Introdución á Farmacoloxía do Comportamento

Tema 2 – Antidepresivos, N06A

1. Bases biolóxicas da depresión.
A hipótese monoaminérxica da depresión enunciouse como un proceso no que o descenso de monoaminas
(fundamentalmente noradrenalina e serotonina) en certos circuítos cerebrais era a base da depresión. Isto non puido
probarse ata hoxe, mesmo se obtiveron datos contraditorios experimentalmente, pero fundamentábase en dos feitos
que seguen sendo relativamente certos:

- Actuación dos antidepresivos I.M.A.O.: os fármacos que inhiben a destrución de monoaminas, bloqueando
ao encima que debe destruilas trala súa acción (e, polo tanto, aumentan a cantidade de monoaminas
dispoñibles no entorno sináptico) son eficaces no alivio da depresión en moitas persoas.
- Actuación dos antidepresivos tricíclicos: os fármacos que inhiben a recaptación de monoaminas (e, polo
tanto, aumentan a cantidade de monoaminas dispoñibles no entorno sináptico) son eficaces no alivio da
depresiñon en moitas persoas.

o Evolución temporal dos efectos dos antidepresivos.

Sen embargo, estas accións do alivio non parecen estar en directa relación co incremento puntual de monoaminas
provocado, dado que o alivio da sintomatoloxía non é inmediato a respecto da maior dispoñibilidade sináptica de
monoaminas, senón que se precisa o paso de semanas para que a sintomatoloxía diminúa. Podería suceder que o
incremento de monoaminas sinápticas dera lugar a unha serie de cambios na sinapse que fosen os que realmente
estiveran en relación directa coa mellora clínica.

Propúxose que a reorganización do número de receptores, que se

incrementaría nun intento de captar a maior cantidade posible de
neurotransmisores, pola carencia de neurotransmisores, daría lugar a
unha hipersensibilidade anormal das neuronas que estaría en relación
coa aparición da sintomatoloxía. O cambio (gran incremento) de
presencia de neurotransmisor provocado polos fármacos terminaría
por reverter esta adaptación anormal, e sería a recuperación sa
sensibilidade normal das neuronas (que tarda moito en aparecer) o que estaría en relación coa mellora clínica.
21
Introdución á Farmacoloxía do Comportamento

Paso a paso, o proceso sería o seguinte:

- Estado depresivo: no estado depresivo, se supón que unha carencia de

monoaminas, os receptores de monoaminas, como a noradrenalina, estarían
regulados á alza (multiplicados), facendo á neurona hipersensible e
desequilibrada na resposta a sinais monoaminérxicas. Está situación sería
correlativa coa presenza de sintomatoloxía depresiva.
- Efecto 1 do antidepresivo: un antidepresivo que inhiba os encimas destrutores de monoaminas incrementa a
súa dispoñibilidade (nest e caso de noradrenalina).
- Efecto 2 do antidepresivo: a sobreestimulación provocada polo incremento de noradrenalina levaría a unha
regulación á baixa e reequilinrio do número de receptores (reorganización dos receptores).

- Efecto 1 do antidepresivo: se o aumento de monoaminas se produce por inhibición da recaptación das

mesmas, teriamos a mesma sobrepresencia de neurotransmisor. Esta cantidade de neurotransmisor actuando
sobre os receptores regulados á alza (multiplicados en certos circuitos) significaría unha importantísima
magnificación do sinal. Isto, co tempo, levaría a unha regularización á baixa desa sobreexposición.
- Efecto 2 do antidepresivo: a presenza suficiente de neurotransmisores levaría á reequilibración dos
receptores, aliviando os síntomas depresivos.

A cascada de accións que se desencadean no interior dunha neurona como consecuencia

da modificación de cantidade de sinais que recibe, estaría en conexión directa coa
regulación do número de receptores, fabricación de factores de crecemento, reparación
neuronal e outros elementos que determinan os cambios clínicos.

o A sintomatoloxía depresiva.
Os síntomas da depresión afectan a distintos ámbitos e deben estar presentes durante, polo menos, dúas semanas,
causando un malestar clinicamente significativo ou deterioro nas distintas áreas de funcionamento do individuo. Estes
síntomas son:

- Estado de ánimo deprimido.

- Diminución importante do interese ou do pracer.
- Diminución ou ganancia do peso ou apetito.
- Insomnio ou hipersomnia.
- Axitación ou retraso psicomotor.
- Fatiga ou perda da enerxía.
- Sentimento de inutilidade ou culpabilidade excesiva ou inapropiada.
- Diminución da capacidade para pensar ou concentrarse, ou para tomar decisións.
- Pensamentos de morte, ideas suicidas sen un plan, intentos de suicidio ou un plan específico para realizalo.

22
Introdución á Farmacoloxía do Comportamento

Tense relacionado estes aspectos alterados do comportamento con cambios no procesamento de sinais en certas
áreas encefálicas, e mesmo con cambios funcionais e ou estruturais en circuítos neuronais concretos dentro desas
áreas encefálicas:

- Cerebelo: psicomotor.
- Mesencéfalo: fatiga (física).
- Hipotálamo: sono, apetito.
- Amígdala: culpa, ideación suicida, incapacidade,
baixo ánimo.
- Estriado: fatiga psicomotora (física).
- Núcleo accubens: interese por actividade
pracenteiras, fatiga/enerxía.
- Córtex prefrontal: concentración, interese/pracer,
fatiga psicomotora (mental), culpa, ideación
suicida, incapacidade, baixo ánimo.

2. A noradrenalina/norepinefrina.
o Produción ou síntese de noradrenalina.
O ingrediente básico para fabricar noradrenalina é o aminoácido Tirosina (non a hormona Tiroxina, producida pola
glándula tiroides), un aminoácido esencial (un dos 20 aminoácidos esenciais que compoñen as proteínas do noso corpo
e da nosa dieta). A tirosina chega ata o entorno das neuronas tras atravesar a barreira hematoencefálica, é dicir,
despois de atravesar as paredes dos capilares encefálicos mediante bombas de transporte específicas nas súas
membranas e saír ao medio extracelular neural, por onde viaxa ata atopar os puntos de entrada específicos nas células.

Para poder fabricar noradrenalina, as neuronas deben dispoñer (teñen que sintetizala) dunha bomba de captación de
tirosina que poida captala selectivamente no espazo extracelular e transportala cara o citoplasma. Para transformar
este ingrediente básico no produto final desexado, as neuronas tamén deben dispoñer dunha cadea de encimas (un
conxunto de encimas que traballan ordenadamente, tendo cada unha como substrato
o produto derivado do traballo da anterior) ata completar a síntese prevista. Neste
caso, as tres encimas son:

- Tirosin-hidroxilasa, que transforma tirosina en dopa.

- Dopa-descarboxilasa, que transforma dopa en dopamina.
- Dopamin-beta-hidroxilasa, que transforma dopamina en noradrenalina.

Para poder empregar a noradrenalina como transmisor, a neurona debe incorporalo ás súas vesículas sinápticas, para
o que debe sintetizar unha bomba de transporte de neurotransmisor nas vesículas sinápticas, o VMAT. Desde o
citoplasma neuronal, onde se fabricou, a noradrenalina pasará así ao interior das vesículas sinápticas e pode ser
liberada de modo acoplado co impulso nervioso.

Cando unha neurona traballa con noradrenalina, isto é, capta ingredientes, fabrica noradrenalina, e emprega
noradrenalina como neurotransmisor, dicimos que é unha neurona noradrenérxica (noradrenalina-
traballo=noradren-érxica). Debe ter tamén bombas para expulsar noradrenalina e captala de volta.

o Destrución da noradrenalina.
Cando a noradrenalina é liberada e actúa sobre os correspondentes receptores
debe ser, de seguido, retirada de circulación para que deixe de actuar sobre eles e
permita, no seu caso, a chegada dun novo sinal. A retirada de noradrenalina faise
mediante un autorreceptor recaptador (o NET), o transportador de noradrenalina
que reincorpora parte do neurotransmisor liberado ao citoplasma. No citoplasma
pode ser destruido polas encimas MAO (monoamino-oxidasa, encimas oxidadoras
de monoaminas), ou reciclados en parte nas vesículas sinápticas (mediante os transportadores VMAT).

23
Introdución á Farmacoloxía do Comportamento

o Receptores de noradrenalina.
Os receptores de noradrenalina son moi variados e dispóñense por todo o corpo. A noradrenalina é o neurotransmisor
das neuronas posganglionares (segundas neuronas de cada cadea entre o SNC e as vísceras) do sistema nervioso
simpático (ou sistema de control motor visceral espiñar). Polo tanto, existirán receptores de noradrenalina en todas
as vísceras ás que chega este sistema para o seu control efector (corazón, aparato dixestivo, vexiga...), ademais dos
que existan no SNC.

