Osnove Ekotoksikološke Hemije

OSNOVE EKOTOKSIKOLOŠKE
HEMIJE
Drugo predavanje
1
KLJUČNI TERMINI PREDAVANJA
• Uvod u toksikologiju i toksikološku hemiju

• Odnos doza-efekat
• Relativne toksičnosti
• Reverzibilnost i senzitivnost
• Ksenobiotici i endogene supstance
• Toksikološka hemija
• Kinetička i dinamička faza
• Teratogeni, mutageni, kancerogeni i efekti imunog i
reproduktivnog sistema
• ATSDR toksikološki profili
Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 2
• Životna sredina je sačinjena od prirodnih hemijskih supstanci.
• U njoj se takođe nalaze i sintetičke – veštačke hemijske
supstance.
• Mnoge prirodne supstance mogu biti štetne kao i sintetičke.
• Priroda takođe, često može da stvara štetne zagađujuće
susptance (ZS).

ZS pokazuju štetno dejstvo na ekološke sisteme koji postoje u
rekama, jezerima, okeanima, morima, šumama, zemljištu,
vazduhu.
ZS posredno ili neposredno utiču na žive organizme – ljude,
životinje i biljke. Ovim problemom se bavi ekotoksikologija.
EKOTOKSIKOLOGIJA – nauka koja proučava efekte
delovanja hem. agenasa na žive organizme, populacije i
zajednice u uslovima zagađene sredine.
TOKSIKOLOGIJA – nauka koja proučava toksične efekte hem.
agenasa na žive organizme.

TOKSIKOLOŠKA HEMIJA
• Toksikološka hemija je nauka koja se bavi proučavanjem

hemijske prirode toksičnih supstanci, njihovim poreklom,
primenom, hemijskim aspektima izlaganja, sudbine i odlaganja.
• Toksikološka hemija ukazuje na odnos između hemijskih
osobina, molekulske strukture toksina i toksičnih efekata.
Toksikologija je nauka o otrovima.

Toksikološka hemija povezuje toksikologiju i hemijsku prirodu toksina.

Otrov ili toksin je supstanca koja je opasna za živi organizam usled
štetnog efekta koji pokazuje na tkivima, organima i u biohemijskim
procesima.
Dejstvo hemijskih ZS zavisi od:
• fizičko-hemijskih osobina ZS,
• dimenzija čestica ZS,
• matriksa,
• doze,
• koncentracije ZS,
• ekspozicije (trajanja i učestanosti dejstva),
• načina prodiranja u organizam.

Fizičko-hemijske osobine ZS
Toksičnost supstanci zavisi od njihove hemijske strukture, tj. fizičko-
hemijskih osobina.
Toksičnost supstanci zavisi od prisustva toksofornih grupa –
atoma koji uvećavaju toksičnost supstanci (halogeni, teški metali,
nitro grupe, itd.).
Dimenzija čestica ZS
Krupne čestice (> 5 μm) talože se u gornjim disajnim putevima.
Sitne čestice (< 5 μm) talože se dublje u plućima i plućnim
alveolama.
Vrlo često se na česticama nalaze sorbovani toksični gasovi (ugalj i
sumpor dioksid).

Matriks
je supstanca sa kojom toksikant može biti asociran (rastvarač

u kome je rastvoren ili čvrsta supstanca u kojoj je
dispergovan). Matriks može uticati na toksičnost toksikanta.
Doza
je masa toksina, obično po telesnoj masi organizma.
Koncentracija toksina
Što se veća količina ZS nalazi u kontaktu sa živim organizmom,
to je veća mogućnost pojave štetnih efekata. Kreće se od
čiste supstance (100%) do jako razblaženih rastvora.

Ekspozicija - trajanje i učestanost dejstva
Trajanje i učestanost izlaganja dejstvu toksikanta su takođe važni.
Što su organizmi duže u kontaktu sa ZS to je njihovo dejstvo izraženije.
Način prodiranja otrova u organizam
elementalna živa je tečna, lako isparava na sobnoj temperaturi –
inhalacijom se apsorbuje 80% žive; rastvorna je u lipidima pa lako
prolazi kroz alveole u krvotok i eritrocite, kada prelazi iz Hg u
Hg2+;
ne apsorbuje se GIT-om tako da je srednje toksična ukoliko se
proguta.
Indirektno toksične supstance - metanol

Metanol je relativno netoksičan, ali on lako metaboliše u jako toksična
jedinjenja koja uzrokuju acidozu i slepilo – karakteristični simptomi
trovanja metanolom.

