Академија васпитачко-медицинских струковних студија Крушевац –

одсек Ћуприја

Семинарски рад

Фармакологија

АДРЕНОКОРТИКАЛНИ СТЕРОИДИ

Професор: Студенти:

Петар Милић Анђела Журић 5326

Проф. стук. студ. Кристина Стаменовић 5369

Ћуприја, 2023.
 Садржај
Увод...............................................................................................................................1

1. Гликокортикоиди...............................................................................................2

1.1 Синтетски гликокортикоиди............................................................................3

2. Фармакокинетика...............................................................................................4

2.1. Биотрансформација гликокортикоида......................................................4

2.2. Механизам деловања и дејства.................................................................5

3. Индикације.........................................................................................................7

3.1. Адисонова болест.......................................................................................7

3.2. Патолошка стања неповезана са надбубрежном жлездом.....................7

4. Дозирање и начин примене...............................................................................9

5. Нежељени ефекти и контраиндикације.........................................................11

6. Интеракције са другим лековима...................................................................12

7. Минералокортикоиди......................................................................................13

7.1. Дејство.......................................................................................................13

7.2. Индикације................................................................................................13

7.3. Антагонисти алдостерона........................................................................13

7.4. Антагонисти адренокортикалних стероида...........................................13

Закључак.....................................................................................................................14

Литература..................................................................................................................15
 Увод

Природни адренокортикални хормони су стероидне молекуле које се

синтетишу и ослобађају из коре надбубрежне жлезде. Поред ових, постоје и синтетски
стероиди са истим дејством као и код природних хормона.

Све ове супстанце се користе за:

 Дијагностиковање и лечење поремећаја надбубрежне жлезде

 Терапију већег броја запаљенских и имунолошких поремећаја

Кора надбубрежне жлезде лучи три врсте хормона:

 Гликокортикоиди – кортизол
 Минералокортикоиди – адостерон
 Адрогени, на пример DHEA (дехидро-епи-адреностерон)

По хемијском саставу сви ови хормони су стероиди.

Кортикотропин регулише секрецију гликокортикоида, док се

минералокортикоиди углавном луче под утицајем ангиотензина. Андрогени из
надбубрежне жлезде могу бити у ткивима претворени у естроген, и код жена у
менопаузи ово је главни извор естрогена.

3
 1. Гликокортикоиди

Кортизол је једна од најважнијих природних гликортикоида код човека.

Овај хормон се синтетише из холестерола, конкретно у зонама фасцикулата (zona

fasciculata) и у зонама гломерулоза (zona glomerulosa) надбубрежне жлезде под
утицајем адренокортикотропина (ACTH).

Утицај адренокортрикотропина (ACTH) на синтезу кортизола:

Адренокотрикотропни хормон игра кључну улогу у регулацији синтезе

кортизола у надбубрежним жлездама. Ова интеракција се одвија путем сложеног
система познатог као хипоталамус-хипофиза-надбубрежне жлезде.

 Када организам детектује стрес, низак ниво кортизола или неки други фактор
који изазива потребу за повећаном производњом кортизола, хипоталамус чини
да се из eminentie mediane лучи фактор који ослобађа корикотропин (CRF –
CRH).
Овај фактор путем крвотока доспева у предњи режањ хипофизе у коме
проузрокује ослобађање адренокортикотропина.

 Адренокортикотропни хормон путем крви доспева до надбубрежних жлезда,

везује се за рецепторе на површини ћелија надбубрежних жлезда, посебно у
зонама фасцикулата и фломерулоза. Ова веза изазива унутарћелијске сигнале
који покрећу процес синтезе кортизола.

 Унутарћелијски сигнали активирају ензиме у ћелијама надбубрежних жлезда,

укључујући и ензиме потребне за претварање холестерола у кортизол.

У одсуству стреса, жлезда лучи око 10-20mg кортизола дневно. Око 90% од тог
везано је за алфа2-глобулин, док је само 5% у слободном и метаболички активном
облику.

4
 Секреција кортизола показује циркадијални ритам, најмања количина се лучи
око поноћи, за време спавања, а највећа ујутру око 8 часова.

Биотрансформација кортизола се одиграва у јетри, и то коњуговањем. На тај

начин се стварају хидросолубилни деривати кортизола који се затим излучују у
мокраћи.

