Individualizarea posologiei.

Criteriile clinic, biochimic şi farmacocinetic

Posologia este definită ca fiind partea farmacografiei care se ocupă de schemele de

administrare a dozelor de medicament și variația acestor scheme în funcție de evoluția bolii,
având drept scop realizarea și menținerea efectului terapeutic urmărit, cu un risc minim de efecte
adverse.

Schemele de tratament trebuie sa cuprindă următoarele elemente:

 doza pe care pacientul trebuie sa o administreze într-o singură priză și doza pentru 24
de ore
 modul în care se administrează produsul farmaceutic prescris în funcție de forma
farmaceutică (per os, intrarectal, i.m., i.v., cutanat, intraocular, sublingual, etc.)
 ritmul administrării, în cazul formelor farmaceutice perfuzabile
 momentul administrării fiecărei prize (dimineață, la prânz sau seara, înainte, după sau
în timpul mesei)
 durata tratamentului

Aceste scheme de tratament, denumite și scheme posologice trebuie să țină seama de

timpul de înjumătățire (T1/2) al substanței medicamentoase administrate, în corelație cu indicele
său terapeutic (IT). În funcție de cei doi parametri se stabilesc doza de atac (D a), dozele de
menținere (Dm) și intervalul dintre doze ().

Nivelele plasmatice terapeutice se realizează și se mențin relativ ușor în cazul

administrării de substanțe care au un T1/2 mediu, spre deosebire de substanțele cu un T1/2 foarte
scurt (ex. acetaminofenul, ibuprofenul, oxicodona, diazepamul) sau foarte lung (ex. amiodarona,
dudasterida, alprazolam) , care pot ridica dificultăți în menținerea unei concentrații plasmatice
constante. O dificultate suplimentară apare în cazul substanțelor active cu IT mic.

Se cunosc două tipuri de posologie:

1. Posologia standard – este cunoscută pentru fiecare medicament în parte în funcție de

patologia în care acesta este administrat, pentru o anumită fază de evoluție. Se stabilește
pe baza unor criterii farmacodinamice (utilizează relația doză-efect și dozele eficace
invariante) și farmacocinetice (utilizează relația concentrație plasmatică eficace-efect și
parametrii farmacocinetici medii șii invarianți ai substanței medicamentoase)
 2. Posologia individualizată – care reprezintă, de fapt, o individualizare a posologiei
standard în funcție de fiecare bolnav în parte și de evoluția patologiei acestuia, ținând
cont de o serie de factori ce țin de pacient:
 Fiziologici – biometrici (vârsta, sexul, masa corporală, suprafața corporală,
obezitate) și sarcina
 Patologici – gravitatea bolii, alte afecțiuni concomitente și polimedicația,
insuficiența funcțională renală sau hepatică și clearance-ul renal sau hepatic
 Genetici – enzimopatiile

Vârsta – viața unui om este împărțită, în mod arbitrar, în mai multe etape după cum
urmează:

 Nou-născut – până la o lună

 Sugar – de la 1 lună la 2 ani
 Copil – de la 2 la 12 ani
 Adolescent – de la 13 la 19 ani
 Adult – de la 20 la 75 de ani
 Vârstnic – peste 75 de ani

Deoarece pacienții care au cel mai adesea nevoie de medicație sunt nou-născuții, sugarii,
copii și vârstnicii, este necesar ca pentru aceste categorii de bolnavi sa se individualizeze
posologia calculând dozele de medicament ce trebuiesc administrate. În acest scop se folosesc
următoarele formule:

A
Formula Dilling: Dcopii =  Dadult
20

A
Formula Young: Dcopii =  Dadult
A +12

A
Formula Cowlling: Dcopii =  Dadult
24

Formula de calcul a dozelor pentru vârstnici: Dvârstnic = 0,8  Dadult

A – vârsta (ani)
 Masa corporală – în obezitate se ține seama de volumul de distribuție (V d) și raportarea se
face la masa reală (în cazul substanțelor medicamentoase cu caracter lipofil – ex. fenobarbital,
diazepam, propranolol, metoprolol, timolol) sau la masa ideală (în cazul substanțelor
medicamentoase cu caracter hidrofil – ex. aminoglicozide, atenolol, vitaminele hidrofile). Pentru
copii se poate folosi următoarea formulă de calcul a dozelor:

M
Formula Hamburger: Dcopil =  Dadult
70

M – greutatea (kg)

Suprafața corporală – la copii și tineri, clearance-ul renal și cel metabolic sunt în relație
de proporționalitate cu suprafața corporală, de aceea metoda de adaptare a dozelor la suprafața
corporală este una cu o precizie ridicată. Începând cu vârsta de 20 de ani, funcția renală scade cu
aproximativ 1% în fiecare an. Formula care se utilizează pentru calculul dozelor la copii în
funcție de suprafața corporală este:

S
Dcopil = 2  Dadult
1, 73 m

S – suprafața corporala a copilului (m2)

1,73 – suprafața corporală a unui adult care are o greutate de 70 kg

Insuficiența renală – este o afecțiune care determină pierderea capacității de filtrare a

plasmei de către rinichi, ce are drept consecință acumularea secundară a produșilor toxici
rezultați în urma metabolizării substanțelor medicamentoase administrate. Gradul de insuficiență
renală se apreciază cu ajutorul clearance-ului creatininei (Cl cr), iar pe baza acestui parametru se
pot determina la rândul lor parametrii farmacocinetici ai bolnavului și dozele de medicament ce
pot fi administrate, utilizând nomograme (grafice speciale) sau formule de calcul (bazate pe
raportul direct dintre clearance-ul renal-Clr-sau constanta de eliminare renala-Ke- și clearance-ul
creatininei-Clcr). În insuficiența renală ritmul posologic și doza de menținere variază direct
proporțional exclusiv cu clearance-ul renal și constanta de eliminare renală.

Enzimopatiile – în cazul acestor afecțiuni genetice, dozele de medicament ce trebuiesc

administrate sunt determinate în funcție de concentrația plasmatică determinată la pacient.
Principalele enzimopatii care ridică probleme în stabilirea unei posologii individuale fiecărui
bolnav sunt:

 Tulburările de acetilare – acetilatorii ”rapizi” (chinezi, japonezi, eschimoși, 50%

dintre europeni și africani) și cei ”lenți” necesită monitorizarea atentă a posologiei
în cadrul terapiei cu izoniazidă, hidralazină și procainamidă
 Deficitul de pseudocolinesterază – la pacienții care manifestă acest tip de
enzimopatie s-a constatat apariția unui efect curarizant exagerat de lung în urma
administrării unor doze standard de suxametoniu.
 Tulburări de oxidare microzomală – este necesară optimizarea posologiei pe baza
criteriului farmacocinetic la administrarea de warfarină, tolbutamidă și fenitoină

Pentru anumite categorii de pacienți (bolnavi cu ”riscuri”) poate fi necesară

supravegherea terapiei medicamentoase prin dozarea medicamentului în sânge. Acest lucru poate
fi realizat în ambele tipuri de posologie menționate anterior, în special în cazul posologiilor
individualizate.

Supravegherea terapeutică și optimizarea posologiei se pot face pe baza următoarelor

criterii:

 Clinic – se realizează prin urmărirea efectului terapeutic, atunci când acesta poate
fi bine cuantificat (ex. scăderea tensiunii arteriale la administrarea
antihipertensivelor) sau prin urmărirea apariției unor efecte adverse ușoare, ce
precedă în mod specific instalarea efectului terapeutic (ex. uscaciunea gurii în
urma administrării de atropină, hipertonie cu deformarea scrisului la administrarea
de fenitoină)
 Biochimic – presupune cuantificarea unui parametru biochimic specific pentru a
stabili eficacitatea unui medicament (ex. timpul de protrombină la
anticoagulantele cumarinice, glicemia și glicozuria la administrare de
antidiabetice)
 Farmacocinetic – se efectuează prin monitorizarea nivelelor plasmatice ale
substanțelor administrate; este un criteriu caracteristic pentru substanțele cu indice
 terapeutic mic și/sau cu o variabilitate mare (ex. cardiotonice, antiepileptice,
aminoglicozide)

STUDII CLINICE

Studiu clinic nr.1: Metoda Bayesiană de individualizare a dozei pentru warfarină

Abstract: Warfarina este o substanță a cărei doză eficientă este dificil de calculat din
cauza variabilității interindividuale. Strategiile curente de dozare par a fi suboptimale, cu
rapoarte care indică faptul că pacienții tratați cu warfarină reușesc să atingă valori ale INR-ului
(International Normalized Ratios) care să se incadreze în limitele normale în numai 40-65% din
cazuri. Consecințele unei valori ale INR-ului mai mică decât 2 sunt formarea cheagurilor de
sânge, în timp ce la valori mai mare de 4 pot apărea hemoragii severe. Metodele Bayasiene de
prognoză au potențialul de a oferi un control mai bun asupra acestui parametru hematologic.

