Bertram G. Katzung Susan B. Masters Anthony J. Trevor Vol. 1 INT VGTRI ST CTE MI Edisi 12 UUM Rue kee ANSFARMAKOLOGI DASAR & KLINIK Edisi 12 (Basic & Clinical Pharmacology) Vol. 1 Editor Bertram G. Katzung, MD, PhD Emeritus of Cellular & Molecular Pharmacology of California, San Francisco Editor Asosiasi: Susan B. Masters, PhD or of Pharmacology & Academy Chair of Pharmacology Education nt of Cellular & Molecular Pharmacology of California, San Francisco Anthony J. Trevor, PhD Professor Emeritus t of Cellular & Molecular Pharmacology ity of California, San Francisco ‘Al bahasa: dr. Brahm U. Pendit Exitor edisi bahasa Indonesia: dr. Ricky Soeharsono rman Octavius BS] 7 PENERBIT BUKU KEDOKTERAN E G Dipindai dengan CamScannervGe 2134 of orginal tte: This isa trans CAL PHARMACOLOGY, 12" BASIC & € any form or by any means, electronic of mechanical or any database, information o ttrivel system, without the prior writen Allright reserved. No part inchaling without limitation photocopying, recording tapin permission ofthe publisher, ‘This authorized Indonesian translation edition is jointly publ ‘This edition is authotized forsale in Indonesia. Copyright © 2010 by McGraw-Hill Education (Asia) and EGC Medical Publisher. FARMAKOLOGI DASAR & KLINIK, Ed. 12, Vol ‘Alih babasa: dr. Brahm U. Pendi ator edisi bahasa Indonesia: de, Ricky Socharsono, dr Paulus Heriyanto, d. Marissa Iskandar, dr. Herman Octavius ion (Asia) and EGC Medical Publisher he by MeCraw-4 il ak cipta terjemahan Indonesia ‘© 2012 Penerbit Buku Kedokteran EGC P.O, Box 4276/Jakarta 10042 “Telepon: 6530 6283 Anggota IKAPI Desain lit moka: Teddy Kumiawan, S.Sa PPenata letak: Widia Pebria Madani Indckser: Winda Pumama Syaftijar, Putri Naiatul Khakim ak ciptadilindungi Undang-Undang. Dilarang memperbanyak sebagian atau seluruh isi buku ini dalam bentuk apa pun, baik secara elektronik maupun mekao's termasuk memfotokopi, merckam, tay dengan menggunakan sistem penyimpanan lainnya, tanpaizintrtulis dari Penerbit. (Cetakan 2017 Perpustakaan Nasional: Katalog Dalam Terbitan (KDT) Katrung, Bertram G- Farmakologi dasar & tahasa Brahm U. Pes EGC, 2013. | 652 hm, (+e, -LS4) 21 285 em. | dal ali: Basc& cinical pharmacology ISBN 978-979-044-4676 (no. vol. lengkap) | | Ilinik / editor, Bertram G, Katzung, Susan B, Masters, Anthony J. Trevor ; alih + editor edisi bahasa Indonesia, Ricky Socharsono ... et al. — Ed. 12. — Jakarta: | ISBN 978.979-044-468-3 (no. vo. 1) | Farmakologi. 1 Judul, I. Katzung, Bertram G. Ill, Socharsono, Ricky. 61s. ef TTuar tanggung Jawab poreetakan & Dipindai dengan CamScanner456 BAGIANY. Obst yang Behera pada Susunan Saraf Pusat ‘pasien terhadap obat. Demam juga dapat terjadi, dan pada asus yang jarang ls! kult mungkin parah dan eksfoliati. ‘Limfadenopati mungkin sulit dibedakan dari limfoma ma- ligna, dan meskipun beberapa penelitian menyaranan hu- ‘bungan sebab-akibat antara fenitoin dan penyakit Hodgkin, ‘naman data in jauh dar esimpulan. Penyulit hematologik sangatarang, meskipun pernah dilaporkan agranulositosis diserta demam dan ruam. MEFENITOIN, ETOTOIN, & FENASEMID. Banyak turunan fenton telah dibuat, tetapi hanya tiga ‘yang dipasarkan di AS, dan salah satunya (fenasemid) telah ditark, Dua turunan hainnya, mefenitoin dan etotoin, seperti feitoin, tampaknya paling efektif untuk kejang tonik-klonik generalisata dan kejang parsial. Belum ada uji Ainis terkontrol-baik yang membuktikan efektivitas ke- duanya,Insidens reaksi hebat misalnya dermatitis, agranu- lositoss, atau hepatitis lebih tinggi untuk mefenitoin dari- Ja untuk fenitoin. totoin dapat dianjurkan pada psien yang hipersensitif terhadapfenitoin, tetapldipertukan dosis yang lebih besar. fek samping dan toksisitas umumnys lebih ringan dari- pada yang berkaitan