VP :

Cleaning Validation
Agatha Budi Susiana Lestari
 Validasi Prosedur Pembersihan
Validasi pembersihan adalah tindakan pembuktian
yang didokumentasikan bahwa prosedur pembersihan
yang disetujui akan senantiasa menghasilkan peralatan
bersih yang sesuai untuk pengolahan obat.
 Validasi Prosedur Pembersihan
Tujuan:
MEMBUKTIKAN bahwa prosedur yang ditetapkan
untuk membersihkan suatu peralatan pengolahan,
hingga pengemasan primer mampu membersihkan
sisa bahan aktif obat dan deterjen yang digunakan
untuk proses pencucian dan juga dapat mengendalikan
cemaran mikroba pada tingkat yang dapat diterima
 Validasi Prosedur Pembersihan
Mengapa harus dilakukan ?
• Satu peralatan digunakan untuk banyak produk
Terjadinya pencemaran silang harus dicegah, apalagi
jika bahan yang digunakan adalah bahan yang
menimbulkan sensitisasi kuat, preparat biologis,
hormon, bahan sitotoksik, dan bahan lain yang
berpotensi tinggi.
 Validasi Prosedur Pembersihan
Mengapa harus dilakukan ?
• Kontak permukaan antara bahan dengan alat/mesin
yang semakin luas
• Tuntutan c-GMP/CPOB terkini
 Validasi Prosedur Pembersihan
Tidak semua tempat, semua proses, dan semua produk
atau bahan harus dilakukan validasi pembersihan.
Validasi pembersihan biasanya dikerjakan hanya untuk
permukaan alat/mesin yang bersentuhan langsung dengan
zat aktif tertentu. Validasi pembersihan umumnya
diarahkan pada situasi atau tahap proses di mana
kontaminasi atau pemindahan bahan menyebabkan
risiko tertinggi pada mutu bahan aktif obat (BAO).
 Validasi Prosedur Pembersihan
Prosedur pembersihan untuk produk dan proses yang
serupa, dapat dipertimbangkan untuk memilih suatu
rentang yang mewakili produk dan proses yang serupa.
Studi validasi tunggal dapat dilakukan menggunakan
pendekatan kondisi terburuk (worst case) dengan
memerhatikan isu kritis.
 Validasi Prosedur Pembersihan
Kriteria worst case produk dilakukan dengan kriteria berikut :
1.Bahan aktif obat dalam jumlah yang tinggi
2.Bahan aktif obat yang sulit dibersihkan, misalnya
memiliki kelarutan yang rendah
3.Bahan aktif obat yang memiliki dosis terapi harian yang
rendah
4.Produk-produk yang mengandung bahan yang sangat
toksik (LD50 rendah)
 Validasi Prosedur Pembersihan
Setelah membuat kajian worst case, maka dilakukan
penentuan senyawa marker yang akan digunakan
dalam pelaksanaan validasi pembersihan. Dari data
worst case produk, kemudian nilai seluruh kriteria
dikalikan dan dipilih produk/zat aktif mana yang
memiliki angka yang tinggi dari sekian produk itu
dilakukan validasi pembersihan.
 Validasi Prosedur Pembersihan
Setelah zat penanda (marker) ditetapkan sesuai tingkat
kelarutan maupun toksisitasnya, maka prosedur
penetapan kadar residu disiapkan dan divalidasi. Dalam
rangka mengevaluasi prosedur pembersihan, dilakukan
penetapan tingkat cemaran bahan aktif obat yang dapat
diterima total cemaran pada peralatan yang dihitung
berdasarkan hasil usap atau bilas yang mewakili seluruh
permukaan alat/mesin.
 Metode Pengambilan Sampel
1.Metode usap (swab sampling method)
Residu diperoleh dengan mengapus (swab) langsung pada
permukaan alat/ruangan yang kontak dengan produk. Hasil
swab dianalisis untuk kandungan residu setelah melalui
proses ekstraksi atau untuk kandungan mikro-organisme
setelah melalui kultur mikroba dan inkubasi.
 Metode Pengambilan Sampel
1.Metode usap (swab sampling method)
Bahan yang digunakan untuk sampling harus:
• Kompatibel terhadap pelarut & metode analisis yang
digunakan
• Tidak ada sisa-sisa serat yang mengganggu analisis
• Ukuran harus disesuaikan dengan area samplingnya
 Metode Pengambilan Sampel
1.Metode usap (swab sampling method)
Pelarut yang digunakan dalam metode usap harus :
• Disesuaikan dengan spesifikasi bahan yang diperiksa
• Tidak mempengaruhi stabilitas bahan yang diuji
• Sebelum dilakukan validasi, harus dilakukan uji
penemuan kembali (recovery test) dengan larutan yang
diketahui kadarnya.
 Metode Pengambilan Sampel
1.Metode usap (swab sampling method)
Tata cara :
• Keluarkan batang apus dari tabung bertutup
• Peras cairan berlebih dengan cara menekan batang
apus ke dinding tabung.
• Usapkan batang apus ke area sampling (25 cm2)
dengan swab template, dengan arah sebagai berikut:
Metode Pengambilan Sampel
 Metode Pengambilan Sampel
1.Metode usap (swab sampling method)
Tata cara :
• Masukkan batang apus ke dalam tabung, tutup
kembali hingga rapat
• Kirimkan sampel ke laboratorium kimia untuk
diperiksa residu bahan aktif dengan metode yang
sesuai.
 Metode Pengambilan Sampel
1.Metode usap (swab sampling method)
Keuntungan :
