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CEBADOR

Artritis reumatoide juvenil idiopática

alberto martini 1✉, Daniel J. Lovell2, Salvatore Albani3, Hermine I. Brunner 2 ,
Kimme L.Hyrich 4,5, Susan D. Thompson6y Nicolino Ruperto7

Resumen | La artritis idiopática juvenil (AIJ) es un término general para la artritis de origen desconocido, que dura
>6 semanas y comienza antes de los 16 años de edad. La AIJ es la afección reumática inflamatoria crónica más
común de la infancia. Según la clasificación de la Liga Internacional Contra el Reumatismo (ILAR), existen siete
categorías mutuamente excluyentes de AIJ basadas en las manifestaciones de la enfermedad durante los primeros
6 meses de la enfermedad. Aunque la clasificación ILAR ha sido útil para fomentar la investigación, ha sido criticada
principalmente porque no distingue las formas de artritis crónica observadas en adultos y niños de aquellas que
pueden ser exclusivas de la niñez. Por lo tanto, se están realizando esfuerzos para proporcionar una nueva
clasificación basada en evidencia. De manera similar a la artritis observada en adultos, la patogénesis involucra
mecanismos autoinmunes y autoinflamatorios.
El campo ha sido testigo de una mejora notable en las posibilidades terapéuticas de la AIJ debido a la disponibilidad de nuevos

fármacos potentes y la posibilidad de realizar ensayos controlados con el apoyo de intervenciones legislativas y la disponibilidad de

grandes redes. El objetivo de la terapia farmacológica en la AIJ es reducir rápidamente la actividad de la enfermedad a una

enfermedad inactiva o una remisión clínica, minimizar los efectos secundarios de los medicamentos y lograr una calidad de vida

comparable a la de sus pares sanos. Como la AIJ puede influir en todos los aspectos de la vida de un niño y su familia, los

investigadores reconocen cada vez más que la mejora de la calidad de vida relacionada con la salud es un objetivo clave del

tratamiento.

Estrategia de paso adelante

Tratamiento progresivo
escalamiento para alcanzar un
objetivo clínico predefinido.
Estrategia de trato al objetivo
Una estrategia terapéutica
encaminada a la obtención de un
objetivo clínico predefinido.
La artritis idiopática juvenil (AIJ) no es una enfermedad, sino un
término general para la artritis de origen desconocido que dura
> 6 semanas y con inicio a <16 años de edad1,2. En la década
de 1970 se propusieron dos sistemas de clasificación (uno en
Estados Unidos y otro en Europa) para categorizar este
grupo heterogéneo de trastornos artríticos.3,4. Aunque estos
dos sistemas de clasificación son similares, no se
superponen ni utilizan terminologías diferentes. La Liga
Internacional Contra el Reumatismo (ILAR) propuso un
nuevo sistema de clasificación a finales de los años 1990, que
identifica siete categorías diferentes de AIJ basadas en los
signos y síntomas presentados dentro de los primeros 6
meses de la enfermedad.5,6(Caja1).
puede ser capaz de establecer el diagnóstico basándose en las
características de la artritis fija y el contexto clínico en las
primeras semanas de la enfermedad sin requerir una
investigación exhaustiva para excluir otras etiologías conocidas.
Desde principios de la década de 2000, el campo ha sido
testigo de una mejora impresionante en el manejo terapéutico de
la AIJ debido a la disponibilidad de nuevos fármacos potentes, así
como a la posibilidad de realizar ensayos controlados en niños
con enfermedades reumáticas. Estos avances no habrían sido
posibles sin las intervenciones legislativas internacionales y la
disponibilidad de grandes redes.
El enfoque terapéutico clásico de la AIJ se basa en una
estrategia de avance, teniendo en cuenta la categoría de AIJ y el nivel

Este nuevo sistema de clasificación ILAR tuvo el mérito de
tener una nomenclatura y criterios internacionales unificados,
proporcionando una herramienta útil para futuras
investigaciones colaborativas. Las investigaciones de los últimos
años han demostrado que la clasificación ILAR no está exenta de
limitaciones y, como comentamos aquí, ha allanado el camino
para el desarrollo de nuevos enfoques de clasificación. La
principal limitación de la clasificación ILAR es que no distingue las
formas de artritis crónica observadas tanto en adultos como en
niños de aquellas que pueden ser exclusivas de la infancia; esta
distinción también tiene implicaciones patogénicas y terapéuticas
✉correo electrónico:
de actividad de la enfermedad con el objetivo de alcanzar la
remisión de la enfermedad. El tratamiento generalmente
comienza con AINE y/o inyecciones intraarticulares de
corticosteroides.1,2. Si los niños son resistentes al tratamiento de
primera línea o tienen artritis generalizada, se requiere una
intervención de segunda línea con fármacos antirreumáticos
modificadores de la enfermedad sintéticos convencionales
(csFAME) y, en casos resistentes, FAME biológicos (bDMARD). Con
excepción de la AIJ sistémica, los glucocorticoides sistémicos, si se
utilizan, se administran como fármaco puente mientras se espera
el efecto terapéutico de los agentes de segunda línea. En 2018,

albertomartini@gaslini.org
obvias. Aunque el diagnóstico de AIJ implica la exclusión de todas unestrategia de trato al objetivose introdujo con el objetivo principal

https://doi.org/10.1038/
las demás enfermedades pediátricas que pueden causar artritis de lograr una rápida inducción de la remisión clínica.
s41572-021-00332-8 crónica, un médico experimentado

RESEÑAS DE LA NATURALEZA|PRIMERES DE ENFERMEDADES|ID de cita del artículo: (2022) 8:5 1

0123456789( ); :
cebador

Activación de macrófagos
síndrome
Una forma de linfohistiocitosis
hemofagocítica.
caracterizado por una inflamación
muy severa debido a
proliferación incontrolada de
linfocitos y macrófagos
activados con producción de
cantidades masivas de
citocinas proinflamatorias (también
conocidas como tormenta de citocinas).
Direcciones de autor
Aunque el pronóstico de la AIJ ha mejorado considerablemente,
algunos niños todavía muestran una respuesta insatisfactoria al
tratamiento. Si no se trata adecuadamente, la AIJ puede causar daño
articular y discapacidad irreversible7,8. En algunas categorías de AIJ, las
complicaciones extraarticulares graves, como
síndrome de activación de macrófagos(también conocida como citoquina
tormenta) o daño ocular permanente debido a
uveítis.
Las necesidades no satisfechas de la AIJ incluyen un sistema
de clasificación más refinado en consonancia con las formas
adultas de artritis, terapias específicas para categorías
individuales de AIJ basadas en su patogénesis y prevención de las
consecuencias a largo plazo de la enfermedad, como daño
articular, efecto sobre el crecimiento y malestar psicológico. Por
lo tanto, una mejor comprensión de las diferencias y los puntos
en común entre la AIJ y la artritis en adultos es crucial para
mejorar el tratamiento de la AIJ y aprovechar las investigaciones
patogénicas y terapéuticas realizadas en adultos.
Este manual proporciona los últimos conocimientos
sobre epidemiología, genética, patogénesis, clasificación y
tratamiento de la AIJ, así como sobre la calidad de vida de los
pacientes. Además, el Manual ofrece una perspectiva sobre
estrategias futuras para comprender mejor las
enfermedades clasificadas bajo el término AIJ y mejorar la
atención al paciente.
Epidemiología
Incidencia y prevalencia
La AIJ es la afección reumática inflamatoria crónica más común
de la infancia1. La evaluación de la incidencia y prevalencia de la
AIJ ha sido un desafío debido a las diferencias en los factores de
riesgo genéticos o ambientales entre las poblaciones, así como a
las barreras sociales, como el acceso a un reumatólogo. Además,
las diferencias en la clasificación de las enfermedades a lo largo
del tiempo, así como los mecanismos de identificación de casos
dentro de los estudios individuales, también han influido en estas
estimaciones. Teniendo en cuenta estos diversos factores, una
revisión sistemática de 2014 encontró que la incidencia de AIJ
variaba de 1,6 a 23 casos por 100.000 habitantes, con una
incidencia anual combinada de
7,8 por 100.000 habitantes9(Mesa1). Se encontró que la
prevalencia de AIJ oscilaba entre 3,8 y 400 casos por 100.000
habitantes, con una estimación conjunta de 20,5.(árbitro.9). La
incidencia y prevalencia de las diferentes categorías ILAR
no son iguales entre la población. lo mas
La categoría común de AIJ es la oligoartritis, con una incidencia y
prevalencia combinadas anuales estimadas de 3,7 y 17 casos por
100.000 habitantes, respectivamente. Las categorías de AIJ
menos comunes incluyen AIJ sistémica, artritis relacionada con
entesitis (ERA) y artritis psoriásica con incidencias anuales
agrupadas de 0,6, 2,0 y 0,5 casos por 100.000 habitantes,
respectivamente.9. Un estudio de cohorte inicial en el Reino Unido
encontró una edad media de 7,6 años en el momento del
diagnóstico de AIJ, pero oscilaba entre 6,5 años en niños con
oligoartritis persistente hasta 12,2 años en niños con poliartritis
con factor reumatoide (FR) positivo y 13 años en niños con ERA.10.
Los estudios han demostrado un pico bifásico en la edad de inicio
en algunas categorías, incluidos picos en niños muy pequeños
(de 2 a 4 años de edad) en oligoartritis, poliartritis con FR
negativo y artritis psoriásica.1. En general, la AIJ es más común en
niñas que en niños (proporción 2:1), aunque la distribución varía
entre las categorías ILAR.9. Se cree que la AIJ sistémica ocurre por
igual en ambos sexos, mientras que la ERA es más común en
niños que en niñas.9.
Papel de la etnia
El origen étnico se asocia con la susceptibilidad a la AIJ. La
mayoría de los estudios han incluido niños de ascendencia
europea; sin embargo, las poblaciones indígenas de América del
Norte, Australia y Nueva Zelanda tienen un mayor riesgo de
padecer AIJ, particularmente de poliartritis, que los niños de
ascendencia europea.11. Se ha descubierto que la AIJ sistémica y
la ERA son más comunes en niños del sudeste asiático que en
niños de ascendencia europea.12. Por ejemplo, los estudios han
informado que ERA es la categoría ILAR más común (37%) en
Taiwán en comparación con solo el 5% en el Reino Unido.10. Las
razones de estas diferencias en la susceptibilidad no están claras,
pero pueden estar relacionadas con diferencias genéticas,
epigenéticas o factores de riesgo ambientales.
Factores de riesgo ambientales
La etiología de la AIJ sigue siendo desconocida. Se cree que la AIJ
ocurre como resultado de exposiciones ambientales en un
individuo genéticamente susceptible, aunque aún no está claro
cuáles son estos factores de riesgo. Las exposiciones prenatales y
tempranas han recibido mucha atención, aunque los hallazgos
han sido inconsistentes entre los estudios.13. Los estudios no han
encontrado asociación entre los factores maternos (como la edad
materna o la exposición a la nicotina) y el riesgo de AIJ en los
niños.13. Crece el interés por comprender el papel del microbioma
14,15, y algunos estudios encontraron una mayor incidencia de AIJ
entre los niños nacidos por cesárea, o en aquellos con infecciones
tempranas o exposición frecuente a antibióticos que aquellos

1 Università degli Studi di Genova, Dipartimento di Neuroscienze, Riabilitazione, nacidos por parto normal o aquellos sin exposición a antibióticos.