DOSPEVANJE OTROVA U ORGANIZAM
Uslov za nastanak trovanja je

interakcija otrova i organizma.
Otrovi u organizam dospevaju:

• prodiranjem preko kože - dermalna
adsorpcija (perkutano)
• adsorpcijom plućima – respiratornim
putem (inhalacija)
• digestivnim putem

DERMALNI PUT
• Ukoliko hemikalija može da prodre kroz kožu, onda

njena toksičnost zavisi od stepena adsorpcije.
Hemikalije se adsorbuju mnogo brže kroz oštećenu
kožu.
• U kojoj meri će se hemikalija adsorbovati kroz kožu

zavisi od njene rastvorljivosti u mastima (lipofilne
supstance). Hemikalije koje mogu da se rastvore u
mastima mnogo brže prolaze kroz kožu od onih
rastvornih u vodi.

RESPIRATORNI PUT
• Hemikalije koje se nalaze u vazduhu mogu respiratornim
putem da prodru u organizam i obično su u formi sitnih
čestica (prašina) ili kao gasovi i pare.
• Većina uobičajenih aerozagađivača (sumpor-dioksid, oksidi

azota, ugljen-monoksid, ozon, suspendovana čestična materija i
olovo) direktno utiču na respiratorni i kardiovaskularni sistem.
• Smanjena funkcija pluća i povećan mortalitet dovode se u vezu

sa povećanim nivoom sumpor-dioksida i supsendovane
čestične materije.

DIGESTIVNI PUT
Digestivnim putem prodiru ZS koje su prisutne u hrani i piću.

Supstance koje ingestijom prodru u organizam adsorbuju se
preko gastrointestinalnog trakta.

Sudbina otrova dospelih u organizam zavisi od načina njegovog
prodiranja:
• organofosfatni pesticid paration se lako adsorbuje preko kože,
pluća ili digestivnog trakta i jednako je toksičan;
• vitamin D, je jako toksičan ukoliko se unese u povećanoj količini
oralno, ali dermalnim putem je praktično ne toksičan.
U praksi se čovek retko nalazi izložen ZS koje mogu da prodru u

organizam samo oralno, inhalacijom ili dermalnim putem.
ZS često istovremeno prodiru u organizam preko sva tri puta.

Dva razloga zašto toksičnost supstance zavisi od načina njenog
prodiranja u organizam:
• Put kojim prodiru veće količine ZS je sigurno opasniji. Upravo
inhalacija dopušta da najveća količina hemijske supstance bude
adsorbovana, zatim sledi digestivni put i na kraju dermalna
adsorpcija.
• Drugi razlog je sam način tj. mehanizam delovanja kad prodre u
krvotok. Hemikalije koje se adsorbuju kroz kožu ili pluća se
šalju direktno ostalim organima, pre nego što stignu do
jetre. Hemikalije koje prodiru u organizam digestivnim
putem, prolaze prvo kroz jetru, a tek zatim se transportuju
u ostale delove tela.
• BIOTRANSFORMACIJA u jetri

U KOJOJ MERI ĆE ZS BITI TOKSIČNA ZAVISI OD
INTENZITETA SLEDEĆIH PROCESA:
• Apsorpcija ZS – dospevanje ZS iz spoljašnje sredine u organizam

• Resorpcija ZS – ZS dospeva u krv
• Biotransformacija – metabolizam ZS u jetri (detoksikacija)
• Deponovanje – resorbovane materije se deponuju u manje osetljivim tkivima
• Eliminacija – izlučivanje ZS iz organizma

Digestivno unošenje Želudačno crevni trakt
Respiratorno Feces
unošenje Žuč
Dermalno unošenje
Pluća i alveole Jetra
Koža
Izdahnut
vazduh Krv i limfa
Vezivanj Metabolizam Distribucija slobodnih,

e za vezanih ili
proteine metabolizovanih oblika
Membrane ćelija Bubreg
Receptorske ćelije Kosti Bešika

Masti
Skladištenje
toksina Urin
1
Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković)
8
KOMBINOVANO DEJSTVO ZS
U životnoj sredini su istovremeno prisutne ZS.