1.1 Синтетски гликокортикоиди

У циљу проналажења супстанција са јачим антиинфламаторним деловањем од
кортизола, синтетисан је велики број нових стероида. Многи од њих су фармаколошки
врло активне супстанције и врло корисни лекови, али сви имају квалитативно слична
дејства као кортизол. Синтетски гликокортикоиди се такође добро ресорбују из
дигестивног тракта, њихов транспорт и метаболизам је врло сличан као код кортизола.

Синтетски гликокортикоиди који се могу користити за оралну, парентералну и

локалну примену су:

 Prednizon,
 Prednizolon,
 Metil-prednizolon,
 Triamcinolon,
 Beta-metazon,
 Deksametazon.

Синтетски гликокортикоиди који се могу користити само за локалну примену

су:

 Flucinolon,
 Flumetazon,
 Flukortolon.

Синтетски глкикокортикоиди који се могу користити само за инхалацију у

облику аеосола:

 Beklometazon,
 Budesonid,

5
 Flunizolid.

2. Фармакокинетика

Гликокортикоиди су липофилне супстанције које се добро ресорбују после

оралне примене. Међутим, њихова биолошка расположивост је смањена на 70-80%
због њиховог брзог метаболизовања већ приликом првог проласка кроз јетру.

 Хидросолубилни естри за постизање високих концентрација:

Хидросолубилни естри су облици гликокортикоида који се могу лако

растворити у води. Ови естри су погодни за интравенску примену, њиховом
применом могуће је брже и ефикасније постићи високе концентрације
гликокортикоида у плазми, обзиром да се они брже апсорбују.

 Тешко растворљиви естри за продужено деловање:

Тешко растворљиви естри су форме гликокортикоида који се теже растварају у

води. Ови естри су погодни за интрамускуларну примену и користе се за продужено
деловање, што значи да спорије улазе у крвоток и имају продужени терапијски ефекат.

Осим интравенске и интрамускуларне примене, могућа је ресорпција

гликокортикоида и преко коже и слузнице, након њихове локалне апликације, и то у
количинама које су дозвољене да изазову супресију надбубрежне жлезде.

2.1. Биотрансформација гликокортикоида

Биотрансформација гликокортикоида је процес који се одиграва у јетри, где се
гликокортикоиди претварају у неактивне метаболите путем редукције и конјугације.
Ови неактивни метаболити затим се излучују из организма.

6
 Елиминација метаболита одвија се преко бубрега, при чему мали део
гликокортикоида може бити елиминисан у непромењеном облику (3-5%, а само 15%
преднизона).

Полувреме елиминације гликокортикоида из плазме износи 1.5 - 6 сати,

међутим, њихово биолошко полувреме је знатно дуже, на пример, 8 - 12 сати за
кортизол, а чак 36 - 54 сата за бетаметазон и дексаметазон.

Након инхалације гликокортикоида, само око 20% примењене дозе достигне

плућа, док се већим делом раствор задржава у устима и ждрелу. Тај раствор се затим
прогута и, евентуално, ресорбује. Међутим, у системску циркулацију доспевају врло
мале концентрације гликокортикоида који су инхалирани. Ово може зависити и од
техничке савршености апарата за инхалацију.

2.2. Механизам деловања и дејства

Након уласка у ткива, долази до дифузије кроз ћелијске мембране, након чега се
они у унутрашњости везују за посебни тип гликокортикоидног рецептора који се после
везивања трансформише и ослобађа као хормон-рецепторни комплекс и специфично
делују на одређена ткива. Функција гликокортиокоида јесте у дезинхибицији дејства
рецептора на ДНК. Специфичност дејства је контролисана одређеним протеинима
разних ткива и контролишу такође крајњи ефекат хормона. Сви ефекти су временски
условљени по питању терапијског ефекта – неки се дешавају споро, док се одређени
сувише брзо одигравају.

Антиинфламаторно, антиалергијско и имуносупресивно деловање

гликокортикоида значајно је у смањењу процеса ингламације, алергије и
имунолошких реакција организма. Делују тако што:

 Мењају уобичајену патофизилошку реакцију на повреду,

 Ограничавају капиларну дилатацију и хиперпермеабилитет,
 Инхибишу функцију леукоцита и ткивних макрофага,
 Редуковано делују на антигене и митогене,
 Инхибишу функцију фагоцитозу макрофага,
 Стабилишу мембране лизозома,

7
  Отежавају ослобађање вазоактивних кинина и деструктивних ензима,
 Спречавају неоваскуларизацију на месту повреде,
 Инхибишу ране и касне феномене запаљенског процеса,
 Спречавају инфламаторне реакције ћелије на повреду,
 Смањују утицај ензима циклооксигеназе ткива које је захваћено
запаљењем.

