Tema 5: Sinapsis y neurotransmisores

1. Introducción: conexiones sinápticas

• Hasta ahora hemos estudiado los mecanismos que permiten a una
neurona generar señales eléctricas: potencial de reposo y los
potenciales de acción
▪ Pero este mecanismo de producción de señales no tendría mucho
sentido si la información que conlleva no pudiese transmitirse de
una neurona a la siguiente
• En este capítulo vamos a ver que la transmisión de información de unas
neuronas a otras se realiza principalmente a través de sinapsis
▪ Una neurona promedio puede dar unos 1.000 contactos sinápticos, pero suele recibir muchos más
▪ Sólo en el cerebro hay al menos 1011 neuronas que forman unas 1014 conexiones sinápticas (¡más que
estrellas en nuestra galaxia!!)
2. Tipos de sinapsis: eléctricas y químicas
• El término sinapsis fue acuñado por Sherrington para
referirse a las zonas especializadas de contacto entre
neuronas que había descrito Cajal
histológicamente
• En el año 1930 surgió un gran debate para
determinar si las sinapsis eran todas eléctricas
(Eccles, fisiólogo) o químicas (Dale,
farmacólogo)
• Finalmente, la sangre no llegó al río y en los 50-60 varios grupos incluido el de Bernard Katz llegaron a la
conclusión de que ambas existían
2.1 Sinapsis eléctricas: conexinas-Conexon
• Características sinapsis eléctricas: Estructura canales
- 2 hemicanales (conexones)
▪ Las sinapsis eléctricas son en general bidireccionales
- 6 proteínas (conexinas)
▪ Sirven para permitir reacciones de escape muy rápidas en invertebrados - 4 segmentos transmembrana
▪ Permiten acoplar un número de neuronas de modo que actúen de
forma conjunta o secuencial (dispara a la vez)
▪ Conectan las neuronas directamente por medio de canales (gap
junctions channels: uniones estrechas o canales de uniones hendidas)
▪ Distancia entre membranas de unos 3 nm
▪ Los canales permiten el paso de iones directamente de una célula a
otra, transmisión rápida
▪ Apenas hay retraso sináptico (tiempo entre el hemi-canal presináptico
y postsináptico)
• Cada canal está formado por la aposición de dos hemi-canales, uno
presináptico y otro postsináptico llamados “conexones”
• Cada conexon tiene 6 subunidades proteicas idénticas que se sitúan
formando un hexágono y que se llaman “conexinas”, cada una de estas seis
proteínas tiene cuatro regiones transmembranarias
• Parece que la apertura y cierre de estos hemi-canales se produce por una pequeña rotación de las 6 unidades
unas con respecto a otras, parecido a lo que hace el diafragma de una cámara fotográfica
• Los canales de las uniones hendidas han sido
registrados y tienen una conductancia de unos 100 pS,
y curiosamente parece que no están siempre abiertos,
sino que pueden ser modulados por el pH y la
concentración de Ca intracelular (una bajada del pH o
un aumento del Ca intracelular puede cerrar estos
canales)
▪ Incluso pueden ser modulados por neurotransmisores a través de segundos mensajeros
Los canales poseen resistencias muy bajas por ello dejan pasar a iones
• Moduladores de canales de las uniones hendidas
▪ pH
▪ Ca
▪ Segundos mensajeros
2.2 Sinapsis química: microscopía electrónica
• Características sinapsis químicas:
▪ Las sinapsis químicas son en general
unidireccionales
▪ Conectan las neuronas a través del espacio sináptico o hendidura sináptica
▪ Distancia entre membranas de unos 30-50 nm
▪ En la hendidura presináptica hay zonas especializadas con vesículas
▪ En la hendidura postsináptica hay zonas especializadas con receptores
▪ Hay retraso sináptico de 0.3 a 1 ms: tiempo que tarda en llegar la
vesícula desde el elemento presináptica hasta el elemento posináptico

