG GIÁP TỔNG HỢP
Các chế phẩm tổng hợp:
Levothyroxin natri: LT4 (Levothyrox, Synthroid, Levothyroid)
Liothyronin natri: LT3 (Cinomel)
Liotrix (Euthroid, Thyrolar): là hỗn hợp của levothyroxin natri (LT4) và liothyronin natri (LT3)
Dạng D-thyroxin (dextro thyroxin), nhưng dạng L-thyroxin được ưa chuộng hơn vì tác dụng mạnh hơn.
THUỐC KHÁNG GIÁP
1. Thuốc kháng giáp tổng hợp (Thionamid)
Thiouracil: Methyl Thiouracil (MTU), Benzyl Thiouracil (BTU), Propyl Thiouracil (PTU)
Imidazol: Methimazol, Carbimazol (tiền dược của Methimazol).
2. Các anion SCN, CIO4, NO3, BF4
3. Iod vô cơ nồng độ cao: Iodur Natri, Iodur Kali
4. Iod đồng vị phóng xạ: I131,I123
Hormon tuyến giáp

 Tetra – Iodo – Thyronin: T4
 Tri – Iodo – Thyronin: T3
 Calcitonin
Tổng hợp hormon tuyến giáp
 Nhu cầu iod 150 – 200mcg/ngày, quá trình tổng hợp hormon TG gồm các giai đoạn:
 Bắt iod
 Oxy hóa iod
 Iod hóa tyrosin
 Phóng thích T4 và T3 vào máu
 T3
 20% tổng hợp ở tuyến giáp
 80% tạo thành ở ngoài tuyến giáp
 T4 : tổng hợp ở tuyến giáp
T3, T4 trong máu
 Phần nhỏ tự do.
 Phần lớn gắn kết với protein huyết tương
 Prealbumin: TBPA (Thyroxin binding prealbumin)
 Alpha 2 Globulin: TBG (Thyroxin binding globulin)
 Albumin: TBA (Thyroxin binding albumin)
 Trong máu:
 T4 chiếm 90%
 T3 chiếm 10%
 Tác dụng của T3 và T4
 Chuyển hóa:  chuyển hóa cơ bản
 Protid:
 Liều sinh lý tăng tổng hợp protein
 Liều cao tăng thoái hóa protein
 Glucid: tăng đường huyết
  hấp thu glucose
  tiêu thụ glucose
  thoái hóa glycogen
 Lipid:  thoái hóa cholesterol, phospholid, triglycerid
  nhu cầu với các vitamin: B1, B6, B12, C

 Chuyển caroten thành vitamin A

 Biệt hóa tổ chức (thời kỳ bào thai)
 KT sụn liên hợp phát triển (thúc đẩy trưởng thành xương ở trẻ em)
 Kết hợp với hormon GH giúp cơ thể phát triển toàn diện
 Tim mạch
  HA tâm thu
  HA tâm trương
 Thần kinh
 Kích thích TK trung ương: SX nhiều gây căng thẳng, lo lắng, mất ngủ.
 Thần kinh-cơ
  phản xạ gân xương
 Run tay
 Yếu cơ
 Hô hấp:  biên độ và tần số hô hấp
 Tiết niệu
  độ lọc cầu thận
  yái hấp thu ở ống thận
 Tiêu hóa
  tiết dịch ruột
  nhu động ruột
 CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA HORMON TUYẾN GIÁP ĐIỀU HÒA SẢN XUẤT T3 T4
 Cơ chế tự điều hòa không phụ thuộc TSH Hiệu ứng Wolff – Chaikoff:
Nồng độ iode hữu cơ (MIT, DIT) cao trong tuyến giáp sẽ giảm thu nhận iode và giảm tổng hợp T3, T4


 Hấp thu: uống (PO lúc đói) và tiêm
 Chuyển hóa
 T4 : T1/2 là 6 – 7 ngày, tác dụng yếu kéo dài, qua nhau thai ít
 T3 : T1/2 là 1 – 2 ngày, tác dụng mạnh, ngắn, không qua nhau thai
 T4, T3 chuyển hóa ở gan, tái hấp thu theo chu trình gan ruột
 Thải trừ: chủ yếu qua thận, phần nhỏ qua phân
Chỉ định
 Suy giáp
 Bướu giáp đơn thuần
 Giảm tác dụng phụ của KGTH
ĐIỀU TRỊ BƯỚU GIÁP ĐƠN THUẦN
Tác dụng không mong muốn: Thường gặp khi dùng LT > 150µg/ngày
 Mất ngủ, dễ xúc động
 Nóng
 Hồi hợp đánh trống ngực, rung nhĩ
 Đổ mồ hôi
 Đau thắt ngực
 Loãng xương
 Suy vành Cung cấp O2 = Nhu cầu O2 của cơ tim
 Nhồi máu cơ tim
 Suy vỏ thượng thận
 Chế phẩm:
 Hợp chất tự nhiên: Chiết xuất giáp trạng động vật (bò, lợn, cừu) hiện nay hầu như không còn dùng
 Thyroid USP (bột sấy TG động vật)
 Thyroglobulin (tinh chất tuyến giáp heo)
 Hormon tuyến giáp dạng tổng hợp
 Levothyroxin (LT4 )  đt thay thế (PO), hôn mê do suy giáp (IV)
 Liothyronin (LT3) → đt hôn mê do suy giáp, điều trị thử (hết tác dụng nhanh), suy giáp do thiếu men deiodinase.
 Liotrix (LT4 + LT3) theo tỷ lệ 4/1, 5/1, 7/1
Điều trị
 Bắt đầu LT4 sau đó  dần lên. Theo dõi TSH, FT4 để chỉnh liều LT4
 Bệnh nhân cao tuổi, theo dõi các triệu chứng tim mạch và ECG trước và trong khi điều trị.
 Các chỉ tiêu cần theo dõi:
 Lâm sàng: kích thước tuyến giáp, cân nặng, nhịp tim, tiêu hoá.
 Cận LS : FT4, TSH
 Suy giáp bẩm sinh đt đủ liều T4 trong 2 tuần đầu có thể phục hồi chức năng về thể chất và TK

 CÁC THUỐC KHÁNG GIÁP

 Các anions: SCN- , ClO4- , NO3 - , BF4–
 Iod vô cơ nồng độ cao
 Iod phóng xạ (I131)
 SCN- , ClO4 - , NO3 - , BF4: Có 1 số đặc điểm giống iod
 Hóa trị -1
 Cùng kích thước
 Dễ hút ẩm  Đối kháng cạnh tranh với iod tại giai đoạn bắt iod
 Iod vô cơ nồng độ cao: Muối iod natri (TTM), iod kali (uống)
 Liều bắt đầu có tác dụng là 5mg/ngày tác dụng tối ưu 50 – 100 mg/ngày (2 tuần)
 Liều 200mg/ngày kéo dài có thể gây cường giáp
 Ức chế phóng thích T3, T4
 Giảm tăng sinh mạch máu
Chỉ định iod vô cơ nồng độ cao
 Trước khi phẩu thuật tuyến giáp
 Cơn bảo giáp
 ↓ nhanh triệu chứng cường giáp
Tác dụng phụ iode vô cơ
 Viêm tuyến nước bọt
 Phù mạch, và phù nề thanh quản
 xuất huyết dưới da.
 quá mẫn như sốt, đau khớp, tăng bạch cầu ái toan.
 I123 , I131
 Cơ chế: tiêu hủy các mô tuyến giáp tăng sản .
 Chỉ định:
 Bệnh nhân > 40 tuổi
 thể trạng yếu không cho phép phẩu thuật
 U độc tuyến giáp
 Ung thư TG
 Chống chỉ định
 Phụ nữ có thai
 Trẻ em, người trẻ tuổi cần cân nhắc
 không cho I vô cơ nồng độ cao trước khi xạ trị TG vì làm giảm độ tập trung I phóng xạ.
 Nguy cơ lớn nhất khi điều trị I131 , I123 là gây suy giáp
 NHÓM THUỐC KHÁNG GIÁP TỔNG HỢP Thionamid: Thiouracil, Thio – Imidazol
 Thiouracil
 Methyl Thiouracil: MTU
 Benzyl Thiouracil: BTU
 Propyl Thiouracil: PTU (ức chế T4 chuyển thành T3)
 Thio – Imidazol
 Methimazol
 Carbimazol
 Nhóm imidazole td mạnh hơn nhóm thiouracil tb 10 lần
 Imidazol dễ gây dị ứng hơn nhóm thiouracil, ngoài ra còn làm  ăn ngon.

Dược động học thionamid

 Hấp thu: tiêu hóa, tiêm
 Phân phối: nhiều ở TG, qua nhau thai (PTU & Methimazol ít qua nhau thai), qua sữa mẹ.
 Thải trừ : 70% qua thận, số còn lại hủy ở gan
Chỉ định nhóm thionamid
 Cường giáp (Basedow)
 U độc tuyến giáp
 Cơn bão giáp
Nhược điểm nhóm này điều trị cường giáp dễ tái phát.
 Giảm BC hạt (BC <500 BC/mm3 ngưng thuốc)
 Suy tủy
 Sốt
 Nổi mẫn đỏ ở da, dị ứng
 Đau khớp, đau đầu
 Đau bụng, buồn nôn
 Vàng da tắc mật, hoại tử tế bào gan
 Gây suy giáp (theo dõi kích thước tuyến giáp và triệu chứng suy giáp)

BÀI 22. THUỐC ĐIỀU TRỊ BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

I. INSULIN
 Insulin tác dụng nhanh: Insulin Lispro, Insulin Aspart, Insulin Glulisin
 Insulin tác dụng ngắn: Insulin Regular
 Insulin tác dụng trung bình: Insulin NPH
 Insulin tác dụng dài: Insulin Glargin, Insulin Detemir, Insulin Degludec
II. THUỐC ĐIỀU TRỊ TIỂU ĐƯỜNG UỐNG
1. Nhóm kích thích tiết insulin
1.1 Sulfonylureas
 Thế hệ 1: Tolbutamid, Tolazamid, Acetohexamid, Chlorpropamid
 Thế hệ 2: Glyburid, Glipizid, Gliclazid, Glimepirid
1.2 Không Sulfonylureasl (nhóm Glinid)
Meglitinid: Repaglinid, Nateglind
1.3 Nhóm ức chế enzym dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4i)
Sitagliptin, Vildagliptin, Saxagliptin, Linagliptin, Alogliptin
2. NHÓM LÀM TĂNG NHẠY CẢM VỚI INSULIN Ở MÔ
2.1 Nhóm dẫn xuất Biguanid: Metformin
2.1 Nhóm thiazolidinedion (TZD): Rosiglitazon, Pioglitazon
3. NHÓM ỨC CHẾ HẤP THU GLUCOSE Ở RUỘT
 Acarboz
 Miglitol
 Voglibose
4. Nhóm ư/c tái hấp thu G ở ống thận (SGLT2i)
Canagliflozin, Dapagliflozin, Empagliflozin, Ipragliflozin, Luseoglifozin, Tofoglifozin
III. THUỐC ĐIỀU TRỊ ĐTĐ TIÊM KHÔNG PHẢI INSULIN
1. Đồng vận GLP-1 (GLP1-RA)
GLP-1 RA: Liraglutide > Semaglutide > Exenatide XR Ưu tiên lựa chọn cho bệnh tim mạch do xơ vữa.
SGLT-2i: Empagliflozin, Canagliflozin, Dapagliflozin Ưu tiên lựa chọn cho bệnh suy tim và bệnh thận mạn
2. Chất tương tự amylin (amylin analog): Pramlintid
• Nhóm thuốc tác dụng phụ hạ G huyết Insulin, SU, không SU

• Nhóm thuốc giảm cân GLP1-RA, SGLT2i, Pramlintid.
• Nhóm thuốc gây tăng cân Insulin, SU, TZD, không SU
• Nhóm thuốc không ảnh hưởng đến cân nặng Metformin, DPP4i, ức chế α glucosidase
• Nhóm thuốc chi phí thấp Metformin, SU, TZD

CHẨN ĐOÁN BỆNH ĐTĐ (ADA, WHO)

 Đường huyết tương lúc đói  126mg/dl
 Đường huyết tương bất kỳ  200mg/dl + triệu chứng tăng đường huyết điển hình
 Nghiệm pháp dung nạp glucose  200 mg/dl
 HbA1c  6,5% (chuẩn hoá theo tiêu chuẩn NGSP) ADA
TIỀN ĐTĐ (WHO)
1. Đường huyết sau ăn
 Bình thường: <140mg/dl
 Rối loạn dung nạp glucose (IGT): ≥ 140mg/dl và <200mg/dl
2. Đường huyết lúc đói (FPG)
 Bình thường: <110mg/dl
 Rối loạn đường huyết lúc đói (IFG): ≥110mg/dl và < 126mg/dl
3. HbA1C: 5,7% - 6,4%
PHÂN LOẠI ĐÁI THÁO ĐƯỜNG (WHO)
 ĐTĐ type 1
 ĐTĐ type 2
 ĐTĐ thai kỳ
 Các type ĐTĐ khác (ĐTĐ thứ phát)
CƠ CHẾ SINH BỆNH CỦA ĐTĐ
 ĐTĐ type 1: tế bào  bị hủy thiếu Insulin tuyệt đối.
 ĐTĐ type 2
 Đề kháng insulin
 Tổn thương bài tiết insulin
 Sản xuất thừa glucagon
 Thiếu hormone incretin
 Tăng tái hấp thu glucose ở ống thận
SINH LÝ HORMON INCRETIN NGƯỠNG BÀI TIẾT GLUCOSE CỦA THẬN

PHÂN NHÓM THUỐC ĐIỀU TRI ĐTĐ

 Insulin
 Thuốc điều trị ĐTĐ uống
 Thuốc điều trị ĐTĐ tiêm không phải insulin
 Tác dụng của insulin
 Tác dụng bàng tiết
 Ức chế tế bào  của tuyến tuỵ làm giảm tiết glucagon
 Kích thích tế bào  làm tăng tiết somatostatin giảm tiết glucagon
 Tác dụng nội tiết
 Tế bào gan
 Tế bào cơ vân
 Tế bào mô mỡ
 Tác dụng lên tế bào gan
 Giảm phóng thích glucose (ức chế ly giải glycogen và tân sinh glucose)
 Tăng tổng hợp glycogen
 Giảm sinh thể ceton (ceton, A. actoacetic, A. β hydroxybutyric)
 Tăng tổng hợp triglycerides và VLDL-c
 Tăng bắt giữ kali
 Tác dụng lên tế bào mô mỡ
 Tăng tổng hợp triglyceride (dự trữ mô mỡ)
 Ức chế thuỷ phân triglyceride (dự trữ mô mỡ)
  men lipoprotein lipase (men này gắn vào nội mạc mao mạch) có tác dụng thuỷ phân triglycerid trong các
lipoprotein/máu
 Tác dụng lên tế bào cơ vân
 Tăng bắt giữ (tổng hợp glycogen) và sử dụng glucose
 Tăng tổng hợp, giảm ly giải protein
 Tăng bắt giữ kali

I. INSULIN
 Insulin dạng tiêm: thông dụng nhất
 Các dạng insulin khác
 Uống
 Đặt dưới lưỡi
 Dạng khí dung
Dược động học insulin: Hấp thu insulin phụ thuộc loại insulin (nhanh hay chậm) ngoài ra còn phụ thuộc:
 Vị trí tiêm SC: bụng > cánh tay > mông > đùi
 Độ sâu của mũi tiêm (-)
 Xoa vùng tiêm (-)
 Chườm nóng vùng tiêm (-)
 Vận động bên chi tiêm thuốc (-)
Chỉ định insulin
 Type 1
 Type 2 phối hợp với thuốc uống
 Type 2 có biến chứng
 Type 2 có stress
 Type 2 có sử dụng corticoid
 ĐTĐ ở người có thai
Phân loại insulin theo nguồn gốc
A8 A10 B30
Insulin người Threonine Isoleucine Threonine
Insulin heo Threonine Isoleucine Alanine
Insulin bò Alanine Alanine Alanine
Insulin người
 Insulin bán tổng hợp: Dùng enzyme để biến đổi insulin lợn giống hệt insulin người: Velosulin human
 Insulin tổng hợp: bằng phương pháp tái tổ hợp AND (Human R, Novolin R)
 Insulin analog: Tái tổ hợp AND thay đổi cấu trúc phân tử insulin người để tạo ra một phân tử insulin mới
 Giữ nguyên tác dụng chuyển hóa của tế bào
 Thay đổi sự hấp thu và thời gian tác dụng
Điều trị insulin: bắt chước sự tiết insulin sinh lý

Phân loại theo thời gian tác dụng insulin

 Insulin tác dụng nhanh: Insulin Lispro, Insulin Aspart, Insulin Glulisin
 Insulin tác dụng ngắn: Insulin Regular
 Insulin tác dụng trung bình: Insulin NPH
 Insulin tác dụng dài: Insulin Glargin, Insulin Detemir, Insulin Degludec
Mixtard 30: 30%insulin regular + 70% insulin NPH Insulin premix analog
Sử dụng insulin
 IV: regular
 SC hoặc IM: tất cả các insulin
 Bất cứ 1 sự thay đổi nào (loại Insulin, nhà sản xuất) đều phải xem lại liều dùng và điều chỉnh liều cho thích hợp
Chế độ dùng insulin
 Thường qui 1 – 2 lần/ngày
 Tiêm insulin dưới da nhiều lần MSI (Multiple Subcutaneous Injections) 3 lần/ngày
 Truyền liên tục dưới da CSII (Continuous Subcutaneous Insulin Infusion)
Nồng độ insulin
 Đơn vị Insulin: đơn vị quốc tế IU
 Nồng độ insulin: thể hiện IU/ml
 Loại U100 (thường dùng), U200, U300 (trước đây loại U40 dùng cho trẻ em)
 Loại U500 dùng cho BN đề kháng với Insulin nặng
Bảo quản lọ insulin
 Nhiệt độ từ 2-8oC và trong tối
 Ở nhiệt độ phòng (25-30oC) giữ được 4-6 tuần.
 Giữa 2 lần tiêm không cần để trong tủ lạnh.
 Không được thay đổi đột ngột nhiệt độ lọ insulin
 Bảo quản lọ Insulin để thẳng đứng, không được lắc mạnh lọ, chỉ nên lăn trong lòng bàn tay để làm ấm sau khi lấy ra khỏi
tủ lạnh.
 Không để lọ insulin đông lạnh
Dung dịch pha truyền insulin
 Các dung dịch có thể pha insulin: NaCl 0,9%, Glucose 5%, Glucose 10%, Ringer lactate
 Các dd không thể pha chung với insulin: dd kiềm, acid amin, aminophyllin, barbituric, chlorothiazide, dobutamin,
corticoid, nitrofurantoin, novobiocin, sulfamide
Sử dụng insulin
 Sử dụng lần đầu phải dò liều, theo dõi 2-3 ngày điều chỉnh liều, mỗi lần < hoặc = 5UI
 Tiêm Insulin trước các bữa ăn (15, 30, 60p)
 Ống tiêm Insulin phải phù hợp với loại Insulin
 Vị trí tiêm Insulin phải thay đổi.
 Không sử dụng > 30UI cho 1 lần tiêm
Tác dụng phụ của insulin: Hạ đường huyết (đường huyết < 70mg/dl)
Xử lý:
 Nhẹ: uống nước đường, sữa, nước trái cây
 Nặng:
 Glucose 30 - 50%: IV và truyền TM
 IM glucagon: không dùng ở bệnh nhân suy gan
 Không dùng insulin nhanh cho lần tiêm trước khi ngủ
 Tăng cân
 Dị ứng, nổi mẫn đỏ nơi tiêm
 Kháng insulin

 Loạn dưỡng nơi tiêm

 Phì đại mô mỡ
 Teo mô mỡ
 K+ giảm/ máu
 Tăng đường huyết dội ngược
 Hiệu ứng Somogyi: liều Insulin NPH vào buổi tối thừa nên gây hạ G huyết lúc ngủ, phản ứng bù trừ của cơ thể  G buổi
sáng Giảm liều Insulin buổi chiều tối
 Hiện tượng bình minh (Dawn phenomenon) liều Insulin buổi tối thiếu, theo sinh lý  G buổi sáng  Thêm liều
Insulin lúc tối hoặc chia liều để tiêm trước khi ngủ.
HIỆU ỨNG SOMOGYI DỄ XÃY RA VỚI INSULIN NPH
II. THUỐC ĐIỀU TRỊ TIỂU ĐƯỜNG UỐNG

 Kích thích tiết Insulin từ tế bào tuyến tụy
 Nhóm Sulfonylureas
 Nhóm không Sulfonylureas
 Nhóm ức chế dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4i)
 Tăng nhạy cảm với Insulin ở mô sử dụng
 Nhóm Biguanid
 Nhóm Thiazolidinediones
 Ức chế hấp thu glucose từ ruột non
 Nhóm ức chế men α glucosidase
 Ức chế SGLT2 ở ống thận gần
1. Nhóm kích thích tiết insulin
 Sulfonylureas
 Không Sulfonylureas
 Ức chế dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4i)
1.1 Sulfonylureas
 Thế hệ 1: Tolbutamid, Tolazamid, Acetohexamid, Chlorpropamid
 Thế hệ 2: Glyburid, Glipizid, Gliclazid, Glimepirid
 Tác dụng của Sulfonylureas
 Tác dụng tại tụy
 Kích thích tế bào tuyến tuỵ sản xuất insulin (đóng kênh K- ATP, mở kênh calci)
 Giảm tiết Glucagon  Nhóm này chỉ có tác dụng khi tb β còn hoạt động
 Tác dụng ngoài tụy
 Làm cho các mô nhạy cảm hơn với insulin
 Tăng ADH
Cơ chế tác dụng SU Tiết insulin ở người không ĐTĐ và ĐTĐ type 2

Dược động học của Sulfonylureas

 Hấp thu: PO  Tốt nhất uống 30 phút trước các bữa ăn.
 Chuyển hoá: gan
 Thải trừ: qua nước tiểu
 Các thuốc ở thế hệ thứ 2 có hoạt tính 100 lần mạnh hơn thế hệ 1 nên gây hiệu lực tương đương ở liều thấp hơn
Chỉ định
 Điều trị ĐTĐ type 2
 Điều trị đái tháo nhạt (Chlorpropamid)
 Chú ý: nên khởi đầu liều thấp rồi điều chỉnh liều đến khi đạt được kết quả mong muốn
Tác dụng phụ của Sulfonylureas
 Hạ đường huyết, Sulfonylureas thế hệ 2 nguy cơ hạ G huyết thấp hơn các thuốc ở thế hệ 1
 Tăng cân
 Dị ứng, vàng da tắc mật, giảm bạch cầu hạt, dễ bắt nắng, rối loạn tiêu hóa
 Hiệu ứng Antabuse
 Giữ H2O hạ Na+ do tăng ADH
1.2 Không Sulfonylureasl (nhóm Glinid) Meglitinid: Repaglinid, Nateglind
Cách dùng
 Uống trước bữa ăn 15 đến 30 phút.
 Nếu bệnh nhân có ăn thì dùng thuốc, nếu không ăn thì không dùng thuốc
 “ONE MEAL- ONE DOSE, NO MEAL- NO DOSE”
1.3 Nhóm ức chế enzym dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4i):
Enzym DPP - 4 ức chế hormon incretin (GLP-1 & GIP) sản xuất ở ruột, men này có ở khắp nơi và ở niêm mạc ruột.
Incretin (GLP1, GIP) G cùng liều sử dụng PO kích thích tiết insulin nhiều hơn IV. Sự
khác nhau này là do vai trò của incretin

Cơ chế tác dụng nhóm DPP4i Sử dụng DPP4i trên bn suy thận
Nhóm DPP4i: Sitagliptin, Vildagliptin, Saxagliptin, Linagliptin, Alogliptin

 Uống sau khi ăn,  G huyết sau ăn.
 Không tăng cân
 không td phụ hạ G/huyết
Tác dụng phụ DPP4i
 Rối loạn tiêu hóa
 Nhức đầu (5%)
 Viêm mũi họng (5%), ảnh hưởng lên hệ miễn dịch, gây nhiễm khuẩn hô hấp trên (6%).
 Sitagliptin, Saxaglitin, Vildagliptin, Alogliptin giảm liều ở người suy chức năng thận
 Saxagliptin, Alogliptin có liên quan với nguy cơ suy tim.
2. NHÓM LÀM TĂNG NHẠI CẢM VỚI INSULIN Ở MÔ
 Nhóm Biguanid
 Nhóm Thiazolidinedione (TZD)
2.1 Nhóm dẫn xuất Biguanid: Metformin
Tác dụng
 ↓ sản xuất G ở gan (ức chế sự tân tạo G)
 ↑sử dụng G của mô ngoại biên (cơ, mỡ)
 ↓ đề kháng với Insulin
 ↓ triglycerid; cholesterol toàn phần, ↑HDL-c→↓ FPG
Tác dụng phụ của Metformin
 Tiêu chảy, chán ăn, buồn nôn, miệng có vị kim loại thường gặp nhất (uống lúc bụng no, khởi đầu liều nhỏ rồi tăng dần).
 Nhiễm acid lactic thường gặp ở bn thiếu oxy mô suy gan, suy thận, suy hô hấp, nghiện rượu
 Thiếu vitamin B12
 eGFR <30 ml/phút/1,73m2 không khuyến cáo sd
 Metformin
 Chỉ định: ĐTĐ type 2, Metformin là thuốc được lựa chọn hàng đầu (đặc biệt phù hợp với người có thể trạng béo phì).
 Chống chỉ định
 Người có nguy cơ nhiễm toan
 Bn sd thuốc cản quang (ngưng 48h trước & sau dùng thuốc cản quang)
Cách sử dụng
 Dùng thuốc sau bữa ăn với liều thấp tăng dần
 Các ưu điểm của metformin
 Không có tác dụng phụ hạ đường huyết
 Không tăng cân
 Hiệu quả (HbA1c 1,5%)
 Chi phí thấp
2.1 Nhóm thiazolidinedion (TZD)
 Rosiglitazon (Avandia)
 Pioglitazon (Actos)
Tác dụng của thiazolidinedion: Gắn vào thụ thể PPAR  nhân tb
 Giảm đề kháng insulin
 ↓ tân tạo glucose ở gan
 ↑ GLUT1, GLUT 4
 ↓ acid béo tự do
 ↑ biệt hoá preadipocyt thành adipocyt  ↓ FPG