Oftalmologia, Genetica e Scienze Materno-Infantili (DiNOGMI), Génova, Italia.
2Centro Médico del Hospital Infantil de Cincinnati, Universidad de Cincinnati, Cincinnati, OH, EE.
UU.
3 Instituto de Inmunología Traslacional, Facultad de Medicina Duke-NUS, Centro Médico
Académico SingHealth, Singapur, Singapur.
4Centro de Epidemiología Versus Artritis, Universidad de Manchester, Centro Académico de
Ciencias de la Salud de Manchester, Manchester, Reino Unido.
5NIHR Manchester Biomedical Research Centre, Manchester University NHS Trust, Manchester,
Reino Unido.
6Departamento de Pediatría, Facultad de Medicina de la Universidad de Cincinnati; Centro de Genómica
y Etiología Autoinmunitaria, División de Genética Humana, Centro Médico del Hospital Infantil de
13. Sin embargo, los hallazgos sobre un vínculo entre la lactancia
materna y el riesgo de AIJ son contradictorios y la mayoría de los
estudios no encuentran ninguna asociación. De manera similar,
los estudios no han encontrado asociación entre el orden de
nacimiento y el riesgo de AIJ.13.
Mecanismos/fisiopatología
La AIJ no es una enfermedad única; esta heterogeneidad implica
diferentes mecanismos patogénicos subyacentes a las diversas
categorías de AIJ. Aspectos patogénicos de la artritis reumatoide

Cincinnati, Cincinnati, OH, EE. UU. y la espondiloartritis RF positivos descritos en adultos.dieciséis

7 IRCCS Istituto Giannina Gaslini, ensayo UOSID Centro, Clinica Pediatrica e Reumatologia, presumiblemente podría ser aplicable a sus equivalentes
PRINTO, Génova, Italia. infantiles. Con excepción de la AIJ sistémica,

2|ID de cita del artículo: (2022) 8:5 www.nature.com/nrdp

0123456789( ); :
 cebador

la mayoría de los estudios inmunológicos y genéticos se

Caja 1 |Clasificación ILAR y definición de categorías.
han realizado en toda la población con AIJ.
Artritis sistémica En general, un análisis de todo el sistema de los estudios
Artritis en una o más articulaciones con fiebre o precedida por fiebre durante al menos 2 semanas
sobre la patogénesis de la AIJ sugiere que, a pesar de las
que se documenta como diaria ("cotidiana") durante al menos 3 días y acompañada de uno o más
diferencias, la mayoría de las categorías de AIJ pueden
de los siguientes.
agruparse con la excepción relevante de la AIJ sistémica.17,18
• Erupción eritematosa evanescente (no fija) (que se analiza por separado en la sección siguiente). Este
• Agrandamiento generalizado de los ganglios linfáticos
enfoque subestima los posibles puntos en común de muchas
• Hepatomegalia y/o esplenomegalia vías patogénicas efectoras entre las diversas categorías de
• Serositis AIJ, y la oportunidad de comprender los mecanismos
Exclusionesa: a B C D patogénicos centrándose en las redes funcionales en lugar
de en las variables inmunes individuales.(higo.1). Aunque los
Artritis relacionada con entesitis mecanismos fisiopatológicos de la AIJ no se comprenden
Artritis y entesitis, o artritis o entesitis con al menos dos de los siguientes: bien, los factores ambientales y la susceptibilidad genética
• La presencia o antecedentes de sensibilidad en la articulación sacroilíaca y/o dolor provocan una alteración del equilibrio entre las células
lumbosacro inflamatorio.
inmunitarias reguladoras y efectoras.
• La presencia del antígeno HLA-B27.
• Inicio de artritis en un varón >6 años de edad Factores genéticos
• Uveítis anterior aguda (sintomática) En general, la AIJ es un rasgo complejo influenciado por muchos
• Antecedentes de espondilitis anquilosante, artritis relacionada con entesitis, sacroileítis con factores genéticos y ambientales. Los estudios genéticos en AIJ
enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de Reiter o uveítis anterior aguda en un familiar de pueden combinar todas las categorías de AIJ19o se limitan a la
primer grado poliartritis (RFnegativo) y oligoartritis20,21, que representan la
Exclusionesa: a, d, e mayoría de los casos de AIJ. Sin embargo, como excepción, la AIJ
sistémica suele estudiarse sola22. Al igual que otras
Poliartritis con factor reumatoide positivo enfermedades autoinmunes, la AIJ tiene un índice de riesgo de
Artritis que afecta a cinco o más articulaciones durante los primeros 6 meses de la enfermedad; dos o más pruebas
recurrencia entre hermanos de 11,6 y una tasa de concordancia
positivas para el factor reumatoide con al menos 3 meses de diferencia durante los primeros 6 meses de la enfermedad.
entre gemelos monocigóticos del 25 al 40%.23. Los enfoques para
analizar la base genética de la AIJ y otras enfermedades
Exclusionesa: a, b, c, e
complejas se han centrado principalmente en la hipótesis de
"enfermedad común-variante común", que se ha probado en
oligoartritis
Artritis que afecta de una a cuatro articulaciones durante los primeros 6 meses de la estudios de asociación del genoma completo (GWAS) que
enfermedad; Se reconocen dos subcategorías. comparan individuos con AIJ con controles. Las primeras

• Oligoartritis persistente: que afecta no más de cuatro articulaciones durante el curso de asociaciones genéticas de la AIJ se identificaron en las regiones
la enfermedad. que contienen los genes HLA, que codifican proteínas implicadas

• Oligoartritis extendida: afecta a un total de más de cuatro articulaciones después de los primeros 6 en la presentación de antígenos a las células T. Los estudios han
meses de enfermedad. encontrado asociaciones entre laHLA-DRB1*04alelos y poliartritis

Exclusionesa: a B C D e RF positivo en niños y artritis reumatoide RF positivo en adultos24,

mientras que la poliartritis con FR negativo y la AIJ oligoarticular
Poliartritis con factor reumatoide negativo tienen las asociaciones más fuertes con los alelosHLA-DRB1*08,
Artritis que afecta a cinco o más articulaciones durante los primeros 6 meses de la enfermedad; La prueba del HLA-DRB*11 yHLA-DRB*13, todos los cuales comparten
factor reumatoide es negativa. aminoácidos en posiciones clave en la bolsa de unión del HLA
Exclusionesa: a B C D e clase II25. Hasta la fecha, los estudios han identificado ~30 loci de
susceptibilidad a la AIJ fuera de la región HLA con odds ratios
Artritis psoriásica
muy modestos, que incluyenPTPN22,ESTAD4yPTPN2. En la artritis
Artritis y psoriasis, o artritis y al menos dos de los siguientes.
reumatoide del adulto, los tamaños del efecto pequeños también
• dactilitis
son típicos, aunque se conocen >100 loci debido a la
• Picaduras en las uñas u onicólisis
disponibilidad de cohortes mucho más grandes y esfuerzos de
• Psoriasis en un familiar de primer grado genotipificación más extensos que en la AIJ. Aunque los datos
Exclusionesa: b, c, d, e genéticos indican una continuidad entre la AIJ y la artritis del
adulto, esto no se refleja bien en la nomenclatura actual.26.
Artritis indiferenciada Además, los datos GWAS disponibles para varias categorías de la
Artritis que no cumple criterios en ninguna categoría o en dos o más de las otras categorías.
JIA son demasiado limitados para permitir comparaciones
directas.
aCriterio de exclusión
Los estudios han comenzado a identificar la genética distintiva de
a. Psoriasis o antecedentes de psoriasis en el paciente o familiar de primer grado.
la AIJ sistémica22,25, encontrando una asociación conHLA-DRB1*11alelo
b. Artritis en un varón HLA-B27 positivo que comienza después del sexto cumpleaños
25,27. Proyectando estadísticas resumidas de GWAS de múltiples
C. Espondilitis anquilosante, artritis relacionada con entesitis, sacroileítis con enfermedad inflamatoria
intestinal, síndrome de Reiter o uveítis anterior aguda, o antecedentes de uno de estos trastornos en enfermedades inmunomediadas para las cuales había grandes
un familiar de primer grado. conjuntos de datos disponibles para estudios más pequeños y luego
d. La presencia de factor reumatoide IgM en al menos dos ocasiones con al menos 3 meses de diferencia. aplicando agrupamiento jerárquico28, se encontró que las categorías
mi. La presencia de artritis idiopática juvenil sistémica en el paciente. de AIJ sistémica y ERA de AIJ se agrupaban con la esclerosis múltiple y
la espondilitis anquilosante, respectivamente, y se alejaban de los
Datos reproducidos deárbitro.6. ILAR, Liga Internacional Contra el Reumatismo.
otros subtipos de AIJ. Entendiendo el

RESEÑAS DE LA NATURALEZA|PRIMERES DE ENFERMEDADES|ID de cita del artículo: (2022) 8:5 3

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Tabla 1 |Incidencia, prevalencia y edad media de inicio de la AIJ y en todas las categorías ILAR
categoría ILAR Incidencia por
100.000 (IC del 95 %)a
oligoartritis 3,7 (3,5–3,9)
Poli-RF positivo 0,4 (0,3–0,5)
Poli-RF negativo 1,0 (0,9–1,2)
Sistémico 0,6 (0,5–0,7)
ERA o espondiloartropatía 2,0 (1,8–2,1)
forma psoriásica 0,5 (0,4–0,56)
AIJ total 7,8 (7,6–8,1)
ERA: artritis relacionada con entesitis; ILAR, Liga Internacional Contra el Reumatismo; AIJ: artritis idiopática juvenil.aDatos mostrados de una revisión
sistemática de la incidencia y prevalencia de la AIJ9.bDatos mostrados a partir del análisis de una cohorte inicial de niños en el Reino Unido (norte=760) con
AIJ de nueva aparición10.
La base de estas diferencias podría proporcionar importantes conocimientos
sobre los mecanismos y el tratamiento de las enfermedades, aunque para
alcanzar este conocimiento primero es necesario definir las consecuencias
funcionales de las variaciones genéticas.
Las variantes de un solo nucleótido son meras asociaciones
estadísticas que marcan la región y a menudo se ubican en regiones
no codificantes del genoma. Por lo tanto, identificar y caracterizar la
variante causal sigue siendo un desafío importante. En AIJ, aún no se
han realizado grandes estudios de secuenciación, aunque se han
identificado nuevas variantes de codificación raras en conjuntos de
datos de RNAseq, y las variantes de secuencia que afectan la expresión
genética a veces se ubicaron en las mismas vías identificadas por los
estudios GWAS.29. Estos estudios señalan el valor de los estudios de
secuenciación para identificar variantes raras y de alto impacto. Estos
hallazgos, en combinación con los conjuntos de datos de GWAS,
pueden ser un paso fundamental hacia la comprensión de las
consecuencias funcionales de la variación genética, que pueden diferir
entre las categorías de AIJ y entre la autoinmunidad en general. Estas
diferencias también pueden ser importantes para el desarrollo de
tratamientos específicos para enfermedades.
Patogenia inmune
Con respecto a la patogénesis inmune directa, lo más probable es que
la consistencia y la cronicidad de la AIJ sean inducidas y mantenidas
por los diversos elementos de la inmunidad adaptativa. Dentro de la
inmunidad adaptativa, las células T efectoras son uno de los
componentes más relevantes en la patogénesis de la AIJ. La evidencia
de antígenos potencialmente relevantes desde el punto de vista
patogénico incluye la oligoclonalidad de ciertos subconjuntos de
receptores de células T (TCR) y altas respuestas proinflamatorias
específicas (asociadas con la actividad de la enfermedad en algunos
casos), que son impulsadas por una contribución diversa de un
conjunto de antígenos que provienen de diferentes orígenes. fuentes,
pero comparten disponibilidad y posiblemente sobreexpresión dentro
de microambientes inflamados.30–37.
T regulatorio (Tregistro) la función celular no se ve constantemente
afectada en la AIJ, ni cuantitativa ni cualitativamente36. Deterioro de T
registroLa función de las células, si está presente, parece estar restringida
a células T específicas.registrosubconjuntos de células. En conjunto, cada
vez hay más evidencia que muestra que la función de las células T
efectoras es metabólicamente resiliente y resistente a la supresión
inmune y, por lo tanto, contribuye a la autorreverberación y
amplificación del proceso inmunológico. En particular, la separación
tradicional entre células T efectoras y TregistroLa función celular en
realidad es borrosa. Subconjuntos de células T que comparten
4|ID de cita del artículo: (2022) 8:5
0123456789( ); :
Prevalencia por Mediana de edad de inicio reportada,
100.000 (IC del 95 %)a años (rango intercuartil)b
16,8 (15,9-17,7) 5,5 (2,4–9,8)
1 (0,7–1,3) 11,4 (9,1-13,4)
5,1 (4,5–5,8) 5,8 (2,2–9,4)
3,1 (2,7–3,6) 6,4 (3,4-10)
4,9 (4,4–5,6) 11,8 (10,1-13,1)
1,3 (1–1,7) 9,8 (4,3–11,6)
20,5 (19,8–21,3) 6,6 (2,8–10,7)
El repertorio de TCR, el estado de activación, la experiencia
inmunológica y los fenotipos funcionales se pueden encontrar
tanto en la sinovial inflamada como en la periferia de pacientes
con enfermedad activa. A pesar de sus similitudes, estos
subconjuntos de células T son funcionalmente dicotómicos ya
que pueden exhibir funciones tanto efectoras como reguladoras.
Su existencia puede subrayar una plasticidad de función con la
capacidad de transformarse en función de desafíos
microambientales. Comprender esta plasticidad funcional podría
ser fundamental para desentrañar los mecanismos patogénicos
precisos, así como para optimizar la terapia.35,38–40.
Además de las células T, las células B tienen un papel
importante en la inmunidad adaptativa. Las células B producen
autoanticuerpos, como los anticuerpos antinucleares (ANA) y RF,
que están bien arraigados en el proceso de diagnóstico de AIJ.41,42
. Sin embargo, a pesar de muchas hipótesis y una cantidad
sustancial de trabajo, hasta la fecha no hay evidencia convincente
que demuestre que los autoanticuerpos desempeñen un papel
principal en los mecanismos patogenéticos de la AIJ. Debe
subrayarse la capacidad de las células B para presentar antígenos
peptídicos y lipídicos y para producir una serie de citoquinas
proinflamatorias y antiinflamatorias, ya que ambas características
pueden ser relevantes para la amplificación del proceso
inmunológico patogénico en la AIJ. A diferencia de las células
dendríticas, las células B no son células presentadoras de
antígenos profesionales. Como tales, las células B carecen de la
sofisticada variedad de moléculas coestimuladoras que expresan
las células dendríticas, que son características clave para modular
la calidad y la intensidad de las respuestas de las células T.42. Esta
falta de moléculas coestimuladoras puede conducir a una
activación inadecuada de las células T. Además, las células B
también son capaces de producir quimiocinas y citocinas, que
afectan directamente al proceso inflamatorio. Tampoco se debe
descartar la relevancia de las células B reguladoras alteradas en
la modulación del proceso autoinmune, lo que subraya aún más
la necesidad de un enfoque holístico para comprender la
diversidad de la inmunopatogénesis. En conjunto, es probable
que estas células inmunitarias contribuyan a la patogénesis de la
AIJ y también proporcionen nuevas dianas terapéuticas.41.
Papel de la inmunidad innata.La inmunidad innata juega un
papel fundamental en la mediación y perpetuación del daño
autoinmune.43,44. De hecho, los enfoques de alta dimensionalidad
han mostrado anomalías, en comparación con los controles, en el
fenotipo y la función de varios tipos de células innatas, incluidas
las células dendríticas, las células asesinas naturales,
www.nature.com/nrdp
 cebador