Estes tipos de receptores están moi ben estudados polo seu interese farmacolóxico,
tratando de deseñar fármacos que actúen neles de forma diferencial para precisar o
mellor posible o que queremos modificar, e reciben nomes diferentes. En xeral,
todos os receptores de noradrenalina clasifícanse en alfa e beta (como se
clasificaron nun principio), e os seus subtipos (a medida que se van coñecendo
denomínanse igual máis con outros números e letras), ademais dos correspondentes
receptores transportadores NET e VMAT.

Para comprender e coñecer os efectos dos psicofármacos é importante saber que:

- Os receptores postsinápticos son os mediadores principais das

accións finais da noradrenalina (non teñen porque estar localizados
en neuronas noradrenérxicas e esas neuronas, ou outras células,
deben producir receptores noradrenérxicos se queren recibir esas
sinais).
- Os receptores presinápticos son, en xeral, autorreceptores
reguladores e controladores do propio traballo da neurona que os
fabrica e libera (soen estar nos axóns e dendritas). O feito de recibir
noradrenalina nun autorreceptor presináptico informa á neurona do
éxito no proceso de liberación e pode provocar que deixe de liberarse máis neurotransmisor. Do mesmo
modo, a recepción de noradrenalina nun autorreceptor somatodendrítico pode supoñer que a neurona
descenda o seu ritmo de traballo metabólico e de disparo de novas sinais.

o Vías nerviosas que traballan con noradrenalina.

Coñecemos vías nerviosas que traballan con noradrenalina no encéfalo e as áreas
principais que inervan. Na medida en que coñecemos o tipo de funcións que
procesan nesas áreas podemos deducir as implicacións tanto da súa hiper como
hipofunción en situacións de doenza. De igual maneira, podemos atribuír posibles
efectos aos fármacos que sabemos que incrementan ou diminúen a función
noradrenérxica, incluso podemos estudar os efectos diferenciais de fármacos que
actuarán especificamente sobre subtipos de receptor que coñecemos e localizamos
(así traballaría o fármaco só nesa área).

Por exemplo, supoñemos que a sintomatoloxía relacionada co ánimo no sentido de redución do afecto positivo, como
ánimo deprimido, perda de alegría ou pracer, perda de enerxía ou entusiasmo, atención e autoconfianza disminuídas,
poderían ter que ver coa diminución noradrenérxica en distintas vías do SNC. En menor medida, podería a disfunción
noradrenérxica estar relacionada co incremento das expresión activas de afecto negativo como culpa, desgusto,
temor, ansiedade, hostilidade, irritabilidade ou illamento:

24
Introdución á Farmacoloxía do Comportamento

Frontal 1 (receptor beta 1): depresión Frontal 2 (receptor alfa 2): atención

Límbico: nivel de enerxía, axitación e emocións Cerebelo: tremor

Tamén son noradrenérxicas algunhas vías de control visceral (da presión arterial, ritmo cardíaco, vaciamento vesical),
e por iso a manipulación farmacolóxica noradrenérxica pode producir importantes efectos secundarios:

- Tronco encefálico: presión arterial.

- Corazón: taquicardia.
- Vexiga: retención urinaria.

3. A dopamina
o Produción da dopamina.
De igual maneira que na noradrenalina, o ingrediente básico para fabricar dopamina é o aminoácido Tirosina. A
tirosina chega ata o entorno das neuronas despois de atravesar a barreira hematoencefálica igual que no outro caso,
e para poder fabricar dopamina as neuronas deben dispoñer (sintetizar) dunha bomba de captación de tirosina que
poida captala selectivamente no espazo extracelular e transportala cara o citoplasma.

Para poder transformar este ingrediente básico no produto final desexado, as neuronas
deben dispoñer dunha cadea de encimas ata completar a síntese prevista. Neste caso
actúan dúas encimas presentes na produción de noradrenalina:

- Tirosín-hidroxilasa, que transforma tirosina en dopa.

- Dopa-descarboxilasa, que transforma dopa en dopamina.

Para poder empregar a dopamina como transmisor, a neurona debe incorporala ás súas vesículas sinápticas, para o
que debe sintetizar unha bomba de transporte de neurotransmisor ás vesículas, o VMAT. Desde o citoplasma
neuronal, onde se fabricou, a dopamina pasará así ao interior das vesículas e pode ser liberada de modo acoplado co
impulso nervioso.

Cando unha neurona traballa con dopamina, isto é, capta ingredientes, fabrica dopamina e emprega dopamina como
neurotransmisor, é unha neurona dopaminérxica (dopamina-traballo=dopamin-érxica). Así, aínda que as neuronas
noradrenérxicas captan tirosina e fabrican dopamina (no seu camiño cara a fabricación de noradrenalina), non o
empregan como neurotransmisor, polo que non son dopaminérxicas.

o Destrución da dopamina.
Cando a dopamina é liberada e actúa sobre os correspondentes receptores debe
ser, de seguido, retirada de circulación para que deixe de actuar sobre eles e
permita, no seu caso, a chegada dun novo sinal. A retirada de dopamina pode
facerse mediante un autorreceptor recaptador de dopamina, o DAT, e no
citoplasma a dopamina pode ser destruída polas encimas MAO ou reciclada en
parte nas vesículas sinápticas (mediante os transportadores VMAT).

En certos lugares, como o córtex prefrontal, as neuronas dopaminérxicas non dispoñen de bastantes transportadores
DAT, e o NET, o transportador de noradrenalina das neuronas noradrenérxicas veciñas, é quen de reincorporar parte
25
Introdución á Farmacoloxía do Comportamento

do neurotransmisor dopamina liberado ao seu citoplasma. A dopamina pode difundir ata alí e ser destruída tamén
polas encimas MAO intracelulares.

o Receptores dopaminérxicos.
Os receptores de dopamina son moi variados e dispóñense por todo o corpo, de feito, a
dopamina descubriuse por primeira vez no tubo dixestivo. Estes tipos de receptores están
moi ben estudados polo seu interese farmacolóxico, tratando de deseñarse fármacos que
actúen neles de forma diferencial para precisar o mellor posible o que queremos
modificar, e reciben nomes diferentes.

En xeral, todos os receptores de dopamina denomínanse D, e os seus subtipos con números, D1, D2...; ademais dos
correspondentes receptores transportadores DAT e VMAT. Os receptores postsinápticos son os mediadores principais
das accións finais da dopamina, e estes non teñen porque estar localizados en neuronas dopaminérxicas, e estas
neuronas, ou outras células, deben producir receptores dopaminérxicos se queren recibir eses sinais.

o Vías nerviosas que traballan con dopamina.

As vías nerviosas que traballan con dopamina atópanse distribuídas por todo o
encéfalo, pero tamén por outros sistemas vasculares. Na medida en que coñecemos
o tipo de funcións que se procesas nesas áreas podemos deducir as implicacións
tanto da hiper como da hipofunción dopaminérxica en situacións de doenza. Do
mesmo modo, podemos atribuír posibles efectos aos fármacos que sabemos que
incrementan ou diminúen a función dopaminérxica, mesmo podemos estudar os
efectos diferenciais de fármacos que actuarán especificamente sobre subtipos de
receptores que coñecemos e localizamos (así traballaría o fármaco só nesa área).

O conxunto máis grande de neuronas que traballan con dopamina atópase no tronco encefálico, do que surxen catro
vías que poden dar lugar a diferentes problemas:

- Vía nigroestrial: vai desde a sustancia negra ata os ganglios basais, controlando os movementos. A súa
disfunción relaciónase coa enfermidade do Parkinson, xerando que as persoas afectadas “perdan”
movementos, especialmente os complementarios ou de axuda, sofren hipocinesia.
- Vía mesolímbica: vai desde a área segmentaria ventral do mesencéfalo ao núcleo accubems. Está implicada
nos delirios, alucinacións (síntomas positivos da esquizofrenia) e na euforia das drogas de abuso. No caso das
drogas, a liberación de dopamina de maneira artificial provoca pracer, facilitando o aprendizaxe do estímulo
co entorno e dificultando posteriormente o desaprendizaxe de todo o contexto que foi asociado con elas.
- Vía mesocortical: vai desde a área tegmental á cortiza límbica (constituída pola circunvolución do cíngulo por
arriba e pola circunvolución do hipocampo por abaixo). Desempeña un papel nos síntomas cognitivos e
negativos da esquizofrenia, pois a cortiza límbica está en íntima relación co hipocampo, que determina as
nosas motivacións, de forma que unha disfunción dopaminérxica fai que se perda esta motivación.
- Vía dopaminérgica infundibular: vai desde o hipotálamo á glándula pituitaria anterior e controla a secreción
de prolactina.