• Residu yang mengeras dapat dilepas secara fisik
• Lokasi yang sulit dibersihkan dapat dicapai dengan
swab sehingga memungkinkan evaluasi paling
langsung terhadap tingkat kontaminasi
 Metode Pengambilan Sampel
1.Metode usap (swab sampling method)
Keterbatasan :
• Adanya variasi hasil yang disebabkan oleh pemilihan lokasi,
tekanan usap yang digunakan dan total permukaan yang di-swab.
• Pelarut swab dapat mempengaruhi residu.
• Proses analisis ekstraksi dapat mempengaruhi/mengurangi
recovery rate.
• Sampel yang terbatas dapat mempengaruhi sensitivitas hasil
analisis
 Metode Pengambilan Sampel
2.Metode pembilasan akhir
Umumnya dilakukan untuk alat/mesin yang sulit
dijangkau dengan cara apus (sudut, pipa, lekukan, dll).
Pelarut (bilasan akhir) dapat digunakan pelarut
organik (metanol, alkohol) atau hanya aqua
demineralisata, pelarut kemudian ditampung dan
dianalisis.
 Metode Pengambilan Sampel
2.Metode pembilasan akhir
Residu diperoleh dengan mengumpulkan pelarut
pembilas yang telah kontak dengan permukaan alat
dimana produk diproses. Hasil bilas kemudian
dianalisis untuk kandungan residu dan atau kandungan
mikroba.
 Metode Pengambilan Sampel
2.Metode pembilasan akhir
Pelarut pembilas harus tidak boleh menyebabkan
penguraian/degradasi residu.
Pelarut pembilas harus kontak dengan permukaan
alat dalam waktu yang cukup agar residu dapat larut
sempurna.
 Metode Pengambilan Sampel
2.Metode pembilasan akhir
Tata cara :
• Lakukan pembilasan botol dengan PW (untuk
fasilitas non steril) atau WFI (untuk fasilitas steril)
yang digunakan untuk mencuci alat.
• Ambil PW (untuk fasilitas non steril) atau WFI
(untuk fasilitas steril) secukupnya dari point of use
asalnya, gunakan sebagai blangko.
 Metode Pengambilan Sampel
2.Metode pembilasan akhir
Tata cara :
• Setelah mesin atau alat dibersihkan, bilas kembali dengan sejumlah
tertentu PW (untuk fasilitas non steril) atau WFI. Untuk alat-alat
kecil, lakukan perendaman dengan sejumlah tertentu PW (untuk
fasilitas non steril) atau WFI (untuk fasilitas steril). Catat volume
yang digunakan untuk pembilasan atau perendaman, kemudian
tampung sebanyak 250 mL ke dalam botol duran.
• Kirimkan sampel ke laboratorium kimia untuk diperiksa residu
kimianya.
 Metode Pengambilan Sampel
2.Metode pembilasan akhir (rinse sampling method)
Kelebihan:
• Pengambilan sampel dimungkinkan terhadap permukaaan
yang luas.
• Keseluruhan lokasi dipermukaan dapat dicapai tanpa
kesulitan sehingga memungkinkan evaluasi dengan tingkat
recovery rate yang tinggi .
• Variasi hasil analisis lebih kecil dibanding dengan cara apus
 Metode Pengambilan Sampel
2.Metode pembilasan akhir (rinse sampling
method)
Keterbatasan :
• Tidak cocok untuk peralatan kompleks bermuatan
instrumen atau komponen listrik/elektronik. Misalnya
mesin tablet, FBD, Granulator, mesin pengisi serbuk,
dan lain-lain.
 Metode Pengambilan Sampel
3.Metode plasebo
Dilakukan dengan cara pengolahan produk yang
bersangkutan tanpa bahan aktif dengan peralatan
yang sudah dibersihkan kemudian dianalisis.
Tidak disarankan karena tidak reproducible.
Dibutuhkan data informasi sbb :
• Nama mesin/alat
• Besar batch produk I (produk sebelumnya) (kg;L)
• Besar batch produk II (produk selanjutnya) (kg;L)
• Luas area sampling (cm2)
• Luas permukaan mesin/alat (cm2)
• Volume pengenceran (mL)
• Dosis min harian produk I (produk sebelumnya) (mg)
• Dosis max harian produk II (produk selanjutnya) (mg)
 Penetapan batas residu kimia
Perhitungan limit dilakukan pada seluruh mesin/alat
berdasarkan produk marker tiap mesin/alat terhadap
seluruh produk yang diproduksi di mesin/alat tersebut
Buat perhitungan nilai maksimum residu kimia yang
diperbolehkan tertinggal (Maximum Allowable
Carryover (MAC)) dalam mesin/alat menggunakan
metode 10 ppm dan 0,1% TDD (Theurapeutic Daily
Dose).
 Penetapan batas residu kimia
Perhitungan MAC (metode 10 ppm)
Secara umum, tidak lebih dari 10 mg/kg (= 10 ppm) zat
penanda (marker) yang harus dibersihkan dari produk
sebelumnya.
 Penetapan batas residu kimia
Perhitungan MAC (metode dosis terapetik
harian)
Bila dosis perhari dari produk yang dibuat berikutnya
dan produk yang dibuat sebelum pencucian alat
diketahui, maka perhitungan MAC diperhitungkan
sebagai bagian dari Minimum Single Dose (MSD) dari
produk (X) yang akan dihilangkan dalam Maximum
Daily Dose (MDD) dari produk berikutnya (Y):
Penetapan batas residu kimia
Penetapan batas residu kimia
Penetapan batas residu kimia
 Spesifikasi batas residu mikrobiologi
Metode swab
Disesuaikan dengan spesifikasi permukaan ruangan
dimana aktivitas swab dilaksanakan

