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REVISAR
publicado: 13 de noviembre de
2020 doi: 10.3389/fneur.2020.582160

Un algoritmo de diagnóstico propuesto para

errores innatos del metabolismo
Presentar trastornos del
movimiento
Juan Darío Ortigoza Escobar*

Unidad de Trastornos del Movimiento, Institut de Recerca Sant Joan de Déu, CIBERER-ISCIII y Red Europea de Referencia en Enfermedades
Neurológicas Raras (ERN-RND), Barcelona, España

Las enfermedades metabólicas hereditarias o los errores congénitos del metabolismo se manifiestan
frecuentemente con trastornos del movimiento tanto hipercinéticos (distonía, corea, mioclonías, ataxia,
temblor, etc.) como hipocinéticos (síndrome rígido-acinético). El diagnóstico de estas enfermedades es en
muchos casos difícil, porque un mismo trastorno del movimiento puede ser causado por varias
enfermedades. A través de una revisión de la literatura, se han identificado doscientos treinta y un errores
congénitos del metabolismo que cursan con trastornos del movimiento. El 51 por ciento de estas
enfermedades presenta dos o más trastornos del movimiento, de los cuales la ataxia y la distonía son las
más frecuentes. Teniendo en cuenta la amplia gama de estos trastornos, es necesario establecer un
Editado por:
sistema de evaluación metódico. Este trabajo propone un algoritmo de diagnóstico de seis pasos para la
Renata Rizzo,
Universidad de Catania, Italia identificación de errores congénitos del metabolismo que se presentan con trastornos del movimiento

Revisado por: que comprende señales de alerta, caracterización del fenotipo de los trastornos del movimiento (tipo de
Wang-Tso Lee, trastorno del movimiento, edad y naturaleza de aparición, distribución y patrón temporal) y otros signos
Universidad Nacional de Taiwán
Hospital, Taiwán
neurológicos y no neurológicos, investigación bioquímica mínima para diagnosticar enfermedades
Mario Mastrangelo, tratables, patrones radiológicos, pruebas genéticas y, en última instancia, tratamiento sintomático y
Policlínico Umberto I, Italia
específico de la enfermedad. Como acción fuerte, se enfatiza no pasar por alto ningún error congénito del
* Correspondencia:
metabolismo tratable a través del algoritmo.
Juan Darío Ortigoza-Escobar
jortigoza@sjdhospitalbarcelona.org Palabras clave: distonía, error congénito del metabolismo, ataxia, mioclono, corea, atetosis, síndrome rígido hipocinético

Sección de especialidad:
Este artículo fue enviado a INTRODUCCIÓN
neurología pediátrica,
una sección de la revista
Los errores congénitos del metabolismo (MEI) se definen como cualquier condición que conduce a una alteración
Frontiers in Neurology
de una vía metabólica, independientemente de si está asociada con anomalías en las pruebas de laboratorio
Recibió:10 julio 2020 bioquímicas. De hecho, los IEM incluyen no sólo deficiencias o superactividades de enzimas o transportadores,
Aceptado:30 de septiembre de 2020
sino también anomalías de chaperones y factores de transcripción. Recientemente, una nosología actual de
Publicado:13 de noviembre de 2020
Ferreira et al., define 1.015 IEM en 130 grupos (1).
Citación: Los IEM abarcan un gran grupo de trastornos de un solo gen que pueden afectar a todos los órganos y provocar una
Ortigoza-Escobar JD (2020) Un
variedad de síntomas (2). La mayoría de los IEM son enfermedades multisistémicas con enfermedades neurológicas
algoritmo de diagnóstico propuesto para
(discapacidad intelectual/retraso en el desarrollo, regresión cognitiva, hipotonía, espasticidad, neuropatía, discapacidad
Errores innatos del metabolismo
que se presentan con trastornos del
visual y auditiva, encefalopatía/ictus, epilepsia, etc.) y no neurológicas (fallo de crecimiento, vómitos, hepatomegalia,
movimiento. Frente. Neurol. 11:582160. esplenomegalia, acidosis tubular renal, nefrolitiasis, etc.) manifestaciones. Por lo general, los síntomas y signos iniciales
doi: 10.3389/fneur.2020.582160 de los IEM son algo inespecíficos (3). Trastornos del movimiento

Fronteras en Neurología | www.frontiersin.org 1 noviembre 2020 | Volumen 11 | Artículo 582160