4. A serotonina.
o Produción de serotonina.
De maneira similar que o resto de monoaminas, a serotonina tamén se compón dun ingrediente básico, neste caso o
aminoácido Triptófano. O triptófano é un aminoácido esencial, un dos 20 que compoñen as proteínas do noso corpo
e da nosa dieta.

Igual que o aminoácido tirosona, o triptófano chega ate o entorno das neuronas despois de atravesar a barreira
hematoencefálica. Para poder fabricar serotonina as neuronas deben dispoñer (e sintetizar) dunha bomba de
captación de triptófano que poida captala selectivamente no espazo extracelular e transportala cara o citoplasma.

26
Introdución á Farmacoloxía do Comportamento

Para poder transformar este ingrediente básico no produto final desexado, as neuronas
deben dispoñer dunha cadea de encimas ate completar a síntese prevista. Neste caso
traballan dúas encimas similares ás que fabrican outras monoaminas:

- Triptófano-hidroxilasa, que transforma triptófano en 5-hidroxi-triptófano.

- Aminoácido-aromático-descarboxilasa, que transforma o 5-hidroxi-triptófano
en 5-hidroxi-triptamina ou serotonina (5HT).

Para poder empregar a serotonina como transmisor, a neurona debe incorporala ás vesículas sinápticas, para o que
debe sintetizar unha bomba de transporte de neurotransmisor nelas, o VMAT. Desde o citoplasma neuronal, onde se
fabricou, a serotonina pasará así ao interior das vesículas sinápticas e pode ser liberada de modo acoplado co impulso
nervioso.

Cando unha neurona traballa con serotonina, isto é, capta ingredientes, fabrica serotonina, e emprega serotonina
como neurotransmisor, dicimos que é unha neurona serotoninérxica.

o Destrución de serotonina.
Cando a serotonina é liberada e actúa sobre os correspondentes receptores debe ser, de
seguido, retirada de circulación para que deixe de actuar sobre eles e permita, no seu caso,
a chega dun novo sinal. A retirada de serotonina faise mediante un autorreceptor
recaptador (o SERT), o transportador de serotonina que reincorpora parte do
neurotransmisor liberado ao citoplasma. No citoplasma pode ser destruído polas encimas
MAO ou reciclado en parte nas vesículas sinápticas (mediante os transportadores VMAT).

o Os receptores de serotonina.
Os receptores de serotonina son moi variados e dispóñense por todo o corpo. Estes tipos de
receptores están moi ben estudados polo seu evidente interese farmacolóxico, tratando de
deseñar fármacos que actúen neles de forma diferencial para precisar o mellor posible o que
queremos modificar e reciben nomes diferentes.

En xeral, todos os receptores de serotonina denomínanse 5HT (siglas da serotonina) e os seus subtipos con números
e letras, ademais dos correspondentes receptores transportadores SERT e VMAT. Para comprender e coñecer os
efectos dos psicofármacos é importante:

- Os receptores postsinápticos son os mediadores principais das accións finais da

serotonina, que non teñen que estar localizados en neuronas serotoninérxicas e
esas neuronas, ou outras células, deben producir receptores serotoninérxicos se
queren recibir esas sinais. Os principais receptores postsinápticos de serotonina
son da familia dos receptores asociados a un sistema de segundo mensaxeiro
intracelular. Coñecemos como se dispoñen (localizan) distintos subtipos destes
receptores en distintos circuítos encefálicos e coñecemos as funcións principais nas que están implicadas e as
áreas cerebrais que inervan.
- Os receptores presinápticos (non transportadores, porque estes teñen función
recaptadora específica) son en xeral autorreceptores reguladores e controladores
do propio traballo da neurona que os fabrica e libera. O feito de recibir serotonina
nun autorreceptor presináptico informa á neurona do éxito no proceso de
liberación, e pode provocar que deixe de liberarse máis neurotransmisor. Do
mesmo modo, a recepción de serotonina nun autorreceptor somatodendrítico pode supoñer que a neurona
descenda o seu ritmo de traballo metabólico e de disparo de novas sinais. Aínda que a serotonina se reciba
desde una neurona lonxana, pode deterse a fabricación do neurotransmisor.

27
Introdución á Farmacoloxía do Comportamento

o Vías nerviosas que traballan con serotonina.

Coñecemos vías nerviosas que traballan con serotonina no encéfalo e as áreas principais
que inervan. Na medida en que coñecemos o tipo de función que se procesan nesas
áreas, podemos deducir as implicacións tanto da hiperfunción como da hipofunción
serotoninérxica en situacións de doenza. Do mesmo modo, podemos atribuír posibles
efectos aos fármacos que sabemos que incrementan ou diminúen a función
serotoninérxica, e podemos estudar os efectos diferenciais de fármacos que actuarán
especificamente sobre subtipos de receptor que coñecemos e localizamos (así traballaría o fármaco só nesa área):

- O aumento do afecto negativo pode estar especialmente relacionado coa disfunción serotoninérxica, o ánimo
deprimido (amígdala e CPVM), desgusto, medo, ansiedade, hostilidade, irritabildade (cerebelo, estriado-
accubems e córtex prefrontal).
- A ideación suicida e o sentimento de culpa poden estar en relación coa disfunción en áreas cerebrais que
procesan aspectos emocionais como a amígdala, o córtex prefrontal ventromedial e o córtex orbitodrontal
(relación coa ansiedade).
- As alteracións do apetito e do peso poden estar en relación co control serotoninérxico dos circuitos
hipotalámicos.
- Os trastornos dos sono, do movemento e as disfuncións sexuais estarían tamén en relación co control
serotoninérxico procedente dos núcleos do tronco cerebral que van cara o prosencéfalo (centros do sono
cerebrais e ganglios basais) e centros de control da resposta sexual da médula espiñar, respectivamente. Estas
alteracións poden ser primarias na patoloxía depresiva ou producirse como consecuencia da manipulación
farmacolóxica dos niveis de serotonina con fármacos (efectos colaterais ou secundarios dos tratamentos).
- O mesmo sucede co control serotoninérxico do tronco do encéfalo dos centros do vómito, e tamén na periferia
corporal, caso dos centros controlados por serotonina nos plexos entéricos responsables da mobilidade (da
actividade) gastrointestinal.

Polo tanto, modificar a serotonina para “arranxar” algún síntoma pode levar a outro tipo de problemas. Resulta
relevante ser capaces de modular a acción da serotonina en determinados centros cerebrais para solucionar algúns
síntomas sen afectar á creación doutros síntomas.

5. Interaccións entre as monoaminas.

Coñecemos a localización dalgúns dos receptores de serotonina en neuronas que traballan con outros
neurotransmisores e podemos dar conta das interconexións entre as vías serotoninérxicas, noradrinérxicas e
dopaminérxicas. Son moi importantes, clínica e farmacolóxicamente, as interaccións entre neuronas que traballan con
distintas monoaminas. Na medida en que comprendamos que, por exemplo, a acción
da noradrenalina poida provocar cambios na maneira de traballar das neuronas
serotoninérxicas, entenderemos como a manipulación farmacolóxica dunha das
monoaminas pode dar lugar a cambio noutra ou noutras, afectando así a moitos
aspectos da resposta neuronal non inicialmente considerados.

Por exemplo, a neurona serotoninérxica do debuxo superior dispón de receptores alfa

2 de noradrenalina no seu terminal axónico, que, cando estén desocupados de
neurotransmisor, a neurona pode liberar serotonina. No debuxo inferior vese que os
heterorreceptores (receptores para un neurotransmisor distinto do da propia neurona,
neste caso, noradrenalina) bloquean a liberación de sertononina cando reciben o
correspondente sinal de (cando están ocupadas por) noradrenalina que, en principio,
proven doutra neurona veciña.

Por outra banda, nunha neurona serotoninérxica con heterorreceptores alfa 1 de

noradrenalina na súa área somatodendrítica, a ocupación de noradrenalina neles modifica
o ritmo metabólico da neurona e de resposta, neste caso acelerando a xeración de sinais.

28
Introdución á Farmacoloxía do Comportamento

Coñecemos neuronas (circuitos neurais) físicos nos que se da realmente esta

disposición de neurotransmisores e receptores, e nos que, polo tanto, se producen
importantes interaccións nas súas funcións. Un exemplo son os circuitos
monoaminérxicos tendidos entre o tronco encefálico e o córtex frontal, nos que a
noradrenalina fai de acelerador serotoninérxico no tronco e controlador da liberación
de neurotransmisor (freno) no córtex.