Kelas ruangan Spesifikasi (cfu/25 cm2)

A <1
B <5
C < 25
D < 50
 Spesifikasi batas residu mikrobiologi
Metode bilasan akhir
Disesuaikan dengan spesifikasi air yang digunakan
dalam prosedur pembersihan, yaitu

Air yang digunakan dalam

Spesifikasi
prosedur pembersihan

Purified water 100 cfu/mL

Water for injection 10 cfu/100 mL

 Validasi Prosedur Pembersihan
Metode analisis yang digunakan untuk pemeriksaan
sisa residu HARUS sudah divalidasi.
• Spesifik untuk bahan yang diperiksa
• Cukup sensitif untuk mendeteksi sisa residu
• Alat yang dipakai: HPLC (disarankan, tetapi biaya
pemeriksaan mahal); spektro UV/Vis, dan KLT
(biaya lebih murah)
• Pemeriksaan lain: pH, konduktivitas, kejernihan,
sisa detergent.
 Validasi Prosedur Pembersihan
Kriteria alat/mesin yang divalidasi :
1.Peralatan/mesin baru
2.Untuk mesin yang sama (merk, jenis/tipe) hanya salah satu
yang harus divalidasi
3.Jika dalam proses menggunakan rangkaian mesin yang
berbeda secara berkelanjutan (in line machine), masing-masing
mesin harus tetap divalidasi secara terpisah.
4.Jika rangkaian mesin merupakan kombinasi mesin yang
permanen, validasi dapat dilaksanakan secara bersama-sama.
 Validasi Prosedur Pembersihan
Hal-hal lain yang perlu diperhatikan
1.Desain peralatan
2.Teknik sampling : swab test, rinse sampling atau placebo
sampling
3.Jumlah titik sampling, lokasi sampling, kontaminasi
sampel, dll.
4.Formulasi: cairan, serbuk, aseptik, steril, eksipien,
dll.
 Clean In Place
Salah satu sistem terbaru dalam industri farmasi adalah
sistem CIP (Clean In Place). Sistem CIP ini dirancang
untuk dapat secara langsung melakukan proses
pembersihan sehingga lebih efisien karena tidak perlu
membongkar alat.
Sistem CIP ini dilengkapi dengan nozzle yang membantu
dalam proses pembersihan.
Beberapa contoh alat yang dibersihkan melalui proses
CIP adalah tanks, piping system, filter housing, ductwork,
conveyors, homogenizer dsb.
 Clean In Place
Keuntungan CIP :
• Mengurangi waktu yang diperlukan untuk proses
pembersihan
• Optimalkan penggunaan detergen dan air
• Eliminasi proses manual untuk pembersihan
• Menurunkan resiko operator terkena bahan kimia
• Mengurangi tenaga dan dapat dilakukan berulang
• Biaya rendah untuk meningkatkan kualitas produk
• Mengurangi biaya operasional
 Clean In Place
Kerugian CIP :
• Biaya instalasi yang mahal
• Membutuhkan personil yang profesional untuk mengoperasikan
mesin
• Apabila proses pembersihan sedang berjalan, tidak dapat
dihentikan
• Sistem CIP menggunakan volume air yang konstan untuk
pembersihan walaupun hanya untuk membersihkan pipa
• Biaya pemeliharaan untuk tekanan, laju aliran dari bahan kimia
atau pembersih melalui sistem harus diukur dan ditinjau secara
rutin untuk memastikan bahwa elemen tersebut diterapkan secara
rutin, konsisten dan terus menerus
 Clean In Place
Validasi yang dapat dilakukan untuk alat baru dengan
sistem CIP adalah dengan menggunakan riboflavin
testing. Validasi dengan riboflavin testing ini dilakukan
dengan tujuan untuk melihat kemampuan sistem CIP
dalam membersihkan seluruh permukaan alat.
Keunggulan dari riboflavin testing ini adalah mudah
untuk dilakukan karena menggunakan pengamatan
secara visual dan senyawa riboflavin dapat
berfluoresensi dengan bantuan lampu UV 365 nm
 Clean In Place
Secara umum, terdapat 5 macam desain CIP :
1. Boil out system
Sistem Boil Out ini air dan deterjen langsung
dimasukkan ke dalam alat yang akan dibersihkan. Pada