▪ Imagen: la sinapsis química comienza produciéndose con un potencial de acción

presináptico que conlleva un aumento de Ca, lo que produce una mayor
permeabilidad
o Esto permite liberar el transmisor mediante las vesículas con los
neurotransmisores mediante exocitosis
 o Posteriormente, se produce una reacción de los transmisores con los receptores postsinápticos, lo que
con lleva a la activación de los canales sinápticos, que producirá un potencial postsináptico
o Finalmente, se produce el potencial de acción postsináptico
• Para demostrar si la liberación de neurotransmisor dependía de Na,
K o Ca hicieron experimentos en la sinapsis gigante del calamar
• El bloqueo de canales de Na con TTX (tetrodotoxina) hacía
desaparecer el potencial post-sináptico, sin embargo, una vez
bloqueados todos los canales de sodio todavía se podían generar
potenciales post sinápticos al estimular eléctricamente la terminal
presináptica
• Esto demuestra que la entrada de Na en el botón sináptico no es
indispensable
• Lo mismo hicieron bloqueando los canales de K con TEA, con el
mismo resultado
• Base iónica de la liberación de neurotransmisor
▪ Katz y Miledi se dieron cuenta de que cuando bloqueaban los canales de Na
(TTX) y K (TEA) todavía se producía una especie de potencial de acción
presináptico más pequeño que el de Na, y demostraron que este era debido
a la entrada de Ca
▪ De esta forma llegaron a la conclusión de que la despolarización debida al
potencial de acción producía la apertura de los canales de Ca voltaje-
dependientes y la entrada de calcio provocaba la liberación del NT
3. Liberación cuántica: ppotenciales miniatura
• Utilizando la sinapsis neuromuscular observaban a menudo pequeños
potenciales post- sinápticos espontáneos, curiosamente, los más frecuentes y
pequeños tenían el mismo tamaño (alrededor de 1 mV)
▪ Se les llamó “potenciales miniatura de placa motora”

• En condiciones que desfavorecían la liberación de NT (para que el neurotransmisor no liberara tanto) (baja
concentración de Ca y añadieron Mg que bloquea los canales de Ca) consiguieron que la estimulación del nervio
produjese ocasionalmente potenciales postsinápticos miniatura y también otros potenciales un poco más
grandes pero que siempre eran múltiplos enteros de los más pequeños
• Esto sugería que el neurotransmisor se liberaba en pequeñas unidades que llamaron cuantos (grupos de
neurotransmisor muy concretas) y que los potenciales post-sinápticos eran simplemente múltiplos de estas
unidades
• En principio pensaron que los potenciales miniatura podrían se debidos a una sola molécula de Ach., pero
pronto demostraron que no era así
▪ Calcularon que serían necesarias unas 5.000 moléculas de Ach para producir un potencial miniatura
4. Exocitosis de vesículas sinápticas
• Lo experimentos de Katz sugieren que la
liberación de neurotransmisor se podría
realizar en vesículas (cuantos) por exocitosis
▪ La membrana de las vesículas sinápticas
debería abrirse al exterior para liberar su
contenido
• En los experimentos de criofractura,
observados al microscopio electrónico,
observar agujeros que parecen ser las bocas de
algunas vesículas que estaban liberando su
contenido
• También al microscopio electrónico se ven las vesículas sinápticas alrededor de unas
estructuras densas que han sido llamadas zonas activas
• Ocasionalmente se pueden observar unas estructuras en forma de omega que
seguramente son vesículas que se acaban de unir a la membrana sináptica para liberar
su contenido al exterior
• Si la teoría de las vesículas es cierta, la fusión de las vesículas a la membrana debería
aumentar la superficie de ésta y por lo tanto aumentaría la capacidad