Tác dụng phụ của TZD

 Phù, tăng cân
 Tăng men gan (td men gan 2 tháng/lần)
 Loãng xương
 Đau cơ, mệt mõi
 Thiếu máu
 Rosiglitazon: làm tăng nguy cơ thiếu máu cục bộ cơ tim
 Pioglitazone gây tăng nguy cơ ung thư BQ
 Phụ nữ có thai và cho con bú
 Suy gan
 Men ALT > 2,5 lần trên giới hạn bình thường
 suy tim độ III, độ IV theo NYHA (tăng tiền tải do tăng thể tích huyết tương)
Cách sử dụng TZD
 Uống 1 lần trong ngày
 Nhóm này có thể dùng cho bệnh nhân ĐTĐ type 2 suy thận nặng
 Khi sử dụng nhóm thuốc này nên cân nhắc giữa tác dụng phụ và nhu cầu điều trị
3. NHÓM ỨC CHẾ HẤP THU GLUCOSE Ở RUỘT
 Acarboz (Glucobay, Precose)
 Miglitol
 Voglibose (Basen)
Tác dụng của nhóm ư/c α glucosidase
 Ức chế hấp thu hydrat carbon ở ruột
 Thuốc chỉ phát huy td khi bữa ăn có tinh bột
 Không gây td phụ hạ đường huyết  Giảm đường huyết sau ăn.
Tác dụng phụ của nhóm ư/c α glucosidase
 Rối loạn tiêu hoá: đầy hơi, đau bụng, tiêu chảy
 Chuột rút
 Tăng nhẹ men transaminase gan
 Ưu điểm
 Không tác dụng phụ hạ G/huyết
 Không tăng cân
Chống chỉ định nhóm ư/c α glucosidase
 Hội chứng kém hấp thu
 Tắc ruột
 Mang thai, cho con bú.
 Suy thận, creatinin máu > 2,0 mg/dl
Cách sử dụng nhóm ư/c α glucosidase
 Uống thuốc ngay trước các bữa ăn hoặc nhai thuốc với miếng cơm đầu tiên.
 Uống từ liều thấp → sau đó tăng dần
4. Nhóm ư/c tái hấp thu G ở ống thận (SGLT2i)
Canagliflozin, Dapagliflozin, Empagliflozin, Ipragliflozin, Luseoglifozin, Tofoglifozin
Cơ chế tác dụng nhóm SGLT2i

 SGLT2i
 Tác dụng phụ: Nhiễm trùng đường tiết niệu, mất nước, ↓HA, FDA cảnh báo thuốc này sd có nguy cơ nhiễm toan máu,
gãy xương (canagliflozin).
 Cách sử dụng: uống 1 lần trong ngày, có thể cùng với bữa ăn hay ngoài bữa ăn.
 Chỉ định: đái tháo đường type 2
 Giảm cân
 Không td phụ hạ đường huyết
 Empagliflozin, canagliflozin, dapagliflozin được chứng minh giảm các biến cố do tim mạch, giảm suy tim, bảo vệ thận.
 Chỉ định ưu tiên SGLT2i cho bn ĐTĐ type 2 có suy tim, bệnh thận mạn nếu eGFR cho phép.
III. THUỐC ĐIỀU TRỊ ĐTĐ TIÊM KHÔNG PHẢI INSULIN
1. Đồng vận GLP-1 (GLP1-RA)
 Exenatid (có trong nước bọt của thằn lằn khổng lồ Gila)
 Liraglutid
 Lixisenatid
 Albiglutid
 Semaglutid
 Dulaglutid
GLP1-RA
 Cấu trúc tương tự GLP1 (> 50%)
 Đề kháng với DPP4
 Giảm cân
 Không td phụ hạ đường huyết
 Chứng minh qua thủ nghiêm lâm sàng giảm biến cố tim mạch.
 Cách sử dụng: TDD trước các bữa ăn
 Chỉ định: ĐTĐ type 2
Tác dụng phụ GLP1-RA
 Rối loạn tiêu hoá (1/3 các trường hợp), buồn nôn, nôn, tiêu chảy
 Tăng acid dạ dày, trào ngược dạ dày thực quản.
 Viêm tụy, ung thư tụy, hoại tử tụy.
GLP-1 RA: Liraglutide > Semaglutide > Exenatide XR Ưu tiên lựa chọn cho bệnh tim mạch do xơ vữa.
SGLT-2i: Empagliflozin, Canagliflozin, Dapagliflozin Ưu tiên lựa chọn cho bệnh suy tim và bệnh thận mạn
2. Chất tương tự amylin (amylin analog): Pramlintid
 Tác dụng
 Làm chậm sự đẩy thức ăn từ dạ dày xuống ruột non, tăng cảm giác no
 Giảm nồng độ glucagon huyết tương
 Không td phụ hạ G/huyết
 Giảm cân  giảm đường huyết sau ăn
 Cách sử dụng: Tiêm dưới da trước các bữa ăn
 Chỉ định: ĐTĐ type 1 và type 2 thể trạng mập.
 Tác dụng phụ
 Buồn nôn, nôn, chán ăn
 Đau đầu.
Phối hợp thuốc điều trị ĐTĐ
 Không phối hợp các thuốc cùng nhóm
 Không phối hợp: DPP4i + GLP1-RA
Lựa chọn thuốc điều trị ĐTĐ
 Hiệu quả giảm HbA1c
 Nguy cơ hạ đường huyết
 Tăng cân
 Tác dụng phụ
 Chi phí
 Chứng cứ trên lâm sàng
• Nhóm thuốc td phụ hạ G huyết Insulin, SU, không SU
• Nhóm thuốc giảm cân GLP1-RA, SGLT2i, Pramlintid.
• Nhóm thuốc gây tăng cân Insulin, SU, TZD, không SU
• Nhóm thuốc không ảnh hưởng đến cân nặng Metformin, DPP4i, ức chế α glucosidase

• Nhóm thuốc chi phí thấp Metformin, SU, TZD

BÀI 23. THUỐC TRỊ LOÉT DẠ DÀY - TÁ TRÀNG

3. Nhóm thuốc hạn chế hủy họai (HCl)
3.1. Antacid (kháng acid dịch vị)
Chế phẩm
 Hợp chất nhôm: Phosphalugel, Gastropulgite
 Dạng phối hợp:
 Al(OH)3 + Mg(OH)2: Maalox, Gelusil
 MgCO3 + CaCO3: Renine
 Kết hợp với Simethicon, Dimethicon ngừa đầy hơi
 Al(OH)3 + Mg(OH)2 + simethicon = Mylanta
3.2. Thuốc ức chế tiết acid dịch vị
3.2.1. Thuốc kháng với thụ thể H2 của histamin:
Cimetidin, Ranitidin, Famotidin, Nizatidin
3.2.2. Thuốc ức chế H+-K+-ATPASE (PPI)
Omeprazol, Lansoprazole, Pantoprazole, Rabeprazole, Esomeprazole
3.3. Thuốc đối kháng cholinergic
Atropin, Buscopan, Pirenzepin
3.4. Thuốc kháng gastrin: Proglumid
4. Nhóm thuốc tăng cường yếu tố bảo vệ
4.1. Sucrafate
4.2. Hợp chất Bismuth: Bismuth subsalicylate, Tripotassium dicitrato bismuthate
4.3. Prostaglandin (PGE2) COX I: Misoprostol, Enprostil
4.4. Rebamipid

1. Đại cương
 Bệnh loét dạ dày - tá tràng là bệnh phổ biến. Tỷ lệ từ 3 đến 4% dân số, có những nơi chiếm đến 10%
 Là một bệnh mạn tính, diễn biến có tính chất chu kỳ, gặp ở nam giới nhiều hơn nữ giới, loét tá tràng nhiều hơn loét dạ
dày
1.1. Các tuyến ngoại tiết chứa 3 loại TB bài tiết

 Tế bào thành (tế bào viền): Chứa nhiều men H+-K+-ATPase, tiết acid dịch vị (HCl). Trên màng có nhiều yếu tố nội tại
 Tế bào chính
 Giống như tế bào nang tụy, nhiều ở đáy các tuyến, thân dạ dày
 Tiết pepsinogen → pepsin, lipase
 Tế bào nhầy: Bài tiết dịch chứa nhiều mucin, kiềm
 Tế bào G: Chứa nhiều ở hang vị, tiết gastrin
 Các tế bào khác: Gồm những tế bào nội tiết tiết histamin, somatostatin, gastrin

1.2. Bài tiết acid dịch vị: hình thành acid dịch vị
Điều hòa bài tiết acid dịch vị
 Điều hòa ở mức tế bào thành
 Những chất kích thích bài tiết H+ ở tế bào thành

 Acetylcholin
 Histamin
 Gastrin
 Những chất ức chế nội sinh
 Prostaglandin
 Somatostatin
 EGF (Epidermal growth factor)
Điều hòa bài tiết acid dịch vị trong cơ thể: Sau khi ăn, lượng bài tiết acid tăng, có 3 giai đoạn
Giai đoạn Kích thích Đường Kích thích tế bào thành
Não Nhai, nuốt Dây X đến: Acetylcholin
1. Tế bào thành Gastrin
2. Tế bào G
Dạ dày Căng dạ dày Phản xạ tại chỗ phản xạ X-X đến: Acetylcholin
1. Tế bào thành Gastrin
2. Tế bào G
Ruột Căng dạ dày 1. Tế bào G ở ruột Gastrin
Các sản phẩm tiêu hoá protein 2. Tế bào nội tiết ở ruột Enterooxyti
trong tá tràng
Bài tiết pepsinogen
 Hầu hết các yếu tố kích thích tế bào thành bài tiết acid đều gây bài tiết pepsinogen từ tế bào chính
 Mức độ bài tiết acid và pepsinogen có liên quan nhau
 Trong môi trường acid, pepsinogen pepsin
 Giai đoạn não kích thích bài tiết pepsinogen mạnh nhất
Bài tiết yếu tố nội tại
 Tế bào thành bài tiết một glycoprotein
 Những yếu tố kích thích bài tiết HCl ở dạ dày đều kích thích bài tiết yếu tố nội tại
 Trong dạ dày, IF cạnh tranh Protei-R để kết hợp Vit B12
Cơ chế bệnh sinh
 Bệnh loét dạ dày - tá tràng là một bệnh phổ biến, đứng đầu các bệnh về tiêu hóa
 Dạ dày họat động bình thường nhờ cân bằng: Yếu tố hủy họai (tấn công)  Yếu tố bảo vệ
 Sự mất cân bằng → loét DD-TT
 Yếu tố hủy hoại (tấn công): HCl, pepsin có nhiệm vụ tiêu hóa thức ăn, nhưng chúng lại tấn công ăn mòn niêm mạc dạ
dày
 Yếu tố bảo vệ:
 Chất nhầy
 Bicarbonat
 Prostaglandin (COX1)
 Mạng lưới mao mạch của niêm mạc dạ dày
 Sự tái sinh tế bào niêm mạc dạ dày

Các yếu tố thuận lợi gây loét

 Yếu tố xã hội (sulpirid)
 Yếu tố thần kinh
 Yếu tố nội tiết
 Yếu tố thể trạng - di truyền
 Vi khuẩn Helicobacter pylori ở màng nhầy dạ dày
 Các yếu tố bên ngòai:
 Rối loạn giờ giấc ăn uống
 Vai trò của thuốc lá, cà phê, rượu, ăn chua, cay
 Các thuốc dễ gây loét Corticoid, NSAIDs, Reserpin
2. ĐIỀU TRỊ
2.1. Nguyên tắc điều trị
 Loại trừ các yếu tố gây bệnh
 Bình thường hóa chức năng dạ dày
 Tăng cường các quá trình tái tạo niệm mạc dạ dày, loại trừ các bệnh kèm theo
 Giảm đau, thúc đẩy lành mô
 Ngăn tái phát
 Ngừa biến chứng
2.2. Mục đích điều trị
 Làm liền ổ loét
 Giảm đau
 Ngăn ngừa biến chứng do loét bao gồm loại trừ các yếu tố nguy cơ gây loét và dùng thuốc chống loét
 Phối hợp:
 Chế độ ăn uống, làm việc nghỉ ngơi hợp lý
 Chế độ thuốc và điều trị đúng đắn
Nhóm thuốc hạn chế hủy hoại

Nhóm thuốc tăng cường yếu tố bảo vệ
Nhóm thuốc điều trị nhiễm H. pylory

3. Nhóm thuốc hạn chế hủy họai (HCl)

3.1. Antacid (kháng acid dịch vị)
 Những sản phẩm chứa Al3+, Mg2+, Ca2+ (CaCO3)
 Cơ chế tác động: Antacid + HCl salt + water là những bazơ yếu có tác dụng trung hòa acid dịch vị → giảm nồng độ
acid dịch vị:
 Al(OH)3 + 3HCl = AlCL3 + 3H2O
 Mg(OH)2 + 2HCl = MgCl2 + 2H2O
 Dược động:
 Muối được tạo ra hấp thu kém
 Phần lớn đào thải qua phân
NaHCO3 + HCl = NaCl + CO2 + H2O
 Thời gian trung hòa acid ngắn (30 - 40 phút)
 Sử dụng thuốc lâu dài → kiềm chuyển hóa và giữ nước do NaCl
 CO2 làm chướng bụng và ợ hơi
 Tăng tiết acid thứ phát
Tác dụng
 Uống lúc bụng đói, tác động trung hòa ngắn (15-20 phút), nếu dùng 1 giờ sau bữa ăn tác động của Antacids sẽ kéo dài
hơn (3 - 4 giờ)
 Làm tăng pH dịch vị nên đồng thời ức chế hoạt tính pepsin
 Cắt cơn đau nhanh nhưng ngắn hạn
Chỉ định
 Loét dạ dày - tá tràng do thừa acid dịch vị
 Trào ngược dạ dày - thực quản
 HC Zollinger – Ellison
Tác dụng phụ
Chống chỉ định và thận trọng

 Thận trọng cho bệnh thận nặng (các antacids chứa Mg+,Ca+)
 Không dùng cho bệnh nhân cao HA, suy tim, bệnh thận nặng (các antacids chứa Na+)
 Tránh dùng lâu dài (các antacids chứa Al3+)
 Tất cả antacid dùng thận trọng cho người cao tuổi và suy thận
 Tạo phức nối chelat làm giảm hấp thu một số thuốc:
 Tetracyclin
 Cefuroxim
 Ciprofloxacin, Levofloxacin ><MAALOX

 Viên bao tan ở ruột: Aspirin pH8

 Tăng pH dịch vị làm cản trở hấp thu: Cimetidin, Digoxin, Sucralfat, Isoniazid, Ethambutol, Itraconazole, Fluconazole
><MAALOX
Chế phẩm
 Hợp chất nhôm: Phosphalugel, Gastropulgite
 Dạng phối hợp:
 Al(OH)3 + Mg(OH)2: Maalox, Gelusil
 MgCO3 + CaCO3: Renine
 Kết hợp với Simethicon, Dimethicon ngừa đầy hơi
 Al(OH)3 + Mg (OH)2 + simethicon = Mylanta
Cách dùng
 1 giờ sau mỗi bữa ăn và 1 lần trước khi đi ngủ
 Làm thay đổi pH, nên uống Antacids 2 giờ trước hoặc sau các thuốc khác
 Thời gian chữa trị bằng Antacids có thể liên tục từ 6 - 8 tuần
3.2. Thuốc ức chế tiết acid dịch vị
3.2.1. Thuốc kháng với thụ thể H2 của histamin
 Cơ chế tác dụng: Đối kháng với histamin tại receptor H2 ức chế tiết H+
Dược động
 Thuốc hấp thu nhanh qua ruột
 Cimetidin, Ranitidin, Famotidin có SKD khoảng 50%, Nizatidin gần 100%
 Thải trừ qua thận, đặc biệt bài tiết qua nhau thai và sữa mẹ
Hiệu ứng dược lý

 Tác động do ức chế R H2
 Giảm bài tiết acid dịch vị
 Ít ảnh hưởng sự bài tiết dịch tiêu hóa khác và chức năng dạ dày
 Tác động không liên quan đến sự ức chế R H2
 Cimetidin ức chế Cyt-P450, Ranitidin rất ít tác động, Famotidin và Nizatidin không tác động
 Cimetidin gây hoạt tính kháng androgen
Chỉ định:
 Loét dạ dày - tá tràng
 Hội chứng Zollinger – Ellison
 Ngăn ngừa chảy máu dạ dày do stress
Tác dụng phụ – độc tính:
 Chủ yếu ở Cimetidin (5%)
 Tiêu chảy, buồn nôn, đau cơ, phát ban
 Nội tiết: kháng androgen giảm lượng tinh trùng-bất lực/đàn ông.

 Tăng tiết prolactin: Vú to/ đàn ông

 Chảy sữa không do sinh đẻ/ đàn bà
 Loạn thể tạng máu
 Gan: ứ mật – viêm gan
 Thời kỳ mang thai: gây độc bào thai trên thử nghiệm động vật
 Ung thư dạ dày
 Phụ nữ có thai và đang cho con bú
 Suy gan thận cần giảm liều
 Kéo dài T1/2 của một số thuốc khi dùng chung
 Antacid làm giảm hấp thu thuốc anti H2
 Hầu hết thuốc kháng H2 (trừ famotidin) gây HC Disulfiram (nhức đầu, nôn)
 Cạnh tranh bài tiết qua ống thận với một số thuốc (procainamid)
3.2.2. Thuốc ức chế H+-K+-ATPASE (PPI)

Omeprazol, Lansoprazole, Pantoprazole, Rabeprazole, Esomeprazole
Cơ chế tác dụng:
 Tại tiểu quản TB thành pH ≤ 5: thuốc proton hóa → dạng có hoạt tính sulfenamid và sulphenic acid tích tụ đến 1000
lần so với huyết tương
 Dạng có hoạt tính này gắn kết với nhóm sullfhydryl (SH)/ H+- K+- ATPase /tế bào thành → ức chế chọn lọc hoạt động
bơm proton → ức chế bài tiết acid dịch vị
Dược động
 Thuốc uống lúc bụng đói, nhưng bụng đói chỉ có 10% bơm proton hoạt động nên uống lúc 30 phút – 60 phút trước bữa ăn
sáng
 Tuy t1/2 của PPI ngắn (1,5 giờ) nhưng thời gian tác động 24 giờ
 Giảm bài tiết acid dịch vị hiệu quả và nhanh
 Ít ảnh hưởng đến thể tích dịch vị, bài tiết gastrin và co bóp dạ dày
 Sử dụng liều cao và kéo dài gây tăng sản tế bào niêm mạc tiết chất chua
Chỉ định
 Hội chứng Zollinger - Ellison
 Phối hợp với hai kháng sinh thích hợp để diệt vi khuẩn Helicobacter pylory ở bệnh nhân loét dạ dày
 Dự phòng loét DD-TT do dùng NSAID ở BN có nguy cơ
 Ngăn tái phát chảy máu dạ dày do loét
 Ngăn ngưà viêm loét dạ dày do stress
Tác dụng phụ
 Rất an toàn, 1-5% BN:
 Buồn nôn, tiêu chảy
 Chóng mặt, nhức đầu
 Làm giảm vit B12 trong máu nếu dùng chung PPI lâu dài
 Nguy cơ gãy xương liên quan đến việc sử dụng các thuốc PPI
Thời điểm dùng thuốc
 Liều đơn PPI: uống 30 – 60 phút trước bữa ăn sáng
 Nếu sử dụng liều PPI thứ 2: uống 30 – 60 phút trước bữa ăn tối

Trong quá trình sử dụng PPI cần được lưu ý như sau:
 Về lý thuyết: PPI có tác dụng phụ không đáng kể tiêu chảy, táo bón, đau đầu
 Về thực tế, theo các nghiên cứu dịch tể học, PPI có những lưu ý sau:
 Nguy cơ tăng viêm phổi, nhiễm trùng do vi khuẩn Clostridium difficile
 Nguy cơ làm giảm hấp thu vitamin
 Nguy cơ gây loãng xương
3.3. Thuốc đối kháng cholinergic
Cơ chế tác dụng: Đối kháng acetylcholin tại thụ thể Muscarinic
 Giảm co thắt cơ trơn (nhu động ruột, khí quản)
 Giảm tiết acid dịch vị
Chỉ định
 Giảm đau do co thắt dạ dày, ruột, mật, niệu, sinh dục do co thắt
 Hen suyễn
 Chứng ra nhiều mồ hôi ở bệnh nhân lao
 Giải độc hợp chất phospho hữu cơ
 Dãn đồng tử để soi đáy mắt
Tác dụng phụ
 Giãn đồng tử, tim đập nhanh (liều điều trị)
 Khô miệng, táo bón, bí tiểu, mê sảng, ảo giác (liều cao)
Chống chỉ định: Glaucome, bệnh tim nặng, u xơ tiền liệt tuyến
Chế phẩm và cách dùng
 Atropin
 Buscopan
 Pirenzepin
3.4. Thuốc kháng gastrin
Cơ chế: Đối kháng Gastrin tại vị trí receptor/tế bào thành → giảm tiết acid dịch vị, pepsin và yếu tố nội tại
Chế phẩm: Proglumid (Milide, Promide)
4. Nhóm thuốc tăng cường yếu tố bảo vệ
 Kích thích tế bào nhầy làm tăng tiết chất nhầy và NaHCO3
 Tăng cường máu đến niêm mạc
 Làm tăng sinh tế bào mới ở niêm mạc
4.1. Sucrafate
 Tạo hàng rào bảo vệ niêm mạc dạ dày
 Kích thích thành lập prostanlandin (COX1), NaHCO3
Chỉ định
 Loét dạ dày – tá tràng tiến triển
 Phòng tái phát loét tá tràng
 Phòng và điều trị loét dạ dày-tá tràng do NSAIDs
Tác dụng phụ
 Táo bón, khô miệng
 Tương tác do cản trở cơ học ngăn hấp thu
 Sucralfat, diosmectite (smecta) làm khó hấp thu các thuốc khác (Ciprofloxacin, Norfloxacin, Phenytoin)
4.2. Hợp chất Bismuth
 Tạo hàng rào bảo vệ niêm mạc dạ dày
 Kích thích thành lập prostaglandin (COX1). Tăng tiết chất nhầy
 Diệt vi khuẩn Helicobacter pylory
Chỉ định
 Lóet dạ dày-tá tràng
 Phối hợp với hai kháng sinh thích hợp để diệt vi khuẩn Helicobacter pylory ở bệnh nhân lóet dạ dày
Tác dụng phụ
 Sử dụng lâu dài gây tăng Bi2+/máu gây bệnh não
 Loạn dưỡng xương
 Đen vòm miệng
 Táo bón

CHẾ PHẨM
 Bismuth subsalicylate (Pepto-Bismol)
 Tripotassium dicitrato bismuthate (Trymo, denol)
4.3. Prostaglandin (PGE2) COX I

 Kích thích bài tiết chất nhầy, NaHCO3
 Duy trì lượng máu đến niêm mạc dạ dày
 Kích thích tăng sinh tế bào niêm mạc dạ dày
Chỉ định
 Phòng và điều trị loét DD-TT do dùng thuốc kháng viêm NSAID
Tác dụng phụ
 Tiêu chảy, đau bụng, chuột rút
 Sẩy thai
Chống chỉ định: Phụ nữ có thai, cho con bú. Trẻ em < 15 tuổi
Chế phẩm và cách dùng
 Misoprostol (cytotec)
 Enprostil (Gardrin)
4.4. Rebamipid
Cơ chế tác động:
 Ngăn chặn sự tổn thương niêm mạc dạ dày
 Kích thích thành lập prostaglandin E2 nội sinh (PGE2) tại niêm mạc dạ dày → tăng tiết chất nhầy, bảo vệ tế bào
 Làm tăng lưu lượng máu vào niêm mạc, tác dụng trên hàng rào niêm mạc, tác dụng lên sự tiết kiềm ở dạ dày
 Tác dụng lên các gốc oxy, tác dụng lên sự thâm nhiễm tế bào viêm ở niêm mạc dạ dày, tác dụng lên sự phóng thích
cytokine (interleukin - 8) gây viêm ở niêm mạc dạ dày
Chỉ định:
 Loét dạ dày
 Ðiều trị các thương tổn niêm mạc dạ dày (ăn mòn, chảy máu, đỏ, phù nề) trong viêm dạ dày cấp và đợt cấp của viêm dạ
dày mạn
Tác dụng phụ:
 Vàng da, rối loạn chức năng gan
 Giảm bạch cầu, tiểu cầu
 Táo bón, khó tiêu, buồn nôn và nôn. Đau đầu, rối loạn vị giác
 Quá mẫn với thành phần thuốc
 Trẻ em
 Phụ nữ mang thai và cho con bú, người cao tuổi
Thận trọng:
 Thuốc gây ảnh hưởng TKTW: không sử dụng trên người đang lái xe hoặc vận hành máy móc nặng
 Hiệu chỉnh liều phù hợp trên bệnh nhân suy giảm chức năng gan, thận

 NHÓM THUỐC ĐIỀU TRỊ NHIỄM H. PYLORI

 H. pylory là nguyên nhân của trên 80% trường hợp viêm dạ dày
 H.P là yếu tố bệnh sinh chính trong loét dạ dày – tá tràng
 Nhiễm H. pylory có thể làm tăng nguy cơ ung thư dạ dày
 H.P được xếp vào loại vi khuẩn khó tiêu diệt
 H. pylori là một xoắn khuẩn Gram (-) có 3-5 chiên mao, sống trong lớp nhầy phủ trên niêm mạc dạ dày, được Barry
Marshall và Robin Warren phát hiện từ năm 1982, đã được chứng minh là tác nhân vi khuẩn gây loét dạ dày tá tràng,
đồng thời có liên quan đến ung thư dạ dày tá tràng
Một số vấn đề cần lưu ý trong quá trình điều trị:

 Để đảm bảo kết quả xét nghiệm tìm HP qua nội soi tốt nhất phải ngưng kháng sinh ít nhất 4 tuần, PPI ít nhất 2 tuần
 Ngưng kháng sinh ít nhất 8 tuần khi tìm HP trong phân
 Huyết thanh chẩn đoán HP: có thời gian tồn tại trong máu kéo dài 18 tháng nên chỉ dùng để chẩn đoán ban đầu, không
dùng để theo dõi điều trị
 Đối với bệnh nhân có viêm gan khi dùng PPI phải kiểm soát chức năng gan, Clarithromycin làm ảnh hưởng nhẹ đến gan
Trong điều trị tiệt trừ H.pylori cần lưu ý:

 Trước khi điều trị cần làm xét nghiệm chẩn đoán xem có hiện diện H.P hay không
 Dùng thuốc theo phác đồ: số loại thuốc, liều lượng và đủ thời gian. Thời gian dùng thuốc thường là 7-14 ngày. Phác đồ
hiện nay thường kết hợp: 3 thuốc (trị liệu 3 thuốc) hoặc 4 thuốc (trị liệu 4 thuốc)
 Sau khi điều trị, cần làm xét nghiệm để xem tiệt trừ H.P hay chưa
 Do kết hợp nhiều thuốc, trong đó có kháng sinh nên dễ có tác dụng phụ như bị tiêu chảy, buồn nôn, nôn

Trong quá trình sử dụng PPI cần được lưu ý như sau:
 Thuốc PPI: uống lúc dạ dày rỗng, trước bữa ăn 30 – 60 phút
 Thuốc kháng sinh: uống ngay sau bữa ăn
 Khi dùng PPI kéo dài, cần giảm liều dần trước khi ngừng thuốc
V. Tương tác thuốc
 Có ý nghĩa về mặt lâm sàng bao gồm: Tương tác dược lý - Tương tác dược động
 do đó khi phối hợp thuốc, luôn luôn phải chú ý đến các yếu tố trên để quá trình điều trị có hiệu quả nhất
Các tương tác có thể gặp khi sử dụng các thuốc như:
 Antacid thay đổi pH dịch vị nên ảnh hưởng đến hiệu lực của một số thuốc dùng chung như tetracyclin, viên bao pH8,
cimetidin,
 Nhóm thuốc trung hoà acid dịch vị và băng bó niêm mạc
 Nhóm thuốc ức chế bài tiết acid dịch vị:
 Nhóm thuốc ức chế thụ thể H2
 Nhóm thuốc ức chế bơm proton

BÀI 24. THUỐC ĐIỀU TRỊ HEN PHẾ QUẢN

Thuốc điều trị hen phế quản
1. Thuốc chủ vận β2-adrenergic
2. Dẫn chất xanthin
3. Thuốc kháng cholinergic tại R. muscarinic
4. Corticosteroid
5. Thuốc ổn định dưỡng bào
6. Thuốc ức chế tổng hợp và kháng leucotrien
7. Thuốc kháng IgE
1. THUỐC CHỦ VẬN β2-ADRENERGIC

 Nhóm tác dụng nhanh, ngắn: Salbutamol (Albuterol), Terbutalin, Bitolterol, Fenoterol, Pirbuterol, Levalbuterol,
Metaproterenol, Tulobuterol, Rimiterol
 Nhóm tác dụng dài: Salmeterol, Formoterol, Bambuterol, Vilanterol
2. DẪN CHẤT METHYLXANTHIN
 Dẫn chất methylxanthin: Cafein, Theophyllin, Theobromin
 Theophyllin
 Ethylen-amino-theophylin (Aminophyllin)
3. THUỐC KHÁNG CHOLINERGIC TẠI RCM
Ipratropium, Oxitropium, Tiotropium, Umeclidinium, Aclidinium
4. CORTICOSTEROID
Corticosteroid toàn thân: Hydrocortison, Prednison, Prednisolon, Methylprednisolon
Corticosteroid tại chỗ (ICS)
Các dẫn chất của Betamethason: Beclomethason, Budesonid, Flunisolid, Fluticason, Mometason, Triamcinolon
5. THUỐC ỔN ĐỊNH DƯỠNG BÀO: Cromolyn, Nedocromil
6. THUỐC ỨC CHẾ TỔNG HỢP LEUCOTRIEN VÀ THUỐC ĐỐI KHÁNG LEUCOTRIEN
Zileuton, Zafirlukast, Montelukast
7. THUỐC KHÁNG IGE: Omalizumab

1. ĐẠI CƯƠNG
Hen phế quản?
 300 triệu người mắc bệnh/có triệu chứng
 Bệnh mạn tính phổ biến: tỉ lệ cao trong các bệnh lý đường hô hấp, xu hướng tăng ở các nước đang phát triển
 Xảy ra ở nhiều đối tượng, đặc biệt ở trẻ em
 Ảnh hưởng lớn đến năng suất lao động và hoạt động hàng ngày
 Hen phế quản là bệnh lý viêm mạn tính đường hô hấp có sự tham gia của nhiều tế bào và nhiều thành phần tế bào
 Tình trạng viêm mạn tính phối hợp với tính tăng phản ứng của phế quản dẫn tới những đợt tái phát thể hiện bằng khò
khè, khó thở, nặng ngực và ho thường xảy ra về đêm hoặc sáng sớm
 Những đợt tái phát thường phối hợp với tắc nghẽn đường hô hấp lan tỏa, thay đổi và có thể tự hồi phục hoặc do điều
trị
 Các tế bào tham gia: tế bào mast, eosinophil, neutrophil, lympho bào, đại thực bào và tế bào biểu mô
 Sự hoạt hóa các tế bào làm giải phóng cytokin, histamin, leucotrien, protease, prostaglandin, tham gia vào phản ứng
viêm và gây có thắt phế quản
Các chất trung gian gây hen phế quản
Chất trung gian hóa học Nguồn Tác động
Protein kiềm Eosinophil Tổn thương biểu mô
Histamin TB mast Co thắt phế quản, phù, tăng tiết dịch
Leucotrien (LTB4, LTC4, LTD4, TB mast, eosinophil, basophil, Co thắt phế quản, phù, viêm
LTE4) neutrophil, đại thực bào, monophil
Yếu tố hoạt hóa tiểu cầu (PAF) TB mast, eosinophil, basophil, Co thắt phế quản, phù, viêm, tăng
neutrophil, đại thực bào, monophil, tiết dịch, quá mẫn phế quản
tiểu cầu, TB nội mô
Prostaglandin (PGD2, PGE2) TB mast, TB nội mô Co thắt phế quản, phù, tăng tiết dịch
Thromboxan A2 Tiểu cầu, đại thực bào, monophil Co thắt phế quản, tăng tiết dịch
Nguyên nhân và yếu tố nguy cơ

 Yếu tố cá thể
 Gen
 Béo phì
 Giới tính
Yếu tố môi trường
 Dị nguyên
 Nhiễm khuẩn, virus
 Môi trường làm việc
 Khói thuốc lá
 Môi trường ô nhiễm
 Thức ăn
 Thuốc

 Phân loại hen phế quản

 Theo nguyên nhân
 Hen phế quản ngoại sinh
 Hen phế quản nội sinh
 Hen phế quản nghề nghiệp
 Theo mức độ kiểm soát
 Hen phế quản ngoại sinh (hen dị ứng)
 Thường gặp ở trẻ em và người trẻ
 Nguyên nhân: phấn hoa, bụi, lông thú, nấm mốc
 Có tiền sử dị ứng như viêm mũi dị ứng, chàm
 Hen phế quản nội sinh
 Khởi phát bất thường
 Nguyên nhân: khói thuốc lá, chất khử mùi, mùi sơn, nước hoa, ô nhiễm không khí, viêm nhiễm hô hấp
 Vận động thể lực nặng, không khí lạnh hay thay đổi đột ngột nhiệt độ
 Hen phế quản nghề nghiệp
 Nguyên nhân: hơi khói, bụi hay hóa chất như isocyanat, kim loại trong môi trường làm việc
 Giải pháp: kiểm soát tốt không khí, bụi có thể giảm tỉ lệ cơn hen và giảm bớt sự nhạy cảm
2. THUỐC ĐIỀU TRỊ HEN PHẾ QUẢN
Thuốc điều trị hen phế quản
8.Thuốc chủ vận β2-adrenergic
9.Dẫn chất xanthin
10. Thuốc kháng cholinergic tại R. muscarinic
11. Corticosteroid
12. Thuốc ổn định dưỡng bào
13. Thuốc ức chế tổng hợp và kháng leucotrien
14. Thuốc kháng IgE
 Thuốc cắt cơn/ Thuốc làm giảm triệu chứng

 Chủ vận β2-adrenergic hít tác dụng nhanh
 Kháng cholinergic hít
 Aminophyllin tiêm truyền tĩnh mạch
 Thuốc dự phòng/ kiểm soát bệnh
 Corticosteroid hít (ICS) hay uống
 Ức chế tổng hợp và kháng leucotrien
 Chủ vận β2-adrenergic tác dụng kéo dài hít + ICS
 Theophyllin phóng thích kéo dài
 Cromolyn, Nedocromil, Omalizumab
 Thuốc chủ vận β2-adrenergic

1. THUỐC CHỦ VẬN β2-ADRENERGIC
Cơ chế tác động

 Gắn vào R. β2-adrenergic và hoạt hóa adenyl cyclase  CAMP giãn cơ trơn phế quản
 Ức chế phóng thích chất trung gian hóa học
 Tăng vận chuyển dịch nhầy
 Ức chế trương lực thần kinh phế vị
Phân loại
1. Tác dụng nhanh, ngắn Short acting β2-adrenergic agonists –SABA
2. Tác dụng dài Long acting β2-adrenergic agonists– LABA
 Nhóm tác dụng nhanh, ngắn
 Hiệu quả sau 3 – 5 phút, thời gian tác động 4 – 6 giờ
 Chỉ định: cắt cơn hen cấp tính và ngừa co thắt cấp tính do luyện tập gắng sức
 Salbutamol (Albuterol), Terbutalin, Bitolterol, Fenoterol, Pirbuterol, Levalbuterol, Metaproterenol, Tulobuterol,
Rimiterol
 Nhóm tác dụng dài
 Gắn vào receptor β2 mạnh hơn SABA
 Hiệu quả sau 30 phút, kéo dài  12 giờ
 Chỉ định: dự phòng cơn hen về đêm, kết hợp ICS để dự phòng dài hạn và kiểm soát hen
 Salmeterol, Formoterol, Bambuterol, Vilanterol
LABA/ICS
 Formoterol/ Beclometason
 Formoterol/ Budesonid
 Formoterol/ Fluticason
 Formoterol/ Mometason
 Salmeterol/ Fluticason
 Vilanterol/ Fluticason

 Run cơ, run đầu ngón tay
 Hồi hộp, nhịp nhanh, loạn nhịp, hạ kali máu, đau đầu, mất ngủ
 Hiện tượng quen thuốc, tăng đường huyết và acid béo tự do trong máu (liều cao toàn thân), dãn mạch ngoại biên, dị ứng
(liều cao)
 Đường tại chỗ: co thắt phế quản
 Tăng huyết áp, loạn nhịp
 Đang điều trị bằng IMAO

 Salbutamol
 Dược động học: PO hấp thu nhanh, không bị phá hủy bởi đường tiêu hóa
 Tác dụng
 Giãn phế quản, giãn mạch
 Giảm co bóp tử cung
 Chỉ định
 Hen phế quản
 Cơn co thắt tử cung
 Chống chỉ định: nhồi máu cơ tim, suy mạch vành cấp, tăng huyết
 Dạng bào chế: Viên uống, chai MDI, dd khí dung, thuốc đạn
 Liều dùng
 Cơn hen cấp
 Cơn hen cấp nghiêm trọng
 Đề phòng cơn hen do gắng sức
 Thuốc đạn: đặt thuốc làm mất cơn co thắt tử cung
 Salmeterol
 Chỉ định: dự phòng hen phế quản, COPD
 Dạng bào chế: chai xịt định liều MDI
2. DẪN CHẤT METHYLXANTHIN
 Dẫn chất methylxanthin: Cafein, Theophyllin, Theobromin
 Theophyllin
 Ethylen-amino-theophylin (Aminophyllin): tan trong nước, dùng để bào chế dạng tiêm truyền tĩnh mạch
 Theophyllin
 Ức chế enzym phosphodiesterase cAMP giãn phế quản
 Đối kháng adenosin tại Rc adenosin
 Tăng phóng thích noradrenalin
 Tăng phóng thích Ca2+ nội bào
Tác dụng dược lý

 Giãn cơ trơn phổi  nở phế quản (yếu)
 Tăng co thắt cơ hoành đào thải chất nhầy kháng viêm (yếu)
 Làm tăng co bóp cơ tim, tăng nhu cầu oxy và lưu lượng máu đến tim, làm giãn mạch vành tim
 Kích thích thần kinh trung ương, trung khu hô hấp (liều cao)
 Ức chế phóng thích chất trung gian hóa học, làm tăng hiệu quả của corticoid
 Hấp thu nhanh và gần như hoàn toàn
 Chuyển hóa qua gan (> 90%), chủ yếu qua CYP1A2, 1 phần nhỏ CYP2E1 và CYP3A
 10% thuốc hồi phục nước tiểu dạng không đổi
 Dược động học không tuyến tính
 Nồng độ trong huyết tương, T1/2 thay đổi đáng kể theo tình trạng sinh lý và bệnh lý hoặc do tương tác thuốc
 Nồng độ trị liệu > 10mg/L
 Nồng độ gây độc > 20mg/L
 Khoảng trị liệu hẹp 10 – 20mg/L
Ứng dụng điều trị
 Hen phế quản
 Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính
 Viêm phế quản mạn tính và khí thủng
 Ngừng thở ở trẻ sinh non

Nồng độ điều trị của theophyllin

Nồng độ Ứng dụng trị liệu
10 – 20mg/L Hen phế quản, COPD
6 – 13mg/L Ngừng thở ở trẻ sinh non
5 – 15mg/ Điều trị bệnh phổi ban đầu trước khi sử dụng các liều cao hơn (người lớn)
8 – 12mg/L Điều trị theophyllin mạn tính
> 15mg/L Buồn nôn, nôn, khó tiêu, mất ngủ, căng thẳng thần kinh, đau đầu theo dõi
20 – 30mg/L Loạn nhịp xoang nhanh
> 40mg/L Loạn nhịp tâm thất đe dọa tính mạng
Động kinh nguy hiểm và để lại di chứng
Các yếu tố ảnh hưởng đến T1/2 theophyllin
Giảm T1/2 Tăng T1/2
Dùng chung các thuốc cảm ứng enzym chuyển hóa Dùng chung các thuốc ức chế enzym chuyển hóa
theophyllin theophyllin
Khói thuốc lá Bệnh gan, thận, suy tim
Bữa ăn nhiều đạm, ít tinh bột Nhiễm virus
Trẻ nhỏ Bữa ăn giàu tinh bột
Người cao tuổi
 Chất cảm ứng enzym chuyển hóa: Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin làm giảm nồng độ theophyllin giảm tác
dụng theophyllin
 Chất ức chế enzym chuyển hóa: Erythromycin, Cimetidin, Ketoconazol, Ciprofloxacin, Zileuton tăng nồng độ
theophyllin
 Chống chỉ định: mẫn cảm, động kinh, tiền sử tim mạch
 Thận trọng: tăng huyết áp, suy gan, phụ nữ có thai và cho con bú, người cao tuổi
3. THUỐC KHÁNG CHOLINERGIC TẠI RCM

 Đối kháng với acetylcholin trên các receptor M3  Giãn cơ trơn phế quản
 Làm giảm tiết dịch từ các tuyến tiết dịch nhầy
Đặc điểm chung
 Ipratropium, Oxitropium, Tiotropium, Umeclidinium, Aclidinium bán tổng hợp từ atropin
 Khởi phát chậm: Tmax = 30 – 60p, kéo dài 3 – 6 giờ
 phối hợp với β2-adrenergic làm tăng hiệu lực và thời gian tác động của β2-adrenergic hoặc dự phòng hen phế quản
Tác dụng không mong muốn: Khô miệng, táo bón, bí tiểu, tăng nhãn áp, đau đầu
Chống chỉ định: Glaucom góc đóng, phì đại tuyến tiền liệt, phụ nữ có thai và cho con bú

Thuốc dãn phế quản
4. CORTICOSTEROID
 Ức chế phospholipase A2  ức chế tổng hợp leucotrien và prostaglandin
 Ức chế tạo kháng thể, giảm đáp ứng miễn dịch, giảm hoạt tính tế bào có vai trò trong phản ứng viêm tại chỗ
 Làm tăng nhạy cảm Rcβ2 với thuốc chủ vận
Phân loại 2 nhóm
 Nhóm dùng qua đường toàn thân (dạng uống hay tiêm): dùng toàn thân
 Nhóm dùng qua đường tại chỗ (dạng xịt, khí dung): chủ yếu cho tác dụng tại chỗ
 Corticosteroid toàn thân
 Chỉ định: hen phế quản cấp tính nặng hoặc kiểm soát hen phế quản mạn tính nặng
 Hydrocortison, Prednison, Prednisolon, Methylprednisolon
 Hen phế quản cấp tính nặng
 Người lớn: PO prednisolon
 Điều chỉnh liều theo đáp ứng của bệnh nhân
 Hoặc IV hydrocortison
 Hen phế quản mạn tính nặng không đáp ứng thuốc
 Hít liều cao phối hợp với uống 1 lần/ngày vào buổi sáng
 Dùng liều tối thiểu đủ kiểm soát được triệu chứng và phải chọn loại ít tác dụng không mong muốn nhất
 Corticosteroid tại chỗ (ICS)
 Tăng tác dụng giãn phế quản của thuốc giãn phế quản khi phối hợp thuốc giãn phế quản trong điều trị cơn hen cấp
 Khởi phát tác dụng sớm trong thời gian vài phút sau khi sử dụng
 Tác dụng tốt, dùng dự phòng cơn hen khi bệnh nhân phải dùng chủ vận β2-adrenergic > 3 lần/tuần
 Mục đích thay thế: giúp bệnh nhân ngưng dùng corticoid toàn thân hoặc làm giảm liều dùng các chất này
 Các dẫn chất của Betamethason
 Hoạt tính tại chỗ >> tác động toàn thân
 Beclomethason, Budesonid, Flunisolid, Fluticason, Mometason, Triamcinolon
 Dạng bào chế: Ống bơm phân liều hay ống hít bột khô


 Dạng uống hay tiêm: tăng cân, tăng đường huyết, phù, tăng huyết áp, xốp xương, chậm lành sẹo, dễ nhiễm trùng, suy
thượng thận Giảm dần liều trong nhiều tuần trước khi ngưng thuốc
 Dạng xịt, khí dung: kích ứng đường hô hấp trên, đau họng, khan tiếng, nhiễm nấm Candida ở họng, thanh quản
5. THUỐC ỔN ĐỊNH DƯỠNG BÀO
 Cromolyn, Nedocromil ức chế sự phóng thích các chất viêm trung gian hóa học gây viêm  ngăn chặn đáp ứng
nhanh và chậm của phản ứng dị ứng
Đặc điểm
 Đôi khi 4-6 tuần mới thấy rõ hiệu quả tối đa
 Khá an toàn nhưng hiệu quả thấp
 Cromolyn: hấp thu kém qua tiêu hóa (0,5 – 2%) dạng khí dung qua ống hít định liều
 T1/2 = 80 – 90 phút, - 50% thải trừ qua thận dạng chưa chuyển hóa
 Nedocromil: Tmax = 28 phút, T1/2 = 3,3 giờ. Thải trừ chủ yếu qua thận
Tác dụng không mong muốn: Ngứa, đau đầu, viêm họng, buồn nôn, nôn
Chống chỉ định: Mẫn cảm, tiền sử tim mạch, trẻ em < 6 tuổi
Dạng bào chế
 Cromolyn
 Nedocromil:
6. THUỐC ỨC CHẾ TỔNG HỢP LEUCOTRIEN VÀ THUỐC ĐỐI KHÁNG LEUCOTRIEN

 Zileuton
 PO hấp thu nhanh, Tmax  1,7 giờ, liên kết protein huyết tương – 93%
 Chuyển hóa qua gan bởi enzym CYP1A2, CYP2C9, CYP3A4, thải trừ 95% qua thận T1/2 = 2,5 giờ
 Zafirlukast, Montelukast
 PO hấp thu nhanh, Tmax = 3 – 4 giờ, liên kết với protein huyết tương 99%
 Chuyển hóa qua gan, thải trừ chủ yếu qua phân
 T1/2 Zafirlukast – 10 giờ, Montelukast = 3 – 5,5 giờ
Chỉ định
 Điều trị hen phế quản nhẹ - trung bình
 Điều trị viêm mũi dị ứng, dự phòng hen gắng sức
 Phác đồ thay thế khi không dung nạp với ICS
 Zileuton: độc gan, rối loạn hành vi-giấc ngủ, viêm xoang, buồn nôn
 Zafirlukast: độc gan, tăng eosinophil, phát ban, biến chứng tim mạch

 Montelukast: kích động, rối loạn hành vi-giấc ngủ, bồn chồn, run
Chống chỉ định: bệnh gan, mẫn cảm
 Zileuton: ức chế CYP1A2  nồng độ Theophyllin, Propranolol, Warfarin
 Zafirlukast, Montelukast: ức chế CYP2C9, CYP3A4 kéo dài PT khi dùng chung warfarin
 Erythromycin, Terfenadin, Theophyllin: làm  và aspirin làm  nồng độ Zafirlukast/ Montelukast khi dùng chung
Chế phẩm và liều dùng
 Zileuton
 Zafirlukast
 Montelukast
7. THUỐC KHÁNG IGE: Omalizumab
 Kháng thể đơn dòng tái tổ hợp kháng IgE
 Gắn vào IgE ngăn IgE gắn kết vào RcFcR1 trên bề mặt tế bào mast và RcFcRII, RcCD23 trên bề mặt các tế bào
khác (Lympho T, B, đại thực bào, eosinophil) ngăn phản ứng dị ứng xảy ra
 FDA chấp thuận năm 2003
 Dược động học: sinh khả dụng 60%, Tmax = 7 – 8 ngày, 95% gắn với IgE, thải trừ qua nước tiểu và mật, T½ = 26 ngày
Chỉ định: phòng ngừa hen do dị ứng, hen phế quản vừa – nặng không kiểm soát được bằng corticoid
Tác dụng không mong muốn: Sưng đỏ vùng tiêm, phản ứng phản vệ (0,1%), thiếu máu cục bộ, nhồi máu cơ tim, đau
thắt ngực đột ngột, tăng HA
Chống chỉ định: tiền sử tim mạch, trẻ em < 12 tuổi

BÀI 26. THUỐC KHÁNG NẤM
Vị trí tác dụng

 Thuốc điều trị nấm bề mặt (tại chỗ)
 Amphotericin B
 Griseofulvin
 Nystatin
 Imidazol
 Thuốc điều trị nấm hệ thống (toàn thân)
 Amphotericin B
 Flucytosin
 Ketoconazol
 Triazol
 Echinocandin
1. Amphotericin B
2. Nhóm Azol
Imidazol: Ketoconazol, Miconazol, Clotrimazol
Triazol: Itraconazol, Fluconazol, Voriconazol, Posaconazol, Isavuconazol
3. Echinocandin: Caspofungin Acetat, Micafungin, Anidulafungin
4. Flucytosin (5-FC)
5. Griseofulvin
6. Nystatin
PHÂN LOẠI THUỐC KHÁNG NẤM

Theo vị trí tác dụng
 Thuốc điều trị nấm bề mặt điều trị nấm ở bề mặt da và niêm mạc: Amphotericin B, Nystatin, Griseofulvin,
Ketoconazol, Clotrimazol, Miconazol
 Thuốc điều trị nấm hệ thống (toàn thân)  điều trị nấm ở các cơ quan trong cơ thể như não, phổi, lách hoặc ở máu,
dịch màng bụng, dịch não tủy: Amphotericin B, Flucytosin, Itraconazol, Fluconazol, Voriconazol, Posaconazol,
Isavuconazol, Caspofungin, Micafungin, Anidulafungin
Theo cấu trúc hóa học
 Nhóm Polyen: Amphotericin B, Nystatin, Hamycin.
 Nhóm Azol: Imidazol (Ketoconazol, Miconazol, Clotrimazol, Econazol, Oxiconazol)
Triazol (Itraconazol, Fluconazol, Voriconazol, Posaconazol, Isavuconazol)
Triazol phổ rộng: Voriconazol, Posaconazol, Isavuconazol
 Nhóm Echinocandin: Caspofungin, Micafungin, Anidulafungin
 Nhóm kháng chuyển hóa: Flucytosin
 Nhóm Benzofuran: Griseofulvin
 Nhóm Allylamin: Terbinafin
 Các thuốc khác: Tolnaftat, Acid Undecylenic, Acid Benzoic, Butenafin, Quiniodochlor, Natri Thiosulfat