neutrófilos y macrófagos43,44. La mayoría de estas células,
incluidos los neutrófilos, se acumulan en los sitios inflamados, lo
que probablemente contribuya a la patogénesis. Los estudios
también han encontrado que el microARN y otros productos
acelulares contribuyen a la fisiopatología de la AIJ.43,44.
AIJ sistémica
La AIJ sistémica se diferencia de los otros tipos de AIJ no sólo
clínicamente sino también patogénicamente.45. Sus
características clínicas recuerdan a una fuerte reacción inmune a
uno o más agentes infecciosos, en particular, un virus. La AIJ
sistémica también se ha propuesto como el epítome de una
enfermedad autoinflamatoria posiblemente poligénica cuyas vías
patogenéticas interconectan los sistemas inmunológicos innato y
adaptativo. En particular, la inflamación sistémica impulsada por
la inmunidad innata es dominante en la etapa inicial de la
enfermedad. Es importante destacar que los estudios han
destacado el papel crucial de los patrones moleculares y los
inflamasomas asociados al daño en la fisiopatología de la AIJ
sistémica, por su contribución directa al daño tisular y, de manera
más general, a la amplificación del proceso inflamatorio. Los
estudios también han demostrado alteraciones y anomalías en
las vías impulsadas por las citocinas, en particular el sistema de
interferón, IL1 e IL6, todo lo cual puede contribuir a los procesos
inflamatorios.45. Una de las complicaciones más temidas de la AIJ
sistémica es el síndrome de activación de macrófagos. La fuerte
asociación entre el síndrome de activación de macrófagos y la AIJ
sistémica puede tener un trasfondo genético. De hecho, los
estudios GWAS han sugerido que alteraciones determinadas
genéticamente en el ensamblaje celular y la organización del
citoesqueleto pueden estar implicadas en anomalías de la
citotoxicidad celular, que es una de las principales anomalías
funcionales en el síndrome de activación de macrófagos. La
fuerte tormenta de citoquinas, con un papel potencialmente
importante para el IFNγ y la IL18, es otro componente importante
conocido en el síndrome de activación de macrófagos.45–49.
La interrogación de conjuntos de datos de alta dimensionalidad
que se cruzan, que abarcan todo el gradiente del genoma,
transcriptoma, epigenoma e inmunoma con fines terapéuticos es
la próxima frontera de la medicina de precisión. En el contexto de
la AIJ, este enfoque puede revolucionar la taxonomía de la
enfermedad y su tratamiento.50–56.
Clasificación, cribado y prevención. La
clasificación ILAR
Dentro del término general AIJ, la clasificación ILAR identifica
varias condiciones o categorías diferentes, que se supone que
representan diferentes entidades homogéneas adecuadas para la
investigación etiopatogénica.5,6. Estas categorías se definen en
función de las manifestaciones clínicas dentro de los 6 meses
posteriores al desarrollo de signos y síntomas.(Caja1). Todas las
categorías de JIA son mutuamente excluyentes y cada subtipo
tiene una lista de criterios de exclusión comunes.
Varios aspectos de este sistema de clasificación, aunque
concebido como un proceso en evolución, han sido cuestionados
desde principios de la década de 2000.57,58(Caja2). La principal
crítica es que el sistema de clasificación no distingue aquellas
enfermedades que ocurren tanto en niños como en adultos de
aquellas que pueden ser específicas de los niños.57–61. Esta
distinción es muy importante no sólo para el proceso de
transición de la atención infantil a la adulta sino también para
acelerar el registro de nuevos medicamentos. De hecho, si la
enfermedad es la misma en niños y adultos, no será necesario
probar la eficacia de un nuevo fármaco en niños si ha sido
aprobado para su uso en adultos; un ensayo abierto para evaluar
la dosis y la seguridad podría ser suficiente para el registro para
su uso en la población pediátrica62.
AIJ sistémica
La AIJ sistémica representa aproximadamente el 10 % de todos los
casos de AIJ en el mundo occidental, con mayor incidencia en el
sudeste asiático que en el resto del mundo.12. No tiene una edad
preferencial de aparición y afecta por igual a hombres y mujeres1. La
presencia de manifestaciones sistémicas prominentes y una
arquitectura genética distinta distingue a la AIJ sistémica de todas las
demás categorías de AIJ.1,2,63,64.

Patogenia de la AIJ

Fondo genético Desafíos ambientales, incluido el microbioma y los eventos estocásticos.

Pérdida de tolerancia inmune.

Desregulación de la inflamación

Resiliencia a la regulación, amplificación y perpetuación de clonotipos autorreactivos proinflamatorios.

Generación de gradientes quimioatractivos. De la Reclutamiento de células inmunes

circulación sistémica a los microambientes. innatas y adaptativas al microambiente.

Síntomas sistémicos y daño tisular.

Figura 1 |Representación esquemática de la patogénesis de la AIJ.La combinación de factores genéticos y ambientales

conduce a una pérdida de la tolerancia inmune y/o a una desregulación de la inflamación. Esto produce una respuesta
inflamatoria crónica, con reclutamiento continuo de células y mediadores inflamatorios, provocando síntomas sistémicos y daño
tisular. AIJ: artritis idiopática juvenil.

RESEÑAS DE LA NATURALEZA|PRIMERES DE ENFERMEDADES|ID de cita del artículo: (2022) 8:5 5