• Usando técnicas que permiten medir la capacidad de la membrana en células secretoras (cebadas), se ha visto
que efectivamente la unión de vesículas produce incrementos discretos (a saltos) (estos incrementos dependen
del tamaño de la vesícula) en la capacidad de la membrana
5. Mecanismo molecular de liberación
• La fusión de las vesículas sinápticas es un
proceso muy complejo que está regulado
por un buen número de proteínas
• Sólo unas pocas vesículas están en las
zonas activas, la mayoría están cerca,
unidas al citoesqueleto
• La entrada de calcio libera las vesículas,
éstas se dirigen a la zona activa, se anclan a la membrana y se fusionan con ella para liberar el contenido al
exterior
• Las proteínas implicadas son:
▪ Proteínas de fijación (sinapsinas)
o La unión al citoesqueleto parece ser debido a las sinapsinas
o La entrada de calcio a través de la Ca-Calmodulina-kinasa fosforila la sinapsina y se rompe la unión de
las vesículas con el citoesqueleto permitiendo a las vesículas dirigirse hacia la zona activa
▪ Proteínas de desplazamiento (RAB): el desplazamiento de las vesículas hacia la zona activa parece
depender de la proteína RAB
o Estas proteínas son capaces de hidrolizar GTP
Mecanismo desconocido

▪ Proteínas de acoplamiento: las interacciones ente estas proteínas serán las que acoplan a la zona activa
o Membrana de la vesícula:
❖ Sinaptobrevina (v-snare)
❖ Sinaptotagmina
o Membrana plasmática (t-snares):
❖ SINTAXINA
❖ SNAP-25
o Las proteínas de acoplamiento son muy sensibles a algunas toxinas que
inhiben la liberación de neurotransmisor:
❖ La toxina del tétanos rompe de forma específica la sinaptobrevina
❖ Las toxinas botulínicas A fragmenta la SNAP-25
❖ La toxina botulínica C rompe la sintaxina
 ▪ Proteínas de fusión: la exocitosis parece requerir la formación de un poro de fusión. Serían canales
similares a los de las uniones hendidas (dos hemicanales)
o La sinaptofisina es una posible candidata y podría también ser el sensor de calcio para la fusión

6. Integración sináptica *
• Seguramente hemos olvidado ya de que una neurona promedio recibe 1.000
botones sinápticos
▪ Por ejemplo, una motoneurona recibe unas 10.000 sinapsis
▪ Estos botones no proceden de la misma neurona sino de muchas y algunos
serán excitadores y otros inhibidores
▪ Estos contactos sinápticos utilizarán diferentes neurotransmisores, que se
unirán a distintos receptores para modular varios tipos de canales
• El proceso por el cual la llegada de neurotransmisor procedente de múltiples sinapsis
produce o no un potencial de acción es lo que se llama integración sináptica
• Para simplificar, lo que ocurre en una neurona (ej: motoneurona) es un proceso de sumación de
todas las entradas sinápticas que llegan a ella aproximadamente al mismo tiempo
• Los potenciales de acción en las motoneuronas se generan en el cono axónico, esto es debido
a que esta región es la que tiene un menor umbral de disparo (tiene una mayor densidad de
canales de Na)
• La mayor parte de las sinapsis están en las dendritas y los potenciales post-sinápticos han de viajar
electrotónicamente (pasiva), desde diferentes puntos, hasta el cono axónico
• La amplitud de los PPS va decreciendo con la distancia y cabe indicar que un contacto sináptico será tanto más
efectivo cuanto más cerca esté del cono axónico (si su amplitud inicial era la misma)
▪ En general las sinapsis inhibidoras son las que suelen localizarse más cerca del cono axónico
• Generalmente, el efecto sináptico de una sola neurona aferente no es capaz de despolarizar la motoneurona
por más de 1 mV
▪ Para hacer descargar una motoneurona (y en general cualquier tipo de neurona) es necesaria la llegada
simultánea de varios PPS para que puedan sumarse y alcanzar e l umbral *Foto anterior
▪ Esto se llama la integración
• Este mecanismo evita que la motoneurona descargue por motivos triviales y lo haga sólo cuando un buen
número de aferencias así lo estimen oportuno
7. Sumación de potenciales sinápticos: espacial y temporal
• Temporal: cuando una misma terminal genera dos PPS, uno a
continuación de otro, pero muy cercanos en el tiempo, si la
duración del primero es suficientemente grande, el segundo se
sumará sobre él
▪ Depende de la constante de espacio que determinará el
tamaño de cada uno de ellos e el punto en que confluyan
Si la constante de tiempo es larga, el potencial se suma con el
siguiente consiguiendo una mayor potencial post-sináptico
Si es pequeño, el primero el potencial postsináptico se agota
haciendo que no sume a la segunda
• Espacial: se producen cuando a una neurona llegan más o menos
simultáneamente PPS procedentes de distintas sinapsis y por lo
tanto localizadas en distintos puntos
▪ Depende de la constante de espacio que determinará el
tamaño de cada uno de ellos en el punto en que confluyan
Si constante de longitud cuando llegue al cono axónico es suficientemente larga, será capaz de sumarse y
aumentará el potencial
En cambio, si es corta los potenciales son pequeños por lo que no dispara
• Hasta ahora hemos utilizado sólo PPS excitadores, pero la suma es mucho más compleja cuando
coinciden al mismo tiempo con PPS inhibidores
▪ En este caso no hay solo sumas, sino sumas y restas