Tamén coñecemos que a serotonina modula a liberación de noradrenalina e dopamina no córtex prefrontal e no
accumbens de dúas formas:

- Actuando directamente sobre os receptores 5HT2A das neuronas noradrenérxicas e

dopaminérxicas.
- Mediante acción sobre interneuronas GABA e/ou glutamato.

As interaccións serotonina-dopamina son moi importantes, por exemplo, para entender e tratar non
só a depresión, senón tamén as psicoses.

6. Os antidepresivos clásicos.
o Inhibidores da Mono-Amino-Oxidasa (IMAO, N06AG).
Os IMAO son os fármacos que se empregan cando supoñemos que nalgún momento houbo poucas monoaminas,
destruíndo a encima encargada da súa eliminación. En condicións fisiolóxicas normais, distintos subtipos da encima
monoaminoxidasa encárgase de destruír no citoplasma celular as monoaminas que son recaptadas nas neuronas
monoaminérxicas (e que son recicladas nas vesículas sinápticas). Os fármacos capaces de inhibir a encima MAO
provocarán un incremento das monoaminas dispoñibles.

Os fármacos IMAO descubriron a súa propiedade cando se constatou que a iproniazida, un antituberculoso, mellorara
os síntomas depresivos de pacientes tuberculosos que estaban sendo tratados con ela. Coñecido o fenómeno,
sintetizáronse novos medicamentos con esta función IMAO, pero sen as que non eran necesarias para os pacientes
deprimidos non tuberculosos.

Foron desde entón empregados con éxito e melloraron a moitos pacientes, pero sempre tiveron moitos problemas de
interacción con certos alimentos e bebidas, e con outros medicamentos. Por ser potencialmente perigosos e ter outras
alternativas, hoxe empréganse pouco.

• Encimas Mono-Amino-Oxidasa (MAO).

Existen distintos subtipos de MAO máis específicos para cada tipo de monoamina:

- MAO-A: eficaz na metabolización de noradrenalina, serotonina e dopamina (incluso substancias semellantes

ás monoaminas que tomamos na nosa dieta).
- MAO-B: máis específica para a dopamina.

Os fármacos IMAO que se usan como antidepresivos deben inhibir os dous tipos de encimas (os non selectivos) ou,
no seu caso, serán selectivos da MAO-A, para incrementar os niveis de monoaminas relacionadas coa depresión:
noradrenalina e serotonina e, en menor medida, dopamina. Os IMAO-B selectivos só se empregan na doenza do
Parkinson porque incrementan algo a dispoñibilidade de dopamina, non soen empregarse en depresión.

• Efecto tiramínico.
A tiramina é un tipo de monoamina presente nalgúns alimentos que incrementa a
liberación de monoaminas naturais, como a noradrenalina (fainos sentir pracer),
facendo o mesmo efecto que as anfetaminas, pero de menor magnitude. En condicións
normais, este incremento de liberación de noradrenalina ten pouco efecto porque a
noradrenalina liberada é rapidamente destruída pola encima MAO (fundamentalmente
MAO-A), e a tiramina mesma tamén pode ser destruída polas encimas MAO.

29
Introdución á Farmacoloxía do Comportamento

Esta substancia, e as súas acción potenciais, é importante sobre todo porque ao estar
presente nos alimentos pode provocar graves reaccións (sobre todo crises
hipertensivas, hemorraxias e mesmo morte) cando a inxire un paciente que está
tomando un fármaco inhibidor da MAO, por non producirse a natural destrución do
exceso de noradrenalina liberada no intestino, no fígado, nin no SNC. Isto levou á
restrición no uso de fármacos que, como a tranilcipromina, foran inhibidores
irreversibles deste encima, aínda que eran moi bos antidepresivos e mesmo
funcionaban en casos que os outros non o fan. Por exemplo, na imaxen:

- A tiramina incrementa a liberación de noradrenalina.

- O inhibidor irreversible da MAO fai que o encima MAO deixe de destruír noradrenalina.
- Este incremento de noradrenalina pode levar a elevacións perigosas da presión sanguínea.

Alimentos ricos en tiramina son, por exemplo, os queixos fermentados, a cervexa ou as pasas, pero precísase inxerir
cantidades importantes da maioría deles para que teñan efectos de interacción farmacolóxica significativa. Agora os
inhibidores irreversibles da MAO están todos retirados do mercado e os selectivos da MAO-B, que terían menos
problema porque a subida de noradrenalina pode ser metabolizada pola MAO-A, só teñen indicación para Parkinson.

Mais aínda, polo mesmo mecanismo, os fármacos IMAO poden ter importantes interacción con outros fármacos que
incrementen a actividade noradrenérxica, e que ao non deixar que se destrúa, poden causar síndromes hipertensivos.
Estes fármacos son moitos, como desconxestionantes nasais (vasoconstrictores), estimulantes como as anfetaminas
ou o metilfenidato, certos opioides dos usados como antitusivos ou analxésicos (por bloquear a recaptación de
serotonina), e antidepresivos bloqueantes da recaptación de monoaminas.

• Inhibidores Reversibles da Monoamino Oxidasa (IRMA).

Os únicos antidepresivos IMAO que temos dispoñibles agora no
mercado son os IRMA (Inhibidores Reversibles da Monoamino
Oxidasa). Estes fármacos, dos que o principio activo moclobemida é o
único representante, son inhibidores de MAO, pero perden a súa unión
con ela en presenza de grandes concentracións da monoamina natural
noradrenalina. De este modo, a concentracións baixas de
noradrenalina, os IRMA inhiben a súa destrución pero se tiveramos
demasiada concentración de noradrenalina, o fármaco vaise
desprazando do encima e este volvería a funcionar, metabolizando
noradrenalina.

o Antidepresivos tricíclicos: Inhibidores non selectivos de recaptación de monoaminas (N06AA).

Os antidepresivos tricíclicos son os fármacos clásicos (históricos) entre os antidepresivos, denominados así por teren,
os primeiros, unha molécula con 3 aneis carbonados. Cando foron aparecendo más da familia, os novos membros xa
podían ter 4, 2 ou un só ciclo, pero a denominación clásica mantívose. Para evitar erros, configurouse unha nova familia
denominada en relación co seu mecanismo de acción, que si é común, pois todos eles son inhibidores non selectivos
de recaptación de monoaminas, inhiben a recaptación de varias monoaminas (sobre todo noradrenalina e
serotonina), quedando en gran cantidade dispoñibles para o seu uso ao non destruírse.

Sendo moléculas complexas, caracterízanse en xeral por poder unirse, todos eles, a
outros receptores de neurotransmisor, en maior ou menor medida, que no esquema se
indican colocando distintos terminais de formas diferentes ao redor do núcleo da
molécula que leva as siglas ATC. As iconas dos terminais (que teñen distintas funcións)
levan tamén as siglas da acción no receptor ao que poden unirse:

- O triángulo IRN significa que se une ao receptor transportador de noradrenalina

e funciona como inhibidor de recaptación de noradrenalina.

30
Introdución á Farmacoloxía do Comportamento

- O rectángulo redondeado IRS indica que se une ao receptor transportador de serotonina, funcionando como
inhibidor da recaptación de serotonina.
- O triángulo dobre (alfa) é o terminal bloqueante alfa de noradrenalina.
- O que ten forma oval (M) é o antagonista da acetilcolina.
- O que ten forma de man (H) é o antihistamínico, antagonista da histamina.

As accións da molécula de fármaco ao unirse por cada un deses terminais aos receptores correspondentes darán lugar:

- Cambios que consideramos beneficiosos, accións terapéuticas.

- Cambios que poden selo ou non, accións colaterais.
- Efectos secundarios claramente indesexables.

• Efecto antidepresivo.
Estas moléculas son antidepresivos porque son inhibidores non selectivos de recaptación de monoaminas
(serotonina e noradrenalina, fundamentalmente, aínda que en distintas proporcións nos distintos fármacos, pero
sempre algo de cada). A inhibición da recaptación incrementa as monoaminas dispoñibles no entorno sináptico e as
súas accións sobre os correspondentes receptores, e os ATC, en xeral, son antidepresivos moi eficaces. Pero tamén
pola súa acción noradrenérxica poden ter efectos colaterais cardiovasculares importantes e precisan de control, sobre
todo se tratamos persoas hipertensas ou con patoloxía cardiovascular previa. Ademais do incremento en serotonina
dispoñible, tamén se describiron recentemente outras accións que poderían contribuír ao seu efecto clínico como o
bloqueo dos receptores 5HT2A e 2C de serotonina.

