MENOPAUSE PRACTICE

A Clinician’s Guide
6th Edition
MENOPAUSE PRACTICE
A Clinician’s Guide
6th Edition

The North American Menopause Society

Pepper Pike, Ohio
 Contents
1 Menopause 1
Demografía, estadificación y terminología de la menopausia 1
Etapas del envejecimiento reproductivo 3
Fisiología de la transición a la menopausia 7
Fisiología suprarrenal y menopausia 9
Insuficiencia ovárica primaria y menopausia precoz 12

2. Cambios corporales relacionados con la mediana edad y el envejecimiento 23

Cambios vulvovaginales 23
Peso corporal 24
Cambios en la piel 29
Cambios de cabello 34

2 Vasomotor Symptoms 43
Associate Editor, Rebecca C Thurston, PhD
Prevalence 43
Gita D Mishra, PhD
Etiology 45
Jenifer Sassarini, MBChB, PhD, MRCOG
Treatment 48
Janet S Carpenter, PhD, RN, FAAN
3 Common Genitourinary Symptoms in Midlife Women 57
Associate Editor, Jan L Shifren, MD, NCMP
The genitourinary syndrome of menopause 57
Jan L Shifren, MD, NCMP
Other vulvar and vaginal symptoms 62
Risa Kagan, MD, FACOG, CCD, NCMP
Lower urinary tract and pelvic floor disorders 67
L Elaine Waetjen, MD

4 Other Common Symptoms in Midlife Women 81

Associate Editor, Janet Pregler, MD
Decline in fertility with reproductive aging 81
Nanette F Santoro, MD
Sexual function and dysfunction in midlife women 82
Sheryl A Kingsberg, PhD; Stephanie S Faubion, MD, MBA, FACP, NCMP, IF
Pelvic floor function 90
Susan Kellogg Spadt, PhD, CRNP, IF, FCST, CSC; Elizabeth Kusturiss, MSN, CRNP, IF
Abnormal uterine bleeding 93
Steven R Goldstein, MD, FACOG, CCD, NCMP
Memory impairment 100
Pauline M Maki, PhD
Sleep disturbance 102
Howard M Kravitz, DO, MPH
Headache 107
Jelena M Pavlović, MD, PhD
Arthralgia 111
Fiona M Watt, B Med Sci, MBBS, PhD
Intimate partner violence 116
Ana E Núñez, MD; Minda A Green, MD

5 Diseases Common in Midlife Women 131

Associate Editor, Stephanie S Faubion, MD, MBA, FACP, NCMP, IF
Arthritis 131
Fiona M Watt, B Med Sci, MBBS, PhD
Depression 138
Claudio N Soares, MD, PhD, FRCPC, MBA
Thyroid disease 142
Cynthia A Stuenkel, MD, NCMP
Gallbladder disease 146
Juliana (Jewel) M Kling, MD, MPH
Sexually transmitted infections 147
Michael Policar, MD, MPH

6 Osteoporosis 159
Associate Editor, JoAnn V Pinkerton, MD,
NCMP Michael R McClung, MD
7 Cardiometabolic Disorders in Midlife Women 177
Associate Editor, JoAnn E Manson, MD, DrPH, NCMP
Cardiovascular health 177
Anita M Kelsey, MD, FACC, FASE
Hypertension 185
Karol E Watson, MD, PhD; Marcella Calfon Press, MD, PhD; Tamara B Horwich, MD, MS
Hyperlipidemia 188
Jennifer G Robinson, MD, MPH
Metabolic syndrome, prediabetes, and diabetes 193
Anne Peters, MD

8 Cancers Common in Midlife Women 209

Associate Editor, Joanne Mortimer, MD, FACP
Breast cancer 209
Joanne Mortimer, MD, FACP
Endometrial cancer 214
David F Archer, MD, NCMP
Cervical cancer 219
Daphne Stewart, MD, MS
Ovarian cancer 222
Mihaela Cristea, MD
Lung cancer 224
Idoroenyi Amanam, MD
Colorectal cancer 226
Jun Gong, MD; Marwan Fakih, MD
Skin cancer 232
Jae Jung, MD, PhD

9 Vitamins, Minerals, and Other Dietary Supplements 245

Associate Editor, Wendy Klein, MD, MACP
Government regulation of dietary supplements 245
Bruce Patsner, MD, JD
Vitamins and combination multivitamin supplements 249
Denise M Millstine, MD
Mineral supplements 257
Jeri W Nieves, PhD
Other dietary supplements 264
Denise M Millstine, MD; Heather E Fields, MD
10 Prescription Therapies277
Associate Editor, James H Liu, MD,
NCMP Contraceptives 277
Rebecca H Allen, MD, MPH; Carrie A Cwiak, MD, MPH; Andrew M Kaunitz, MD, NCMP
Estrogen therapy and estrogen-progestogen therapy 284
JoAnn V Pinkerton, MD, NCMP
Bioidentical hormone therapy 304
JoAnn V Pinkerton, MD, NCMP
Selective estrogen receptor modulators 306
James H Liu, MD, NCMP
Guidelines for prescribing statin therapy in postmenopausal women 309
Sheila Sahni, MD; Karol E Watson, MD, PhD

Appendix: How to Evaluate Scientific Literature 319

Index 325
Continuing Medical Education Evaluation 339
 Menopause

1
Menopause
Menopause Demographics, Staging, and Terminology
Cada mujer que sobrevive a la mediana edad experimentará la menopausia, normalmente entre los 40 y los 58 años. Se
prevé que en todo el mundo las poblaciones envejecerán en las próximas décadas, con un número de mujeres de 50 años o
más se espera que crezca significativamente. En 1990, 471 millones de mujeres en todo el mundo tenían al menos 50 años.
En 2015, esta cifra aumentó un 82,6 % en todo el mundo (861 millones en 2015), lo que corresponde a un aumento del 2,4 %
anual en promedio. Para el año 2020, se estima que el número de mujeres estadounidenses que tendrán al menos 50 años
será de 64 millones. Se espera que esta cifra aumente a cerca de 90 millones para 2060. La esperanza de vida general de las
mujeres estadounidenses es 81,2 años, que no ha cambiado desde 2012. la probabilidad de supervivencia entre los 50 y los
80 años en las mujeres estadounidenses se estimó en 67,2% en 2013; Mujeres estadounidenses Climateric.

DEFINICIONES:

La menopausia marca una etapa importante en la vida de la mujer, caracterizada por cambios en los patrones de sangrado,
niveles de hormonas, composición corporal y bienestar psicosocial. Un sistema de estadificación reproductiva estándar y
una terminología de menopausia universalmente aceptada son fundamentales para mejorar la comprensión de los médicos
e investigadores sobre este evento inevitable.

En 2001, el Taller sobre Etapas del Envejecimiento Reproductivo (STRAW) estableció una terminología básica y un sistema
de estadificación para caracterizar los últimos 10 a 15 años del envejecimiento reproductivo de una mujer.

STRAW fue perfeccionado en 2011 para incluir ajustes basados en datos al original sistema de puesta en escena
(STRAW+10)

Actualmente se considera que STRAW+10 es el estándar de oro para caracterizar el envejecimiento reproductivo, desde los
años reproductivos hasta la menopausia. Divide el proceso continuo del envejecimiento reproductivo en siete etapas: cinco
antes y dos después del último período menstrual (Figura 1)

EL CLIMATRIO El término climatérico se ha definido como el período de cambios endocrinológicos, somáticos y

psicológicos transitorios que ocurren en el momento de la menopausia. El término a veces se utiliza indistintamente con
perimenopausia.

Menopausia precoz y menopausia tardía.

Menopausia precoz y menopausia tardía son términos vagos que pueden usarse para describir la menopausia que ocurre antes o
después dentro del rango normal de edades en el período menstrual final (FMP). La menopausia suele considerarse temprana
cuando la FMP ocurre antes de los 45 años y tardía cuando ocurre después de los 54 años.
CHAPTER 1

Posmenopausia temprana y posmenopausia tardía.
STRAW+10 clasificó a las mujeres posmenopáusicas
como posmenopáusicas tempranas si se encuentran
dentro de los 8 años de su FMP; de lo contrario, se
clasifican como posmenopausia tardía. A diferencia de
las mujeres posmenopáusicas tempranas, las tardías las
mujeres experimentan cambios más limitados o nulos en
la función endocrina reproductiva, pero mayores efectos
del proceso de envejecimiento somático.
Induced menopause. La menopausia inducida se
define como el cese de la menstruación que se
produce después de la extirpación quirúrgica de
ambos ovarios (ooforectomía bilateral, con o sin
histerectomía) o de la ablación iatrogénica de la
función ovárica (mediante quimioterapia, radiación
pélvica u otras formas de toxicidad ovárica). La
ooforectomía bilateral es la causa más común de
menopausia inducida.
Menopause transition. Transición a la menopausia.
Según STRAW+10, la transición a la menopausia se
define como el momento anterior al FMP en el que
el ciclo menstrual se vuelve variable o comienzan
otros síntomas relacionados con la menopausia.
SegúnFigure
el grado
1. The de variabilidad
Stages of Reproductivedel ciclo
Aging menstrual,
Workshop + 10 Staging System
Menarche
las mujeres podrían clasificarse como en el ciclo
menstrual temprano (7 o más días). diferencia
persistente en la duración del ciclo con respecto al ciclo
normal anterior) o etapas de transición tardías (60 o más
días de amenorrea, observadas al menos una vez).
Natural menopause. La menopausia natural se define
como el cese permanente de la menstruación debido
a la pérdida de la actividad folicular ovárica. La
aparición de la menopausia natural sólo puede
determinarse retrospectivamente después de 12
meses consecutivos de amenorrea después de la
FMP. Para algunas mujeres, los criterios de sangrado
menstrual no pueden usarse para definir la
menopausia, y el diagnóstico puede respaldarse con
criterios que incluyen antecedentes de ooforectomía
bilateral, síntomas o medición de marcadores
endocrinos.
Perimenopause. El término perimenopausia significa
literalmente "alrededor de la menopausia". Comienza
con la aparición de irregularidades del ciclo
intermenstrual (±7 días) u otros síntomas relacionados
con la menopausia y se extiende más allá del FMP hasta
los 12 meses poster.
FMP (0)

Stage −5 −4 −3b −3a −2 −1 +1a +1b +1c +2

Terminology MENOPAUSE
REPRODUCTIVE TRANSITION POSTMENOPAUSE
Early Peak Late Early Late Early Late

Perimenopause
Duration variable variable 1-3 2 (1+1) 3-6 Remaining
lifespan
PRINCIPAL CRITERIA
Menstrual Variable to Regular Regular Subtle Variable Interval of
cycle regular changes in length amenorrhea of
flow/ length Persistent ≥60
≥7-day Days
difference in
length of
consecutive
cycles

SUPPORTIVE CRITERIA
Endocrine
FSH Low Variablea Variablea >25IU/Lb Variablea Stabilizes
AMH Low Low Low Low Low Very low
Inhibin B Low Low Low Low Very low
Antral follicle Low Low Low Low Very low Very low
count

DESCRIPTIVE CHARACTERISTICS
Symptoms Vasomotor Vasomotor Increasing
symptoms symptoms symptoms of
Likely Most likely urogenital atrophy
indicates elevated.
a. Blood draw on cycle days 2-5.
b. Approximate expected level based on assays using current international pituitary standard. Abbreviations: AMH,
antimüllerian hormone; FMP, final menstrual period; FSH, follicle-stimulating hormone. Adapted from Harlow SD, et al.9 ©
North American Menopause Society.
 Menopause

2
los 12 meses posteriores a la menopausia.