Ortigoza Escobar
(DM) se encuentran entre los síntomas neurológicos más habituales en
niños con EIM y representan una parte importante de la morbilidad y
mortalidad. La DM se manifiesta en IEM que causan afectación difusa del
SNC o afectación selectiva de los ganglios basales. Como se sabe, los
ganglios basales participan en el control del movimiento voluntario y por
otro lado esta área del cerebro es especialmente vulnerable a ciertos IEM
como defectos de almacenamiento de metales, metabolismo energético y
trastornos de almacenamiento lisosomal (4,5).
Un problema central es la gran cantidad y variedad de EMI con DM
y el escaso reconocimiento de estos trastornos que dificultan al
neurólogo pediátrico la decisión sobre la evaluación inicial con el
consecuente retraso en el diagnóstico y tratamiento oportuno. Este
trabajo facilita una actualización de la información con nuevos IEM
que presentan DM, sugiere señales de alerta y pistas diagnósticas
ante la sospecha de IEM, propone los estudios bioquímicos mínimos
establecidos en cada MD y los diagnósticos diferenciales según los
hallazgos neurorradiológicos y proporciona evidencia sobre síntomas
o enfermedades. Tratamiento específico a través de un algoritmo de
seis pasos.
RESUMEN DE LOS TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO
EN ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO
Según la vía distinta involucrada, los IEM se pueden clasificar como se
describe en la nosología de Ferreira et al. en los siguientes grupos (1):
(1) Trastornos de los compuestos que contienen nitrógeno, (2)
Trastornos de vitaminas, cofactores, metales y minerales, (3)
Trastornos de los carbohidratos, (4) Trastornos mitocondriales del
metabolismo energético, (5) Trastornos de los lípidos, ( 6) Trastornos
de los tetrapirroles, (7) Trastornos de almacenamiento, (8) Trastornos
de peroxisoma y oxalato, y (9) Trastornos congénitos de la
glicosilación. Esta nosología precisa y actualizada se aplicará en esta
revisión, en la que se incluirán un total de 231 IEM que presentan DM.
La estrategia de búsqueda, los criterios de selección y la extracción de
datos aplicados se describen enArchivo complementario 1. Los IEM
que se presentan con MD aparecen enTabla complementaria 1.
Mientras que los MD se clasifican en dos categorías principales,
movimientos hipercinéticos e hipocinéticos. Los DM hipercinéticos
son movimientos no deseados o excesivos que incluyen distonía,
coreoatetosis, temblor, mioclonías, tics y estereotipias. Sanger et al.
describieron la definición y clasificación de los movimientos
hipercinéticos pediátricos. (6), a pesar de; esta clasificación no incluía
la ataxia. Los movimientos hipocinéticos se denominan síndrome
hipocinético-rígido o parkinsonismo (7). Tanto la DM hipercinética
como la hipocinética son hallazgos clínicos cruciales con implicaciones
significativas para el diagnóstico y el tratamiento.
Los MD en el contexto de los IEM son generalmente una combinación
de diferentes MD, por lo tanto, un MD a menudo no predice el tipo de IEM.
El 51% de los IEM de esta revisión presentan 2 o más DM. En este grupo
hay enfermedades bien conocidas, a saber, los trastornos de los
neurotransmisores (8), xantomatosis cerebrotendinosa (9), enfermedad de
Wilson (10), deficiencia de POLG (11), enfermedad de Niemann Pick tipo C (
12), y deficiencia del transportador de glucosa 1 (13) que puede presentar
prácticamente cualquier DM y que siempre debe incorporarse en el
diagnóstico diferencial de cualquiera de los dos
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Trastornos del movimiento neurometabólico pediátrico
niño con DM. Cabe señalar que muchos de estos IEM referidos
también son tratables.
Rara vez hay una DM aislada, comúnmente ataxia o corea
leve, como parte de un cuadro clínico más difuso. Además, la DM
puede evolucionar durante un período de tiempo en un mismo
paciente, por el progreso en la gravedad de la DM principal [p. ej.,
distonía enPANK2-Neurodegeneración asociada a pantotenato
quinasa (14),FA2H-Neurodegeneración asociada a la hidroxilasa
de ácidos grasos (15),SLC39A14deficiencia (dieciséis),TIMM8A-
Síndrome de sordera-distonía-neuronopatía óptica (17), o ataxia
en la deficiencia de COQ8A (18),MVK-deficiencia de mevalonato
quinasa (19),SNX14deficiencia (20), yCOG5-CDG (21) o
presentando nuevos DM adicionales], en particular HRS en
relación con la neurodegeneración [p. ej., síndrome de Leigh (22),
CLN1 (23), PLA2G6-neurodegeneración asociada (24),WDR45-
neurodegeneración asociada (25), enfermedad de Tay Sachs o
Sandhoff (26), y deficiencia de L-2-hidroxiglutarato
deshidrogenasa (27)]. La ataxia y la distonía juntas representan
>50% de los casos de DM, siendo las mioclonías y el síndrome
rígido hipocinético los DM menos frecuentes. Los porcentajes de
los diferentes MD en los IEM se detallan enFigura 1.
Varios estudios han demostrado que los IEM representan menos de
una cuarta parte de los diagnósticos en niños con DM; por esta razón, el
reconocimiento oportuno de estos IEM subyacentes a menudo permite
tratamientos específicos de la enfermedad y el mejor resultado posible
para el niño afectado.3,28). El porcentaje de diagnóstico alcanzado
depende de la población incluida y del análisis bioquímico o genético
realizado. La tasa de diagnóstico es menor en niños con síntomas agudos
y sustancialmente mayor en niños con patología crónica. En esta revisión,
se han encontrado seis estudios que investigan los IEM que presentan DM
en 909 niños y adultos (3,29–33). Los grupos examinados fueron muy
heterogéneos, mientras que otros estudios incluyeron exclusivamente
pacientes con distonía (29). Cuando se incluyeron todos los trastornos del
movimiento, la distonía y la ataxia fueron las DM más frecuentes. La
mayoría de los estudios aplicados se dirigieron a paneles de secuenciación
de próxima generación obteniendo un rendimiento diagnóstico que osciló
entre el 11 y el 51%. Sin embargo, entre otros tres estudios en niños con
patología aguda que acudieron al departamento de emergencias
pediátricas, el porcentaje de niños con IEM estuvo entre dos y ocho por
ciento de todos los casos. Estos casos incluyeron IEM tan diversos como
ceroidolipofuscinosis, mucopolisacaridosis, neurodegeneración asociada a
pantotenato quinasa, aciduria glutárica tipo 1, MELAS y síndrome de Leigh
(34–36). La descripción completa de todos estos estudios se muestra en
Tabla complementaria 2.
Lamentablemente, existen pocos estudios que hagan una
descripción exhaustiva de la DM en los IEM y la mayor parte del
conocimiento se basa en casos individuales o series de muy pocos
pacientes. Más allá del hecho de que muchos de estos informes no
proporcionan una caracterización profunda de la DM. Algunos
estudios que incluyen grandes series de pacientes con IEM y MD son:
Deficiencias de tetrahidrobiopterina (BH4) (37), trastornos de la
remetilación relacionados con la cobalamina (38), deficiencia de
SERAC1 (39), trastornos mitocondriales (22), neurodegeneración
asociada a PLA2G6 (24), trastornos por almacenamiento lisosomal (40
), xantomatosis cerebrotendinosa (9), y trastornos congénitos de la
glicosilación (41). IEM con MD como principal
2 noviembre 2020 | Volumen 11 | Artículo 582160
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FIGURA 1 |Porcentaje de trastornos del movimiento en una serie de 231 errores congénitos de trastornos del metabolismo. La ataxia y la distonía son las DM más frecuentes en los IEM y comprenden
aproximadamente el 60% de los trastornos. El SHR y las mioclonías son los DM menos frecuentes y, por esta razón, los DM más útiles para guiar el diagnóstico de un EIM definitivo.
o característica destacada y causas tratables siempre deben tenerse en
cuenta. Estos grupos de IEM se enumeran entabla 1.
Los IEM deben considerarse repetidamente, incluso en pacientes
en quienes se supone una causa adquirida de MD (p. ej., parálisis
cerebral infantil). En una revisión de Leach et al. Identificaron 67 IEM
tratables que imitaban la parálisis cerebral infantil. El setenta y cuatro
por ciento de estos IEM tienen un tratamiento específico o un
tratamiento que permite efectos estabilizantes/preventivos. El
cincuenta y siete por ciento de estos IEM se detectan con pruebas
metabólicas/bioquímicas sencillas (80).
Con respecto a los algoritmos de diagnóstico anteriores de IEM y
MD, Sedel et al propusieron un esquema simple para pacientes
adultos. que demostró un enfoque diagnóstico basado primero en el
curso clínico de los síntomas y la resonancia magnética cerebral (4).
Este esquema muy simple permite excluir rápidamente las etiologías
más frecuentes, mientras que no se puede aplicar del todo a la DM de
inicio en la infancia porque las enfermedades difieren de las de los
adultos.
Tanto el IEM como el MD impactan intensamente la calidad de vida (CV)
de los niños. En el estudio de Eggink et al., se encontró que el aumento de
la gravedad y las menores capacidades adaptativas de la DM se
correlacionaban positivamente con puntuaciones más bajas (QOL) (2). Por
esta razón, un tratamiento adecuado puede mejorar mejor la calidad de
vida de estos niños.
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Trastornos del movimiento neurometabólico pediátrico
Abordaje del niño con sospecha de IEM y
MD
En este trabajo, se redactó y representó un algoritmo de diagnóstico
de seis pasos enFigura 2. El algoritmo se basa en pasos simples que
se enumeran a continuación. El algoritmo ayuda a decidir si se debe
considerar una causa metabólica en un paciente con DM. También
orienta en la caracterización del MD, considerando las características
que más ayudarán a guiar un IEM definido. Presenta una lista de
síntomas neurológicos y no neurológicos a tener en cuenta para
establecer el diagnóstico diferencial de los EIM. Dependiendo de cada
médico de cabecera, propone una lista de estudios bioquímicos
mínimos y también una lista de IEM a considerar en cumplimiento de
los hallazgos neurorradiológicos. Finalmente se realiza un resumen
de los tratamientos disponibles tanto de los IEM como del MD. Una
vez más, es muy importante señalar que el algoritmo fomenta la
reflexión sobre causas tratables en los diferentes pasos del proceso.
PASO 1. ¿CUÁNDO SOSPECHAR DE UN IEM
EN MD?
Los IEM deben incluirse en el diagnóstico diferencial de
todos los niños con DM, aunque existen varios signos y
3 noviembre 2020 | Volumen 11 | Artículo 582160
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TABLA 1 |Trastornos del movimiento y caracterización neurológica/no neurológica, hallazgos bioquímicos, neuroimagen y tratamiento específico de la enfermedad en IEM con DM como característica destacada.
Enfermedades
TRASTORNOS DE LOS COMPUESTOS QUE CONTIENEN NITRÓGENO
guanidinoacetato
metiltransferasa
deficiencia
transportador de creatina
deficiencia
Tirosina hidroxilasa
deficiencia
L-aminoácido aromático
deficiencia de descarboxilasa
4
transportador de dopamina
deficiencia
Dopamina-serotonina
defecto de transporte vesicular
noviembre 2020 | Volumen 11 | Artículo 582160
Autosómica recesiva
y autosómica dominante
GTP ciclohidrolasa I
deficiencia
Ortigoza Escobar
Gene fenotipo MD Otras características clínicas Hallazgos bioquímicos Neuroimagen Tratamiento específico Referencias
(omim)
GAMT Distonía y coreoatetosis. DI, hipotonía, S, ↓creatina en el LCR,↓creatinina en el LCR, Hiperintensidades de BG creatina y (42)
(#612736) hiperreflexia ↓excreción de creatina ornitina
suplementación,
restricción de arginina
SLC6A8 Distonía de inicio temprano (3 meses de edad) empeorada por infecciones, distonía No prosperar, ↑creatina urinaria y plasmática, ↑ Licenciatura, DM, TCC, creatina, arginina (43)
(#300352) oromandibular. Los movimientos coreiformes (33 meses de edad) aparecen más microcefalia, DI, hipotonía, relación creatina-creatinina ↓pico de creatina en y glicina
tarde. espasticidad, S, anomalías del urinaria MRS suplementación
comportamiento
TH Se han descrito tres fenotipos: (1) Distonía con respuesta a dopa por Crisis oculógira, ptosis, ↓LCR HVA,↓LCR MHPG, Normal, deficiente en TH L-dopa (44)
(#605407) deficiencia de TH (la forma leve de deficiencia de TH) Edad de inicio: entre hipotonía troncal. LCR normal 5-HIAA infantil progresivo
los 12 meses y los 12 años de edad, los síntomas iniciales suelen ser distonía encefalopatía
de las extremidades inferiores y/o dificultad para caminar. (2) SHR infantil presentar atrofia cerebral o
con deficiencia de TH (hipocinesia, rigidez de las extremidades y/o temblor) cerebelosa leve o
con retraso motor (la forma grave), edad de inicio: 3 a 12 meses, y (3) WM periventricular
encefalopatía infantil progresiva con deficiencia de TH (la forma muy grave), cambios
edad de inicio: 3 a 6 meses: hipocinesia grave e hipertonía de las
extremidades
DDC Las DM más descritas son crisis oculógiras (77%), distonía (53%) e Crisis oculógira, ptosis, ↓LCR HVA,↓LCR 5-HIAA,↓ Atrofia cerebral leve agonistas de la dopamina, (45)
(#608643) hipocinesia (34%). También se han descrito discinesia (p. ej., congestión nasal, serotonina en sangre total,↑ inhibidores de la MAO,
hipercinesia, corea, atetosis), mioclonías y temblores. El estado hipotensión, mala alimentación, LCR, plasma y orina L-Dopa, piridoxina,
distónico puede ocurrir en pacientes con AADCD enfermedad por reflujo 5HTP, 3-OMD y Gen administrado por AAV
gastroesofágico, ID, troncal 3-metoxitirosina terapia dirigida a
hipotonía, hiperreflexia, el SN
alteraciones del sueño,
sudoración paroxística,
inestabilidad de temperatura
SLC6A3 DTDS clásico: hallazgos inespecíficos seguidos de DM hipercinética Crisis oculógira, aleteo ocular, ↑LCR HVA, LCR normal Normal Agonistas de la dopamina (46)
(#613135) (con características de corea, distonía, balismo, discinesia enfermedad por reflujo 5-HIAA
orolingual). DTDS atípico: el desarrollo psicomotor normal en la gastroesofágico, mala
infancia y la primera infancia es seguido por manifestaciones de alimentación, hipotonía troncal
parkinsonismo-distonía de aparición tardía con temblor, bradicinesia
progresiva, tono variable y postura distónica.
SLC18A2 Se han descrito distonía de la marcha, SHR y crisis oculógiras. Crisis oculógira, ptosis, ↑HVA urinario y 5-HIAA, ↓ Normal Agonistas de la dopamina (47)
(#618049) congestión nasal, aumento de noradrenalina y dopamina
la sudoración, mala en orina, LCR normal
Trastornos del movimiento neurometabólico pediátrico
perfusión (manos y pies neurotransmisores
fríos), hipotonía troncal, DI,
hiperreflexia, habla
hipernasal, temperatura
inestabilidad
GCH1 Distonía de inicio en la niñez y una respuesta dramática y sostenida a dosis Movimiento ocular anormal, ↑fenilalanina plasmática,↓LCR Normal Bajo Phe/BH4 (48)
(#233910) bajas de administración oral de L-dopa. Este trastorno generalmente se DI, hipotonía troncal, S, HVA y normal o↓5-HIAA y↓ suplementación,
GCH1 presenta con alteraciones de la marcha causadas por distonía del pie, con el hipertermia episódica, Biopterina y neopterina del L-dopa,
(#128230) desarrollo posterior de signos de SHR. En ocasiones, los síntomas iniciales tortícolis, pie cavo LCR 5-hidroxitriptófano
son distonía en los brazos, temblor postural de la mano o lentitud de
movimientos. En general, gradual
Se observa progresión a distonía generalizada.
(Continuado)
 TABLA 1 |Continuado
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Enfermedades
Sepiapterina reductasa
deficiencia
Deficiente en DNAJC12
hiperfenilalaninemia
2-Metil-3-
hidroxibutiril-CoA
deficiencia de deshidrogenasa
Aciduria glutárica tipo 1
TRASTORNOS DE VITAMINAS, COFACTORES, METALES Y MINERALES
Receptor alfa de folato
deficiencia
Biotina-tiamina-
enfermedad de los ganglios basales
5
sensibles
pantotenato
asociado a quinasa
neurodegeneración
(PKAN)
noviembre 2020 | Volumen 11 | Artículo 582160
Deficiencia de proteína de
transferencia de alfa-tocoferol
enfermedad de wilson
Ortigoza Escobar
Gene fenotipo md Otras características clínicas Hallazgos bioquímicos Neuroimagen Tratamiento específico Referencias
(omim)
ESP La distonía y las crisis oculógiras están presentes en >65% de los pacientes. Crisis oculógira, oculomotora.↓LCR 5-HIAA,↓LCR HVA, Normal, raramente BA, DM L-dopa, 5- (49)
(#612716) Otras características comunes incluyen signos de HRS (temblor, bradicinesia, apraxia, microcefalia, ID, ↑biopterina del LCR,↑ hidroxitriptófano,
S, facies enmascarada, rigidez), coreoatetosis y ataxia. signos autonómicos, sueño dihidrobiopterina del LCR,↑ BH4
disturbios LCR Sepiapterina,↓HVA, 5-
HIAA y VMA urinarios
ADNJC12 DM progresiva con distonía prominente Nistagmo, oculógico ↑fenilalanina sérica,↓Dopamina — BH4, L-dopa y/o (50)
(#617384) crisis, hipotonía, DI, autismo y serotonina en el LCR 5-
metabolitos hidroxitriptófano
HSD17B10 Rigidez generalizada con algunas posturas distónicas a los 15 años. El temblor puede SNHL, atrofia óptica, ↑lactato sanguíneo, acidosis — Ninguno (51)
(#300438) aparecer más adelante en el curso de la enfermedad. degeneración de retina, metabólica,↑2-metil-3
nistagmo, hipertrófica hidroxibutirato urinario,↑
miocardiopatía, ID, tiglilglicina urinaria
hipotonía, S, espasticidad
GCDH DM compleja progresiva que incluye distonía y coreoatetosis. La distonía es No prosperar, Glutaricaciduria, acidosis hiperintensidades de BG, Carnitina, lisina (52)
(#231670) una secuela importante para las personas con lesión de BG. Aquellos que macrocefalia, metabólica, cetonemia, cetonuria, frontotemporal restringido/arginina-
tienen un inicio insidioso generalmente tienen una DM menos grave. hepatomegalia, S hipoglucemia atrofia, DM, dilatación de dieta rica
ventrículos laterales
FOLR1 El temblor intencional, la ataxia progresiva y el mioclono epiléptico se encuentran típicamente DI, hipotonía, microcefalia ↓Metiltetrahidrofolato del LCR Calcificación de BG, DM, ácido folínico (53)
(#613068) en el momento del diagnóstico (inicio promedio de 2 años, rango de 6 meses a 4,5 años). congénita, PN, S, licenciado en Letras
Posteriormente, los pacientes desarrollan coreoatetosis. ataques de caída sensibles a
estímulos sensoriales
SLC19A3 La distonía fue el segundo signo más común después nistagmo, Acidosis metabólica y láctica, ↓ Hiperintensidades de BG tiamina, biotina (54)
(#607483) encefalopatía. El cuestionario BFMDS se administró a oftalmoplejía, ptosis, 34 pacientes SLC19A3 con tiamina libre de LCR
encefalopatía
distonía (9,8±1,6 puntos [media 6 SEM]; rango, 0–30). Se identificaron puntuaciones más altas episódica,
en BFMDS enS,
hipotonía
pacientes que tenían antecedentes de retraso en el desarrollo y en pacientes con troncal,
aparición de la espasticidad
enfermedad antes de los 6 meses de edad. Se observó una correlación positiva, y casi significativa, entre las
puntuaciones de BFMDS y el tiempo transcurrido desde el inicio de la enfermedad hasta el inicio de la
tiamina.
PKAN2 Coreoatetosis, distonía, incluida distonía grave de apertura de la mandíbula, Retinopatía pigmentaria, atrofia Ninguno Signo del ojo del tigre, Ninguno (14)
(#234200) HRS. La distonía siempre está presente y suele ser una manifestación óptica, DI, espasticidad, BA
temprana. La distonía craneal y la distonía de las extremidades son anomalías psiquiátricas
frecuentes y pueden provocar, respectivamente, traumatismos recurrentes
en la lengua y fracturas atraumáticas de huesos largos debido a la
combinación de estrés óseo extremo y osteopenia. El dolor y la angustia
Trastornos del movimiento neurometabólico pediátrico
resultantes pueden contribuir al desarrollo del estado distónico en un ciclo
que puede ser difícil de romper.
TTPA Infancia tardía o adolescencia temprana entre cinco y 15 años Areflexia, pérdida de ↓vitamina E en la sangre,↑ Normal, CeA vitamina e (55)
(#277460) (rango de edad: 2 a 37 años) ataxia progresiva y torpeza de la propiocepción, xantelasmas, colesterol sérico, triglicéridos y
mano. Temblor de cabeza en el 40% de los casos. xantomas tendinosos beta-lipoproteína
ATP7B La afectación neurológica sigue dos patrones generales: movimiento en anillo de Kayser-Fleischer, Anemia hemolítica, Cara del signo Zinc, penicilamina, (10)
(#277900) trastornos o rigidez. hepatomegalia, cirrosis, hipoparatiroidismo,↓ Panda trientino
distonía. disfunción tubular renal, ceruloplasmina sérica,↑cobre
• Los trastornos del movimiento tienden a ocurrir antes e osteoporosis, urinario, proteinuria,
incluyen temblores, mala coordinación, pérdida del control condrocalcinosis, PN aminoaciduria, glucosuria,
motor fino, micrografía (escritura anormalmente pequeña hipercalciuria, hiperfosfaturia
y apretada), corea y/o coreoatetosis.
• Los trastornos de distonía espástica se manifiestan como facies
enmascarada, rigidez y alteración de la marcha.
(Continuado)
 TABLA 1 |Continuado
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Ortigoza Escobar
Enfermedades Gene fenotipo md Otras características clínicas Hallazgos bioquímicos Neuroimagen Tratamiento específico Referencias
(omim)