dengan fenitoin tetapt obat int tam- paknya kurang efeti Seperti fenitoin, baik etotoin maupun mefenitoin me- milk sifat metabolisme yang dapat jenuh dalam kisaran dosis terapeutik, Pemantauan cermat pasien selama per- tubahan dosis kedua obat ini penting dilakukan. Mefenitoin dimetabolisasi menjadi 5,5-etilfenilhidantoin melalui de- retilas, Metabolit ini, nirvanol, berperan paling besar dalam aktivitas antikejang mefenitoin. Baik mefenitoin maupun nirvanol mengalami hidroksilasi dan konjugasi Ialuehskrest, Kadar terapeutik untuk mefenitoin berkisar dari 5 sampal 16 meg/ml, dan kadar di atas 20 meg/mlL. ‘langgaptoksik. Kadar darah terapeutik nirvanol adalah antara 25 dan 40 meg/mL. Kisaran dosis terapeutik untuk etotoin belum. dipastikan, KARBAMAZEPIN Karbamazepin, yang berkaitan erat dengan imipramin dan bat antdepresan lin, adalah suatu senyawatrsiklik yang cfktif untuk mengobati depresi bipolar. Obat ini awalnya dipasarkan untak-mengobati neuralgia trigeminus ttapi {ernyata juga terbuktiberguna untuk epilepsi Kimia Meskipun tidak terlihatjelas dari gambaran dua-dimensi strukturnya, karbamazepin memiliki banyak kemiripan dengan fenitoin, Gugus ureida (-N-CO-NH;) dalam cincin hheterosiklik sebagian besar obat antikejang juga terdapat dalam karbamazepin. Studi-studi struktural tiga-dimensi ‘menunjukkan bahwa konformasispasiainya serupa dengan konformasi fenitoin, Mekanisme Kerja ‘Mekanisme kerja karbamazepin tampaknya serupa dengan yang dijumpai pada fenitoin. Sepertifenitoin,karbamazepin memperlihatkan aktivitas terhadap kejang elektrosyok maksimal, Karbamazepin, seperti fenitoin, menghambat saluran Na* pada konsentrasiterapeutik dan menghambat lepasmuatan repetitif frekuensi-tingg! dalam biakan neuron (Gambar 24-4), Obat ini juga bekerja di prasinaps ‘untuk mengurangi transmis sinaps, Penguatan arus. K* berpintu-voltase juga pernah dilaporkan, Blek-efek ini rmungkin berperan dalam efek antikejang karbamazepin. Studi-studl tentang pengikatan menunjukkan bahwa kar- bbamazepin berinteraksi dengan reseptor adenosin, tetapi ‘makna fungstonal pengamatan ini belum diketahui. Pemakaian Klinis ‘Meskipun karbamazepin telah lama dianggap sebagai obat pilhan untuk kejang parsial dan kejang tonik-klonik gene- ralisata namun sebagian dari obat antikejang yang lebih ‘baru mulai menggantikannya, Karbamazepin tidak menye- babkan kantuk pada kisaran dosis terapeutik lazim. Obat Ini juga sangat efektif pada sebagian pasien dengan neural gia trigeminus, meskipun pasien lanjut usia mungki: kkurang dapat menoleransi dosis yang lebih tinggi, dengan ataksia dan gangguan keseimbangan, Karbamazepin juga berguna untuk mengontrol mania pada sebagian pasien dengan gangguan bipolar, Farmakokinetika Laju penyerapan karbamazepin sangat bervariasi di antara pasien-pasien, meskipun pada semua pasien penyerapan umumnya sempurna. Kadar puncak biasanya dicapai ¢-S jam setelah pemberian, Memperlambat penyerapan dengarn ‘member obat setelah makan membantupasienmenoleranss dosis harian yang lebih tinggi. Distribusi berlangsung lambat, dan volume distress adalah sekitar 1 Likg, Obat initerikat sekitar 709 ke proeeun & Dipindai dengan CamScannerslasma: belum pernah dijumpai penggeseran obat lan dari satan ke protein plasma. Karbamazepin memperlihatkan klirens sistemik yang sadah, sekitar 1 L/kg/hari pada awal pengobatan. Obatini semiliki kemampuan signifikan untuk memicu enzim cikrosom. Biasanya dijumpai waktu-paruh 36 jam pada erang yang mendapat dosis tunggalinisal yang menurun bingga hanya 8-12 jam pada orang yang mendapat terapi terus-menerus. Karena itu diperkirakan perlu dilakukan penyesuaian dosis selama minggu-minggu pertama peng- cbatan. Karbamazepin juga mengubah Klirens obat lain (hat bawah). Karbamazepin mengalami