Postmenopause. El término posmenopausia se refiere a la etapa de la vida posterior a la menopausia.

Menopausia prematura/Insuficiencia ovárica prematura/Insuficiencia ovárica primaria.

Todos esto términos se refieren a la menopausia que ocurre antes de los 40 años. Debido a que el cese prematuro de la
función ovárica puede no ser siempre permanente y debido a la implicación negativa del término "fracaso", la
insuficiencia ovárica primaria (IPO) ha surgido como la terminología preferida. Varios estudios, incluido el Estudio
sobre la salud de las mujeres en todo el país (SWAN), indican que el porcentaje de mujeres estadounidenses que
experimentan POI es aproximadamente el 1%. Aplicando esta estimación del 1% al número proyectado de mujeres
estadounidenses que tendrán entre 15 y 44 años en 2020 (aproximadamente 65 millones), aproximadamente 650.000
mujeres estadounidenses experimentarán POI. Este número aumentará a casi 730.000 mujeres para 2060.2 La Sociedad
Norteamericana de Menopausia y el Congreso Americano de Obstetras y Ginecólogos han recomendado que ya no se
utilice el término insuficiencia ovárica prematura

Premenopause. El término premenopausia se refiere a la etapa de la vida que precede a la menopausia.

A medida que la mujer atraviesa la menopausia, ocurren varias alteraciones físicas y psicológicas. Las
mujeres y sus proveedores de atención médica pueden enfrentar el desafío de distinguir los cambios
relacionados con la menopausia de los atribuibles al envejecimiento normal. Varios sistemas endocrinos
manifiestan cambios relacionados con la edad que pueden o no aparecer durante la transición a la
menopausia. Además, los trastornos médicos concurrentes como la obesidad, la diabetes mellitus (DM), la
dislipidemia, las enfermedades de la tiroides y la hipertensión a menudo se desarrollan durante la
mediana edad y pueden influir en el envejecimiento reproductivo

Stages of Reproductive Aging

El envejecimiento es un proceso de deterioro de las funciones fisiológicas natural, relacionado con el tiempo,
determinado genéticamente y modificado ambientalmente.

Las mujeres nacen con un número finito de ovocitos que disminuye a lo largo de su vida. Los ovarios de un feto
femenino contienen de 6 a 7 millones de ovocitos aproximadamente a las 20 semanas de gestación, de 1 a 2 millones al
nacer y de 300 000 a 500 000 al inicio de la pubertad. Se ovularán entre 400 y 500 ovocitos, pero la mayoría de los
ovocitos se pierden por apoptosis. La pérdida de ovocitos por la ovulación y la atresia caracterizan el envejecimiento
reproductivo. Aunque la menopausia se define en última instancia por el agotamiento folicular ovárico, varias
observaciones sugieren que los mecanismos anormales de retroalimentación positiva del estradiol y un aumento
atenuado de la hormona luteinizante (LH) contribuyen al envejecimiento reproductivo, independientemente de la
insuficiencia ovárica. El amplio rango de edad en el que se inicia la menopausia ocurre (40-58 años) indica que la edad
cronológica no es un predictor útil de la senescencia reproductiva. A pesar de las mejoras en la longevidad general, la
senescencia reproductiva ocurre antes que el fallo de otros sistemas orgánicos. Para proporcionar nomenclatura y
fomentar la coherencia en la investigación y los informes, se necesita una definición estandarizada de envejecimiento
reproductivo basada en criterios de sangrado del ciclo menstrual y niveles de hormona estimulante del folículo (FSH).
fue propuesto inicialmente por STRAW en 2001 y posteriormente fue validada, En 2011, el taller multidisciplinario y
multinacional STRAW+10 reevaluó los criterios para el sistema de estadificación e incorporó nuevos datos
relacionados con FSH, folículo antral (AFC), hormona antimülleriana (AMH) e inhibina B, así como evidencia sobre
cambios posmenopáusicos en los niveles de FSH y estradiol.

Datos de varios estudios de cohortes sobre mujeres de mediana edad (SWAN, el Programa de investigación Tremin
sobre la salud de la mujer, el Proyecto de salud de las mujeres de mediana edad de Melbourne, el Estudio de salud de
las mujeres de mediana edad de Seattle, el Estudio metabólico y de salud ósea de Michigan, los modelos
CHAPTER 1
biodemográficos de envejecimiento reproductivo y el Penn Ovarian Aging Study) fueron analizados y adoptados por
consenso. Los criterios del ciclo menstrual siguen siendo los criterios de estadificación más importantes. La
estadificación STRAW+10 es aplicable a las mujeres independientemente de su demografía, edad, índice de masa
corporal (IMC) y características de estilo de vida. Se aplican consideraciones especiales a algunas situaciones clínicas.
El curso del envejecimiento reproductivo en mujeres con IOP en comparación con el de mujeres sanas parece ser más
variable, incluidos posibles episodios de reanudación de los ciclos menstruales.

Los criterios del ciclo menstrual no se pueden aplicar a mujeres que no tienen ciclos menstruales regulares. Los
criterios de sangrado menstrual tampoco pueden usarse para estadificar mujeres después de una histerectomía o
ablación endometrial; por lo tanto, el envejecimiento reproductivo puede evaluarse mediante marcadores endocrinos.
Sin embargo, no se recomienda la evaluación endocrina durante al menos 3 meses después de la cirugía, dado que los
niveles de FSH pueden elevarse transitoriamente después de la cirugía pélvica.

El grupo de redacción de STRAW+10 reconoció desafíos particulares en la evaluación del envejecimiento reproductivo
en mujeres con enfermedades crónicas y aquellas que reciben quimioterapia.
El sistema de estadificación STRAW+10 tiene siete etapas, cada una con criterios clínicos, parámetros endocrinos y
marcadores característicos del envejecimiento reproductivo específicos. Cinco etapas preceden y dos vienen después
del período menstrual final. Las etapas −5 a −3 comprenden el intervalo reproductivo; −2 a −1, la transición a la
menopausia; y +1 a +2, posmenopausia (Figura 1).Hay que destacar que no todas las mujeres sanas siguen este patrón.
La mayoría de las mujeres pasan de una etapa a la siguiente; sin embargo, hay mujeres que pueden avanzar y
retroceder entre etapas o saltarse una etapa.

Etapas reproductivas
(PAJA+10 etapas −5, −4, −3b y −3a)
La fase reproductiva incluye tres etapas: temprana (etapa −5), pico (etapa −4) y tardía (etapas −3b y −3a). La
menarquia se considera la entrada a la etapa −5. Por lo general, se necesitan varios años para asumir ciclos
menstruales regulares, que luego deberían ocurrir cada 21 a 35 días durante varios años y es un hito de las
etapas −4 y −3b.
La etapa reproductiva tardía (etapa STRAW+10 −3) marca el momento en que la fecundidad comienza a
disminuir y una mujer puede comenzar a notar cambios en sus ciclos menstruales.9 Los cambios endocrinos
críticos relevantes para la fertilidad ocurren antes de que se noten los cambios en el ciclo menstrual. La etapa
reproductiva tardía se ha dividido en dos fases: −3b y −3a.
En −3b, la fase anterior, los ciclos menstruales y la FSH de la fase folicular temprana permanecen normales.
Sin embargo, la AMH y la AFC son bajas. La mayoría de los estudios sugieren que la inhibina B también es
baja.19-21
La etapa reproductiva tardía (etapa -3a) se caracteriza por cambios sutiles en el flujo y la duración del ciclo
menstrual, con una frecuencia cada vez mayor de ciclos más cortos, niveles variables de FSH y otros
marcadores del envejecimiento ovárico bajos.

Evaluación endocrina y ecográfica.

La FSH del día 3 del ciclo es la prueba de reserva ovárica más utilizada.22 El aumento de FSH contribuye al
avance de los folículos que salen de la fase de reposo. El nivel de estradiol en la fase folicular temprana es
normal o elevado. La expresión de aromatasa aumenta con la edad en mujeres que realizan ciclos regulares y
compensa la conocida disminución relacionada con la edad en el número de células de la granulosa en el
folículo dominante.23 Por lo tanto, la FSH debe interpretarse junto con un nivel de estradiol. El estradiol
elevado puede suprimir la FSH, dando niveles de FSH "falsamente" normales. sf La hormona antimülleriana
es producida por las células granulosas de los folículos antrales pequeños y preantrales, muchos de los cuales
no se miden mediante ecografía. Su aplicación clínica más importante se basa en su capacidad para
representar el número de folículos preantrales y antrales24 y predecir la respuesta a la hiperestimulación
ovárica25 o evaluar el daño iatrogénico (radiación, quimioterapia, embolización de la arteria uterina y cirugía
ovárica) a la reserva del folículo ovárico. 26 Los niveles de la hormona antimülleriana capturan datos
cuantitativos pero no cualitativos sobre la reserva ovárica. La disminución de la calidad de los ovocitos
dependiente de la edad puede estar relacionada con varios factores: deterioro de la integridad y función del
huso meiótico; deterioro del proceso de selección, permitiendo que ovocitos de mala calidad se desarrollen
 Menopause
hasta el folículo dominante; daño acumulativo al ovocito con la edad; y disminución de la calidad de las
células de la granulosa.27-29
Los datos sobre la relación entre la AMH y la fertilidad natural en diferentes etapas de la vida reproductiva
son limitados. Un gran estudio demostró que los niveles de AMH no estaban asociados con la fertilidad
(tiempo transcurrido hasta el embarazo) en parejas sin un diagnóstico de infertilidad que intentaban
concebir.30 Por lo tanto, no se recomienda la prueba de reserva ovárica como herramienta de detección para
predecir la infertilidad en la población general.
La información sobre los niveles de AMH a lo largo de la vida reproductiva femenina proviene
principalmente de datos agregados de varios estudios.31-33 Un modelo muestra que la concentración
máxima de AMH se observa a los 24,5 años, con una fuerte correlación entre la AMH y el número de
folículos. desde el momento de los niveles máximos hasta la menopausia.32 Sin embargo, desde el
nacimiento hasta el momento de los niveles máximos de AMH, es posible que los niveles más bajos no se
correlacionen con el número de folículos. Por lo tanto, se recomienda cautela al interpretar los niveles de
AMH en niñas y mujeres menores de 25 años.34
Existe una alta variabilidad interindividual en la AMH secundaria a las diferencias significativas en el número
de folículos pequeños. La mayoría de los estudios demuestran AMH relativamente estable durante todo el
ciclo menstrual; sin embargo, algunos estudios sugieren que la variabilidad intraciclo puede ser algo mayor
en mujeres más jóvenes con niveles altos en comparación con mujeres mayores con niveles más bajos.35
Los niveles de hormona antimülleriana también pueden verse influidos por el uso de hormonas exógenas.
Esto debe tenerse en cuenta al interpretar los valores en el entorno clínico. Como se ha demostrado en varios
estudios, los niveles de AMH pueden ser entre un 29,8% y un 50% más bajos en usuarias de anticonceptivos
hormonales y pueden aumentar después de su interrupción.36-40 De manera similar, también se han
observado niveles más bajos de AMH durante el embarazo, especialmente en el segundo y tercer trimestre.
Los datos disponibles son contradictorios en términos de la relación entre AMH, IMC y tabaquismo.42 Se han
observado algunas variaciones étnicas, y las mujeres blancas tienen niveles de AMH más altos que las
mujeres negras e hispanas.
El recuento de folículos antrales, definido por el número de folículos detectables por ecografía de 2 mm a 10
mm, y la AMH son marcadores útiles de la respuesta ovárica a la estimulación ovárica controlada.43 Los
folículos antrales son sensibles a la FSH. Se correlacionan con el número de folículos primordiales y se
considera que representan el conjunto de folículos disponibles. A pesar de la fuerte correlación entre AFC y
AMH, proporcionan información complementaria y no deben interpretarse de manera intercambiable. El
recuento de folículos antrales demuestra el número de folículos viables, que potencialmente están perdiendo
la capacidad de producir AMH pero responderán a las gonadotropinas y a la cohorte de folículos atrésicos no
viables, mientras que la AMH proporciona información sobre cantidades muy pequeñas, parcialmente no
medidas por ultrasonido, y folículos no atrésicos.