 Phân loại nấm

 Nấm sợi (Molds)
 Sợi nấm đa bào, mọc từ đỉnh
 Sống ngoài tự nhiên
 Nấm men (Yeasts)
 Đơn bào, sinh sản bằng mọc chồi
 Khác biệt qua kích thước, hình thái, vỏ bọc
 Thường sống nhờ ký chủ
 Nấm lưỡng hình (Dimorphic fungi): Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis
 Dịch tễ
 Bệnh nấm: khoảng 60% bệnh da liễu
 Vị trí: da, tóc, móng, niêm mạc, mô sâu, máu, dịch não tủy
 Điều kiện thuận lợi
 Môi trường, khí hậu, tình trạng vệ sinh
 Cơ địa, nội tiết, thai kỳ
 Tình trạng suy giảm MD: giảm bạch cầu, sau ghép tạng, HIV/AIDS, trẻ đẻ non, dùng thuốc ƯCMD kéo dài, KS phổ
rộng, hóa trị ung thư
 Phân loại nhiễm nấm
 Theo giải phẫu và vị trí tổn thương: nhiễm nấm da – niêm mạc và nhiễm nấm sâu/ xâm lấn các cơ quan
 Theo dịch tễ học: nhiễm nấm lưu hành, nhiễm nấm cơ hội
 Nhiễm nấm lưu hành: do các chủng nấm không phải thành phần của vi hệ bình thường, có thể do lây từ người sang
người hoặc từ môi trường tiếp xúc
 Nhiễm nấm cơ hội: khi hệ miễn dịch bị suy giảm bởi các tác nhân của vi hệ bình thường (ở da, niêm mạc, đường tiêu
hóa)
 Nhiễm nấm xâm lấn
 Được xác định khi có sự hiện diện của nấm, có thể là nấm men, nấm sợi, nấm lưỡng hình tại các mô sâu của cơ thể
được khẳng định bằng các xét nghiệm mô bệnh học hoặc nuôi cấy
 Nhiễm nấm máu và nhiễm nấm phổi: phổ biến nhất
 Nhiễm nấm máu: có mặt của nấm lưu hành trong máu, được xác định khi có ít nhất 01 mẫu cấy máu dương tính với
nấm
 Xu hướng tăng nhanh chóng
 Bệnh cảnh nặng, khó chẩn đoán, đề kháng thuốc tỷ lệ tử vong tăng cao (30 – 80%)
 Tác nhân chính: Candida spp, Aspergillus spp
 Nấm đề kháng thuốc càng tăng (azol và echinocandin) thách thức lớn
 Phân loại thuốc kháng nấm
 Vị trí tác dụng
 Thuốc điều trị nấm bề mặt (tại chỗ)
 Amphotericin B
 Griseofulvin
 Nystatin
 Imidazol
 Thuốc điều trị nấm hệ thống (toàn thân)
 Amphotericin B
 Flucytosin
 Ketoconazol
 Triazol
 Echinocandin

 Các thuốc kháng nấm

1. Amphotericin B
2. Azol
3. Echinocandin
4. Flucytosin
5. Griseofulvin
6. Nystatin
1. AMPHOTERICIN B
AmphotericinB - Dược động học các dạng bào chế
 Kháng sinh kháng nấm phổ rộng

 Tác dụng trên nhiều loại nấm bề mặt và nội tạng
 Hấp thu kém qua tiêu hóa IV điều trị nhiễm nấm nặng toàn thân, PO điều trị nhiễm nấm tại chỗ
 Phân phối rộng vào mô, ít vào dịch não tủy
 Thải trừ chậm qua thận dạng còn hoạt tính, T1/2 = 15 ngày
 Dạng liposom dễ tan trong nước tăng hấp thu, giảm độc tính trên thận
Amphotericin B – sự khác biệt giữa các dạng bào chế
 AMB deoxycholat*: dạng quy ước
 AMB deoxycholat hệ phân tán keo: AMB deoxycholat ổn định bằng cholesteryl sulfat tạo phức hợp keo dạng đĩa
 AMB liposom*: túi liposom 2 lớp có AMB gắn xen kẽ trên màng
 AMB phức hợp lipid: AMB gắn với 2 lớp phospholipid hình dải
Chỉ định
 Điều trị nhiễm Candida hoặc Aspergillus xâm lấn nặng, đe dọa tính mạng
 Nghi ngờ nhiễm Candida hoặc Aspergillus xâm lấn (điều trị kinh nghiệm)
 Dự phòng nhiễm nấm xâm lấn ở BN giảm neutrophil kéo dài (bệnh máu ác tính hóa trị hoặc ghép tế bào gốc)
Tác dụng không mong muốn/ Độc tính
 Độc tính trên thận
 Phản ứng dị ứng liên quan tiêm truyền: sốt, rét run, đau đầu, đau cơ, đau khớp, buồn nôn, nôn, tụt HA xảy ra ở ngày
đầu dùng thuốc → giảm tốc độ truyền, thuốc hạ sốt, giảm đau, kháng viêm, kháng H1, chống nôn
 Đau đầu, buồn nôn, nôn, mệt mỏi, sụt cân, hạ kali máu
 Suy thận
 Mẫn cảm với thuốc
 Tăng độc thận khi dùng chung aminosid, cyclosporin
 Tăng tác dụng và độc tính của digitalis, thuốc giãn cơ
2. Nhóm Azol

Imidazol: Ketoconazol, Miconazol, Clotrimazol

Triazol: Itraconazol, Fluconazol, Voriconazol, Posaconazol, Isavuconazol
 Đặc điểm
 Cùng cơ chế tác động
 Phổ rộng
 Triazol đường toàn thân chậm bị chuyển hóa và ít tác động trên quá trình tổng hợp sterol của người
 Azol – tương tác thuốc cần lưu ý
 Ức chế chuyển hóa: tăng nồng độ và TDKMM thuốc dùng chung
 Thuốc chịu ảnh hưởng: Apixaban, Cyclosporin, Evelimus, Lovastatin, Simvastatin, Methadon, Rivaroxaban,
Vincristin
 Cân nhắc thay thế: Fluvastatin, Rosuvastatin
 Theo dõi và hiệu chỉnh liều thuốc ức chế miễn dịch
 Warfarin: cân nhắc tương tác với fluconazol
 Cảm ứng chuyển hóa ở gan: giảm nồng độ hiệu quả azol
 Các thuốc cảm ứng: Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Ritonavir (cảm ứng Voriconazol)
 Cân nhắc không phối hợp theo dõi Cmax hiệu chỉnh liều
 Hậu quả thường xảy ra sau khoảng 7 – 10 ngày
 Ức chế chuyển hóa ở gan: tăng nồng đội độc tính azol
 Fluconazol, Luvoxamin (CYP2C19, CYP2C9): tăng độc tính trên TKTW của Voriconazol
 Clarithromycin, Ritonavir (CYP3A4): tăng độc tính trên tim mạch (kéo dài QT) của Itraconazol
 Cân nhắc không phối hợp theo dõi Cmax hiệu chỉnh liều
 Azol – thận trọng sử dụng: Tá dược cyclodextrin trong dạng bào chế IV hạn chế sử dụng ở BN suy giảm chức năng
thận
 Ketoconazol
Chỉ định: Điều trị nhiễm nấm da, tóc, móng, âm đạo, đường tiêu hóa và nội tạng
 Rối loạn tiêu hóa
 Phát ban, viêm da, đau đầu, chóng mặt
 Rối loạn nội tiết: thiểu năng tuyến thượng thận vú to, giảm tình dục ở nam và rối loạn kinh nguyệt, vô sinh ở phụ nữ

 Fluconazol
Chỉ định
 Điều trị nhiễm Candida niêm mạc, da, móng, nội tạng
 Dự phòng và điều trị nhiễm Cryptococcus màng não, phổi, da
 Nghi ngờ nhiễm Candida xâm lấn (điều trị kinh nghiệm)
 Dự phòng nhiễm Candida xâm lấn ở BN giảm bạch cầu trung tính kéo dài (bệnh máu ác tính hóa trị hoặc ghép tế bào gốc)
 Tiêu chảy, nôn, đau đầu
 Tim mạch: kéo dài khoảng QT, xoắn đỉnh; HC Stevens – Johnson/Lyell; mất BC hạt; phản ứng phản vệ; co giật
 Khả năng gây quái thai không nên sử dụng cho phụ nữ có thai, trừ trường hợp nhiễm nấm de dọa tính mạng
 Itraconazol
Tác dụng dược lý: Kháng nấm tốt hơn ketoconazol, đặc biệt Aspergillus sp.
Chỉ định
 Điều trị nhiễm nấm ngoài da, nấm móng do Sporothrix
 Điều trị nhiễm Candida miệng, thực quản (dung dịch uống)
 Điều trị nhiễm nấm hệ thống do Histoplasma, Blastomyces
 Nôn, buồn nôn, táo bón, đau đầu, chóng mặt
 Ngứa, nổi mề đay, phù mạch
 Suy thận khi IV chỉ PO
 Phụ nữ có thai
 Voriconazol
Chỉ định
 Điều trị nhiễm Aspergillus xâm lấn lựa chọn ưu tiên)
 Điều trị nhiễm Candida máu ở BN không giảm neutrophil
 Điều trị nhiễm Candida xâm lấn (bao gồm C. krusei) ở BN đề kháng fluconazol
 Dự phòng nhiễm nấm xâm lấn ở BN ghép tế bào gốc nguy cơ cao
 Tăng huyết áp, phù ngoại vi, phát ban, hạ kali máu; RLTH; tăng nnzym gan; giảm tiểu cầu, đau đầu, mờ mắt, sợ ánh sáng,
ảo giác; ho, chảy máu cam, nhiễm trùng hô hấp trên
 Ngừng tim, loạn nhịp, kéo dài khoảng QT, xoắn đỉnh; ban đỏ, UT tế bào hắc tố, UT tế bào vảy, hội chứng Stevens –
Johnson/Lyell; viêm tụy; ứ mật, vàng da, viêm gan, suy gan; viêm dây TK thị giác; suy thận; suy vỏ thượng thận,
cường/suy giáp
 Sử dụng đồng thời Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Quinidin kéo dài khoảng QT
 Sử dụng đồng thời Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital
 Sử dụng đồng thời Efavirenz hoặc ritonavir
 Posaconazol
Chỉ định
 Điều trị nhiễm Aspergilus xâm lấn: BN kháng trị hoặc không dung nạp với Amphotericin B hoặc Itraconazol
 Dự phòng nhiễm nấm xâm lấn: BN giảm neutrophil kéo dài (bệnh máu ác tính hóa trị hoặc ghép tế bào gốc)
 Hạ kali máu, rối loạn tiêu hóa, đau đầu
 Kéo dài khoảng QT, xoắn đỉnh, ứ mật, suy gan, suy VTT
 Sử dụng đồng thời các alcaloid cựa lõa mạch
 Sử dụng đồng thời Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Quinidir Nguy cơ kéo dài khoảng QT
 Sử dụng đồng thời Simvastatin, Lovastatin, Atorvastatin (ức chế HMG-CoA)

3. Echinocandin
 Thực trạng: nấm không albicans kháng fluconazol và nhiễm nấm xâm lấn ngày càng tăng
 Nhóm kháng nấm hệ thống mới nhất hiện nay
 Phổ tác dụng
 Candida sp. (đặc biệt Candida kháng fluconazol và amphotericin B), Aspergillus sp, Pneumocystis jirovecii
 Không tác dụng: Cryptococcus neoformans, Trichosporon rubrum, zygomycetes, Mucor spp., Rhizopus spp.
Đặc điểm
 Hoạt tính mạnh trên Candida sp. (diệt nấm), Aspergillus sp (kìm nấm)
 KLPT lớn hấp thu kém khi uống (-3%) chỉ IV 1 lần/ngày
 Ít bị đề kháng, dung nạp tốt cải thiện tiên lượng
 Gồm: Caspofungin Acetat (2001), Micafungin (2005), Anidulafungin (2006)
 Lựa chọn hàng đầu trong điều trị Candida máu và Candida xâm lấn
Chỉ định
 Lựa chọn đầu tay trong điều trị nhiễm nấm Candida xâm lấn
 Caspofungin, Micafungin: điều trị nhiễm Candida xâm lấn; liệu pháp thay thế trong điều trị nhiễm Aspergillus xâm lấn
ở BN kháng trị hoặc không dung nạp AMBI AMBL/ azol; dự phòng nhiễm nấm xâm lấn ở BN ghép tế bào gốc/ bệnh máu
ác tính
 Anidulafungin: điều trị nhiễm Candida xâm lấn
 Caspofungin: hạ HA; phát ban; tiêu chảy, 1 enzym gan; sốt, phản ứng tại vị trí truyền, run; HC Stevens – Johnson/Lyell;
viêm tụy; hoại tử tế bào gan, suy gan; phản vệ, nhiễm trùng huyết, sốc nhiễm trùng; suy thận; tràn dịch màng phổi, suy hô
hấp, phù mạch
 Micafungin: RLTH, giảm tiểu cầu, đau đầu, sốt; rung nhĩ, thiếu máu, tan máu, tiểu ra máu, viêm gan, suy gan, phản ứng
phản vệ, suy thận

4. Flucytosin (5-FC)
 Fluorouracil (5-FU)
 Flucytosin (5-FC)
 PO hấp thu nhanh, Tmax = 1 – 2 giờ, sinh khả dụng > 90%
 Ít gắn vào protein huyết tương
 Phân bố rộng rãi vào các mô và dịch cơ thể, vào được CSF
 Thải trừ chủ yếu qua thận, T1/2= 3 – 6 giờ và có thể đạt 200 giờ ở bệnh nhân suy thận
Chỉ định
 Phổ hẹp
 Điều trị các bệnh nấm nặng do Candida và Cryptococcus máu, tiết niệu, sinh dục, màng trong tim, màng não và phổi
 Thường phối hợp với amphotericin B hoặc fluconazol tăng hiệu quả điều trị và tránh kháng thuốc
 Ức chế tủy xương thiếu máu, giảm bạch cầu, tiểu cầu
 Rối loạn tiêu hóa: nôn, đau bụng, tiêu chảy, chán ăn
 Phụ nữ có thai
5. Griseofulvin
 Kháng sinh được phân lập từ Penicillium griseofulvum
 Nấm da Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton
 Không tác dụng trên Candida và nấm nội tạng
 Phá vỡ cấu trúc thoi gian phân
 Tạo DNA khiếm khuyết
 Tạo môi trường bất lợi
 Hấp thu ở tá tràng, lipid làm tăng hấp thu thuốc, Tmax = 4 giờ
 Phân bố nhiều ở da, tóc, móng, gan, mô mỡ và cơ xương
 Tích lũy trong tế bào tiền thân của keratin tóc, móng mới sẽ
 Không bị bệnh
 T1/2 = 24 giờ
 Dạng vi tinh thể  tăng hấp thu thuốc
Chỉ định: Nấm da, tóc, móng do Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton
 Đau đầu, chóng mặt, mệt mỏi, ngủ gà, biếng ăn, buồn nôn
 Mề đay, phát ban do mẫn cảm với ánh sáng
 Suy gan
 Cảm ứng cytochrom P450 → giảm tác dụng của viên uống tránh thai, warfarin, theophyllin
 Phenobarbital làm giảm nồng độ và tác dụng của griseofulvin

6. Nystatin
 Kháng sinh chiết xuất từ môi trường nuôi cấy nấm Streptomyces noursei
 Kìm hoặc diệt nấm tùy liều dùng và độ nhạy của nấm
 Phổ tác dụng: Candida, Cryptococcus, Histoplasma, Blastomyces
 Cấu trúc và cơ chế tác động tương tự amphotericin B nhưng do độc tính cao nên chỉ dùng dạng tại chỗ
 PO hấp thu kém, không hấp thu qua da và niêm mạc khi dùng tại chỗ. Thải trừ qua phân dạng chưa chuyển hóa
 Chỉ định: dự phòng và điều trị nhiễm Candida ở da và niêm mạc (miệng, đường tiêu hóa, âm đạo)
 Tác dụng không mong muốn: dị ứng da, rối loạn tiêu hóa

BÀI 27. THUỐC DIỆT GIUN, SÁN, AMIP

Nhóm Benzimidazol
 Mebedazol
 Albendazol
 Thiabendazol
Mebendazol
Albendazol
Thiabendazol
Pyrantel Panmoat
Piperazin
Diethyl Carbamazin
Ivermectin
Niclosamid
Praziquantel
Oxamniquin
Metrifonat
Bithionol
THUỐC DIỆT AMIP MÔ

Nitroimidazol
Thế hệ 1: Metronidazol
Thế hệ 2: Tinidazol, Secnidazol
Cloroquin, Emetin
THUỐC DIỆT AMIP RUỘT: Dicloxanid furoat, Iodoquinol
KHÁNG SINH: Paromomycin (AG), Tetracylin
Nhóm Nitroimidazol Nhóm nitro của metronidazol bị khử bởi protein vận chuyển electron (động vật có vú) hoặc
ferredoxin (vi khuẩn kỵ khí) mất cấu trúc xoắn ADN, làm vỡ các sợi ADN  làm chết tế
bào
Dehydroemetin Ức chế không hồi phục tổng hợp protein  ức chế ribosom di chuyển dọc trên ARN m, ức chế
tổng hợp AND
Diloxanid furoat Cấu trúc gần giống cloramphenicol  ức chế tổng hợp protein
THUỐC ĐIỀU TRỊ GIUN

Nhóm Benzimidazol
Mebedazol
Albendazol Ức chế thành lập vi cấu trúc hình ống ức chế sinh sản giun
Thiabendazol Ức chế không hồi phục thu nhận glucose, cạn dự trữ glycogen, ATP của giun
Pyrantel Panmoat Chất chủ vận tại receptor nicotin, gây khử cực tại chổ nối TK cơ của KST giống acetylcholin,
gây ức chế TK cơ loại khử cực làm liệt cơ giun
Piperazin Ngăn đáp ứng cơ giun với acetylcholin làm liệt cơ
Diethyl Carbamazin Làm bất động giun do làm liệt cơ giun
Tạo ra sự thay đổi trên bề mặt ấu trùng, tạo điều kiện hệ thống kháng thể tiêu diệt ấu trùng
Ivermectin Làm tăng giải phóng GABA ở TK cơ, làm liệt cứng cơ giun
THUỐC ĐIỀU TRỊ SÁN

Niclosamid Ức chế quá trình phosphoryl-oxy hóa ở ty thể nên giảm ATP
Praziquantel Làm tăng tính thấm màng TB sán, dẫn đến mất Ca 2+ nội bào, làm KST co cứng và tê liệt
Oxamniquin Kết hợp AND ký sinh trùng, trên con đực mạnh hơn con cái, con đực di chuyển từ ruột đến gan và
chết ở đó, con cái chỉ ngưng đẻ trứng
Metrifonat Ưc chế cholinesterase của con trưởng thành làm liệt cơ, không tác dụng trên trứng
Bithionol

QUYẾT ĐỊNH 6437/BYT(25-10-2018)

 Giun đường ruột: giun đũa, giun tóc, giun móc
 Nhiễm từ đất- qua da, thức ăn- ăn uống
 Người nhiễm giun gầy yếu, da xanh, đau bụng, rối loạn tiêu hóa
 Tác hại: suy dinh dưỡng, chậm phát triển trí tuệ, tinh thần
 Thiếu máu
 Tắt ruột, tắt mật, viêm ruột thừa
 Tỉ lệ nhiểm: ĐBSCL 41%, miền Bắc 65%, Trung 28%
 Nhiểm nhiều nhất trẻ em mầm non, bà mẹ ở tuổi đang sinh sản, trẻ em đang đi học
 Đối tượng: tất cả đối tượng trên 12 tháng
 Không dùng
 Bệnh cấp tính
 Sốt > 38.5oC
 Bệnh mãn tính: suy gan, thận, bệnh tim, hen
 Dị ứng
 Trẻ em dưới 12 tháng
 Phụ nữ có thai 3 tháng đầu, cho con bú
 Vùng tỉ lệ > 20% tẩy 2 lần/năm
10%-20% tẩy 1 lần/năm
< 10% tẩy 1 lần/2 năm
 Thuốc sử dụng Albendazol, Mebendazol
 12-24 tháng Alben 200mg, Meben 500mg liều duy nhất
 >24 tháng Alben 400mg, Meben 500mg
 Cách dùng
 Uống bất kỳ thời gian nào
 Trẻ nhỏ, phải nghiền
 Nên nhai – uống nước
NGUYÊN TẮC SỬ DỤNG THUỐC
 Loại khỏi bộ máy tiêu hóa, diệt giun sán lan sang các cơ quan khác
 Dùng đường uống với nước
 Sau 2 tuần nên xét nghiệm lại phân
 Nên uống 2 lần cách nhau 2-3 tuần
Nhóm Benzimidazol: Phổ kháng giun rộng, ít tác dụng phụ
 Mebedazol
 Albendazol
 Thiabendazol
 Mebendazol
Dược động
 Hấp thu kém qua tiêu hóa, sinh khả dụng 20%
 Phần hấp thu chuyển hóa qua gan
 Đào thải chủ yếu qua phân 90%, đào thải qua nước tiểu rất ít
Cơ chế
 Ức chế thành lập vi cấu trúc hình ống nên ức chế sinh sản giun
 Ức chế không hồi phục thu nhận glucose, cạn dự trữ glycogen, ATP của giun
Tác dụng:
 Tác dụng trên giun tròn đường tiêu hóa
 Tác dụng trên trứng giun đũa, giun tóc
 Tác động trên sán, không ổn định
Chỉ định: trên 1 tuổi
 Giun đũa, tóc, móc, kim
 Giun xoắn
Tác dụng phụ:
 Rối loạn tiêu hóa như nôn, đau bụng, tiêu chảy
 Còn gặp đau đầu, chóng mặt, ban đỏ, dị ứng
Chống chỉ định: Phụ nữ có thai, trẻ em <1 tuổi, bệnh gan
Tương tác: Cimetidin ức chế chuyển hóa mebendazole ở gan làm tăng nồng độ trong máu

 ALBENDAZOL
Cơ chế: giống mebendazol
Dược động học
 Chất chuyển hóa qua gan diệt giun mạnh có ái lực cao với nang kén sán dây.
 Hấp thu rất kém, 5%, khi dùng nang kén mô phải dùng lâu dài, liều cao
 Đào thải qua nước tiểu
Tác dụng
 Giun tròn đường tiêu hóa
 Hiệu quả hơn mebendazol trong điều trị giun lươn
 Trứng giun đũa, ấu trùng giun móc, giun tóc
 Tác động mạnh tiêu diệt nang sán, ấu trùng sán dây
Chỉ định:
 Từ 1-2 tuổi liều 200mg
 Từ 2 tuổi trở lên
 Giun đũa, móc, kim
 Giun tóc
 Nang sán
 Ấu trùng sán dây TK
 Ấu trùng trên da
 Ấu trùng nội tạng
Tác dụng phụ thấy khi dùng nang sán >30 ngày gây khó chịu ở bụng, đau đầu, mệt mỏi, tăng men gan, giảm tất cả tế bào
máu. Phải theo dõi công thức máu và chức năng gan khi dùng lâu dài
Chống chỉ định: Phụ nữ có thai, trẻ em <1 tuổi
 THIABENDAZOL
Cơ chế: giống mebendazol
Dược động học
 Hấp thu nhanh đường uống
 Chuyển hóa qua gan
 Đào thải qua nước tiểu
Tác động
 Tác động giun tròn tiêu hóa
 Giun lươn, ấu trùng di trú trên da
 Tác động kháng viêm làm giảm triệu chứng do kst gây ra và phục hồi hệ miển dịch ký chủ
Chỉ định
 Liều tiêu chuẩn 25mg/kg dùng sau bữa ăn, nhai viên thuốc
 Giun lươn, hoặc ấu trùng di trú trên da
Tác dụng phụ
 Thường gặp rối loạn tiêu hóa, hoa mắt, chóng mặt – tránh vận hành máy móc
 Đôi khi phù TK- mạch, ù tai, co giật, sốt, ban đỏ
Chống chỉ định: Phụ nữ có thai, trẻ em < 1 tuổi, bệnh gan, thận.
 PYRANTEL PANMOAT
Cơ chế: Chất chủ vận tại receptor nicotin, gây khử cực tại chổ nối tk cơ của kst giống acetylcholin, gây ức chế TK cơ
loại khử cực làm liệt cơ giun
Dược động: Ít hấp thu ống tiêu hóa, bài tiết qua phân
Tác dụng: Là thuốc diệt giun phổ rộng
 Hoạt tính cao trên giun đũa, kim.
 Tác dụng trung bình trên giun móc.
 Tác dụng trên con trưởng thành và chưa trưởng thành, không tác dụng trên trứng và kst mô
Chỉ định: liều tiêu chuẩn 10mg/kg dạng baze
 Giun đũa, kim
 Giun móc
 Không hiệu quả với giun tóc
Tác dụng phụ
 Thường gặp rối loạn tiêu hóa, chóng mặt, sốt ban đỏ – tránh vận hành máy móc
 Tiêm gây ức chế tk cơ
Chống chỉ định: Phụ nữ có thai, trẻ em < 1 tuổi. Suy gan

