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150
150 Pérdida auditiva neurosensorial genética
A. Eliot Shearer, Seiji B. Shibata, Richard JH Smith
PUNTOS CLAVE
•En los países desarrollados, más del 70% de los casos congénitos
La discapacidad auditiva tiene un origen genético.
•La pérdida auditiva se define por numerosos criterios clínicos que
incluyen causalidad, tiempo de aparición, edad de aparición,
presentación clínica, defecto anatómico, gravedad y frecuencia de
la pérdida.
•Deficiencia auditiva no sindrómica en ausencia de
Otras manifestaciones fenotípicas representan el 80% de las
pérdidas auditivas hereditarias.
•La pérdida auditiva neurosensorial genética se caracteriza por
heterogeneidad genética extrema: más de 7000
Se han identificado variantes genéticas que causan enfermedades en
más de 100 genes.
•Las variantes patogénicas en el gen GJB2 representan hasta el 50% de
la sordera no sindrómica autosómica recesiva congénita de
grave a profunda en varias poblaciones del mundo.
•Las grandes deleciones que afectan al gen STRC representan la
mayoría de las sorderas no sindrómicas autosómicas recesivas
congénitas de leves a moderadas en varias poblaciones del
mundo.
•La discapacidad auditiva sindrómica se refiere a la sordera que
se cosegrega con otras características y da como resultado
una constelación reconocible de hallazgos conocida como
síndrome. La sordera neurosensorial se ha asociado con más de
400 síndromes.
•La forma sindrómica más común de enfermedad hereditaria.
la pérdida auditiva neurosensorial, síndrome de Pendred, se
hereda de forma autosómica recesiva; los individuos afectados
pueden desarrollar bocio tiroideo.
•Después de una historia clínica del paciente bien realizada,
examen y evaluación audiológica, las pruebas genéticas deben ser
las siguientes pruebas solicitadas en la evaluación de un paciente
con pérdida auditiva; Ofrece la tasa de diagnóstico más alta e informa
sobre la atención y las pruebas adicionales.
Helen Keller describió la sordera como “la pérdida del estímulo más vital: el
sonido de la voz que aporta el lenguaje, agita los pensamientos y nos mantiene
en la compañía intelectual del hombre”. La pérdida de información auditiva tiene
un profundo impacto en el desarrollo infantil y la integración en el mundo que nos
rodea. Teniendo en cuenta la importancia de la audición para la condición
humana, la pérdida auditiva congénita es notablemente común y ocurre con más
frecuencia que el síndrome de Down, la espina bífida y la anemia falciforme. La
discapacidad auditiva congénita afecta al menos a 1 niño de cada 500 nacidos y
afecta a 360 millones de personas en todo el mundo.1,2 Aproximadamente el
15% de las personas entre 6 y 19 años tienen al menos una pérdida auditiva leve
y, para los mayores de 65 años, un tercio está afectado por una pérdida auditiva
significativa. Esto hace que la pérdida de audición sea el trastorno sensorial
humano más común.
La discapacidad auditiva comúnmente implica una disfunción del oído interno
o del nervio auditivo, una afección conocida como trastorno neurosensorial.
pérdida de audición (SNHL). La comunidad oyente a menudo se refiere a las
personas con SNHL como sordas (“d” minúscula). El término sordera (D
mayúscula) se utiliza para describir a una persona con SNHL que forma parte de
un grupo cultural basado en su uso del lenguaje de señas para comunicarse. Los
miembros de este grupo tienden a ser descendientes de padres sordos y
generalmente tienen SNHL congénita. Por el contrario, las personas que
adquieren SNHL más tarde en la infancia o la edad adulta a menudo no utilizan
el lenguaje de señas y persisten en la comunicación oral.
Estas personas normalmente no forman parte de la comunidad sorda.
En los países desarrollados, aproximadamente el 80% de las deficiencias
auditivas congénitas tienen un origen genético.2–4 La pérdida auditiva de
aparición tardía también puede ser causada por defectos genéticos. A medida
que aumenta la comprensión de la genética de la sordera, el papel del
otorrinolaringólogo en el diagnóstico, interpretación y tratamiento de la pérdida
auditiva ha exigido una comprensión básica de la genética. Este capítulo
proporciona una introducción a la genética de la pérdida auditiva. A una
descripción general de la pérdida auditiva le sigue una discusión sobre los
fundamentos de la genética y una sinopsis de la sordera sindrómica y no sindrómica.
La sección final se centra en el enfoque clínico de un niño con sospecha de
sordera genética e incluye nuevos avances en pruebas genéticas y terapias
potenciales para la pérdida auditiva genética que han surgido desde la finalización
del Proyecto Genoma Humano.
FONDO
Clasificación de la discapacidad auditiva
Una pérdida auditiva se puede definir mediante numerosos criterios clínicos que
incluyen causalidad, momento de aparición, edad de aparición, presentación
clínica, defecto anatómico, gravedad y pérdida de frecuencia (tabla 150.1). Las
clasificaciones con base etiológica pueden dividirse en términos generales en
factores genéticos y no genéticos. Esta distinción es importante porque la sordera
hereditaria no implica sordera congénita; este último describe una condición
presente desde el nacimiento independientemente de la causalidad, mientras
que la sordera hereditaria puede estar presente en el nacimiento o desarrollarse
en cualquier momento posterior.
Es bien sabido que los factores hereditarios y ambientales contribuyen en
gran medida a la pérdida auditiva. Se observan tres tipos de defectos anatómicos:
conductivos, neurosensoriales o una combinación de ambos (mixtos), y estos
defectos pueden surgir de afecciones sindrómicas o no sindrómicas. En general,
cuando se habla de sordera hereditaria, lo más útil es una clasificación con base
clínica que refleje la presencia o ausencia de anomalías coinheredadas, es decir,
sordera sindrómica o no sindrómica. Las afecciones sindrómicas y no sindrómicas
pueden subclasificarse según el patrón de herencia en autosómica dominante,
autosómica recesiva, ligada al cromosoma X, mitocondrial o compleja. La pérdida
de audición también se puede distinguir por diferencias en la gravedad y la
frecuencia de la pérdida. Las características adicionales de una pérdida auditiva
que se evalúan incluyen si uno o ambos oídos están afectados y el pronóstico de
la afección (consulte la tabla 150.1).
Aunque estas clasificaciones ayudan a los médicos en la evaluación de los
pacientes y conducen a mejores resultados clínicos, no representan
adecuadamente las complejas interacciones que subyacen a la mayoría de las
formas de pérdida auditiva. Esta limitación se ejemplifica en la pérdida de audición
atribuible a la exposición a antibióticos aminoglucósidos ototóxicos. Aunque en
altas concentraciones estos antibióticos interfieren con la función normal de la
cóclea, los individuos que portan la variante patógena A1555G en su gen
mitocondrial 12S rRNA son más susceptibles al efecto ototóxico de 2279.
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CAPÍTULO 150 Pérdida auditiva neurosensorial genética2279.e1

Abstracto Palabras clave

150
La pérdida de audición es la deficiencia sensorial más común en los seres humanos. Sordera
Al nacer, afecta a 1 de cada 500 nacimientos y, a la edad de 80 años, el 50% de las pérdida de la audición

personas se ven afectadas. En los países desarrollados, la mayoría (70%) la discapacidad auditiva
de la pérdida auditiva neurosensorial congénita se debe a una causa genética. genética
Hasta la fecha, se han implicado más de 100 genes en la pérdida auditiva genómica
neurosensorial hereditaria no sindrómica que puede ser autosómica recesiva, GJB2
autosómica dominante, ligada al cromosoma X o mitocondrial; También se conocen
más de 400 formas sindrómicas de pérdida auditiva genética.
El objetivo de la evaluación de las personas con pérdida auditiva es descartar estas
formas sindrómicas de pérdida auditiva, guiando así la evaluación y el tratamiento.
Con la llegada de las técnicas de secuenciación masiva en paralelo, las pruebas
genéticas se han convertido en la prueba de primera línea para la evaluación de la
pérdida auditiva neurosensorial.
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2280 PARTE VII Otología, Neurotología y Cirugía de la Base del Cráneo

TABLA 150.1 Clasificación y características de la pérdida auditiva frecuencia, o clics, y empujones de voltaje rectangulares unidireccionales aplicados al oído
externo.1,6 Los patrones de forma de onda se detectan mediante electrodos conectados a la
Criterios Clasificación Comentario
piel, con valores máximos obtenibles en un nivel de presión sonora de 94 a 100 dB, que se refiere
Causalidad Genético Hereditario a la relación de la presión de una onda sonora al nivel estándar de presión del aire. Los OAE se
Ambiental no hereditario diferencian de los ABR en que son sonidos generados únicamente desde la cóclea y representan
Multifactorial
la actividad de las células ciliadas externas en respuesta a una estimulación transitoria o
Hora de inicio Congénito Al nacer
continua.
Adquirido Se desarrolla en cualquier momento después del nacimiento.

Edad de inicio prelingüístico Antes del desarrollo del habla

poslingüístico Después del desarrollo del habla Las emisiones se miden en el canal auditivo externo y generalmente están ausentes en personas
No sindrómico Único síntoma de pérdida de audición con pérdida auditiva superior a 40 a 50 dB.2 En particular, una respuesta de OAE se basa
Presentación clínica sindrómico Pérdida de audición y otros únicamente en un órgano de Corti en funcionamiento, no en un nervio auditivo en funcionamiento,
síntomas. y esto La discrepancia forma la base para el diagnóstico del trastorno del espectro de la
defecto Conductivo Disfunción del oído externo neuropatía auditiva (una respuesta OAE presente pero ausencia de transmisión ABR).
anatómico o medio.
neurosensorial Disfunción del oído interno o del
Mezclado nervio auditivo.
16­25dB La respuesta audiométrica en estado estacionario tiene cierta similitud con la ABR, pero el
Gravedad Leve
Leve 26–40dB estímulo es continuo. Un estímulo tonal continuo genera un nivel de presión sonora más alto que

Moderado 41–55dB el que es posible con estímulos de clic y permite una mejor estimación de la agudeza auditiva en
Moderadamente grave 56–70dB personas con sordera profunda.2 La audiometría de impedancia se utiliza junto con ABR, OAE o
Severo 71–90dB respuesta auditiva en estado estacionario. prueba, porque no mide la audición. Esta técnica se
Profundo >90dB utiliza de forma rutinaria para determinar la presión del oído medio, el movimiento de la membrana
Pérdida de frecuencia Baja frecuencia <500Hz
timpánica y los huesecillos del oído medio y la actividad de la trompa de Eustaquio.2
frecuencia media 501–2000 Hz
Alta frecuencia >2000Hz
Orejas afectadas Unilateral Un oído afectado
Bilateral Ambos oídos afectados
Simétrico Ambos oídos afectados por igual
Asimétrico Ambos oídos no se ven afectados por igual
Epidemiología de la discapacidad auditiva
Pronóstico Estable La gravedad permanece sin cambios
Progresivo La gravedad aumenta con el tiempo La pérdida de audición es un defecto sensorial humano frecuente. La Organización Mundial de
la Salud ha estimado que en todo el mundo, 360 millones
Las personas se ven afectadas por una pérdida auditiva importante. Otras estimaciones de la
tasa mundial de pérdida auditiva profunda han encontrado que afecta a 4 de cada 10.000 niños

TABLA 150.2 Cuantificación de la discapacidad auditiva nacidos.7,8 La tasa de SNHL determinada en programas universales de detección neonatal en
los países desarrollados, de 2 a 4 niños por 1.000 nacidos, se compara favorablemente con esta
Promedio de tonos puros
cifra.9,10 Es probable que la incidencia de HNS congénita en los países en desarrollo sea mucho
Deterioro (%) (dB)a Audiencia residual (%)
mayor,11,12 aunque se necesitan más datos para concluir esto. La incidencia de pérdida auditiva
100 91 0
aumenta significativamente durante la niñez a 31 por 1000 niños antes de los 18 años.13 Las
80 78 20
implicaciones son significativas para el desarrollo comunicativo, cognitivo, escolar y social de los
60 65 40
niños con pérdida auditiva de aparición temprana.
30 45 70
a
Promedio de tonos puros de 500, 1000, 2000 y 3000 Hz.