Transición a la menopausia (STRAW+10 etapas −2 y −1)

La transición a la menopausia se caracteriza por la irregularidad del ciclo menstrual, lo que refleja un
aumento en la variabilidad de la secreción hormonal y una ovulación inconsistente.45 La transición culmina
con la menopausia, el cese completo de la menstruación. No existe un marcador endocrino específico de la
transición temprana o tardía46.
Transición a la menopausia temprana (etapa −2)
De acuerdo con la clasificación STRAW original y la Colaboración ReSTAGE,8,15,16 el inicio formal de la
transición a la menopausia temprana tal como se define en STRAW+10 está marcado por una diferencia
persistente de 7 días o más en la duración de ciclos consecutivos.9 La persistencia se define como la
recurrencia dentro de los 10 ciclos del primer ciclo de duración variable. Los ciclos en la transición a la
menopausia temprana también se caracterizan por niveles elevados pero variables de FSH en la fase folicular
temprana y niveles bajos de AMH y AFC.

Transición tardía a la menopausia (etapa −1) Según STRAW+10 y consistente con los criterios
originales STRAW y ReSTAGE para la transición tardía a la menopausia son 60 o más días consecutivos de
amenorrea.9 Un episodio de este tipo es suficiente para estadificar a mujeres de 45 años y mas viejo. Para las
mujeres de 40 a 44 años, la recurrencia de un episodio de amenorrea de 60 días o más en un año mejora la
predicción de la entrada en la transición tardía a la menopausia. Los ciclos menstruales se caracterizan por
 CHAPTER 1
mayor variabilidad en la duración del ciclo, fluctuaciones extremas en los niveles hormonales y mayor
prevalencia de anovulación. Los niveles de FSH fluctúan entre la posmenopausia y los consistentes con las
etapas reproductivas. Un nivel sérico de FSH de 25 UI/L o superior en una extracción de sangre aleatoria se
ha incorporado a los criterios de clasificación STRAW+10 como marcador independiente de la transición
tardía a la menopausia. Se estima que esta etapa durará, en promedio, de 1 a 3 años.

Implicaciones clínicas
Una explicación para los niveles elevados de estradiol sérico durante algunos ciclos en la transición a la
menopausia refleja un fenómeno fisiológico denominado evento lúteo fuera de fase (LOOP) (Figura 2).22,47 En
un ciclo LOOP, que ocurre en aproximadamente uno de cada cuatro ciclos en mujeres estudiadas durante la
transición a la menopausia temprana (y aproximadamente un tercio de las mujeres en la transición a la
menopausia tardía), los niveles elevados de FSH son adecuados para reclutar un segundo folículo durante la
fase lútea de un ciclo en curso.22 Reclutamiento de un segundo folículo produce un aumento similar a una fase
folicular en la secreción de estradiol superpuesto a la fase lútea media o tardía del ciclo ovulatorio en curso. Los
niveles de FSH caen a niveles reproductivos medios durante las fases menstrual y folicular del ciclo posterior, y
los niveles de estradiol alcanzan su punto máximo durante la fase menstrual posterior. Simultáneamente con
elevaciones persistentes de estradiol se producen caídas marcadas en la progesterona lútea. Aproximadamente
la mitad de las veces, se produce un aumento de LH y la ovulación dentro de los primeros 5 días del ciclo.
Como resultado, la duración final del segundo ciclo es inusualmente corta (<21 días). Si no ocurre la ovulación,
los niveles de estradiol caen hasta el inicio de una nueva fase folicular, y el ciclo resultante es más largo que el
promedio (>36 días).
La sobreproducción de estradiol por una cohorte ampliada de folículos reclutados o un ciclo LOOP puede
provocar mastalgia, migraña, menorragia, crecimiento de fibromas uterinos o hiperplasia endometrial. La
conversión de andrógenos en estrógenos a través de la aromatización aumenta con la edad y el peso corporal,
otro mecanismo que resulta en niveles elevados de estradiol durante la transición a la menopausia.48 Las
mujeres con una transición a la menopausia más prolongada pueden experimentar una mayor exposición a
estrógenos sin oposición y un mayor riesgo de cánceres reproductivos. 49
A pesar de la reducción de la fertilidad con el envejecimiento reproductivo, las mujeres deben ser conscientes
de que el embarazo puede ocurrir hasta la menopausia, al menos según la dinámica hormonal de los ciclos
menstruales que se han observado. En un estudio sobre la transición a la menopausia, el 25% de todos los ciclos
de más de 60 días fueron ovulatorios.50 El día promedio de ovulación ocurrió el día 27 del ciclo. En otros
estudios, aproximadamente entre el 40% y el 60% de los ciclos fueron anovulatorios,45 pero es posible que se
liberen varios ovocitos durante otros ciclos, lo que tal vez explique la mayor incidencia de gemelos nacidos de
mujeres de mediana edad. La evaluación de la dinámica del ciclo menstrual en mujeres que se acercan a la
menopausia en SWAN indicó que un patrón ovulatorio está presente en la mayoría de los ciclos hasta el
momento del FMP.51
A medida que las mujeres avanzan en la transición a la menopausia, el número de ciclos anovulatorios
aumenta.52 Como se anticipó, los niveles de progesterona son bajos durante los ciclos anovulatorios. Las
medidas de la secreción general de progesterona muestran una disminución lineal desde las etapas −3 a −1 de
STRAW+10 y
+1.50,52 En otros estudios, los niveles de progesterona se reducen al final de la transición a la menopausia o no
se reducen en absoluto en los ciclos ovulatorios.45,53
Los niveles de estradiol también varían: en ciclos anovulatorios que terminaron en sangrado, los niveles de
estradiol son comparables a los de mujeres que habían ovulado. En ciclos sin sangrado, los niveles de estradiol
son bajos, aproximadamente un tercio del nivel característico de los ciclos ovulatorios. Las mujeres obesas
tienen más probabilidades de tener ciclos anovulatorios caracterizados por niveles altos de estradiol.52,54 Las
mujeres obesas también tienen más probabilidades de tener niveles de estradiol premenopáusicos más bajos
pero más altos después de la menopausia en comparación con las mujeres de peso normal.55,56
Las mujeres de diferentes grupos étnicos demuestran patrones similares de cambios hormonales con la
transición a la menopausia, pero la concentración de hormonas difiere.57 Las mujeres chinas y japonesas tienen
niveles de estradiol más bajos que las mujeres blancas, negras e hispanas. Las concentraciones de FSH son más
altas en las mujeres negras que en las mujeres de otras etnias. Las diferencias étnicas son independientes del
estado de menopausia.
El proyecto longitudinal Melbourne Women's Midlife Health Project que siguió a las mujeres durante la
transición a la menopausia demostró que los niveles de testosterona no cambiaban con el tiempo.58 Otros
 Menopause
estudios que evalúan las concentraciones de testosterona durante la transición a la menopausia presentan datos
contradictorios.

Figure 2. A Luteal Out-of-Phase (Loop) Event

Abbreviations: E2, estradiol; EMT, early menopause transition; LMT, late menopause transition.
From Hale GE, et al.22 © North American Menopause Society.

En un pequeño estudio, se encontró que el aumento a mitad del ciclo de testosterona libre y androstenediona, característico de las
mujeres más jóvenes (19-37 años), que practican ciclismo regularmente, estaba constante y significativamente ausente en mujeres
mayores (43-47 años), que practican ciclismo regularmente. .59 Los niveles totales de testosterona y la globulina transportadora de
hormonas sexuales (SHBG) no difirieron significativamente en ninguna etapa del ciclo entre mujeres mayores y más jóvenes. Los
datos del Estudio Rancho Bernardo sugieren que la reducción de los niveles de testosterona en la menopausia puede ser
transitoria y seguida de una normalización en las mujeres mayores.60 En un gran estudio transversal australiano, se demostró
que los niveles séricos de andrógenos disminuyen con la edad desde la etapa reproductiva temprana. años sin cambiar en la
transición a la menopausia.61 Como en el estudio de Rancho Bernardo, los niveles de testosterona aumentaron ligeramente
durante la séptima década de la vida. En el Melbourne Women's Midlife Health Project, la transición a la menopausia se asoció
con una caída en los niveles de SHBG.58 Durante los 4 años anteriores a la menopausia y los 2 años posteriores a la menopausia,
los niveles de SHBG disminuyeron aproximadamente un 40 %. El mayor cambio se produjo dos años antes de la menopausia y
coincidió con una disminución dramática del estradiol sérico. Los niveles reducidos de SHBG alteran el índice de andrógenos
libres, calculado como la relación entre testosterona y SHBG. El índice aumenta casi un 80% durante la transición a la
menopausia, y el cambio máximo se produce. Anillo 2 años antes de la FMP.