Deficiencia de SLC30A10 SLC30A10 Aunque la mayoría de los casos muestran distonía pura de cuatro extremidades que Hepatomegalia, cirrosis, NP policitemia,↑sangre BG T1W quelación (EDTA), (56)
(#613280) conduce a una marcha característica con pasos elevados (un modo de andar de manganeso,↑bilirrubina no hiperintensidades suplementación de hierro
“caminata de gallo”) y deterioro de la motricidad fina, a veces acompañado de conjugada,↑transaminasas, ↑
disartria, temblor fino y bradicinesia, un individuo afectado tiene paraparesia eritropoyetina,↓hierro,↓ferritina, ↑
espástica pura sin disfunción extrapiramidal. TIBC
Deficiencia de SLC39A14 SLC39A14 Los niños afectados presentaban pérdida de hitos del desarrollo, distonía Microcefalia, escoliosis, DI, ↑manganeso en sangre BG T1W Quelación (EDTA) (dieciséis)

(#617013) progresiva y disfunción bulbar en la infancia o la primera infancia. Hacia el espasticidad, hiperreflexia, hiperintensidades, BA,
final de la primera década, los pacientes desarrollan distonía clonus de tobillo, CEA
farmacorresistente generalizada grave, espasticidad, contracturas de las
extremidades y escoliosis, y pérdida de la deambulación independiente.
Algunos mostraron características parkinsonianas de hipomimia, temblor
y bradicinesia.
TRASTORNOS DE LOS CARBOHIDRATOS
Transportador de glucosa 1 SLC2A1 Una DM compleja se observa comúnmente y se caracteriza por ataxia, ↓glucosa en el LCR,↓lactato del LCR Normal dieta cetogénica, (13)
deficiencia (*138140) microcefalia, S, distonía y corea que puede ser continua, paroxística o
hiperreflexia, identificación triheptanoína
continuo con fluctuaciones determinadas por factores estresantes ambientales. A
menudo, el empeoramiento paroxístico ocurre antes de las comidas, durante el
ayuno o con estrés infeccioso.
Los hallazgos clínicos incluyeron los siguientes: alteración de la marcha
(89%), siendo los más frecuentes ataxia y espasticidad juntas o ataxia sola,
distonía de acción de las extremidades (86%), corea leve (75%), temblor de
acción cerebelosa (70%), no eventos paroxísticos epilépticos (28%), dispraxia
(21%) y mioclonías (16%)
Trastornos del movimiento paroxístico. Ahora se reconoce que la
6

discinesia paroxística inducida por el ejercicio y la coreoatetosis

paroxística son parte del espectro fenotípico de Glut1 DS.
Otros hallazgos asociados incluyeron paraparesia espástica
progresiva con inicio en la edad adulta temprana, ataxia leve de la
marcha, deterioro cognitivo leve a moderado y ataques epilépticos.
No está claro si estos eventos representan fenómenos epilépticos o
no epilépticos.
piruvato carboxilasa ordenador personal Se han descrito ataxia, distonía, temblor y SHR. Hepatomegalia, proximal ↑lactato en sangre, piruvato y BA, periventricular Ninguno (57)
deficiencia (#266150) acidosis tubular renal, ID, alanina, hipoglucemia,↑amoníaco quistes y
hipotonía, S, clonus de tobillo sérico, citrulina y lisina, ↑relación leucomalacia, DM,
lactato:piruvato subcortical
leucodistrofia
TRASTORNOS MITOCONDRIALES DEL METABOLISMO ENERGÉTICO
Varios ↑lactato y piruvato en sangre y BG T2W (58–61)

Trastornos del movimiento neurometabólico pediátrico

Piruvato deshidrogenasa Se han descrito distonía paroxística aislada inducida por el ejercicio y ataxia Bajo peso al nacer, Tiamina, cetogénica
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deficiencia compleja genes aislada intermitente. Inicio tardío (mediados de los treinta) microcefalia, episódica LCR,↑alanina en sangre, hiperintensidades, BA, dieta

También se han informado parkinsonismo atípico, movimientos coreiformes, estereotipias y amoníaco agenesia del cuerpo
ptosis, hipotonía, ID, S, ataxia. dismorfismo facial (menos calloso,↑lactato en
frecuente) MRS
Succinil-CoA ligasa β SUCLA2 Síndrome de distonía/hipercinesia-sordera de inicio temprano. Distonía Fallo de medro, SNHL, (85% de los ↑lactato en sangre y LCR,↑CK, BG T2W Ninguno (39)
subunidad (SUCLA2) (#612073) pacientes) oftalmoplejía, ptosis, aciduria metilmalónica, hiperintensidades, BA
deficiencia estrabismo, hipotonía, ID, aciduria metilglutacónica,
espasticidad, hiporreflexia, aminoaciduria intermitente
S, PN
Succinil-CoA ligasa α SUCGL1 Distonía (40% de los pacientes) Fallo de medro, HNS, ↑lactato en sangre y LCR, BG T2W Ninguno (62)
subunidad (SUCLG1) (#245400) hipotonía, DI hipoglucemia, aciduria hiperintensidades, BA
deficiencia metilmalónica, alteraciones
actividades del CCR mitocondrial

(Continuado)
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TABLA 1 |Continuado

Enfermedades Gene fenotipo md Otras características clínicas Hallazgos bioquímicos Neuroimagen Tratamiento específico Referencias
(omim)

L-2-hidroxiglutárico L2HGDH Se han informado distonía, ataxia y temblor intencional. HNS, atrofia óptica, ↑lisina sérica,↑suero, orina y Leucoencefalopatía Ninguno (27,63)
aciduria (#236792) estrabismo, nistagmo, ID, S LCR ácido L-2-hidroxiglutárico con cavitación, BA,
CEA
Síndrome de Leigh > 75 genes La distonía es una característica común en el síndrome de Leigh. Se han No prosperar, ↑lactato en sangre y LCR BG, cerebelo y Ninguno (22)
encontrado movimientos coreicos en el síndrome de Leigh, especialmente en oftalmoplejía, óptica tronco encefálico T2W

niños con mutaciones de 6 puntos de la ATPasa. También se han notificado atrofia, nistagmo, hiperintensidades
mioclonías en algunos pacientes. estrabismo, ptosis,
retinopatía pigmentaria
hipotonía, hipertricosis, DI,
espasticidad, hiperreflexia, S
Epilepsia mioclónica con Varios Ataxia y mioclono S, espasticidad, SNHL ↑lactato en sangre,↑piruvato CeA, atrofia de Ninguno (64)
fibras rojas irregulares genes cerebeloso superior
(MERRF) pedúnculos

Neuropatía, ataxia y MTATP6 Debilidad muscular neurogénica proximal con neuropatía sensorial, retinitis pigmentosa, Ninguno Normal, Licenciatura, CeA Ninguno (sesenta y cinco)

retinitis pigmentosa (*516060) ataxia y retinopatía pigmentaria. Los síntomas suelen comenzar con nistagmo, ID, S, PN en la
(NARP) infancia.
Síndrome de MEGDEL SERAC1 A partir de una mediana de edad de 6 meses, se observó hipotonía muscular (91%), retraso del ↑lactato en sangre, BG T2W Ninguno (39)
(#614739) crecimiento, seguido de espasticidad progresiva (82%, mediana microcefalia, SNHL, atrofia ↑transaminasas,↑AFP, hiperintensidades
inicio 5 15 meses) y distonía (82%, 18 meses). La mayoría óptica, disfunción hepática hipoglucemia, coagulopatía, central ahorradora
de los afectados nunca aprendió a caminar (68%) neonatal, hipotonía, ID, aciduria 3-metilglutacónica, ↓ putamen, BA, CeA
espasticidad, S, infecciones colesterol
recurrentes, sepsis neonatal
Deficiencia de DNAJC19 ADNJC19 Ataxia cerebelosa no progresiva Fallo de crecimiento prenatal, óptico Anemia microcítica, BG T2W Ninguno (66)
7

(#610198) atrofia, dilatada ↑transaminasas, hiperintensidades

miocardiopatía, síndrome Aciduria 3-metilglutacónica,
de QT largo, esteatosis, aciduria 3-metilglutárica
hipospadias,
criptorquidia, identificación

Mohr-Tranebjaerg TIMM8A El síndrome de sordera-distonía-neuronopatía óptica (DDON) es un SNHL, ceguera cortical, Ninguno Atrofia de BG en Ninguno (17)
síndrome (#304700) trastorno progresivo. En el adolescente pueden aparecer distonía y fracturas, espasticidad, varones mayores de
ataxia. Se ha descrito un caso de distonía rápidamente progresiva hiperreflexia, mental 40 años
que falleció a los 16 años. regresión, conductual
anormalidades

Deficiencia de CLPB CLPB Los casos graves se presentan con hiperekplexia o ausencia de No prosperar, neutropenia,↑urinario Atrofia BG, BA, CeA Ninguno (67)
(#616271) movimientos voluntarios en el período neonatal. Los casos moderados microcefalia, cataratas, ácido 2-metilglutacónico
muestran DM progresiva (ataxia, distonía y/o discinesia) de diversa hipotonía neonatal, DI,

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gravedad. espasticidad, S, infecciones

recurrentes

Deficiencia de sacsina SACS Ataxia de la marcha de aparición temprana, de leve a moderada (edad de inicio entre los Nistagmo, pie cavo, NP, Ninguno atrofia del vermis Ninguno (68)
(#270550) 16 y 18 meses de edad) (33 %), temblor (10 %) espasticidad, hiperreflexia, DI
(raro)
TRASTORNOS DE LOS LÍPIDOS

Deficiencia de enoil-coA MERC Distonía progresiva de inicio en la infancia, corea facial, Atrofia óptica, nistagmo, ↑Lactato en LCR, actividades Hiperintensidades de BG Ninguno (69)
reductasa mitocondrial (#617282) discinesias y mioclonías: edades de 1 a 6,5 años espasticidad, hiperreflexia. anormales del CCR mitocondrial

Deficiencia de ELOVL4 ELOVL4 Herencia de la EA: inicio en la edad adulta (30-40 años de edad), ataxia Nistagmo, parálisis supranuclear Ninguno CeA, atrofia pontina, Ninguno (70)
(#133190) lentamente progresiva, signos del tracto piramidal y atrofia cerebelosa y de la mirada, línea media pontina lineal
pontina detectada en la resonancia magnética, puede haber eritroqueratodermia, hiperintensidad
eritroqueratodermia. Herencia AR: paraplejía espástica, ictiosis y DI espasticidad, NP

(Continuado)
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Enfermedades Gene fenotipo md Otras características clínicas Hallazgos bioquímicos Neuroimagen Tratamiento específico Referencias
(omim)

asociado a PLA2G6 PLA2G6 PLAN abarca un continuo de tres fenotipos superpuestos: 1) PLAN de inicio Regresión psicomotora, Ninguno CeA, BA, cerebelosa (24)
neurodegeneración (*603604) infantil, correspondiente a la distrofia neuroaxonal infantil clásica, 2) PLAN hipotonía, signos del tracto corteza T2W
de inicio en la infancia correspondiente a la distrofia neuroaxonal atípica piramidal, a/hiperreflexia, S, PN hiperintensidades, delgadas

(ANAD) y 3) PLAN juvenil de inicio en la edad adulta correspondiente a la quiasma óptico, depósito
distonía relacionada con PLA2G6. -parkinsonismo. Estos pacientes presentan de hierro BG
predominantemente SHR, temblor en reposo y extremidades, distonía
oromandibular o generalizada.