Antecedentes históricos de la genética

estos medicamentos incluso en niveles de dosificación normalmente apropiados.5 En algunos
casos, la pérdida auditiva es atribuible a factores genéticos y ambientales, y esta doble causalidad
puede hacer que clasificar la pérdida auditiva sea menos informativo.
Diagnóstico de discapacidad auditiva
Mendel es considerado el padre de la genética moderna. Es bien conocido su trabajo en el que
formula los fundamentos de la herencia mediante experimentos con guisantes. A partir de esta
investigación, postuló los principios de segregación y surtido independiente, y publicó estos
conceptos en 1865. A principios del siglo XX, se reconoció el impacto de estas ideas. Johannsen
describió la unidad básica de la herencia.

El diagnóstico principal de pérdida auditiva se realiza mediante pruebas auditivas para detectar como gen en 1909, y Avery demostró que los genes están compuestos de ácido desoxirribonucleico
la pérdida de agudeza auditiva. La función auditiva se mide en decibelios y se considera normal (ADN) en 1944. En 1953, Watson y Crick describieron la estructura física del ADN y, tres años
si el nivel más bajo (umbral) en el que se puede percibir un sonido está entre 0 y 20 dB. El valor más tarde, se confirmó que el número correcto de cromosomas humanos era 46. La secuenciación
de 0 dB se define como la intensidad a la que un adulto joven percibe una ráfaga de tono de una de estos cromosomas era el objetivo del Proyecto Genoma Humano, iniciado en 1991 y finalizado

frecuencia determinada el 50% del tiempo. en abril de 2003.

La gravedad y la pérdida de frecuencia sufridas durante una discapacidad auditiva se dan en El impacto de este proyecto en la medicina ha sido tremendo, siendo el campo de la sordera
las tablas 150.1 y 150.2. La agudeza auditiva se puede medir cuantitativa y objetivamente genética sólo una de las muchas áreas de la ciencia médica que han florecido. Puede encontrar
mediante numerosas pruebas fisiológicas que incluyen mediciones de la respuesta auditiva del una lista de los genes de sordera conocidos actualmente en la página de inicio de pérdida

tronco encefálico (ABR), evaluación de la respuesta auditiva en estado estacionario, pruebas de auditiva hereditaria.14
impedancia (timpanometría) y pruebas de emisión otoacústica (OAE). Para todas estas pruebas
auditivas, excepto la timpanometría, se requiere una función normal del oído medio para que se
genere una respuesta normal. Fundamentos de la genética

La prueba ABR registra la respuesta electrofisiológica del nervio auditivo (octavo par craneal) Cada persona tiene 46 cromosomas: 22 pares de autosomas y un par de cromosomas sexuales
y el tronco del encéfalo a estallidos de tonos, “trenes” de ondas sonoras que constan de varios (XY en hombres o XX en mujeres).
ciclos de la misma Según el principio de segregación de Mendel, en las relaciones sexuales
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CAPÍTULO 150 Pérdida auditiva neurosensorial genética 2281

En los organismos reproductores, cada socio aporta sólo un miembro de cada

par de cromosomas a la descendencia. Este hecho significa que cada individuo 150
ha heredado una copia de cada cromosoma de cada padre. En estos cromosomas
se encuentran genes, cuyo número se estima en aproximadamente 30.000. Las
variaciones en estos genes confieren singularidad a cada individuo. Estas
variaciones, denominadas alelos,
A veces puede ser nocivo o patógeno y causar trastornos genéticos humanos.
Históricamente, el término para designar una variación que causa un trastorno A
genético era mutación. Sin embargo, debido a la connotación negativa y para
mejorar la claridad con respecto a los múltiples efectos posibles de una variación
del ADN, en este contexto se prefieren los términos variante causante de
enfermedad o variante patogénica. Cada individuo porta en promedio miles de
variantes de ADN que le son únicas, pero sólo una muy pequeña minoría son
patógenas o causantes de enfermedades.

Si una variante patogénica cambia la secuencia normal o natural de un gen

expresado en el oído interno, y si la proteína traducida de esta nueva variante B
alélica no funciona tan bien como la proteína normal, se puede producir sordera.
Sin embargo, si la proteína normal restante (recordemos que cada gen está
representado por duplicado) es capaz de reemplazar o compensar la proteína
mutante defectuosa, la sordera se manifestará sólo en individuos que porten dos
copias del gen anormal. Este escenario es un ejemplo de herencia autosómica
recesiva. Sin embargo, si la proteína anormal interfiere con la función normal de
la proteína, la sordera se manifestará en un individuo que porta un solo gen
anormal. Este escenario es un ejemplo de herencia autosómica dominante.
C

Al describir estos patrones de herencia, estamos describiendo el genotipo o

la composición genética de una persona. El término homocigosidad significa que
una persona porta dos alelos idénticos de un gen; heterocigosidad
Representa el estado en el que una persona porta dos variantes diferentes de un
gen determinado. La consecuencia observable que se deriva del genotipo de un
individuo es su fenotipo. Los individuos que portan variantes patogénicas
idénticas a menudo exhiben un espectro de características fenotípicas. Por
ejemplo, no todas las personas con síndrome de Waardenburg (WS) tipo 1 D
tienen sinofris, encanecimiento prematuro del cabello o heterocromía iris, un
fenómeno llamado expresividad variable. En algunos casos, el fenotipo puede Fig. 150.1 Patrones de herencia. (A) Árbol genealógico que ilustra la herencia
autosómica dominante. El patrón de herencia muestra transmisión
ser tan sutil que esté completamente ausente y se dice que la variante genética
vertical del fenotipo afectado, incluida la transmisión de padre a hijo. No
causante exhibe penetrancia incompleta o no es penetrante. Este hecho puede
dar la impresión de que una enfermedad “se salta” generaciones. se saltan generaciones. (B) Árbol genealógico de herencia autosómica recesiva.
Tenga en cuenta que el fenotipo de la enfermedad no suele observarse en los
padres ni en otros antepasados. La probabilidad de que los hombres
afectados sean iguales a las de las mujeres. (Consulte el cuadrado de
Patrones de herencia
Punnett en la figura 150.2 para estimar los riesgos de herencia recesiva en padres heterocigotos).
(C) Árbol genealógico de herencia recesiva ligada al cromosoma X. El fenotipo de
Las formas básicas de herencia pueden ser mendelianas (herencia monogénica,
la enfermedad está presente con un alelo de la enfermedad en el
autosómica o ligada al cromosoma X), mitocondrial o complejas (herencia
hombre, pero requiere un genotipo homocigótico para expresarse en la mujer.
cromosómica y multifactorial). En la figura 150.1 se muestran los pedigríes de
(D) Árbol genealógico que ilustra la herencia mitocondrial. Obsérvese la transmisión
estos patrones de herencia. En este capítulo se analizan las formas de herencia
materna del fenotipo afectado. No hay transmisión paterna.
mendeliana y mitocondrial; para el lector interesado en formas complejas de
herencia, recomendamos textos más apropiados.15 Los cuadrados de Punnett
se utilizan para mostrar patrones de herencia mostrando los resultados de cruces
con ambos padres y permitiendo estimaciones de probabilidad para la
descendencia (Fig. 150.2). La transmisión se llama transmisión vertical. En tercer lugar, se observa
transmisión de hombre a hombre (padre­hijo). Esta observación en un pedigrí
descarta la herencia mitocondrial o ligada al cromosoma X.