Post menopausia
(PAJA+10 etapas +1a, +1b, +1c y +2)
El sello distintivo del inicio de la posmenopausia es el FMP. No existe un único marcador endocrino específico de la
posmenopausia.
Posmenopausia temprana (etapas +1a, +1b y +1c)
Durante los primeros 2 años de la posmenopausia temprana, la FSH continúa aumentando y el estradiol continúa
disminuyendo.9 El estadio STRAW +1a se define como los 12 meses posteriores a la FMP, que también se define como el
CHAPTER 1
final de la perimenopausia. La etapa +1b abarca el segundo año posmenopáusico y finaliza en el momento en que los niveles
de FSH y estradiol comienzan a estabilizarse. Los síntomas vasomotores (VMS) tienen mayor probabilidad de ocurrir
durante las etapas +1a y +1b, que en general duran 2 años. Durante el período de 3 a 6 años definido como etapa +1c, los
niveles altos de FSH y los niveles bajos de estradiol se estabilizan.
Posmenopausia tardía (etapa +2)
La etapa +2 comienza de 5 a 8 años después del FMP y continúa durante el resto de la vida.9 Los cambios adicionales en la
función endocrina reproductiva son limitados y predomina el envejecimiento somático. Esta fase se caracteriza por un
aumento de los síntomas genitourinarios; sin embargo, algunos estudios demostraron disminuciones en el nivel de FSH en
mujeres más ancianas.
Los hallazgos endocrinos durante la posmenopausia incluyen niveles elevados de FSH y LH, con niveles de FSH
consistentemente superiores a 20 mUI/ml a partir de aproximadamente 4 años después de la menopausia. Los niveles de
estradiol posmenopáusicos oscilan entre 10 pg/ml y 25 pg/ml, y los niveles de estrona promedian 30 pg/ml, pero pueden ser
más altos en mujeres obesas porque la aromatización aumenta en proporción al volumen del tejido adiposo.62
Las elevaciones transitorias de estradiol en mujeres posmenopáusicas pueden reflejar actividad en un folículo residual, pero
dicha actividad generalmente no produce ovulación. Sin embargo, se ha informado formalmente al menos un caso de este
tipo,63 y muchos médicos pueden dar fe de que al menos una mujer describió un ciclo menstrual “normal” acompañado de
molimina premenstrual y un patrón normal de sangrado menstrual después de la menopausia. Sin embargo, estos episodios
constituyen hemorragia posmenopáusica no programada y, como tales, deben evaluarse formalmente.
El ovario posmenopáusico continúa produciendo androstenediona y testosterona. Los niveles más altos de andrógenos en
algunas mujeres posmenopáusicas podrían reflejar hiperplasia del estroma ovárico y luteinización.64
En el Estudio Rancho Bernardo, las mujeres de 50 a 89 años con ovarios intactos tenían niveles totales de testosterona que
aumentaban con la edad, alcanzando niveles premenopáusicos a los 70 años, con niveles relativamente estables a partir de
entonces.60 En un informe del Estudio de Salud Cardiovascular, los niveles totales de testosterona Los niveles de
testosterona disminuyeron con la edad hasta los 80 años, mientras que los niveles de testosterona libre no variaron con la
edad.65 La etnia blanca, el IMC más bajo, el estrógeno oral y el uso de corticosteroides se asociaron con niveles más bajos de
testosterona en mujeres mayores de 65 años.
La menopausia quirúrgica da como resultado niveles más bajos de testosterona. En el estudio de Rancho Bernardo, las
mujeres que se habían sometido a ooforectomía bilateral con histerectomía tenían niveles de testosterona que no variaban
con la edad y eran entre un 40% y un 50% más bajos que los niveles en mujeres con útero y ovarios intactos.
Fisiología de la transición a la menopausia
El eje hipotalámico-pituitario-ovárico (HPO) sufre una serie de cambios a medida que una mujer atraviesa
la menopausia. El principal impulsor del cambio es el agotamiento folicular ovárico, que comienza incluso
antes del nacimiento y resulta en una pérdida progresiva y exponencial de folículos a lo largo de la vida de
la mujer.11,66 La disfunción folicular precede a la agotamiento casi completo que ocurre en la menopausia,
y se han descrito varios patrones de cambio junto con una progresión general.
El ciclo menstrual normal en la mitad de la vida reproductiva.
Un ciclo menstrual ideal tiene una duración de 28 días, con una fase folicular que dura 14 días y una fase
lútea que también dura 14 días (Figura 3). Los niveles de FSH en la fase folicular temprana aumentan
ligeramente, lo que inicia una ola de foliculogénesis. A medida que se selecciona un folículo dominante, el
estradiol aumenta exponencialmente hasta el pico de mitad del ciclo (día 13). Este pico de estradiol inicia
un aumento de LH y, en menor medida, de FSH el día 14. El aumento de LH completa el proceso de
ovulación y formación del cuerpo lúteo, y la producción de progesterona aumenta dramáticamente en el
transcurso de la fase lútea, alcanzando un máximo en alrededor de los días 20 a 22 y disminuyendo
posteriormente en ausencia de embarazo. Todos estos eventos hormonales cardinales se ven afectados por
los cambios de la transición a la menopausia.
La transición temprana (etapa STRAW+10 −2) La transición temprana puede conceptualizarse
mejor como un estado de “fallo compensado” del eje HPO. La disminución en el número de folículos y el
tamaño de la cohorte de folículos da como resultado una reducción en la inhibina B y AMH circulantes, las
cuales son productos de las células de la granulosa y ayudan a restringir el crecimiento de los folículos.67
En la vida reproductiva temprana, los niveles más altos de AMH y La inhibina B ayuda a proteger todo el
conjunto de folículos del ovario y limita el número de folículos en el “conjunto de crecimiento” cada mes,
evitando que una mujer ovule todos sus folículos ováricos en tan solo unos pocos ciclos menstruales.68
Con el envejecimiento, la pérdida de la inhibina B libera FSH de la restricción inhibidora, lo que permite el
crecimiento del grupo de folículos restante y disminuido.67 La pérdida de AMH también libera los
 Menopause
folículos ováricos primordiales de la inhibición del crecimiento, un mecanismo que se ha demostrado en el
ratón68 y se ha implicado en los humanos.69 Aunque estos dos cambios en la secreción hormonal hacen
que haya más folículos disponibles para la ovulación y mantengan el ciclo regular, pero lo hacen a costa de
una atresia folicular acelerada.66 La transición temprana a la menopausia se caracteriza por un aumento en
la irregularidad del ciclo de 7 o más días o una ocasion. - período menstrual “saltado” sin amenorrea de 60
días o más de duración.9 En esta parte de la transición, las mujeres no tienen niveles consistentemente
bajos de estradiol, aunque algunos de los síntomas clásicos de la menopausia comienzan a aumentar en
prevalencia. La FSH y el estradiol de la fase folicular están elevados de forma intermitente y, a veces, el
estradiol de la fase lútea puede estar elevado en comparación con mujeres de edad reproductiva media con
ciclos normales.70 La duración del ciclo menstrual se acorta porque la fase folicular del ciclo se
comprime.71 El proceso de crecimiento del folículo es acelera,72 pero los folículos alcanzan un diámetro
máximo más pequeño que en mujeres de mediana edad reproductiva.73 La foliculogénesis incluso parece
ocurrir en la fase lútea que precede al ciclo posterior.22,74 El resultado neto de estos cambios es que las
mujeres gastan más tiempo en la fase lútea del ciclo, lo que puede provocar más síntomas premenstruales
y períodos menstruales más frecuentes.
Los fenómenos adicionales incluyen fallas ovulatorias. Esto puede suceder a través de dos mecanismos. En
un caso, puede haber crecimiento de folículos, secreción de estradiol y un pico de LH, pero no formación
de cuerpo lúteo.73 En el otro, no se produce un pico de LH a pesar de la producción aparentemente normal
de estrógeno.75 Esta última situación, la imposibilidad de montar un pico de LH. Un aumento repentino
ante una exposición adecuada a los estrógenos indica que existe una disfunción hipotalámica-pituitaria
que acompaña a la transición a la menopausia. El eje HPO puede volverse menos sensible al estrógeno a
medida que la mujer envejece, y esto puede contribuir a la irregularidad del ciclo de transición a la
menopausia.

Figure 3. The Menstrual Cycle

La transición tardía (PAJA+10 etapa −1)

En la transición tardía, el agotamiento folicular cae por debajo de un umbral crítico y los mecanismos
compensatorios que mantuvieron el ciclo menstrual relativamente regular durante la transición temprana
ya no pueden mantener el ritmo. La cohorte de folículos se vuelve críticamente baja y la foliculogénesis es
 CHAPTER 1
intermitente. La transición tardía se caracteriza por una amenorrea que dura más de 60 días y los síntomas
de deficiencia de estrógeno se vuelven mucho más frecuentes a medida que las mujeres pasan períodos más
prolongados sin una producción suficiente de estradiol. Cuando ocurre el crecimiento folicular, es más
probable que no se produzca una ovulación robusta y la producción de progesterona durante la fase lútea
disminuye.52 Con el tiempo, el número de folículos llega a ser tan bajo que la foliculogénesis no puede
ocurrir y la producción de estradiol y progesterona esencialmente cesa. Durante el primer año después de la
última menstruación, la producción de estrógeno parece ocurrir en niveles variables, pero no se observa
producción de progesterona y las mujeres permanecen amenorreicas.76
Las pruebas de laboratorio para determinar la etapa de menopausia de una mujer están plagadas de
posibles riesgos. Los niveles de FSH son notoriamente variables tanto de un ciclo a otro como de un día a
otro a lo largo del ciclo menstrual. Aunque un nivel muy alto de FSH puede ayudar a predecir que una
mujer probablemente sea menopáusica, un nivel normal o bajo de FSH no es informativo.67 Se ha prestado
atención al uso de AMH como un marcador potencialmente superior del tiempo hasta la menopausia.77
Algunos investigadores han informaron que el cambio en la AMH a lo largo del tiempo también puede ser
útil para predecir la menopausia78; sin embargo, aún no se ha demostrado que este marcador se
correlacione con las etapas STRAW del envejecimiento reproductivo y requiere validación en estudios
clínicos adicionales antes de que pueda recomendarse para uso clínico. Es importante recordar que estos
mecanismos se aplican sólo a mujeres que han tenido ciclos menstruales relativamente regulares a lo largo
de su vida reproductiva.
Las mujeres con síndromes de amenorrea han sido estudiadas sólo mínimamente. El síndrome de ovario
poliquístico (SOP), por ejemplo, está presente en 5% a 20% de las mujeres, dependiendo de la definición
exacta utilizada.79,80 Hay evidencia de que la progresión hacia la menopausia en estas mujeres, aunque
involucra los mismos fundamentos fisiológicos , es más tarde en la vida y puede estar precedido por la
aparición de un ciclo menstrual regular, por primera vez en sus vidas.81 Estos ciclos tardíos en la edad
reproductiva pueden ser fértiles y pueden representar un breve período de tiempo en el que una mujer con
El síndrome de ovario poliquístico “escapa” de la supresión crónica del crecimiento folicular provocada por
niveles elevados de AMH.
El curso de vida de las mujeres con amenorrea hipotalámica funcional, que está presente entre el 3% y el
5% de la población, prácticamente no se ha estudiado. Sin embargo, con el envejecimiento reproductivo, a
pesar de la reducción del impulso de la hormona liberadora de gonadotropina neural central, la FSH aún
puede aumentar y, en teoría, podría producirse el crecimiento de los folículos. El punto clínico es que no se
debe suponer que los síndromes de amenorrea son fijos e irreversibles, porque el trasfondo reproductivo
cambia con el tiempo.