En xeral, a acción terapéutica dos antidepresivos é:

- Fase aguda: ate a remisión dos síntomas (8-12 semanas). O tratamento débese iniciar con doses baixas para
minimizar os efectos adversos e ir aumentando progresivamente ate ter resposta.
- Fase de continuación: para facer prevención das recaídas dáse a mesma dose de antidepresivo que na fase
aguda por uns 6 meses.
- Fase de mantemento: para facer prevención da aparición de recurrencias deben seguir empregándose os
mesmos fármacos e na mesma dose que na fase aguda, de 6 meses en adiante ata 8-12-24 meses, de modo
moi variable en función da tipoloxía do problema. Algúns pacientes poden precisar tratamento toda a vida.
- Retirada do tratamento: debe ser lenta e graduada para evitar un síndrome de retirada. Os ATC poden
producir síntomas gripais e gastrointestinais, fatiga, ansiedade, axitación, e alteracións do sono. Para un
tratamento entre 6-8 meses, a pauta de retirada pode ir baixando a dose aos poucos durante 6-8 semanas.

• Efecto antihistamínico.
Porque as moléculas dispoñen de radicais capaces de unirse a receptores H1
de Histamina e bloquealos, dicimos que, en maior ou menor medida, os ATC
son antihistamínicos. Por iso, producen somnolencia (mesmo sedación) e
aumento do apetito e peso (por iso se dicía que engordaban, ao diminuír o
gasto enerxético).

31
Introdución á Farmacoloxía do Comportamento

Estes efectos dos medicamentos non son nin bos nin malos, senón adecuados ou non adecuados en función do tipo
de paciente. Por exemplo, unha persoa para unha persoa que sufra de insomnio pode ser un tratamento adecuado.
Analizar este tipo de sintomatoloxía nos indicará se sería aconsellable, ou non, cambiar o fármaco que está tomando.

• Efecto anticolinérxico.
Porque son bloqueantes dos receptores muscarínicos de acetilcolina
(M1) teñen efectos anticolinérxicos, causando:

- Sequidade de boca.
- Constipación intestinal.
- Visión borrosa.
- Somnolencia.

As neuronas posganglionares (segundas neuronas da cadea desde o SNC ate cada víscera) do SN parasimpático usan
como neurotransmisor a acetilcolina. Sobre o sistema dixestivo actúan fomentando a mobilidade e facilitando a
secreción de xugos, en xeral, promovendo a función do sistema. O control da dilatación (constrición da pupila, unha
das formas de motilidade intraocular) lle corresponde ao control simpático-parasimpático, a acetilcolina fai que se
contraia a pupila. Por exemplo, se o oculista che dilata a pupila para explorar o fondo do ollo, pode facelo con un
anticolinérxico puro e potente, a atropina, un fármaco derivado da planta atropina belladona.

Moitas neuronas do córtex cerebral e de circuítos relacionados coa cognición son colinérxicos, por exemplo, son
colinérxicas as neuronas que se perden masivamente na doenza do Alzhéimer. No cerebro, moitos receptores de
acetilcolina son nicotínicos, pero tamén temos muscarínicos. Se se lle da a unha persoa maior, poden provocar signos
de demencia.

• Efecto bloqueante alfa adrenérxico.

Porque son bloqueantes alfa adrenérxicos (de noradrenalina) poden
producir hipotensión ortostática. Isto significa que poden provocar
mareos e/ou caídas ao se incorporar ou levantar bruscamente (cambiar
de posición de estar deitado a estar de pé), por non chegar suficiente
sangue ao cerebro o corpo buscar compensalo. Esta complicación pode
ser especialmente grave en persoas maiores, sobre todo mulleres nas que unha caída pode resultar catastrófica, xa
que a proporción de osteoporose é moi grande nesta poboación, aumentando a posibilidade dunha fractura.

• Os inhibidores non selectivos da recaptación de monoaminas comerciais.

Aínda que se atoparon diferencias estatisticamente significativas na eficacia dalgúns fármacos, estas diferencias foron
pequenas e probablemente non teñan relevancia clínica. Os ATC, en xeral e como grupo, son tan eficaces como os
inhibidores selectivos da recaptación de serotonina (ISRS) no tratamento da depresión maior, pero toléranse peor,
teñen máis efectos adversos, maiores taxas de abandono e maior perigo en caso de intoxicación.

Cando se comeza o tratamento, soe darse acompañado dun ansiolítico para aliviar os efectos adversos iniciais. A
melloría pode tardar en aparecer ata 4 semanas, momento no que tamén é posible que apareza a posibilidade dun
suicidio precisamente pola recuperación das forzas causadas polos medicamentos (momento crítico).

A depresión non é a única das indicacións autorizadas dun fármaco esta familia, cando un paciente tome un destes
fármacos non significa que necesariamente teña que ter unha depresión. Por exemplo, a Amitriptilina (deprelio/
tryptizol como principio activo) está indicada tanto para a depresión como para o tratamento da dor crónica
neuropática, e a Clomipramina (principio activo anafranil) se emprega tamén en crises de angustia ou fobias.

o Inhibidores Selectivos da Recaptación de Serotonina (N06AB).

Para evitar os importantes e perigosos efectos colaterais que presentan os antidepresivos clásicos (ATC e IMAO),
desenvolvéronse fármacos que, en principio, só tiveran o mecanismo de acción que producía nos clásicos o efecto
terapéutico esperado, sen ter ningún dos terminais na molécula polo que se desencadeaban os efectos indesexables.

32
Introdución á Farmacoloxía do Comportamento

É dicir, que só tiveran o mecanismo de inhibición de recaptación de serotonina, polo que se

chamaron inhibidores selectivos de recaptación de serotonina (ISRS), que resultaron un éxito
terapéutico e comercial.

Son prácticamente os antidepresivos de primeira liña que se empregan na atención primaria e

especialiada, pois son moi eficaces antidepresivos, sobre todo en circunstancias de EDM. Non teñen os efectos
secundarios tan perigosos para a vida que presentaban os antidepresivos clásicos e, aínda que teñen algúns derivados
da potente potenciación de neurotransmisión serotoninérxica que provocan, estes efectos poden ser aliviados e son
mellor tolerados.

Como os clásicos, as súas accións antidepresivas non son inmediatas (tardan en presentarse unhas 3-4 semanas), aínda
que os efectos secundarios poden ser inmediatos. Moitos destes efectos colaterais debidos á potenciación
serotoninérxica vanse aliviando co paso do tempo.

Desde a aparición da fluoxetina (o PROZAC), e debido ao seu éxito, apareceron outros principios activos da familia,
todos con características similares, aínda que con particularidades que os fan máis adecuados para un paciente
concreto. Todos eles teñen indicacións como antidepresivos e ansiolíticos (non son ansiolíticos de acción inmediata
nin a curto prazo, senón a medio ou longo prazo), estando indicados en trastornos do entorno da ansiedade coma no
TOC, no síndrome de ansiedade xeneralizada, en fobias, etc. Algún deles en particular ten indicacións en trastornos
alimentarios, como a bulimia nerviosa.

• Efecto antidepresivo.
Porque son quen de unirse a un sitio modulador veciño do que se une a serotonina no receptor de recaptación,
impedindo con iso que a serotonina se una ao seu sitio natural e impedindo que poida ser recaptada, incrementan a
dispoñibilidade de serotonina no espazo sináptico, e supoñemos que esta é a base de que sexan antidepresivos.

En estado deprimido, probablemente por carencia ou ineficacia do sinal

neurotransmisor serotoninérxico nalgún momento, prodúcese unha situación
de sobreexpresión e desequilibrio dos receptores postsinápticos de serotonina
nalgunhas vías responsables do procesamento de certos aspectos do
comportamento relacionados coa depresión (afectivos e outros). Na imaxe, isto
refléxase na sinapse do final do axón que dispón de pouca serotonina que debe
actuar sobre un terminal doutra neurona que ten sobreexpresión (multiplicados) os seus receptores. Sen embargo,
noutras vías (como na área somatodendrítica onde tamén hai chegada de serotonina) este fenómeno non se produce,
hai unha cantidade normal de serotonina e receptores.

A incorporación dun inhibidor de recaptación de serotonina fará pouco efecto

inicialmente nos terminais sinápticos afectados (onde non hai, non vale de
nada impedir que se recapte) e de entrada non se vai acumular serotonina en
exceso neses terminais. Pero, á vez, nas zonas onde existen sinapsis
serotoninérxicas non afectadas, como as somatodendríticas, a inhibición de
recaptación produce rapidamente un incremento da serotonina dispoñible.