Kombinovanje dejstva ZS i kombinovanje sa činiocima
životne sredine.
Nije dovoljno samo poznavanje vrste i količine ZS, već je

potrebno poznavanje njihovog dejstva pri zajedničkom
prisustvu.

NEZAVISNO DEJSTVO
Izvestan broj ZS mogu da

imaju različite efekte ili
delovanje
različite načine delovanja,
a
tako da ne utiču
međusobno jedna na b
drugu.
Koncentracija ZS

POTENCIRANJE – SINERGIZAM
a+b
je dejstvo dve ili više ZS

kada je njihov zajednički a
delovanje
(ukupan) efekat veći od
zbira pojedinačnih
efekata ZS. b
(A+B) > (A) + (B)
Koncentracija ZS
Hemodinamika zagađujućih supstanci (T.

21
Anđelković)
ADITIVNOST DEJSTVA
a+b
kada je je njihov a
delovanje
zajednički (ukupan)
efekat jednak zbiru
pojedinačnih efekata ZS. b
(A+B) = (A) + (B)
Koncentracija ZS

22
Anđelković)
ANTAGONIZAM

kada je njihov zajednički a
delovanje
(ukupan) efekat manji od
zbira pojedinačnih
efekata ZS. b
a+b
(A+B) < (A) + (B)
Koncentracija ZS

23
Anđelković)
ODNOS DOZE I EFEKTA – KLJUČNI KONCEPT
TOKSIKOLOGIJE
• Doza predstavlja masu toksikanta, po jedinici telesne mase

organizma koji je izložen dejstvu toksikanta.
• Odgovor je efekat koji se javlja u organizmu koji je izložen
toksinu.
• Da bi se definisao odnos doza-efekat, neophodno je ustanoviti:
❑ određeni odgovor, kao što je smrt organizma,
❑uslove pod kojima se taj odgovor dobija, kao što je dužina
vremena izlaganja dozi.

+
povoljno optimalno
Delovanje
koncentracija
0
nepovoljno
letalno
letalno
-
Svaka supstanca je otrov. Jedino doza čini da supstanca nije otrov.
UOPŠTENA KRIVA DOZA-EFEKAT
Posmatrajmo specifičan odgovor populacije iste vrste organizama. Pri

relativno niskim dozama, nijedan organizam ne pokazuje efekat (svi su
živi), dok pri višim dozama svi organizmi pokazuju odgovor (svi su mrtvi).
Između se nalazi čitav niz doza pri kojima neki organizmi odgovaraju na
specifičan način dok se na drugim organizmima taj efekat ne manifestuje.
Na taj način se definiše kriva doza-efekat.
Većina doza ne izaziva
primetne efekte sve dok ne
dostigne prag ili graničnu dozu.
Dalje povećavaje doze dovodi do
postupnog pojačavanja efekta sve
dok se ne dostigne maksimalni
efekat.

GRANIČNA DOZA
• Granična doza je najveća doza koja ne izaziva štetne efekte.

• Naziva se maksimalnom netoksičnom dozom (MNTD) – no
observable effect level (NOEL)

• Ispod granične doze, nema efekta po organizam. Glavni
zadatak toksikologije je utvrditi graničnu dozu.
• Potrebno ju je utvrditi za svaku novu supstancu.
• Odnos doze i efekta se objašnjava interakcijom toksikanta i
specifičnih receptora – jačina dejstva je srazmerna količini
receptora koji su zaposeli molekuli toksikanta.
• Mala doza – reaguje mali broj receptora, velika doza – reaguje
veliki broj receptora.

POKAZATELJI TOKSIČNOSTI
LD50 – (letalna doza, srednja doza smrtnosti, dosis letalis) je ona

količina hemijske supstance izražena u odnosu na kilogram
telesne težine, koja pri jednokratnom unošenju u roku od 14
dana uzrokuje uginuće polovine eksponiranih eksperimentalnih
životinja.
LC50 – (letalna koncentracija) je koncentracija para ili gasovitih
supstanci u vazduhu izražena u mg/m3 koja u toku
jednokratnog udisanja u toku 3 sata izazove uginuće polovine
eksponiranih eksperimentalnih životinja.