Dominante autosómico
Autosómica recesiva
En las enfermedades autosómicas dominantes, los heterocigotos expresan la enfermedad.
fenotipo. El padre afectado puede transmitir un alelo de la enfermedad o un alelo A diferencia de la herencia autosómica dominante, en la herencia autosómica
normal a la descendencia, con una probabilidad de que cada evento sea del 0,5 recesiva se necesitan dos copias mutantes de un gen para la expresión del
o 50%. Esto significa que el 50% de la descendencia hereda el alelo normal y el fenotipo de la enfermedad. Un padre afectado transmite un alelo de la enfermedad
50% hereda el alelo de la enfermedad. En el caso de enfermedades dominantes, a toda la descendencia, pero la descendencia no muestra el fenotipo de la
el 50% de la descendencia expresa la enfermedad. enfermedad a menos que el otro padre sea portador de al menos una copia
La transmisión autosómica dominante implica varias cosas. En primer lugar, mutante del mismo gen. Sin embargo, lo más frecuente es que ninguno de los
no existe predilección sexual por el fenotipo de la enfermedad; Los hombres y padres se vea afectado, sino que ambos portan un único gen mutante y, por
las mujeres tienen la misma probabilidad de verse afectados y transmitir el alelo casualidad, cada uno transmite esta copia mutante a la descendencia afectada.
de la enfermedad a su descendencia. En segundo lugar, a menos que el gen En este escenario, el 25% de la descendencia porta dos copias mutantes del gen
de la enfermedad no sea penetrante, la enfermedad no salta generaciones. Este tipo dey expresa el fenotipo de la enfermedad; El 50% de la descendencia son
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2282 PARTE VII Otología, Neurotología y Cirugía de la Base del Cráneo
Portador heterocigoto masculino
A a
Automóvil club británico
Automóvil club británico
A para la fosforilación oxidativa están codificadas por el genoma nuclear.
Transportador
No afectado
no afectado
Automóvil club británico
Automóvil club británico
a observa una condición conocida como heteroplasmia, una amplia gama de expresión
Transportador
Afectado
no afectado
oM
reetjrtue
dra
atoagrioco p
h
Fig. 150.2 Los cuadrados de Punnett se utilizan para estimar las
probabilidades de herencia de patrones de herencia mendelianos. Este
cuadrado de Punnett ilustra el apareamiento de dos individuos que son portadores
heterocigotos de un gen autosómico recesivo; los genotipos de toda la
descendencia potencial muestran un 25% de probabilidad de tener un hijo
con el fenotipo recesivo (aa), un 50% de probabilidad de tener un hijo que
porta el alelo recesivo pero no está afectado (Aa) y un 25% de probabilidad de
tener un hijo con el fenotipo recesivo (aa). tener un hijo que no porta el alelo recesivo (AA).
portadores de una copia mutante, similar a los padres; y el 25% de la descendencia
tiene dos copias naturales del gen. Como ocurre con las enfermedades autosómicas
dominantes, no existe predilección sexual; Los hombres y las mujeres tienen la misma
probabilidad de verse afectados, pero rara vez se observa transmisión vertical. Las
enfermedades recesivas tienden a ser específicas de una generación. Si la enfermedad
es excepcionalmente rara, la probabilidad de consanguinidad de los padres, aunque
sea distante, es alta.
Herencia ligada al cromosoma X
La herencia ligada al cromosoma X puede ser recesiva o dominante. En la herencia
recesiva ligada al cromosoma X, es poco probable que las mujeres se vean afectadas,
porque se necesitan dos copias mutantes del gen para que se manifieste el fenotipo de
la enfermedad. Sin embargo, las mujeres heterocigotas ocasionalmente exhiben
aspectos sutiles del fenotipo de la enfermedad debido a la aleatoriedad de la inactivación
del cromosoma X (la hipótesis de Lyon).
En las mujeres, en cada célula, sólo uno de los dos cromosomas X está activo, y
cuando la inactivación del cromosoma X es completamente aleatoria, el 50% de las
células de una mujer heterocigota expresarán la enfermedad que porta el cromosoma
X. A través de mecanismos que no se comprenden claramente, este proceso no es
aleatorio y la inactivación del cromosoma X mutado suele ser mucho mayor que la
inactivación del cromosoma X normal. Los machos tienen un solo cromo X y siempre
expresan el fenotipo de la enfermedad.
En un pedigrí que muestra herencia recesiva ligada al cromosoma X, el rasgo se
observa con mayor frecuencia en hombres; no hay transmisión padre­hijo—
los padres afectados transmiten el alelo de la enfermedad a toda la descendencia
femenina, que puede haber tenido varones afectados (“generación saltada”), y las
mujeres heterocigotas transmiten el alelo de la enfermedad a la mitad de todos los hijos, quienes
manifiestan la enfermedad, y la mitad de todas las hijas, que son heterocigotas
y fenotípicamente normal. En la herencia dominante ligada al cromosoma X, los padres
afectados transmiten el alelo de la enfermedad a todas las hijas que presentan el
fenotipo de la enfermedad con penetrancia completa; no hay transmisión padre­hijo.
Las mujeres heterocigotas se ven afectadas y transmiten la
rasgo a la mitad de todos los hijos y a la mitad de todas las hijas.
Herencia mitocondrial
Las mitocondrias, las “centrales eléctricas” de la célula humana, son los sitios de
fosforilación oxidativa, el proceso que conduce a la producción de trifosfato de
adenosina. Las mitocondrias poseen su propio ADN intrínseco, con varias copias del
genoma mitocondrial en cada mitocondria. El genoma mitocondrial es una molécula
circular de 16.569 pares de bases que codifica dos ARN ribosómicos, 22 ARN de
transferencia y 13 polipéptidos.16 Las proteínas mitocondriales restantes necesarias
El ADN mitocondrial (ADNmt) se hereda únicamente a través del linaje materno, lo
que refleja la presencia de grandes cantidades de ADNmt en el citoplasma del óvulo.
Por lo tanto, se produce transmisión materna del fenotipo afectado, pero no se produce
transmisión paterna (v. fig. 150.1D). Si todas las moléculas de ADNmt son anormales,
una condición conocida como homoplasmia, todas las células de la progenie contienen
mitocondrias anormales. Si coexisten moléculas de ADNmt normales y anormales, se
del fenotipo mutante, que refleja la distribución aleatoria de las mitocondrias en las
células de la progenie. Debido a que las mitocondrias carecen de un mecanismo de
reparación del ADN, el ADNmt acumula variantes a un ritmo mayor que el ADN nuclear.
DETERIORO AUDITIVO GENÉTICO
Deficiencia auditiva no sindrómica
La pérdida de audición genética es común en los humanos. La deficiencia auditiva no
sindrómica en ausencia de otras manifestaciones fenotípicas representa el 70% de la
pérdida auditiva hereditaria.17 Más de la mitad de las SNHL que ocurren en recién
nacidos se pueden atribuir a rasgos hereditarios mendelianos simples (fig. 150.3). En
la mayoría de los casos, el patrón de herencia es recesivo (75% a 80% de los casos) y,
en consecuencia, los padres
de los niños afectados generalmente no presentan el fenotipo.
La pérdida auditiva congénita no sindrómica (NSHL) se hereda de forma autosómica
dominante (aproximadamente 15%), ligada al cromosoma X (2% a 5%) o mitocondrial
(aproximadamente 1%). La nomenclatura se basa en el prefijo “DFN” para designar la
sordera no sindrómica. DFN seguido de A implica herencia dominante, mientras que B
implica herencia recesiva y X implica herencia ligada a X. El sufijo entero indica el orden
de descubrimiento del locus genético. DFNA1 y DFNB1 fueron los primeros loci de
genes de sordera no sindrómica autosómicos dominantes y recesivos que se
identificaron. Como se describe en las siguientes secciones, se han logrado grandes
avances en el estudio científico de la NSHL genética desde el descubrimiento del primer
gen de la sordera en 1993.
Estos descubrimientos han mejorado nuestra comprensión de la fisiología molecular de
la audición y la sordera y han sentado las bases para las pruebas genéticas clínicas de
la sordera, como se describe en Diagnóstico. A continuación se describen varios
ejemplos representativos de formas específicas de pérdida auditiva genética, pero en
la tabla 150.3 se presenta una lista completa.
Deficiencia auditiva autosómica recesiva no sindrómica
La discapacidad auditiva no sindrómica autosómica recesiva suele ser prelocutiva y de
grave a profunda en todas las frecuencias.18 Hasta la fecha, se han mapeado 95 loci y
se han identificado 67 genes causantes.
clonado (ver Tabla 150.3).14 Los patrones de expresión de genes autosómicos
recesivos no sindrómicos relacionados con la sordera en la cóclea se muestran en la
Fig. 150.4.
DFNB1 (GJB2). En 1994, Guilford y colaboradores19 mapearon el primer locus de
sordera no sindrómica autosómica recesiva en 13q12­13 y lo llamaron DFNB1. Tres
años después, Kelsell y colegas20
identificó el gen DFNB1 como un gen de unión gap llamado GJB2.
La proteína codificada, conexina 26, se oligomeriza con otras cinco
proteínas conexinas para formar una conexión; el acoplamiento de dos conexiones
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70% Genético
Audición congénita
pérdida
30% Ambiental
Fig. 150.3 Incidencia de diferentes formas de pérdida auditiva congénita.
en las células vecinas da como resultado una unión en hendidura (ver figura 150.4B).
Se cree que estas uniones gap son conductos a través de los cuales los iones de
potasio se reciclan desde las células ciliadas externas a través de las células de
soporte y el ligamento espiral hasta la estría vascular.21
Los iones se bombean hacia la endolinfa para perpetuar la transducción
mecanosensorial de las células ciliadas. Las variantes patogénicas en GJB2 pueden
alterar este proceso de reciclaje y pueden impedir la transducción mecanosensorial
normal.19 Esta función es consistente con la expresión de GJB2 en la estría vascular,
las células epiteliales no sensoriales, el ligamento espiral y el limbo espiral del oído
interno.20
Las variantes causantes de enfermedades en GJB2 se encuentran en hasta el
50% de las personas con sordera no sindrómica autosómica recesiva congénita
grave a profunda en muchas poblaciones del mundo, aunque hay varias poblaciones
en las que las variantes en GJB2 contribuyen solo a una minoría de los casos.22–
24 Hasta la fecha, se han descrito 302 variantes diferentes que causan sordera, y
varias son comunes en grupos étnicos específicos.25 Por ejemplo, la variante 35delG
predomina en poblaciones de ascendencia europea;26 esta variante tiene una
frecuencia de portador en el medio oeste de los Estados Unidos de América. 2,5%.27
En comparación, en la población judía asquenazí, la tasa más común
la variante patogénica es la 167delT; su frecuencia de portador es aproximadamente
del 4%.28 En las poblaciones japonesas, la variante 235delC es la
29
Variante alélica de GJB2 más común que causa sordera.
El fenotipo auditivo de DFNB1 es variado, aunque la homocigosidad para una
variante patogénica que trunca proteínas generalmente se asocia con una actividad
de las uniones comunicantes deteriorada y una sordera de moderada a profunda.30
Con las variantes patogénicas sin sentido, el grado de audición residual puede ser
sustancialmente mayor en algunos individuos afectados. que presentan una pérdida
auditiva de leve a moderada. Lo más frecuente es que la pérdida sea simétrica entre
los oídos y no progrese a largo plazo. Las anomalías del hueso temporal no forman
parte del fenotipo DFNB1, lo que elimina la necesidad de realizar imágenes de rutina
del hueso temporal.
Hay pruebas genéticas disponibles para diagnosticar la sordera relacionada con
GJB2 y están justificadas porque la contribución relativa de este gen a la carga
genética total de variantes de sordera es alta. Históricamente, la prueba de un solo
gen del gen GJB2 fue la primera y única prueba genética realizada para evaluar a
aquellos con sospecha de NSHL.
Sin embargo, como se analiza más adelante en Diagnóstico, las pruebas genéticas
para un solo gen, incluso un gen con mayor probabilidad de arrojar un resultado
positivo, han sido reemplazadas por pruebas genéticas integrales para la sordera
debido a mejores tasas de diagnóstico a costos similares. El cribado genético facilita
el asesoramiento genético y la predicción de la posibilidad de recurrencia. También
proporciona información de pronóstico, porque varios estudios han demostrado que
a los receptores de implantes cocleares con sordera relacionada con GJB2 les va
muy bien.31
DFNB16. El gen causante en el locus DFNB16 fue identificado en 2001 como el gen
STRC.32 STRC codifica la proteína estereocilina
CAPÍTULO 150 Pérdida auditiva neurosensorial genética 2283
80% autosómico
recesivo 150
15% autosómico
70% no sindrómico
dominante
5% ligado al cromosoma X y
mitocondrial
30% sindrómico
que es integral para la conexión entre las células ciliadas externas y la membrana
tectorial. La falta de esta conexión da como resultado la característica pérdida
auditiva plana de leve a moderada asociada con la sordera DFNB16. El gen STRC
forma parte de una región compleja del genoma humano que está predispuesta a
variaciones en el número de copias (CNV) debido a segmentos repetidos de ADN
genómico que permiten que el genoma se cruce y se recombine (lo que se denomina
recombinación homóloga no alélica). Las CNV en el locus DFNB16 incluyen
duplicaciones, eliminaciones o reordenamientos complejos que involucran un gen
cercano CATSPER2. Cuando hay deleciones o variantes patogénicas del gen STRC,
el resultado es una pérdida auditiva de leve a moderada. Cuando se produce una
eliminación de CATSPER2 además de STRC, las mujeres afectadas tienen pérdida
de audición, mientras que los hombres afectados tienen pérdida de audición e
infertilidad debido al mal funcionamiento de los espermatozoides.
denominado síndrome de sordera e infertilidad (DIS).33 Se ha identificado que las
variantes causantes de la enfermedad en STRC son la causa genética más común
de pérdida auditiva leve a moderada y la segunda causa más común de pérdida
auditiva genética, detrás de GJB2, en una gran población de individuos con pérdida
auditiva.24 Debido a la frecuencia relativa de variantes patogénicas en esta pérdida
auditiva genética, particularmente de la variedad leve a moderada, las pruebas de
CNV que involucran STRC son obligatorias en cualquier prueba genética integral
para la sordera.
Deficiencia auditiva no sindrómica autosómica dominante
Hasta la fecha, se han mapeado 64 loci para la sordera no sindrómica autosómica
dominante y se han clonado 37 genes causantes (ver
Tabla 150.3).14 Generalmente, el inicio de la sordera es poslingual, progresivo y más
leve que las formas recesivas, aunque hay excepciones y varias formas comunes de
discapacidad auditiva dominante tienen perfiles de audio únicos o característicos.34,35
A continuación se presentan ejemplos representativos de discapacidad auditiva no
sindrómica autosómica dominante con la lista completa en la tabla 150.3. En la figura
150.4 se muestran los patrones de expresión de genes autosómicos dominantes no
sindrómicos relacionados con la sordera en la cóclea.
DFNA2 (Pérdida auditiva de alta frecuencia). La pérdida auditiva de alta frecuencia
autosómica dominante puede ser consecuencia de variantes patogénicas en una
variedad de genes que incluyen KCNQ4 (DFNA2), DFNA5 (DFNA5), COCH (DFNA9)
y POU4F3 (DFNA15).
Las variantes en muchos de estos genes causan sordera autosómica dominante a
través de un mecanismo de acción dominante negativo. Un ejemplo es la sordera en
el locus DFNA2, causada por variantes negativas dominantes en KCNQ4.
36–38
KCNQ4 está organizado en 14
exones que codifican una proteína con seis dominios transmembrana y un bucle P
para conferir selectividad del ion Κ+ al poro del canal. Un sensor de voltaje en el
cuarto dominio transmembrana impulsa una conformacional
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2284 PARTE VII Otología, Neurotología y Cirugía de la Base del Cráneo