 PIPERAZIN
Cơ chế: Ngăn đáp ứng cơ giun với acetylcholin làm liệt cơ
Dược động: Hấp thu nhanh, dể dàng đường uống. Đào thải qua nước tiểu
Tác dụng:
 Giun đũa, giun kim
 Giun đũa
 Giun kim
Tác dụng phụ: Rl tiêu hóa như nôn, tiêu chảy. Trên thần kinh gây chống mặt, co giật. Đôi khi gây ngứa, dị ứng
Chống chỉ định: Thận trọng bn suy thận, gan. Tiền sử động kinh
 DIETHYL CARBAMAZIN
Cơ chế
 Làm bất động giun do làm liệt cơ giun
 Tạo ra sự thay đổi trên bề mặt ấu trùng, tạo điều kiện hệ thống kháng thể tiêu diệt ấu trùng
Dược động
 Hấp thu dể dàng qua đường tiêu hóa
 Đào thải qua đường tiểu
Tác dụng: Thuốc hiệu quả cao, ít độc tính. Diệt giun chỉ bancrofti, malayi, Onchocerca
Tác dụng phụ
 Thường gặp: chán ăn, buồn nôn, suy nhược
 Biến chứng có thể gặp ngứa, phù mặt,viêm giác mạc, ho, đau ngực, đau cơ. Có thể dùng trước kháng histamin, corticoid
Chống chỉ định: K có chống chỉ định tuyệt đối, thận trọng người tăng huyết áp, suy thận
 IVERMECTIN
Cơ chế: Làm tăng giải phóng GABA ở TK cơ, nên làm liệt cứng cơ giun
Dược động
 Hấp thu tốt qua tiêu hóa
 Tập trung nhiều gan, mô béo
 Đào thải qua phân
Tác dụng
 Diệt giun đường ruột, ngoài ruột
 Chủ yếu diệt giun chỉ Onchocerca, diệt ấu trùng, không tác dụng trên con trưởng thành
Chỉ định: Giun chỉ Onchocerca
 Trị ấu trùng giun chỉ ở giác mạc phòng bằng corticoid tránh phản ứng viêm mắt
 Giun lươn
Tác dụng phụ: Thường thấy mệt mỏi, nôn, sốt, ngứa. Ít thấy đau khớp, hạ huyết áp, tim nhanh, phù mặt
Chống chỉ định: Phụ nữ có thai, cho con bú, trẻ em < 5 tuổi
Tương tác: Làm tăng tác dụng các thuốc kích thích GABA như barbiturat, benzodiazepin, acid valproid
 NICLOSAMID
Cơ chế: Ức chế quá trình phosphoryl-oxy hóa ở ty thể nên giảm ATP
Dược động: Hấp thu kém ống tiêu hóa
Tác dụng: Diệt hầu hết các loài sán dãi
Tác dụng phụ: Đau đầu, chóng mặt, ngứa, buồn nôn, tiêu chảy
Chống chỉ định: Không chống chỉ định tuyệt đối
 PRAZIQUANTEL
Cơ chế: Làm tăng tính thấm màng tb sán, dẫn đến mất Ca2+ nội bào, làm kst co cứng và tê liệt
Dược động: Hấp thu dể dàng đường uống, đào thải qua thận
Tác dụng
 Thuốc lựa chọn sán máng
 Dùng sán dãi, sán lá
 Ấu trùng sán lợn ở não
Chỉ định: uống sau ăn, không nhai vị đắng gây nôn
 Sán máng
 Sán lá gan
 Sán dải bò, dải cá
 Ấu trùng sán dây thần kinh
Tác dụng phụ: Rl tiêu hóa, đau đầu, động kinh

Chống chỉ định

 Không dùng cho sán dây ở mắt
 K vận hành máy móc khi đang dùng thuốc
 Phụ nữ có thai, cho con bú, trẻ em
Tương tác: Carbamazepin, Phenyltoin, Cime,Corticoid
 OXAMNIQUIN
Cơ chế: kết hợp AND ký sinh trùng, trên con đực mạnh hơn con cái, con đực di chuyển từ ruột đến gan và chết ở đó,
con cái chỉ ngưng đẻ trứng
Tác dụng: trên sán máng, tất cả các giai đoạn của bệnh
Tác dụng phụ: Rl tiêu hóa, ngứa, đau đầu, động kinh,ảo giác
 Người đang vận hành máy móc
 Người động kinh, tâm thần
 Phụ nữ có thai, cho con bú
 METRIFONAT
Cơ chế: ức chế cholinesterase của con trưởng thành làm liệt cơ, không tác dụng trên trứng
Tác dụng: diệt sán máng
Chỉ định: là thuốc thay thế an toàn, rẻ tiền.
Tác dụng phụ: Rl tiêu hóa, co thắt phế quản, chóng mặt, xuất hiện sau 30 phút khi uống, kéo dài 12h
 Phụ nữ có thai
 Người đang tiếp xúc thuốc diệt cỏ, diệt côn trùng, thuốc phong tỏa chlinesterase
 BITHIONOL
Tác dụng: Dùng cách ngày trị sán lá gan, sán lá phổi, dùng lúc no
Tác dụng phụ: Rl tiêu hóa, đau đầu, chóng mặt
Chống chỉ định: Phụ nữ có thai, trẻ em
 LỊ AMIP
Bệnh nguyên
 Do entamoeba histolytyca
 Có 2 dạng
 Minuta: tạo bào nang
 Histolytica
 THUỐC DIỆT AMIP MÔ – Nitroimidazol
Thế hệ 1: Metronidazol
Thế hệ 2: Tinidazol, Secnidazol
Cơ chế: bị khử bởi protein vận chuyển electron (ĐV có vú) feredoxin (VK kị khí) dạng khử này làm mất cấu trúc xoắn
AND
Tác động: diệt amid mô, thành ruột
Dược động: hấp thu tốt đường uống, gắn ít protein, xâm nhập tốt vào mô, chuyển hóa qua gan, thải qua nước tiểu
Tác dụng phụ: đau đầu, nôn, khô miệng
Chỉ định: Amip mô, viêm ruột, viêm âm đạo
Chống chỉ định: Bệnh gan, TK. Phụ nữ có thai, cho con bú, trẻ em
THUỐC DIỆT AMIP MÔ – Cloroquin
Chữa trị, ngăn ngừa áp xe gan do amip
THUỐC DIỆT AMIP MÔ – Emetin
Dược động: Chủ yếu SC, tập trung gan, lách, thận, thải trừ qua thận
Cơ chế: Ức chế không hồi phục tổng hợp protein
Chỉ định: Amip gan, ruột nặng
Độc tính
 Tiêu hóa: Rl
 Tim mạch: loạn nhịp, suy tim sung huyết
 Tk-cơ: yếu cơ, ngứa, run
 Bệnh tim mạch, suy thận, viêm đa dây tk
 Phụ nữ có thai, trẻ em

THUỐC DIỆT AMIP RUỘT – Dicloxanid furoat

Cơ chế: chưa rõ
Chỉ định: amip nhẹ
Tác dụng phụ: ngứa, nôn
Chống chỉ định: Phụ nữ có thai, trẻ em
THUỐC DIỆT AMIP RUỘT- Iodoquinol
Chỉ định: amip nhẹ
Tác dụng phụ:
 Hiếm rl tiêu hóa
 Độc tính nặng trên tk – theo chỉ định BS
Chống chỉ định: Bệnh gan, thận
KHÁNG SINH
 Paromomycin (AG): Amip ruột tương đương thuốc khác, ít độc tính
 Tetracylin: Diệt vi khuẩn làm thuận lợi cho sự phát triển amip

BÀI 28. THUỐC KHÁNG LAO

Các quần thể vi khuẩn lao trong cơ thể
Quần thể trong hang lao: Rifampicin, INH, Streptomycin.
Quần thể trong đại thực bào: Pyrazinamid (PZA)
Quần thể nằm trong ổ bã đậu: Rifampicin, INH
Quần thể nằm trong các tổn thương xơ vôi hóa: không có tác dụng
Thuốc chống lao
Nhóm 1: Isoniazid, Rifampicin, Ethambutol, Streptomycin, Pyrazinamide.
 hoạt tính trị liệu cao và độc tính thấp  Nhóm thuốc được ưu tiên lựa chọn
Nhóm 2: Ethionamide, Aminosalicylic Acid, Cycloserine, Amikacin, Kanamycin Và Capreomycin.
 hoạt tính trị liệu thấp, độc tính cao, được sử dụng khi vi khuẩn đã đề kháng hay bệnh nhân không dung nạp
được với các thuốc trong nhóm một
Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) quy định 6 thuốc chống lao thiết yếu:
Izoniazid (H), Rifampicin (R), Pyrazinamide (Z), Streptomycin (S), Ethambutol (E),Thiacetazon (T/TB1).
Izoniazid, Rifampicin: thuốc diệt khuẩn chính
Streptomycin, Pyrazinamid: thuốc diệt khuẩn hỗ trợ cần thiết.
Ethambutol, Thiacetazon: thuốc kìm khuẩn, thường được dùng kết hợp với thuốc diệt khuẩn chính để ngăn ngừa
đột biến kháng thuốc.
Thuốc kháng lao và cơ chế tác dụng

Isoniazid Isoniazid: dẫn xuất của acid isonicotinic (INH), công thức cấu tạo tương tự pyridoxine.
(INH: Hydrazid  Ức chế sự sinh tổng hợp acid mycolic (vách tế bào của Mycobacteria) tính chọn lọc cao đối với
Isonicotinic Acid, Mycobacteria.
Rimifon)  Ức chế enzym desaturase (xúc tác cho phản ứng đầu tiên trong tổng hợp acid mycolic) ngăn
chặn sự kéo dài mạch của các acid béo, là những tiền chất của acid mycolic.
Rifampicin Kháng sinh bán tổng hợp được chiết xuất từ Streptomyces medierranei.
(Rimactan, Rifadin, Ức chế hoạt động enzym RNA polymerase
Rifampin)  cản trở sự gắn enzym vào DNA, ngăn chặn sự khởi đầu trong tổng hợp mRNA của vi khuẩn.
Ethambutol Chất tổng hợp tan trong nước, bền với nhiệt, phân phối dạng muối diclohydrat.
(Myambutol)  Ức chế sự tổng hợp vách tế bào vi khuẩn do ức chế sự nhất lại của acid mycolic với lớp
peptidoglycan bên trong thành vách tế bào vi khuẩn (ức chế arabinosyl tranferase nên ngăn sự
tổng hợp arabinogalactan).
 Có thể ngăn tổng hợp ARN.
Streptomycin Điện tích dương của streptomycin gắn vào điện tích âm ở màng ngoài vi khuẩn  rối loạn màng
 tác động diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ của thuốc, Steptomycin ức chế tổng hợp protein do gắn
trên tiểu thể 30S ribosom.
 Ức chế tạo thành phức hợp đầu tiên
 Chấm dứt sớm việc giải mã, tổng hợp protein không đầy đủ.
 Suy giảm tính chính xác của quá trình dịch mã từ ARN thông tin ở tiểu thể
 30S ribosome.
Steptomycin có tác dụng sau kháng sinh (PAE: post antibiotic effect).
Pyrazinamid Là dẫn xuất tổng hợp Pyrazinamid
(PZA)  Cơ chế tác động chính xác của pyrazinamid chưa được biết rõ.
 Giả thiết cho rằng M tuberculosis nhạy cảm PZA giải phóng pyrazinamidase, enzym này biến
PZA ra acid pyrazinoic (POA), acid này làm giảm pH ở dưới mức cần thiết để phát triển M.
tuberculosis. Tác dụng của chất mẹ chưa rõ.

Mycobacterium tuberculosis
 Robert Koch (1843 -1910). Nobel 1905. Nhuộm Ziehl-Neelsen
 Là loại ái khí hoàn toàn.
 Có khả năng tồn tại lâu trong môi trường bên ngoài (3-4 tháng)
 Vi khuẩn lao sinh sản chậm (20-24 giờ/hàng tháng/năm)
 Sử dụng thuốc: 1 lần/ngày
LÂY TRUYỀN LAO
NHIỄM LAO - BỆNH LAO

NHIỄM LAO BỆNH LAO
Không triệu chứng Có triệu chứng
Không lây bệnh Có thể lây bệnh
Có thể phát hiện qua test da/thử máu Có thể phát hiện qua test da/thử máu
Cần điều trị lao tiềm ẩn Cần điều trị bệnh
THUỐC KHÁNG LAO
1st line 2nd line
 Rifampicin  Aminoglucosid
 Isoniazid  Fluoroquinolon
 Pyrazinamid  Bedaquiline
 Ethambutol  Delamanid
 Streptomycin  Linezolid
VI KHUẨN LAO – ĐẶC ĐIỂM SINH HỌC
 ISONIAZID
NAT-2
 Phản ứng acetyl hóa (nhanh/chậm)
 Mất tác dụng và hiệu quả thuốc.
Hấp thu
 Dễ tan trong nước, hấp thu tốt đường uống hoặc tiêm
 Hấp thu tốt khi đói
 Tạo phức với các thuốc antacid


 Gây độc gan, thận.
 Viêm dây thần kinh ngoại biên do thiếu Vit B6.
 Gây rối loạn tiêu hóa.
 RIFAMPICIN: Strepxomyces Mediteranei Rifamicin Rifampicin

 Hấp thu: Dạng uống hoặc tiêm
 Chuyển hóa: Rifampicin ¿ ¿
 Hấp thu tốt khi đói
 Đạt nồng độ sau 2-4 giờ
 Thời gian bán thải 1,5 – 5 giờ
 Tái hấp thu theo chu trình gan ruột
 Thải trừ
 Qua phân và nước tiểu.
 Thải trừ qua dịch cơ thể (mồ hôi, nước bọt).
 Chỉ định: Trị lao, phong

 Tác dụng không mong muốn
 Viêm gan, viêm thận.
 Giả cúm.
 Giảm tiểu cầu.
 Shock phản vệ.
 ETHAMBUTOL
 Hấp thu: Dạng uống
 Chuyển hóa
 Ít chuyển hóa ở gan
 T1/2: 3-4 giờ.
 Thải trừ: 2/3 thuốc thải trừ ở thận dạng còn tác dụng. Gây
độc cho thận
 Tác dụng không mong muốn
 Viêm dây thần kinh thị giác, mù màu. Hạn chế sử dụng cho
trẻ em < 5 tuổi.
 Đau khớp do tăng acid uric.
 Rối loạn tiêu hóa.

 STREPTOMYCIN
 Vi khuẩn Gr (-), hiếu khí.
 Vi khuẩn ngoại bào
Cơ chế kháng thuốc
Giảm tính thấm của màng tế bào vi khuẩn.
Vi khuẩn đề kháng tiết ra các enzym làm giới hạn sự cố định của
kháng sinh trên các receptor của ribosom.
Biến đổi receptor ở tiểu đơn vị 30S ribosom của vi khuẩn.
Dạng dùng
Tác dụng không mong muốn
 Độc tính tai: tác động trên cặp dây thứ 8 của thần kinh sọ. Chı̉
nên điều trị trong thời gian ngắn.
 Độc tính thận: gây hoại tử ống uốn gần và giảm sự lọc ở tiểu cầu
thận.
 Shock phản vệ.
 Qua nhau thai.
 PYRAZINAMID (PZA)
Tác dụng phụ
 Hoại tử gan.
 Ức chế thải trừ acid uric.
 Đau khớp, sốt, buồn nôn, nôn
Phác đồ điều trị lao

 Phác đồ điều trị lao mới lần đầu: 2HRZE/4HR, 2SHRZ/6HE
 Phác đồ điều trị lao tái phát: 2SHRZE/1HRZE/5H3R3E3
2SRHZE/1RHZE/5RHE
 Phác đồ điều trị lao trẻ em: 2HRZ/4HR
 Phối hợp các thuốc chống lao

 Dùng thuốc đúng liều, đều đặn
 Uống 1 lần/ ngày.
 Uống đủ thời gian theo đúng phác đồ: tấn công – duy trì.

BẢI 25. KHÁNG SINH
 Lạm dụng kháng sinh.

 Đề kháng kháng sinh của vi khuẩn Thất bại trong điều trị.
Phải có chiến lược sử dụng kháng sinh
 Giải quyết mối liên hệ giữa: Kháng Sinh – Vi Khuẩn – Người Bệnh
 Nguyên tắc sử dụng mục đích: Hiệu Quả – Hợp Lý – An Toàn
 Hiệu quả Độc tính chọn lọc của thuốc
 Phân nhóm kháng sinh (lựa chọn phổ kháng khuẩn).
 Cơ chế tác dụng phối hợp kháng sinh
 Hợp lý Không cho VK phát triển dòng đề kháng
 Các dạng đề kháng, cơ chế kháng thuốc của VK.
 Số liệu dịch tễ học của VK.
 An toàn Độc tính của thuốc
Nguyên tắc sử dụng: Thể hiện
 Điều trị thích hợp
 Quản lý sử dụng
Điều trị thích hợp:
 Điều trị kinh nghiệm
 Liệu pháp xuống thang cơ bản sử dụng các chỉ số PK/PD
Giải quyết mối liên hệ giữa

I. ĐẠI CƯƠNG VỀ KHÁNG SINH

 Định nghĩa
 Kháng sinh là những chất xuất xứ từ những sinh thể như vi khuẩn, nấm, Actinomycetes hoặc do bán tổng hợp hay tổng
hợp được.
 Hệ số trị liệu của kháng sinh rất cao, có khả năng ngăn chặn một vài diễn tiến trong quá trình sống của một số vi
khuẩn, vi sinh vật, sinh vật đa bào ngay ở liều lượng nhỏ, và với liều lớn hơn cũng không hoặc ít gây hại đến tế bào
người sử dụng.
 Kháng sinh (antibiotics) là những chất kháng khuẩn (antibacterial substances) được tạo ra bởi các chủng vi sinh vật
(vi khuẩn, nấm, Actinomycetes), có tác dụng ức chế sự phát triển của các vi sinh vật khác.
 Hiện nay từ kháng sinh được mở rộng đến cả những chất kháng khuẩn có nguồn gốc tổng hợp như các sulfonamid,
quinolon.
 Phân biệt với thuốc sát khuẩn – tẩy uế.
 Thuốc chất sát khuẩn, thuốc khử trùng (antiseptics)
 Là những chất hóa học có tác động mạnh làm VK bị phá hủy.
 Có tác dụng ức chế sự phát triển của vi khuẩn cả in vitro và in vivo khi bôi trên bề mặt của mô sống (living tissue)
trong những điều kiện thích hợp.
 Khác cơ bản với KS là tác động hóa học và có tính ít đặc hiệu (tất cả tế bào sống mà nó ngấm vào được đều nhạy
cảm).
 Do đó liều hiệu lực của chất sát khuẩn thường gây độc hại cho mô sống của cơ thể.
 Thường chỉ dùng tại chỗ như bôi ngoài da.
 Điều kiện sử dụng phụ thuộc vào các yếu tố như: nồng độ, độ hòa tan, nhiệt độ, thời gian tiếp xúc.
 Phân biệt với thuốc sát khuẩn – tẩy uế.
 Thuốc/ chất tẩy uế (disinfectants)
 Là những hóa chất có khả năng tiêu diệt các vi sinh vật trên dụng cụ, đồ đạc, môi trường.
 Khác với KS ở chỗ rất độc hại, không những cho VSV mà cho cả ký chủ.
 Thường chỉ dùng tẩy uế dụng cụ.
 Khác với kháng sinh hoặc các hóa trị liệu dùng đường toàn thân, các thuốc này ít hoặc không có độc tính đặc hiệu.
 Tác dụng kháng khuẩn phụ thuộc nhiều vào nồng độ, nhiệt độ,thời gian tiếp xúc: Nồng độ rất thấp có thể kích thích sự
phát triển của vi khuẩn, nồng độ cao hơn có thể ức chế và nồng độ rất cao có thể diệt khuẩn.
 Khả năng của kháng sinh trong việc ngăn chặn diễn tiến trong quá trình sống của vi khuẩn, sinh vật đa bào thể
hiện bằng hoạt tính kháng khuẩn:
 Tính kìm khuẩn (Bacteriostatic): Kháng sinh chỉ ức chế tạm thời sự phát triển của vi khuẩn. Nếu ngừng thuốc, vi
khuẩn có thể phát triển lại, gây nhiễm trùng tái phát.
 Tính diệt khuẩn (Bacteriocidal): Kháng sinh gắn vào các vị trí tác động của nó trên tế bào vi khuẩn và làm vi sinh vật
gây bệnh chết hay hủy hoại vĩnh viễn được vi khuẩn.
Khái niệm về tác dụng kiềm khuẩn và diệt khuẩn giúp sử dụng đúng kháng sinh:
 Trong nhiễm trùng nhẹ: Kháng sinh kiềm khuẩn.
 Trong nhiễm trùng nặng: Kháng sinh diệt khuẩn Tuy nhiên sự phân loại này chỉ mang tính tương đối.
 Phổ kháng khuẩn: Do kháng sinh có tác dụng theo cơ chế đặc hiệu nên mỗi kháng sinh chỉ có tác động trên một số
chủng vi khuẩn nhất định, gọi là phổ kháng khuẩn của kháng sinh.
 Nồng độ kìm khuẩn tối thiểu/MIC: Là nồng độ tối thiểu của kháng sinh có tác dụng ức chế sự tăng trưởng của vi
khuẩn ở mức có thể quan sát được.
 Có thể xác định tính nhạy cảm của VK đối với KS bằng cách dựa vào MIC.
 Các so sánh thường được thực hiện trên MIC cần thiết để ức chế:
 50% VK hiện diện, còn gọi là MIC trung bình hay MIC 50.
 90% VK hiện diện, được gọi là MIC 90.
 Giá trị MIC 90 thường gần với MBC.

 Nồng độ diệt khuẩn tối thiểu/ MBC: Là nồng độ cần có của kháng sinh khử trùng môi trường hoặc làm suy giảm đi
99,9% số lượng vi khuẩn.
MBC
Tỷ lệ =
MIC
 Nếu tỷ lệ này >4: kìm khuẩn.
 Nếu tỷ lệ này  1: diệt khuẩn.
 Thông thường MBC= 2-8 lần MIC.
 Các kháng sinh có MBC gần với MIC và dễ dàng đạt nồng độ bằng MBC trong huyết tương, đó là các kháng sinh diệt
khuẩn: Penicillin, Cephalosporin, Aminoglycosid, Fluoroquinolon.
 Các kháng sinh có MBC > MIC và khó đạt được nồng độ bằng MBC trong huyết tương, đó là các kháng sinh kim
khuẩn: Tetracyclin, Macrolid, Phenicol, Lincosamid.
 Tỷ số diệt khuẩn: Là thước đo hiệu lực kháng sinh in vivo; giúp xác định khả năng diệt khuẩn của một loại kháng sinh tại
nồng độ đỉnh trong huyết tương và trong suốt thời gian cách liều.
Nồng độ thuốc trong huyết tương (mcg/ml)
Tỷ số diệt khuẩn=
Nồng độ ức chế tối thiểu (mcg/ml)
 Tỷ số diệt khuẩn thường được tính là tỷ lệ nồng độ cao nhất có thể đạt trong máu/mô (Cmax) của một kháng sinh với
MIC 90.
 Tỷ số diệt khuẩn ≥ 2 được xem là giá trị mong đợi và dự đoán có thể loại trừ hết VK trong trị liệu lâm sàng.
 Tỷ số diệt khuẩn:
 MIC trung bình của cephalothin trên S. Aureus là 0,5 mcg/ml và của cefazolin là 1,0 mcg/ml. Như vậy cephalothin có
hoạt tính trên S. Aureus gấp 2 lần cefazolin.
 Trên thực tế, Cmax/huyết thanh của cephalothin sau một liều 2g là khoảng 100 mcg/ml. Tỷ số diệt khuẩn của thuốc trên
S. Aureus sē là 100/0,5 = 200.
 Khi IV liều lg cefazolin, Cmax/huyết thanh của thuốc khoảng 200 mcg/ml. Tỷ số diệt khuẩn của cefazolin là 200/1 = 200.
Như vậy, tỷ số diệt khuẩn của 2 thuốc tương tự nhau.
 Do nồng độ cao hơn trong máu của cefazolin đã bù trừ vào MIC90 của thuốc cao hơn MIC90 của cephalothin.
 Ý nghĩa của tỷ số diệt khuẩn:
 Ngoài phổ kháng khuẩn, đây là một trong những yếu tố quan trọng trong việc quyết định lựa chọn KS.
 Không chỉ đơn thuần mang ý nghĩa là một giá trị ức chế mà còn là khả năng hoạt tính diệt khuẩn.
 Ưu điểm chủ yếu đó là sự kết hợp nồng độ trong huyết thanh với hoạt tính kháng khuẩn (MIC) vào một yếu tố duy nhất
để so sánh các KS rất khác nhau trong các loại mô khác nhau.
 Tỷ số diệt khuẩn tối đa có thể là một phản ánh quan trọng hơn về hoạt tính in vivo, vì vậy nên xét các khác biệt trên giá
trị tối đa khi so sánh hay dự đoán hiệu quả của các KS khác nhau.
 Nồng độ đỉnh của KS là quan trọng hơn do là một trong những yếu tố quyết định sự thâm nhập vào mô, và trong thực tế
là giá trị hằng định duy nhất có thể xác định được để so sánh

 Tác dụng hậu kháng sinh, PAE (Post-Antibiotic Effect):
 Cho VK tiếp xúc với KS trong một thời gian ngắn, sau đó loại KS ra khỏi môi trường. Sự phát triển trở lại của VK
chậm trễ trong một khoảng thời gian.
 PAE là tác dụng ức chế sự phát triển của VK khi nồng độ huyết tương của KS thấp hơn MIC, thậm chí không còn
trong môi trường
 PAE có đơn vị tính theo thời gian (giờ, phút), có thể xác định trong mô hình in vitro hoặc in vivo.
 Cơ chế của PAE có thể là:
 VK bị KS tác động nhưng chỉ bị tổn thương ở cấu trúc tế bào; sau đó có thể hồi phục lại mà không bị tiêu diệt.
 Kháng sinh vẫn duy trì ở vị trí gắn kết hoặc trong khoang bào tương; và VK cần thời gian để tổng hợp enzym
chuyển hóa mới trước khi tăng trưởng trở lại.
 PAE in vitro
 Là thuật ngữ mô tả tác dụng ức chế sự tăng sinh VK sau khi VK tiếp xúc với KS trong thời gian ngắn.
 Phản ánh thời gian cần thiết để VK hồi phục về số lượng sau khi tiếp xúc với KS.
 Được chứng minh bởi các nghiên cứu in vitro sử dụng mô hình động học tăng trưởng của VK sau khi đã loại bỏ KS.
 Hạn chế: Giá trị này được xác định khi không có cơ chế phòng vệ của vật chủ.
 PAE in vivo (trên mô hình nhiễm khuẩn trên động vật)
 Phản ánh sự khác biệt về thời gian để một lượng vi khuẩn tăng thêm 10 lần ở nhóm thử (động vật được điều trị với
kháng sinh) so với thời gian tương ứng ở nhóm chứng, tính từ lúc nồng độ thuốc ở huyết tương hoặc mô nhiễm khuẩn
giảm dưới MIC.
 PAE in vivo thường kéo dài hơn PAE in vitro do có tác dụng của các nồng độ dưới MIC hoặc có sự tham gia của bạch
cầu.
 PALE (Post-Antibiotic Leucocyt Enhancement Effect):
Là PAE in vivo, ở đó một số kháng sinh có thể làm tăng khả năng thực bào của các đại thực bào trong cơ thể vật chủ,
làm vi khuẩn dễ bị tiêu diệt hơn, làm tăng PAE lên.
 Trên thực tế, tất cả kháng sinh đều có PAE, nhưng:
 Nếu thời gian kéo dài không đáng kể trong điều kiện in vitro
 Không có lợi thế về liên kết mạnh với protein của huyết tương
 Hoặc không có PALE  Thì PAE coi như không đáng kể.
Theo đặc tính PAE, kháng sinh có thể chia làm 2 loại:
 Kháng sinh có PAE trung bình hoặc kéo dài:
 Aminoglycosidd, Rifampicin, Fluoroquinolon, Glycopeptid, Tetracyclin, Azithromycin, Fluconazol.
 Ngày dùng 1 lần.
 Kháng sinh có PAE ngắn hoặc không có PAE:
 Beta-lactam, Clindamycin, Macrolid (trừ Azithromycin).
 Ngày dùng nhiều lần
 Đặc tính diệt khuẩn (có liên quan đến nồng độ thuốc trong máu):
 Kiểu diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ (Concentration- dependent bactericidal activity)
 Với loại này, tốc độ và mức độ diệt khuẩn phụ thuộc vào độ lớn của nồng độ kháng sinh trong máu.
 Aminoglycosid, Fluoroquinolon, Daptomycin, Ketolid, Metronidazol, Amphotericin B.
 Kiểu diệt khuẩn phụ thuộc thời gian (Time-dependent Bactericidal activity):
 Tốc độ và mức độ diệt khuẩn phụ thuộc chủ yếu vào thời gian vi khuẩn tiếp xúc với kháng sinh, ít phụ thuộc vào độ
lớn của nồng độ thuốc trong máu.
 Khả năng diệt khuẩn đạt bão hòa khi nồng độ lớn hơn MIC khoảng 4 lần; khi tăng hơn nữa nồng độ, tốc độ và mức
độ diệt khuẩn tăng không đáng kể.
 Beta-Lactam, Macrolid, Clindamycin, Glycopeptid, Tetracyclin, Linezolid