0123456789( ); :
cebador
Cuadro 2 |Principales críticas a la clasificación ILAR JIA
• El número de articulaciones involucradas es un criterio importante para
diferenciar las categorías de enfermedades. Sin embargo, no es
confiable (variabilidad interobservador y pobre
concordancia entre el examen clínico y la ecografía) y
puede representar simplemente una expresión de la
gravedad de la enfermedad, es decir, el grado de
afectación articular.
• Dos categorías (artritis poliarticular con factor reumatoide
negativo y artritis psoriásica) incluyen afecciones
heterogéneas.
• La clasificación actual no identifica un gran grupo de
niños que padecen una enfermedad bastante
homogénea, que no se observa en los adultos.
• La presencia de criterios de exclusión aumenta el número
de pacientes que no pueden clasificarse (la llamada artritis
indiferenciada).
• La clasificación no distingue aquellas enfermedades que
representan la contraparte infantil de las enfermedades de los
adultos y aquellas enfermedades que podrían ser típicas de los
niños.
ILAR, Liga Internacional Contra el Reumatismo; AIJ: artritis
idiopática juvenil.
Mialgias
Dolor en el músculo. Manifestaciones clínicas.La AIJ sistémica se caracteriza por una
fiebre alta y cotidiana, a menudo asociada con una erupción
pericarditis
eritematosa evanescente, no fija.Mialgiasy el dolor abdominal a
Inflamación de la membrana
(pericardio) que rodea el
menudo se observa durante los picos de fiebre que
corazón. generalmente ocurren al final de la tarde o al anochecer. Los
pacientes suelen sentirse bastante bien entre los picos de fiebre.
Pleuritis En algunos niños puede haber hepatoesplenomegalia y
inflamación de la
linfadenopatía generalizada. Las técnicas de imagen pueden
membranas (pleuras) que
rodean los pulmones y recubren mostrarpericarditisypleuritis, que, sin embargo, rara vez son
la cavidad torácica. sintomáticos. La artritis suele ser simétrica y poliarticular y puede
estar ausente al inicio y desarrollarse durante el curso de la
Leucocitosis
enfermedad. Durante el curso de la enfermedad se pueden
aumento del número de
leucocitos circulantes.
observar afectaciones pulmonares graves (hipertensión
pulmonar en particular, pero también enfermedad pulmonar
hiperferritinemia intersticial y proteinosis alveolar), aunque bastante raras.sesenta y
aumento de la ferritina sérica, una
cinco . Los exámenes de laboratorio muestran una marcada
proteína liberada por los macrófagos
respuesta inflamatoria conleucocitosis(con neutrofilia), valores
activados.
altos de velocidad de sedimentación globular (VSG) y proteína
Trombocitosis activa (PCR),hiperferritinemia,
aumento del número de trombocitosisy unanemia microcíticadebido al hierro
plaquetas circulantes.
secuestro en el sistema reticuloendotelial66,67.
Anemia microcítica
Presencia de glóbulos rojos pequeños, Síndrome de activación de macrófagos.En ~10% de los pacientes, el
a menudo hipocrómicos, en un frotis síndrome de activación de macrófagos ocurre al inicio de la
de sangre periférica.
enfermedad y/o durante su curso.68,69. El síndrome de activación de
macrófagos se caracteriza por fiebre que se vuelve continua en lugar
tarsitis
Inflamación de las articulaciones y huesos
de puntiaguda, hepatomegalia, descenso marcado de los recuentos de
intertarsianos (artritis de la parte media del neutrófilos y plaquetas, niveles séricos elevados de transaminasas,
pie). lactato deshidrogenasa, triglicéridos y ferritina circulante
(normalmente >10.000 μg/l), muy niveles elevados de PCR con
entesitis
Inflamación de los sitios donde
reducción paradójica de la VSG como resultado de una disminución del
los tendones, ligamentos o fascias fibrinógeno circulante debido al desarrollo de coagulopatía por
se insertan en el hueso. consumo. El examen de la médula ósea puede mostrar fagocitosis de
las células hematopoyéticas por parte de los macrófagos. Si no se
iridociclitis
reconoce y trata rápidamente, el síndrome de activación de
Inflamación del ojo que
afecta tanto al iris como al macrófagos puede progresar y causar insuficiencia multiorgánica.
cuerpo ciliar. Clasificación
6|ID de cita del artículo: (2022) 8:5
0123456789( ); :
Se han desarrollado criterios para apoyar el diagnóstico
temprano del síndrome de activación de macrófagos.70.
Curso de la enfermedad.El diagnóstico de AIJ sistémica puede ser un
desafío al inicio de la enfermedad, especialmente en ausencia de
artritis, que puede desarrollarse más adelante durante el curso de la
enfermedad. Las infecciones, las neoplasias malignas (especialmente
leucemia, linfoma y neuroblastoma), las enfermedades inflamatorias
intestinales, las enfermedades autoinflamatorias y las vasculitis se
encuentran entre los diagnósticos diferenciales más importantes de la
AIJ sistémica.1,2.
La marcada activación del sistema inmunológico innato en la
AIJ sistémica respalda la idea de que la AIJ sistémica es una
enfermedad autoinflamatoria o que al menos tiene un fuerte
componente autoinflamatorio. Varias observaciones sugieren
que la AIJ sistémica bien podría ser un síndrome más que una
enfermedad. El curso clínico en ~50% de los pacientes con AIJ
sistémica está dominado por características sistémicas con
artritis que remite cuando se controlan los síntomas sistémicos.
El pronóstico a largo plazo en estos pacientes suele ser bueno,
compatible con una enfermedad autoinflamatoria. En el otro 50%
de los pacientes, la artritis grave persistente domina el cuadro
clínico independientemente del curso de las manifestaciones
sistémicas a lo largo del tiempo; el pronóstico es malo en este
grupo de pacientes, lo que coincide con características tanto
autoinflamatorias como autoinmunitarias. La evidencia de
estudios biológicos y terapéuticos sugiere que diferentes perfiles
de citocinas (niveles elevados de IL6 e IL18)(árbitros71,72)o una
respuesta rápida y completa a los inhibidores de IL173— podría
permitir la identificación de dos subconjuntos, uno con un fuerte
componente autoinflamatorio y el otro con un fuerte
componente autoinmune. Finalmente, un estudio encontró una
enfermedad monogénica que imita perfectamente la AIJ
sistémica.74Además, la AIJ sistémica representa un síndrome más
que una enfermedad. Las características clínicas y de laboratorio
de la AIJ sistémica también se observan en la enfermedad de Still
de aparición en el adulto.64, lo que sugiere fuertemente la
identidad de las dos enfermedades.
Artritis relacionada con entesitis
ERA es una forma de espondiloartritis1,2,75–77. Representa del 5 al
10% de todos los casos de AIJ y afecta principalmente a niños
durante la edad escolar o la adolescencia. La artritis suele ser
asimétrica y oligoarticular, y afecta inicialmente a los miembros
inferiores. La presentación clínica con afectación de la cadera es
bastante frecuente a diferencia de la AIJ de otras categorías. La
afectación de las articulaciones y huesos intertarsianos (tarsitis)
con restricción del movimiento en la parte media del pie también
es característico de los pacientes con ERA. La característica
distintiva de ERA es la presencia deentesitis, que ocurre con mayor
frecuencia en las inserciones de la fascia plantar, el tendón de
Aquiles, la tuberosidad tibial y la rótula. Aunque normalmente no
está presente al inicio, la afectación de las articulaciones
sacroilíacas es una característica importante de esta afección y
puede desarrollarse durante el curso de la enfermedad. ERA se
asocia con síntomas agudos, sintomáticos y recurrentes.iridociclitis
, que si se reconoce y trata adecuadamente no causa daño ocular
.
75–77
Las pruebas de laboratorio suelen mostrar niveles elevados de
VSG. El antígeno HLAB27 se encuentra en 50 a 90% de los pacientes,
mientras que los pacientes son ANA negativos. A menudo hay
antecedentes familiares de espondiloartritis.
www.nature.com/nrdp