CUADRO 150.3 Genes identificados como causantes de pérdida auditiva no sindrómica cambio que lleva a la apertura de canales. Las subunidades KCNQ4 normalmente se organizan
en homotetrámeros para formar canales funcionales.36
Autosómica recesiva Dominante autosómico
El alelo G285S fue la primera variante patógena de DFNA2 identificada y se generó un
Nombre del locus Símbolo del gen Nombre del locus Símbolo del gen modelo de ratón que porta la variante ortóloga (equivalente a la variante del alelo G285S
DFNB1A GJB2 DFNA1 diaph1 humano).39
DFNB1B GJB6 DFNA2A KCNQ4 La sustitución de una glicina por una serina afecta a la primera glicina altamente conservada
DFNB2 MYO7A DFNA2B GJB3 en una secuencia característica de GYG del bucle P del poro del canal y suprime la función
DFNB3 MYO15A DFNA3A GJB2 del canal al impedir el ensamblaje correcto de las subunidades. La función deteriorada de
DFNB4 SLC26A4 DFNA3B GJB6 KCNQ4 en el oído interno afecta el reciclaje de iones Κ+. Normalmente, la transducción
DFNB6 TMIE DFNA4 MYH14
mecanosensorial conduce a un aumento de Κ+ citosólico en las células ciliadas externas de
DFNB7/11 TMC1 CEACAM16
la cóclea, el principal sitio de expresión de KCNQ4. Los canales de KCNQ4 expresados en la
DFNB8/10 TMPRSS3 DFNA5 DFNA5
base de estas células transportan Κ+ extracelularmente, donde el ion es absorbido por las
DFNB9 OTOF DFNA6/14/38 CMA1
DFNB12 CDH23 DFNA8/12 TECTA células de soporte y regresa a la escala media.38 La consecuencia de una KCNQ4 anormal
DFNB15/72/95 GIPC3 DFNA9 COCHE
DFNB16 STRC DFNA10 EYA4
DFNB18 USH1C DFNA11 MYO7A Su función es la apoptosis de las células ciliadas externas, y la manifestación clínica de este
DFNB21 TECTA DFNA13 COL11A2 daño es una pérdida auditiva progresiva y sesgada hacia las altas frecuencias.38
DFNB22 OTOA DFNA15 POU4F3
DFNB23 PCDH15 DFNA17 MYH9
DFNB24 RDX DFNA20/26 ACTG1
DFNA8/12 y DFNA13 (Pérdida auditiva de media frecuencia). La identificación de las
DFNB25 GRXCR1 DFNA22 MYO6
DFNB28 TRIOBP DFNA25 SLC17A8 correlaciones fenotipo­genotipo es crucial para determinar la etiología de la HNS autosómica
DFNB29 CLDN14 DFNA28 GRHL2 dominante40 y tiene implicaciones para los resultados pronósticos y terapéuticos. Algunas
DFNB30 MYO3A DFNA36 TMC1 correlaciones son muy sólidas, como el perfil de audio de baja frecuencia asociado con la
DFNB31 WHRN DFNA39 DSPP pérdida auditiva relacionada con WFS1 (DFNA6/14/38)41 y el perfil de audio de “mordida de
DFNB32/105 CDC14A DFNA44 CCDC50 galleta” (frecuencia media) asociado con la pérdida auditiva relacionada con TECTA
DFNB35 ESRRB DFNA48 MYO1A (DFNA8/12 ),42 mientras que otras correlaciones, como la pérdida auditiva de alta frecuencia,
DFNB36 ESPN DFNA50 MIRN96
son más difíciles de definir. La pérdida de audición en el locus DFNA8/12 es inusual entre
DFNB37 MYO6 DFNA51 TJP2
las formas dominantes, porque las frecuencias medias se ven predominantemente afectadas,
DFNB39 FGH DFNA64 SMAC/DIABLO
es congénita y no progresiva.43 El gen causante en este locus, la α­tectorina (TECTA), fue
DFNB42 ILDR1 DFNA65 TBC1D24
DFNB44 ADCY1 DFNA66 CD164 identificado en el DFNA843 austríaco y Familias belgas DFNA1242. En ambas familias, se
DFNB48 CIB2 DFNA67 OSBPL2 identificaron variantes patogénicas sin sentido que se cree que tienen un efecto dominante
DFNB49 MARVELD2 DFNA68 HOMERO2 negativo que conduce a la alteración de la estructura de la membrana tectorial.42
DFNB49 BDP1 DFNA70 MCM2
DFNB53 COL11A2 – KITLG
DFNB59 PJVK – DMXL2
DFNB61 SLC26A5
DFNB63 LRTOMT/COMT2 ligado al cromosoma X
La α­tectorina es el principal componente no colágeno de la membrana tectorial del oído
DFNB66 DCDC2 Nombre del locus Símbolo del gen
DFNB66/67 LHFPL5 DFNX1 PRPS1 interno. Un mutante de ratón generado con una variante patógena sin sentido de TECTA
DFNB68 T1PR2 DFNX2 POU3F4 mostró umbrales neurales elevados, sintonía neural ampliada y sensibilidad disminuida en la
DFNB70 PNPT1 DFNX4 SMPX punta de la curva de sintonía neural, lo que indica que la membrana tectorial permite que el
DFNB73 BSND DFNX5 AIFM1 movimiento de la membrana basilar impulse de manera óptima las células ciliadas internas.
DFNB74 MSRB3 DFNX6 COL4A6 en su mejor frecuencia.44 TECTA también ha sido implicado en la sordera recesiva en el locus
DFNB76 SINE4 DFNB21.45,46
DFNB77 LOXHD1 mitocondrial
DFNB79 TPRN Mutación del símbolo genético
La pérdida de audición en estas familias también era congénita, pero iba de severa a profunda
DFNB82 GPSM2 MTRNR1 c.961 (varias mutaciones)
en todas las frecuencias en lugar de limitarse a las frecuencias medias.

DFNB84 PTPRQ MTRNR1 c.1494 C>T

DFNB84 OTOGL MTRNR1 c.1555 A>G DFNA13 es una forma relacionada de discapacidad auditiva dominante que también se
DFNB86 TBC1D24 MTTS1 c.7445 A>G caracteriza por una pérdida inicial de frecuencias medias y una alteración de la audición.
DFNB88 ELMOD3 MTTS1 c.7472 pulgadas C la membrana tectorial. En este caso, se identificaron variantes patógenas sin sentido en el
DFNB89 KARS MTTS1 c.7510 T>C gen COL11A2 de las familias DFNA13 estadounidense y holandesa y se predijo que afectarían
DFNB91 SERPINB6 MTTS1 c.7511T>C el dominio de triple hélice de la proteína de colágeno.47,48 Un modelo de ratón Col11a2­/­
DFNB93 CABP2
mostró pérdida auditiva de moderada a grave y Membrana tectorial agrandada atribuible a
DFNB94 NARS2
colágeno desorganizado y muy espaciado.
DFNB97 REUNIÓ

DFNB98 TSPEAR
DFNB99 TMEM132E fibrillas.48 Los defectos en los genes que codifican componentes de las regiones colágenas y
DFNB101 GRXCR2 no colágenas de la membrana tectorial pueden inducir una discapacidad auditiva de
DFNB102 EPS8 frecuencias medias autosómica dominante.
DFNB103 CLIC5
DFNB104 FAM65B DFNA6/14/38 (Pérdida auditiva de baja frecuencia). Las variantes patogénicas en el gen del
– EPS8L2
síndrome de Wolfram 1 (WFS1) en el locus DFNA6/14/38 son una causa común de SNHL de
– WBP2
– baja frecuencia.
ROR1
– WFS1 se identificó originalmente en enfermedades humanas como causa del síndrome de
ESRP1
Wolfram, un trastorno neurodegenerativo autosómico recesivo que comprende diabetes
Para obtener una lista actualizada y completa con referencias, consulte la página mellitus, atrofia óptica y, a menudo, sordera.49 Posteriormente, WFS1 estuvo implicado en
de inicio sobre pérdida auditiva hereditaria (http://hereditaryhearingloss.org).14 NSHL autosómico dominante en el locus DFNA6/14 en seis familias, segregando HNS de baja
frecuencia, de inicio tardío y de progresión lenta.49 Estas familias
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CAPÍTULO 150 Pérdida auditiva neurosensorial genética 2285