Fisiología suprarrenal y menopausia

La glándula suprarrenal está compuesta de dos partes funcional y embriológicamente distintas, conocidas
como corteza suprarrenal y médula suprarrenal.82 La corteza suprarrenal produce tres tipos principales de
hormonas: glucocorticoides (cortisol y corticosterona), producidos en la zona fasciculada; mineralocorticoides
(predominantemente aldosterona), producidos en la zona glomerulosa; y esteroides sexuales (principalmente
andrógenos), producidos en la zona reticular. La médula suprarrenal produce y secreta catecolaminas
(epinefrina, norepinefrina y, en menor medida, dopamina) en respuesta a la estimulación de las neuronas
simpáticas. La dehidroepiandrosterona (DHEA), el sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEAS) y la
androstenediona, a menudo denominadas andrógenos suprarrenales, son hormonas precursoras producidas
en la glándula suprarrenal que se convierten enzimáticamente en andrógenos o estrógenos activos en los
tejidos periféricos.
La secreción de aldosterona de la zona glomerulosa está regulada por tres factores principales: 1)
angiotensina II (como parte del sistema renina-angiotensina-aldosterona en el que la renina secretada en
respuesta a la disminución de la presión arterial renal de las células yuxtaglomerulares renales convierte el
angiotensinógeno en angiotensina I, que a su vez es convertida por la enzima convertidora de angiotensina
en angiotensina II); 2) concentración de potasio (efecto directo); y 3) hormona adrenocorticotrópica
secretada por la hipófisis anterior (en menor grado).82
La secreción de glucocorticoides de la zona fasciculada está regulada principalmente por la hormona
adrenocorticotrópica secretada por la hipófisis anterior, que a su vez es estimulada por la hormona
liberadora de corticotropina y la arginina vasopresina como parte del eje hipotalámico-pituitario-
suprarrenal (HPA).
 Menopause
La secreción de la hormona liberadora de corticotropina y la resultante secreción de glucocorticoides
suprarrenales están influenciadas por los ritmos circadianos y por factores estresantes. El cortisol ejerce una
retroalimentación inhibidora negativa sobre la secreción tanto de la hormona liberadora de corticotropina
como de la hormona adrenocorticotrópica. La secreción de andrógenos suprarrenales está regulada por la
hormona adrenocorticotrópica.83
La mayor parte del cortisol sérico circula unido a globulina fijadora de cortisol. El estrógeno oral aumenta
la globulina transportadora de cortisol y, como resultado, la concentración total de cortisol, al igual que el
marcado aumento de estrógeno que ocurre durante el embarazo.84 El tamoxifeno aumenta la concentración
sérica de cortisol mediante un mecanismo similar.85 Por el contrario, el estrógeno transdérmico, que no
aumenta la globulina transportadora de cortisol y tiene un efecto mínimo sobre la concentración de cortisol
sérico.84 La concentración de cortisol salival, que refleja la concentración de cortisol sérico libre y no la total,
no se ve influenciada por el uso de estrógenos.

Efecto del envejecimiento sobre la función suprarrenal.

Numerosos estudios han demostrado que los niveles circulantes de DHEAS disminuyen con la edad tanto en
hombres como en mujeres,58,61,86 comenzando entre principios y mediados de los veinte años.61,86 En las
mujeres que participaron en SWAN, los análisis transversales confirmaron la bien establecida caída
relacionada con la edad en los niveles circulantes de DHEAS, aunque los análisis longitudinales de mujeres
en la transición a la menopausia demostraron un aumento transitorio en los niveles circulantes de DHEAS en
la transición tardía a la menopausia (Figura 4).87,88 El aumento transitorio de DHEAS durante el La
transición a la menopausia también ocurre en mujeres que se han sometido a salpingooforectomía bilateral
(BSO), lo que respalda el origen suprarrenal de este fenómeno.89 Se desconoce si este aumento transitorio de
DHEAS tiene importancia fisiológica. Los estudios que evalúan los cambios en la concentración de cortisol
durante la transición a la menopausia han sido contradictorios. Aunque un análisis de la cohorte SWAN que
mostró un aumento transitorio en DHEAS durante la transición a la menopausia no mostró un cambio
concomitante en la concentración de cortisol,88 se observó un aumento transitorio en el cortisol urinario en la
transición tardía a la menopausia en el Seattle Midlife Women's Health Study. .90 Los estudios que examinan
las relaciones entre el VMS y la activación del eje HPA han sido contradictorios. Aunque los VMS se han
asociado positivamente con el cortisol urinario,91 y la “molestia” del sudor nocturno se ha asociado con
niveles más altos de cortisol plasmático,92 los niveles de cortisol no se asociaron con la gravedad del VMS en
mujeres perimenopáusicas y posmenopáusicas tempranas que participaron en el Seattle Midlife Estudio de
Salud de la Mujer.93,94

Relaciones entre el eje LH/HPA y los esteroides suprarrenales

Se sabe desde hace mucho tiempo que la corteza suprarrenal tiene receptores para la LH.95 A pesar de este
conocimiento, el papel de la LH y su receptor en la modulación de la función de la glándula suprarrenal sigue
sin estar claro. Se han demostrado varias interacciones entre la LH y la producción de esteroides
suprarrenales en estados patológicos. Hay varios informes de casos de tumores suprarrenales que crecieron o
aparecieron por primera vez durante el embarazo y se demostró que eran estimulados por la gonadotropina
coriónica humana, que tiene homología con la LH y se une al mismo receptor. En algunos de los casos, el
exceso de esteroides suprarrenales se resolvió al final del embarazo96 y recurrió en embarazos posteriores.97
Un informe de caso de una mujer con hiperplasia suprarrenal bilateral mostró que la LH estimulaba la
producción de cortisol y que la supresión de LH con leuprolida también suprimía el cortisol. producción.98
También se ha investigado si la LH y los esteroides suprarrenales están relacionados en condiciones no
patológicas. Un estudio de mujeres posmenopáusicas demostró que los niveles séricos más altos de LH se
correlacionaban con niveles más altos de cortisol en orina y niveles más bajos de aldosterona en orina.99
También se demostró una relación positiva entre niveles de LH de hasta 41 UI/L, pero no más altos, y el
cortisol sérico en un grupo de 112 mujeres posmenopáusicas.100 Además, se informó que los niveles de LH
se correlacionan con los niveles de DHEAS. Estos estudios sugieren que la LH puede desempeñar un papel
en la modulación de los niveles de esteroides suprarrenales en mujeres perimenopáusicas y ostmenopáusicas.
Los detalles de este reglamento requieren investigación exahustiva

Terapia con DHEA exógena

Aunque está bien establecido que los niveles circulantes de andrógenos suprarrenales disminuyen con la edad,
 CHAPTER 1
no se recomienda la suplementación con DHEA exógena en la población general debido a la falta de evidencia
de eficacia, junto con la ausencia de datos que garanticen la seguridad a largo plazo.101
Dehidroepiandrosterona Los niveles de sulfato también son más bajos en mujeres con insuficiencia suprarrenal
primaria y secundaria, porque las glándulas suprarrenales representan la fuente predominante de producción
de DHEA y DHEAS. Sin embargo, los estudios que evalúan la eficacia del tratamiento con DHEA exógena en
mujeres con insuficiencia suprarrenal han producido resultados contradictorios.102 Además, los riesgos
potenciales del tratamiento, incluidos los efectos adversos androgénicos, la falta de una regulación estricta de la
calidad y el contenido de los suplementos de DHEA y la incertidumbre Es necesario considerar el perfil de
seguridad del tratamiento a largo plazo.
Un pequeño ensayo controlado y aleatorizado (ECA) de mujeres con insuficiencia suprarrenal encontró que las
mujeres asignadas al azar al tratamiento con DHEA experimentaron mejoras en el bienestar y la sexualidad,103
pero otros estudios han informado resultados contradictorios. Una revisión sistemática y un metanálisis de
ECA que examinan los efectos del tratamiento con DHEA en mujeres con problemas suprarrenales.

Figure 4. Adjusted Mean DHEAS by Menopause Status in SWAN

118
Significant pairwise differences
116 Early peri vs late peri (P = .0027)
Early peri vs early post (P =
.0119)
114 Late peri vs late post (P = .0275)
Early post vs late post (P = .0133)
112

110

110

108

106

104

102

0 Early post Late post

Cross-sectional analyses confirmed the well-established age-related fall in circulating DHEAS levels. Longitudinal analyses of women
undergoing the menopause transition demonstrated a transient increase in circulating DHEAS levels in the late menopause transition.
Abbreviations: DHEAS, dehydroepiandrosterone sulfate; SWAN, Study of Women’s Health Across the Nation.
Adapted from Crawford S, et al.87 Used with permission. Copyright © 2009 by The Endocrine Society.
 Menopause
insuficiencia suprarrenal concluyó que el tratamiento con DHEA produjo pequeñas mejoras en la calidad de
vida y la depresión, pero no obtuvo beneficios significativos en términos de ansiedad y bienestar sexual.102 Por
lo tanto, los autores concluyeron que la evidencia disponible no respalda el uso rutinario de DHEA en mujeres
con insuficiencia suprarrenal. .
De manera similar, una revisión sistemática y un metanálisis del uso de DHEA en mujeres
posmenopáusicas con función suprarrenal normal no encontraron evidencia de mejoría en los síntomas
sexuales, los lípidos séricos, la glucosa sérica, el peso o la densidad mineral ósea (DMO).104 Uso rutinario
de DHEA no se recomienda en mujeres posmenopáusicas.105 Se ha demostrado que la terapia vaginal
local con DHEA mejora el dolor vaginal y la dispareunia.