Ácido graso FA2H Fenotipo variable NBIA, SPG35 (paraparesia espástica) y leucodistrofia (distonía). Atrofia óptica, nistagmo, Ninguno TCC, CeA, tronco encefálico Ninguno (15)
asociado a hidroxilasa (#612319) El inicio en la primera infancia muestra predominantemente tetraparesia oftalmoplejía externa, atrofia, WM
neurodegeneración espástica de las extremidades inferiores e inestabilidad del tronco, ataxia espasticidad, hiperreflexia, S anomalías, hierro
cerebelosa y déficits cognitivos, a menudo acompañados de trastornos del deposición en globo
movimiento. La enfermedad progresa rápidamente con pérdida de la pálido
deambulación después de una media de 7 años después del inicio de la
enfermedad.

TRASTORNOS DE ALMACENAMIENTO

hélice beta WDR45 Los individuos afectados mostraron universalmente un retraso global en el desarrollo del movimiento Ninguno Globo pálido T1W Ninguno (25)
asociado a proteínas (#300894) ocular de inicio temprano que es estático hasta la adolescencia/temprano anomalías, atrofia de retina, ID, hiperintensidades, BA,
neurodegeneración edad adulta cuando se observa un deterioro neurológico secundario S, conductual CEA
(BPAN) que incluye SHR, distonía y demencia anormalidades

sialidosis NEU1 Ataxia y mioclonías lentamente progresivas (edad de inicio: 9 Facies gruesa, SNHL, Linfocitos vacuolados, Normal Ninguno (71)
(*608272) años) nistagmo, mancha rojo cereza, proteinuria,↑orina
opacidad del cristalino, sialiloligosacaridos y
miocardiopatía, ascitis sialilglucopéptidos
8

neonatal, hepatomegalia,
esplenomegalia, inguinal
hernia, disostosis múltiple,
debilidad muscular, S, ID,
hipotonía, hiperreflexia,
hidropesía fetal
galactosialidosis CSTA Fenotipo juvenil/adulto (pacientes japoneses): mioclono y Facies gruesa, SNHL, ID, S, ↑sialiloligosacaridos en orina, Ventrículos agrandados, Ninguno (72)
(#256540) ataxia disostosis múltiple, turbidez normal de la córnea con WM hiperintensa,
ácido siálico, mancha roja cereza estriado talámico
vasculopatía, ensanchada
espacios periencefálicos
Enfermedad de Niemann-Pick NPC1 DM prominente: típicamente comienza como distonía de acción en una extremidad. Mirada supranuclear vertical y se Análisis enzimático, prueba filipina. Ninguno (12,40)
tipo C (#257220) extiende gradualmente para involucrar todas las extremidades y la zona axial. parálisis, hepatomegalia,

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NPC2
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músculos. El habla se deteriora progresivamente, con una disartria mixta, esplenomegalia, neonatal y
(#607625) disfonía. Distonía facial, orolingual y de extremidades severa, ictericia, ascitis fetal,
ataxia cerebelosa de tronco y extremidades, cataplejía gelástica. hipotonía, DI, espasticidad, S,
Curso lentamente progresivo. Edad de inicio: 10 a 14 años cataplexia, conductual
alteraciones

Acción mioclono-renal SCARB2 Inicio en la adolescencia-edad adulta joven, mioclono de acción Síndrome nefrótico, Trombocitopenia, proteinuria trombocitopenia, Ninguno (73)
síndrome de fracaso (#254900) progresiva, ataxia y temblor, ausencia de deterioro mental insuficiencia renal, S proteinuria
TRASTORNOS DE LOS PEROXISOMAS
Deficiencia de proteína transportadora SCP2 Se han descrito tortícolis espasmódica y temblor de cabeza distónico. Movimientos oculares anormales, hipergonadotrópico hiperintensidades de WM, Ninguno (74)
de esteroles-2 (*184755) descrito a los 7 años de edad así como leves signos cerebelosos con temblor de intención de hipogonadismo Lesiones en mariposa de la

azoospermia. El temblor distónico de cabeza puede ser desencadenado por protuberancia.

situaciones estresantes

(Continuado)
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TABLA 1 |Continuado

Enfermedades Gene fenotipo md Otras características clínicas Hallazgos bioquímicos Neuroimagen Tratamiento específico Referencias
(omim)

TRASTORNOS CONGÉNITOS DE LA GLICOSILACIÓN

Fosfomanomutasa 2 PMM2 Ataxia cerebelosa prominente con hipotonía muscular Hidrops fetal no inmune, ID, ↑transaminasas, olivopontocerebeloso Ninguno (41)
deficiencia (#212065) generalizada, distonía generalizada o segmentaria/multifocal, hipotonía, S, trombocitosis,↓IgA,↓IgG, ↓cu, hipoplasia, CeA
coreoatetosis. También se han descrito estereotipias y hiporreflexia, episodios similares a un ↓Fe,↓zinc,↓colesterol, ↓
temblores. accidente cerebrovascular, NP, anormal albúmina,↓factor XI,
tejido graso subcutáneo ↓antitrombina III, TIFT anormal
distribución, pezones invertidos, (patrón tipo 1), proteinuria,
contracturas articulares, tiempo de protrombina
hepatomegalia, síndrome prolongado, hipergonadotrópico
nefrótico, miocardiopatía, hipogonadismo, hipotiroidismo
retinitis pigmentosa,
nistagmo, microcefalia, retraso
del crecimiento

ST3GAL5-CDG ST3GAL5 Parálisis cerebral coreoatetoide y distónica, inicio de mioclono No prosperar, Ninguno BA difusa Ninguno (75,76)
(*604402) sobresaltado entre 2 semanas y 3 meses antes de las convulsiones GTCS microcefalia, sordera,
atrofia óptica, DI, S,
hipotonía
Esteroide 5 alfa-reductasaSRD5A3 3 Ataxia cerebelosa de inicio temprano (inicio antes de los 3,5 años de edad) DI, hipotonía ↑transaminasas,↓IGF1, ↓IGFBP3, Polimicrogiria o Ninguno (77)
deficiencia (*611715) anemia microcítica, defectos de vermis cerebeloso
coagulación, hipoplasia
deficiencia de antitrombina III,
TIFT anormal (patrón tipo 1)
GOSR2-CDG GORS2 Ataxia de aparición temprana (en promedio a los 2 años de edad), mioclonías de ID leve, S, escoliosis ↑CK Normal Ninguno (78)
(#614018)
9

acción y convulsiones mioclónicas (comienzo en promedio a los 6,5 años), temblor de

reposo. Episodios transitorios de deterioro motor desencadenados por infección y
fiebre.

N-glicanasa 1 NGLY1 Todos los individuos afectados exhibieron coreoatetosis, distonía, ID, NP, S, hipotonía, ↑transaminasas,↑AFP,↑lactato en Normal a BA, DM o Ninguno (79)
deficiencia (*610661) mioclono y temblor de acción. Estos movimientos fueron más severos microcefalia sangre, orina anormal Virchow prominente
en individuos más jóvenes. oligosacáridos, TIFT normal, Espacios Robin
análisis de N-glicanos normal

Esta tabla incluye 47 de los 231 EIM identificados en los que la DM suele ser un síntoma principal, ya sea por la frecuencia o por la gravedad con la que aparecen. Los IEM tratables se incluyen en esta tabla.
Una, ataxia; AAV, virus adenoasociado; AFP, alfafetoproteína; BA, atrofia cerebral; BG, ganglios basales; CA: coreoatetosis; CeA, atrofia cerebelosa CK, creatina quinasa; D, distonía; DM: mielinización retardada; 5-HIAA, ácido 5-hidroxiindolacético; SHR:
síndrome rígido hipocinético; 5HTP, 5-hidroxitriptófano; HVA, ácido homovanílico; DI, discapacidad intelectual; M, mioclono; MHPG, 3-metoxi-4-hidroxifeniletilenglicol; 3-OMD, 3-orto-metildopa; NP: neuropatía periférica; CCR, complejo S de la cadena
respiratoria, convulsiones; HNS: pérdida auditiva neurosensorial; T, temblor; TCC, cuerpo calloso delgado; TIBC, capacidad total de fijación de hierro; TIFT: prueba de enfoque isoeléctrico de transferrina; VMA, ácido vanilil mandélico; WM, sustancia
blanca.

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FIGURA 2 |Un algoritmo propuesto para el diagnóstico de errores congénitos del metabolismo en los trastornos del movimiento de inicio en la infancia. Los pasos más importantes de este
algoritmo son el paso 1 "Señales de alerta para los IEM" y el paso 6 "Repensar los IEM tratables". Es importante resaltar que siempre se deben tener en cuenta los IEM tratables. La
racionalización de los diferentes pasos se desarrolla en el texto del artículo.

síntomas que deberían indicar que un IEM puede producir un
MD en particular. Algunos de estos signos y síntomas son (3,4
,81):
1) Cuadro clínico difuso con varios signos neurológicos y no
neurológicos,
2) Combinación de diferentes DM (ataxia más distonía, distonía
más parkinsonismo, corea más distonía y mioclono con
cualquier otro DM o signo neurológico o no neurológico,
excepto convulsiones),
3) Inicio agudo o subagudo, especialmente si el inicio está asociado
con encefalopatía/coma o si el inicio es precipitado por una