Reactantes de fase aguda
Proteínas séricas cuyos niveles
aumentan durante la inflamación.
Sinequias
Adherencias que se forman entre
estructuras adyacentes dentro del
ojo debido a la inflamación que da
como resultado una pupila
irregular y poco reactiva.
Catarata
Un área nublada en el cristalino del ojo
que provoca una disminución de la
visión.
Queratopatía en banda
Banda lineal de calcio que
se deposita a lo largo de la
córnea.
Edema macular
Acumulación de líquido en la
mácula, un área en el centro de la
retina.
Glaucoma
Daño del nervio óptico por
aumento de la presión
intraocular.
RESEÑAS DE LA NATURALEZA|PRIMERES DE ENFERMEDADES|ID de cita del artículo:
Curso de la enfermedad.A diferencia de otras categorías de AIJ,
el inicio de ERA puede caracterizarse por episodios remitentes de
artritis.75–78. La entesitis tiene un gran valor diagnóstico ya que
rara vez ocurre en otras formas de AIJ. Los diagnósticos
diferenciales de ERA incluyen enfermedades osteocondríticas
infantiles como la enfermedad de Osgood-Schlatter (tuberosidad
tibial), el síndrome de Sinding-Larsen-Johansson (polo inferior de
la rótula) y la enfermedad de Sever (calcáneo). La única diferencia
entre ERA y la espondiloartritis del adulto es la menor frecuencia
de afectación axial en ERA, posiblemente debido a factores
relacionados con la maduración de la articulación sacroilíaca.79.
Poliartritis RF positiva
La poliartritis con FR positivo representa un pequeño porcentaje (
≤5%) de los pacientes con AIJ, y esta afección comparte
características y pronóstico con la artritis reumatoide con FR
positivo en adultos.1,2. La poliartritis RF positiva afecta más a las
niñas que a los niños y se presenta principalmente durante la
niñez tardía o la adolescencia con poliartritis simétrica de las
articulaciones pequeñas de las manos y los pies, y con o sin
afectación de las articulaciones grandes. La artritis puede ser
rápidamente progresiva y destructiva.
Los análisis de laboratorio de los pacientes muestran anticuerpos
contra los péptidos citrulinados cíclicos, que normalmente se
encuentran principalmente en esta enfermedad. Los niveles de VSG y
PCR están elevados y puede haber anemia normocrómica y
normocítica moderada. Los ANA pueden estar presentes pero, a
diferencia de la AIJ de algunas otras categorías (ver más abajo), no se
asocian con un mayor riesgo de desarrollar iridociclitis crónica. Es de
destacar que un estudio encontró una enfermedad monogénica
distinta que causa poliartritis de aparición temprana con títulos muy
altos de RF y afectación pulmonar.80.
oligoartritis
La oligoartritis representa hasta el 50% de todos los casos de AIJ
en Occidente. La mayoría de los pacientes presentan una entidad
patológica bien definida, que parece ser típica de los niños.1,2. La
oligoartritis se caracteriza por un ritmo asimétrico en la
afectación articular, inicio antes de los 6 años de edad,
predilección por el sexo femenino, ANA positivos en la mayoría de
los pacientes, alto riesgo de desarrollar iridociclitis crónica y
asociación conHLA-DRB1*08,HLA-DRB1*11yHLA-DRB*13.
La enfermedad afecta predominantemente a las extremidades inferiores,
siendo la rodilla la más frecuentemente afectada seguida del tobillo.1,2. En
más de un tercio de los pacientes, una sola articulación está afectada en el
momento de la presentación. La enfermedad puede permanecer
monoarticular o volverse oligoarticular o extenderse a
Cuadro 3 |Criterios de Vancouver para el diagnóstico
de artritis psoriásica juvenil.
Criterios de inclusión
Artritis más psoriasis o artritis más al menos dos de
los siguientes.
• dactilitis
• hoyos de uñas
• Antecedentes familiares en un familiar de primer o segundo
grado
• Erupción similar a la psoriasis
Criterio de exclusión
• Ninguno
(2022) 8:5
0123456789( ); :
cebador
involucrar más articulaciones1,2. La artritis que se propaga hasta afectar cinco
o más articulaciones después de los primeros 6 meses de la enfermedad se
subclasifica en un subconjunto llamado oligoartritis extendida. Sin embargo,
aparte del número de articulaciones afectadas en cualquier momento del
curso de la enfermedad, todas las demás características siguen siendo las
mismas, lo que sugiere fuertemente que el número de articulaciones
implicadas es simplemente un marcador de la gravedad de la enfermedad.57,
58. De hecho, el pronóstico, que suele ser bueno si la enfermedad sigue
siendo oligoarticular, es menos favorable en pacientes con oligoartritis
extendida.Reactantes de fase aguda(ESR o CRP) pueden ser normales o estar
aumentadas.
Aproximadamente un tercio de los pacientes muestra una
manifestación extraarticular potencialmente grave, el desarrollo
de una iridociclitis crónica.81. A diferencia de la iridociclitis aguda
y dolorosa que puede ocurrir en la ERA, la iridociclitis inicialmente
es completamente asintomática. En la mayoría de los pacientes,
la iridociclitis ocurre al inicio de la artritis o unos pocos años
después del diagnóstico de AIJ, aunque en una minoría de
pacientes (<10%) puede anteceder el inicio de la artritis.81. El
curso de la iridociclitis puede ser recurrente o crónico y es
independiente del curso de la artritis. Los niños con iridociclitis
corren el riesgo de desarrollar complicaciones graves, incluida la
posterior.sinequias,catarata,
queratopatía en banda,edema macularyglaucoma. El
El resultado depende en gran medida del diagnóstico y tratamiento
tempranos y, por lo tanto, los niños deben ser examinados cada 3
meses mediante examen con lámpara de hendidura debido a la
naturaleza asintomática de la iridociclitis. La positividad de ANA es un
importante factor de riesgo de iridociclitis.
Poliartritis RF negativa
La poliartritis con RF negativo representa entre el 15% y el 20% de
todos los casos de AIJ1,2y afecta preferentemente a las mujeres. Es
una categoría heterogénea en la que se pueden identificar al
menos dos fenotipos clínicos diferentes.57. El primer tipo clínico
se caracteriza por su inicio en la infancia tardía, afectación
simétrica de las articulaciones grandes y pequeñas, ANA
negativos y resultado variable, y se asemeja a la artritis
reumatoide RF negativa de inicio en el adulto. El segundo
fenotipo se presenta con todas las características de la
oligoartritis de aparición temprana con ANA positivos antes
mencionada (es decir, inicio a <6 años de edad, positividad para
ANA, ritmo asimétrico de afectación articular, predominio
femenino, riesgo elevado de iridociclitis crónica y asociación con
HLA-DRB1*11yHLA-DRB*13). Estas observaciones sugieren
fuertemente que estos pacientes tienen la misma enfermedad
que los pacientes con oligoartritis de inicio temprano con
ANApositivo, y difieren sólo en el número de articulaciones
involucradas, lo que puede ser simplemente un marcador de la
gravedad de la enfermedad.57,60,82,83. De hecho, los pacientes
ANApositivos tienen un alto riesgo de desarrollar iridociclitis
crónica. El pronóstico a largo plazo es peor que el de la
oligoartritis, pero similar al de la oligoartritis extendida.
Artritis psoriásica
La artritis psoriásica también es una condición heterogénea57,58,84
que representa del 3 al 10% de todos los casos de AIJ1,2. La
definición ILAR de artritis psoriásica es similar a la propuesta
por los criterios de Vancouver85con excepción del uso de
criterios de exclusión ILAR(Caja3). Si la artritis psoriásica se
definiera según los criterios de Vancouver (es decir, sin los
criterios de exclusión ILAR), entonces dos
7
cebador
Se pueden reconocer subgrupos. Un subgrupo está formado por
niños con características de ERA, que se asemejan a la artritis
espondilo, como es el caso de la artritis psoriásica en adultos. El
otro subgrupo está formado por niños con psoriasis o síntomas
psoriásicos y características de oligoartritis de aparición
temprana con ANApositivos.
Si se utiliza la definición ILAR para diagnosticar la artritis
psoriásica, los pacientes con una forma de artritis psoriásica
similar a la observada en adultos a menudo quedan
excluidos debido a la presencia del criterio de exclusión
'c' (que incluye ERA y otras formas de espondiloartritis).86(Caja
3). En estos pacientes, la enfermedad suele entrar en la
categoría de artritis indiferenciada. Dada la definición
inadecuada de la artritis psoriásica en niños, se sabe poco
sobre su pronóstico a largo plazo.
Artritis indiferenciada
La artritis indiferenciada no es una entidad patológica; no encaja
en una sola categoría de JIA ni cumple los criterios de más de una
categoría. Aproximadamente entre el 10% y el 15% de todos los
casos de AIJ se incluyen en esta categoría.(Caja1).
Evaluación de enfermedades
La artritis en pacientes con AIJ es persistente en la(s) articulación(es)
afectada(s) inicial(es) y la inflamación es más relevante clínicamente
que el dolor. La rigidez de las articulaciones por la mañana o después
de un descanso prolongado es común durante la enfermedad activa.
La afectación articular puede ser monoarticular, oligoarticular,
poliarticular, simétrica o asimétrica según la categoría de AIJ. La
articulación temporomandibular debe examinarse cuidadosamente ya
que con frecuencia está afectada87,88. Con el tiempo se puede
desarrollar artritis de la columna cervical, especialmente en niños con
afectación poliarticular mal controlada. La columna lumbar puede
verse afectada en pacientes con espondiloartritis89.tenosinovitisEs común
en el dorso de la mano y el pie y alrededor de los tobillos. Es de
destacar que la dactilitis, que generalmente se considera una
característica de la artritis psoriásica, se observa ocasionalmente en la
oligoartritis ANA positiva de inicio temprano. La atrofia muscular local
se desarrolla rápidamente alrededor de una articulación inflamada
crónica.
La patología sinovial es similar a la encontrada en la artritis
reumatoide del adulto, mientras que los hallazgos observados en ERA
se superponen con los informados en la espondiloartritis del adulto.
Un aspecto peculiar de la AIJ es que la inflamación articular en un
esqueleto en crecimiento puede causar deformidades,
independientemente del potencial erosivo de la artritis. La artritis de
rodilla provoca contracción muscular, lo que a su vez conduce a una
deformidad en valgo. Los trastornos locales del crecimiento en
pacientes con afectación unilateral de la rodilla pueden provocar una
discrepancia en la longitud de las piernas. La tracción anómala, los
trastornos locales del crecimiento y el daño articular pueden causar
alteraciones en la morfogénesis ósea, como desarrollar anomalías
mentales de la cadera ymicrognatia. Retraso del crecimiento y
generalizado.osteopenia, que alguna vez fueron bastante comunes en
tenosinovitis
aquellos con las formas más graves, ahora son raros debido a la
Inflamación de la vaina llena de
disponibilidad de nuevos medicamentos potentes y la disminución
líquido que rodea los tendones.
paralela en el uso de esteroides.
micrognatia
Una condición en la que la mandíbula inferior tiene
Resultados
un tamaño insuficiente.
Con respecto a cohortes históricas, los estudios de 2018 a 2020 han
osteopenia demostrado una reducción del daño permanente inducido por la AIJ.
reducción de la densidad mineral ósea. Sin embargo, en el momento de la transición a la atención de adultos,
8|ID de cita del artículo: (2022) 8:5
0123456789( ); :
Alrededor del 25% de los pacientes todavía tienen la enfermedad activa y el 50% de
los pacientes todavía están en tratamiento.90–92.
En cada una de las diferentes categorías de AIJ, el resultado
de la enfermedad puede ser variable y es difícil predecir el
pronóstico al inicio de la enfermedad. En general, la afectación
poliarticular se asocia con peores resultados a largo plazo que la
afectación monoarticular u oligoarticular. La investigación sobre
la predicción del curso de la enfermedad ha llevado al desarrollo
de modelos de predicción multivariables, aunque estos modelos
necesitan ser validados en la práctica clínica.93.
En pacientes con artritis oligoarticular, artritis poliarticular con FR
negativo y artritis psoriásica, la positividad de ANA y la aparición
temprana de la enfermedad son importantes factores de riesgo para el
desarrollo de iridociclitis crónica. En estos pacientes son obligatorios
exámenes frecuentes con lámpara de hendidura (cada 3 meses) para
detectar signos tempranos de afectación ocular, mientras que la
detección puede ser menos frecuente (4 a 6 meses) en pacientes ANA
negativos.94.
Imágenes
Las imágenes son una herramienta muy útil para monitorear la
progresión de la enfermedad, pero la evaluación del daño
estructural es más compleja en niños que en adultos con artritis
reumatoide, ya que la inflamación articular ocurre en un
esqueleto en crecimiento.89,95–97. Al nacer, la mayor parte del
esqueleto es cartilaginoso y el cartílago se transforma
gradualmente en hueso durante el posterior proceso de
osificación. La inflamación articular puede interferir con la
maduración esquelética y provocar alteraciones radiológicas,
como retraso o aceleración del crecimiento óseo y cambios en la
forma final del hueso.
La radiología convencional puede tener en ocasiones un papel en el
diagnóstico diferencial en la fase inicial de la enfermedad. Sin embargo, la
estrategia de tratamiento al objetivo requiere modalidades de imágenes muy
sensibles para detectar la fase temprana de la inflamación articular.98. Desde
esta perspectiva, la ultrasonografía musculoesquelética (EMUS) y la
resonancia magnética tienen un papel cada vez más importante en el
diagnóstico, tratamiento y seguimiento de la AIJ. MSUS es muy sensible para
detectar cambios inflamatorios articulares, como derrame articular e
hipertrofia sinovial, y permite una evaluación multiarticular en tiempo real. La
resonancia magnética proporciona una excelente resolución de contraste de
los tejidos blandos, lo que permite la evaluación de todas las estructuras
articulares (cartílago, hueso, ligamentos y tendones, etc.). Sin embargo, la
resonancia magnética es costosa y, en los niños más pequeños, se requiere
sedación. La resonancia magnética está indicada específicamente para
evaluar las articulaciones temporomandibular y sacroilíaca.
Es esencial conocer los patrones cambiantes del desarrollo normal
para detectar modificaciones relacionadas con la enfermedad en la AIJ.
Por ejemplo, las irregularidades óseas fisiológicas a lo largo del
margen osificante pueden confundirse con erosiones óseas
relacionadas con enfermedades; Se observan depresiones óseas y
cambios de señal que sugieren edema de la médula ósea en la
resonancia magnética de la muñeca en niños sanos.99. El flujo
sanguíneo fisiológicamente mejorado del cartílago de la foca epifisaria
en crecimiento debe distinguirse de la hipervascularización sinovial
asociada con la inflamación. Por lo tanto, se requiere un conocimiento
detallado de la apariencia del esqueleto en crecimiento para una
evaluación precisa del daño óseo en la AIJ y para evitar resultados
falsos positivos. Se está realizando un esfuerzo para proporcionar
definiciones MSUS para el
www.nature.com/nrdp

articulación pediátrica normal100. Un grupo de trabajo de
imágenes de la Liga Europea contra el Reumatismo y la Sociedad
Europea de Reumatología Pediátrica ha revisado las indicaciones
y limitaciones de las modalidades de imágenes actuales en el
seguimiento del curso de la AIJ.101.
Diagnóstico diferencial
El diagnóstico implica la exclusión de otras causas conocidas
de artritis crónica, incluidas infecciones (como la enfermedad
de Lyme), neoplasias malignas, traumatismos,
enfermedades del tejido conectivo, enfermedades
inflamatorias del intestino, afecciones autoinflamatorias y
trastornos ortopédicos y genéticos. Sin embargo, las
características de la artritis fija y el contexto clínico general
permiten el diagnóstico de AIJ en las primeras semanas de la
enfermedad sin requerir investigaciones extensas.
Las pruebas de laboratorio para evaluar RF, ANA y HLA B27 pueden
ser útiles para definir la categoría específica de AIJ. Además, los índices
inflamatorios, como la VSG o la PCR, que están elevados en la mayoría
de los pacientes, pueden ser útiles en el diagnóstico de AIJ, aunque
también se pueden observar niveles normales de VSG o PCR,
especialmente en la AIJ oligoarticular.
Gestión
La terapia farmacológica en combinación con un enfoque
interdisciplinario que incluye a familiares, enfermeras,
terapeutas, oftalmólogos y psicólogos constituye el
paradigma central para la atención de pacientes con AIJ.1,2.
El desarrollo de nuevos fármacos ha mejorado drásticamente
el tratamiento de la AIJ desde principios de la década de 2000. La
mayoría de estos nuevos medicamentos se investigaron por
primera vez en ensayos controlados aleatorios (ECA) en adultos.
Sin embargo, sus resultados no pueden transferirse
automáticamente a los niños debido a diferencias en el
crecimiento físico o intelectual, la farmacocinética y las
características clínicas y patogénicas. Aunque normalmente se
realizan tres ECA en adultos para evaluar cada nuevo tratamiento
dieciséis , en la AIJ, la prueba se realiza en un solo ensayo.
Ensayos y legislación pediátrica
La reumatología pediátrica ha sido considerada como un
"ejemplo excelente" de la realización de ECA en niños
basados en tres principios vigentes desde principios de la
década de 2000.102. Estos principios incluyen una legislación
pediátrica adecuada que exige a las empresas farmacéuticas
realizar estudios en niños.103, la introducción de los bDMARD
y la presencia y colaboración efectiva de dos grandes redes
sin fines de lucro: el Grupo de Estudio Colaborativo de
Reumatología Pediátrica (PRCSG)104
y la Organización Internacional de Ensayos de Reumatología
Pediátrica (IMPRIMIR)105. Las dos redes han sido fundamentales
en el diseño, realización, análisis y presentación de informes de
ECA y proyectos de investigación colaborativos que incluyen
datos de más de 45 000 pacientes.106–120
(higo.2; Tabla complementaria 1; Tabla complementaria 2;
Figura complementaria 1).
Terapia farmacológica
El objetivo de la terapia farmacológica en la AIJ es reducir rápidamente
la enfermedad a una enfermedad inactiva o, idealmente, a una
remisión clínica, con efectos adversos mínimos y lograr una calidad de
vida comparable a la de sus pares sanos.
RESEÑAS DE LA NATURALEZA|PRIMERES DE ENFERMEDADES|ID de cita del artículo: (2022) 8:5
0123456789( ); :
cebador
El enfoque terapéutico clásico de la AIJ se basa en una
estrategia progresiva que tiene en cuenta la categoría de AIJ
y el nivel de actividad de la enfermedad.1,49,62,78,121–124
(higo.3). El tratamiento de primera línea suele incluir AINE.49,78,125,126,
principalmente para el control del dolor e inyecciones de
corticosteroides intraarticulares (preferiblemente con
hexacetónido de triamcinolona) para detener la inflamación y
prevenir deformidades causadas por la contractura articular.127–
130 . Si los niños son resistentes al tratamiento de primera línea o
tienen artritis generalizada (más de cinco articulaciones activas),
se requiere una intervención de segunda línea, primero con
FAMEcs y, en casos graves o resistentes, FAMEb.121,123. Con
excepción de la AIJ sistémica, los glucocorticoides sistémicos se
administran como fármaco puente mientras se espera que los
agentes de segunda línea surtan efecto. La información sobre
cuál es el tratamiento adecuado cuando falla un FAMEb o cuándo,
cómo y en qué pacientes es apropiado suspender el FAMEb es
escasa. Sin embargo, hay resultados preliminares disponibles de
ECA sin fines de lucro que investigaron el tratamiento agresivo en
las primeras etapas del curso de la enfermedad o, desde 2018,
con un enfoque de tratamiento al objetivo, cuyo objetivo principal
era la inducción rápida de la remisión; Estos estudios sugirieron,
como se muestra en la literatura sobre adultos, que el
tratamiento de la AIJ en la fase temprana podría conducir a
mejores resultados.98,131–137(higo.3).
Ahora se encuentran disponibles directrices basadas en evidencia y
consenso para una atención adecuada para ayudar a los proveedores
de atención médica, cuidadores y pacientes en el tratamiento de las
categorías poliarticular, sistémica y oligoarticular de AIJ y sus
complicaciones relacionadas.122,138–142. Por lo general, los ECA
involucran a pacientes con AIJ con un curso poliarticular, un concepto
funcional que agrupa categorías de AIJ con al menos cinco
articulaciones activas en el momento de la inscripción en los ensayos
(oligoartritis extendida, poliartritis con FR positivo o FR negativo y
sistémica sin características sistémicas activas) o AIJ sistémica sola; En
los últimos años, los niños con ERA y artritis psoriásica también han
sido
matriculado116,118,120,143,144.
En los ECA y las guías, el enfoque del tratamiento inicial
es diferente entre la AIJ sistémica y otras formas de AIJ.145. En
general, en la AIJ de curso poliarticular, alrededor de un
tercio de los pacientes tratados con bFAME logran la
remisión, un tercio muestra un control satisfactorio de la
enfermedad y un tercio son resistentes.143.
Curso poliarticular AIJ
Como los mecanismos efectores finales en la AIJ de curso poliarticular
son similares a los de la artritis crónica en adultos, los estudios
pediátricos han demostrado que los fármacos utilizados en adultos
también son eficaces en niños.
csDMARD.El metotrexato es el fármaco de primera elección en
aquellos pacientes que necesitan un agente de segunda línea.
Los investigadores académicos han estudiado ampliamente el
metotrexato en combinación con ácido fólico o ácido folínico,
estableciendo las dosis efectivas más bajas y máximas.146–149. El
metotrexato generalmente se tolera bien; La elevación de las
transaminasas y las náuseas son los efectos secundarios más
comunes. Otros FAMEcs como la leflunomida150
y sulfasalazina, esta última aprobada para su uso en la
espondiloartritis juvenil del Nilo151,152, no están aprobados para su
uso en JIA.
9
cebador