A hiperestimulación serotoninérxica nas áreas somatodendríticas leva a unha

regulación á baixa dos receptores alí presentes e á disminución das consecuencias
do exceso de sinal. A neurona deixará de estar inhibida pola serotonina que recibe
nas áreas somatodendríticas.

33
Introdución á Farmacoloxía do Comportamento

Iso fará que agora incrementa súa taxa de actividade e libere máis serotonina nos terminais axónicos, que, ao estar
afectados pola acción do inhibidor de recaptación, comezarán a acumular neurotransmisor. Esta acumulación de
serotonina sináptica actuará sobre os receptores sobreexpresados enviando sinais magnificadas á neurona seguinte.
Isto terminará tamén por regular á baixa os seus receptores e normalizalos, establecéndose un novo equilibrio
compensado baixo os efectos do ISRS.

• Accións farmacolóxicas dos inhibidores selectivos da recaptación de serotonina.

En termos de accións antidepresivas, a evidencia apunta que:

- As proxeccións das neuronas serotoninérxicas que van desde o rafe

mesencefálico cara ao córtex frontal son o substrato de tal acción
terapéutica.
- As accións terapéuticas na bulimia, comida compulsiva e outros
trastornos do comportamento alimentario poderían estar
mediadas pola vía serotoninérxica que vai do rafe aos centros
hipotalámicos da alimentación e o apetito.
- A causa de que diferentes vías parecen mediar diferentes accións
terapéuticas dos ISRS non será sorprendente se os papeis terapéuticos da serotonina difiren dunhas
indicacións terapéuticas a outras.

Por tanto, estas poderían ser as bases dos diferentes perfís terapéuticos dunha indicación a outra.

▪ Biotransformación ou metabolización.
Existen dous tipos de reaccións de biotransformación:

- Reaccións químicas non sintéticas: oxidación, redución e hidrólise.

- Reaccións químicas sintéticas (conxugación): unión a substrato endóxeno.

Os sistemas encimáticos responsables da biotransformación son:

- Microsómicos hepáticos.
- Non microsómicos (sistema dixestivo, renal, pulmonar, etc.).

Na biotransformación pode producirse a indución do metabolismo encimático e existen

variacións interindividuais no proceso debido a factores xenéticos.

Os encimas hepáticos da familia do Citocromo P450 son moi importantes na

metabolización dos psicofármacos e as súas interaccións. Así, trala chegada dun
fármaco ao intestino, estas encimas poden actuar para liberar fármacos non
transformados e fármacos biotransformados ao torrente sanguíneo.

No caso dos antidepresivos, un subtipo de encimas da familia CYP450, a variante 1A2,

encárgase de transformar moitos dos seus psicofármacos. Pero outros antidepresivos
como a fluvoxamina poden unirse ao encima e este non ser quen de transformalos,
quedando “atascado”, inhibido, incapacitado para facer o seu traballo. Como ese
encima pode ser preciso para metabolizar outros fármacos que o paciente tomaba (e
ía limpando ou metabolizando normalmente), ao quedar o encima incapacitado, pode
34
Introdución á Farmacoloxía do Comportamento

comezar a incrementarse a cantidade de fármaco que xa non se metaboliza. Neste caso pode entón ocurrir unha
intoxicación ou unha potenciación do seu efecto que antes no se presentaba, se produce unha potenciación doutros
medicamentos.

Nestes casos falamos funha interacción dos dous medicamentos, dunha interacción farmacocinética, pois compiten
ou interaccionan nun mecanismo de metabolización, farmacocinético, independentemente das accións finais que
tivesen eses dous fármacos. Por exemplo, non precisan ser ambos psicofármacos.

Outro subtipo de CYP450, o 3A/3,4, tamén metaboliza moitos

psicofármacos. Este encima pode ser bloqueado por outros
medicamentos, psicofármacos ou non (antibióticos, antifúngicos,
etc.), que poden potenciar o antipsicótico non metabolizado.
Ademais, o uso frecuente dun sistema encimático leva a súa
inducción (multiplicación e facilitación da súa función). Este
fenómeno é responsable dalgunhas formas de tolerancia a un
fármaco (disminución da acción que produce unha dose dada ou necesidade de incrementar a dose para producir o
mesmo efecto) ou a algún dos seus efectos.

A inducción encimática (aumento do número de encimas e da súa capacidade funcional) dun destes subtipos de
encima metabolizador de psicofármacos poden producila tamén alimentos, bebidas ou substancias inhaladas como o
tabaco. Se tal cousa sucede, e temos que empregar fármacos que deben ser metabolizados pola encima, fará falta
compensar con máis dose a capacidade de metabolización incrementada. Do mesmo modo, se un paciente deixa de
fumar, deberá reconsiderarse a dose de fármaco que se lle administra pola nova situación de falta de inductor.

• Citalopram.
O citalopram é probablemente o máis sinxelo e realmente selectivo na súa acción dos ISRS. Ten
indicacións autorizadas no tratamento da depresión, no tratamento e na prevención das súas
recaídas e recorrencias, no TOC e no trastorno de angustia en adultos.

En xeral, é moi tolerado e moi eficaz, aínda que, en relación co incremento sertoninérxico producido, poden
presentarse efectos colaterais:

- Ansiedade paradóxica nos primeiros días ou semanas. Normalmente remite soa, pode previrse iniciando con
doses baixas e aliviarse con outros fármacos ansiolíticos específicos durante ese tempo.
- Alteracións do patrón do sono.
- Diminución do apetito e do peso corporal.
- Acatisia, movementos involuntarios (síndrome de pernas inquedas), tremor e/ou pola afectación
extrapiramidal.
- Convulsións (sobre todo en persoas epilépticas), en xeral raro.
- Disfunción sexual (sobre todo diminución da líbido, trastornos do orgasmo por incremento de 5HT en circuítos
medulares).
- Síndrome serotoninérxico xeneralizado (como nos ATC), aínda que é moi raro.

Deberán terse precaucións especiais con outras patoloxías:

- Pode desencadear un salto a manía ou hipomanía en casos de bipolaridade.

- En pacientes psicóticos poden agravarse algúns síntomas.

Debe terse tamén coidado coas interaccións con outros fármacos e mesmo coa toma de Hipérico (herba de San Xoán).
O tratamento a longo prazo non provoca tolerancia aos efectos terapéuticos e a retirada debe realizarse
gradualmente.

O citalopram é unha mestura de dous estereoisómeros (moléculas idénticas, pero con conformación espacial en
espello, unha xirada á dereita e outra á esquerda) de R-citalopram e S-citalopram. Como o isómero S é o inhibidor

35
Introdución á Farmacoloxía do Comportamento

perfecto do receptor recaptador de serotonina, podemos seleccionalo e facer un medicamento con só o isómero S.
Este principio activo chámase escitalopram.

▪ Escitalopram.
O escitalopram é o isómero S do citalopram seleccionado, polo que será o máis específico dos inhibidores selectivos
de recaptación de serotonina. Ten indicacións autorizadas para o tratamento de EDM, pero tamén para:

- Trastorno de angustia con ou sen agorafobia.

- Trastorno de ansiedade social (fobia social).
- TAG.
- TOC.

Igual que o citalopram, o escitalopram pode producir efectos secundarios en directa relación coa súa capacidade de
promover a neurotransmisión serotoninérxica, pero sen perigos para a vida das persoas. Con todo, é moi potente e,
en xeral, moi ben tolerado.

• Fluoxetina.
A fluoxetina foi o primeiro dos ISRS e comercializouse baixo a marca comercial máis coñecida
dos antidepresivos, o Prozac. Ten indicacións autorizadas como EDM, TOC e bulimia nerviosa
en adultos e nenos maiores de 8 anos.

A fluoxetina é fundamentalmente un potente inhibidor do SERT, polo que produce os mesmos

beneficios antidepresivos que o citalopram, así como os posibles efectos colaterais. Pero tamén ten algunhas
posibilidades de actuar noutros receptores en pequena medida, o que lle confire algunhas propiedades especiais:

- Inhibe algo a recaptación da noradrenalina (con interese clínico só a doses altas).

- É algo antagonista serotoninérxico 2C (antagonista 5HT2C), o que lle outorga efectos de desinhibición da
liberación de NA e dopamina no córtex frontal, facendo que teña efectos activadores do comportamento.
- A acción bloqueante 2C tamén é importante na esfera do comportamento alimentario, con indicación expresa
en trastornos como a bulimia nerviosa (normalmente a doses maiores que as antidepresivas).
- É inhibidor dalgúns encimas do sistema do citocromo p450 (CYP450 2D6 e 3A4) que lle fan producir
interaccións farmacocinéticas importantes.
- Como ten vida media longa, e os seus metabolitos tamén, acostuma a ter poucos problemas de síndrome de
retirada.