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enfermedad febril concurrente, inanición, agotamiento físico o después de
una ingestión rica en proteínas,
4) Inicio insidioso en un paciente con múltiples manifestaciones
no sistémicas previas,
5) Consanguinidad y/o patrón de herencia recesivo o ligado al
cromosoma X,
6) Hallazgos neurorradiológicos distintivos, por ejemplo, anomalías de los
ganglios basales, afectación de la sustancia blanca (hipomielinización/
leucoencefalopatía) o atrofia cerebelosa.
7) DM atípica o progresivamente anormal que no responde al
tratamiento estándar, y
8) DM que no se explican por etiologías clásicas (p. ej., lesión
cerebral estructural, trastornos infecciosos/parainfecciosos o
autoinmunes, DM tóxica o inducida por fármacos y otras DM
genéticas o neurodegenerativas bien conocidas, etc.).
PASO 2. CARACTERIZAR EL
FENOTIPO MD Y OTROS
NEUROLÓGICO Y
SIGNOS NO NEUROLÓGICOS
Signos neurológicos
Trastorno del movimiento
Fenomenología de la DM
No es de extrañar que este sea el paso más importante del
algoritmo y también el que puede ofrecer mayor dificultad. La
caracterización del DM debe estar en línea con las definiciones de
Sanger et al., y reforzarse en la propia experiencia del médico (6).
En la medida de lo posible es de suma importancia contar
también con la valoración de un experto en medicina pediátrica.
De manera sencilla se debe determinar:
1. Si el niño presenta exceso de movimiento no deseado
(movimientos hipercinéticos) se clasificará teniendo en cuenta
las definiciones de distonía, corea, mioclono, temblor y
estereotipias bastante detalladas por Sanger et al. (6). La
definición de ataxia no está incluida en este último; en
consecuencia, se utilizará esta definición:
a. Ataxia: consiste en la descomposición del movimiento debido a la
interrupción de la ejecución coordinada normal de un movimiento
voluntario. Los signos frecuentemente asociados de ataxia son
dismetría, disdiadococinesia, temblor intencional, hipotonía, marcha
amplia o incapacidad para caminar en tándem. La ataxia cerebelosa
de inicio temprano consiste en un gran grupo de pacientes con
trastornos raros, que manifiestan ataxia cerebelosa sintomática
antes de los 25 años (82).
Cabe señalar que los tics no se asocian habitualmente con los IEM,
por lo que no se han incluido en este artículo, a pesar de que se
han reportado pocos casos de pacientes con tics en los siguientes
IEM: Enfermedad de Lesch-Nyhan (83), lipofuscinosis ceroide
neuronal juvenil (84), neurodegeneración asociada a pantotenato
quinasa (85), enfermedad de Wilson (86), enfermedad POLG (87),
manosidosis (88),Acogedor-neurodegeneración asociada (89) y
enfermedad de la orina por jarabe de arce (90).
2. Si el niño presenta movimientos disminuidos (hipocinesia) y
lentos (bradicinesia), rigidez o temblor en reposo. Estos son
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todos los signos de parkinsonismo o síndrome rígido hipocinético.
Estos signos normalmente no aparecen todos al mismo tiempo en
un niño, por lo que el síndrome suele ser "incompleto" (7). El
diagnóstico de SHR limita en gran medida los posibles IEM. En este
caso, resulta de gran ayuda observar las recomendaciones
realizadas por García-Cazorla et al. separar las etiologías según la
edad de inicio (7). La HRS a partir de edades muy tempranas (<2
años) puede guiarnos al diagnóstico de defectos del
neurotransmisor monoamina, enfermedades mitocondriales o
Neurodegeneración con trastornos de Acumulación Cerebral de
Hierro. Por el contrario, el SHR iniciado en niños mayores de 2
años, nos puede orientar además de los anteriormente
mencionados en los siguientes trastornos: Enfermedad de Wilson (
10), deficiencia de GLUT-1 (13), Niemann-Pick tipo C (12),
enfermedad de Gaucher (27), trastornos por acumulación de
manganeso (dieciséis,56), aciduria glutárica tipo 1 (52),
encefalopatía de Celia (91), gangliosidosis (26) y xantomatosis
cerebrotendinosa (9). Aunque cabe señalar que el SHR
generalmente aparece predominantemente en las etapas iniciales
de los defectos del neurotransmisor monoamino o trastornos
mitocondriales, emergiendo más tarde en el resto de EMI.
En virtud de la respuesta al tratamiento, es importante destacar un grupo
muy importante de IEM tratables que se presentan frecuentemente con
SHR: los trastornos de los neurotransmisores monoaminérgicos. Los
fenotipos clínicos de estos IEM son predominantemente neurológicos y los
síntomas son similares a otros trastornos neurológicos infantiles, como la
parálisis cerebral, la encefalopatía isquémica hipóxica o las encefalopatías
epilépticas; como resultado, los trastornos de los neurotransmisores
monoaminas no se reconocen y, a menudo, se diagnostican
erróneamente. La marcada variación diurna de los síntomas motores
(hipotonía axial y alteraciones de la marcha) y DM (distonía, SHR,
discinesia/corea, temblor y, menos comúnmente, mioclono) son a menudo
prominentes junto con la disfunción autonómica (sudoración,
hipersalivación, congestión nasal y desregulación de la temperatura). . El
fenotipo detallado de la DM, otras características clínicas, así como los
hallazgos bioquímicos y las neuroimágenes de los trastornos del
neurotransmisor monoamina aparecen entabla 1. El diagnóstico oportuno
es fundamental, considerando que muchos responden al tratamiento y
que la terapia adecuada es curativa en algunos trastornos. Por el
contrario, la notable respuesta a la L-dopa de cualquier DM no
diagnosticada de inicio en la infancia también debería guiarnos hacia este
grupo de IEM (8).
Comúnmente un niño afectado por un IEM presenta más de un tipo de
DM. Para seguir el algoritmo de seis pasos propuesto, deberíamos tener
en cuenta todos los DM que podamos identificar independientemente de
que siempre tendremos más en cuenta: (1) el DM más destacado en el
paciente o (2) el menos frecuente. (más específico) MD en todos los casos.
En este sentido, las enfermedades que muestran mioclonías o SHR son
menos numerosas, limitando en el mejor de los casos nuestras opciones
diagnósticas. Una lista de IEM tratables según la DM que presentan
aparece enTabla complementaria 3.
Edad de inicio de la DM y tipo de inicio
En algunos casos, la DM comienza antes en el período prenatal o
neonatal. Con respecto a bebés y niños, hay muchos IEM que
presentan MD y que pueden debutar en estos grupos.
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TABLA 2 |IEM que presentan DM por edad de inicio.

Prenatal neonatal Infancia y niñez Adolescencia y edad adulta

• Enfermedad de Gaucher atípica • Hiperekplexia o hiperexcitabilidad: La mayoría de los IEMS que presentan DM • Ataxia de inicio en la edad adulta:

debida a la saposina C SUOX - Deficiencia aislada de sulfito
deficiencia (92) oxidasa (95)
• Encefalopatía por glicina ( • Ausencia de movimientos voluntarios o
93,94) SHR: trastorno de aciduria 3-
metilglutacónica CLPB (67), deficiencia
de ADSL adenilosuccinato liasa (96) y
deficiencia de PC piruvato carboxilasa (
97)
• Espasmos mioclónicos: GLDC y AMT -
encefalopatía por glicina (93,94)
• Temblor, nerviosismo, distonía: HTRA2
aciduria 3-metilglutacónica tipo 8 (98)
comienzan en este grupo de edad.
Inicio antes de los 2 años de edad: trastornos
del metabolismo de las purinas y la creatina (42
,43) trastornos de los neurotransmisores,(44–
49) propiónico (99) y acidemia metilmalónica, (
100) aciduria glutárica tipo 1, (52) trastornos
del metabolismo de la cobalamina, (38)
deficiencia de biotinidasa, (101) trastornos del
manganeso (SLC39A8), (102) deficiencia de
GLUT-1, (13) trastornos mitocondriales (incluido
el síndrome de Leigh), (22) Deficiencia de
SNX14,(20) enfermedad CLN14, (40) Pica
Niemann tipo C,
(12–40) Sialidosis, (71) PMM2-CDG (41) y
otros trastornos congénitos de la
glicosilación. (75–79)
Deficiencia de 3-metilglutaconil-CoA
hidratasa, (103) Deficiencia de 3-
fosfoglicerato deshidrogenasa (104),
deficiencia de γ-glutamilcisteína sintetasa, (
105) Deficiencia de OPA1, (106) deficiencia
de elongasa 4 de ácido graso de cadena
muy larga, (70) deficiencia de elongasa 5 de
ácido graso de cadena muy larga, (107)
abetalipoproteinemia, (108) coproporfiria
hereditaria, (109) y DM compleja (temblor,
ataxia, mioclonías, discinesias periorales)
deficiencia de catepsina F, (110) (mioclono,
ataxia cerebelosa, parkinsonismo)
Lipofuscinosis ceroide neuronal tipo 4 (tipo
Parry) (23)

Cabe señalar que muchos IEM que presentan DM no tienen una edad de aparición específica, por lo que normalmente este parámetro puede no ser extremadamente valioso para evaluar un caso particular.

de edades, por lo que el criterio aislado de edad de inicio no será útil
para diferenciar entre los distintos EIM. Si bien, hay algunos IEM que
presentan DM con frecuencia antes de los 2 años de edad. Muchas
DM en IEM tienen un inicio en la edad adulta, independientemente de
numerosos casos con síntomas no neurológicos no específicos ya en
la infancia o la adolescencia (Tabla 2).
Las DM que aparecen de forma aguda, asociadas o no a
encefalopatía, generalmente son causadas por enfermedades que se
consideran emergencias médicas. En los casos en los que el inicio de
la DM coincide con una descompensación metabólica, se produce
varias veces una lesión aguda de los ganglios basales o de la corteza
cerebral, en la mayoría de los casos acompañada de encefalopatía/
coma, como suele ocurrir en el síndrome de Leigh (22), aciduria
glutárica tipo 1 (52), acidemia propiónica (99), y otras acidurias
orgánicas o trastornos mitocondriales. La lesión de los ganglios
basales también puede ocurrir con la aparición tardía de la DM como
en la deficiencia de β-cetotiolasa (111). En los IEM restantes, muy a
menudo no hay un inicio claro del trastorno de DM.
En un gran número de estas enfermedades existe un desencadenante
identificable como por ejemplo: fiebre [ataxia: enfermedad de la orina con
jarabe de arce (112), ataxia episódica tipo 6 (113), fenotipos más leves de
encefalopatía por glicina (93,94), y GORS2-CDG (78), distonía: deficiencia de
β-cetotiolasa (111) y deficiencia de enoil-CoA hidratasa 1 de cadena corta
mitocondrial (114)], ayuno o fiebre [(DM compleja: deficiencia de GLUT1 (13
)], ejercicio [(ataxia o distonía: deficiencia de enoil-CoA hidratasa 1 de
cadena corta mitocondrial (114), deficiencia del complejo piruvato
deshidrogenasa (58–61)] y exposición al plomo [ataxia: coproporfiria
hereditaria (109)]. En otros casos, el desencadenante suele ser más sutil,
como situaciones estresantes y temblor de cabeza distónico en la
deficiencia de proteína transportadora de esteroles-2 (74) o bien
enfermedades febriles menores y breves episodios de ataxia en la
citrulinemia (115).
No obstante, el estado distónico es una emergencia médica
rara y potencialmente mortal. Se ha descrito en los siguientes
IEM: Enfermedad de Wilson (116), neurodegeneración asociada a
pantotenato quinasa (117–120), deficiencia de l-aminoácido
descarboxilasa aromática (AADC) (45) ySLC6A3dopamina
síndrome de deficiencia del transportador (121). El manejo se ajusta a las
características y complicaciones de cada paciente. El uso de planes de
acción para la distonía puede facilitar la intervención o evitar la progresión
al estado distónico. Uno de estos planes ha sido descrito en detalle por
Allen et al. (122). Si el estado refractario distónico persiste a pesar del
tratamiento farmacológico, se requiere la consideración temprana de
baclofeno intratecal o estimulación cerebral profunda.
Finalmente, durante el tratamiento también pueden aparecer DM
involuntarias, por ejemplo temblores con la administración de
vitamina B12.
Distribución MD
Las DM focales en los IEM son raras y generalmente se asocian
con lesión radiológica asimétrica. Las DM multifocales o
segmentarias se han descrito en: distonía: PMM2-CDG (41),
mioclono: piridoxamina 5′-deficiencia de fosfato oxidasa (123) y
episodios de hemipléjico: ataxia episódica tipo 6 (113) y MELAS (
124). En el resto de IEM la distribución de la DM suele ser
generalizada. En este contexto, la distribución de DM no es muy
útil para guiar el diagnóstico.
Por el contrario, en determinados pacientes, la distribución puede
resultar muy útil, como en el caso de la distonía oromandibular que
se observa en sólo unos pocos IEM: deficiencia de creatina cerebral (
43), distonía sensible a dopa GCDH1 (48),PLA2G6-neurodegeneración
asociada (24),Acogedor-neurodegeneración asociada (125),CP-
aceruloplasminemia (126), fucosidosis (127), hipermanganesemia
debido aSLC39A14 (dieciséis), CLN3 (128), gangliosidosis GM1 (26),
TIMM8A-Síndrome de sordera-distonía-neuronopatía óptica (17), y
enfermedad de los ganglios basales sensible a biotina-tiamina (54).
De manera similar, el temblor de cabeza distónico observado en
AFG3L2-Ataxia espinocerebelosa tipo 28 (129),GBA2-Paraplejía
espástica autosómica recesiva tipo 46 (130),PEX6-Deficiencia de
peroxina 6 (131),PEX16-Deficiencia de peroxina 16 (132), enfermedad
de Niemann Pick tipo C (12),NAXE-Deficiencia de NAD(P)HX epimerasa
(133),TTPA-deficiencia de vitamina E (55), ySCP2-portador de esteroles

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TABLA 3 |IEM que presentan DM paroxística.

Ataxia distonía Corea discinesia

• Deficiencia del complejo piruvato • Deficiencia de SLC2A1-GLUT1 (13) • OTC: ornitina • ABAT-GABA transaminasa
deshidrogenasa (58–61) • Deficiencia de enoil-CoA hidratasa 1 de transcarbamilasa deficiencia (139)
• Deficiencia de BTD-biotinidasa (101) cadena corta mitocondrial de ECHS1 ( deficiencia (137,138) • ALDH5A1-Succínico semialdehído
• Enfermedad de Hartnup (134) 114) Deficiencia de deshidrogenasa (140)
• Encefalopatía GLDC y • Deficiencia de HIBCH-3- • PARK2-Deficiencia de Parkin (141)
AMT-glicina (93,94) hidroxiisobutiril-CoA hidrolasa (136)
• HTD-Tirosinemia tipo III (135) • Deficiencia del complejo piruvato
• Deficiencia de SLC2A1-GLUT1 (13) deshidrogenasa (58–61)

deficiencia de proteína-2 (74) proporciona una excelente pista para el
diagnóstico de los IEM.
Patrón temporal MD
En la mayoría de los EMI, como era de esperar, la DM se presentó de
forma persistente y continua, por lo que el patrón temporal no suele
aportar beneficios diagnósticos. Por el contrario, es muy útil en un
grupo restringido de IEM que presentan DM paroxística o
intermitente (Tabla 3), así como los trastornos de los
neurotransmisores monoaminérgicos, en los que se produce una
fluctuación diurna muy característica de los síntomas: los síntomas
motores, incluida la DM, se vuelven más prominentes por la noche y
mejoran después de dormir.
C. Vómitos, hepatomegalia, cirrosis, esplenomegalia,
pseudoobstrucción intestinal y pancreatitis.
d. Miocardiopatía y síndrome de QT largo
mi. Infecciones frecuentes,
F. Acidosis tubular renal, insuficiencia renal, nefrolitiasis, síndrome
nefrótico y glomeruloesclerosis
gramo. Otros: gota, anomalías del cabello (tricorrexis
nodosa), hipotermia episódica, piel (cabello rubio,
dermatitis fotosensible, eccema, dermatitis seborreica,
alopecia, xantelasmas, xantomas, leiomiomas cutáneos,
etc.), retraso en la dentición, apneas y anomalías
esqueléticas. (escoliosis, osteoporosis, condrocalcinosis,
disostosis múltiple, etc.), etc.