150

Fig. 150.4 La ilustración esquemática de la sección transversal del conducto coclear incluye una representación ampliada
de dos estructuras cocleares importantes (A y B) y muestra el patrón de expresión coclear de genes relacionados
con la sordera. (A) El recuadro ilustra el enlace de la punta de los estereocilios, el canal de mecanotransducción y la
interacción entre las proteínas de anclaje Harmonin­b, MYO1C, CDH23 y PCDH15. (B) La unión gap y sus constituyentes.
Vista tridimensional de un hexámero de conexina compuesto por seis monómeros de conexina; Cada conexina
codificada por GJB2 también se conoce como molécula de conexina 26, una de las cuales está resaltada. Las uniones
en hendidura se componen de dos conexiones en celdas adyacentes. Las moléculas pequeñas pueden pasar a través del
poro de unión entre hendiduras de un citoplasma a otro sin tener que cruzar dos membranas celulares. 1, células
ciliadas internas: ACTG1, CDH23, CLDN14, GJA1, GIPC3, ILDR1, KCNQ4, LOXHD1, MYH14, MYO3A, MYO6,
MYO7A, MYO15A, PCDH15, POU4F3, PTPRQ, OTOF, RDX, SERPINB6, STRC, TFCP2L3, TJP2, TMC1, TMHS,
TRIOBP, USH1C y WFS1. 2, células ciliadas externas: ACTG1, CCDC50, CDH23, CLDN14, GIPC3, GJA1, ILDR1,
KCNQ4, LOXHD1, MYH9, MYH14, MYO3A, MYO6, MYO7A, MYO15A, OTOF, PCDH15, POU4F3, PTPRQ, PRES, RDX,
STRC, SLC26A5, TFCP2L3, TJP2, TMC1, TMHS, TRIOBP, USH1C y WFS1. 3, Células de soporte: CLDN14,
ESRRB, GJA1, GJB2, GJB6, MYH14, PCDH15, SLC26A4, TFCP2L3, TMPRSS3 y WFS1. 4, Estereocilias: CDH23,
DFNB18, ESPN, PCDH15, STRC, TMIE y WHRN. 5, células interdentales: ATP6B1, GJA1, GJB2, TFCP2L3 y WFS1.
6, Limbo espiral: COCH, COL9A1, CRYM, ESRRB, GJB2, GJB3 y GJB6. 7, Membrana tectorial: COL11A2 OTOA,
OTOG y TECTA. 8, nervio coclear: CCDC50, ESRRB y GJB3.
9, ganglio espiral: ESRRB, GIPC3, GJB1, KCNQ4, MPZ, NDP, NDRG1, OTOF, PCDH15, PJVK, PMP22, SBF2,
SLC26A4, TMPRSS3 y WFS1. 10, membrana de Reissner: ESRRB, MYH9, MYH14, POU3F4A, TFCP2L3 y WFS1.
11, Stria vascularis: ATP6B1, BSND, CCDC50, CLCNKA, CLCNKB, DFNA5, EDN3, ESRRB, GJB2, GJB6, KCNE1,
KCNQ1, MITF, MYH14, TFCP2L3 y TMPRSS3. 12, células marginales: KCNE1
y KCNQ1. 13, Prominencia espiral: ESRRB, MYH14, SLC26A4 y WFS1. 14, ligamento espiral: COCH, COL9A1,
CRYM, ESRRB, GJB2, GJB3, GJB6, MYH9, MYH14, POU3F4 y WFS1. (Modificado de las referencias 1, 2, 165.)
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2286 PARTE VII Otología, Neurotología y Cirugía de la Base del Cráneo
todos portaban variantes patógenas sin sentido ubicadas en una región del exón
8 que codifica el dominio C­terminal.50 Aunque se sabe que la proteína contiene
nueve supuestos dominios transmembrana, su función y papel en la causa de la
SNHL de baja frecuencia siguen sin estar claros.
Una de las variantes patógenas originales de WFS1, V779M, fue
identificado en 1 de 336 individuos de control.51 Esta frecuencia es comparable
a la de los portadores heterocigotos del síndrome de Wolfram,
que se ha estimado entre el 0,3% y el 1%.52 Debido a que se había informado un
mayor riesgo de SNHL para estos portadores,52 se predijo que WFS1 era una
causa común de SNHL de baja frecuencia. Esta suposición ha sido respaldada
por el descubrimiento posterior de variantes frecuentes de WFS1 en familias con
HNS de baja frecuencia de diferentes poblaciones.53,54
Deficiencia auditiva no sindrómica ligada al cromosoma X
La discapacidad auditiva no sindrómica ligada al cromosoma X representa menos
del 2% de las NSHL.4 Se han identificado cinco loci y cinco genes causantes
(consulte la tabla 150.3). Un nuevo examen de la familia original utilizada para
mapear DFN1 ha revelado otras características cosegregantes, incluido el retraso
mental. Este tipo de sordera ahora se reconoce como una forma de pérdida
auditiva sindrómica ligada al cromosoma X.55 De los loci DFN restantes, el DFN3
es el más común y se debe a variantes en un factor de transcripción llamado
POU3F4;56 se manifiesta como una fijación congénita del estribo con hallazgos
radiológicos que incluyen ensanchamiento del conducto auditivo interno lateral y
dilatación del vestíbulo.57
La pérdida de audición suele ser mixta y la estapedectomía suele ir acompañada
de un chorro de perilinfa.58 La discapacidad auditiva asociada con los otros loci
es variable.59
Deficiencia auditiva mitocondrial no sindrómica
La sordera mitocondrial no sindrómica puede ser causada por diversas variantes
del ADNmt, aunque el ADNmt 1555 A­a­G se ha caracterizado mejor (consulte la
tabla 150.3). Como se mencionó anteriormente, este
La variante también se asocia con ototoxicidad por aminoglucósidos. La
susceptibilidad a la ototoxicidad por aminoglucósidos también se hereda de la madre.
Es causada por la variante 1555 A­to­G mtDNA, un cambio de nucleótido que se
encuentra en el 17% al 33% de las personas con pérdida auditiva inducida por
aminoglucósidos.60,61 Esta variante cambia el gen 12S rRNA, alterando su
estructura para hacerlo más similar al ARNr bacteriano, el objetivo natural de los
aminoglucósidos.60,61 La pérdida de audición se desarrolla incluso cuando los
aminoglucósidos se administran en dosis normales, y los umbrales residuales
varían ampliamente entre los individuos. La pérdida de audición se puede observar
meses después de la exposición a aminoglucósidos. Las células ciliadas externas
en la espira basal de la cóclea se ven afectadas primero, pero el daño
eventualmente se extiende para incluir las células ciliadas externas apicales y las
células ciliadas internas.62 Un estudio en la población estadounidense mostró
una tasa de ~2% de portadores de esta variante en un gran población de UCIN
(Ealy et al. 2014). La misma variante causa pérdida auditiva mitocondrial no
sindrómica.
Como causa de sordera no sindrómica, el fenotipo de la discapacidad
auditiva no sindrómica mitocondrial se asemeja a la ototoxicidad por
aminoglucósidos con una pérdida leve de alta frecuencia que muestra
progresión.63 La pérdida generalmente es de aparición más tardía en individuos
que no han estado expuestos a aminoglucósidos.
La presbiacusia, o pérdida auditiva relacionada con la edad, también puede
tener una base mitocondrial.64–67 Debido a que las variantes del ADNmt se
acumulan a un ritmo varias veces mayor que las variantes del ADN nuclear, la
función mitocondrial en última instancia puede verse afectada, lo que resulta en
una disfunción coclear relacionada con la edad.68 En apoyo de esta hipótesis, se
ha demostrado un aumento en la carga de variantes de ADNmt en la cóclea envejecida.67
DETERIORO AUDITIVO SINDRÓMICO
Las formas sindrómicas de SNHL hereditaria (cuadro 150.4) son menos comunes
que las formas no sindrómicas. Deficiencia auditiva sindrómica
se refiere a la sordera que se cosegrega con otras características para formar
una constelación reconocible de hallazgos conocida como síndrome.
La sordera neurosensorial se ha asociado con más de 400 síndromes. Se debe
prestar especial atención a las formas sindrómicas de pérdida auditiva que se
presentan, típicamente a un otorrinolaringólogo, como una forma aparente de
pérdida auditiva no sindrómica. A continuación se analizan algunos de los
síndromes más comunes.
Sindrómico autosómico dominante
La discapacidad auditiva
Síndrome branquio­oto­renal
Melnick acuñó el término síndrome branquiotorrenal (BOR) en 1975.
para describir la cosegregación de anomalías branquiales, óticas y renales en
individuos sordos.69 La herencia es autosómica dominante, la penetrancia es
casi del 100% y la prevalencia se estima en 1 de cada 40.000 recién nacidos.70
La BOR afecta al 2% de los niños con sordera profunda.70 Los hallazgos
otológicos pueden afectar al oído externo, medio o interno. Las anomalías del
oído externo incluyen fosas o marcas preauriculares (82%), malformaciones
auriculares (32%), microtia y estrechamiento del conducto auditivo externo;71,72
las anomalías del oído medio incluyen malformación de los huesecillos (fusión,
desplazamiento, subdesarrollo), dehiscencia del nervio facial, ausencia de la
ventana ovalada y reducción del tamaño de la ventana media
hendidura del oído;72 y las anomalías del oído interno incluyen hipoplasia y
displasia coclear.73 Se puede observar agrandamiento de los acueductos
cocleares o vestibulares,72 al igual que hipoplasia del canal semicircular lateral.72
La discapacidad auditiva es la característica más común del síndrome BOR y
se reporta en casi el 90% de las personas afectadas.70
La pérdida puede ser conductiva (30%) o neurosensorial (20%), pero con mayor
frecuencia es mixta (50%). Es grave en un tercio de los individuos y progresivo
en un cuarto.70 Las anomalías branquiales se presentan en forma de fístulas,
senos y quistes laterocervicales; Las anomalías renales varían desde agenesia
hasta displasia y se encuentran en el 25% de los individuos. Los hallazgos
fenotípicos menos comunes incluyen aplasia del conducto lagrimal, paladar corto
y retrognatia.70
Un gen causante es EYA1, el homólogo humano del gen ausente de los ojos
de Drosophila.74 El gen contiene 16 exones que codifican 559 aminoácidos. Las
variantes patógenas de EYA1 se encuentran en aproximadamente el 25% de los
pacientes con un fenotipo BOR, y se supone que este fenotipo refleja una
reducción en la cantidad
de la proteína EYA1. Más recientemente también se ha demostrado que variantes
en dos genes adicionales, SIX1 y SIX5, causan el síndrome BOR.75,76 Ambos
genes actúan dentro de la red genética del EYA.
y genes PAX para regular la organogénesis.
Neurofibromatosis tipo 2
La neurofibromatosis tipo 2 (NF2) se caracteriza por el desarrollo de
schwannomas vestibulares bilaterales y otros tumores intracraneales y espinales
que incluyen schwannomas, meningiomas, gliomas y ependimomas. Además, los
pacientes pueden tener opacidades lenticulares subcapsulares posteriores. Los
criterios de diagnóstico incluyen (1) schwannomas vestibulares bilaterales que
generalmente se desarrollan en la segunda década de la vida, o (2) antecedentes
familiares de NF2 en un pariente de primer grado, más uno de los siguientes:
schwannomas vestibulares unilaterales antes de los 30 años o dos de meningioma,
glioma, schwannoma u opacidades lenticulares subcapsulares posteriores
juveniles/catarata cortical juvenil. El gen causante es un gen de 17 exones que
codifica un
Proteína de 595 aminoácidos llamada merlin en el cromosoma 22q12.77
Merlín es un supresor de tumores que regula el citoesqueleto de actina78,79.
Aunque su mecanismo de acción no se comprende completamente, el análisis de
microarrays ha identificado muchos otros genes que se desregulan durante la
tumorigénesis.80
La incidencia de NF2 es de 1 por 40.000 a 90.000 habitantes.79
La pérdida de audición suele ser de alta frecuencia y neurosensorial; Los hallazgos
asociados pueden ser vértigo, tinnitus y parálisis del nervio facial. El diagnóstico
se basa en la historia clínica y familiar, la exploración física y los estudios de
imagen (resonancia magnética). Tratamiento
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CAPÍTULO 150 Pérdida auditiva neurosensorial genética 2287

CUADRO 150.4 Formas sindrómicas de pérdida auditiva

150
Síndrome o Enfermedad/ Síndrome o Enfermedad/
Nombre del lugar Gene Nombre del lugar Gene

DOMINANTE AUTOSÓMICO Síndrome de Usher

Síndrome branquio­oto­renal USH1A Desconocido
BOR1 EYA1 USHIB MYO7A
BOR2 SEIS5 USH1C USH1C
BOR3 SEIS1 USH1D CDH23
USH1E Desconocido
Síndrome de Waardenburg
USH1F PCDH15
WS1 PAX3
USH1G SANS
WS2* MITF
USH1H Desconocido
SNAI2
USH2A USH2A
SOX10
USH2B Desconocido
WS3 (síndrome de Klein­ PAX3
USH2C VLGR1
Waardenburg) USH2D WHRN
WS4* EDNRB
USH3 USH3A
Síndrome de Shah­Waardenburg o EDN3
PDZD7
enfermedad de Waardenburg­Hirschsprung SOX10
Síndrome de Jervell y Lange­Nielsen
Síndrome de Stickler
JLNS1 KCNQ1
SS1 COL2A1
JLNS2 KCNE1
SS2 COL11A1
Deficiencia de biotinidasa BTD
SS3 COL11A2
Enfermedad de Refsum PAHX
COL9A1
PEX7
COL9A2
Síndrome de Alport COL4A3/COL4A4
Neurofibromatosis
VINCULADO A X
NF2 NF2
Síndrome de Alport COL4A5
Síndrome de Treacher Collins Síndrome de Mohr­Tranebjaerg TIMM8A
TCOF1 TCOF1 enfermedad de norrie PND

AUTOSÓMICA RECESIVA MITOCONDRIAL

Síndrome de Pendred MELAS y MIDD MTTL1

PD SLC26A4/PDS MERF MTTK
PD FOXI1 Síndrome de Kearns­Sayre Varias eliminaciones importantes
PD KCNJ10 MEDIO Varias eliminaciones/duplicaciones importantes

*Aunque el síndrome de Waardenburg (WS) generalmente se hereda de manera autosómica dominante, a veces el WS2 se puede heredar de manera
autosómica recesiva. WS4 siempre se hereda de forma autosómica recesiva.
MELAS, encefalopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios similares a accidentes cerebrovasculares; MERRF, epilepsia mioclónica con fibras rojas irregulares; MIDD, maternalmente
diabetes y sordera hereditarias; ADNmt, ADN mitocondrial.

85
La cirugía de los schwannomas vestibulares suele consistir en cirugía, aunque en casos SS1 es causado por variantes patogénicas en COL2A1. Este