Велике дозе гликокортикоида спречавају развој антитела, спречавају развној

касне реакције и одлажу одбацивање пресађених транспланта,

Антиасматично дејство се огледа у спречавању метаболизма арахидонске

киселине, чији деривати изазивају бронхострикцију,

Антиинфламаторно дејство је посебно јер без обзира на

узрок(механички,хемијски, инфекцијски, имунолошки) блокирају запаљенске
реакције, не утичући на узрок већ на последице повреде.

Имуносупресивно дејство окарактерисано је у контролом одбацивања

транспланта и смањењу ослобађања антигена из пресађеног ткива, одлагања
реваскуларизације и интерферирају са сензибилизацијом ћелија које стварају антитела.

Последице апликације гликокортикоида су:

 Инхибиција секреције АЦТХ-а после великих доза;

 Антагонизација дејства витамина Д – могућа појава остеопорозе након
дуже примене;
 Стимулација секреције хлороводоничне киселине – могућа појава
пептичких улкуса;
 Надражај ЦНС-а – појава еуфорије, психотичких стања, конвулзија и сл.;
 Мењају регулацију одређених ћелијских процеса;
 Утицај на метаболизам угљених хидрата, протеина и масти;
 Повећан гликоген у јетри и повишење нивоа глукозе у крви;
 Појачана липолиза;
 Утицај на метаболиза електролита и воде – ретенција натријума,
хипокалијемија и хипокалијемска алкалоза;

8
 Утичу на растење и деобу ћелије.

9
 3. Индикације
3.1. Адисонова болест
Morbus Addison, или Адисонова болест, карактерише се инсуфицијенцијом
надбубрежних жлезда. Лечење ове болести обухвата комбиновано давање
гликокортикоида (кортизол) и минералокортикоида. Алдостерон се тренутно не
користи широко у комерцијалне сврхе.

Независно од тога да ли је инсуфицијенција примарна или последица

адремалектомије, неопходно је примењивати 20-30 мг кортизола дневно. Ове дозе се
чак морају повећати током периода стреса. Доза флудрокортизона обично износи 0,1
мг, 2-7 пута недељно.

3.2. Патолошка стања неповезана са надбубрежном жлездом

Патолошка стања која нису повезана са надбубрежном жлездом.
Гликокортикоиди се користе у терапији великог броја обољења у којима запаљење и
хиперимуна реакција представљају клинички проблем. Напротив, ови лекови нису
корисни, а могу бити и опасни, у свим стањима у којима су запаљење и имуна реакција
битни за контролу патолошког процеса. У свим доле побројаним индикацијама
гликокортикоиди делују симптоматски.

 Алергијски поремећаји: ангионевротички едем, астма, алергија на лекове,

контактни дерматитис, алергијски ринитис, сенска кијавица, серумска
болест, уртикарија;
 Артритис, бурситис, теносиновитис;
 Бубрежне болести (извесни нефротички синд- роми);
 Церебрални едем (примењују се велике до- зе дексаметазона да би се
смањио едем мозга у постоперативном периоду), после операције на мозгу;
 Болест црева: хронична инфламаторна болест црева, регионарни ентеритис,
субакутна хепатична некроза, улцеративни колитис, не- тропски спруе;
 Хематолошка обољења: стечена хемоли- тичка анемија, акутна алергијска
пурпура, леуке- мија, аутоимуна хемолитичка анемија, идиопатска
тромбоцитопенична пурпура, мултипли мијелом;

10
 Хиперкалцијемија (карциноми, саркоидоза);
 Колагени васкуларни поремећаји: артеритис джиновских ћелија, лупус
еритематозус, реуматска полимиалгија, полимиозитис, реуматоидни
артритис;
 Кожне болести: атопични дерматитис дерматозе lichen simplex chronicus,
mycosis fun- goides, pemfigus себороични дерматитис, ксероза;
 Малигна егзофталмија и субакутни тиреоидитис;
 Неуролошке болести: мултипла склероза;
 Очне болести: акутни увеитис, алергијски коњуктивитис, хориодитис,
оптички неуритис;
 Плућне болести: астма, аспирациона пнеумонија, превенција дечијег
респираторног дистрес синдрома, саркоидоза;
 Трансплантација органа.