NAJZNAČAJNIJI NEDOSTACI LD50
❖ veliki broj eksperimentalnih životinja

(Etički komitet)
❖ velike inter i intraindividualne razlike
❖ kao odgovor organizma prati se samo letalitet i to samo pri

unošenju pojedinačne doze
❖ problem ekstrapolacije na čoveka!
30
Doza – efekat (NOEL, NOAEL, LOEL, LOAEL)
31
FEL - Frenk Effect – doza ili nivo ekspozicije koji izaziva
štetne efekte dovodeći do funkcionalnih poremećaja ili
povećane osetljivosti bolesti
LOAEL - Lowest Observable Adverse Effect Level – najniža doza ili

nivo ekpozicije koji izaziva štetne efekte po zdravlje = Doza sa štetnim efektom
LOEL - Lowest Observable Effect Level – najniža doza ili nivo

ekspozicije koji izaziva efekat ali bez značajnog oštećenja zdravlja = Doza sa
efektom
NOAEL - No Observable Adverse Effect Level – najveća doza ili nivo

ekspozicije pri kojoj se ne javljaju štetni efekti po zdravlje = Doza bez štetnog
efekta
(NOAEL može biti jednak LOEL)
NOEL - No Observable Effect Level – najveća doza ili nivo ekspozicije -

bez efekta na normalnu biološku funkciju = Doza bez efekta
32
❑ADI – Acceptable Daily Intake – prihvatljiv dnevni unos
NOAEL
ADI = mg/kg/dan
SF
NOAEL – vrednost dobijena u stidijama hronične toksičnosti na određenoj vrsti
SF – safety factor; najčešće 100 (10x10); 10 – razlike među vrstama, 10 – razlike

unutar vrste
 MPI – Maximum Permissible Intake - maksimalni dozvoljeni unos

MPI = ADI x 70 kg mg/kg/dan
33
RELATIVNE TOKSIČNOSTI (6 NIVOA)
Fugu riba

Bis(2-ethylhexyl)phthalate Malathion Chlordane
2,3,7,8-
Tetrachlorodibenzodio
Heptachlor xin (TCDD)
Parathion

MNOGO Č EŠ Ć I OD LETA LNIH I IREVERZ IBILNIH EF EK ATA
TOK SINA , SU SUBLETA LNI I REVERZ IBILNI EFEK TI.
Margine sigurnosti se koriste u

primeni lekova da bi se ukazalo na
razliku između doze koja daje
željeni terapeutski efekat i
štetan, potencijalno toksičan
efekat.
Ovaj izraz je prisutan i za druge
supstance, kao što su pesticidi, kod
kojih je poželjno da postoji što
veća razlika između doze koja
uništava ciljnu vrstu i one koja šteti
drugim vrstama.

REVERZIBILNOST I IREVERZIBILNOST
DEJSTVA
Subletalne doze većine toksina se eliminišu iz organizma. Ukoliko ne

postoji produženi efekat ekspozicije toksina, efekat toksina je
reverzibilan.
Ukoliko je efekat permanentan, naziva se ireverzibilan.
Ireverzibilan efekat izlaganja toksina ostaje i kad se eliminiše toksin iz
organizma.

HIPERSENZITIVNOST I
HIPOSENZITIVNOST
Osetljivost na određeni toksikant – hipersenzitivnost.
Rezistentnost na određeni toksikant – hiposenzitivnost.
Subjekti u srednjem delu krive doza-efekat – normalni odgovor.
Ove varijacije u odgovoru otežavaju toksikološka ispitivanja – ne
postoji garantovana doza koja daje garantovani odgovor, čak
i u slučaju homogene populacije.
U nekim slučajevima, hipersenzitivnost može biti indukovana.
Nakon jedne ili više doza supstance, subjekat može razviti
ekstremnu reakciju na nju.
Primer, penicilin – alergijski odgovor na antibiotik.

KSENOBIOTICI I ENDOGENE
SUPSTANCE
• Ksenobiotici su supstance koje su strane živom sistemu, a

supstance koje se prirodno javljaju u biološkim sistemima se
zovu endogene supstance.
• Nivo endogenih supstanci mora biti unutar koncentracionog
opsega za normalno odvijanje metaboličkog procesa.
• Nivoi koji su ispod normalnog opsega mogu da rezultuju
odgovorom usled deficita.