El fenotipo de la DM, así como los signos neurológicos y no

Otros signos neurológicos
En el segundo paso se completa la evaluación neurológica con
otros signos y síntomas que pueden orientar el diagnóstico. Se
tendrán en cuenta los siguientes signos y síntomas:
a. Discapacidad intelectual o retraso en el desarrollo, regresión
cognitiva, rasgos autistas, conducta autolesiva
b. Tono muscular y reflejos osteotendinosos: hipotonía, signos
piramidales o espasticidad e hipo/hiperreflexia
C. Encefalopatía episódica/coma
d. Convulsiones o encefalopatía epiléptica.
mi. Microcefalia/Macrocefalia
F. Miopatía, contracturas, polineuropatía o pie cavo
gramo. Atrofia óptica, nistagmo, ptosis, crisis oculógiras, apraxia
oculomotora, ectopia lenticular, glaucoma, estrabismo,
retinitis pigmentosa, degeneración de la retina, distrofia
coriorretiniana, mancha roja cereza, parálisis supranuclear de
la mirada, oftalmoplejía y cataratas.
h. Pérdida auditiva neurosensorial (HNS).
Es imprescindible destacar que en la exploración oftalmológica se pueden
encontrar numerosos signos, que habitualmente son más o menos
específicos y pueden ayudar enormemente a orientar el diagnóstico del
niño.
Signos no neurológicos
Por lo tanto, en la medida de lo posible, se considerarán estos signos y
síntomas no neurológicos durante la evaluación de un paciente con IEM:
a. Facies dismórfica o tosca
b. Retraso del crecimiento intrauterino (RCIU), hidrops fetalis, retraso
del crecimiento posnatal o baja estatura
neurológicos de cada IEM aparecen en la Tabla
complementaria 1. Algunos de los síntomas no neurológicos
son muy específicos de ciertos IEMS y pueden ayudar aún
más en el proceso de diagnóstico.
PASO 3. INVESTIGACIÓN BIOQUÍMICA Y
NEUROIMAGEN
El ochenta y ocho por ciento de los 231 IEM con DM se pueden
detectar mediante pruebas bioquímicas en sangre, orina, heces,
fibroblastos o LCR. No obstante, el diagnóstico en el resto de IEM sólo
se realizará mediante pruebas genéticas. Las pruebas a solicitar son
heterogéneas y variarán en función de la DM asumida y del interés en
excluir determinadas enfermedades. Se han considerado pruebas de
primer y segundo nivel para cada médico de cabecera con el fin de
priorizar el diagnóstico de enfermedades tratables (verTabla 4). En
los ensayos de segundo nivel se han incluido análisis bioquímicos
más especializados o menos habituales (actividades enzimáticas,
porfirinas, etc.). Sin embargo, algunas pruebas de segundo nivel
deben considerarse al inicio del proceso de diagnóstico si la sospecha
de una enfermedad en particular es muy alta. Como era de esperar,
esta lista de pruebas bioquímicas es más amplia para pacientes con
ataxia, la DM más frecuente en pacientes con IEM y la que tiene más
etiologías posibles, mientras que la lista se vuelve más restringida
para pacientes con mioclonías y síndrome hipocinético-rígido.
La confirmación posterior de una enfermedad definitiva se puede
realizar mediante pruebas bioquímicas o genéticas adicionales. En muchos
países donde existe dificultad para realizar pruebas bioquímicas, las
pruebas genéticas deberían realizarse más temprano que tarde. A