seleccionados se considera la cirugía con Gamma Knife.81 Los implantes auditivos del tronco
encefálico se han utilizado con éxito en pacientes con schwannomas vestibulares, aunque su
uso es limitado si el paciente tiene antecedentes de tratamiento con Gamma Knife. 82
Síndrome de Stickler
En 1965, Stickler describió una familia seguida en la Clínica Mayo durante cinco generaciones
que segregaba características sindrómicas que incluían miopía, hendiduras y pérdida
auditiva.83 La enfermedad, ahora conocida con el mismo nombre como síndrome de Stickler
(SS), tiene una incidencia de 1 por 10 ,00084 y está causado por variantes en los genes
COL2A1, COL11A2 o CO11A1 que codifican las proteínas constituyentes del colágeno tipo II
y tipo XI.85–88 Sobre la base de los criterios establecidos por Snead y Yates,89 el diagnóstico
de SS requiere (1) una anomalía vítrea congénita y (2) tres de los siguientes: miopía con
inicio antes de los 6 años de edad, desprendimiento de retina regmatógeno o degeneración
paravascular de la red pigmentada, hipermovilidad articular con puntuación de Beighton
anormal, SNHL (confirmación audiométrica) o hendidura de la línea media. Otras
manifestaciones incluyen anomalías craneofaciales como aplanamiento mediofacial, hipoplasia
mandibular, nariz corta y respingona o filtrum largo. La micrognatia es común; si es grave,
conduce a la secuencia de Robin con paladar hendido (28% a 65%).90 La hendidura puede
ser completa, con un paladar hendido en forma de U secundaria a la secuencia de Robin,
pero más comúnmente se limita a una hendidura submucosa.91
fenotipo incluye los hallazgos oculares clásicos con un vítreo “membranoso”. SS2 se debe a
variantes de eliminación sin sentido o dentro del marco en COL11A2,
88
y es único porque no presenta anomalías oculares, porque COL11A2 no
se expresa en el vítreo. SS3 es causado por variantes en COL11A2, COL9A1 y
COL9A2.87,88,92
El vítreo en estos pacientes muestra haces de fibras engrosados irregularmente que pueden
visualizarse en el examen con lámpara de hendidura.86,89
La pérdida auditiva asociada al SS puede ser conductiva, neurosensorial o mixta. Si es
conductivo, la pérdida típicamente refleja la disfunción de la trompa de Eustaquio que
comúnmente ocurre con las hendiduras palatinas. La incidencia de SNHL aumenta con la
edad. Su patogénesis no se comprende completamente, pero los posibles mecanismos
incluyen déficits neurosensoriales primarios debido a alteraciones en el epitelio pigmentado
del oído interno o anomalías del colágeno del oído interno (v. fig. 150.4).90 La tomografía
computarizada no ha mostrado anomalías estructurales importantes. Los pacientes con SS3
tienden a tener una pérdida auditiva de moderada a grave, mientras que los pacientes con
SS1 tienen una audición normal o sólo una discapacidad leve; los pacientes con SS2 se
encuentran en un punto intermedio.84
Los hallazgos oculares en el SS son la característica más prevalente y merecen una
discusión especial.91 La mayoría de los individuos afectados son miopes,89
pero también pueden tener degeneración vitreorretiniana, desprendimiento de retina,
cataratas y ceguera.83 El desprendimiento de retina que conduce a la ceguera es la
complicación ocular más grave y afecta aproximadamente al 50% de las personas con SS.90
El desprendimiento suele ocurrir en la adolescencia o en la edad adulta temprana.
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2288 PARTE VII Otología, Neurotología y Cirugía de la Base del Cráneo
Síndrome de Waardenburg
En 1951, Waardenburg publicó un artículo que definía una enfermedad
pigmentaria auditiva.93 Ahora conocida como síndrome de Waardenburg, se
clasifica en cuatro tipos y tiene una incidencia agregada de 1 por 10.000 a 1
por 20.000 habitantes.94 El WS1 es reconocido por
SNHL; copete blanco; alteraciones pigmentarias del iris; y distopía cantorum,
un desplazamiento específico del canto interno y los puntos lagrimales.93 Otras
características incluyen sinofris, raíz nasal ancha, hipoplasia de las alas nasales, puede demostrar con una prueba de descarga de perclorato, en la que se
sutura metópica permeable y mandíbula cuadrada. WS1 es causado por
variantes en PAX3, un factor de transcripción de unión al ADN homólogo al
Pax­3 de ratón, el gen implicado en el mutante de ratón Splotch.95 PAX3 se
expresa en las células de la cresta neural en las primeras etapas del desarrollo,
y los melanocitos estriales están ausentes en las células afectadas. individuos.95
WS2 se distingue de WS1 por la ausencia de distopía cantorum.
Aproximadamente el 15% de los casos de WS2 son causados por variantes
patogénicas en MITF, un factor de transcripción que también participa en el
desarrollo de los melanocitos.96 Variantes en SNAI2, un factor de transcripción con dedos
También se ha demostrado que el factor de transcripción expresado en células
migratorias de la cresta neural causa WS2.97 WS3 también se llama síndrome
de Klein Waardenburg y se caracteriza por características de WS1
con el agregado de hipoplasia o contractura de los miembros superiores.
PAX3 es el gen causante.98 WS4 también se conoce como síndrome de Shah
Waardenburg e implica la asociación del WS con la enfermedad de Hirschsprung.
Se han implicado tres genes: endotelina 3 (EDN3), gen del receptor B de
endotelina (EDNRB) y SOX10. 99,100
Aunque el SW de los tipos 1 a 3 se hereda como enfermedad dominante, el SW
del cuarto tipo es autosómico recesivo (véase el cuadro 150.4).
La pérdida auditiva en el SW muestra una variabilidad considerable entre y
dentro de las familias. La discapacidad auditiva congénita está presente en 36%
a 66,7% de los casos de WS1 versus 57% a 85% de los casos de WS1.
WS2.94 Lo más común es que la pérdida afecte a personas con más de una
anomalía de pigmentación y sea profunda, bilateral y estable en el tiempo. La
configuración del audiograma varía y la pérdida de bajas frecuencias es más
común. Nadol y Merchant101 examinaron el oído interno de una mujer de 76
años con WS1 y lo encontraron intacto.
estructuras neurosensoriales sólo en la espira basal de la cóclea.
Las imágenes del hueso temporal suelen ser normales, aunque se pueden
encontrar hipoplasia coclear y malformaciones de los canales semicirculares.102
La predicción de las probabilidades de riesgo de los hallazgos asociados con el
SW es difícil debido a la variabilidad en la expresión de la enfermedad.
Síndrome de Treacher Collins
El síndrome de Treacher Collins es un síndrome autosómico dominante
caracterizado por anomalías del desarrollo craneofacial. El
el fenotipo incluye mal desarrollo del maxilar y la mandíbula con colocación
anormal de los cantos, colobomas oculares, atresia de coanas y pérdida auditiva
conductiva secundaria a la fijación de osículos.103 El gen causante es TCOF,
que codifica la proteína melaza.103
Síndrómico autosómico recesivo
La discapacidad auditiva
Síndrome de Pendred
La forma sindrómica más común de SNHL hereditaria, el síndrome de Pendred
(PS), fue descrita por Pendred en 1896.104 La afección es autosómica recesiva
y los individuos afectados también tienen bocio.105
La prevalencia de PS se estima en 7,5 a 10 por 100.000 personas, lo que
sugiere que el síndrome puede representar el 10% de la sordera hereditaria.105
La pérdida auditiva suele ser congénita y de grave a profunda, aunque a veces
se observa una HNS progresiva de leve a moderada. 105 La dilatación bilateral
del acueducto vestibular es común y puede estar acompañada de hipoplasia
coclear. La mayoría de los casos de PS son el resultado de variantes en el gen
SLC26A4 que codifica un transportador de aniones conocido como pendrina,
que se expresa en el
oído interno (ver Fig. 150.4), tiroides y riñón.106 Se ha demostrado la expresión
de SLC26A4 en todo el conducto y saco endolinfático, en distintas áreas del
utrículo y el sáculo, y en la región del surco externo dentro de la cóclea en
desarrollo.107 Pendrin Se cree que está involucrado en el transporte de cloruro
y yoduro y no en el transporte de sulfato.108
Los individuos afectados desarrollan bocio en la segunda década de vida,
aunque por lo general permanecen eutiroideos.106 La disfunción tiroidea se
administran yoduro radiactivo y perclorato. Las variantes patógenas en SLC26A4
impiden el movimiento rápido del yoduro del tirocito al coloide, y el perclorato
bloquea el simportador de Na/I que mueve el yoduro del torrente sanguíneo al
tirocito. El efecto neto es que el yoduro de los tirocitos regresa al torrente
sanguíneo de los individuos afectados, con una liberación superior al 10 % de
radiactividad que se considera diagnóstica para PS.104,109 La sensibilidad de
esta prueba es baja, lo que hace que las pruebas genéticas sean el método de
diagnóstico preferido. .104 La discapacidad auditiva suele ser prelingual,
bilateral y profunda, aunque puede ser progresiva.104 Los estudios radiológicos
siemprede zinc
muestran una anomalía del hueso temporal, ya sea acueductos
vestibulares dilatados o displasia de Mondini.104,110
Las variantes patogénicas en SLC26A4 también causan un tipo de sordera
autosómica recesiva no sindrómica llamada DFNB4.111,112 Si el fenotipo es
sindrómico o no sindrómico puede reflejar el grado de función residual en la
proteína anormal. PS y DFNB4 se pueden diagnosticar mediante la detección
de variantes de este gen. Más recientemente, también se ha demostrado que
variantes en el factor de transcripción FOXI1 causan PS en pacientes
heterocigotos para una segunda enfermedad patógena.
113
Variante en SLC26A4.
Síndrome de Jervell y Lange­Nielsen
En 1957, Jervell y Lange­Nielsen describieron un síndrome caracterizado por
sordera congénita, intervalo QT prolongado y síncope.
ataques.114 El síndrome de QT largo en sí mismo puede heredarse de manera
dominante o recesiva. La enfermedad dominante se llama síndrome de Romano­
Ward. Es más común y no incluye el fenotipo de sordera.114 La enfermedad
recesiva se conoce como síndrome de Jervell y Lange Nielsen (JLNS).
JLNS es genéticamente heterogéneo y hay variantes en KVLQT1
y KCNE1 causan este fenotipo.115­117 Estos genes codifican subunidades de
un canal de potasio expresado en el corazón y el oído interno. La discapacidad
auditiva se debe a cambios en la homeostasis de la endolinfa causada por el
mal funcionamiento de este canal, y es congénita, bilateral y de severa a
profunda.115­117 Aunque la prevalencia de JLNS entre niños con sordera
congénita es solo del 0,21%,118
es un diagnóstico importante a considerar debido a sus manifestaciones
cardíacas. El intervalo QT prolongado puede provocar insuficiencia ventricular.
arritmias, episodios sincopales y muerte en la infancia.118 El tratamiento eficaz
con bloqueadores β­adrenérgicos reduce la tasa de mortalidad del 71% al
6%.118
Síndromes de Usher
Los síndromes de Usher son un grupo de enfermedades genética y clínicamente
heterogéneas caracterizadas por SNHL, retinosis pigmentaria,
y a menudo disfunción vestibular.119 La incidencia se estima en 4,4 por 100.000
habitantes en los Estados Unidos, y entre el 3% y el 6% de las personas con
sordera congénita llevan este diagnóstico.120 Esta estimación se ha revisado
recientemente al alza a 1 por 6.000 en los Estados Unidos. ,121 donde causa
el 50% de la sordera y ceguera concomitantes.120
Se reconocen tres variantes clínicas del síndrome de Usher.122,123
El tipo 1 se distingue fenotípicamente por la presencia de pérdida auditiva
congénita de grave a profunda, disfunción vestibular y retinosis pigmentaria que
se desarrolla en la infancia; el tipo 2 se distingue por una pérdida auditiva
congénita de moderada a grave, con incertidumbre relacionada con la
progresión, sin disfunción vestibular y
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degeneración de la retina que comienza entre la tercera y la cuarta década; y el tipo 3
se caracteriza por una pérdida auditiva progresiva, variable
disfunción vestibular y aparición variable de retinitis pigmentosa.
Dentro de cada subtipo se encuentra heterogeneidad genética y se reconocen
numerosos subtipos, aunque las dos formas más comunes
son el síndrome de Usher tipo 1B (USH1B) y el síndrome de Usher tipo 2A (USH2A),
que representan del 75% al 80% de los casos de Usher.
síndromes.124 USH1B representa el 75% de los síndromes tipo Usher.
1 casos y está causada por variantes patogénicas en una miosina no convencional
125
llamada MYO7A. USH2A es la forma más común y el gen causante
codifica una proteína de 1.551 aminoácidos llamada usherina, una supuesta molécula
de matriz extracelular.126 Se han implicado muchos otros genes en los subtipos del
síndrome de Usher, y se enumeran en el cuadro 150.4. En la figura 150.4 se muestran
los patrones de expresión coclear de genes relacionados con el síndrome de Usher.
Deficiencia de biotinidasa
La deficiencia de biotinidasa es secundaria a la ausencia de biotina, vitamina del
complejo B soluble en agua. La biotina se une covalentemente a cuatro carboxilasas
que son esenciales para la gluconeogénesis, la síntesis de ácidos grasos y el
catabolismo de varios aminoácidos de cadena ramificada.
Si la deficiencia de biotinidasa no se reconoce y corrige diariamente
Al agregar biotina a la dieta, los individuos afectados desarrollan características
neurológicas como convulsiones, hipertonía, retraso en el desarrollo, ataxia,
y problemas visuales. En al menos el 75% de los niños que se convierten
Sintomática, se desarrolla SNHL y puede ser profunda y persistente incluso después de
iniciar el tratamiento.127 También están presentes características cutáneas que incluyen
erupción cutánea, alopecia y conjuntivitis. Con un tratamiento que consiste en reposición
de biotina, las manifestaciones neurológicas y cutáneas se resuelven; sin embargo, la