Primeri endogenih supstanci su različiti hormoni, glukoza (šećer u krvi) i neki
esencijalni joni metala, Ca2+, K+, i Na+.
Optimalni nivo kalcijuma u krvnom serumu čoveka je u okviru granica 9–9.5
mg/100 ml. Ispod ove vrednosti, usled deficita javlja se hipokalcemija (grčevi
u mišićima). Ukoliko je nivo Ca u serumu iznad 10.5 javlja se hiperkalcemija
– promene u funkciji bubrega.
Normalan
fiziološki efekat
Štetan
efekat
Potencijalno
letalan efekat
Biološki efekat endogene supstance u organizmu koji pokazuje optimalni nivo,

deficit i toksičnost.
4
0
TOKSINI U ORGANIZMU
Procesi kojima organizmi metabolišu ksenobiotike su enzimski katalizovane reakcije
Faze 1 i Faze 2.
Reakcije Faze 1
Lipofilni ksenobiotici u telu podležu reakcijama Faze 1 usled kojih postaju rastvorni u
vodi i reaktivniji usled vezivanja polarnih grupa, kao što su –OH.
Ove reakcije su katalizovane citohrom P-450 enzimskim sistemom koji se nalazi u
endoplazmatičnom retikulumu jetre kičmenjaka.
Lipofilni, slabo rastvorni, Proizvod koji je rastvorljiviji

nemetabolisani i reaktivniji
ksenobiotici

Reakcije Faze 2
se odvijaju kada se endogena
konjugovana supstanca
enzimskim putem veže za
polarne funkcionalne grupe
ksenobiotika (rezultat Faze 1).
Reakcije Faze 2 u kojima enzimi
vezuju konjugovane agense za
ksenobiotike ili neksenobiotike
se nazivaju konjugacione
reakcije.
Nastali konjugacioni proizvod je manje toksičan od polaznog

ksenobiotika, manje rastvoran u mastima pa se i brže eliminiše iz
organizma.
4
2
Glavni konjugacioni agensi i enzimi koji
katalizuju reakcije Faze 2 su glukuronid
(UDP glukuroniltransferaza
enzim), glutation (glutationtransferaza
enzim), sulfat (sulfotransferaza enzim), i
acetil (acetiltransferaza enzim).
Najčešći konjugacioni proizvodi su

glukuronidi. Konjugovana forma
Na primer, ako je ksenobiotik fenol, HXR glukouronida
je HOC6H5, X je O atom, R predstavlja nastala sa ksenobiotikom, HX-
R.
fenil grupu, C6H5.

KINETIČKA I DINAMIČKA FAZA
• Toksikanti se u organizmu metabolišu, transportuju i izlučuju;

pokazuju štetan biohemijski efekat; prouzrokuju
manifestovanje trovanja.
• Obično se ovi procesi dele u dve glavne faze: kinetičku i
dinamičku fazu.

KINETIČKA FAZA
Procesi koji uključuju toksikante ili
Tokom kinetičke faze, toksin ili njegov protoksikante u kinetičkoj fazi.
metabolički prekursor (protoksin)
mogu podleći adsorpciji,
metabolizmu, privremenom
skladištenju, distribuciji i ekskreciji.
Toksin koji je adsorbovan može da
prođe kinetičku fazu nepromenjen,
kao aktivno jedinjenje-roditelj,
metabolisan do detoksifikovanog
metabolita koji se onda
ekskrecijom izbacuje ili konvertovan
do toksičnog aktivnog metabolita.
Ovi procesi se javljaju tokom Faze 1 i
Faze 2.

DINAMIČKA FAZA
• U Dinamičkoj fazi toksin ili

toksični metabolit interaguje
sa ćelijama, tkivima ili
organima u telu kada
prouzrokuju toksičan
efekat. Tri glavne podele
dinamičke faze su:
• Primarna reakcija sa
receptorom ili ciljnim organom
• Biohemijski odgovor
• Efekti koji su uočljivi

PRIMARN A REAKCIJ A U DIN AMIČKOJ FAZI
Toksikant ili aktivni metabolit reaguje sa receptorom. Proces koji vodi
do toksičnog odgovora je iniciran kada se ovakve reakcije odvijaju.
Konverzija benzena do
fenola u jetri

Reverzibilna reakcija koja može da rezultuje u toksičnom odgovoru se vidi na primeru
vezivanja ugljen-monoksida i hemoglobina (Hb) u krvi kada se stvara
karboksihemoglobin (COHb), proces koji smanjuje kapacitet transporta kiseonika,
pri čemu prouzrokuje asfiksiju:
O2Hb + CO →COHb + O2