• Fluvoxamina.
A fluvoxamina é un potente ISRS é ten as propiedades e problemas dos anteriores fármacos.
Ten como indicacións autorizadas en España o EDM e o TOC, pero tan como particularidade
unha certa acción sobre os receptores sigma1 que lle conferiría propiedades ansiolíticas.

• Paroxetina.
A paroxetina é un dos principios activos ISRS máis demandados, no noso país existen ate 36
medicamentos diferentes con este principio activo. É unha boa inhibidora da recaptación de
sertonina, provocando con iso os efectos directos antidepresivos e os efectos colaterais e
secundarios dos outros fármacos do grupo. A paroxetina tamén pode inhibir algo a recaptación
de noradrenalina (a doses altas) e mesmo podería ser algo sedante por ser algo anticolinxércia
(aproximándose en conxunto aos ATC), pero moi pouco, para aproveitar o bo como antidepresivo sen ter os graves
efectos secundarios.

Ten indicacións autorizadas en España para:

- EDM.
- TOC.
- Trastorno de angustia con e sen agorafobia.
36
Introdución á Farmacoloxía do Comportamento

- Trastorno de ansiedade social (fobia social).

- TAG.
- TEPT.

• Sertralina.
A sertralina é outro dos ISRS máis demandados, temos ata 57 medicamentos que a levan
como principio activo. É un potente inhibidor da recaptación de serotonina, provocando con
iso os efectos directos antidepresivos e os efectos colaterais e secundarios doutros fármacos
do grupo.

A sertralina pode comportarse como inhibidor directo do DAT a doses altas, e, en pequena medida, non parece ter
efecto estimulante nin especialmente reforzador. Esta propiedade pode facelo oportuno onde outros non funcionan,
pudendo ser as accións sigma1 a base das súas propiedades ansiolíticas.

Ten como indicacións autorizadas:

- EDM, e prevención de reaparición (recaídas e recorrencias).

- Trastorno de angustia, con ou sen agorafobia.
- TOC en adultos e nenos e nenas maiores de 6 anos.
- Trastorno de ansiedade social (fobia social).
- TEPT.

7. Outros antidepresivos (N06AX).

o Inhibidores Selectivos da Recaptación de Noradrenalina (ISRN, N06AX).
Co mesmo propósito de crear fármacos antidepresivos simples que tiveran os efectos
beneficiosos de inhibir a recaptación de monoaminas sen producir os efectos colaterais
indesexables dos ATC, sintetizáronse tamén os inhibidores selectivos de recaptación de
noradrenalina (ISRN).

A Reboxetina é o complemento farmacolóxico dos inhibidores selectivos de recaptación de serotonina, dado que é un
mellor inhibidor selectivo da recaptación de noradrenalina que da serotonina, pero sen as propiedades de ligazón
indesexables dos antidepresivos tricíclicos. O descubrimento da reboxetina xerou varias cuestións: Cal é a diferencia
clínica entre incrementar a transmisión noradrenérxica e incrementa-la serotoninérxica? Dado que a noradrenalina e
a serotonina están íntimamente relacionadas, hai algunha diferencia segundo cal bomba de recaptación se inhiba?

Aínda que a noradrenalina e a serotonina teñen funcións superpostas na regulación do humor, un hipotético síndrome
de deficiencia de noradrenalina non é idéntico ó hipotético síndrome de deficiencia de serotonina. Mais aínda non
tódolos pacientes que responden a un ISRS responden a un ISRN, aínda que moitos poden responder a axentes ou
combinacións de axentes que inhiben a recaptación das dúas substancias simultaneamente. Ademais, moitos
pacientes que responden aos bloqueantes selectivos da recaptación de serotonina, non remiten completamente e
parecen ter mellorado o estado de ánimo, pero empeorando a síndrome de deficiencia noradrenérxica que, as veces,
tense chamado resposta apática aos ISRS.

▪ A acción da reboxetina.
Non é posible determinar aínda quen responderá a un axente serotoninérxico e quen o fará a un axente adrenérxico
antes do tratamento empírico, pero existe a noción de que aqueles con síndrome de deficiencia de serotonina
(depresión asociada con ansiedade, pánico, fobias, TEPT, TOC ou TDA) deben ser máis respondentes aos
antidepresivos serotoninérxicos. Isto se sustenta no feito de que os antidepresivos serotoninérxicos son eficaces non
só na depresión, senón tamén no TOC, TDA, pánico, fobia social e, inclusive, TEPT, mentres que os antidepresivos
noradrenérxicos non están ben documentados na mellora destas patoloxías.

Por outra banda, os pacientes con síndrome de deficiencia noradrenérxica (por exemplo, aqueles con depresión
asociada con fatiga, apatía e notables alteracións cognitivas, en particular, dificultades de concentración, problemas
37
Introdución á Farmacoloxía do Comportamento

para soster e concentrar a atención, lentitude no procesamento da información e

deficiencias na memoria de traballo) poden teoricamente ser máis respondentes aos
axentes noradrenérxicos. A reboxetina é o único principio activo do que dispoñemos,
estando indicada no tratamento agudo dos TDM e no mantenemento.

Da inhibición da recaptación de NA esperamos os efectos antidepresivos, pero tamén

podemos esperar efectos colaterais indesexables por incremento noradrenérxico, sobre
todo en pacientes con patoloxía cardiovascular previa (axitación, ansiedade, taquicardia,
alteracións da tensión arterial...) e hai datos de incremento de ideación suicida ou risco
de suicidio, como noutros antidepresivos. Tamén se atopu un efecto antagonista dos
receptores alfa2 presinápticos (dopaminérxicos).

o Inhibidores duais da Recaptación de Noradrenalina e Dopamina (IRND, N06AX).

Tendo xa fármacos específicos para a inhibición de recaptación de monoaminas por
separado (serotoninas e noradrenalina), veuse a vantaxe de sintetizar inhibidores de
combinacións concretas de monoaminas. Neste grupo está o Bupropión, principio activo
da recaptación de noradrenalina e dopamina (nunca se inhibe só a recaptación de
dopamina polos seus posibles efectos secundarios). Por ser un inhibidor da recaptación de
noradrenalina e dopamina, supoñemos que a acción antidepresiva do bupropión é moi
reforzante e que, teoricamente, pode ser moi adecuada para casos graves e resistentes.

Este principio activo comezou a comercializarse en España coa única indicación de fármaco para deixar de fumar, na
súa denominación comercial de Zyntabac. Posteriormente, acadou a autorización de indicación como antidepresivo e
hoxe está comercializado como Elontril.

Nun principio, a capacidade de inhibir a recaptación de dopamina e incrementar a súa dispoñibilidade pode ser moi
reforzante, e podería conlevar o perigo de abuso. O seu uso en situacións de deprivación dunha substancia adictiva
(cando se deixa de fumar) aliviaría a sintomatoloxía de retirada (síndrome de abstinencia) e podería axudar aos
pacientes a lograr o abandono. Por outra parte, non presenta ningún dos efecos secundarios do incremento
serotoninérxico (porque non o fai) e podería constituir unha alternativa cando estes efectos doutros antidepresivos
non son tolerados.

o Inhibidores duais da Recaptación de Serotonina e Noradrenalina (IRSN, N06AX).

Porque son inhibidores de recaptación de noradrenalina e serotonina, os IRSN son
antidepresivos. O feito de actuaren simultaneamente sobre as dúas monoaminas e de
que algunhas neuronas dispoñan simultaneamente de receptores 5HT-2A de serotonina
e de receptores de noradrenalina, e que ambos se vexan sobreestimulados podería
potenciar (máis aínda que sumar) os efectos individuais sobre cada un deles.

Ademais, o feito de ser inhibidores de recaptación de noradrenalina no córtex prefrontal

fai que, a doses altas, isto poida tamén afectar á recaptación de dopamina, xa que esta emprega o NET nesta vía para
entrar nas neuronas noradrenérxicas e ser metabolizadas. Esta acción pode ter efectos enerxizantes moi necesarios,
sen afectar ao efecto reforzante de incrementar a dopamina no circuíto límbico, xa que nestas neuronas existen
recaptadores específicos de dopamina.

38
Introdución á Farmacoloxía do Comportamento

• A venlafaxina.
A venlafaxina é un antidepresivo moi eficaz e pode incrementarse máis a súa capacidade de resposta ao aumentar as
doses. Aínda que pode ter efectos indesexables polos efectos de estimulación adrenérxica en vías non desexadas
(cardiovasculares, por exemplo) ou de sobreestimulación serotoninérxica, parece moi eficaz en lograr un reequilibrio
nos receptores.