 Sự nhạy cảm
 Vi khuẩn nhạy cảm với một kháng sinh khi vi khuẩn đó bị diệt ở liều và đường dùng thông thường.
 Nồng độ kháng sinh/ huyết tương > MIC.
 Sự kháng thuốc (sự đề kháng kháng sinh của vi khuẩn):
 Nồng độ an toàn của kháng sinh/ huyết tướng (mcg/ml) <<MIC.
 Độc tính chọn lọc
 Là độc tính làm tổn hại đến quá trình tổng hợp hoặc chuyển hóa của vi sinh vật gây bệnh mà tế bào động vật có thể
dung nhận được.
 Hiện đã phát hiện ra hơn 4000 kháng sinh chiết ra từ nấm và vi khuẩn, hơn 30.000 kháng sinh bán tổng hợp. Tuy nhiên,
thực tế chỉ có khoảng hơn 100 kháng sinh được dùng trong y học, trong đó có khoảng 50 kháng sinh có nguồn gốc vi
sinh thể, làm cơ sở cho các biệt dược
 Tổn hại phụ cận:
 Tổn hại sinh thái vi khuẩn gây ra do sử dụng không hợp lý kháng sinh mạnh, phổ rộng.
 Chọn lọc vi khuẩn đề kháng các kháng sinh với các kiểu hình: MDR, XDR, PDR.
 Vi khuẩn vs virus
 Vi khuẩn:
 Là những đơn bào không có màng nhân (procaryote).
 Có đầy đủ các đặc điểm của một sinh vật.
 Virus:
 Kích thước rất bé (từ 10-300nm), chỉ nhìn được đưới kính hiển vi điện tử.
 Ký sinh bắt buộc trong tế bào cảm thụ.
 Không có cấu trúc tế bào (dưới tế bào).
 Genome chỉ chứa một trong hai loại acid nucleic.
 Sinh sản theo cấp số nhân và di truyền được nòi giống.

II. PHÂN LOẠI KHÁNG SINH (Theo cấu trúc hóa học)
1. BETA-LACTAM
1.1. Phân nhóm Penicillin.
1.1.1. Các Penicillin phổ kháng khuẩn hẹp: PNC G, PNC V.
1.1.2. Các PNC phổ kháng khuẩn hẹp đồng thời có tác dụng trên tụ cầu: Oxacillin, Cloxacillin, Dicloxacillin, Methicillin,
Nafcillin.
1.1.3. Các PNG phổ kháng khuẩn trung bình: Ampicillin, Amoxicillin
1.1.4. Các PNC phổ kháng khuẩn rộng đồng thời có tác dụng trên trực khuẩn mủ xanh:
 CarboxyPNC: Carbenicillin, Ticarcillin.
 UreidoPNC: Mezlocillin, Piperacillin.
1.2. Phân nhóm Cephalosporin
1.2.1. Thế hệ 1: Cephalexin, Cefadroxil, Cefazolin.
1.2.2. Thế hệ 2: Cefuroxim, Ceforanid, Cefoxitin, Cefotetan, Cefprozil, Cefaclor.
1.2.3. Thế hệ 3: Cefotaxim, Cefoperazon, Cefdinir, Ceftriaxon, Ceftizoxim, Ceftazidim, Cefixime, Cefpodoxim,
Ceftibuten, Cefditoren.
1.2.4. Thế hệ 4: Cefpirom, Cefepim.
1.3. Các Beta-lactam khác.
1.3.1. Carbapenem: Imipenem, Meropenem, Doripenem, Ertapenem.
1.3.2. Monobactam: Aztreonam
1.3.3. Các chất ức chế beta-lactamase: Acid clavulanic, Sulbactam, Tazobactam, Avibactam, Vaborbactam.
2. AMINOGLYCOSID (AMINOSID)
Streptomycin, Gentamicin, Tobramycin, Amikacin, Netilmicin, Neomycin, Kanamycin.
3. MACROLID:
3.1. Cấu trúc 14 nguyên tử carbon: Erythromycin, Oleandomycin, Roxithromycin, Clarithromycin, Dirithromycin.
3.2. Cấu trúc 15 nguyên tử carbon: Azithromycin.
3.3. Cấu trúc 16 nguyên tử carbon: Spiramycin, Josamycin.
4. LINCOSAMID:
Lincomycin
Clindamycin
5. PHENICOL:
Chloramphenicol
Thiamphenicol
6. CYCLINE:
Tetracyclin, Oxytetracyclin, Chlortetracyclin, Demeclocyclin, Methacyclin, Doxycyclin, Minocyclin,
Tygecyclin
7. PEPTID
7.1. Glycopeptid:
Vancomycin, Teicoplanin
Telavancin, Oritavancin, Dalbavancin.
7.2. Polypeptid:
Polymyxin, Colistin.
7.3. Lipopeptid: Daptomycin.
8. QUINOLON
8.1. Kinh điển (Thế hệ 1): Acid nalidixic, Cinoxacin.
8.2. Thế hệ 2 (Fluoroquinolon)
 Loại 1: Norfloxacin, Lomefloxacin, Enoxacin.
 Loại 2: Ofloxacin, Ciprofloxacin.
8.3. Thế hệ 3: Sparfloxacin, Levofloxacin, Moxifloxacin, Gatifloxacin.
8.4. Thế hệ 4: Trovafloxacin, Delafloxacin
9. CÁC NHÓM KHÁC:
9.1. Nhóm Co-trimoxazol: Phối hợp giữa Sulfamethoxazol + Trimethoprim.
9.2. Nhóm Oxazolidinon: Linezolid, Tedizolid
9.3. 5-Nitro-Imidazol: Metronidazol, Ornidazol, Secnidazol, Tinidazol, Ternidazol

8. CÁC NHÓM KHÁC

8.1. Quinolone
1.1. Kinh điển: Flumequin, Acid nalidixic, Acid oxalinic, Acid pipemidic
1.2. Thế hệ 2 (Fluoroquinolone): Not/loxacin, Ofloxacin, Enoxacin, Ciprofloxacin, Rosoxacin, Lomefloxacin,
Sparfloxacin, Levofloxacin
1.3. Thế hệ 3: Gemifloxacin, Moxifloxacin, Gatifloxacin.
8.2. Nitroimidazole:
Metronidazole, Ornidazole, Secnidazole, Trinidazole, Ternidazole.
8.3. Sulfanilamide (Sulfamide, Sulfonamide)
8.3.1. Thải nhanh: Sulfafurazol, Sulfamethizol
8.3.2. Thải trung bình: Sulfadiazine, Sulfamethopyrazin, Sulfamethoxazole (trong co-trimoxazole)
8.3.3. Thải chậm: Sulfadimetoxine, Sulfamethoxydiazin, Sulfamethoxypyridazin.
8.3.4. Thải rất chậm: Sulfadoxine (trong Fansidar)
8.3.5. Ít hấp thu khi uống: Sulfaguanidin, Phtalylsulfathiazole, Sulfasalazin.
8.3.6. Dùng ngoài: Sulfanilamid, Sulfacetamid.
 Theo cơ chế tác động

a. Nhóm ức chế sự tổng hợp vách tế bào vi khuẩn: Penicillin, Cephalosporin, Cycloserin, Vancomycin, Bacitracin.
b. Nhóm tác động trực tiếp lên màng tế bào của vi sinh vật: Polymixin, Colistin, các Poliene kháng nấm, Nystatin,
Amphotericin-B, Imidazol.
c. Nhóm ảnh hưởng lên chức năng các ribosom của tế bào vi khuẩn: Chloramphenicol, Tetracyclin, Erythromycin,
Clindamycin, Aminoglycosid.
d. Các tác nhân ảnh hưởng đến sự chuyển hóa acid nucleic của vi sinh vật: Rifampicin, Quinolon.
e. Các chất chống chuyển hóa: Trimethoprim, Sulfonamid.
f. Các chất đồng dạng của acid nucleic.
 Theo tác dụng điều trị
Căn cứ vào tác dụng điều trị, có thể chia kháng sinh thành 3 loại chính:
 Kháng sinh kháng khuẩn.
 Kháng sinh trị nấm.
 Kháng sinh chống ung thư.
 Dựa vào Dược lực-Dược động học (PK/PD)
 MIC và MBC được xác định ngoài cơ thể (in vitro) nên điều liện tác động lên VK có nhiều khác biệt với điều kiện
nhiễm khuẩn trên lâm sàng.
 Điều kiện nuôi cấy VK in vitro khác với điều kiện vị trí nhiễm khuẩn trong cơ thể:
 Hiếu khí/đa phần là kỵ khí.
 Môi trường lỏng có nồng độ protein thấp/ KS có thể ở dạng liên kết với protein của tổ chức.
 pH thường là 7,2/pH acid.
 Điều kiện môi trường.
 Thời gian xác định và nồng độ KS.
 Mật độ VK:
 Đưa vào nuôi cấy thường cố định (105 CFU/ml) không giống như ở mô nhiễm khuẩn.
 Việc nuôi cấy in vitro cũng tạo VK tăng trưởng theo hàm mũ, khác với trên lâm sàng, VK không tăng sinh, có phối hợp
với tác dụng dụng kháng sinh (PAE)
 Tác dụng sau kháng sinh PAE (Post Antibiotic Effect):
 Cho VK tiếp xúc với KS trong một thời gian ngắn, sau đó loại KS khỏi môi trường. Sự phát triển trở lại của VK chậm
trễ trong một khoảng thời gian.
 PAE là tác dụng ức chế sự phát triển của VK khi nồng độ huyết tương của kháng sinh thấp hơn MIC, thậm chí không
còn trong môi trường.
 PALE (Post-Antibiotic Leucocyt Enhancement Effect)
 Là PAE in vivo, ở đó một số KS có thể làm tăng khả kăng thực bào của các đại thực bào trong cơ thể vật chủ, làm cho
VK dễ bị tiêu diệt hơn, nên làm tăng PAE (Macrolid, Реnem, Fluoroquinolon).
 Tác dụng hậu kháng sinh PAE (Post Antibiotic Effect):
 KS có PAE kéo dài: Aminoglycosid, Rifampicin, Fluoroquinolon, Glycopeptid, Tetracyclin, Azithromycin, Fluconazol.
 Ngày dùng 1 lần
 KS có PAE ngắn hoặc không có PAE: Beta lactam, Clindamycin, Macrolid (trừ Azithromycin).
 Ngày dùng nhiều lần

 ĐẶC TÍNH DIỆT KHUẨN (có liên quan đến nồng độ thuốc trong máu). Có 2 nhóm:
Kiểu diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ (Concentration- Dependent bactericidal activity):
 Với loại này, tốc độ và mức độ diệt khuẩn phụ thuộc vào độ lớn của nồng độ kháng sinh trong máu.
 Aminoglycosid, Fluoroquinolon, Daptomycin, Ketolid, Metronidazol, Amphotericin B.
Kiểu diệt khuẩn phụ thuộc thời gian (Time-dependent Bactericidal activity):
 Tốc độ và mức độ diệt khuẩn phụ thuộc chủ yếu vào thời gian vi khuẩn tiếp xúc với kháng sinh, ít phụ thuộc vào độ
lớn của nồng độ thuốc trong máu.
 Khả năng diệt khuẩn đạt bão hòa khi nồng độ lớn hơn MIC khoảng 4 lần; khi tăng hơn nữa nồng độ, tốc độ và mức độ
diệt khuẩn tăng không đáng kể.
 Clindamycin, Glycopeptid, Tetracyclin, Linezolid, Macrolid, Beta-Lactam.
 Ứng dụng chỉ số PK/PD trong sử dụng kháng sinh
 Các thông số dược động học (PK) đo diễn biến nồng độ của thuốc kháng sinh trong máu theo thời gian.
 Ba thông số dược động học quan trọng nhất để đánh giá hiệu quả KS là:
 Nồng độ đỉnh trong huyết thanh (Cmax)
 Nồng độ đáy trong huyết thanh (Cmin)
 Diện tích dưới đường cong của nồng độ thuốc trong máu theo thời gian (AUC).
 Các thông số này đo quá trình biến đổi nồng độ thuốc trong máu theo thời gian, không mô tả hoạt động diệt khuẩn của
kháng sinh.
 Tích hợp các thông số PK với MIC cho 3 thông số PK/PD định lượng hoạt động của một kháng sinh:
 Nồng độ đỉnh (Cpmax)/ MIC
 T > MIC (thời gian trên MIC) = % khoảng cách liều mà nồng độ thuốc trong máu cao hơn MIC
 24g-AUC/MIC
 Thiết kế chế độ liều điều trị:

 Tối ưu hóa điều trị, tăng khả năng đạt chỉ số PK/PD khuyến cáo người bệnh mắc các bệnh lý nhiễm khuẩn nặng do
các chủng VK kháng thuốc).
 Giám sát trị liệu thông qua theo dõi nồng độ thuốc trong máu –TDM (người bệnh có thay đổi thông số DĐH của KS:
BN điều trị tích cực, bỏng nặng, béo phì, suy gan, thận, người già, trẻ sơ sinh).
 Ngăn ngừa kháng thuốc.
Các thông số PK/PD dự đoán hiệu lực tác dụng của KS

III. CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA KHÁNG SINH

 Kháng sinh có tác dụng kìm khuẩn hoặc diệt khuẩn theo một trong 4 cơ chế chủ yếu sau:
 Ức chế sự tổng hợp vách tế bào vi khuẩn.
 Làm thay đổi tính thấm của màng tế bào chất.
 Ức chế sinh tổng hợp protein của tế bào vi khuẩn.
 Ức chế tổng hợp acid nucleic của tế bào vi khuẩn.
 Đặc tính chọn lọc
 Vị trí tác động của KS.
 Vị trí gắn kết của KS.
 Cấu tạo tế bào vi khuẩn:
 Vách (cell wall)
 Màng tế bào
 Tế bào chất
 Vùng nhân
 Nhiễm sắc thể
 Plasmid
 Các thành phần cấu tạo phụ:
 Võ hay nang
 Lớp nhớt và biofilm
 Lông
 Lông tơ
 Nha bào hay bào tử.
 Cấu tạo tế bào vi khuẩn:
 Vách (cell wall)
 Màng tế bào/ màng nguyên sinh (cell envelope/cytoplasmic membrane).
 Tế bào chất (cytoplasm): Ribosom, thể vùi (inclusion), không bào (vacuole)
 Vùng nhân/ thể nhân (nucleoid):
 Nhiễm sắc thể phân tử DNA khép vòng kín, dạng siêu cuốn, không có màng nhân bao quanh.
 Plasmid: phân tử DNA nhỏ hơn, điều khiển kiểu hình VK gây bệnh, đề kháng kháng sinh, khả năng sinh độc tố. Plasmid
có thể truyền giữa các VK, tiếp hợp vào NST hoặc plasmid của VK nhận.
 Các thành phần cấu tạo phụ:
 Võ hay nang (capsule): là yếu tố quyết định độc tính ở VK Gr(+) và Gr(-), bản chất là các polysaccharides.
 Lớp nhớt (slime layer) và biofilm.
 Lông (flagella).
 Lông tơ (fimbrae, pili): như pili giới tính (pili F, pili fertility) chỉ có ở VK đực.
 Nha bào hay bào tử (spore, endospore).
3.1. Ức chế sự tổng hợp vách tế bào vi khuẩn
 Vách tế bào vi khuẩn (cell-walls): Chiếm 20% so với trọng lượng khô của tế bào, bao quanh màng bào tương
 Cấu trúc của vách tế bào vi khuẩn: Mucopeptide (Murein, Peptidoglycan).
 Sinh tổng hợp Peptidoglycan gồm 3 giai đoạn, với khoảng 30 enzym tham gia:
 Giai đoạn 1: Xảy ra ở trong bào tương, tạo tiền chất uridindiphosphat (UDP) acetyl muramyl pentapeptid.
 Giai đoạn 2: Tạo chuỗi dài polysaccharide.
 Giai đoạn 3: Xảy ra bên ngoài màng bào tương.
 Giai đoạn 1: Tạo tiền chất Uridindiphosphat (UDP) acetyl muramyl pentapeptid. Quá trình này diễn ra ở trong bào
tương, cuối giai đoạn này là sự thành lập một dipeptide: D-Alanin-D-alanin vào tận cùng với sự xúc tác của 2 enzym là:
Alanin racemase và D-alanin-D-alanin synthetase, tạo ra một đoạn pentapeptid bên gồm 5 acid amin là:
L-Ala_D-Glu_L-Lys_D-Ala_D-Ala.
 Giai đoạn 2: Kết hợp UDP acetyl muramylpentapetid và UDP acetyl glucosamin thành chuỗi dài Polysaccharid,
dưới xúc tác của enzym transglucosidase. Cuối giai đoạn này các dây polysaccharide sẽ di chuyển ra bên ngoài màng
bào tương.
 Giai đoạn 3: Hoàn tất nối ngang của hai peptidoglycan kế cận. Phản ứng này xảy ra bên ngoài màng bào tương dưới
xúc tác của các transpeptidase. Gốc glycin cuối của cầu pentaglycin sẽ gắn kết với gốc thứ tư của pentapeptid là D-
alanin và phóng thích ra một gốc D-alanin thứ 5

 Cơ chế tác động

 PNC, Cephalosporin, Bacitracin, Ristocelin, Cycloserine, Vancomycin.
 Gồm các bước:
 Gắn kết các kháng sinh lên các receptor của nó trên tế bào vi khuẩn, thường là các protein được gọi chung là Penicillin
Binding Protein (PBP).
 Ngăn chặn sự tổng hợp peptidoglycan ở những giai đoạn khác nhau.
 Hoạt hóa các enzym tự hủy trong vi sinh vật, gây phân hủy tế bào vi khuẩn.
 Vị trí tác động của từng loại kháng sinh trên sự ức chế tổng hợp vách tế bào VK:
 Cycloserin (chất đồng dạng của D-alanin) ức chế men Alanine Racemase.
 Bacitracin, Ristocelin ức chế Transglucosidase, nên chỉ ức chế những bước đầu tiên trong quá trình tổng hợp
peptidoglycan.
 PNC, Cephalosporin ức chế men Transpeptidase. Dưới tác dụng áp suất nội bào và tác động của những enzym tự
hủy, vách tế bào bị phồng to lên và tan vỡ.
 Vancomycin ngăn chặn sự tách ra khỏi màng bào tương của tiền chất peptidoglycan, do có ái lực gắn kết cao với đoạn D-
ala-D- Ala của tiền chất
 Tính nhạy cảm của vi khuẩn đối với các kháng sinh phụ thuộc vào:
 Sự hoạt hóa các enzym tự hủy (autolytic enzyms) gây ra sự ly giải của tế bào vi khuẩn ở môi trường đẳng trương
(isotonic)
 Lớp peptidoglycan hình thành
 Sự hiện diện của các PBP, các porin, lớp lipid đôi phân tử
 Sự hiện diện của các PBP (Penicillin-binding-Protein):
 Có khoảng 3-6 loại PBP, một số là những enzym transpeptidase.
 Các PBP khác nhau sẽ có ái lực khác nhau với mỗi loại thuốc, dẫn đến kết quả tác dụng khác nhau.
 Sự hiện diện của các Beta- Lactamase.
 Sự kết hợp với các chất ức chế Beta-lactamase.
Tính nhạy cảm của vi khuẩn đối với các kháng sinh phụ thuộc vào:
 Bản chất của liên kết ngang.
 Hoạt động của các hệ thống enzym tự hủy.
Các yếu tố này sẽ quyết định:
 Hoạt tính kháng khuẩn.
 Phổ kháng khuẩn.
 Sự đề kháng của VK đối với KS.

3.2. Thay đổi tính thấm của màng tế bào chất:

Amphotericin-B, Colistin, Nystatin, Polymyxins.
3.3. Ức chế tổng hợp protein của vi khuẩn
Các kháng sinh nhóm này gồm:

 Aminoglycosid
 Tetracyclin.
 Macrolid.
 Chloramphenicol.
 Lincosamid.
Tế bào vi khuẩn có Ribosome 70s, gồm 2 subunits là 50S và 30S.
Sinh tổng hợp protein của tế bào vi khuẩn gồm các giai đoạn:
 Tạo phức khởi đầu Amino acyl tRNA.
 Tạo f-meth-tRNA 70S.
 Kéo dài hình thành chuỗi peptid.
 Aminoglycosid.
 Ức chế tác động của phức hợp khởi đầu mRNA-f-meth-tRNA.
 Kết hợp với receptor chuyên biệt trên tiểu đơn vị 30S gây biến dạng ribosom, dẫn đến đọc sai mã ở tiểu đơn vị 30S nên
mang vào các acid amin không đúng. Hậu quả là tạo ra các protein không hoạt tính.
 Làm đứt đoạn polysomes thành các monosome, nên sự tổng hợp protein không xảy ra.
 Tetracyclin
 Ức chế sự cố định aminoacyl- ARNt tại trung tâm A của ribosom 30S nên ngăn chặn đường vào của các tARN có mang
gốc aminoacyl, dẫn đến việc không đưa được một acid amin mới vào chuỗi peptid đang được thành lập.
 Chloramphenicol
 Gắn vào tiểu đơn vị 50s, ức chế peptidytransferase vì vậy ngăn sự kết hợp của một acid amin mới gắn vào chuỗi peptid
nội sinh đang được thành lập.
 Macrolids, Lincosamid:
 Kết hợp vào tiểu đơn vị 50S, can thiệp vào phản ứng chuyển vị aminoacyl từ trung tâm A sang trung tâm P.
 Tác động của Macrolids: Kết hợp vào tiểu đơn vị 50S, can thiệp vào phản ứng chuyển vị aminoacyl từ trung tâm A sang
trung tâm P.
 Tác động của Linezolid: Ức chế sự hình thành của phức hợp khởi đầu.

3.4. Ức chế tổng hợp Acid nucleic của tế bào vi khuẩn

 Quinolon
 Novobiocin
 Rifampin
 Pyrimethamin
 Trimethoprim
 Sulfonamid
 Phân tử DNA có chức năng:
DNA Tự nhân đôi/ DNA polymerase DNA mới
→
DNA Tự nhân đôi/DNA polymerase DNA mới Sao mã/RNA polymerase mRNA Giải mã Protein
→ → →
 Phân tử DNA là sợi xoắn kép, muốn nhân đôi và sao chép 2 dây DNA phải tách rời ra. Quá trình này cần DNA gyrase
(topoisomerase II), là enzym cần cho sự cắt đoạn, nối đoạn và xoắn vòng.
 Quinolon: Phong tỏa men DNA gyrase (Topoisomerase II) nên ngăn chặn sự mở xoắn của các dây đôi AND.
 Fluoroquinolon (FQ): Phong tỏa men DNA gyrase (topoisomerase II) do kết hợp với cả 2 tiểu đơn vị A nên làm mất hoạt
tính enzym này.
 Rifampin, Actinomycin: Ức chế RNA polymerase, ngăn chặn sự tạo thành mRNA
 Trimethoprim, Pyrimethamine: Ức chế hoạt động của men dihydrofolate reductase, làm vi khuẩn không tạo được
folinic acid.
 Sulfamid:
 Ức chế cạnh tranh với APAB, làm ngưng sự tổng hợp acid folic, là một chất liệu cần thiết cho tổng hợp acid nucleic của
vi khuẩn.
 Các sulfamid cạnh ttanh với acid para aminobenzoic (PABA) trong tế bào vi khuẩn do chúng:
 Có kích thước gần bằngAPAB
 Vị trí các nhóm thế tương tự APAB
 Các sulfamid cạnh tranh với acid para aminobenzoic (PABA) trong tế bào vi khuẩn, làm cho việc tổng hợp và vận
chuyển acid folic thành nucleoprotein (là chất cần cho mọi tế bào sống của vi khuẩn) bị ngưng trệ, gây rối loạn sự sinh
sản và phát triển của vi khuẩn, do đó vi khuẩn bị tiêu diệt trước sức đề kháng của cơ thể.