pérdida auditiva y la atrofia óptica suelen ser irreversibles. Si un niño acude a atención
médica con ataxia episódica o progresiva y sordera neurosensorial progresiva, con o
sin síntomas neurológicos o cutáneos, se debe considerar la deficiencia de biotinidasa.
Para prevenir el coma metabólico, se debe iniciar una dieta y un tratamiento lo antes
posible.127,128 Si no se trata, el 75% de los lactantes afectados desarrollan
pérdida auditiva que puede ser profunda y persiste a pesar del inicio posterior del
tratamiento.127
Enfermedad de Refsum
La enfermedad de Refsum es una HNS poslingual, grave y progresiva asociada con
retinitis pigmentosa, neuropatía periférica, ataxia cerebelosa y niveles elevados de
proteínas en el líquido cefalorraquídeo sin un aumento en el número de células.129 Es
causada por un metabolismo defectuoso del ácido fitánico y la El diagnóstico se
establece determinando la concentración sérica de ácido fitánico. En la mayoría de los
casos de enfermedad de Refsum se han implicado dos genes, PHYH y PEX7, aunque
existen algunos pacientes en los que no se han encontrado variantes que causen la
enfermedad.129 Aunque la enfermedad de Refsum es extremadamente rara, es
importante considerarla en la evaluación de una persona sorda porque puede tratarse
fácilmente con modificación dietética y plasmaféresis.
Síndromes ligados al cromosoma X
Síndrome de Alport
El síndrome de Alport es una enfermedad del colágeno tipo IV que se manifiesta por
nefritis hematúrica, discapacidad auditiva y cambios oculares.
El patrón de herencia, aunque predominantemente ligado al cromosoma X
(aproximadamente 80%), puede ser autosómico recesivo o dominante.130 La
prevalencia se estima en 1 por 5000 en los Estados Unidos, y una proporción
significativa de pacientes con trasplante renal tienen síndrome de Alport.131 Los
criterios de diagnóstico incluyen al menos tres de las siguientes cuatro características:
(1) antecedentes familiares positivos de hematuria con o sin insuficiencia renal crónica,
(2) sordera neurosensorial progresiva de alta frecuencia,
CAPÍTULO 150 Pérdida auditiva neurosensorial genética 2289
(3) lesión ocular típica (lenticono anterior y/o manchas maculares) y (4) cambios
150
histológicos de la membrana basal glomerular del riñón.132
Las variantes genéticas en COL4A5 son la causa del síndrome de Alport ligado al
cromosoma X.132 El colágeno tipo IV es el componente principal de las membranas
basales y se forma mediante la trimerización de varias combinaciones de seis genes
de colágeno tipo IV. La deficiencia de esta proteína resulta en una deficiencia total o
parcial del 3­4­5 trimerizado.
complejo en las membranas basales del riñón, la cóclea y el ojo.92 Se han identificado
más de 300 variantes de COL4A5 causantes de enfermedades, y entre el 9,5% y el
18% surgen de novo.131,133
El fenotipo de la enfermedad es más pronunciado en los hombres, como se
esperaría de las enfermedades ligadas al cromosoma X. La hematuria macroscópica o
microscópica es el sello distintivo de la enfermedad y, en última instancia, todos los
hombres tienen enfermedad renal terminal, aunque la tasa de progresión depende de
la variante subyacente.134 Las manifestaciones oculares están presentes en un tercio
de los pacientes y se caracterizan por lenticono anterior, una
anomalía en la cual la porción central del cristalino sobresale hacia la cámara anterior
del ojo, causando miopía.134 La enfermedad renal terminal se desarrolla antes de los
30 años en pacientes con lenticono anterior.131 También se pueden encontrar
maculopatía y lesiones corneales en pacientes con Alport síndrome. La leiomiomatosis
esofágica difusa se ha asociado con variantes de deleción de COL4A5
y COL4A6. 132,134
La discapacidad auditiva es común en el síndrome de Alport y generalmente es
una pérdida neurosensorial simétrica de alta frecuencia que puede detectarse al final
de la niñez y que progresa hasta involucrar todas las frecuencias.134 Se cree que la
patogenia está relacionada con la pérdida del sistema 3­4­5. red, que es importante
para la tensión radial en la membrana basilar. Actualmente, el diagnóstico se basa en
la confirmación clínica e histopatológica, aunque la confirmación genética puede permitir
la estratificación y predicción de la gravedad del fenotipo de la enfermedad.
Síndrome de Mohr­Tranebjaerg
El síndrome de Mohr­Tranebjaerg se describió por primera vez en una familia noruega
numerosa con aparente discapacidad auditiva progresiva poslingual no sindrómica y se
clasificó como DFN1.135 Sin embargo, la reevaluación de esta familia reveló hallazgos
adicionales, incluyendo discapacidad visual, distonía, fracturas y retraso mental, una
indicación que esta forma de discapacidad auditiva es sindrómica y no no sindrómica.55
El gen de este síndrome, TIMM8A, participa en la translocación de proteínas desde el
citosol a través del sistema de membrana mitocondrial interna y hacia la matriz
mitocondrial.136,137
Síndromes mitocondriales
Las enfermedades mitocondriales típicamente causan un fenotipo en tejidos con altas
demandas de energía, como músculos, retina, tronco encefálico, páncreas y cóclea.63,68
El proceso por el cual las enfermedades mitocondriales conducen a SNHL es debatido
y confundido por la demostración de que los genes modificadores nucleares tener un
impacto en el resultado.138
Las enfermedades mitocondriales sindrómicas suelen ser multisistémicas y la pérdida
auditiva está presente en el 70% de los individuos afectados.68 Los ejemplos incluyen
el síndrome MELAS (encefalopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios similares a
un derrame cerebral), el síndrome MERRF (epilepsia mioclónica con fibras rojas
irregulares), síndrome de Kearns­Sayre (KSS) y diabetes y sordera hereditarias de la
madre (MIDD; consulte la tabla 150.4).
En el síndrome MELAS, la pérdida auditiva es neurosensorial, progresiva y bilateral
y afecta más gravemente a las frecuencias más altas;68,139,140
Los hallazgos histopatológicos del hueso temporal muestran atrofia severa de la estría
vascular.101 El síndrome MERRF se caracteriza por pérdida auditiva
pérdida, ataxia, demencia, atrofia del nervio óptico y baja estatura. A diferencia de
MELAS y MERRF, que son causados por variantes de un solo nucleótido en el ADNmt,
KSS es causado por varios grandes
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2290 PARTE VII Otología, Neurotología y Cirugía de la Base del Cráneo
deleciones.141 Descrito por primera vez en 1958, el KSS implica oftalmoplejía
externa progresiva, pigmentación retiniana atípica y bloqueo cardíaco que
generalmente comienza antes de los 20 años.142,143 La SNHL está presente
en el 50 % de los pacientes con KSS, y los hallazgos histopatológicos del hueso
temporal muestran degeneración cocleosacular.141
MIDD es otra enfermedad mitocondrial sindrómica que afecta
aproximadamente del 0,5% al 2,8% de los pacientes diabéticos.144 La pérdida
auditiva ocurre tardíamente y es progresiva, bilateral y de alta frecuencia; su
presencia se correlaciona con el nivel de heteroplasmia para la variante de
ADNmt 3243 A­to­G.63,65,145
EL MANEJO DEL PACIENTE
Diagnóstico
La evaluación de un paciente sordo debe involucrar a un equipo de profesionales
de la salud que incluya un audiólogo, un genetista clínico, un oftalmólogo y un
otorrinolaringólogo, siendo el otorrinolaringólogo el que con mayor frecuencia
coordina la atención general. Una anamnesis, un examen físico y una evaluación
audiológica bien realizados son claves para evaluar la causa de la pérdida
auditiva.146 En términos generales, el objetivo de la evaluación de personas
con pérdida auditiva es determinar si la pérdida auditiva es ambiental (adquirida)
o genética. y, si es genético, si se trata de una pérdida auditiva sindrómica o no
sindrómica; estas respuestas guiarán estudios y asesoramiento adicionales.
El Colegio Americano de Genética Médica ha publicado directrices de
evaluación genética para el diagnóstico de pérdida auditiva congénita.147
El grupo de trabajo internacional de otorrinolaringología pediátrica publicó una
segunda guía sobre la evaluación de la pérdida auditiva en recién nacidos con
pérdida auditiva.148 Ambas guías hacen hincapié en reducir las pruebas
innecesarias guiando las evaluaciones elegidas con base en las características
clínicas discernidas durante la evaluación inicial de el paciente. Los detalles
específicos de la historia familiar que deben cubrirse incluyen un pedigrí con
atención a la consanguinidad y el estado auditivo de los parientes de primer
grado. Son necesarios el origen étnico, los patrones hereditarios, las
características audiométricas y una investigación sobre las características
sindrómicas y no sindrómicas.147 Para evaluar la presencia de un síndrome
relacionado con la pérdida auditiva, se realizan preguntas y un examen físico
sobre anomalías endocrinas (diabetes, nódulos tiroideos), anomalías
pigmentarias ( copete blanco, iris heterocrómico), anomalías visuales (retinitis
pigmentosa, desprendimiento de retina), anomalías craneofaciales (distopia
cantorum, atresia auditiva, paladar hendido, anomalías branquiales),
manifestaciones cardíacas (síncope, arritmias, muerte súbita) y anomalías
renales.148 La anamnesis y el examen físico del paciente también deben incluir
la búsqueda de causas adquiridas de pérdida auditiva, como infecciones
intrauterinas, meningitis, hipoxia y fármacos ototóxicos. La infección intrauterina
que causa sordera con más frecuencia es la infección por citomegalovirus
(CMV), un diagnóstico que puede hacerse definitivamente sólo en el período
neonatal antes de que el CMV se adquiera posnatalmente, lo que puede
confundir el diagnóstico de una infección congénita.149
La evaluación audiológica es una parte crucial del diagnóstico inicial. En
los bebés, las pruebas de comportamiento suelen ser imposibles.
Las pruebas electrofisiológicas como ABR y OAE proporcionan un medio para
documentar objetivamente la discapacidad auditiva y pueden usarse para
proporcionar información sobre los umbrales auditivos. Las pruebas de
comportamiento se pueden utilizar cuando los bebés alcanzan los 6 meses de
edad. Un audiólogo pediátrico capacitado puede medir pérdidas auditivas de 20
dB en el oído con mejor audición. La frecuencia de las pruebas suele decidirse
caso por caso, aunque Tomaski y Grundfast150 recomiendan un calendario
más rígido en casos de HNS confirmada en niños.
Recomiendan realizar pruebas cada 3 meses durante el primer año de vida,
seguidas de cada 6 meses durante los años preescolares y una vez al año
mientras están en la escuela.
Para determinar la causa de la pérdida auditiva, las recomendaciones
anteriores incluían una batería de pruebas como estudios de función tiroidea,
análisis de orina, electrocardiograma, consulta oftalmológica e imágenes del
hueso temporal. Hoy en día, sin embargo, se deben solicitar pruebas genéticas.
en cambio. De hecho, después de una historia detallada, un examen físico y un
análisis audiométrico, las pruebas genéticas deben ser la siguiente prueba
solicitada en la evaluación de un individuo con NSHL aparente. Este enfoque
limita las pruebas innecesarias, costosas y que requieren mucho tiempo, y hace
posibles las pruebas enfocadas y dirigidas. Los casos sindrómicos aparentes
pueden evaluarse con pruebas relevantes para el síndrome en el diagnóstico
diferencial. Sin embargo, una proporción significativa de los casos sindrómicos
de pérdida auditiva se presentan como NSHL aparente; estas formas
sindrómicas de pérdida auditiva se denominan imitaciones de pérdida auditiva
no sindrómica. El ejemplo más conocido es el síndrome de Usher, que
inicialmente se presenta únicamente como pérdida auditiva, ya que la retinopatía
no se presenta hasta más adelante en la vida (consulte las secciones anteriores para obtener más d
Por esta razón, varios paneles de detección genética de NSHL incluyen los
genes que causan el síndrome de Usher, así como otras imitaciones de pérdida
auditiva no sindrómica.
Prueba genética
En los Estados Unidos, la SNHL congénita ocurre aproximadamente tres veces
más frecuentemente que el síndrome de Down, seis veces más frecuentemente
que la espina bífida y más de 50 veces más frecuentemente que la fenilcetonuria,
lo que la convierte en el defecto congénito que ocurre con mayor frecuencia.151
Se estima que 4000 bebés son cada año nacen con pérdida auditiva bilateral
de severa a profunda,152,153 y otros 8000 nacen con HNS unilateral o bilateral
de leve a moderada.8 Al menos el 50% de los casos de pérdida auditiva
congénita tienen una causa genética subyacente; Esta es una razón de peso
para brindar servicios de pruebas genéticas a todos los niños diagnosticados
con pérdida auditiva congénita. La implementación del programa de Detección
e Intervención Auditiva Temprana (EHDI) en los Estados Unidos y programas
universales similares de detección auditiva en todo el mundo ha facilitado una
mayor detección, diagnóstico genético e intervención para estos niños.154
Además, los avances en las tecnologías genéticas han llevado a un aumento
en la disponibilidad de servicios de diagnóstico genético para bebés con pérdida
auditiva.154
Las pruebas genéticas han experimentado cambios rápidos desde la
finalización del Proyecto Genoma Humano, que tardó 11 años en secuenciar el
genoma completo de una sola persona, a un costo de aproximadamente 3 mil
millones de dólares y con la coordinación de varios grandes centros de
secuenciación. Hoy en día, se puede generar la misma secuencia en 24 horas
por varios miles de dólares gracias a la llegada de nuevas tecnologías de
secuenciación genómica llamadas secuenciación masiva paralela (MPS).