sistem ini tidak ada tangki penampung air maupun
deterjen. Panas digunakan untuk membantu
pembersihan. Air yang telah digunakan untuk
membilas langsung dibuang ke saluran pembuangan.
Sistem ini membutuhkan jumlah air yang banyak
untuk proses pembersihan.
 Clean In Place
Secara umum, terdapat 5 macam desain CIP :
2. Total Loss system
Pada sistem total loss, digunakan satu tangki untuk
menyimpan air yang akan digunakan untuk proses
pembersihan. Deterjen disuntikkan secara langsung ke
dalam selang sebelum CIP pump. Air yang telah
digunakan untuk membilas langsung dibuang ke saluran
pembuangan. Sistem ini membutuhkan jumlah air yang
banyak untuk proses pembersihan karena air langsung
dibuang
 Clean In Place
Secara umum, terdapat 5 macam desain CIP :
3. Single Use Recirculating
Sistem Single-use Recirculating menggunakan satu tangki untuk
penyimpanan air yang akan digunakan untuk pencucian dan
pembilasan. Sistem ini sama dengan total loss system, perbedaannya
adalah air yang digunakan untuk membilas akan digunakan kembali
sebanyak satu siklus lagi untuk pembilasan. Air yang digunakan
untuk membilas pertama akan kembali ke tangki air dan akan
disalurkan kembali ke alat yang dibersihkan untuk pembilasan lagi,
selanjutnya setelah digunakan yang kedua kalinya, maka air tidak
dikembalikan ke tangki, tetapi dibuang melalu saluran pembuangan.
Sistem ini dapat mengurangi jumlah penggunaan air
 Clean In Place
Secara umum, terdapat 5 macam desain CIP :
4. Re-use design (Recovery)
Sistem Recovery ini menggunakan dua tangki yang
berisi deterjen dan air. Air bersih disalurkan
langsung ke CIP pump. Pada sistem ini air dapat
digunakan berkali-kali untuk membilas sesuai
dengan pengaturan yang diinginkan.
 Clean In Place
Secara umum, terdapat 5 macam desain CIP :
5. Multi Channel
Pada sistem multi channel, digunakan beberapa tangki
yang masing-masing berisi air dengan kualitas berbeda
sesuai dengan yang diperlukan. Beberapa industri
menggunakan asam dan basa atau deterjen untuk
pembersihan, maka tangki larutan pembersih dipisahkan.
Sistem multi channel ini dapat digunakan untuk
pembersihan beberapa alat yang disambungkan dengan
pipa-pipa.
 Clean In Place : Riboflavin testing
Dalam CIP, secara umum terdapat dua macam
nozzle yang digunakan untuk menyemprotkan
cairan pembersih :
• Static spray device
• Dinamic spray device
Clean In Place : Riboflavin testing
 Clean In Place : Riboflavin testing
Tujuannya adalah untuk melihat pola penyemprotan
dan efektivitas prosedur pembersihan dalam proses
CIP, dengan menggunakan larutan dye yang dapat
berfluoresensi dan disemprotkan ke dalam interior
tank.
 Clean In Place : Riboflavin testing
1. Pemberian kontaminan pada alat
• Larutkan 1 gram ribloflavin dengan 10 liter air
dalam wadah yang berbahan polyethylene dan
diperoleh larutan 100 ppm.
• Masukkan larutan kedalam “hand
atomizer” (spray) dan semprotkan pada
seluruh permukaan alat termasuk daerah yang
sulit dijangkau, nozzle, serta tutup bagian atas
(personil harus menggunakan sarung tangan).
 Clean In Place : Riboflavin testing
Caranya adalah dengan pemberian kontaminan
pada alat
• Lakukan pengecekan secara visual terhadap
permukaan alat menggunakan lampu UV
dengan panjang gelombang 365 nm untuk
memastikan bahwa semua permukaan telah
terkena larutan riboflavin.
• Pada permukaan alat akan terlihat fluoresensi
dari ribloflavin yaitu warna hijau
 Clean In Place : Riboflavin testing