Está indicado como antidepresivo e ansiolítico moi eficaz en distintos síndromes:

- Tratamento de EDM e prevención de recurrencias de EDM.

- Tratamento do TAG.
- Tratamento do trastorno de ansiedade social.
- Tratamento do trastorno de pánico, con ou sen agorafobia.

A formulación retard resulta especialmente eficaz para manter niveis estables do fármaco en plasma, evitando os
efectos secundarios do pico de dose.

A desvenlafaxina é o metabolito activo da venlafaxina e pode administrarse como fármaco propiamente dito. Ten
propiedades farmacodinámicas equivalentes á venlafaxina.

• A duloxetina.
A duloxetina é un inhibidor da recaptación de serotonina (5-HT) e noradrenalina (NA). Inhibe debilmente a recaptación
de dopamina sen ter unha afinidade significativa polos receptores histaminérxicos, dopaminérxicos, colinérxicos e
adrenérxicos. Incrementa de forma dose-dependente os niveis extra-celulares de serotonina e noradrenalina en varias
zonas del cerebro en animais.

A duloxetina normalizou o umbral da dor en varios modelos preclínicos de dor neuropática e inflamatoria e atenuou
o comportamento doloroso dun modelo de dor persistente. Cremos que determina a potenciación dos tractos
descendentes inhibitorios da dor no SNC. Está indicada en adultos no:

- Tratamento do TDM.
- Tratamento da dor neuropática periférica diabética.
- Tratamento do TAG.

o Antidepresivo Noradrenérxico e Serotoninérxico Específico (NaSSA, N06AX).

Os NaSSA teñen un mecanismo de acción farmacolóxico distinto que tende a incrementar tanto
a noradrenalina como a serotonina dispoñibles sen que se deba á inhibición da recaptación destas
monoaminas, mediante o bloqueo dos receptores alfa-2 de noradrenalina.

Nun principio, o receptor alfa-2 de noradrenalina é un autorreceptor terminal de noradrenalina

que, cando se ve ocupado pola noradrenalina liberada, informa á propia célula presináptica da
presencia desta, provocando o cese de liberación de noradrenalina. As neuronas noradrenérxicas
envían sinais de noradrenalina mediante sinapsis axodendríticas. De maneira fisiolóxica, a
noradrenalina estimula o disparo das neuronas serotoninérxicas, acelerando o seu ritmo de
traballo.

39
Introdución á Farmacoloxía do Comportamento

Sen embargo, existen tamén receptores alfa-2 de noradrenalina nos

terminais das neuronas serotoninérxicas dalgunhas vías
encefalíticas importantes. Actuando sobre estes receptores (en
sinapses axo-axónicas), a noradrenalina controla a correcta función
serotoninérxica, frenando a liberación excesiva de serotonina.

Se actuamos cun fármaco capaz de unirse aos receptores alfa-2 e

deixalos inactivos (un bloqueante ou antagonista), a noradrenalina
non pode facer o seu efecto neles e provocará:

- Incremento da liberación de noradrenalina nas sinapsis

axodendríticas e, polo tanto, sobreestimulación das
neuronas serotoninérxicas.
- Incremento da liberación de noradrenalina nos terminais
axónicos.
- Incremento da liberación de serotonina nas sinapsis axo-axónicas por falta de freno noradrenérxico.

• A mirtazapina.
Os fármacos reais, como a mirtazapina, que empregan este mecanismo de bloqueo alfa-2 de
noradrenalina tan potente na potenciación das accións noradrenérxicas e serotoninérxicas
teñen, ademais, outras actuacións sobre outros receptores distintos que complementan as
súas propiedades:

- Son quen de bloquear distintos subtipos de receptores de serotonina: serotonina-3,

serotonina-2A e serotonina-2C, o que concentra a acción da serotonina elevada sobre
os receptores de serotonina que interesan e evita efectos secundarios
serotoninérxicos.
- Son quen de bloquear os receptores histamínicos.

As accións da mitazapina nas sinapsis serotoninérxicas provoca:

- As accións derivadas da subida se serotonina sobre os

receptores postsinápticos 5HT-1A se supón provocan as
súas accións ansiolíticas e antidepresivas.
- Os efectos secundarios son evitados polo bloqueo dos
receptores 2A, 2C e 3, o que impide que a subida de
serotonina lles afecte.

Provocan así menos disfuncións do sono, son mellores ansiolíticos, provocan menos disfunción sexual, menos náuseas
e problemas gastrointestinais. Ademais, porque é un antagonista dos receptores H1 de histamina (é un
antihistamínico), provoca sedación, incremento do apetito e ganancia de peso.

40
Introdución á Farmacoloxía do Comportamento

• A mianserina.
A mianserina tamén emprega o mecanismo de bloqueo alfa-2 noradrenérxico, pero este fármaco
dispón tamén de accións inhibidoras de recaptación de noradrenalina, bloqueantes alfa
adrenérxicas, antihistamínicas, que o colocan máis cerca dos antidepresivos tricíclicos (pero sen
efectos secundarios tan severos). Así, posee propiedades antidepresivas, ansiolíticas e de
mellora do sono, sendo a súas propiedades sedantes debido á actividade antihistamínica H1 e
alfa-1 antagonista.

o Antagonistas Serotonina-2 Inhibidores da Recaptación (ASIR, N06AX).

Os antidepresivos ASIR (antagonistas da serotonina-2 e inhibidores da recaptación) teñen
como representante a Trazodona. A trazodona é un antidepresivo inhibidor da recaptación de
serotonina, pero tamén bloqueante dos receptores de tipo serotonina-2A e serotonina-2C, o
que concentra a acción da subida de serotonina sobre receptores de tipo serotonina-1A,
potenciando a súa acción. Ademais, é antihistamínico, o que o convirte nun bo antidepresivo
sedante.

Os receptores de tipo 5HT1A postsinápticos median a acción de incremento da

función serotoninérxica fomentando a taxa de disparo en neuronas de serotonina
que van ate o córtex. Os receptores de tipo 5HT-2A enlentecen o ritmo de traballo
destas neuronas, controlando así o ritmo global de traballos destas neuronas
serotoninérxicas. En condicións normais, a serotonina natural actúa sobre os dous
tipos de receptores producíndose unha resposa celular a serotonina equilibrada
(media). Consideramos que bloquear o receptor de sertonina-2 mentres permanece
ocupado o de serotonina-1A provoca un incremento de resposta sobre a natural.
Empregamos este sistema como mecanismo farmacolóxico de potenciación serotoninérxica.

o Agonistas de melatonina.
Outro mecanismo de acción que temos dispoñible é o agonismo sobre os receptores de melatonina, un
neurotransmisor importante na regulación dos nosos ritmos corporais (circadianos e dependentes das variacións
estacionais). A agomelatina é un agonista melatoninérxico (receptores MT1 e MT2) e antagonista 5-HT2C:

- Non actúa sobre a recaptación de monoaminas nin ten afinidade polos receptores adrenérxicos alfa ou beta,
histaminérxicos, colinérxicos, dopaminérxicos nin benzodiazepínicos.
- Resincroniza os ritmos circadianos e parece indicada en estados
depresivos en relación co ciclo anual.
- Aumenta a liberación de dopamina e noradrenalina, especificamente
na corteza frontal, pola súa acción bloqueante sobre os receptores
de serotonina-2C (relacionados coa ansiedade) e sen afectar aos
niveis de serotonina.

41
Introdución á Farmacoloxía do Comportamento

o Outros moduladores serotoninérxicos.

A vortioxetina é un modulador serotoninérxico cuxo mecanismo de acción crese
relacionado coa modulación directa da actividade do receptor serotoninérxico e a
inhibición do transportador da serotonina (5-HT). Datos non clínicos indican que é un:

- Antagonista dos receptores 5-HT3, 5-HT7 e 5-HT1D (inhibe a recaptación de

serotonina).
- Agonista parcial do receptor 5-HT1B (deixa traballar ao receptor, pero menos).
- Agonista do receptor 5-HT1A.
- Inhibidor do transportador da 5-HT.

Isto conduce á modulación da neurotransmisión en varios sistemas, incluíndo predominantemente o da serotonina,

pero probablemente tamén no da noradrenalina, dopamina, histamina, acetilcolina, GABA e os sistemas do glutamato.
Esta actividade multimodal considérase responsable dos efectos antidepresivos e ansiolíticos, como a melloría na
función cognitiva, o aprendizaxe e a memoria observada en estudios con animais. Sen embargo, descoñécese a
contribución exacta das dianas individuais ao perfil farmacodinámico observado.

42