BIOHEMIJSKI EFEKTI U DINAMIČKOJ FAZI
Vezivanje toksikanta za receptor može da prouzrokuje biohemijski

efekat. Glavni efekti su:
• Poremećaj funkcije enzima, vezivanjem enzima, koenzima, metalnih
aktivatora enzima ili enzimskih supstrata.
• Alteracija membrane ćelije ili nosača u ćelijama membrane
• Interferenca sa metabolizmom ugljenih hidrata
• Interferenca sa metabolizmom lipida koja rezultuje u višku lipidne
akumulacije
• Interferenca sa respiracijom, sveukupni proces kojim se elektroni prenose
na molekulski kiseonik u toku biološke oksidacije energetskih supstrata.
• Zaustavljanje ili interferiranje sa proteinskom biosintezom uticajem na DNK
• Interferiranje sa regulatorskim procesima koji se odvijaju preko hormona ili
enzima.
ODGOVORI NA TOKSINE
• temperatura, puls, brzina disanja i krvni pritisak

• Neuobičajena boja kože, vlažna ili suva koža.
• Neobičan miris kože (HCN).
• Trovanje CNS se manifestuje konvulzijama, paralizom, halucinacijama, ...

ŠTETNO DEJSTVO ZS NA
ORGANIZAM ČOVEKA MOŽE BITI:
• Nadražujuće
• Fibrogeno
• Alergijsko
• Delovanje na kožu
• Toksično
• Mutageno
• Kancerogeno
• Embriotropno
NADRAŽUJUĆE DEJSTVO
ZS mogu da nadražuju oči, nos, gornje disajne puteve, pluća ili

kožu.
NH3 (amonijak) i HCHO (formaldehid) imaju snažno nadražajno
dejstvo, ali ne nanose trajne posledice.
Azotovi oksidi neposredno posle prodiranja u organizam
ispoljavaju neznatno dejstvo, ali za relativno kratko vreme
prouzrokuju čak fatalna oštećenja pluća.

FIBROGENO DEJSTVO
Mnogi oblici prašine prisutni u vazduhu (ugljena, azbestna) mogu

da izazovu fibrozu (rane na plućima).

ALERGIJSKO DEJSTVO
U životnoj sredini nalazi se veliki broj alergena.

Oni u organizam prodiru udisanjem (pneumoalergeni),
namirnicama (alimentarni alergeni) ili kontaktom
(dermatoalergeni).

DELOVANJE NA KOŽU
• Oboljenja kože izazivaju kiseline, baze, rastvarači, deterdženti.

• Industrijski dermatitis

TOKSIČNO DEJSTVO
Prodiranjem otrova u organizam dolazi do trovanja (intoksikacije).

Oblik trovanja zavisi od ekspozicije i apsorbovane količine otrova.
• Akutno trovanje nastaje pri jednokratnom unošenju velike doze
toksične supstance i karakteriše se razvojem trovanja od nekoliko
minuta do maksimalno jednog dana.
• Subakutno trovanje nastaje pri višestrukom unošenju doza manjih
od onih koja prouzrokuju akutno trovanje. Kontinualno dospele
manje doze organizam nije u stanju da eliminiše i dolazi do razvoja
trovanja.
• Hronično trovanje simptomi ovog trovanja razlikuju se od
simptoma akutnih i subakutnih trovanja. Do hroničnog trovanja dolazi
u slučaju unošenja otrova koji poseduju sposobnost akumulacije.

Stepen opasnosti ZS karakteriše se:
- Pragovnom dozom ili koncentracijom,
- Toksično nesmrtonosnom dozom ili koncentracijom –
subletalna,
- Toksično smrtonosnom dozom ili koncentracijom.

TERATOGENI, MUTAGENI,
CANCEROGENI,
I EFEKTI IMUNOG I
REPRODUKTIVNOG SISTEMA
5
8
EMBRIOTROPNO DEJSTVO
Teratogeno dejstvo podrazumeva anomalije u

razvoju ploda, prouzrokovane strukturnim,
funkcionalnim i biohemijskim promenama u
organizmu majke i ploda.
Teratogeno dejstvo se pripisuje velikom broju pesticida,
nekim lekovima i antibioticima.
Embriotoksično dejstvo ZS podrazumeva sniženje
težine i dimenzije embriona ili njegov smrtni ishod.
Embriotoksično dejstvo se pripisuje supstancama:
hloropren, benzen, živa i dr.