 PHỐI HỢP KHÁNG SINH Khi phối hợp KS phải đạt được hiệu quả hợp đồng
 PNC + Aminoglycoside
 Sulfamethozazole + Trimethoprim
 Sulbactam + Ampicillin (Unasyl)
 Phối hợp KS phải thật cần thiết
 Không phối hợp các kháng sinh gây hiệu quả kháng nhau
 Tetracylin, PNC
 Erythromycin, Lincomycin, Chloramphenicol
 Gentamicin bị mất hoạt tính bởi PNC khi trộn chung trong tiêm truyền TM
 Tránh phối hợp các KS có đề kháng chéo hoặc gây tác dụng độc trên cùng một cơ quan
 Sự đề kháng chéo: VSV đề kháng với một KS nào đó có thể sẽ đề kháng với các KS khác có cùng cơ chế tác động
 Nguyên tắc phối hợp kháng sinh: Năm 1952, Jawetz nêu nguyên tắc phối hợp kháng sinh, theo đó kháng sinh được chia
làm 2 nhóm lớn theo tác dụng:
 Nhóm I: Kháng sinh có tác dụng kháng khuẩn: Beta-lactam, Polypeptid, Aminosid, Vancomycin.
 Nhóm II: Kháng sinh có tác dụng kìm khuẩn: Tetracyclin, Macrolid, Chloramphenicol, Lincomycin, Sulfamid.
 Phối hợp các kháng sinh trong nhóm I với nhau sẽ có tác dụng cộng hoặc bội tăng.
 Phối hợp các kháng sinh trong nhóm II chỉ có tác dụng cộng.
 Phối hợp kháng sinh trong nhóm I + nhóm II sẽ có tác dụng đối kháng
 Dựa vào y học bằng chứng

IV. SỰ ĐỀ KHÁNG KHÁNG SINH CỦA VI KHUẨN

 Sự nhạy cảm
 Vi khuẩn nhạy cảm với một kháng sinh khi vi khuẩn đó bị diệt ở liều và đường dùng thông thường.
 Nồng độ kháng sinh/huyết tương > MIC.
 Sự kháng thuốc/Sự đề kháng kháng sinh của vi khuẩn:
 Nồng độ an toàn của kháng sinh huyết tương (mcg/ml) << MIC
4.1. Các dạng đề kháng
 Đề kháng giả
 Là có biểu hiện đề kháng nhưng không phải là bản chất, nghĩa là không do nguồn gốc di truyền.
 Tác dụng kháng sinh khi vào cơ thể phụ thuộc vào 3 yếu tố: Kháng sinh  Người bệnh  Vi khuẩn
 Đề kháng giả có thể do một trong ba yếu tố hoặc có thể kết hợp 2 hay thậm chí cả 3 yếu tố này.
 Nếu điều trị bằng KS không thành công, cần xem xét sự thất bại có thể do:
 Hệ thống miễn dịch của cơ thể bị suy yếu.
 Vi khuẩn ở trạng thái nghỉ
 Kháng sinh không đến được ổ viêm.
 Đề kháng thật
 Đề kháng tự nhiên
 Một số vi khuẩn không chịu tác dụng đối với một vài tháng sinh:
 Escherichia coli  Erythromycin.
 Tụ cầu  colistin.
 Pseudomonas aeruginosa  PNG.
 Vi khuẩn không có vách tế bào như Mycoplasma sẽ không bị tác dụng của nhóm kháng sinh ức chế tổng hợp vách tế
bào.
 Đề kháng thu được: Do biến cố về di truyền, vi khuẩn từ chổ không có trở nên có mang gen đề kháng.
 Đột biến gen
 Đột biến một bước.
 Đột biến nhiều bước: Liên quan đến nồng độ kháng sinh.
 Nhận gen đề kháng: các gen đề kháng có thể nằm trên nhiễm sắc thể, plasmid hay transposon.
 Tiếp hợp (Conjugation).
 Biến nạp/ chuyển thể (Transformation).
 Tải nạp/ chuyển nạp (Transduction)
4.2. Cơ chế kháng thuốc
 Tạo ra các enzym làm biến đổi hoặc phá hủy đi cấu trúc của thuốc.
 Làm thay đổi tính thấm qua màng tế bào vi khuẩn của thuốc.
 Thay đổi các cấu trúc đích đặc hiệu của thuốc trên tế bào vi khuẩn.
 Phát triển quá trình chuyển hóa qua một ngã khác.
 Phát triển enzym vẫn còn chức năng chuyển hóa nhưng ít nhạy cảm hơn với thuốc.
 Đột biến điểm: Methyl hóa adenin trong đoạn 23S rRNA của subunit 50S (nucleotid thứ 2058 trong E.coli).
 Thay đổi cấu trúc ribosom 50S, làm giảm ái lực gắn kết với các macrolid.
 Quá trình tổng hợp protein của VK không bị ức chế
4.3. Tổn hại phụ cận và xu hướng đẻ kháng thuốc
 Tổn hại phụ cận
 Tổn hại sinh thái vi khuẩn gây ra do sử dụng không hợp lý kháng sinh mạnh, phổ rộng.
 Chọn lọc VK đề kháng các KS với các kiểu hình: MDR, XDR, PDR.
 Xếp loại mức độ đề kháng của VK (Theo Clinical Microbiologs and Infection, 2012)
 MDR – Đa kháng
 Không nhạy với ≤ 1 KS trong ≥ 3 nhóm KS được thử VK sinh ESBL, MRSA
 XDR– Kháng mở rộng
 Không nhạy với ≤ 1 KS của tất cả các nhóm nhưng còn nhạy cảm với ≤ 2 nhóm được thử A. baumannii chỉ còn
nhạy cảm với Colistin.
 PDR– Toàn kháng
 Không nhạy cảm với tất cả KS của tất cả các nhóm được thử

 Xu hướng đề kháng của các vi khuẩn Gr(-):

 Vai trò gây bệnh đang chiếm ưu thế với tỷ lệ khoảng 70%.
 Thường gặp là: Họ Enterobacteriaceae (E. coli, K. pneumonia), A. baumannii, P. aeruginosae.
 Các VK này có thể sinh beta-lactamase phổ rộng (ESBL), một số chủng đã có khả năng tiết carbapenemase đề kháng
carbapenem, như NDM1 (New Deli Metalo-beta-lactamase).
 Nhiều chủng VK gây nhiễm khuẩn bệnh viện là MDR; một số chủng A. baumannii và P. aeruginosae là kháng mở rộng-
XDR hoặc toàn kháng-PDR.
 Xu hướng đề kháng của các vi khuẩn Gr(+):
 Thường gặp là: S. aureus, Enterococcus, S. pneumoniae.
 S. aureus kháng penicillin – PRSA chiếm khoảng 90%.
 Tụ cầu vàng kháng methicillin – MRSA dao động từ 30-50%.
 Hiện nay, liên cầu đường ruột kháng vancomycin – VRE có tỷ lệ đề kháng còn thấp.
4.4. Ý nghĩa lâm sàng của sự đề kháng thuốc
 Các loại β-lactamase
 VK tiết beta-lactamase phân hủy vòng beta-lactam là một trong những cách đề kháng thuốc phổ biến.
 VK gram (+) tiết nhiều beta-lactamase hơn VK gram (-), hầu hết là penicillinase, được mã hóa bởi plasmid.
 Beta-lactamase do VK gram (-) được mã hóa bởi plasmid hoặc chromosome. Có 4 loại beta-lactamase.
 Beta-lactamase loại A và B bị ức chế bởi chất ức chế beta-lactamase như acid clavulanic, tazobactam, sulbactam;
nhưng các chất này không hiệu lực với β-lactamase loại C.
 β-lactamase loại A:
 TEM-1 β-lactamase do nhiều trực khuẩn Gr(-) tiết
 β-lactamase phổ rộng (ESBLs)
 KPC, carbapenemase trong các enterobacteriaceae, kháng carbapenem, PNC và tất cả cephalosporin phổ rộng.
 β-lactamase loại B: Là metalo-β-lactamase, làm mất hoạt tính các KS nhóm B-lactam, trừ aztreonam.
 β-lactamase loại C: bắt nguồn từ gene Amp-C, phân hủy cephalosporin.
 β-lactamase loại D: phân hủy cloxacillin.
 ESBLs
 Men beta-lactamase phổ rộng (ESBL: Extended-spectum beta-lactamase) được tìm thấy đầu tiên năm 1983 tại Đức.
 Thường gặp trong các chủng VK đường ruột, đặc biệt là: Klebsiella spcies, Escherichia coli (E. coli).
 ESBL sẽ thủy phân các cephalosporin hoạt phổ rộng có cấu trúc oxyimino như: cefotaxime, ceftriaxone, ceftazidime;
kể cả oxyimino-monobactam là atreonam.
 Khi các chủng VK sinh ESBL thì đồng nghĩa với việc chúng kháng lại với rất nhiều các kháng sinh, đặc biệt là nhóm
cephalosporin. Đây là gánh nặng thực sự trong điều trị nhiễm trùng trực khuẩn gram (-).
 Carbapenem được xem là lựa chọn trị liệu hiện tại cho các nhiễm trùng nặng do VK sản sinh ESBL, tuy nhiên sự đề
kháng cũng đã xuất hiện.
 Nếu VK mang nhiều gen qui định cho tính đề kháng với nhiều thuốc khác nhau thì gọi là:
 Đa kháng thuốc (MDR: Multidrug resistant).
 Hay còn gọi là siêu khuẩn (Superbug, super bacterium).
 Cảnh báo Enterobacteriaceae trở thành siêu khuẩn (Superbug) khi được trang bị men carbapenemase, là enzym phá
hủy được tất cả Beta-lactam, kể cả carbapenem.
 Carbapenemase nguy hiểm nhất:
 KPC
 NDM-1
 Kết luận:
 Đề kháng có liên quan mật thiết đến sử dụng thuốc.
 Đề kháng do plasmid: dễ tạo khả năng chọn lọc tất cả các gen đề kháng nằm trên plasmid.
 Vi khuẩn đề kháng khó trị liệu khi gây thành dịch, bệnh.
 Gây nhiễm khuẩn bệnh viện:
 Staphyloccus aureus kháng Methicillin và Gentamicin.
 Trực khuẩn đường ruột kháng gentamicin.
 P. aeruginosa kháng gentamicin.
4.5. Biện pháp hạn chế sự gia tăng tính kháng thuốc
 Chỉ dùng kháng sinh điều trị khi nhiễm khuẩn.
 Lựa chọn kháng sinh hợp lý.
 Chọn kháng sinh khuếch tán tốt nhất vào ổ nhiễm khuẩn.
 Phối hợp kháng sinh hợp lý, nhất là khi điều trị kéo dài.
 Giám sát tình hình đề kháng.
 Chú trọng các biện pháp khử khuẩn và vô khuẩn.

V. TÁC DỤNG PHỤ VÀ ĐỘC TÍNH THƯỜNG GẶP Ở MỘT SỐ KHÁNG SINH
Các tác dụng không mong muốn thường gặp:
 Phản ứng quá mẫn.
 Độc tín h trực tiếp.
 Bội nhiễm do các vi sinh vật đề kháng.
1. BETA-LACTAM
 Dị ứng
 Choáng phản vệ (PNC)
 Ngoài da: ngứa, mày đay (Ampicillin)
 Bệnh về huyết thanh: sốt, lách to, giảm bạch cầu, viêm khớp.
 Loạn khuẩn ở ruột
 Bệnh não cấp: co cơ, hôn mê (truyền PNC lượng lớn, Oxacillin liều cao)
 Tai biến về máu: ban đỏ, xuất huyết.
 Gây viêm thận: Methicillin, Cephalosporin
2. AMINOGLYCOSIDE
 Rối loạn thính giác, trên tiền đình và ốc tai. Độc tính gia tăng ở người suy thận, người già, dùng liều cao và lâu dài.
Tổn thương trên tại không hồi phục.
 Độc tính trên thận: hồi phục, nhưng chức năng thận giảm làm giảm bài tiết thuốc, gây tích trữ thuốc, tạo độc tính không
hồi phục trên tai
3. TETRACYCLINE
 Tích trữ trong lách, tủy xương, ngà răng, men răng, qua nhau thai, vào sữa mẹ.
 Lắng đọng trên mô đã hóa vôi (xương, răng), làm thay đổi màu răng.
 Gây rối loạn tiêu hóa, gây bội nhiễm vi khuẩn, nấm, dẫn đến gây viêm ruột giả mạc.
 Độc tính trên gan, nhất là phụ nữ mang thai.
 Rối loạn chức năng thận.
 Làm da nhạy cảm với ánh sáng
 Gây huyết khối khi tiêm truyền tĩnh mạch, gây đau tại chỗ tiêm bắp.
4. LINCOSAMIDE
 Gây viêm ruột kết giả mạc.
 Tiêu chảy.
 Buồn nôn.
 Ban đỏ da.
 Clostridium difficile:
 Trực khuẩn Gr (+), kỵ khí, hình thành bào tử.
 Bào tử của C. difficile đề kháng nhiệt cao, tồn tại lâu trong môi trường (nhiều tháng đến nhiều năm).
 Nhiễm từ phân qua đường miệng.
 Sản sinh 2 loại độc tố:
 Toxin A: độc tố trên ruột.
 Toxin B: Độc tố trên tế bào.
 Viêm ruột do Clostridium difficile (CDI)
 Dịch tễ học
 Chủ yếu BN nằm viện
 Ngày càng tăng tỷ lệ nhiễm trong cộng đồng.
 Tỷ lệ tái phát: 20-40%
 Hệ VK thường trú ruột có khuynh hướng kháng lại sự cư trú và phát triển của C. difficile.
 Việc gây xáo trộn hay ức chế hệ VK thường trú thường giúp C. difficile phát triển, sản sinh toxin và gây tiêu chảy.
 Dùng kháng sinh là nguyên nhân chính, chủ yếu:
 Cephalosporin (thế hệ 2 và 3), Fluoroquinolones, Ampicillin/ amoxicillin, clindamycin.
 Ít gặp hơn: macrolides, PNC khác.
 Điều trị
 Ngưng KS nếu có thể.
 Tránh dùng thuốc giảm nhu động ruột.
 Chống lây lan và có biện pháp cách ly.
 Duy trì cân bằng nước và điện giải.
 Dùng KS đường uống để diệt C. difficile: Metronidazole, Vancomycin

5. PHENICOL
 Tai biến về máu: Suy tủy gây thiếu máu, thiếu máu bất sản.
 Hội chứng xám: trẻ sơ sinh
6. QUINOLONE
 Gây rối loạn tiêu hóa và thần kinh (ảo giác, lú lẫn, co giật).
 Không sử dụng cho trẻ em, phụ nữ mang thai hoặc cho con bú.
 Biến dạng sụn tiếp hợp gặp trên động vật non, do đó không dùng cho bệnh nhân dưới 18 tuổi.
 ADR đặc trưng: viêm gân, đứt gân Asin, tỷ lệ tai biến tăng trên người suy gan, thận, cao tuổi hoặc dùng cùng
corticosteroid.
7. SULFONAMIDE
 Mẫn cảm: Tổn thương trên da và niêm mạc (Hội chứng Stevens-Johnson), sốt, khó thở dạng hen.
 Thiếu máu tán huyết cấp, giảm và mất bạch cầu.
 Gan: gây vàng da.
 Rối loạn thần kinh, tiêu hóa và tiết niệu.
 Hội chứng Steven-Johnson (SJS)
 Dị ứng thuốc thể bọng nước, bọng nước khu trú ở quanh các hốc tự nhiên: mắt mũi, miệng, tai, bộ phận sinh dục và hậu
môn.
 Có thể kèm sốt cao, viêm phổi, rối loạn chức năng gan thận.
 Chẩn đoán hội chứng SJS khi có ít nhất 2 hốc tự nhiên bị tổn thương.
8. MACROLID
 Là kháng sinh ít độc nhất, nhưng:
 Ít dung nạp bằng đường tiêu hoá: đau thượng vị, buồn nôn, ói mửa.
 Viêm gan, tắc mật khi dùng kéo dài erythromycin estolat.
 Erythromycin và clarithromycin ức chế CYP450, nên ức chế chuyển hoá một số thuốc.
9. VANCOMYCIN
 Viêm tĩnh mạch khi IV.
 Độc với tai khi nồng độ đỉnh cao (>80 mg/ml).
 Tiêm truyền nhanh gây hội chứng Redman tiêm truyền ít nhất 1g/ 2 giờ.
10. 5-NITRO-IMIDAZOL (Metronidazol, tinidazol)
 Rối loạn tiêu hóa: nôn, buồn nôn, vị kim loại, chán ăn.
 Nước tiểu có thể sẫm màu do tạo chất chuyển hóa có màu.
 Có thể gây ADR: bệnh thần kinh ngoại biên, co giật, đau đầu, mất phối hợp, nhưng hiếm gặp, thường ở liều cao.
 Tác dụng giống disulfuram.

VI. NHỮNG ĐỐI TƯỢNG CẨN THẬN TRỌNG KHI SỬ DỤNG THUỐC
 Người già cao tuổi.
 Người có cơ địa suy giảm miễn dịch, cơ thể suy nhược.
 Người đang mắc các bệnh mãn tính tại các phủ tạng quan trọng.
 Phụ nữ mang thai và cho con bú.
 Trẻ em.
 Một số bệnh không được dùng kháng sinh
 Luput ban đỏ: PNC, tetracycline, INH.
 Thiếu GPD: chloramphenicol, sulfamide, quinolone.
 Suy thận và suy tim: các kháng sinh chứa nhiều natri.
Dùng kháng sinh khi có thai Các kháng sinh qua được tuyến vú người để vào sữa
 Một số kháng sinh dùng thận trọng ở người già:

 CarboxyPNC, Josfomycin: dễ gây giảm kali huyết.
 PNC liều cao: gây cơn động kinh lan tỏa, giật cơ.
 Nhóm aminoglycoside
 Chloramphenicol, rifampicin: hạn chế sử dụng.
 Metronidazole: giảm liều.
 Các thuốc chống lao.
 Dùng rất thận trọng ở người suy thận:
 Người suy gan:

 Không dùng: Sulfamide, tetracycline, lincomycin, clindamycin, nhóm quinolone liều cao.
 Nếu có vàng da, không dùng: chloramphenicol, acid nalidixic, sulfamide.
 Thận trọng: erythromycin, một số thuốc chống lao

VIII. CÁC KHÁNG SINH CHÍNH

1. BETA-LACTAM
Về cấu trúc đều có vòng beta-lactam. Dựa theo cấu trúc hoá học, được chia làm:
 penam: Penicillin.
 cephem: Cephalosporin.
 penem: Imipenem, Ertapenem.
 monobactam: kháng sinh tổng hợp Aztreonam.
1.1. Phân nhóm Penicillin.
1.1.1. Các Penicillin phổ kháng khuẩn hẹp: PNC G, PNC V.
1.1.2. Các PNC phổ kháng khuẩn hẹp đồng thời có tác dụng trên tụ cầu: Oxacillin, Cloxacillin, Dicloxacillin, Methicillin,
Nafcillin.
1.1.3. Các PNG phổ kháng khuẩn trung bình: Ampicillin, Amoxicillin
1.1.4. Các PNC phổ kháng khuẩn rộng đồng thời có tác dụng trên trực khuẩn mủ xanh:
 CarboxyPNC: Carbenicillin, Ticarcillin.
 UreidoPNC: Mezlocillin, Piperacillin.
1.3.2. Monobactam: Aztreonam.
 Penicillin G
 Được Fleming tìm ra đầu tiên năm 1928, từ nấm Penicillium notatum hay P. chrysogenum.
 1 ml môi trường nuôi cấy cho 300UI, 1UI= 0,6 g Na benzylPNC.
 Dung dịch nước chỉ bền ở pH=6-6,5, mất tác dụng nhanh ở pH<5 và >7,5.
 Phổ kháng khuẩn:
 Cầu khuẩn Gr (+): Strep, phế cầu, tụ cầu không tiết PNCase.
 Cầu khuẩn Gr (-): lậu cầu, màng não cầu.
 Trực khuẩn Gr (+) ái khí và yếm khí.
 Xoắn khuẩn: Treponema pallidum (giang mai)
 Dược động học:
 Hấp thu: bị dịch vị phá hủy nên không uống được.
 Phân phối: 40-60% gắn với protein huyết tương. Khó vào xương và não, nhưng khi màng não viêm, [C]/dịch não tủy
bằng 1/10 huyết tương.
 60-70% thải trừ qua thận ở dạng không còn hoạt tính. 90% của lượng thải trừ là bài xuất qua ống thận. Probenecid
ức chế quá trình này, làm chậm thải trừ PNC.
 Độc tính: ít độc, nhưng tỷ lệ gây dị ứng khá cao (1-10%), có thể gây tử vong do choáng phản vệ.
 Có dị ứng chéo với mọi beta-lactam và cephalosporin.
 Penicillin V, uống (Oracillin, Ospen)
 Không bị dịch vị phá hủy, hấp thu ở tá tràng, nhưng phải dùng liều gấp đôi PNG mới đạt được nồng độ huyết thanh
tương đương.

 PNC kháng Penicillinase hay PNC bán tổng hợp

 Phổ kháng khuẩn và thời gian tác dụng tương tự PNG, nhưng cường độ tác dụng yếu hơn.
 Methicillin: IM hoặc IV, không uống được.
 Oxacillin (Bristopen), Cloxacillin (Orbenin): Bền với dịch vị, dùng uống.
 Chỉ định: Nhiễm khuẩn do tụ cầu sản xuất PNCase.
 Có thể gây viêm thận kẽ, ức chế tủy xương ở liều cao
 Penicillin có phổ rộng
 PNC bán tổng hợp, aminoPNC.

 Không bị dịch vị phá hủy, uống được nhưng hấp thu không hoàn toàn (khoảng 40% đ/v Ampicillin; Amoxicillin có
tỷ lệ hấp thu qua đường uống cao, khoãng 90%).
 Metampicillin, Bacampicillin khi uống bị thủy phân giải phóng ampicillin.
 Chỉ định chính: viêm màng não mủ, thương hàn, nhiễm khuẩn đường nhật, tiết niệu.
 Penicillin kháng trực khuẩn mủ xanh (Pseudomonas aeruginosa)
 PNC bán tổng hợp, có đặc điểm:
 Tác dụng trên cầu khuẩn Gr (+) kém hơn Ampicillin.
 Đặc biệt tác dụng trên trực khuẩn mủ xanh và một số chủng sản xuất cephalosporinase (Enterobacter, Proteus).
 Chỉ định chính:
 Nhiễm khuẩn Gr(-) nặng đã kháng với Ampicillin hay Cephalosporin, nhiễm khuẩn khung chậu, trong ổ bụng.
 Các nhiễm trùng bệnh viện như nhiễm trùng huyết, nhiễm trùng do bỏng.
 Viêm phổi, nhiễm trùng đường tiểu kháng PNG và ampicillin.
 Gồm có:
 Nhóm carboxyPNC: Carbenicillin, IV
 Nhóm UreidoPNC: Piperacillin. Thâm nhập vào mô tốt hơn.
 Chỉ có dạng IM hoặc truyền tĩnh mạch.
 Là dẫn xuất của acid 7-aminocephalosporanic (A7AC).

 Được chia làm 4 thế hệ, chủ yếu dựa vào phổ kháng khuẩn, với hoạt tính trên VK Gr(+) giảm dần và hoạt tính trên
Gr(-) tăng dần theo thứ tự từ thế hệ 1 đến 4.
 Hầu như không tác dụng trên enterococci, Listeria monocytogenes, Legionella spp, S. aureus kháng methicillin,
Xanthomonas maltophilia, Acinetobacter spp, các VK sản xuất AmpC-Beta lactamase.
 Nhiều cepha. Tiêm có t1/2 ngắn (≤1h), dùng mỗi 4 giờ trên BN nhiễm trùng hệ thống nặng có chức năng thận bình
thường.
 Một số có t1/2 dài hơn nên giảm số lần dùng trong ngày: Cefazolin/2h; Ceftriaxon/8h.
 Tất cả cepha (trừ ceftriaxon, cefoperazon) cần điều chỉnh liều người suy thận nặng.
 Nồng độ trong mật cao hơn trong huyết tương, đặc biệt với Cefazolin, Cefoperazon, Ceftriaxon.
 Cepha 3 đạt [C] trong dịch não tủy đáng tin cậy. Cefuroxim, Ceftriaxon, Ceftazidim, Cefepim được công nhận trị
viêm màng não do VK.