• Apabila ada permukaan yang

belum terkena larutan, maka
dapat dilakukan
penyemprotan pada derah
tersebut.
• Setelah dipastikan semua
permukaan telah berwarna
hijau, maka tutup alat tanpa
menyentuh permukaan alat
yang telah disemprot.
 Clean In Place : Riboflavin testing
2. Pembersihan mesin
• Jalankan CIP sesuai dengan pengaturan (suhu,
temperatur, flow rate dan tekanan) yang telah
ditetapkan.
3. Pemeriksaan residu produk secara visual
• Lakukan pengecekan secara visual terhadap permukaan
alat menggunakan lampu UV dengan panjang gelombang
365 nm. Apabila permukaan alat sudah mengering, maka
perlu dilakukan penyemprotan pada permukaan alat
menggunakan air. Jangan menyemprotkan secara
berlebihan.
 Clean In Place : Riboflavin testing
3. Pemeriksaan residu produk
secara visual
• Amati permukaan alat
untuk melihat adanya
atau tidaknya fluoresensi
dari fiboflavin
• Catat hasil pemeriksaan
secara visual pada pada
blanko pemeriksaan alat
secara visual yang tersedia
Validasi Pembersihan (Cleaning validation)
Metode analisis (pemeriksaan) Metode analisis yang
digunakan untuk pemeriksaan sisa residu HARUS sudah
divalidasi Spesifik untuk bahan yang diperiksa Cukup
sensitif untuk mendeteksi sisa residu Alat yang dipakai:
HPLC (disarankan, tetapi biaya pemeriksaan mahal; spektro
UV/Vis, dan KLT (biaya lebih murah) Pemeriksaan lain:
pH, konduktivitas, kejernihan, sisa detergent.
THANKS FOR YOUR ATTENTION

SEE YOU NEXT TIME………