Scopurile acestui studiu sunt:

 de a evalua din punct de vedere prospectiv această metodă predictivă a dozării

warfarinei utilizând metoda TCIWorks, care presupune compararea INR-ului prezis
cu cel determinat faptic la pacienții care inițiază terapia cu acest agent terapeutic
anticoagulant
 evaluarea utilității clinice a instrumentului TCIWorks în determinarea timpului în
care INR-ul pacienților a fost in intervalul țintă

Metode: Studiul a fost realizat la Spitalul Dunedin, din Dunedin Noua Zeelandă pe un
grup de subiecți cu o caracteristică comună, definitorie. Aprobarea etică a fost obținută de la
Comitetul de Etică al Regiunii Lower South.

Pacienții au fost înrolați consecutiv, cei eligibili fiind aceia la care terapia cu warfarină a
fost inițiată cu un anumit motiv. Pecienții care au fost excluși au fost cei care aveau sub 18 ani,
cei care nu au vrut sau nu au putut să iși acorde consimțământul scris și cei la care valoarea de
bază a INR-ului depășea valoarea de 1,4.

Colectarea datelor – rezultatele INR-urilor măsurate ca parte a rutinei clinice au fost

inregistrate încă din prima zi în care s-a administrat warfarină, până când s-a obținut o valoare
stabilă a acestui parametru. INR-ul în stare de echilibru a fost definit ca fiind a doua dintre două
valori consecutive, la distanță de cel puțin 7 zile, cuprinse între 80-120% din target (în mod uzual
2,5). Doza de warfarină a trebuit sa rămână neschimbată timp de cel puțin 14 zile înainte de
măsurarea INR-urilor. Întregul istoric al dozelor de warfarină administrate pentru fiecare pacient
în parte a fost introdus în TCIWorks până la data măsurătorii finale a INR-ului de echilibru.

Prognozele pentru INR la echilibru – INR-ul la echilibru prezis a fost determinat

utilizând primele de la 0 la 6 determinări practice ale INR-ului. Valoarea prezisă a parametului la
echilibru a fost potrivită cu cea care a fost determinată faptic.

Software-ul TCIWorks este un software dezvoltat de unul dintre auotrii studiului clinic în
colaborare cu alți colegi de la University of Queensland (Brisbane, QLD, Australia) și constă în
patru componente:

 intrări – doza, caracteristicile pacientului

 un model de răspuns la medicamente – fie o concentrație plasmatică sau un
biomarker
 un instrument de căutare care folosește funcția Bayesiană
 ieșiri – care includ valori actualizate ale parametrilor fiecărui pacient și răspunsul
lor preconizat la acțiunea medicamentului

Evaluarea utilității clinice și a timpului în care INR-ul a fost în intervalul terapeutic:

utilitatea clinică în acest caz se referă pur și simplu la abilitatea motodelor de dozaj a warfarinei
utilizând instrumentul TCIWorks de a prezice valorile viitoare ale INR-ului care să se încadreze
într-un anumit interval terapeutic. Acest lucru poate furniza un interval de timp aproximativ în
care valorile parametrului măsurat se mențin în limitele normale. Pentru această analiză s-a
propus ca intervalul terapeutic să fie cuprins între 2 și 3 și INR-ul la echilibru la care s-a tintit să
aibă valoarea egală cu 2,5.

Concluzii: În cadrul studiului prezentat au fost evaluate performanțele de prognostic ale

metodei de dozare Bayasiene pentru warfarină, implementând software-ul numit TCIWorks. S-a
dovedit faptul că metoda a generat răspunsuri exacte și precise a valorii INR-ului, iar autorii
prevăd obținerea unei valori ale parametrului în limitele normale în 65-80% din timp, în
momentul in care trei sau mai multe determinări de INR sunt disponibile. Software-ul permite
utilizatorului să prognozeze o valoare a INR-ului pe baza concentrațiilor diferite de cea la
echilibru, în cadrul diferitelor scenarii de dozaj ale warfarinei.

Studiul clinic nr.2: Software pentru dozarea individualizată a voriconazolului

pentru pacienții imunocompromiși

Abstract: Eficacitatea voriconazolului este potențial compromisă de variabilitatea

farmacocinetică care poate apărea. Au apărut din ce în ce mai multe perspective în ceea ce
privește stabilirea dozei de voriconazol care să fie sigură și eficientă la fiecare pacient în parte
pentru tratamentul infecțiilor fungice. Este esențială monitorizarea concentrației plasmatice a
voriconazolului să fie la pacienții tratați. Din acest punct de vedere, s-a reușit dezvoltarea unui
software capabil să individualizeze doza de antimicotic astfel încât să fie atinse concentrații
serice predefinite. Pentru calcularea dozelor care să atingă concentrațiile plasmatice țintă cu o
precizie maximă s-au folosit modele cu mai multe dozaje, bazate pe controlul feedback-ului.
Performanța software-ului a fost evaluată cu ajutorul datelor de la 10 pacienți care au fost supuși
unui transplant cu celule stem hematopoietice și care au fost tratați cu voriconazol, administrat
intravenos. Concentrațiile de voriconazol prezise după administrarea ultimelor doze au coincis în
mare măsură cu cele determinate practic. Simulările au furnizat o ilustrare a modului in care
acest software poate fi utilizat pentru a ajusta dozele la pacienții care nu se încadrează în
concentrațiile plasmatice țintă dorite. Software-ul dezvoltat pare a fi un instrument extrem de
important pentru a putea optimiza în continuare terapia cu voriconazol și, de asemenea, un ajutor
pentru monitorizarea terapeutică și în cazul administrării altor substanțe active.