1.3.2. Monobactam: Aztreonam.
Phỗ kháng khuẩn rộng nhất hiện nay:

 Trực khuẩn Gr (-): Enterobacteriaceae, hầu hết loài pseudomonas kháng PNC, Acinetobacter; các loài tiết ESBL.
 Hầu hết cầu khuẩn Gr (+)
 Nhiều vi khuẩn kỵ khí như Bacteroides, kể cả B. fragilis, Clostridium
 Vi khuẩn đề kháng: Enterococcus faecium, MRSA, Clostridium difficile.
 Kháng với tất cả Beta lactamase, trừ metallo-Beta lactamase.
 Đi vào mô và dịch thể tốt, kể cả dịch não tủy.
 Thải trừ qua thận nên phải giảm liều khi suy thận.
 t1/2
 Ertapenem có t1/2 dài nhất, 4h, ngày/lần.
 Còn lại có t1/2 khoảng 1h, dùng 3-4 lần/ ngày:
 Ertapenem IM gây kích ứng mô nên phải thêm lidocain 1%.
Chỉ định:
 Các nhiễm trùng nặng đề kháng với các thuốc khác ở các vi khuẩn nhạy cảm như Pseudomonas và các NT hỗn hợp kỵ
khí-hiếu khí.
 Hiệu quả với nhiều pneumococci kháng PNC cao.
 Thuốc lựa chọn trị nhiễm Enterobacter do chống được AmpC –beta lactamase do VK tiết ra.
 Thuốc lựa chọn trị nhiễm VK Gr(-) tiết ESBL.
 Chỉ nên dùng cho bệnh nặng như NTBV do VK Gr(+), Gr(-), VK kỵ khí bằng IV.
 Không nên CĐ khi:
 Có thuốc phổ hẹp hơn mà VK còn nhạy cảm.
 Phòng ngừa trong phẫu thuật.
 Điều trị nhiễm khuẩn TKTW (do chưa rõ hiệu lực và độc tính, trừ meropenem).
 Không đơn trị liệu Pseudomonas bằng impenem do tăng đề kháng.
 Imipenem
 Đề kháng cao với hầu hết Beta-lactamase.
 Mất hoạt tính bởi dihydropeptidase ở ống thận, thường được phối hợp với cilastatin (chất ức chế dihydropeptidase) để
kéo dài t1/2 và ngăn cản thành lập chất chuyển hoá gây độc cho thận.
 Doripenem, Meropenem
 Tương tự imipenem, nhưng hoạt tính trên Gr(-) cao hơn, hoạt tính trên Gr(+) lại thấp hơn một ít.
 Không bị phân hủy bởi DHP thận.
 Ertapenem
 Không bị phân hủy hoạt tính bởi dihydropeptidase ở ống thận, nên không cần thêm cilastatin.
 Kém hiệu quả với Paeruginosae và Acinetobacter so với các carbapenem khác.
 Aztreonam
 Hợp chất beta-lactam một vòng (monobactam), kháng beta-lactamase của hầu hết vi khuẩn Gr (-).
 Hoạt tính kháng khuẩn không giống các beta-lactam khác mà gần với các AG hơn, nhưng không gây độc trên thận và
tai:
 Có hoạt tính rất tốt với trực khuẩn Gr (-).
 Không có hoạt tính với vi khuẩn Gr (+) và vi khuẩn kỵ khí.
 Không dị ứng chéo với PNC và cephalosporin, nên thay thế cho beta-lactam trị nhiễm khuẩn Gr(-) khi có tiền sử dị
ứng với nhóm này.
 Tác dụng phụ: buồn nôn, ói mửa, tiêu chảy, ban đỏ da.
 Chỉ định: nhiễm trùng do VK hiếu khí Gr (-)

 Các chất ức chế β-lactamase

Các loại β-lactamase
 β-lactamase loại A:
 TEM-1 β-lactamase do nhiều trực khuẩn Gr(-) tiết
 β-lactamase phổ rộng: ESBLs
 KPC, carbapenemase trong các enterobacteriaceae, kháng carbapenem, PNC và tất cả cephalosporin phổ rộng.
 β-lactamase loại B: Là metalo- β-lactamase, làm mất hoạt tính các KS nhóm β-lactam, trừ aztreonam.
 β-lactamase loại C: bắt nguồn từ gene Amp-C, phân hủy cephalosporin.
 β-lactamase loại D: phân hủy cloxacillin.
 Amoxicilin + Acid clavulanic = Augmentin

 Ticarcillin + Acid clavulanic = Claventin
 Ampicilin + Sulbactam = Unasyn
 Piperacilin + Tazobactam = Tazocilin
 Là những chất có tác dụng kháng khuẩn yếu, nhưng
gắn kết không hồi phục với beta-lactamase. Khi
phối hợp với kháng sinh nhóm beta-lactam sẽ làm
vững bền và tăng cường hoạt tính kháng khuẩn
của kháng sinh này.
 Ceftolozane/Tazobactam
 Nhóm cepha kháng pseudomonas/ chất ức chế beta-lactamase.
 Hiệu quả đối với nhiễm khuẩn Gr (-) đa kháng thuốc, bao gồm P.aeruginosae, VK sinh ESBL.
 Không tác dụng với Enterobacteraceae đề kháng carbapenem.
 Điều trị nhiễm trùng ổ bụng phức tạp, kết hợp với metronidazole.
 Ceftolozane/Sulbactam
2. AMINOGLYCOSID (AMINOSID)
Streptomycin, Gentamicin, Tobramycin, Amikacin, Netilmicin, Neomycin, Kanamycin.
Còn gọi là aminosid. Có 4 đặc tính chung cho cả nhóm:
 Hầu như không hấp thu qua đường tiêu hoá vì có PM cao.
 Cùng một cơ chế tác dụng.
 Phổ kháng khuẩn rộng, chủ yếu chống vi khuẩn hiếu khí Gr(-).
 Độc tính chọn lọc với dây thần kinh VIII và với thận (tăng creatinin huyết, protein-niệu có hồi phục).
Hoạt tính kháng khuẩn:
 Tác động trên hầu hết trực khuẩn gram(-) hiếu khí (kể cả Pseudomonas).
 Tác động giới hạn trên vi khuẩn gram(+): S.Aureus và S. epidemidis, đề kháng với hầu hết enterococci. Ít tác dụng đối
với streptococci.
 Ít tác động trên VK kỵ khí

3. MACROLID
3.1. Cấu trúc 14 nguyên tử carbon: Erythromycin, Oleandomycin, Roxithromycin, Clarithromycin, Dirithromycin.
3.2. Cấu trúc 15 nguyên tử carbon: Azithromycin.
3.3. Cấu trúc 16 nguyên tử carbon: Spiramycin, Josamycin.
 Phổ kháng khuẩn giống PNC: tác động trên vi khuẩn gram(+), ít tác động trên vi khuẩn gram (-). Hoàn toàn không
tác dụng trên trực khuẩn đường ruột và Pseudomonas.
 Chỉ định
 Trị nhiễm Corynebacteria (bạch hầu, nhiễm trùng huyết), mycoplasma pneumoniae (viêm phổi), Chlamydia tracomatis
(nhiễm trùng mắt, hô hấp, sinh dục), Bordetella pertussis (ho gà).
 Là thuốc thay thế trị nhiễm trùng hô hấp do Strep. Pneumoniae, viêm họng do spyogenes, hạ cam và lậu do bệnh nhân
dị ứng với penicillin.
 Dự phòng viêm nội tâm mạc trong phẫu thuật răng miệng cho bệnh nhân bệnh van tim.
 Phụ nữ mang thai nhiễm trùng niệu-sinh dục: erythromycin là thuốc lực chọn, azithromycin là thuốc thay thế.
 Phong đòn gánh do C. tetani.
 Trị bệnh phong: Clarithromycin + Minocyclin.
4. LINCOSAMID
 Lincomycin
 Clindamycin
 Clindamycin có hoạt tính mạnh hơn và sinh khả dụng đường uống cao hơn Lincomycin. Hoạt tính kháng khuẩn trên
hầu hết vi khuẩn gram (+) (trừ enterococci), vi khuẩn kỵ khí gram (+) và (-) (trừ Clos. Difficile). Không có tác động
trên vi khuẩn gram (-) hiếu khí hoặc tùy ý.
 Hấp thu gần hoàn toàn bằng đường uống, ít chịu ảnh hưởng của thức ăn. Thải trừ chủ yếu qua đường mật.
Chỉ định
 Hiệu quả cho nhiễm cầu khuẩn gram (+). Chủ yếu trị nhiễm trùng vùng bụng và đường niệu – sinh dục nữ do
B.fragilis.
 Thay thế PNC trong abces phổi.
 Trị nhiễm Pneumocytis carrinii và toxoplasma gondii não.
 Phòng ngừa viêm màng trong tim cho người bệnh van tim dị ứng với penicillin
 Do thấm tốt vào xương, nên dùng trị viêm tủy xương.
 Dùng tại chỗ trị mụn trứng cá.
5. PHENICOL
 Chloramphenicol
 Thiamphenicol
 Hoạt tính kháng khuẩn
 Phổ kháng khuẩn rộng, ức chế hầu hết vi khuẩn kỵ khí, hiếu khí gram(-), gram (+).
 Tác động kìm khuẩn là chủ yếu nhưng là chất diệt khuẩn với H. influenzae, S. pneumoniae, Neisseria meningitidis và
một số Bacteroides.
 Dược động học: Đạt nồng độ tối đa trong máu 2h sau khi uống, khoãng 60% gắn vào protein huyết tương.
 Hai độc tính là suy tủy và hội chứng xám (thường gặp ở trẻ sơ sinh).
 Là chất ức chế enzym chuyển hoá thuốc ở gan nên kéo dài t1/2 và làm tăng nồng độ trong huyết tương của phenytoin,
tolbutamid, warfarin
6. CYCLINE
 Tetracyclin, Oxytetracyclin, Chlortetracyclin, Demeclocyclin, Hydrochloride, Methacyclin, Doxycyclin,
Minocyclin, Tygecyclin.
 Là kháng sinh kìm khuẩn phổ rộng. Hoạt tính của các chất được xếp theo thứ tự sau:
Minoxyclin>Doxycyclin>Tetracycline, Oxytetracyclin
 Tác dụng
 Cầu khuẩn Gr(+) và Gr(-), nhưng kém hơn PNC.
 Trực khuẩn Gr(+) ái khí và yếm khí.
 Trực khuẩn Gr(-), nhưng Proteus và trực khuẩn mủ xanh ít nhạy cảm.
 Xoắn khuẩn, Rickettsia, amip, Trichomonas.
 Dược động học:
 Hấp thu qua đường tiêu hoá 60-70%. Dễ tạo phức với sắt, calci, magne, casein trong thức ăn, làm giảm hấp thu. Nồng độ
tối đa trong máu đạt được sau 2h.
 Gắn vào protein huyết tương 30% (oxytetracyclin) đến 50% (tetracyclin) hoặc trên 90% (doxycyclin). Thấm vào được
dịch não tủy, nhau thai, sữa. Do thấm vào được trong tế bào nên có tác dụng tốt trong điều trị các bệnh do Brucella.
Gắn mạnh vào hệ lưới nội mô của gan, lách, xương, răng.
 Thải trừ qua gan (chu kỳ gan-ruột), thận.

 Chỉ định
 Trị nhiễm Mycoplasma pneumoniae (viêm phổi người lớn), Rickettsia, Vibrio và Chlamydia (viêm trong cổ tử cung,
đường tiểu, trực tràng, mào tinh hoàn, bệnh mắt hột).
 Thay thế penicillin trị nhiễm Actinomyces, bệnh than, giang mai, nhiễm trùng hô hấp do H. influenzae.
 Trị nhiễm Brucella, tularemia, dịch hạch (phối hợp với AG).
 Trị viêm phế quản, mụn trứng cá
 Trị nhiễm protozoa (Entamoeba histolytica hoặc Plasmodium falciparum), trị viêm dạ dày tái phát do H.pylopri (phối
hợp).
 Doxycyclin ngừa tiêu chảy du khách, trị sốt rét và amib, viêm phổi thu nhận cộng đồng. Thuốc được đào thải qua phân
nên là loại tetracycline an toàn để điều trị nhiễm trùng ngoài thận cho người suy thận. Không dùng cho điều trị nhiễm
trùng đường tiểu.
 Tigecyclin (Họ Glycylcyclin): được FDA công nhận
 Nhiễm trùng da, nhiễm trùng vùng bụng có biến chứng, VPCĐ.
 Dành cho VK kháng thuốc (kháng tetracyclin như VRE, MRSA) và VK kỵ khí.
 Thuốc duy nhất đều trị nhiễm K. pneumoniae kháng đa thuốc.
 Không CĐ cho nhiễm trùng huyết (Vd lớn).
 Không chịu ảnh hưởng của CYP450. Loại trừ chủ yếu qua mật nên không cần chỉnh liều khi suy thận.
 Dạng dùng: IV.
7. PEPTID
7. 1. Các Glycopeptid: Vancomycin, Teicoplanin, Telavancin, Oritavancin, Dalbavancin.
7.2. Các Polypeptid: Polymyxin, Colistin.
7.3. Các Lipopeptid: Daptomycin.
 Vancomycin
 Là glycopeptid, có nguồn gốc từ Streptococcus orientalis, có tính diệt khuẩn. Phân tử lượng =1500, tan trong nước.
 Tác dụng chủ yếu trên Gr(+), phần lớn là tụ cầu gây bệnh, kể cả tụ cầu tiết beta-lactamase và kháng methicillin. Có tác
động hiệp đồng với gentamicin và streptomycin trên Enterococcus.
 Dược động học: Chỉ IV, không IM vì gây hoại tử mô, ít hấp thu qua đường tiêu hoá nên thường được dùng điều trị viêm
ruột kết giả mạc do tetracyclin lay clindamycin. Gắn với protein huyết tương kloãng 55%. Trên 90% thải qua lọc cầu
thận. to khoãng 6 giờ.
 Tác dụng không mong muốn (10%): viêm tĩnh mạch tại chỗ tiêm truyền, rét run, sốt.
 Là thuốc hàng thứ 2 cho hầu hết các nhiễm trùng.
 Dạng uống: Trị viêm ruột giả mạc do Clostridium difficile khi không đáp ứng, không dung nạp hoặc đã đề kháng với
metronidazol. Liều 0,125-0,25mg mỗi 6 giờ.
 Dạng tiêm:
 Trị nhiễm staphylocci nặng hoặc nhiễm Gr(+) đã đề kháng hoặc không dung nạp với các thuốc khác.
 Nhiễm MRSA như abces não, viêm màng não, viêm màng bụng, nhiễm trùng huyết
 Các nhiễm trùng nặng enterococci kháng ampicillin.
 Phòng ngừa trong phẫu thuật.
 Teicoplamin
 Thay thế cho vancomycin trong nhiễm khuẩn Gr(+) nặng do MRSA, viêm xương tủy.
 Thường được sử dụng đường IM, IV.
 Đặc điểm khác biệt với vancomycin là teicoplanin có thể sử dụng an toàn bằng IM, có t½ rất dài (100) khi chức năng
thận bình thường nên thích hợp cho BN ngoại trú.
 Ít gây hội chứng redman và độc thận so với vancomycin.
 Colistin
 Phổ hẹp, chủ yếu trị Pseudomonas và A. baumanii.
 Có 2 dạng chính là colistin sulfat và colistin methanesulfat, đều không hấp thu qua dạ dày-ruột.
 Tác dụng phụ thường gặp là độc thận (8-58%) có hồi phục và suy thận cấp do hoại tử ống thận, thường xảy ra trong vòng
4 ngày sau khi bắt đầu trị liệu.
 Daptomycin
 Chống VK Gr(+) kháng vancomycin như VRE, VRSA.
 DĐH: Không hấp thu bằng đường uống, chỉ IV. Có DĐH tuyến tính ở liều 8mg/kg. Đào thải chủ yếu qua thận (80%).
 FDA công nhận trị nhiễm trùng da và cấu trúc da do MSSA, MRSA; không dùng cho nhiễm trùng phổi vì hoạ tính
giảm do chất diện hoạt phổi.

8. QUINOLON:
8.1. Kinh điển (Thế hệ 1): Acid nalidixic, Cinoxacin.
8.2. Thế hệ 2 (Fluoroquinolon):
Loại 1: Norfloxacin, Lomefloxacin, Enoxacin
Loại 2: Ofloxacin, Ciprofloxacin
8.3. Thế hệ 3: Sparfloxacin, Levofloxacin, Moxifloxacin, Gatifloxacin.
8.4. Thế hệ 4: Trovafloxacin, Delafloxacin
 Kháng sinh tổng hợp, là các acid yếu, gồm có:
 Loại kinh điển (hay thế hệ 1): acid nalidixic (1963).
 Loại mới: gắn thêm fluor vào vị trí 6, gọi là 6-fluoroquinolon
 Các quinolon thế hệ 1 chỉ ức chế AND-gyrase nên chỉ có tác dụng diệt khuẩn Gr(-) đường tiết niệu và tiêu hoá. Không
có tác dụng trên P. aeruginosa.
 Các fluoroquinolon có tác dụng trên 2 enzym đích là AND-Gyrase và topoisomerase IV của vi khuẩn nên phổ kháng
khuẩn rộng hơn, hoạt tính kháng khuẩn mạnh hơn 10-30 lần.
 Các fluoroquinolon thế hệ đầu, còn gọi quinolon thế hệ 2
 Pefloxacin, Norfloxacin, Ofloxacin, Ciprofloxacin.
 Khác nhau về tác động trên gyrase và topoisomerase IV:
 Trên vi khuẩn Gr(-): Hiệu lực kháng gyrase mạnh hơn.
 Trên vi khuẩn Gr(+): có hiệu lực kháng topoisomerase IV mạnh hơn.
 Các fluoroquinolon thế hệ mới, còn gọi là quinolon thế hệ 3
 Levofloxacin, Trovafloxacin, Gatifloxacin, Moxifloxacin.
 Có tác động cân bằng trên cả 2 enzym, nên phổ kháng khuẩn mở rộng trên cả Gr(+), nhất là các nhiễm khuẩn đường hô
hấp; và vi khuẩn cũng khó kháng thuốc hơn vì phải đột biến 2 lần trên 2 enzym đích.
 Quinolone thế hệ 1 có phổ tác dụng hẹp, chỉ tác dụng trên vi khuẩn gram (-), chủ yếu dùng điều trị nhiễm khuẩn tiết niệu.
Các Fluoroquinolone có hoạt tính trên: E.coli, Salmonella, Shigella, Enterobacter, Neisseria, P.aeruginosa, Enterococci,
pneumococci, staphylococci kháng meticillin.
Chỉ định
 Trị nhiễm trùng đường tiểu, viêm tuyến tiền liệt
 Trị nhiễm trùng tiêu hóa như tiêu chảy nhiễm trùng: hầu hết các vi khuẩn gây bệnh đường ruột đều nhạy cảm như
E.coli, Salmonella, Shigella
 Trị nhiễm trùng mô mềm, xương khớp, da, viêm xoang cấp, nhiễm trùng ổ bụng (phối hợp với metronidazole), nhiễm
trùng hô hấp dưới kể cả vi khuẩn đa kháng thuốc như pseudomonas, Enterobacter, viêm nội tâm mạc, nhiễm trùng bệnh
viện.
 Trị các bệnh lây truyền theo đường tình dục: bệnh lậu (ofloxacin hoặc ciprofloxacin), hạ cam (ciprofloxacin), viêm niệu
đạo và cổ tử cung.
 Nhóm Fluoroquinolon
 Viêm phổi mắc phải trong BV
 NK đường niệu không biến chứng (viêm bàng quang cấp)
 NK đường niệu biến chứng viêm thận, bể thận cấp không biến chứng
 Có thể dùng cùng/ không cùng với thức ăn.
 Khả năng thấm vào mật 3000%.
 Nhóm Fluoroquinolon tác dụng trên đường hô hấp
 Có SKD đường uống tốt: >50% cho tất cả và một số chất đạt gần 100%. Cation hóa trị 2,3 (antacid) làm giảm hấp thu
khi uống. Thức ăn có thể làm chậm Tmax
 Phân phối tốt vào mô, dịch thể; trừ TKTW.
 FQ có t1/2 dài (moxifloxacin) có thể dùng ngày một lần.
 Đào thải chủ yếu qua thận nên giảm liều khi suy thận.
 Moxifloxacin thải trừ chủ yếu qua gan.
 Nhóm Fluoroquinolon tác dụng trên đường hô hấp
 Có hoạt tính với tác nhân gây viêm phổi điển hình như: Hinfluenzae, M.catarrhalis, S. aureus 2 được CĐ NT hô hấp trên
và dưới.
 Levofloxacin và FQ3 được gọi là FQ hô hấp do hoạt tính trên VK Gr(+) như: S. pneumoniae và các tác nhân gây viêm
phổi không điển hình (Chlamydia, Mycoplasma, VK nội bào).
 Moxifloxacin chống VK kỵ khi, được áp dụng trên lâm sàng, có thể so sánh với piperacillin – tazobactam hoặc
amoxicillin -clavulanat.
 Việc sử dụng bừa bãi FQ dễ đưa đến kháng thuốc, đặc biệt: Pseudomonas, Staphylococci, Seratia marcescens.

 Nên dành FQ cho:

 Nhiễm khuẩn Gr(-).
 Dị ứng với PNC.
 Viêm phổi do Pneumococus kháng PNC (PRSP).
9. CÁC NHÓM KHÁC

9.1. Nhóm Co-trimoxazol: Phối hợp giữa Sulfamethoxazol với Trimethoprim.
9.2. Nhóm Oxazolidinon: Linezolid, Tedizolid.
9.3. 5-NITRO-IMIDAZOL: Metronidazol, Ornidazol, Secnidazol, Tinidazol, Ternidazol.
 Các dẫn xuất của SULFANILAMIDE (Sulfamide, sulfonamide)

8.3.1. Thải nhanh: Sulfafurazol, Sulfamethicol
8.3.2. Thải trung bình: Sulfadiazine, Sulfamethopyrazin, Sulfamethoxazole (trong co-trimoxazole)
8.3.3. Thải chậm: Sulfadimetoxine, Sulfamethoxydiazin, Sulfamethoxypyridazin.
8.3.4. Thải rất chậm: Sulfadoxine (trong Fansidar)
8.3.5. Ít hấp thu khi uống: Sulfaguanidin, Phtalylsulfathiazole, Sulfasalazin.
8.3.6. Dùng ngoài: Sulfanilamid, Sulfacetamid.
 Nhóm Co-trimoxazol, TMP-SMX (Bactrim, Septra)
 Phối hợp giữa Sulfamethoxazol + Trimethoprim.
 SKD rất tốt (IV=PO). Thải trừ chính: Thận
 Số nổi ban do thuốc tăng lên ở BN HIV/AIDS.
 Oxazolidinone
 Linezolid
 Dành cho nhiễm khuẩn gram (+) kháng đa thuốc.
 Là thuốc áp dụng phác đồ chuyển từ đường IV sang đường uống.
 Khả năng thấm vào dịch não-tủy: 70%.
 Liều cho màng não = liều thường dùng.
 Dành cho nhiễm khuẩn gram (+) kháng đa thuốc:
 Thay thế vancomycin trong nhiễm MRSA khi không dung nạp được.
 Nhiễm E. faecium kháng vancomycin.
 VPCĐ và VP bệnh viện.
 Nhiễm trùng da không có biến chứng do Strep, MRSA, MSSA.
 SKDPO với F% = 100%, nên liều uống và tiền bằng nhau.
 TDP: chủ yếu trên máu, thường là giảm tiểu cầu (3%).
 Thuốc duy nhất điều trị nhiễm trùng TKTW = PO.
 Phân phối tốt vào mô, tỷ lệ gắn protein/plas. = 30%
 Loại trừ 80% qua nước tiểu; không cần điều chỉnh liều cho người suy gan thận.
 5-NITRO-IMIDAZOL
 Metronidazole, Metronidazol, Ornidazol, Secnidazol, Tinidazol, Ternidazol.
 Nhiễm nguyên sinh động vật (protozoa: Trichomonas, amib ở ruột và gan, Giardia).
 VK kỵ khí: Bacteroides, Clostridium.

TÓM TẮT LÝ THUYẾT DƯỢC LÝ

Uploaded by

Document Information

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

TÓM TẮT LÝ THUYẾT DƯỢC LÝ

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

Bạch Thái Dương YC K45

BÀI 4. THUỐC GÂY MÊ

 Làm mất ý thức và mọi cảm giác

Bạch Thái Dương YC K45 1

 Tiêu hóa: nôn làm nghẽn đường hô hấp

THUỐC GÂY MÊ HÔ HẤP

Bạch Thái Dương YC K45 2

 Không gây nôn, không ức chế hệ tim mạch

Bạch Thái Dương YC K45 3

 Lưu lượng tim

Bạch Thái Dương YC K45 4

 Ưu, nhược điểm

Bạch Thái Dương YC K45 5

BÀI 5. THUỐC GÂY TÊ

Nhân thơm Chuỗi trung gian Amin

Bạch Thái Dương YC K45 6

Đặc tính base yếu của dược phẩm gây tê

 Có thể sử dụng các thuốc gây tê ở hai dạng thuốc

 Phương trình Henderson – Hasselbalch

Bạch Thái Dương YC K45 7

 Cơ chế tác động của dược phẩm gây tê

Bạch Thái Dương YC K45 8

 Sử dụng lâu ngày gây nghiện.

 Hiệu ứng trên tiếp hợp thần kinh cơ và synapse hạch

Bạch Thái Dương YC K45 9

2. Các phản ứng dị ứng

Bạch Thái Dương YC K45 10

Tác dụng phụ

Bạch Thái Dương YC K45 11

BÀI 6. THUỐC CHỐNG RỐI LOẠN GIẤC NGỦ

Bạch Thái Dương YC K45 12

Công tắc thức/ngủ

Bạch Thái Dương YC K45 13

 t1/2 siêu dài (trên 24 giờ): Flurazepam, Quazepam, Amitriptyline.

Bạch Thái Dương YC K45 14

CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG

 Có 3 loại receptor GABA:

Bạch Thái Dương YC K45 15

DƯỢC ĐỘNG HỌC

Bạch Thái Dương YC K45 16

Bạch Thái Dương YC K45 17

THUỐC CHỐNG LO ÂU (ANXIOLYTIC DRUGS)

HỆ THỐNG KIỂM SOÁT LO LẮNG VÀ SỢ HÃI

Bạch Thái Dương YC K45 18

 Cơ chế tác dụng:

Bạch Thái Dương YC K45 19

Bạch Thái Dương YC K45 20

BÀI 7. THUỐC TRỊ RỐI LOẠN TÂM THẦN

Bạch Thái Dương YC K45 21

Bạch Thái Dương YC K45 22

IV. THUỐC TRỊ RỐI LOẠN TÂM THẦN

Bạch Thái Dương YC K45 23

TÁC DỤNG PHỤ

DƯỢC ĐỘNG HỌC

Bạch Thái Dương YC K45 24

Thuốc trị rối loạn tâm thần

Bạch Thái Dương YC K45 25

Bạch Thái Dương YC K45 26

THUỐC CHỐNG TRẦM CẢM

 Nhóm 3 vòng (Tricyclic antidepressant, TCAs): Imipramine, Desipramine, Clomipramine, Trimipramine,

Bạch Thái Dương YC K45 27

IV. NHÓM ỨC CHẾ MAO

Bạch Thái Dương YC K45 28

Bạch Thái Dương YC K45 29