TERATOGENEZA
• Teratogeni prouzrokuju anomalije u razvoju ploda,

prouzrokovane strukturnim, funkcionalnim i biohemijskim
promenama u organizmu majke i ploda.
• Obično dolazi do oštećenja ćelija embriona ili fetusa.
• Biohemijski mehanizmi delovanja teratogena se obično
zasnivaju na:
• inhibiciji enzima ksenobioticima,
• deficit esencijalnih supstanci za razvoj fetusa – npr. vitamina,
• alteracija permeabilnosti membrane placente.

MUTAGENO DEJSTVO
Modifikacije su promene izazvane činiocima životne sredine

koje se ne javljaju u sledećoj generaciji. Kada se neka vrsta
podvrgne novim uslovima životne sredine, dolazi do njihovog
adaptiranja usled modifikacionih promena (evolucija).
Mutacije su hemijske promene gena, njihovog broja i redosleda
u hromozomima i one se prenose na sledeće generacije.
Činioci životne sredine koji izazivaju mutacije se zovu
mutageni.

MUTAGENEZA
• Mutageni vrše promenu DNA koje se prenose na sledeće

generacije.
• Mutacije su prirodan proces koji se odvija i u odsustvu
ksenobiotika.
• DNA sadrži azotne baze adenin, guanin, citozin i timin.
• Redosled kojim se baze pojavljuju u DNA određuje prirodu i
strukturu nagrađene RNA, koja se generiše na početku sinteze
novih proteina i enzima u ćelijama.
62

BIOHEMIJA MUTAGENEZE
• Supstitucija, adicija ili delecija baze u DNA menja prirodu nastale

RNA i može da izmeni vitalne životne procese, kao što je sinteza
važnih enzima.
• Ovaj fenomen, koji može biti prouzrokovan ksenobioticima
predstavlja mutaciju.
• Azotasta kiselina, HNO2, je primer hemijskog mutagena koji se često
koristi za izazivanje mutacija kod bakterija. Azotasta kiselina menja
amino grupe baza DNA sa hidroksilnim grupama. Kao rezultat
modifikovana DNA ne vrši funkciju koju bi trebala da vrši, tj.
mutirala je.

BIOHEMIJA MUTAGENEZE
Alkilovanjem sa –CH3 ili –C2H5, koje se vrši na N atomu neke baze u DNA
predstavlja jedan od najčešćih mehanizama koji dovode do mutacije.
Veliki broj mutagenih supstanci mogu da deluju kao alkilujuća sredstva.

Najvažnija od njih su:
dimetilnitrozamin 3,3-dimetil-1-feniltriazin 1,2-dimetilhidrazin metilmetansulfonat

• Alkilovanje se odvija tako što se stvaraju pozitivno
naelektrisane elektrofilne vrste koje se vezuju za elektronima
bogat azot ili kiseonik azotnih baza u DNA. Nastanak ovih vrsta
se obično odvija biohemijskim ili hemijskim procesima. Na
primer, dimetilnitrozamin se aktivira oksidacijom kroz
ćelijski NADPH kada se stvara visoko reaktivni
intermedijer:

• Ovaj proizvod podleže neenzimskim tranzicijama, uz gubitak
formaldehida i stvaranje metil karbokatjona, +CH3, koji može
da metiluje azotnu bazu na DNA.

KANCEROGENO DEJSTVO
Kancer je stanje koje se karakteriše nekontrolisanom

replikacijom i rastom somatskih ćelija organizma.
Agensi životne sredine koji izazivaju nastanak malignog oboljenja
su kancerogeni agensi.
Prema podacima Međunarodne agencije za istraživanje raka
(IARC - The International Agency for Research on Cancer )
evidentirano je 783 kancerogena.

• Kancerogeni agensi se mogu kategorisati na sledeći način:
• Hemijski agensi, kao što su
• Neorganski kancerogeni: neki teški metali i njihova
jedinjenja, radionuklidi.
Organski kancerogeni: PAU, aromatična azo
jedinjenja, nitrozamini, hlorni derivati ugljovodonika.
• Biološki agensi, kao što su retrovirusi
• Jonizujuća radijacija, kao što su X-zraci
• Genetski faktori.

BIOHEMIJA KANCEROGENEZE
Postoje dve glavne

faze u
kancerogenezi:
faza
inicijacije,
faza
prolongacije.
Prikaz procesa kojim kancerogen ili prokancerogen može da

prouzrokuje kancer.