metabolisasi sempurna pada ‘manusia menjadi beberapa metabolit. Salah satunya karba- razepin-10,11-epoksida,terbuktimemilikefekantikejang. Kontribusi metabolit ini dan metabolit lan untuk aktivtas ints karbamazepin belum diketahui, Kadar Terapeutik & Dosis Karbamazepin tersedia hanya dalam bentuk oral, Obat in eéektif pada anak, di mana dosis 15-25 mg/kgyhari sudah memadai. Pada orang dewasa, dosisharian Ig atau bahkan 2g masih ditoleransi. Dosis yang lebih tinggi dicapai dengan memberikan dosis multipe setiap harinya. Sediaan lepas-panjang (extended-release) memungkinkan pemberi- #5 dua kali sehari untuk kebanyakan pasien. Pada pasien yang darahnya diambil tepat sebelum dosis pagi hari (trough level), kadar terapeutik biasanya adalah 4-8 meg/ mL Meskipun banyak pasien mengeluh diplopia pada kadar obat di atas 7 meg/mL, sebagian lainnya dapat meno- ‘rani hingga kadar di atas 10 meg/mL, khususnya pada Ronoterapi. Kini tersedia sediaan lepas-panjang yang ‘Sengatasi sebagian dari masalah ini. lnteraksi Obat Seraksi obat yang melibatkan karbamazepin hampir Sanya berkaitan dengan sifat obat ini yang dapat memicu ‘zum. Seperti telah disebutkan sebelumnya, meningkatnya \spasitas metabolik enzim-enzim hati dapat menyebabkan Prmurunan kadar steady state karbamazepin dan pening- Jaju metabolisme obat lain, mis. primidon, fenitoin, “esuksimid, asam valproat, dan Klonazepam. Obat lain ‘“Perti asam valproat mungkin menghambat Kirens karba- “zepin dan meningkatkan kadar steady state obat ini. = obat eae lain, misalnya fenitoin dan feno- dapat menurunkan konsentrasi steady stat karba- Seopa induksi enzim. Belum pernah dilaporkan “soya interaksi signifikan dalam pengikatan protein. BAB24 Obat Antixejang 457 Toksisitas Efek samping terkait-dosis tersering karbamazepin adalah diplopia dan ataksia. Diplopia sering muncul lebih duu dan mungkin bertahan lebih dari satu jam dalam suatu urun waktu seharinya. Penataan ulang pemberian obat harian ering dapat mengatasi masalah ini. Keluhan terkait- dosis lainnya adalah gangguan pencernaan ringan, gangzu- an keseimbangan, dan, pada dosis yang jauh lebih tings, mengantuk Hiponatremia dan intoksikasi air kadang ter- jadi dan mungkin berkaitan dengan dosis. Terdapat kekhawatiran yang cukup besar mengenai ke- rmungkinan diskrasia darah idiosinkratik pada pemberian kkarbamazepin, termasuk kasus-kasus fatal anemia aplastike dan agranulosiosis. Sebagian besar dari reaksi ini terjadi pada pasien lanjut usia dengan neuralgia trigeminus. Leu- ‘kopenia ringan dan persisten yang dijumpai pada sebagian pasien tidak harus menjadi indikasi penghentian obat tetapi memerlukan pemantauan cermat. Reaksi idiosin- kkratik tersering adalah ruam kulit eritematosa; reaksi lain ‘misalnya disfungsi hati jarang. OKSKARBAZEPIN ‘Okskarbazepin bethubungan erat dengan Karbamazepin serta berguna untuk jens kejang yang sama, tetapi pros toksisitasnya mungkin lebih baik. Okskarbazepin memiliki waktu-paruh hanya 1-2 jam. Karena itu, aktivitasnya terle- takhampir secaraeksklusif pada metabolit 10-bidroksi-nya (Khususnya enantiomer S(4), esikarbazepin), yang c=pat diubah dan yang memiliki waktu-paruh serupa dengan arbamazepin, yi 8-12 jam. Obat ini sebagian besar dicks sesikan sebagai glukuronida dari metabolit 10-hidroksi a ‘Okskarbazepin kurang poten dibandingkan dengan karbamazepin, baik pada hewan percobaan maupun pase epilepsi; dosis Kinis okskarbazepin mungkin perlu 30% lebih tinggi daripada dosis karbamazepin untuk mencapai kontrol kejang yang ekivalen. Beberapa penelitian mela- porkan bahwa okskarbazepin lebih Jarang menyebabkan reaksi hipersensitivitas dan tidak selaluterjadi reativitas- silang dengan karbamazepin, Selain itu, obatini tampakny2 om, Onskarbazepin & Dipindai dengan CamScanner