a Criterios de respuesta JIA ACR 70 son similares y normalmente se administran en combinación con
metotrexato o, más raramente, solos. El perfil de seguridad
Etanercept (2000)
Etanercept (2014)
parece favorable, aunque se necesitan más datos a largo plazo,
Infliximab 3 mg/kg (2007) especialmente para eventos adversos graves como la
Infliximab 6 mg/kg (2007) tuberculosis (prueba cutánea o prueba QuantiFERON, que son
Adalimumab (2008) obligatorias antes de iniciar el tratamiento con bFAME) u otras
Golimumab (2018)
infecciones graves, eventos autoinmunes y tumores malignos.143,
Golimumab (2021)
153–167 ; Por lo general, no se recomiendan vacunas vivas durante el
Abatacept (2018)
Abatacept (2018) tratamiento con FARME ya que la respuesta inmunológica podría
Tocilizumab (2015) verse obstaculizada.
tocilizumaba(2012) Tres agentes antiTNF, etanercept108,168, ada limumab110,144
canakinumaba,b(2012)
y golimumab116,120, han demostrado ser eficaces en ensayos
canakinumabC.A(2012)
controlados y han sido aprobados para la AIJ. Infliximab no
canakinumabanuncio(2012)
está aprobado106pero se usa de forma no autorizada y
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 certolizumab todavía está bajo investigación.Biosimilares
Porcentaje de respuesta (%)
están disponibles con la misma indicación JIA que el
Subcutáneo IV bio-originador. Además, los estudios han demostrado que el

tocilizumab (un anticuerpo antiIL6), administrado por vía

b llamarada JIA
intravenosa o subcutánea, está aprobado para su uso en la AIJ de
etanerceptmi(2000) curso poliarticular.117,169–171. Además, el abatacept, un fármaco
que se dirige a la coestimulación de las células T (antiCTLA4),
Adalimumabmi(2008)
también ha demostrado ser eficaz en los ensayos y está
Adalimumabmi/
metotrexato (2008) aprobado para su uso en la AIJ.111,172.

abataceptF(2008)
Golimumabmi(2018)
tocilizumabF(2015)
canakinumabmi(2012)
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90
Porcentaje de llamarada (%)
Brote de placebo Brote de drogas
Figura 2 |Resultados de los ensayos fundamentales de fase II/III realizados en AIJ.La figura muestra
los resultados de los ensayos fundamentales de fase II/III realizados por la Organización Internacional de
Ensayos de Reumatología Pediátrica (PRINTO) y el Grupo de Estudio Colaborativo de Reumatología
Pediátrica (PRCSG) en colaboración con compañías farmacéuticas. a|Porcentaje de pacientes con artritis
idiopática juvenil (AIJ) que respondieron al fármaco según los 70 criterios de respuesta del JIA American
College of Rheumatology (ACR), que requieren al menos una mejora del 70 % en tres de las seis medidas
básicas del JIA ACR más el ausencia de fiebre en pacientes con AIJ sistémica (duración del ensayo de 2 a 32
semanas). Las autoridades reguladoras (FDA y EMA) exigen como resultado primario los 30 criterios de
respuesta ACR de JIA (al menos una mejora del 30%) para demostrar la eficacia de los medicamentos en la
AIJ en ensayos con un diseño de estudio paralelo (los niños son asignados al azar en un estudio doble).
manera ciega al fármaco experimental o al placebo).b|Porcentaje de pacientes con brote de enfermedad
de JIA PRCSG o PRINTO, que requieren al menos un empeoramiento del 30 % en tres de seis medidas del
conjunto básico de JIA ACR más la ausencia de fiebre en la AIJ sistémica (duración del ensayo de 28 a 37
semanas). Las autoridades reguladoras (FDA y EMA) exigen los criterios de exacerbación de la AIJ (al
menos un empeoramiento del 30%) para demostrar la eficacia de los fármacos en la AIJ en ensayos con
diseño de estudio de abstinencia. El diseño de retirada prevé dos partes: una parte abierta en la que los
niños son tratados de forma abierta con el fármaco experimental, seguida de una parte de retirada con
aleatorización de los respondedores según los criterios de respuesta del 30 % de la JIA ACR en forma
doble ciego. continuar con el fármaco experimental o cambiar a placebo. IV, intravenoso.aEnsayo
dedicado a la AIJ sistémica.
bEnsayo de fase II176.CEnsayo fase III canakinumab 1(árbitro.114).dEnsayo fase III canakinumab 2
(árbitro.114).miEntrega subcutánea.FEntrega intravenosa.
Inhibidores de JAK.Se están investigando varios inhibidores
de JAK para su uso en la AIJ. Un estudio que investigó
tofacitinib en el tratamiento de la AIJ de curso poliarticular
demostró un perfil de eficacia y seguridad similar al de los
bDMARD y se concluyó; el medicamento ha sido aprobado
100 por la FDA y la EMA para su uso en AIJ115,118.
AIJ sistémica
Durante mucho tiempo, el tratamiento de la AIJ sistémica se basó
en AINE y glucocorticoides sistémicos. Rara vez se utilizó
talidomida.173y el autotrasplante de células madre se intentó en el
pasado sólo en pacientes con enfermedad extremadamente
refractaria174,175. Dada la importante función patogénica de la IL1
y la IL6 en la AIJ sistémica, los ECA han probado varios fármacos
dirigidos, como los antiIL1 (anakinra y canakinumab).114,176–180y
antiIL6 (tocilizumab)113,181, iniciando una nueva era en el
tratamiento de esta enfermedad182. Las autoridades reguladoras
han aprobado estos medicamentos dirigidos para su uso en la AIJ
sistémica por su eficacia y seguridad comparables. Se controlaron
los síntomas sistémicos y muchos pacientes mostraron una
mejora constante en su artritis. Casi el 50% de los pacientes logra
la remisión con la interrupción de los glucocorticoides y hasta dos
tercios muestran una actividad mínima de la enfermedad.
Algunos estudios no controlados han sugerido la posibilidad
de que el bloqueo temprano de las citoquinas al inicio de la AIJ
sistémica (es decir, cuando los signos y síntomas sistémicos son
más prominentes) podría anular el posible desarrollo posterior de
artritis crónica, destructiva y a menudo resistente al tratamiento,
lo que refleja un potencial 'ventana de oportunidad' en la
atención de estos pacientes178,179,183.

Biosimilares bFAME.La introducción de bDMARD, como los inhibidores Comorbilidades

Un producto médico biológico
que es una copia casi idéntica
de un producto original
(biogenerador) que es
fabricado por una empresa
diferente.
antiTNF, antiIL6, antiCTLA4 y Janus quinasa (JAK) (con más en
desarrollo), que están indicados cuando el metotrexato no
ha logrado inducir la remisión de la enfermedad, ha
cambiado drásticamente el tratamiento de la AIJ.121,123,124. Los
perfiles de eficacia de la mayoría de estos medicamentos.
La AIJ se asocia con varias comorbilidades. El tratamiento
inicial de la iridociclitis incluye colirios midriáticos y
colirios con esteroides tópicos. Si no se observa un
control completo de la inflamación ocular a los 3 meses,
tratamiento sistémico con metotrexato y bFAME184–188,

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particularmente adalimumab189,190, debe iniciarse139. Otra Estrategias adicionales

Bio-originador
Medicamento biológico original comorbilidad rara observada en la AIJ es la enfermedad La necesidad de cirugía de reemplazo de tejidos blandos o
fabricado por una empresa. inflamatoria intestinal.156,191–193. Síndrome de activación de articulaciones es rara y generalmente se requiere sólo en pacientes
macrófagos70,194se trata con altas dosis de glucocorticoides en con AIJ que ahora son adultos y cuya enfermedad comenzó antes de la
Crecimiento compensatorio
combinación con ciclosporina; anakinra195También se ha introducción de los bDMARD. Las terapias físicas y ocupacionales
Velocidad de crecimiento por encima de

los límites de la edad normal durante al

demostrado que es eficaz. El crecimiento puede verse afectado, siguen siendo un aspecto importante de la atención general de la AIJ, a
menos 1 año después de un período especialmente con el uso prolongado de glucocorticoides.196. El pesar de que el uso de csDMARD y bDMARD ha disminuido la
transitorio de inhibición del crecimiento. uso de bDMARD y la supresión relacionada de la inflamación. discapacidad funcional grave y las deformidades articulares,
a menudo conduce acrecimiento compensatorio197–199. especialmente en países de altos recursos.200.