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TABLA 4 |Pruebas bioquímicas mínimas para diagnosticar IEM tratables según el DM en particular.
Ataxia
• Sangre: 1er nivel: hemoglobina, reticulocitos, hemograma, ASAT/ALAT, glucosa, ácido
úrico, urea, creatina, compuestos guanidino, amoníaco, lactato, piruvato, glutatión,
aminoácidos, ácido orótico, homocisteína total, acilcarnitinas, ácido metilmalónico. ,
vitamina B12, folato, pirofosfato de tiamina, vitamina E, cobre, ceruloplasmina, ferritina,
manganeso, VLCFA, sialotransferrinas, CoQ10, acetoacetato, esteroles. Segundo nivel:
galactosa-1-P, actividad de la enzima GALT, actividad de la enzima TPP1, análisis de la
enzima beta-glucosidasa, análisis de la enzima arilsulfatasa A, análisis de la enzima alfa-
manosidasa, porfobilinógeno, ácido aminolevulínico, porfirinas, ácido fitánico, ácido
pristánico, plasmalógenos
• Orina: 1er Nivel: ácido úrico, purinas y pirimidinas, creatina, compuestos
guanidino, ácidos orgánicos, tiosulfato, sulfitos, cobre, acetoacetato,
sulfatida, oligosacáridos, ácido pipecólico 2do Nivel: porfobilinógeno,
ácido aminolevulínico, porfirinas,
• LCR: 1er nivel: neurotransmisores, aminoácidos, 5-metil-THF, tiamina libre, ácido
pipecólico, glucosa, lactato, proteínas,
• Fibroblastos: 2.º nivel: NADHX cíclico
• Heces: 2do nivel: porfirinas
* Encefalopatía de Celia
Coreoatetosis
• Sangre: 1er nivel: hemograma, ASAT/ALAT, glucosa, lactato, piruvato, ácido úrico, creatina,
compuestos guanidino, prolactina, aminoácidos, pterinas, purina, homocisteína total,
cobre, ceruloplasmina, acilcarnitinas, ácido metilmalónico, folato, esteroles, acetoacetato.
2do nivel: galactosa-1-P, actividad de la enzima GALT, actividad de la enzima TPP1
• Orina: 1er Nivel: glucosa, lactato, purina y pirimidinas, compuestos
guanidino, pterinas, ácidos orgánicos, sulfitos, cobre, acetoacetato.
• LCR: 2.º nivel: aminoácidos, neurotransmisores, pterinas, 5-metil-THF, ácido
pipecólico
Mioclono
• Sangre: 1er Nivel: hemograma, glucosa, ASAT/ALAT, urea, prolactina, cobre,
ceruloplasmina, amoníaco, aminoácidos, ácidos oróticos, homocisteína total, AASA,
ácido pipecólico, CoQ10, esteroles. 2do nivel: análisis de la enzima beta-glucosidasa,
actividad de la enzima TPP1
• Orina: 1er nivel: cobre, aminoácidos, ácido orótico, pterinas, AASA, ácido pipecólico
• LCR: 2do nivel: glucosa, lactato, neurotransmisores, pterinas, PLP, AASA,
ácido pipecólico
* Encefalopatía de Celia
Se han sugerido pruebas bioquímicas de primer y segundo nivel según cada médico de cabecera. Como era de esperar, las pruebas bioquímicas mínimas son más extensas en la ataxia y la distonía, las DM más
frecuentes. *Encefalopatía de Celia: la deficiencia de BSCL2 requiere pruebas genéticas.
Un aspecto vital en el estudio bioquímico de un paciente es conocer
en todo momento las enfermedades que se han descartado con las
pruebas solicitadas y, por tanto, realizar un plan más pensado para
cada paciente. Un abordaje alternativo y en ocasiones controvertido
es la realización temprana de la punción lumbar en un paciente con
DM. La punción lumbar se incluye periódicamente en la evaluación
inicial de todos los niños con DM, sobre todo cuando no hay
disponibilidad rápida de pruebas genéticas. Esta actitud es correcta
salvo que exista una hipótesis de diagnóstico diferencial en la que no
se considere necesaria la punción lumbar. Por lo tanto, el análisis del
líquido cefalorraquídeo en los IEM que presentan DM es esencial y
debe considerarse como una investigación bioquímica de primer
nivel, especialmente en casos de ataxia, distonía o SHR, teniendo en
cuenta la necesidad del diagnóstico preciso de ciertos IEM
(neurotransmisor monoamino). trastornos, deficiencia de GLUT-1,
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distonía
• Sangre: 1er Nivel: hemograma, ASAT/ALAT, glucosa, ácido úrico, creatina,
compuestos guanidino, prolactina, aminoácidos, pterinas, homocisteína total,
lactato, piruvato, acilcarnitinas, ácido metilmalónico, pirofosfato de tiamina, ácido
pipecólico, AASA, cobre, ceruloplasmina, ferritina, manganeso, sialotransferrinas,
CoQ10, acetoacetato, esteroles, VLCFA. Segundo nivel: galactosa-1-P, actividad de
la enzima GALT, actividad de la enzima TPP1, análisis de la enzima beta-
glucosidasa, análisis de la enzima arilsulfatasa A,
• Orina: 1er Nivel: ácido úrico, purinas y pirimidinas, creatina, compuestos guanidino,
pterinas, ácidos orgánicos, tiosulfato, ácido pipecólico, AASA, sulfitos, cobre,
acetoacetato, sulfatida,
• LCR: 1er nivel: neurotransmisores, pterinas, tiamina libre, PLP, ácido pipecólico,
AASA, glucosa, lactato, proteínas,
* Encefalopatía de Celia
Temblor
• Sangre: 1er Nivel: hemograma, glucosa, prolactina, ASAT/ALAT, cobre,
ceruloplasmina, ferritina, manganeso, aminoácidos, acilcarnitinas, AASA, ácido
pipecólico, CoQ10, acetoacetato, esteroles. Segundo nivel: galactosa-1-P, actividad
de la enzima GALT, análisis de la enzima beta-glucosidasa
• Orina: 1er nivel: cobre, pterinas, ácidos orgánicos, AASA, ácido pipecólico,
acetoacetato
• LCR: 2.º nivel: glucosa, lactato, neurotransmisores, pterinas, 5-metil-THF, PLP, AASA,
ácido pipecólico
* Encefalopatía de Celia
HORAS
• Sangre: 1er Nivel: Hemograma, glucosa, ASAT/ALAT, prolactina, cobre, manganeso,
ceruloplasmina, ferritina, ácido úrico, homocisteína total, aminoácidos,
acilcarnitinas, esteroles. 2do nivel: galactosa-1-P, actividad de la enzima GALT,
análisis de la enzima betaglucosidasa
• Orina: 1er nivel: cobre, purinas, pterinas, ácidos orgánicos, sulfitos.
• LCR: 1er nivel: glucosa, lactato, neurotransmisores, pterinas, 5metil-THF,
ácido pipecólico
etc.) con el consiguiente establecimiento de un tratamiento específico (8,13
).
En este apartado es necesario comentar los programas de cribado neonatal
ya que muchos pacientes son diagnosticados ahora incluso antes de presentar
síntomas neurológicos o no neurológicos. El objetivo principal de los programas
de detección neonatal es diagnosticar tempranamente los trastornos genéticos,
permitiendo que el tratamiento comience antes de que aparezcan los síntomas.
La cuantificación de aminoácidos y acilcarnitinas en gotas de sangre seca (DBS)
mediante MS/MS permite la detección simultánea de más de 30 trastornos
metabólicos, incluidos aquellos asociados con el metabolismo de aminoácidos,
ácidos orgánicos y ácidos grasos. Otros trastornos detectados mediante
diferentes técnicas, por ejemplo, galactosemia, deficiencia de biotinidasa,
enfermedad de Pompe y mucopolisacaridosis tipo I, ahora se incluyen en
algunos programas de NBS. En un estudio de Navarrete et al., el diagnóstico
14 noviembre 2020 | Volumen 11 | Artículo 582160
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TABLA 5 |Hallazgos radiológicos en IEM con DM.
resonancia magnética normal
Fosforribosil
pirofosfato
sintetasa 1
superactividad
acidemia isovalérica
Encefalopatía por glicina xantomatosis
debida a
Deficiencia de aminometiltransferasa Deficiencia de cofactor de molibdeno Deficiencia de
SLC39A14
Imerslund-Gräsbeck
síndrome
enfermedad cblC
Transportador de glucosa 1
deficiencia
La encefalopatía de Celia.
Alfa-tocoferol
transferir proteína
deficiencia
Coproporfirinógeno
deficiencia de oxidasa
holocarboxilasa
deficiencia de sintetasa
Tirosina hidroxilasa
deficiencia
L-aminoácido aromático
15
descarboxilasa
deficiencia
transportador de dopamina
deficiencia
Dopamina-serotonina
transporte vesicular
defecto
Autosómica recesiva
GTP ciclohidrolasa I
deficiencia
Dominante autosómico
Deficiencia de GTPCH
Sepiapterina reductasa
deficiencia
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Deficiente en DNAJC12
hiperfenilalaninemia
Dependiente de piridoxina
epilepsia
Deficiencia de PNPO
Deficiencia de COQ6
Los IEM con neuroimagen probablemente normal se han separado de aquellos con neuroimagen patológica. Se han propuesto seis áreas de evaluación: cerebro, cerebelo, cuerpo calloso, sustancia blanca, ganglios basales y otras áreas. Algunos patrones de neuroimagen
pueden ser muy sugestivos de un grupo de IEM, como las hiperintensidades de los ganglios basales T1W en los trastornos del manganeso.
Ortigoza Escobar
Cerebro Cerebelo Cuerpo calloso materia blanca Ganglios basales Otros
ATROFIA CEREBRAL: CEREBELO CORPUS DELGADO MIELINACIÓN RETARDADA: HIPERINTENSIDADES T2W: PICO DE CREATINA EN MRS: Deficiencia
Deficiencia del transportador de creatina ATROFIA: CALLOSO: Guanina hipoxantina guanidinoacetato del transportador de creatina
Síndrome de Imerslund-Gräsbeck Deficiencia de proteína Guanina hipoxantina Deficiencia de fosforribosiltransferasa Deficiencia de metiltransferasa
Enfermedad de Gaucher trifuncional CAD deficiencia de Deficiencia del transportador de creatina Deficiencia de ornitina ↑PICO DE LACTATO EN MRS:
cerebrotendinoso enfermedad de Gaucher fosforribosiltransferasa Deficiencia de metilmalonil-CoA epimerasa transcarbamilasa Deficiencia del complejo piruvato
cerebrotendinoso transportador de creatina etilmalónico deshidrogenasa
Deficiencia de SLC39A14 xantomatosis deficiencia Aciduria glutárica tipo 1 Deficiencia del encefalopatía Deficiencia de tiamina pirofosfoquinasa
enfermedad de Gaucher cofactor de molibdeno Adrenoleucodistrofia acidemia isovalérica Enfermedad de los ganglios basales sensibles a
La encefalopatía de Celia. cofactor de molibdeno cofactor de molibdeno ligada al cromosoma X Trastornos del Metilmalonil-CoA biotina-tiamina
Deficiencia del receptor alfa de folato (GPHN) deficiencia espectro de Zellweger Adrenoleucodistrofia deficiencia de epimerasa Deficiencia del transportador mitocondrial de
Piruvato deshidrogenasa Deficiencia de COQ2 L-aminoácido aromático ligada al cromosoma X Alfamanosidosis Aciduria glutárica tipo 1 pirofosfato de tiamina
deficiencia compleja Deficiencia de COQ8A deficiencia de descarboxilasa Deficiencia de beta-cetotiolasa
Trastornos del espectro de Zellweger Receptor alfa de folato Deficiencia de dihidrofolato reductasa Piruvato deshidrogenasa EDEMA CORTICAL Y SUBCORTICAL
Deficiencia de biotinidasa deficiencia AUSENTE/HIPOPLASIA Malabsorción hereditaria de folato deficiencia compleja DURANTE LA DESCOMPENSACIÓN:
Deficiencia de arginasa Transferencia de alfa-tocoferol CUERPO CALLOSO: Deficiencia de sepiapterina reductasa tiamina Deficiencia de ornitina transcarbamilasa
Deficiencia del transportador deficiencia de proteínas Encefalopatía por glicina Deficiencia de 6-piruvoil-tetrahidropterina pirofosfoquinasa Enfermedad de la orina con jarabe de arce
de ornitina mitocondrial ADN: debido a sintasa deficiencia Deficiencia de argininosuccinato sintetasa
enfermedad de Gaucher cerebrotendinoso aminometiltransferasa enfermedad cblX Enfermedad de los ganglios basales
enfermedad CLN2 xantomatosis deficiencia sensibles a biotina-tiamina ATAQUE:
Deficiencia de NAXE tiamina Piruvato deshidrogenasa LEUCODISTROFIAS – ANORMALIDADES tiamina mitocondrial Homocistinuria clásica
Deficiencia de dihidrofolato pirofosfoquinasa deficiencia compleja DE LA MATERIA BLANCA: deficiencia del transportador de Deficiencia de argininosuccinato liasa
reductasa deficiencia espectro de Zellweger Enfermedad de la orina con jarabe pirofosfato Deficiencia de metionina sintasa – cblG
Deficiencia de tirosina hidroxilasa Deficiencia de biotinidasa trastornos de arce Fenilcetonuria argininosuccinato Aciduria metilmalónica debida a
L-aminoácido aromático argininosuccinato Piridoxina- Adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X deficiencia de sintetasa deficiencia de metilmalonil-CoA mutasa
deficiencia de descarboxilasa deficiencia de sintetasa epilepsia dependiente Leucodistrofia metacromática Deficiencia de Deficiencia de
Deficiencia de sepiapterina reductasa Deficiencia de argininosuccinato liasa metilenetetrahidrofolato reductasa argininosuccinato liasa PEDÚNCULOS CEREBRALES
Deficiencia de DNAJC12 deficiencia aciduria malónica ANORMALIDADES:
hiperfenilalaninemia Deficiencia de arginasa Deficiencia de argininosuccinato liasa enfermedad de wilson Xantomatosis cerebrotendinosa
Deficiencia de COQ6 Alfa-manosidosis Adrenoleucodistrofia ligada al Aciduria metilmalónica por
Deficiencia de SLC39A8 Deficiencia de dihidrofolato cromosoma X Alfamanosidosis metilmalonil-CoA ANORMALIDADES DE LA CÁPSULA INTERNA/
reductasa Leucodistrofia metacromática deficiencia de mutasa TRACTO CORTICOESPINAL:
POLIMICROGIRIA, Recesivo Deficiencia del receptor alfa de folato Xantomatosis cerebrotendinosa
/PAQUIGIRIA: porfobilinógeno Deficiencia de NAXE HIPERINTENSIDADES T1W: Enfermedad de Refsum
Trastornos del espectro de deficiencia de desaminasa Defecto de síntesis de metilcobalamina - variante 1 de deficiencia de cblD Encefalopatía por glicina por deficiencia de
Zellweger Aciduria malónica Deficiencia de SLC39A8 SLC39A14 Deficiencia de SLC30A10 glicina descarboxilasa
Deficiencia de tirosina hidroxilasa
HETEROTOPIAS: BLANCO CEREBELO (periventricular) LESIONES TALAMICAS: CARA DEL SIGNO PANDA:
Trastornos del espectro de ASUNTO Deficiencia de L-aminoácido descarboxilasa Glutatión sintetasa Enfermedad de Wilson
Trastornos del movimiento neurometabólico pediátrico
Zellweger Argininosuccinato liasa ANORMALIDADES: aromática deficiencia Quistes subependimarios:
deficiencia cerebrotendinoso aciduria malónica Deficiencia recesiva de Trastornos del espectro de Zellweger
aciduria malónica xantomatosis Deficiencia recesiva de porfobilinógeno porfobilinógeno desaminasa
desaminasa LÓBULOS OLFATIVOS AUSENTES:
INTRACEREBRAL CEREBELO Galactosemia clásica INFARTO: Trastornos del espectro de Zellweger
CALCIFICACIONES: POLIMICROGIRIA: Aciduria metilmalónica por deficiencia Acidemia propiónica
Deficiencia de dihidropteridina cofactor de molibdeno de metilmalonil-CoA mutasa HEMORRAGIA INTRACRANEAL:
reductasa deficiencia (GPHN) Hipoxantina guanina DEPOSICIÓN DE HIERRO: enfermedad de Menkes
Deficiencia del receptor alfa de folato deficiencia de fosforribosiltransferasa Aceruloplasminemia
Dihidrofolato reductasa MIELOPATÍA ESPINAL:
deficiencia HIPOMIELINACIÓN: Deficiencia de NAXE
Malabsorción hereditaria de folato Deficiencia del receptor alfa de folato Enfermedad cblC por deficiencia de
Fenilcetonuria L-aminoácido aromático holocarboxilasa sintetasa
deficiencia de descarboxilasa
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de un error congénito del metabolismo se confirmaron en el cincuenta y nueve por
ciento de los pacientes evaluados mediante un panel personalizado de secuenciación
del exoma (142).
Junto con estas pruebas bioquímicas de referencia, la neuroimagen
puede identificar patrones de errores congénitos del metabolismo
tratables y ayuda a excluir otras causas secundarias de DM que guían la
realización de pruebas adicionales. En consecuencia, la neuroimagen debe
considerarse parte de la evaluación diagnóstica inicial (81). En la DM
crónica es fundamental realizar una correcta valoración de la
neuroimagen, que generalmente da muchas pistas para el diagnóstico
concreto. En los EMI que causan DM se puede observar una combinación
de atrofia cerebral, atrofia cerebelosa, alteración de la sustancia blanca
(hipomielinización, desmielinización, lesiones inespecíficas o disminución
de volumen) y afectación de los ganglios basales (hiperintensidad,
depósito metálico, etc.). Además, con menos frecuencia se pueden
detectar lesiones en otras zonas como el tronco del encéfalo, el cuerpo
calloso o la médula espinal o metabólicas.
En el estudio de Cordeiro et al., los ganglios basales o anomalías de la
sustancia gris con o sin cambios en la sustancia blanca estuvieron
presentes en el sesenta y siete por ciento de los pacientes con IEM (3). Es
de suma importancia tener en cuenta que muchos IEM pueden presentar
neuroimagen normal en etapas iniciales y progresar exclusivamente a
atrofia cerebral o cerebelosa en etapas avanzadas.
de la enfermedad. Por tanto, es necesario tener cuidado con la interpretación de
una resonancia magnética cerebral normal. La espectroscopia puede ser útil en
algunos casos: Deficiencia del transportador de creatina (43), SLC13A5-
Encefalopatía epiléptica infantil temprana (143), 25, Deficiencia del complejo
piruvato deshidrogenasa (58–61), tiamina
pirofosfoquinasa deficiencia, sensible a biotina-tiamina
enfermedad de los ganglios basales, deficiencia del transportador
mitocondrial de pirofosfato de tiamina (54), y muchos otros
trastornos mitocondriales (Figura 4). La detección de calcificación
intracerebral o de los ganglios basales también sugiere ciertos IEM (
Tabla 5, figura 3): Deficiencia de dihidropteridina reductasa (37),
deficiencia del receptor alfa de folato, deficiencia de dihidrofolato
reductasa, malabsorción hereditaria de folato (144), fenilcetonuria (
144), enfermedad de Krabbe (145) y síndrome de Aicardi-Goutières (
146). figura 3yFigura 4presentar el patrón radiológico y la
espectroscopia de RM de algunos IEM yTabla 5muestra una lista de
IEM con tratamiento específico de la enfermedad clasificados según
el patrón neurorradiológico.
PASO 4. INVESTIGACIÓN GENÉTICA EN IEMs
Actualmente, el análisis genético se realiza como prueba definitiva para
confirmar un diagnóstico e identificar el gen exacto involucrado. El

FIGURA 3 |Patrones radiológicos en errores congénitos del metabolismo seleccionados. (A)Deficiencia mitocondrial de enoil-CoA hidratasa 1 de cadena corta (ECHS1).Resonancia magnética (T2W) que muestra
hiperintensidad de señal simétrica bilateral en el globo pálido y una pequeña cavitación en el globo pálido izquierdo. (B)Enfermedad de Gaucher tipo 3 (GBA).Resonancia magnética (T1W) que muestra
disminución del volumen de sustancia blanca e hidrocefalia. (C)Aciduria glutárica tipo 1 (GCDH).Resonancia magnética (T2 FSE) que muestra hiperintensidad de señal simétrica bilateral en putamen y globo pálido
y anomalías de la sustancia blanca periventricular posterior. (D)Condrodisplasia punctata rizomélica, tipo 1 (PEX7).Resonancia magnética (T2) que muestra hiperintensidad de la sustancia blanca periventricular
posterior simétrica bilateral y ventriculomegalia. (mi, f)Aciduria L-2-hidroxiglutárica (L2HGA).Resonancia magnética (T2 y FLAIR) que muestra hiperintensidades bilaterales difusas de sustancia blanca cerebral y
núcleos dentados. (GRAMO)Aciduria metilmalónica y homocistinuria, tipo cblC (MMACHC).Resonancia magnética (T1) que muestra un cuerpo calloso muy delgado. (h)Síndrome de Aicardi-Goutières 2 (
ARNASEH2B).TC que muestra múltiples calcificaciones en ganglios basales.