11
 4. Дозирање и начин примене

Пожељно је коришћење доза које задовољавају и испуњавају терапијски ефекат,

а требало би се водити схемама дозирња. Требало би имати у виду нормалну секрецију
гликокортикоида које одговарају ефекту у дози од 20 мг.

За успостављање схеме дозирања узимају се у обзир тип и озбиљносто болести,

трајање терапије и количина лека која ће се утрошити. У пракси се за постизање
терапијског ефекта примењују веће дозе, док се за одржавање ефекта користе најмање
дозе које спречавају прогресију болести – малигне и хроничне запаљенске болести.
Чак и када се установи схема, она може да варира и мења се на основу емпиријских
искустава лекара.

Код тешких аутоимуних обољења код којих је пацијентов живот угрожен

приступа се агресивно и (суб)дозирање је веома опасно. Овде се доза преднизона
одређује 1мх/кг/дан у три појединачне дозе.

Пожељна је ингестија хране које садржи више калијума, мање натријума ради
спречавања поремећаја електролитног баланса, а осим тога је пожељан већи унос
протеина ради супституције губитак беланчевина чије су ниске количине последица
великих доза и катаболизма.

У циркадијалном ритму физиолошке секреције кортизола гликокортикоиди

су уведени сваког или сваког другог дана ујутру у терапијској дози. Гледа се да се
апликују када је физиолошка концентрација кортизола у крви највиша – око 4 ујутру, а
најмања је око 16 часова. Овим чином се врши супресија осовине хипоталамус-
хипофиза-надбубрежна жлезда и одиграва се под утицајем ендогеног и егзогеног
гликокортикоида. Следећег дана се прескаче дозирање како би се спречила појава
нежељених ефекта.

Примена гликокортикоида јесте орална, интравенска и инхалациона.

Беклометазон и флунизолид се у облику спреја уносе инхалацијом код

астматичара.

12
 Беклометазон, триамцинолон и флунизолид су у облику назалног спреја у
употреби код алергијског ринитиса.

Лекови за оралну и парентералну примену(таблете, ињекције) су

хидрокортизон(кортизол и кортизолон), преднизон, метилпреднизолон, декстаметазон,
бетаметазон-диапрорионат и триамцинолон.

Гликокортикоиди за локалну примену(масти, креме и гелови) су

алклометазон, бетаметазон, дезоксиметазон, флуоцинолон-ацетонид, мометазон,
флуокортолон, и др.

Гликокортикоиди који се инхалирају су беклометазон, будесонис и

флутиказон.

13
 5. Нежељени ефекти и контраиндикације

Краткотрајна примена до неких седам дана нема контаефеката, док дужа

примена може изазвати одређене нежељене ефекте.

Нежељени ефекти се манифестују као:

 Супресија надбубрежне жлезде је последица инхибиционог дејства на

секрецију АЦТХ и долази до изражаја када се примена нагло прекине.
Први знак јесте адинамија па се овај ефекат спречава повременим
укидањем.
 Јатрогени Кушингов синдром је последица дуже примен(дуже од 14
дана) и манифестује се у виду окруклог, подбулог лица, хипергликемије,
дијабетеса, остеопорозе, акни, несанице, појачаног апетита, повећане
телесне масе, појачане маљавости и сл.
 Појава пептичког улкуса је последица повећане секреције
хлороводоничне киселине која је узрокована дуготрајном применом
гликокортикоида.
 Бактеријске и микотичке инфекције су честа појава због редуковане
одбрамбене способности(херпес симплекс).
 Психозе, катаракта, глауком и успорен раст код деце су ретка али не
немогућа појава.
 Хипокалијемија и хипохлоремична алкалоза и артеријска
хипертензија су појаве које се могу спречити органиченим уносом
кухињске соли и појачаним уносом КСl.
 Стрије, атрофија коже, акне, телеангиектазије и пурпура су
последица примене гликортикоида у облику масти и крема, чији је узрок
постојање кортизола у препаратима.

14
 6. Интеракције са другим лековима

Системска примена гликокортикоида може изазвати бројне нежељене

интерацкције са бројним лековима.