Fatiga suprarrenal
El término fatiga suprarrenal ha sido promulgado por los medios de comunicación populares para
describir un supuesto escenario en el que la exposición crónica a estrés físico, emocional o psicológico a
largo plazo conduce a una regulación negativa del eje HPA y la consiguiente fatiga de las glándulas
suprarrenales.106,107 Existe No existe una prueba de diagnóstico para la fatiga suprarrenal, aunque
algunos médicos emplean curvas diarias de cortisol salival utilizando rangos de referencia sin fundamento
que pueden generar resultados anormales en personas sanas. Los síntomas de la fatiga suprarrenal,
incluida la fatiga, la dificultad para dormir y los trastornos del estado de ánimo, no son específicos y son
comunes a muchas afecciones médicas, así como a la vida cotidiana.
A pesar de la difusión de esta supuesta afección en los medios de comunicación y en los libros de salud,
hasta la fecha falta evidencia de su existencia. Este diagnóstico no probado debe distinguirse de la
verdadera insuficiencia suprarrenal, una afección médica bien caracterizada que resulta de la hipofunción
de las glándulas suprarrenales o de la hipófisis y que se diagnostica por niveles bajos de cortisol sérico al
inicio del estudio o en respuesta a la estimulación de la hormona adrenocorticotrópica, para la cual se
requiere terapia de reemplazo de glucocorticoides. es esencial. Los riesgos potenciales conocidos del
tratamiento con glucocorticoides incluyen osteoporosis, hiperglucemia, miopatía y síntomas psiquiátricos;
en ausencia de una condición médica comprobada que justifique el tratamiento con glucocorticoides, los
riesgos del tratamiento no están justificados. Además, es bien sabido que la terapia con glucocorticoides
exógenos a largo plazo puede causar insuficiencia suprarrenal mediante la supresión del eje HPA.
Irónicamente, esto a su vez impide que las glándulas suprarrenales respondan adecuadamente al estrés
físico y puede poner en peligro la vida si no se reconoce o no se trata adecuadamente. Otro “costo” del
diagnóstico es la distracción del reconocimiento y tratamiento apropiado de otra condición subyacente y
potencialmente tratable, como la depresión, la apnea obstructiva del sueño u otro problema médico.
Una revisión sistemática de 2016 concluyó que la mayoría de los estudios que describen la fatiga
suprarrenal carecían de una evaluación cuantitativa de la función suprarrenal mediante una metodología
aceptada y produjeron resultados contradictorios.107 Basándose en la falta de evidencia sustancial, los
autores concluyeron que la fatiga suprarrenal no existe. La Endocrine Society ha coincidido con la
conclusión de que “no hay fundamento de que la ‘fatiga suprarrenal’ sea una afección médica real”.

Insuficiencia ovárica primaria y menopausia precoz

La insuficiencia ovárica primaria (IOP) es una entidad clínica distinta con múltiples etiologías,
caracterizada por hipogonadismo hipergonadotrófico en mujeres menores de 40 años (anteriormente
conocida como insuficiencia ovárica prematura). Se prefiere el término IOP al término insuficiencia ovárica
prematura porque la afección no siempre es una insuficiencia ovárica completa ni siempre permanente.108
Se cree que la insuficiencia ovárica primaria afecta aproximadamente al 1% de las mujeres
estadounidenses a los 40 años, lo que supone aproximadamente dos desviaciones estándar por debajo de la
edad media de la menopausia.109,110 La menopausia precoz ocurre en aproximadamente el 3% de la
población con edades comprendidas entre 40 y 45 años. 109 La insuficiencia ovárica primaria también está
presente en aproximadamente 1 de cada 1.000 mujeres menores de 30 años y 1 de cada 10.000 mujeres
menores de 20 años.
A pesar de los episodios de amenorrea y niveles elevados de FSH, la ovulación en mujeres con IOP
puede ocurrir de manera intermitente e impredecible durante varios años. Se estima que el 25% de las
mujeres con IOP experimentarán al menos un retorno espontáneo de la función ovárica.112 En las mujeres
con IOP que tienen un cariotipo normal, la mitad aún puede tener folículos ováricos capaces de funcionar
 CHAPTER 1
de forma intermitente. En una revisión sistemática se informó una tasa de embarazo del 5 % al 10 %.113
Otros datos sugieren que las tasas de embarazo espontáneo están más cerca del 3 % al 5 %.112,114 En una
gran proporción de mujeres diagnosticadas con IOP espontánea, la etiología detrás de la El síndrome sigue
sin diagnosticarse y el término IOP idiopático es apropiado.110
menopausia precoz
La menopausia precoz se define como la menopausia que ocurre entre los 40 y 45 años. Ocurre de forma natural
en el 3% al 5% de la población, pero lo más común es que la menopausia temprana sea quirúrgica.109,115
Aunque no es necesario un estudio diagnóstico específico para las mujeres con menopausia temprana, estas
mujeres también tienen un mayor riesgo de sufrir los efectos a largo plazo. de deficiencia temprana de
estrógenos en comparación con mujeres que experimentan la menopausia a la edad promedio. Múltiples
sociedades médicas, incluidas la Sociedad Norteamericana de Menopausia, la Sociedad Internacional de
Menopausia, el Colegio Estadounidense de Obstetras y Ginecólogos, la Sociedad Estadounidense de Medicina
Reproductiva, la Sociedad Médica Británica y la Sociedad de Obstetras y Ginecólogos de Canadá, así como
como Endocrine Society, apoyan la filosofía del uso de la terapia hormonal (TH) para mujeres con IOP y
menopausia precoz hasta la edad promedio de la menopausia.

Etiologías de la IOP y la menopausia temprana

La insuficiencia ovárica primaria tiene múltiples etiologías, incluidas genéticas (relacionadas con el cromosoma
X y autosómicas), autoinmunitarias, tóxicas, infecciosas, metabólicas y causas iatrogénica(Tabla 1).Alrededor de
un tercio de los casos parecen ser familiares, con al menos un pariente femenino afectado.
Genético
Los factores genéticos pueden afectar el desarrollo gonadal, la replicación o meiosis y reparación del ADN, la
señalización hormonal, la función inmune y el metabolismo.114 Las mujeres con amenorrea primaria tendrán
una mayor incidencia de anomalías cariotípicas (21%) en comparación con las mujeres que presentan
amenorrea secundaria (11 %).110,128,129 Si se encuentra un cromosoma Y, se recomienda la gonadectomía
debido al riesgo elevado de gonadoblastoma.
Síndrome de Turner. El síndrome de Turner, el trastorno genético identificable más común del POI, se refiere a
la pérdida total o parcial de un cromosoma X. Se ha postulado que ocurre debido a la reducción de genes
ligados a X que escapan a la inactivación de X o a la falta del par de genes X correspondiente en la meiosis.131
Otras anomalías del cromosoma X asociadas con POI incluyen triple X, mosaicos, deleciones, isocromosomas,
microdeleciones , translocaciones y mutaciones puntuales. Se han descubierto raras variaciones de un solo
nucleótido tanto en X como en los autosomas mediante nuevas herramientas genéticas y análisis de genes
candidatos en modelos de infertilidad en ratones.
El síndrome de Turner ocurre en 1 de cada 2500 a 3000 nacimientos, aunque el 99% de los fetos con síndrome
de Turner se asocian con abortos espontáneos.132 La expresión fenotípica incluye, entre otros, IOP, estatura
baja, linfedema (comúnmente palmeado del cuello), cardíaco (coartación de la aorta, válvula aórtica bicúspide)
y anomalías renales, disfunción endocrina, pezones muy espaciados y tórax en escudo, cúbito valgo, cuarto
metacarpiano corto y problemas auditivos u oftalmológicos.132,133 Las mujeres con monosomía X completa
desarrollan un complemento normal de folículos primordiales, pero se someten a un proceso acelerado. atresia
folicular, que generalmente resulta en insuficiencia ovárica primaria prepuberal. Las mujeres con mosaicismo
de Turner, a menudo debido a mutaciones puntuales, pueden tener menarquia espontánea o pueden presentar
IOP a diferentes edades.134
En mujeres con sospecha clínica, amenorrea primaria o IOP hipergonadotrópica, se debe ofrecer un cariotipo.
En el momento del diagnóstico, se recomienda un enfoque multidisciplinario.135 En el caso de pubertad
retrasada, las niñas con síndrome de Turner deben ser tratadas con reemplazo de estrógenos, comenzando a los
12 años. El tratamiento recomendado incluye estradiol transdérmico en dosis que aumentan gradualmente
durante 2 años hasta un dosis objetivo de 100 µg de estradiol. En la menarquia se añade reposición de
progestágenos.
 Menopause

Table 1. Known Causes of POI and Early Menopause

Genetic disorders

• X chromosome disorders (monosomy, trisomy, or translocations, deletions), reduced gene dosage, nonspecific impairment of
meiosis, and accelerated atresia
• Specific genetic disorders on the long arm of the X chromosome (POF1, POF2, and FMR1 genes)
• Autosomal genes such as FOXL2 that codes for the forkhead transcription factor that plays a major role in development of the
ovary
• Mutations involving enzymes important for reproduction
– Galactosemia
– 17α-hydroxylase deficiency (CYP17A1)
– Aromatase deficiency
• Mutations involving reproductive hormones, their receptors, and actions
– FSH receptor mutations
– Mutations involving postreceptor steps in FSH actions
– LH-receptor mutations
Associated autoimmune disorders
• Autoimmune polyendocrine syndromes
– Hypothyroidism
– Adrenal insufficiency
– Hypoparathyroidism
– Type 1 DM
• Dry eye syndrome
• Myasthenia gravis
• Rheumatoid arthritis
• Systemic lupus erythematosus
• Congenital thymic aplasia
Miscellaneous disorders
• Metabolic syndromes
• Infections (mumps, HIV)
• Idiopathic
Iatrogenic causes
• Pelvic radiation
• Chemotherapy (alkylating agents)
• Surgical menopause
– Oophorectomy
– Ovarian cystectomy
– Consequence of hysterectomy or uterine artery embolization
Abbreviations: DM, diabetes mellitus; FMR1, fragile X mental retardation 1; FOXL2, forkhead box L2; FSH, follicle-stimulating hormone; HIV, human immunodeficiency virus; POF1,
premature ovarian failure 1; POF2, premature ovarian failure 2; POI, primary ovarian insufficiency.

Nelson LM108; Luborsky JL, et al109; van Kasteren YM, et al113; Aittomäki K, et al119; Latronico AC, et al120; Vegetti W, et al121; Harris SE, et al122; Progetto Menopausa Italia Study Group123;
Rebar RW124; Vearncombe KJ125; Vujovic S.126
 CHAPTER 1

Los beneficios del reemplazo de estrógenos incluyen el desarrollo de características sexuales secundarias y la
acumulación máxima de densidad ósea.133,136,137 No tiene sentido retrasar la terapia con estrógenos (TE) para
maximizar la altura con el tratamiento con hormona de crecimiento; este enfoque tiene un efecto nocivo en el
desarrollo de la densidad ósea máxima.133,138 Para las mujeres jóvenes con insuficiencia ovárica primaria, se
recomienda una cantidad adecuada de calcio y vitamina D.110 Las niñas con síndrome de Turner deben seguir
siendo monitoreadas hasta la edad adulta para detectar enfermedades cardiovasculares (ECV), riesgo de fracturas ,
intolerancia a la glucosa, enfermedad celíaca, hipotiroidismo, disfunción hepática y dislipidemia. Las mujeres con
síndrome de Turner tienen una mayor incidencia no sólo de DM tipo 2 y problemas cardíacos congénitos sino
también de enfermedad arterial coronaria, enfermedad cerebrovascular y mortalidad debido a complicaciones
cardiometabólicas.139 Se recomienda continuar la terapia con estrógenos-progestágenos hasta una edad adecuada.
para la menopausia.133,137 Las mujeres deben ser evaluadas y asesoradas sobre sus propios riesgos personales si
contemplan un embarazo mediante donación de óvulos.