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FIGURA 4 |Espectroscopia de resonancia magnética de protones craneal (MRS). (A)Síndrome de Leigh (NDUFS4).La espectroscopia de resonancia magnética utilizando un tiempo de eco
intermedio (144 milisegundos) en los núcleos caudados derechos revela la presencia de un evidente doblete invertido de lactato a 1,33 ppm. (B)Síndrome de deficiencia de creatina cerebral 1
(SLC6A8).La espectroscopia de resonancia magnética utilizando un tiempo de eco intermedio (144 milisegundos) en el nivel de la sustancia blanca periventricular posterior revela un pico de
creatina bajo a 3,0 ppm. Cho, colina; Cr, creatina; NAA, N-acetil aspartato.
La estrategia de pruebas genéticas dependerá del entorno clínico y de los
recursos disponibles. El rendimiento diagnóstico del cariotipo, la micromatriz
cromosómica o la secuenciación de un solo gen (a menos que exista un
biomarcador bioquímico muy claro) es en muchos casos muy bajo y, por lo
tanto, no debe indicarse como primera opción. En el caso de IEM y MD, las
pruebas recomendadas estarían dirigidas a paneles de secuenciación de
próxima generación o secuenciación completa del exoma/genoma (81). El
rendimiento diagnóstico de los diferentes estudios informados osciló entre el
once y el cincuenta y uno por ciento (verTabla complementaria 2). En un
estudio de Cordeiro et al., los paneles de secuenciación específicos de próxima
generación y la secuenciación del exoma completo aumentaron la tasa de
diagnóstico a más del 40%. En el mismo estudio, un diagnóstico genético
proporcionó terapia sintomática o específica de la enfermedad en el treinta y
ocho por ciento de los pacientes con diagnóstico genético, lo que destaca la
importancia de las investigaciones genéticas para confirmar la causa genética
subyacente en pacientes con DM pediátrica. La detección temprana de IEM
tratable permite la derivación a centros expertos e intervenciones oportunas
para prevenir la progresión de la enfermedad y mejorar el funcionamiento
neurológico. Además, la detección de EMI para las que actualmente no existe
tratamiento permite el asesoramiento genético de las familias afectadas (3).
PASO 5. TRATAMIENTO DE LOS TRASTORNOS
DEL MOVIMIENTO METABÓLICO PEDIÁTRICO
Los médicos son un problema médico importante. El tratamiento de niños con
DM asociada a IEM puede incluir tanto el tratamiento sintomático de las MD
como el manejo específico de la enfermedad de la IEM subyacente. Los
tratamientos farmacológicos para los IEM pueden comprender modificaciones
dietéticas especializadas, adición de cofactores, vitaminas o suplementos,
terapia de reemplazo enzimático, trasplante de células madre hematopoyéticas
y terapia génica.81). El tratamiento exitoso y los mejores resultados
frecuentemente se logran con el reconocimiento temprano de un EIM
subyacente tratable, por lo tanto, debería haber un mayor
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Trastornos del movimiento neurometabólico pediátrico
conciencia de estos IEM (147). Una lista completa de los tratamientos específicos
de cada IEM aparece enTabla complementaria 1. Lamentablemente, sólo el
treinta y ocho por ciento de los IEM incluidos en este artículo tienen un
tratamiento específico para la enfermedad. Sin embargo, en las últimas décadas,
nuevos enfoques de tratamiento han cambiado el alcance de los IEM de un
grupo de trastornos raros, intratables y a menudo fatales a una causa
importante de enfermedades potencialmente tratables.
Por el contrario, cuando las terapias de modificación de la enfermedad
no son posibles, la terapia sintomática puede ser el único tratamiento
disponible. La terapia sintomática de la EM requiere un enfoque
multidisciplinario que va desde evitar desencadenantes identificables,
intervenciones farmacológicas, fisioterapia hasta bomba de baclofeno
intratecal, estimulación cerebral profunda y terapia génica.3). Koy et al. ha
revisado prodigiosamente el tratamiento de la EM, incluido el rango de
dosis y las pautas para los medicamentos comúnmente utilizados para
tratar la EM pediátrica (148). El lector puede consultar esta revisión para
obtener más información. Incluso con tratamiento, la EM difícilmente se
resuelve por completo y puede causar una discapacidad de por vida. Sin
embargo, el tratamiento sintomático puede mejorar las capacidades
funcionales y la calidad de vida, corregir las complicaciones ortopédicas o
aliviar el dolor de los niños con distonía generalizada.
Recientemente, Mohammad et al. describieron un enfoque de
tratamiento para niños con DM, incluidos los trastornos IEM. En este
enfoque, la fenomenología de la DM, las comorbilidades asociadas (en
particular, la discapacidad intelectual y los trastornos psiquiátricos), la
etiología (y la historia natural del trastorno), el nivel de deterioro funcional
y el riesgo de una terapia definitiva se determinan secuencialmente antes
de tomar una decisión de tratamiento. Como en cualquier otra DM, se
recomienda la administración de escalas de calidad de vida o escalas para
la DM específica, con el fin de tener una medida útil del efecto del
tratamiento. Siempre se debe considerar el riesgo de un determinado
tratamiento antes de iniciarlo, ya que los efectos adversos del tratamiento
pueden ser peores que los de la propia DM. Providencialmente, los efectos
secundarios son transitorios y reversibles para la mayoría de los
tratamientos (149).
17 noviembre 2020 | Volumen 11 | Artículo 582160
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Mantenerse al día con la aparición de nuevas terapias genéticas es
fundamental. Los ensayos de terapia génica que utilizan vectores virales dan
como resultado una mejora de la DM y la función motora en los primeros
estudios clínicos de deficiencia de AADC (150,151).
Kojima et al., realizaron un estudio abierto de fase 1/2 que
incluyó a seis pacientes que recibieron un vector de virus
adenoasociado que albergaba DDC mediante infusiones
intraputaminales bilaterales. Cinco de estos pacientes
presentaron un fenotipo severo mientras que el paciente
restante presentó un fenotipo moderado. En el seguimiento de
hasta 2 años, la función motora mejoró notablemente en todos
los pacientes. Pudieron pararse con apoyo para correr o andar en
bicicleta. El tratamiento fue más eficaz en los pacientes más
jóvenes. Las funciones cognitivas y verbales también mejoraron
en el paciente con fenotipo moderado. Los signos clínicos como
distonía y convulsiones oculógiras desaparecieron o
disminuyeron notablemente. Como efecto adverso se observó
corea transitoria (150). Tseng et al. demostraron que hubo una
mejora en la integridad microestructural de los tractos de
sustancia blanca utilizando imágenes con tensor de difusión
cerebral (DTI) 1 año después de la terapia génica AADC (151).
En el mismo forma, reemplazo de enzimas terapia
para CNL2 han resultado en una disminución significativamente
menor en la función motora y del lenguaje que en los controles
históricos, aunque con eventos adversos graves que incluyen falla del
dispositivo intraventricular e infecciones relacionadas con el
dispositivo (152).
Para muchos pacientes, el tratamiento médico por sí solo es
insuficiente. Por lo tanto, muchos de estos pacientes refractarios a los
medicamentos experimentan una mejora sintomática significativa después
de una bomba de infusión intratecal de baclofeno o estimulación cerebral
profunda (ECP) después de un proceso de selección adecuado. La bomba
intratecal de baclofeno ha sido indicada en varios pacientes con
espasticidad o distonía severa y EIM progresivos, en algunos casos con
fines paliativos, por ejemplo: enfermedad de Niemann Pick tipo C (153),
síndrome de Sjögren-Larsson (154), leucodistrofia metacromática (155), y
la enfermedad de Gaucher tipo 2 (156). En cuanto a DBS,Tabla
complementaria 4describe el papel y la evidencia de la estimulación
cerebral profunda en EIM seleccionados y DM de inicio en la infancia. Se
incluyeron veinticinco artículos con cincuenta y cuatro pacientes sometidos
a cirugía DBS. La edad media de la cirugía fue de 12,2 años.±4,6 años
(rango: 1–18 años) y los objetivos más frecuentes fueron el globo pálido
interno (19 estudios) y el núcleo subtalámico (5 estudios) (157–181). En
resumen, la estimulación cerebral profunda se puede recomendar para el
tratamiento de la distonía en la neurodegeneración asociada a
pantotenato quinasa o el síndrome de Lesch-Nyhan (182). Los pacientes
con neurodegeneración asociada a pantotenato quinasa responden bien
repetidamente a la estimulación cerebral profunda, incluso si es posible
que no se produzca un efecto sostenido a largo plazo debido a la
neurodegeneración en curso en el pálido. Si bien la estimulación cerebral
profunda parece eficaz en pacientes con síndrome de Lesch-Nyhan tanto
para reducir la distonía como el comportamiento de automutilación. No se
observó ningún efecto beneficioso en los siguientes IEM:
adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X, aciduria metilmalónica,
trastorno mitocondrial y aciduria glutárica tipo 1.
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Trastornos del movimiento neurometabólico pediátrico
PASO 6. REEVALUAR los IEM TRATABLES
Los IEM que se presentan con una MD prominente se pueden
notar en tabla 1. Es de fundamental importancia reevaluar estos
IEM tratables y garantizar que hayan sido completamente
descartados, tanto bioquímica como genéticamente. Este es un
proceso que debe realizarse de manera consistente en todos los
pacientes sin diagnóstico. Finalmente, habrá que investigar otras
causas genéticas o adquiridas que podrían explicar los trastornos
del movimiento.
DIRECCIONES FUTURAS
Se necesitan más investigaciones colaborativas en las que se haga una
descripción elaborada de la DM, incluidas las cohortes más grandes
posibles. También sería beneficioso si se realizaran más investigaciones
sobre la aplicación de la bomba de baclofeno intratecal y la estimulación
cerebral profunda en los IEM. El futuro es muy prometedor, tanto en las
nuevas técnicas de diagnóstico, en particular la metabolómica, como en las
nuevas terapias genéticas. La metabolómica puede describirse como un
análisis completo y simultáneo de pequeños
Moléculas en una muestra biológica. Los objetivos de este análisis
son mejorar el diagnóstico, comprender los factores que contribuyen
a la progresión y la susceptibilidad de una determinada enfermedad y
monitorear los efectos metabólicos a largo plazo de las terapias. Se
espera que el alcance y la utilidad de este enfoque en el diagnóstico
de IEM cambien drásticamente en un futuro próximo y es muy
probable que se incluyan en los próximos algoritmos de diagnóstico.
183).
CONCLUSIÓN
Esta revisión propone un algoritmo sencillo de seis pasos
para los IEM que presentan DM en la infancia. Los
componentes principales de este algoritmo incluyen la
sospecha inicial de un IEM, la caracterización del fenotipo de
la EM y otros signos neurológicos y no neurológicos, pruebas
bioquímicas, genéticas y de imagen basadas en el tipo de EM.
Finalmente se realiza una actualización de los IEM tratables y
las terapias disponibles para el médico. La aplicación de este
algoritmo permitirá potencialmente a los médicos evitar
exploraciones o pruebas biológicas ciegas y poco eficaces.
CONTRIBUCIONES DE AUTOR
JDO-E escribió y revisó el manuscrito final y proporcionó datos para
todas las tablas y figuras.
MATERIAL SUPLEMENTARIO
El material complementario de este artículo se puede encontrar
en línea en: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fneur.
2020.582160/full#material-suplementario
18 noviembre 2020 | Volumen 11 | Artículo 582160
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Conflicto de intereses:El autor declara que la investigación se realizó en ausencia de
relaciones comerciales o financieras que pudieran interpretarse como un potencial
conflicto de intereses.
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bajo los términos de la Licencia de Atribución Creative Commons (CC BY). Se permite el
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23 noviembre 2020 | Volumen 11 | Artículo 582160