Estos avances son especialmente aplicables a un trastorno genético con
extrema heterogeneidad genética, como la pérdida auditiva, donde más de 100
genes y varios miles de mutaciones son causantes.
Como era de esperar, también se han producido cambios de escala igualmente
vastos en el ámbito de las pruebas genéticas clínicas: las primeras pruebas
genéticas para la sordera que estuvieron disponibles en la década de 1990 se
centraron en detectar una única mutación; a finales de los años 1990 y principios
de los años 2000, se puso a disposición la secuenciación de un solo exón o de
un gen completo; y en los últimos 10 años, los paneles de detección multigénica
y ahora el exoma completo (cada exón del genoma) y la secuenciación del
genoma completo están disponibles con carácter clínico.
Como se describió anteriormente, se sabe que más de 100 genes diferentes
con más de 7000 mutaciones reportadas causan NSHL. El
El status quo anterior, buscar la causa genética de la sordera en un individuo
analizando una única mutación causante o secuenciando un único gen de
pérdida auditiva, era comprensiblemente un esfuerzo de bajo rendimiento. Es
por este motivo que la adopción de nuevas tecnologías de secuenciación
genómica ha sido especialmente rápida para la pérdida auditiva genética,
porque la necesidad ha sido grande. Se remite a los lectores interesados a otra
parte para una revisión más profunda de estas tecnologías genómicas y su
impacto en las pruebas genéticas para la pérdida auditiva.155
Varios estudios recientes han demostrado la eficacia de paneles multigénicos
integrales para el diagnóstico de NSHL utilizando diversas tecnologías MPS.156
Esta investigación se ha traducido rápidamente en pruebas de diagnóstico
clínico. En general, multigénico
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Los paneles secuencian los más de 60 genes NSHL conocidos y, a menudo, incluyen
genes que causan los síndromes de Usher y Pendred, así como otros genes imitadores
no sindrómicos. Además de la tecnología utilizada, las diferencias entre estos paneles
suelen incluir la cantidad de genes ofrecidos y el tiempo de respuesta. Una lista de
laboratorios clínicos que ofrecen estas pruebas está disponible en el Registro de pruebas
genéticas (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gtr). Las pruebas genéticas clínicas para la pérdida
auditiva mediante paneles multigénicos se han convertido ahora en el estándar de
atención.156
Otro método para secuenciar todos los genes conocidos de la sordera es la
secuenciación del exoma completo, mediante la cual los exones de los aproximadamente
20.000 genes del genoma humano se secuencian simultáneamente y el análisis se centra
en los genes conocidos de la sordera. Este método se ha utilizado eficazmente para el
diagnóstico de NSHL.157 Estos nuevos métodos de diagnóstico ya han mejorado la tasa
de diagnóstico de NSHL, y solo mejorará aún más a medida que se perfeccionen los
métodos.
La tasa de diagnóstico de los paneles multigénicos de MPS (es decir, el número de
personas con pérdida auditiva que reciben un diagnóstico) es aproximadamente del 40%
en grandes series de pacientes.24 Sin embargo, las tasas de diagnóstico varían
significativamente según las características clínicas del paciente.
Por ejemplo, para un recién nacido con HNS profunda congénita bilateral, la tasa de
diagnóstico es cercana al 60%.24 Las tasas de diagnóstico generalmente son más altas
para aquellos que son más jóvenes, con pérdida auditiva de inicio más temprano, pérdida
auditiva simétrica y antecedentes familiares de pérdida auditiva. Las tasas de diagnóstico
son más bajas para las personas mayores, con pérdida auditiva de aparición tardía,
pérdida auditiva asimétrica y sin antecedentes familiares de pérdida auditiva. Estas
diferencias probablemente reflejan el hecho de que las causas ambientales de la pérdida
auditiva generalmente aparecen más tarde, son asimétricas y no están asociadas con
antecedentes familiares de pérdida auditiva.
Los paneles MPS de exoma completo y multigénico se parecen en que utilizan
tecnología similar y ambos descubren muchas posibles mutaciones causales. Esto hace
que la interpretación de las variantes para determinar la mutación causante sea primordial.
Sin embargo, existen dos diferencias clave entre las pruebas de panel multigénico y la
secuenciación del exoma completo: (1) el costo será el más alto para la secuenciación del
exoma completo, y los paneles multigénicos son menos costosos, aunque esta diferencia
se borrará o reducirá en los próximos años. ; y (2) los hallazgos genómicos secundarios
(por ejemplo, factores de riesgo genéticos para otras enfermedades) son más preocupantes
a medida que se secuencian más genes del genoma, lo que plantea preocupaciones
éticas que se reducen o mitigan con pruebas genéticas más específicas, como los paneles
multigénicos. .
La secuenciación del genoma completo para el diagnóstico de NSHL ciertamente
reemplazará a los paneles multigénicos y a la secuenciación del exoma completo a medida
que los costos sigan bajando.
Con base en estos avances en las tecnologías de pruebas genéticas, el enfoque
actual para la evaluación de un individuo con NSHL debe proceder de la siguiente manera:
la historia, el examen físico y la audiometría son seguidos por pruebas genéticas utilizando
un panel multigénico o secuenciación del exoma completo. En casos de pérdida auditiva
sindrómica aparente, los resultados y las pruebas pertinentes del examen clínico guiarán
el examen genético, generalmente mediante genes individuales, para llegar a un
diagnóstico.
Pruebas prenatales
El diagnóstico prenatal de algunas formas de pérdida auditiva hereditaria es técnicamente
posible mediante el análisis del ADN extraído de células fetales.
El material fetal se puede obtener mediante amniocentesis entre las semanas 15 y 18 de
gestación o mediante muestreo de vellosidades coriónicas entre las semanas 10 y 12 de
gestación. La edad gestacional se expresa en semanas menstruales calculadas a partir
del primer día del último período menstrual normal o mediante mediciones ecográficas. Se
debe identificar el alelo que causa la sordera de un familiar sordo antes de poder realizar
pruebas prenatales.
Las solicitudes de pruebas prenatales para enfermedades como la pérdida de audición
son poco comunes. Pueden existir diferencias de perspectiva entre los profesionales
médicos y dentro de las familias con respecto al uso de
CAPÍTULO 150 Pérdida auditiva neurosensorial genética 2291
pruebas prenatales, especialmente si se consideran con fines de interrupción del embarazo
150
y no de diagnóstico precoz.
Aunque la mayoría de los centros considerarían que las decisiones sobre las pruebas
prenatales son elección de los padres, es apropiado discutir cuidadosamente estos temas.
El diagnóstico genético previo a la implantación puede estar disponible para familias en
las que se ha identificado la mutación que causa la sordera en un miembro de la familia
sordo.
Tratamiento
Cuando se realiza un diagnóstico, es posible un tratamiento dirigido. Se debe considerar
una consulta y un tratamiento adecuados de las afecciones asociadas. Un diagnóstico de
JLNS puede requerir tratamiento.
con bloqueadores β para reducir la posibilidad de arritmias potencialmente mortales.
Si se considera síndrome de Usher, es obligatorio un seguimiento oftalmológico estrecho.
Por el contrario, un diagnóstico genético de sordera relacionada con GJB2 no requiere
ninguna otra consulta, porque no hay comorbilidad asociada.
El asesoramiento genético debe ser ofrecido a los pacientes y sus familias por un
profesional capacitado en genética clínica. La mayoría de los otorrinolaringólogos no
tienen una comprensión adecuada de las posibilidades de recurrencia para proporcionar
datos precisos.158 Green y sus compañeros de trabajo149 han estimado la probabilidad
de recurrencia para una pareja con audición normal y un hijo sordo de tener un segundo
hijo sordo en un 17,5%, cifra mucho mayor.
que las estimaciones anteriores del 9,8%. Los factores que explican este aumento incluyen
una mayor capacidad para identificar formas sindrómicas de sordera y una disminución de
la sordera adquirida congénitamente.149 Un asesor genético bien capacitado también
puede ayudar a interpretar los datos médicos y las posibles opciones de tratamiento. Las
sesiones de asesoramiento deben realizarse antes y después de realizar las pruebas
genéticas.
El tratamiento de la pérdida auditiva debe dirigirse a proporcionar una amplificación
adecuada lo antes posible. Los audífonos brindan importantes beneficios a las personas
con pérdida auditiva de leve a moderada. El implante coclear se está convirtiendo en una
opción cada vez más importante para las personas con sordera de severa a profunda. El
Comité Conjunto sobre Audición Infantil recomienda que el diagnóstico
y la rehabilitación debe iniciarse a los 6 meses de edad para minimizar
Retrasos en el desarrollo del lenguaje comunicativo. Junto con esta recomendación, el
examen universal se ha convertido en una realidad en todo Estados Unidos, donde el
97,2% de los recién nacidos se someten a
detección basada en los datos más recientes de los CDC. Para la detección de la pérdida
auditiva congénita, el gobierno de EE. UU. ha facilitado la creación de programas EHDI
para la detección temprana de la audición en recién nacidos (http://www.infanthearing.org).
Los programas EHDI tienen como objetivo detectar la pérdida auditiva en los recién
nacidos inmediatamente después del nacimiento o antes del alta hospitalaria. Los
programas incluyen un grupo de seguimiento para confirmar la pérdida auditiva en recién
nacidos que no pasan la prueba de detección inicial, de modo que se pueda iniciar una
intervención para prevenir el retraso en la adquisición del lenguaje.159
Las pautas del programa EHDI incluyen tres fases: detección, evaluación audiológica
e intervención. En la primera fase, los recién nacidos son evaluados con OAE y ABR para
detectar una pérdida auditiva sensorial o conductiva bilateral o unilateral permanente con
un promedio de 30 a 40 dB SPL o más en la región de frecuencia importante para el
reconocimiento del habla. En la segunda fase, todos los bebés que no pasan la prueba
inicial son evaluados con una serie de pruebas audiológicas de diagnóstico, preferiblemente
antes de los 3 meses de edad. En la tercera fase, se implementan servicios de intervención
temprana antes de los 6 meses de edad para todos los bebés con pérdida auditiva
confirmada.159
Las opciones de tratamiento actuales para la SNHL se limitan a la amplificación y la
implantación coclear. Se está desarrollando una terapia genética para la SNHL mediante
reemplazo de genes, supresión de genes o edición de genes a nivel molecular. Sin
embargo, esto todavía es experimental y aún está a nivel de ensayos clínicos. Los
tratamientos genéticos personalizados para la pérdida auditiva congénita serán factibles
con una mayor mejora de las pruebas de diagnóstico, un conocimiento más profundo de
la patología subyacente y avances tecnológicos en la terapéutica.160
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2292 PARTE VII Otología, Neurotología y Cirugía de la Base del Cráneo
Prevención de la discapacidad auditiva
Aunque actualmente se están desarrollando y probando metodologías experimentales
para restaurar la función auditiva,160­162 no hay ninguna terapia eficaz clínicamente
disponible. Las medidas existentes deben centrarse en la prevención de la pérdida
auditiva para disminuir la frecuencia de la pérdida auditiva adquirida y genética. Una
mejor implementación de los programas de vacunación en los países en desarrollo, la
evitación de factores exacerbantes como el ruido y el asesoramiento genético y la
educación sanitaria enfocados en poblaciones con una alta incidencia de
consanguinidad son varios métodos que reducirían la incidencia de la pérdida auditiva
adquirida y hereditaria.
Consideraciones culturales
Habiendo discutido el manejo de un paciente con pérdida auditiva, es necesario
mencionar la cultura Sorda (escrita con “D” mayúscula). Las personas que se
identifican con la cultura sorda se consideran culturalmente sordas y,
comprensiblemente, desean preservar su cultura. Generalmente, los miembros de la
comunidad sorda ven la genética de forma negativa.163,164 Un estudio realizado por
Middleton y colegas163
encontró que el 55% de los sordos encuestados en una conferencia sobre la “Nación
de los Sordos” pensaba que la genética haría más daño que bien, y el 46% pensaba
que el uso de la genética podría devaluar a las personas sordas.
Sin embargo, esta respuesta puede representar un sesgo de muestra, porque un
estudio realizado por Stern164 encontró que la mayoría de las personas sordas tienen
una visión positiva del campo de la genética. Estos estudios resaltan un punto
importante: que las actitudes acerca de la pérdida auditiva, o más específicamente la
sordera, dependen culturalmente. La comunidad médica debe comprender y apreciar
esta perspectiva y debe intentar ofrecer avances en diagnóstico, asesoramiento y
tratamiento sin prejuicios.
manera.
Expresiones de gratitud
Agradecemos a Katy Nash Krahn, MS, CGC, del Departamento de Pediatría de
Clínicas y Hospitales de la Universidad de Iowa por su ayuda en la preparación de los
pedigríes de las diversas formas de discapacidad auditiva. También agradecemos a
Hiu Tung Wong por su ayuda en la preparación de las figuras. Este trabajo fue
financiado en parte por las subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud
DC02842, DC03544 y DC012049 (RJHS).
Para obtener una lista completa de referencias, visite ExpertConsult.com.