Síndrome X frágil. El síndrome de X frágil es una causa hereditaria ligada al cromosoma X de IOP en portadores
de premutación debido a una mutación del gen de retraso mental 1 del X frágil (FMR1).140 La premutación es
portadora de 1 de cada 200 mujeres.141 El síndrome representa aproximadamente el 11,5 % de PDI familiar, pero
sólo el 3% de los PDI esporádicos y, por lo tanto, se ha convertido en una de las causas genéticas conocidas más
comunes.131 Normalmente, hay de 5 a 45 copias de la repetición trinuclear CGG en la región del área 5' del
cromosoma X. Cuando hay más de 200 repeticiones, ocurre el síndrome completo del síndrome X frágil con
discapacidad mental y autismo, más comúnmente en hombres.142 Cuando hay de 55 a 200 repeticiones, o un “alelo
de premutación”, hay aproximadamente un 20% de probabilidad de de desarrollar POI.143 También existe un
riesgo del 16% de desarrollar ataxia a medida que la mujer envejece.142 Se recomienda que las mujeres con POI sean
examinadas para detectar la premutación X frágil debido a las implicaciones para sus descendientes y sus
familias.108
Defectos autosómicos
Se ha descubierto que los defectos autosómicos causados por mutaciones en varios genes están asociados con la IOP.
Estas son causas raras de IOP. La presencia de otras anomalías fenotípicas asociadas con la IOP debe provocar la
derivación a un asesor genético para que considere paneles genéticos adicionales para su investigación.
autoinmune
La ooforitis autoinmune es una causa poco común de IOP y ocurre en el 4% de las mujeres con IOP espontánea y
anticuerpos suprarrenales.108 También puede ocurrir en fallas autoinmunes poliglandulares tipo 1 y 2. El desarrollo
de IOP autoinmune suele preceder a la insuficiencia suprarrenal, que puede poner en peligro la vida. Por lo tanto, se
recomienda que la presencia de anticuerpos esteroides impulse la derivación para un seguimiento cuidadoso por
parte de un endocrinólogo.
Tóxico, infeccioso y metabólico.
Las paperas han sido el ejemplo clásico pero raro de una enfermedad infecciosa asociada con ooforitis y
potencialmente IOP. Cuando una niña pospúber desarrolla parotiditis relacionada con las paperas, se debe
sospechar ooforitis cuando se presenta sensibilidad en la parte inferior del abdomen o dolor en los ovarios.144 Las
infecciones por VIH se han asociado con una mayor incidencia de menopausia temprana, ya sea debido a la
infección o al uso de medicamentos antirretrovirales.145 Los hidrocarburos aromáticos policíclicos liberados al
medio ambiente por la quema de combustibles fósiles o a través del humo del tabaco también han sido identificados
como posibles contribuyentes al desarrollo de POI.146 A partir de la evaluación de un estudio de población a nivel
nacional, se encontró que la incidencia de POI era mayor en mujeres con SOP. 147 La aparente paradoja de que las
mujeres con un exceso de folículos experimenten una menopausia antes de lo normal no se explica en este estudio;

22
 Menopause
sin embargo, la incidencia de histerectomía puede haber sido mayor en mujeres con síndrome de ovario
poliquístico.
Iatrogénico
La menopausia precoz puede ser inducida médica o quirúrgicamente. La menopausia iatrogénica ocurre como
resultado de ooforectomías u ooforocistectomías bilaterales o con quimioterapia o radiación gonadotóxica.

Menopausia quirúrgica. Las mujeres con menopausia quirúrgica experimentan una caída abrupta e irreversible
de las hormonas (estrógeno, progesterona y andrógenos). A una de cada ocho mujeres estadounidenses se le
extirparán los ovarios por razones benignas antes de la menopausia natural.148 Muchas ooforectomías ocurren en el
momento de la histerectomía y se realizan en mujeres con ovarios normales. En mujeres con alto riesgo de cáncer de
mama y de ovario, como las portadoras de mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2, la ooforectomía electiva
temprana ofrece una reducción significativa en la mortalidad por todas las causas a los 70 años.149 Las
ooforectomías bilaterales electivas realizadas en el momento de la histerectomía benigna en Se ha demostrado que
las mujeres premenopáusicas menores de 45 años producen numerosos resultados negativos a largo plazo, como un
mayor riesgo de mortalidad por todas las causas (índice de riesgo [HR], 1,41), enfermedad coronaria (HR, 1,26) y
enfermedades cardiovasculares. (HR, 1,84) y peor salud ósea, síntomas de menopausia y síntomas del estado de
ánimo.148 También hubo una mayor incidencia de enfermedad de Parkinson y deterioro cognitivo.150 En los casos
en los que se está considerando la ooforectomía electiva, se deben revisar cuidadosamente los beneficios y riesgos. y
discutió con la mujer. Si se realiza una ooforectomía bilateral electiva, se puede considerar la ET hasta la edad
promedio de la menopausia para mitigar los resultados negativos para la salud de la menopausia quirúrgica
temprana.
Quimioterapia y menopausia inducida por radiación. El ochenta por ciento de los pacientes infantiles con
cáncer sobreviven actualmente, y se estima que 1 de cada 168 mujeres estadounidenses entre 20 y 39 años
desarrollará cáncer cada año.151 Los tipos de quimioterapia utilizados en mujeres con cáncer tienen efectos
gonadotóxicos variables, dependiendo depende del tipo, la reserva ovárica previa, la dosis y la edad de
administración.152 Las mujeres que se someten a un alotrasplante de células madre por diversas enfermedades
hematológicas y malignidades tienen un riesgo particularmente alto de IOP después de la inducción con radiación y
quimioterapia en todo el cuerpo.153
Diagnóstico de IOP y menopausia precoz
El criterio de diagnóstico estándar para la menopausia (12 meses sin menstruación) aplicado a mujeres de 40 años o
más no se aplica a las mujeres más jóvenes. Desafortunadamente, no hay antecedentes menstruales característicos
que precedan ni a la IOP ni a la menopausia precoz. Algunas mujeres tienen síntomas típicos de la menopausia, al
menos de forma intermitente, mientras que otras no. Otro grupo de mujeres que acuden para recibir asesoramiento
son las mujeres que tienen una reserva ovárica disminuida encontrada durante las evaluaciones de infertilidad.
Las directrices de la Sociedad Europea de Reproducción Humana y Embriología para la IOP recomiendan estos
criterios de diagnóstico: 1) la presencia de alteraciones menstruales como oligomenorrea o amenorrea durante al
menos 4 meses, y 2) un nivel elevado de FSH superior a 25 UI/L el dos ocasiones con al menos 4 semanas de
diferencia.
Los síntomas graves de la menopausia a menudo ocurren en mujeres que experimentan menopausia inducida
mediante ooforectomía, quimioterapia o radioterapia. Los síntomas incluyen sofocos, cambios de humor, depresión,
insomnio y falta de energía. Algunas pueden experimentar dolor en las articulaciones o síntomas del síndrome
genitourinario de la menopausia (sequedad vaginal, ardor, relaciones sexuales dolorosas). El período desde la
aparición de los síntomas hasta la progresión de la menopausia temprana es impredecible. Debido a que la
deficiencia temprana de estrógenos tiene un efecto negativo sobre la densidad ósea y posiblemente sobre la función
cognitiva y sexual, se justifican pruebas repetidas y un diagnóstico oportuno.150,154-156 Una historia cuidadosa y
23
 CHAPTER 1
examen físico se necesita para detectar otras patologías como la disfunción menstrual, particularmente amenorrea
secundaria (Tabla 2).

Table 2. Differential Diagnosis of Secondary Amenorrhea

Low FSH conditions

• Pregnancy
• Hypothalamic amenorrhea
– Secondary to constitutional disorder
• Uncontrolled DM
• Celiac disease
– Extremes of lifestyle
• Exercise
• Caloric restriction
• Perceived stress
– Lesions of the hypothalamus/pituitary
– GnRH agonist/antagonist therapy
• Hyperprolactinemia
• Hypothyroidism and hyperthyroidism
• PCOS
Elevated FSH condition

• POI

Abbreviations: DM, diabetes mellitus; FSH, follicle-stimulating hormone; GnRH,

La evaluación de laboratorio inicial despuéshormone;
gonadotropin-releasing de unaPOI, prueba deinsufficiency;
primary ovarian embarazo PCOS,negativa incluye prolactina sérica, FSH,
polycystic ovary syndrome.
estradiol y hormona estimulante de la tiroides
Nelson LM.108
y está justificada para cualquier mujer menor de 40 años que pierda tres
o más ciclos menstruales consecutivos.157 Se deben realizar pruebas de laboratorio adicionales para excluir una
variedad de otras causas (Tabla 3).
La ecografía transvaginal es útil para proporcionar información sobre el volumen ovárico y el AFC.108 Se recomienda
un cariotipo y una prueba de premutación del X frágil después de realizar el diagnóstico de IOP. Las implicaciones de
la anomalía cromosómica o la premutación del X frágil deben discutirse antes de realizar la prueba. Las pruebas de
cariotipo son útiles para diagnosticar síndromes familiares que incluyen IOP e identificar un mosaico de Turner o una
condición de translocación. Los pacientes con anticuerpos suprarrenales positivos deben realizar un seguimiento con un
endocrinólogo. Ya sea que se administre TH, se recomienda la prueba de DMO inicial y se debe repetir cada 5
años.108,110 En pacientes más jóvenes, se debe prestar atención al puntaje Z para su edad y grupo étnico en lugar del
puntaje T. Los bifosfonatos (categoría C de riesgo de embarazo de la FDA) deben evitarse en mujeres jóvenes, porque
muchas esperan concebir. Los estudios en animales con bisfosfonatos sugieren teratogenicidad, con consecuencias sobre
el crecimiento fetal y el desarrollo esquelético. En humanos, el uso de bifosfonatos antes de la concepción y durante el
primer trimestre se ha asociado con resultados adversos del embarazo.158
Los familiares de primer grado de mujeres con IOP deben considerar el mayor riesgo de una menopausia más
temprana o las medidas de preservación de la fertilidad al decidir cuándo tener una familia.

24
 Menopause
Manejo de la IOP y la menopausia precoz La insuficiencia ovárica primaria es un diagnóstico devastador
para una mujer joven. Muchas mujeres acuden a varios médicos antes de realizar el diagnóstico y muchas no están
satisfechas con la forma en que se transmitió el diagnóstico. Se han iniciado clínicas multidisciplinarias especializadas
para brindar atención experta y compasiva a estas mujeres, con el objetivo de brindar diagnóstico, apoyo emocional,
información general y aliento sobre las opciones de fertilidad, así como adaptar prescripciones individuales para
obtener resultados óptimos. Las mujeres diagnosticadas con IOP deben recibir asesoramiento adecuado sobre el
diagnóstico, sus etiologías y los efectos posteriores, no sólo sobre la fertilidad sino también sobre las secuelas a largo
plazo, incluida la longevidad, la calidad de vida, el estado de ánimo, la cognición, la salud ósea, la salud cardiovascular
y la sexualidad.