Disparidades de tratamiento en todo el mundo Terapias de salud mental.La posible implicación de un

Los nuevos bDMARD y las moléculas pequeñas (JAK) aprobados
para el tratamiento de la AIJ son caros. Este costo crea
disparidades en la elección terapéutica y los resultados de los
niños con AIJ tratados en regiones de altos recursos (por ejemplo,
América del Norte y la Unión Europea) versus aquellos en
regiones de menores recursos.12. Un estudio multinacional
encontró que la carga de enfermedad por AIJ era mayor en
entornos de menores recursos, lo que destaca la necesidad de
esfuerzos de salud pública destinados a mejorar la equidad en el
acceso a tratamientos y atención eficaces para la AIJ.12.
psicólogo pediátrico podría ayudar a las familias a evitar la
sobreprotección del niño, facilitar las relaciones con
compañeros sanos y afrontar mejor la depresión y la
ansiedad.201.
Medidas de respuesta al tratamiento y actividad de la enfermedad.
Las respuestas al tratamiento en los ECA se basan en los cambios en
los signos y síntomas a lo largo del tiempo en el conjunto de medidas
básicas validadas de la AIJ107,202–205de los criterios de respuesta JIA del
American College of Rheumatology (ACR) adoptados por

a Estrategia de avance de la JIA

AIJ oligoarticular Curso poliarticular AIJ AIJ sistémica

(4 o menos articulaciones) (5 o más articulaciones) (artritis y fiebre)

AINE
monoterapia metotrexato

Glucocorticoides
inyecciones conjuntas Glucocorticoides
inhibidor del TNF o anti-IL-1

metotrexato
Segundo inhibidor del TNF,
anti-CTLA4, anti-IL-6
o moléculas pequeñas
inhibidor del TNF (inhibidor de JAK) Anti-IL-1 o anti-IL-6

Piedra angular del tratamiento

b Estrategia de tratamiento al objetivo de la JIA

FAME sintéticos o biológicos o inyección conjunta de glucocorticoides solos o en combinación hasta alcanzar el objetivo

Objetivo principal Objetivo alternativo

Remisión clínica (ausencia de manifestaciones articulares y Actividad mínima (o baja) de la enfermedad (particularmente en pacientes
extraarticulares) con enfermedad de larga duración)

Personalice las opciones de tratamiento en

• Evaluación periódica de la actividad de la enfermedad.
• Cambie la terapia según sea necesario a intervalos regulares para lograr el objetivo.
• Decisión compartida con los padres o el paciente y el equipo sanitario de reumatología pediátrica
• Abrogación de la inflamación
• Evitar el uso prolongado de glucocorticoides.
• Logro de al menos una mejora del 50 % en 3 meses y objetivo en 6 meses (para AIJ
sistémica: resolución de la fiebre en 1 semana)
• Una vez alcanzado el objetivo, realizar un seguimiento periódico para garantizar el mantenimiento del objetivo.

Figura 3 |Algoritmos de tratamiento simplificados para JIA. a|Estrategia de incremento (aumentar el nivel del fármaco de primera línea (AINE) a segunda
línea (primero cFAME y luego bFAME progresivamente)) para el tratamiento de diferentes formas funcionales de artritis idiopática juvenil (AIJ), concretamente
con afectación oligoarticular ( cuatro o menos articulaciones), AIJ de curso poliarticular (cinco o más articulaciones) y AIJ sistémica (artritis con fiebre).b|
Estrategia de tratamiento al objetivo (utilizar todos los medicamentos disponibles según el nivel de actividad de la enfermedad) con el objetivo principal de
lograr una rápida inducción de la remisión. FAME, fármaco antirreumático modificador de la enfermedad; JAK, Janus quinasa.

RESEÑAS DE LA NATURALEZA|PRIMERES DE ENFERMEDADES|ID de cita del artículo: (2022) 8:5 11

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ACR y requerido por la FDA y la EMA para todos los ensayos de
medicamentos en AIJ que buscan indicación en la etiqueta(Mesa2).
La puntuación de actividad de la enfermedad de artritis
juvenil (JADAS) se compone de cuatro variables203–209y la más
utilizada es la versión JADAS10 con los nuevos valores de
corte ACR210. Como la VSG no se mide de forma rutinaria,
está disponible una versión de tres ítems de la puntuación
que excluye la VSG, llamada JADAS clínica.211. En 2020, se
desarrolló una puntuación similar para la AIJ sistémica
llamada sJADAS212. La enfermedad inactiva y la remisión
clínica con o sin medicación son ahora objetivos alcanzables
para la AIJ213,214. El Índice de Daño de la Artritis Juvenil (JADI)
es una medida clínica compuesta por dos partes, una para la
evaluación del daño articular y otra para el daño
extraarticular.7,8.
La FDA exige la evaluación del daño estructural de las articulaciones (por
ejemplo, mediante radiografía o resonancia magnética) para los ensayos de
artritis reumatoide, pero rara vez se ha evaluado en ensayos clínicos en AIJ.151
,171,215. Actualmente se encuentran disponibles varios sistemas de puntuación
radiográfica confiables para cuantificar adecuadamente las erosiones
articulares y el estrechamiento del espacio en pacientes con
JIA216–218.
Calidad de vida
La AIJ, especialmente en la fase activa de la enfermedad, se asocia con
dolor sustancial y discapacidad física. Como la AIJ puede influir
prácticamente en todos los aspectos de la vida de un niño y su
Tabla 2 |Medidas validadas para evaluar la actividad de la enfermedad en AIJ
Medidas de actividad de la enfermedad. Núcleo JIA JADASb Enfermedad inactiva
En la vida familiar, los médicos y los investigadores reconocen
cada vez más que una mejora en la calidad de vida relacionada
con la salud (CVRS) es un objetivo clave del tratamiento. La CVRS
es un tipo específico de resultado informado por el paciente
(PRO), definido como la percepción subjetiva del paciente de los
efectos de la enfermedad y los tratamientos en la vida diaria, el
bienestar y el funcionamiento psicológico, físico y social. La EMA
se hace eco de la importancia de la CVRS como resultado
primario219, la FDA220y la OMS.
Se han validado multitud de medidas de CVRS para su
uso en la AIJ(Mesa3). Las medidas genéricas de CVRS más
utilizadas incluyen el Cuestionario de salud infantil (CHQ)221y
la escala básica genérica del inventario de calidad de vida
pediátrica (PedsQL)222. El Sistema de Información de
Medición de Resultados Reportados por el Paciente
(PROMIS), que permite analizar la evaluación de la CVRS en
dominios individuales de salud, fue desarrollado con el
apoyo de los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU.223. A
diferencia del CHQ y el PedsQL, los bancos de artículos
pediátricos de PROMIS no se han sometido a una validación
transcultural rigurosa. Además, las preguntas sobre los
efectos de la vista de los jóvenes en la calidad de vida (EYE-Q)
El cuestionario tiene como objetivo capturar el impacto de la uveítis asociada
a AIJ.224,225.
Se desarrolló y validó un cuestionario multidimensional, el
Informe de Evaluación Multidimensional de Artritis Juvenil
(JAMAR), en más de 50 idiomas para la evaluación en la atención
clínica.204,205,226–228. JAMAR incorpora PRO tradicionales (capacidad
funcional, CVRS, bienestar general y dolor) y otros parámetros
como rigidez matutina, evolución de la enfermedad a lo largo del
tiempo, evaluación indirecta o autoevaluación de la afectación
Árbitros

colocara C/ remisión clínicad articular, efectos adversos de los medicamentos, cumplimiento

terapéutico y satisfacción con el resultado de la enfermedad. El
Número de articulaciones con artritis X X X 107

activa uso de este cuestionario proporciona una descripción general

exhaustiva y sistemática del estado del paciente que se escaneará
Número de articulaciones con un X – – 107
al inicio de una visita, ya sea en papel o utilizando herramientas
rango de movimiento limitado
en línea.
Evaluación global del médico de la X X X 107,204
Desde la llegada de las terapias avanzadas (como los bFAME),
actividad de la enfermedad.
la CVRS de los niños con AIJ ha mejorado notablemente. En
Evaluación de los padres sobre el X X – 107,203–205,228
particular, aunque las mejoras en el dolor y la función física son
bienestar general del niño.
en gran medida paralelas a la reducción de la inflamación de las
Medida validada X – – 107,203,205,228
articulaciones, las mejoras en otros aspectos de la CVRS, como la
de capacidad funcional:
participación social y el bienestar emocional, pueden ir a la zaga.
CHAQ; JAMAR y otros
instrumentos del El deterioro de la CVRS varía con el tiempo según las categorías
literatura de AIJ; los niños con oligoartritis obtienen mejores resultados y

Medida de laboratorio de X X X 107 los niños con poliartritis RF positivo229afrontar lo peor. La mayoría
inflamación (ESR o PCR) de los niños con AIJ alcanzarán una CVRS normal o
experimentarán una CVRS sólo levemente disminuida con un
Fiebre en aumento para la AIJ sistémica X – X 112

tratamiento eficaz.230con el tiempo. Sin embargo, entre el 8% y el

Signos/síntomas sistémicos – – X 213,214
15% de los niños, especialmente aquellos con alta actividad de la
uveítis – – X 213,214
enfermedad en el momento del diagnóstico y FR positivo,
Rigidez matutina para≤15 minutos – – X 213,214 tendrán deterioros importantes persistentes en su CVRS.229. En

CHAQ, Cuestionario de Evaluación de la Salud Infantil; PCR, proteína C reactiva; VSG: velocidad de
particular, incluso el logro de un estado de enfermedad inactiva
sedimentación globular; JADAS, puntuación de actividad de la enfermedad de artritis juvenil; JAMAR, con AIJ no garantiza la normalización de la CVRS231. Las causas
Informe de Evaluación Multidimensional de la Artritis Juvenil; AIJ: artritis idiopática juvenil.
fundamentales de la reducción de la CVRS incluyen la actividad de
aCriterios de respuesta del Colegio Americano de Reumatología (ACR) de la JIA107: mejora de al menos el 30 % (o

más) desde el inicio en tres o más de seis variables principales de la AIJ, y no más de una de las restantes la enfermedad y la intensidad del tratamiento seguidas de dolor,
empeoró en >30 %; solo para AIJ sistémica, la ausencia de fiebre es un séptimo requisito obligatorio adicional112. deterioro funcional, restricciones a la participación en las
bValores de corte JADAS-10 ACR 2021209–215: en oligoartritis,≤1,4 para enfermedad inactiva, 1,5 a 4 para actividad
actividades diarias, efectos psicosociales y efectos adversos del
mínima de la enfermedad, 4,1 a 13 para actividad moderada de la enfermedad, >13 para actividad alta de la
enfermedad; en poliartritis,≤2,7 para enfermedad inactiva, 2,8 a 6 para actividad mínima de la enfermedad, 6,1 tratamiento (como la administración de medicamentos y la
a 17 para actividad moderada de la enfermedad, >17 para actividad alta de la enfermedad. flebotomía).232. Los efectos psicosociales incluyen ansiedad y/o
CAusencia o normalidad de los parámetros indicados.216,217.dRemisión clínica con medicación.216,217
requiere estado de enfermedad inactivo durante 6 meses continuos; remisión clínica sin medicación216,217
depresión en 10 a 36% de los niños con AIJ201,233. La AIJ también
requiere un estado de enfermedad inactiva durante 12 meses en ausencia de cualquier medicamento relacionado con la AIJ. afecta la salud mental de los cuidadores y hermanos de niños con

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Tabla 3 |Medidas de CVRS más utilizadas actualmente para la AIJ

Nombre de Número Dominios Rango de puntuaciones Interpretación Transcultural Árbitros

medida de artículos (período de recuperación) validación

Salud infantil 30 Función física, 0–3 (1 semana) Puntuaciones más altas > 50 idiomas 202,203

Evaluación indicar peor

PI, OWB
Cuestionario discapacidad

Salud de los niños 50 15 dominios y PhS 0–50 (4 semanas) Puntuaciones más bajas > 50 idiomas 203,221

Cuestionario dos resumen indicar peor

PsS 0–50 (4 semanas)
puntuaciones: PhS, PsS CVRS
Artritis juvenil 45 Función física, Función física: Puntuaciones más altas > 50 idiomas 205,227,228

Multidimensional 0–45 (1 semana) reflejar mejor

CVRS, PI, DA
Evaluación calidad de vida
y OWB CVRS: 0–30
Informea
(1 semana)

PI, DA y OWB:
0–10 (1 mes)
PedsQL
Núcleo genérico 22 Físico 0–100 (1 mes) Puntuaciones más altas > 50 idiomas 222

Escala marcha reflejar mejor

calidad de vida
Emocional
marcha
funcionamiento social

Escuela
marcha
Reumatología 22 Dolor y dolor 0–100 (1 mes) Puntuaciones más altas > 50 idiomas 222