Лекови који индукују микрозомне ензиме јетре убзавају метаболизам

гликокортикоида. Ово се дешава при истовременој примени барбитурата,
рифампицина или фенитоином, па се примењују веће дозе гликокортикоида него
иначе.

Са друге стране еритромицин успорава метаболитам гликокортикоида и некад

је индикована смањена доза. Осим еритромицина, естрогени такође успоравају
метаболизам и продужавају њихово време полуелиминације.

Код оралних дијабетика неопходно је повећање дозе уколико се истовремено

примењују гликокортикоиди, јер може доћи до прогресије постојећег дијабетеса.

Код антикоагулантних оралних лекова се повећава доза такође јер долази до

редукције антикоагулатног дејства.

Антациди редукују ресорпцију гликокортикоида из гастроинтестиналног

тракта.

15
 7. Минералокортикоиди

Напознатији представници су алдостерон, DOCA и флудрокортизон.

Алдостеон и DOCA су физиолошке супстанције, а флудрокортизон је синтетски

минералокортикоид.

7.1. Дејство
Минералокортикоиди помажу у реапсорпцији натријума у тубулима бубреха и
појачавају секрецију калијума. Редовно конзумацијом се проузрокују
хипернатријемија, хипокалиемија, метаболичка алкалоза, повећана запремина
плазме и хипертензија.

Секреција алдостерона је последица смањене запремине циркулишуће течности

и настаје после крварења, органиченог уноса натријума путем хране или губитка
натријума применом диуретика. Најјачо стимуланс секреције алдостерона јесте
ангиотензин II, који настаје под дејством посебног ензима.

Код нормално здравих особа лучи се у просеку 100-200 микрограма

алдостерона дневно, а биолошко полувреме је у просеку 15-20 минута. Метаболише се
као и гликокортикоиди.

7.2. Индикације
Да би се пласирао минералокортикоид индикације је исуфицијенција
надбубрежне жлезде, а у савременој медицини чешће се користи синтетик
флудрокортизон – 0.1мг, два до седам пута дневно.

7.3. Антагонисти алдостерона

Инхибицију алдостерона врше спиронолактони комптетитивним механизмом.
Користе се као диуретици или у терапији примарног хипералдостеронизма.

7.4. Антагонисти адренокортикалних стероида

Наведене супстанције проузрокују медицинску аденалктомију и то постишу
инхибицијом или блокадом кортикоида. Инхибитори синтезе или антагонисти

16
гликокортикоида су метирапон, аминоглутемид, мифепристон, митотан, тролостан
и кетоконазол.

Закључак

Адренокортикални стероиди представљају изузетно важну групу хормона која

се секретује из надбубрежних жлезда. Ови стероиди, укључујући глукокортикоиде и
минералокортикоиде, имају широк спектар функција у организму и одигравају кључну
улогу у одржавању физиолошке ровесни између различитих ткива и система.
Разматрана је њихова структура, функције, регулација, као и различита патолошка
стања повезана са дисбалансом ових хормона.

Један од најзначајнијих аспеката адренокортикалних стероида је њихова улога у

регулацији метаболизма и одржавању енергетске равнотеже. Глукокортикоиди, као
што је кортизол, учествују у различитим аспектима гликолизе, липидног и
протеинског метаболизма. Они такође имају значајну улогу у контроли запаљенских
реакција и одбране од страних агенаса. Са друге стране, минералокортикоиди, пре
свега алдостерон, регулишу баланс натријума и калијума, што је битно за контролу
крвног притиска и електролитских равнотежа.

Проучавање регулације адренокортикалних стероида открива узбудљиве

детаље о интеракцијама сигналних путања и хормоналних контрола које обезбеђују
прецизно одмерено лучење ових стероида. Увођење нових истраживања у области
генетике, молекуларне биологије и фармакологије доприноси дубљем разумевању
механизама деловања и регулације адренокортикалних стероида.

Важно је нагласити да дисбаланс адренокортикалних стероида може довести до

различитих здравствених проблема. Хиперфункција или хипофункција надбубрежних
жлезда може резултирати различитим клиничким сликама, укључујући Кушингов
синдром, Адисонову болест и друге хормоналне дисфункције. Управљање овим
стањима захтева комплексан приступ, укључујући лекове, хируршке захвате и
подршку пацијентима у области измена начина живота.

17
 Литература

Варагић М., В. и Милошевић П., М. (2007). Фармакологија, двадесетпрво

издање.

18