Terapia hormonal
La terapia fisiológica con estrógenos y progestágenos mitiga los efectos a largo plazo de la depravación de estrógenos
en varios sistemas de órganos y se considera estándar de atención para mujeres con IOP. Muchas mujeres se muestran
reacias a iniciar la terapia hormonal debido a la propagación de sus peligros después de la publicación de los resultados
de la Women's Health Initiative en 2002.159 Sin embargo, la terapia hormonal para estas jóvenes es una verdadera
“terapia de reemplazo” y debe compararse con el uso de otras terapias de reemplazo de esteroides en otros órganos
endocrinos. Estas mujeres necesitarán una terapia a largo plazo que deberá reevaluarse anualmente y posiblemente
modificarse a medida que cambien las necesidades médicas y sociales de la mujer.

Terapia hormonal para la amenorrea secundaria y la oligomenorrea.

Debido a que las mujeres con amenorrea secundaria y oligomenorrea son más jóvenes que las mujeres menopáusicas
típicas, muchos expertos recomiendan tratar con el equivalente

25
CHAPTER 1

Table 3. Clinical Evaluation in Women With Suspected POI

• Complete history and physical examination
• Family history of early menopause
• LH, FSH, estradiol, and prolactin levels
• If FSH initially elevated, repeat FSH and estradiol levels
on at least 2 occasions, usually 1 month apart
• Karyotype (consider molecular cytogenetic studies
of the X chromosome)
• FMR1 gene premutation testing
• Adrenal antibodies (evaluate adrenal reserve with ACTH
testing if positive)
• TSH and thyroid peroxidase antibodies
• Fasting blood glucose
• Serum calcium and phosphorus concentrations
• Pelvic ultrasound
Not indicated

• Progesterone withdrawal test

• Ovarian antibodies
• Ovarian biopsy

Abbreviations: ACTH, adrenocorticotropic hormone; FMR1, fragile X mental retardation 1;

FSH, follicle-stimulating hormone; LH, luteinizing hormone; POI, primary ovarian
insufficiency; TSH, thyroid-stimulating hormone.

del parche transdérmico de estradiol de 100 µg, o 1,25 mg de estrógenos equinos conjugados, o 2 mg de
estradiol por vía oral para aproximarse al nivel promedio de estrógeno producido en un ciclo menstrual en
etapa reproductiva (100 pm/L o 387 pml/L). Si el útero está presente, se debe agregar un progestágeno
cíclico durante 12 días del mes.160 Tenga en cuenta que a estas dosis más altas de estrógeno, se necesita
progestágeno adicional para prevenir la hiperplasia.
Si la mujer no quiere correr el riesgo de quedar embarazada en una situación de menstruación
intermitente, se puede utilizar la anticoncepción hormonal para proporcionar un reemplazo hormonal.161-
163 Sin embargo, la evidencia emergente sugiere que la TH fisiológica es superior a los anticonceptivos
hormonales.163 Otra opción para mujeres con menstruaciones más abundantes o intolerancia a las
progestinas es un sistema intrauterino de progestinas combinado con estrógeno transdérmico.164 Una
ventaja de la TH es que se prescribe en un régimen de TE continua, mientras que en mujeres que toman la
píldora anticonceptiva oral , puede haber un intervalo de una semana libre de hormonas en la terapia, lo
que equivale a 3 meses de deficiencia de estrógeno por año y posiblemente resulte en síntomas mensuales
de abstinencia de estrógenos durante la semana libre de hormonas. Las alternativas incluyen el uso de
píldoras anticonceptivas orales de ciclo continuo o prolongado. Las terapias deben revisarse
anualmente.110
Para las mujeres que experimentan una menopausia temprana, especialmente si tienen menos de 45 años,
se cree que los beneficios de usar TH hasta la edad promedio de la menopausia natural superan los riesgos.
No hay evidencia de que la TH aumente el riesgo de cáncer de mama en este grupo de edad. En una
cohorte poblacional de 1.003 mujeres con IOP, hubo una menor incidencia de cáncer de mama (odds ratio,
0,59).165
Ramificaciones del POI y la menopausia precoz
26
 Menopause
Esperanza de vida
Muchos de los estudios sobre las ramificaciones de la menopausia precoz en la esperanza de vida
provienen de estudios observacionales y de grandes bases de datos epidemiológicas internacionales de
mujeres con seguimientos a muy largo plazo. El Estudio de Cohorte de Mayo Clinic sobre Ooforectomía y
Envejecimiento166 y el Estudio de Salud de Enfermeras (hasta 28 años),167 así como un gran metanálisis
de 2016 que incluyó 23 estudios,148 han confirmado una mortalidad más temprana, principalmente debido
a ECV, en mujeres que llegan a la menopausia mediante cirugía antes de los 45 años. Este exceso de
mortalidad por ECV es más pronunciado en mujeres que se someten a ooforectomía y no se someten a ET
posterior.
Las mujeres que experimentan menopausia precoz o IOP pueden experimentar consecuencias psicológicas
significativas.168 Para algunas mujeres, particularmente aquellas que son más jóvenes, el diagnóstico
puede precipitar una variedad de emociones, incluyendo pena, tristeza y disminución de la autoestima. En
un estudio anterior de mujeres menopáusicas tempranas causadas por BSO, la ansiedad y la depresión
fueron significativamente mayores después de BSO y se redujeron con el uso de estrógeno.169 La POI
espontánea puede estar asociada con un mayor riesgo de depresión mayor a lo largo de la vida, así como
con un peor desempeño psicosocial. ajuste.170-171 Varios estudios muestran un mayor riesgo de depresión
y ansiedad en mujeres con menopausia más temprana causada por BSO.172-173 Un estudio no mostró
mejoría con ET.172 Por lo tanto, es importante ofrecer apoyo psicológico para las preocupaciones sobre la
temprana pérdida de fertilidad, autoimagen y función sexual y ser sensible a los cambios de humor en
estas mujeres. Se sugiere una TH adecuada para reducir los síntomas de la menopausia y posiblemente
mejorar el estado de ánimo.
Fertilidad
Siempre que sea posible, se debe brindar asesoramiento sobre las opciones de maternidad antes de
cualquier quimioterapia, radiación o cirugía que pueda inducir la menopausia. Los médicos deben
considerar la derivación a un especialista en fertilidad en todas las situaciones en las que sea posible una
pérdida temprana de la fertilidad. Las opciones para preservar la fertilidad incluyen hiperestimulación
ovárica con recuperación de ovocitos seguida de criopreservación de ovocitos o embriones,
criopreservación de tejido ovárico, supresión ovárica con hormonas, transposición ovárica y cirugía
ginecológica conservadora (p. ej., traquelectomía para el cáncer de cuello uterino). Sin embargo, la reserva
ovárica disminuida se correlaciona con bajas tasas de embarazo con todas estas opciones, y no todas las
opciones están disponibles para todas las mujeres.
Debido a la posibilidad de embarazo espontáneo e inesperado, las mujeres con IOP deben recibir
asesoramiento temprano en el curso de su tratamiento sobre su deseo de concebir. Si no se desea un
embarazo, se sugieren anticonceptivos orales, métodos de barrera o un dispositivo intrauterino para
prevenir la improbable ocurrencia de un embarazo no intencional. Los anticonceptivos orales brindan
beneficios adicionales, incluido el alivio del VMS y la sequedad vaginal y el mantenimiento de la DMO.
Una discusión sobre la anticoncepción es especialmente importante para las mujeres que portan el gen
FMR1, que corren un mayor riesgo de tener un hijo con retraso mental.

Cambios corporales relacionados con la mediana edad y el envejecimiento

Cambios vulvovaginales
Para entender los cambios en la vulva y la vagina, Durante la menopausia, es importante revisar la
anatomía e histología relevantes, estas características de la vagina y la vulva son las que las hacen
singularmente sensible a los cambios fisiológicos de menopausia. Aunque los cambios vulvovaginales
durante la menopausia ocurre universalmente, no todas las mujeres llegan a tener sintomás o requieren
intervención clínica.
La vagina, de origen mülleriano,1-3 es complanteado por una capa adventicial de tejido conectivo, luego
músculo liso; La luz interna está formada por una lámina propria subyacente a la escuadra estratificada no
27
CHAPTER 1
queratinizada epitelio musculoso. La capa epitelial es un sensor hormonal sitivo y formado por una capa
basal de células, una parabasal y una capa que contiene glucógeno, y una capa superficial.
Aunque la vulva no está queratinizada, los labios menores contienen glándulas sudoríparas y sebáceas, a
diferencia de la vagina.
Las glándulas de Bartolino son glándulas tubuloalveolares y sus Los conductos excretores están revestidos
por epitelio de tipo transicional.
El papel de las hormonas y la vulva y la vagina.
Históricamente, el foco hormonal con respecto a la vulva y la salud vaginal ha estado en el grado de
estimulación estrogénica. Está bien establecido que existen receptores para estrógeno en toda la vagina,
vulva, uretra e incluso en el trígono de la vejiga. Las funciones del estrógeno son numerosos, incluido el
mantenimiento del flujo sanguíneo a la vulva, el colágeno dentro del epitelio y el ácido hialurónico y los
mucopolisacáridos dentro del superficies epiteliales humedecidas. El estrógeno también juega un papel.
para apoyar el microbioma y proteger el tejido de patógenos.
Una de las características únicas de la vagina es su acidez (pH promedio, 4,5), que se mantiene por la
presencia de lactobacilos que convierten la glucosa en ácido láctico.
Cabe señalar que aunque existe un predominio de lactobacillus generalmente indica un pH vaginal más
bajo y un nivel bajo Puntuación de Nugent, no todos los tipos de lactobacilos son iguales y eficaz para
reducir el pH vaginal. Además, el Nugent
La puntuación se vuelve más alta en los microbiomas vaginales comunitarios y entidades que se
componen de más anaerobios. La glico-
El gen en la capa epitelial es importante para mantener salud vaginal proporcionando el sustrato para la
lac-
tobacilos para producir ácido láctico. Esta característica se piensa ser específico de la vagina humana
porque la mayoría de los demás Los mamíferos tienen valores de pH vaginal mucho más altos.
Aunque el estrógeno es importante para mantener la vulneración salud vovaginal, hay datos emergentes
que andrógenos también tienen un papel. Las tres capas de la vagina tienen
se ha demostrado que tiene receptores de andrógenos (AR); además de-
ción, se ha demostrado en estudios con animales que los andrógenos
Estimular las fibras nerviosas así como la mucificación de las epitelio.5

28