Prirodni kancerogeni koji zahtevaju bioaktivaciju
N-methyl-N-formylhydrazine (from
Griseofulvin (produced by Saffrole (from sassafras)
edible false morel mushroom)
Penicillium griseofulvum)
Veštački kancerogeni koji zahtevaju bioaktivaciju
Vinil hlorid 4-dimetilaminoazobenzen

Benzo(a)piren
Primarni kancerogeni - ne zahtevaju bioaktivaciju
Bis(hlorometil)etar dimetilsulfat Β-propioaceton

etilenimin
7
0
Alkilovane (metilovane) forme azotnih baza
guanina
7
ESTROGENE SUPSTANCE
• Egzogeni estrogeni (egzoestrogeni) su ksenobiotici koji

pokazuju štetan efekat na reproduktivni sistem čoveka i
životinja tako što interferiraju sa estrogenima – ženskim
seksualnim horonima ili prouzrokuju hormonski zavistan
kancer.
• Ftalati, alkilfenoli, organohlorna jedinjenja i PAH su
egzoestrogeni.

ATSDR TOKSIKOLOŠKI PROFILI
Koristan izvor informacija o toksikološkoj hemiji različitih

toksičnih supstanci je dokument koji je izdao
US Departman za javno zdravlje – Agencija za toksične
supstance i registrovanje bolesti
U. S. Department of Health and Human Services,
Public Health Servic –Agency for Toxic Substances and
Disease Registry
ATSDR’s Toxicological Profiles.
http://www.atsdr.cdc.gov/

7
4

Osnove Ekotoksikološke Hemije

Uploaded by

Document Information

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Osnove Ekotoksikološke Hemije

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

OSNOVE EKOTOKSIKOLOŠKE

• Uvod u toksikologiju i toksikološku hemiju

Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 3

Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 4

• Toksikološka hemija je nauka koja se bavi proučavanjem

Toksikologija je nauka o otrovima.

Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 5

Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 6

Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 7

je supstanca sa kojom toksikant može biti asociran (rastvarač

Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 8

Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 9

Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 10

Uslov za nastanak trovanja je

Otrovi u organizam dospevaju:

Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 11

• Ukoliko hemikalija može da prodre kroz kožu, onda

• U kojoj meri će se hemikalija adsorbovati kroz kožu

Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 12

• Većina uobičajenih aerozagađivača (sumpor-dioksid, oksidi

• Smanjena funkcija pluća i povećan mortalitet dovode se u vezu

Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 13

Digestivnim putem prodiru ZS koje su prisutne u hrani i piću.

Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 14

U praksi se čovek retko nalazi izložen ZS koje mogu da prodru u

Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 15

Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 16

• Apsorpcija ZS – dospevanje ZS iz spoljašnje sredine u organizam

Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 17

Vezivanj Metabolizam Distribucija slobodnih,

Membrane ćelija Bubreg

Receptorske ćelije Kosti Bešika

U životnoj sredini su istovremeno prisutne ZS.

Nije dovoljno samo poznavanje vrste i količine ZS, već je

Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 19

Izvestan broj ZS mogu da

Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 20

je dejstvo dve ili više ZS

(A+B) > (A) + (B)

Hemodinamika zagađujućih supstanci (T.

(A+B) = (A) + (B)

Hemodinamika zagađujućih supstanci (T.

je dejstvo dve ili više ZS

Hemodinamika zagađujućih supstanci (T.

• Doza predstavlja masu toksikanta, po jedinici telesne mase

Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 24

Posmatrajmo specifičan odgovor populacije iste vrste organizama. Pri

Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 26

• Granična doza je najveća doza koja ne izaziva štetne efekte.

Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 27

Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 28

LD50 – (letalna doza, srednja doza smrtnosti, dosis letalis) je ona

Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 29

❖ veliki broj eksperimentalnih životinja

❖ velike inter i intraindividualne razlike

❖ kao odgovor organizma prati se samo letalitet i to samo pri

❖ problem ekstrapolacije na čoveka!

LOAEL - Lowest Observable Adverse Effect Level – najniža doza ili

LOEL - Lowest Observable Effect Level – najniža doza ili nivo

NOAEL - No Observable Adverse Effect Level – najveća doza ili nivo

NOEL - No Observable Effect Level – najveća doza ili nivo ekspozicije -

SF – safety factor; najčešće 100 (10x10); 10 – razlike među vrstama, 10 – razlike

 MPI – Maximum Permissible Intake - maksimalni dozvoljeni unos