Módulo reflejar mejor

Tratamiento
calidad de vida
Preocuparse

Comunicación
DA, actividad de la enfermedad; CVRS, calidad de vida relacionada con la salud; AIJ: artritis idiopática juvenil; OWB, bienestar general;
PedsQL, Calidad de Vida Pediátrica; PhS, bienestar físico; PI: intensidad del dolor; PsS, bienestar psicosocial.aSe integra la medida de
Calidad de Vida de Reumatología Pediátrica (rango 0-30).
enfermedad de behcet

inflamatorio sistémico
trastorno, cuyos síntomas más AIJ con estimaciones de trastornos del estado de ánimo que oscilan entre el 12% puede dar lugar a diferentes fenotipos reumáticos como
comunes incluyen llagas al 25%234–236. comopolicondritis recurrente,síndrome dulce, panarteritis
dolorosas en la boca, llagas nudosa oarteritis de células gigantes241. Muchas enfermedades
genitales, inflamación de
panorama reumáticas, por tanto, parecen representar un embudo, donde
partes del ojo y artritis.
Desde principios de la década de 2000, el campo ha sido testigo diferentes etiologías tienen un fenotipo similar y también,
lupus sistémico de una mejora impresionante en el tratamiento de los niños con posiblemente, mecanismos efectores similares. Por lo tanto,
eritematoso AIJ. La clasificación ILAR ha facilitado la colaboración a nivel definir entidades clínicamente homogéneas es sólo un paso
Una enfermedad autoinmune crónica
mundial y la disponibilidad de nuevos fármacos potentes así preliminar para facilitar estudios etiopatogénicos que puedan
que puede afectar a todos los órganos y
como las medidas de la FDA y EMA para implementar ensayos delinear las bases moleculares de la enfermedad. Las técnicas de
tejidos.
clínicos en niños (regla pediátrica) han supuesto una gran mejora aprendizaje automático serán fundamentales para comprender la
panarteritis nudosa en las posibilidades terapéuticas. A pesar de estos avances, enorme cantidad de datos generados por los estudios de
Una enfermedad de los vasos
todavía se necesita mucha investigación. genómica, proteómica, metabolómica, perfiles celulares y
sanguíneos caracterizada por la
microbiota. La integración de toda esta información será crucial
inflamación de las arterias pequeñas y

medianas (vasculitis).
Policondritis recurrente
Una condición caracterizada por
episodios repetidos de
Inflamación y deterioro del
cartílago.
síndrome dulce
Una enfermedad inflamatoria que
causa fiebre y una erupción cutánea
Redefiniendo la clasificación
Los esfuerzos en curso están dirigidos a revisar la clasificación y
nomenclatura de la JIA.60con el fin de distinguir aquellas formas
de artritis crónica que se superponen en niños y adultos de
aquellas que son exclusivas de los niños y definir entidades
clínicas homogéneas adecuadas para estudios etiopatogénicos.
Comprender los mecanismos de la enfermedad es esencial, ya
que una afección clínicamente homogénea puede tener
etiologías diferentes. Las enfermedades autoinflamatorias nos
para redefinir la clasificación de la artritis crónica en niños, así
como para establecer factores predictivos de eficacia y seguridad
del tratamiento.61.
Gestión actual y futura.
A pesar del progreso terapéutico, una proporción constante de
pacientes todavía se resisten o responden parcialmente al tratamiento.
Hasta ahora, los estudios que investigan nuevos fármacos han
combinado todas las formas de AIJ con afectación de cinco o más

dolorosa que aparece principalmente

en los brazos, la cara y el cuello.
Arteritis de células gigantes
Enfermedad que afecta las arterias del
cuero cabelludo y del cuello, las cuales se
han enseñado que muchas afecciones reumáticas pueden ser
síndromes más que enfermedades. De hecho, algunas de estas
enfermedades monogénicas pueden imitar perfectamente las
características clínicas de una enfermedad reumática como la
artritis RF positiva.80, AIJ sistémica74,
articulaciones (la llamada AIJ de curso poliarticular). Es de suponer que
en un futuro próximo este enfoque cambiará. Una vez que se
demuestre que un nuevo fármaco es eficaz y seguro en adultos en
aquellas enfermedades que tienen los mismos mecanismos en niños y
en adultos, no será necesario demostrar la eficacia del fármaco en

enrojecen, se calientan, se hinchan o enfermedad de behcet237,lupus eritematoso sistémico238y niños con estudios controlados. Serán suficientes estudios abiertos
duelen. panarteritis nudosa239,240. Además, la misma mutación para evaluar la dosis y la seguridad,

RESEÑAS DE LA NATURALEZA|PRIMERES DE ENFERMEDADES|ID de cita del artículo: (2022) 8:5 13

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Todavía no es posible iniciar estrategias de tratamiento

Cuadro 4 |Información web para familias de niños con enfermedades reumáticas
pediátricas
En 2005 (revisado en 2016), la Organización Internacional de Ensayos de Reumatología Pediátrica
(PRINTO) y la Sociedad Europea de Reumatología Pediátrica (PReS) desarrollaron un sitio web
internacional para familias de niños con enfermedades reumáticas pediátricas, que incluye tres tipos
de información (enumerados a continuación) en 76 idiomas245.
• Una descripción estandarizada, derivada de consenso para familias, de las características
de 15 enfermedades reumáticas pediátricas, incluidas terapias, en formato de preguntas
frecuentes.
• Una lista de centros de reumatología pediátrica (251 centros de 58 países)
• Información de contacto de asociaciones de autoayuda familiar (201 centros de 44 países)
El sitio web es visitado cada día por >37.000 personas de >180 países.
reduciendo así el tiempo de registro de medicamentos y el costo
de los ensayos. Probablemente serán necesarios ensayos clínicos
controlados sólo para aquellas formas que son exclusivas de los
niños o para aquellas enfermedades que son mucho más
frecuentes en niños (por ejemplo, AIJ sistémica) que en adultos.242
. reumatología pediátrica que están disponibles incluyen
Si se demuestra que diferentes factores etiopatogénicos
conducen al mismo fenotipo clínico, los ensayos futuros
deberán tener en cuenta la etiopatogenia en lugar de las
características clínicas. De hecho, una diferencia en la
etiología puede dar lugar a una diferencia en la sensibilidad
al tratamiento. Por ejemplo, la panarteritis nudosa causada
por mutaciones enADA2responde al tratamiento con
inhibidores del TNF240,243, mientras que las otras formas de
panarteritis nudosa son resistentes. Las nuevas modalidades
de imágenes, que son más sensibles para detectar daños,
también podrían mejorar la calidad de los ensayos al reducir
la duración del estudio y el número de pacientes necesarios.
preventivo prediciendo si un niño presentará AIJ. En adultos
con artritis reumatoide con FR positivo, se están realizando
estudios para evaluar parámetros que podrían predecir la
aparición de artritis inflamatoria, así como para evaluar
tratamientos preventivos.244. Los resultados, si son positivos,
pueden ser aplicables a la forma infantil equivalente. Para
permitir avances en el tratamiento de la AIJ, es necesario
preservar la 'regla pediátrica' aprobada por la FDA y la EMA,
que ha sido fundamental para la implementación de ensayos
clínicos controlados en niños.
Redes de reumatología pediátrica Los esfuerzos de
colaboración entre los diversos centros de reumatología
pediátrica del mundo, así como entre el mundo académico y
la industria, serán fundamentales para proporcionar el
número de pacientes que se estudiarán y proponer
diferentes metodologías necesarias para investigar los
mecanismos de la enfermedad. Algunas redes excelentes de
PRCSG, PRINTO, Childhood Arthritis and Rheumatology
Research Alliance, Understanding Childhood Arthritis
Network y el consorcio CLUSTER. Será necesario mejorar la
colaboración entre todas estas redes con el objetivo común
de proporcionar un futuro mejor a los niños con AIJ.
Información en más de 50 idiomas diferentes para padres de
niños con enfermedades reumáticas (información sobre
enfermedades, listado de centros y listado de asociaciones
familiares) disponible en la web245
(Caja4).
Publicado en línea xx xx xxxx

1. Ravelli, A. & Martini, A. Artritis idiopática juvenil.
Lanceta369, 767–778 (2007).
2. Prakken, B., Albani, S. y Martini, A. Artritis idiopática
juvenil.Lanceta377, 2138-2149 (2011).
3. Brewer, EJ Jr. y col. Revisión propuesta actual de los criterios de
la JRA. Subcomité de Criterios JRA del Comité de Criterios
Diagnósticos y Terapéuticos de la Sección Estadounidense de
Reumatismo de la Arthritis Foundation. Artritis Reumatica.20,
195-199 (1977).
4. Madera, PHN enEl cuidado de los niños reumáticos
(ed. Munthe, E.) 47–50 (EULAR, 1987).
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Agradecimientos
Los autores agradecen a C. Pallotti por la asistencia editorial
(coordinación entre coautores, bibliografía, revisión en inglés).
Contribuciones de autor
Introducción (AM); Epidemiología (KLH); Mecanismos/
fisiopatología (SDT y SA); Diagnóstico, cribado y prevención
(MA y HIB); Gestión (NR y DJL); Calidad de vida (HIB);
Perspectiva (AM); Descripción general de la cartilla (AM).
0123456789( ); :
Conflicto de intereses
AM ha recibido honorarios por consultorías o oficinas de
oradores de Aurinia, Bristol Myers Squibb, Eli Lilly, EMD Serono,
Janssen, Pfizer y Roche. La institución de DJL, el Centro Médico
del Hospital Infantil de Cincinnati, ha recibido subvenciones
para investigación de BMS, Janssen, Novartis, Pfizer Inc., Roche
y UBC; y ha recibido honorarios de consultoría u otras
remuneraciones de AstraZeneca, Boehringer Ingelheim,
GlaxoSmithKline, Novartis, Pfizer Inc., Roche, Takeda y UBC por
el trabajo de DJLDJL es miembro de las Juntas de Monitoreo y
Seguridad de Datos para estudios financiados por los Institutos
Nacionales de Salud y Sociedad Canadiense de Artritis. HIB
recibió honorarios por oradores de Novartis, Pfizer, Roche y
GlaxoSmithKline. El Hospital Infantil de Cincinnati, donde HIB
trabaja a tiempo completo, ha recibido contribuciones de las
siguientes empresas para actividades de consulta e
investigación en los últimos 3 años: AbbVie, AstraZeneca–
MedImmune, Biogen, Boehringer, Bristol Myers Squibb,
Celgene, Eli Lilly, EMD Serono, Idorsia, Cerocor, F. Hoffmann-La
Roche, Merck, Novartis y Sanofi. Esta financiación se ha
reinvertido para las actividades de investigación del hospital de
forma totalmente independiente, sin ningún compromiso con
terceros. KLH ha recibido honorarios de Abbvie y subvenciones
de Pfizer y Bristol Myers Squibb. KLH también cuenta con el
apoyo del Centro de Investigación Biomédica NIHR. SDT cuenta
con el apoyo de la Fundación de Investigación Infantil de
Cincinnati y los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. NR ha
recibido honorarios por consultorías u oficinas de oradores de
las siguientes compañías farmacéuticas en los últimos 3 años:
2-Bridge, Amgen, AstraZeneca, Aurinia, Bayer, Brystol Myers
and Squibb, Celgene, inMed, Cambridge Healthcare Research,
Domain Therapeutic, EMD Serono , Glaxo Smith Kline, Idorsia,
Janssen, Lilly, Novartis, Pfizer, Sobi, UCB. SA no declara tener
intereses en competencia.
Información de revisión por pares
Nature Reviews Imprimadores de enfermedadesGracias a T. Herlin, P.
Nigrovic, I. Foeldvari y los demás revisores anónimos por su
contribución a la revisión por pares de este trabajo.
nota del editor
Springer Nature se mantiene neutral con respecto a reclamos
jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.
Información suplementaria
La versión en línea contiene material complementario
disponible enhttps://doi.org/10.1038/s41572-021-00332-8.
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