Materiale și metode: Software-ul utilizat (numit în prezent RightDose) a fost dezvoltat de

către University of Southern California Laboratory for Applied Pharmacokinetics (LAPK).
Înițial, pentru a putea face posibilă utilizarea acestuia, s-au efectuat studii pe măsurarea
concentrațiilor plasmatice la administrarea de vancomicină sau antiretrovirale utilizate în terapia
HIV.

Eșantionul de populație utilizat pentru a putea calcula dozele exacte de voriconazol și

pentru a stabili concentrațiile plasmatice ale substanței a fost alcătuit din 64 adulți (21 de
voluntari sănătoși și 43 de pacienți) care au fost înrolați in fazele I și III ale studiilor clinice ce au
implicat administrarea de voriconazol. Dintre cei 21 de voluntari sănătiși, doar 14 dintre aceștia
au fost tratați cu cate 3 mg/kg corp i.v. la 12 ore timp de o saptămână și, apoi, cu 200 mg la 12
ore p.o. Datele obținute de la acești pacienți au fost comparate cu cele obținute de la pacienții
bolnavi care au fost tratați cu voriconazol. Concentrațiile de voriconazol au fost măsurate cu
ajutorul cromatografiei lichide de înaltă performanță (HPLC), cu o limită de detecție de 0,01
mg/litru.

La final, pentru a putea verifica veridicitatea metodei, acest software a fost utilizat pentru
a putea calcula dozele exacte ce trebuiesc administrate celor 10 pacienți supuși unui transplant de
celule stem hematopoietice. Astfel, cei 10 bolnavi au fost supuși tratamentului cu doua doze a
câte 6 mg/kg corp i.v. la 12 ore, urmate de doze a câte 4 mg/kg corp la 12 ore, timp de două
săptămâni. Cei 10 pacienți au vârste cuprinse între 18 și 65 de ani și cântăresc între 66 și 100 kg.
S-a început administrarea de voriconazol cu o săptămână înainte de data transplantului și, după
această dată, a fost continuat timp de 14 zile.

Discuții: Deși teoria controlului are o istorie lungă în inginerie, aceasta nu a fost aplicată
la scară largă în medicina clinică sau farmacologie. Controlul sistemelor variabile (pacienții) ale
căror rezultate sunt dependente de realizarea unui control rapid și precis este o nevoie urgentă în
ceea ce privește îngrijirea sănătății și este esențială pentru noțiunile actuale de personalizare a
farmacoterapiei. Voriconazolul este un candidat ideal pentru a putea monitoriza evoluția terapiei
medicamentoase, deoarece:

 relațiile expunerea medicamentoasă-efect și expunerea medicamentoasă-toxicitate

sunt bine stabilite și cunoscute
 există dovezi că monitorizarea terapiei medicamentoase poate duce la
îmbunătățirea rezultatelor terapeutice dorite
 voriconazolul prezintă variabilitate interindividuală semnificativă, din punt de
vedere farmacocinetic

În concluzie, dezvoltarea unui software care poate fi utilizat în individualizarea terapiei

cu voriconazol este un pas important în ceea ce privește studiile de farmacocinetică și studiile în
care relația doză-efect a fost bine stabilită. Acest tip ce control oferă un potențial promițător
pentru o imbunătățire suplimentară în ceea ce privește rezultatele studiilor clinice pentru
pacienții imunocompromiși și, de asemenea, poate fi încorporat în strategiile de monitorizare
terapeutică a pacienților cărora li se administrează voriconazol.

BIBLIOGRAFIE

1. Cristea AN. Farmacologie generală (ediția a II-a). Editura didactică și pedagogică, 2009
2. Hope WW, VanGullder M, Donnelly JP et al. Software for Dosage Individualization of
Voriconazole for Immunocompromised Patients. Antimicrob Agents Chemother. 2013;
57(4):1888-18894
3. Wright DFB, Duffull SB. A Beyesian Dose-Individualization Method for Warfarin. Clin
Pharmacokinet. 2013; 52:59-68