▪ Excitación: el potencial sináptico es capaz de llegar al umbral

▪ Inhibidores: el potencial sináptico toma valores negativos siendo imposible el disparo
▪ Excitación e inhibición: el potencial se reduce por el inhibidor haciendo que tampoco llegue a disparar
• Los procesos de sumación temporal y espacial y las sumas y restas se están produciendo al mismo tiempo en
condiciones normales, de modo que la respuesta celular es el resultado de un proceso de integración muy
complejo
8. Neurotransmisores
• El primer neurotransmisor descrito fue la acetilcolina (Ach) en la unión neuromuscular
▪ Es por esto que se considera el NT clásico y se comparan todos los demás con ella
▪ Aislado y caracterizado por Henry Dale en 1914, confirmado como neurotransmisor por Otto Loewi
▪ Recibieron en 1936 el premio Nobel en fisiología y medicina
• ¿Qué debe cumplir un NT clásico?
▪ La neurona que lo secreta ha de poseer la maquinaria necesaria para
su síntesis
▪ Presente en los terminales presinápticos, en cantidad suficiente para
permitir su función
▪ Demostración de que la estimulación de la neurona produce la liberación
de la sustancia al espacio sináptico
▪ Una vez liberada, debe unirse a receptores de la membrana postsináptica y producir un efecto sobre ésta
▪ Existencia de mecanismos que permitan terminar la acción: enzimas que la degraden o recaptación
9. Tipos de neurotransmisores
• Acetilcolina
• Purinas: ATP, ADP, AMP, adenosina
• Aminoácidos
▪ Glutamato
▪ Aspartato
▪ GABA
▪ Glicina
• Aminas biogénicas
▪ Serotonina
▪ Histamina
▪ Catecolaminas: dopamina, adrenalina, noradrenalina
• Neuropéptidos
▪ Péptido intestinal vasoactivo
▪ Colecistocinina
▪ Substancia P
▪ Opiáceos: encefalinas, endorfinas
• Radicales libres
▪ Óxido nítrico (NO2)
▪ Monóxido de carbono (CO)
▪ Ácido araquidónico
• Hasta hace unos años se pensaba que cada neurona tenía un solo tipo de neurotransmisor
▪ Sin embargo, es frecuente la liberación conjunta en un botón de dos sustancias con función
neurotransmisora
▪ Una de ellas sería el NT propiamente dicho y la otra un neuromodulador, que suelen ser péptidos
10. Tipos de receptores
• Ionotrópicos: son canales iónicos en sí mismos, de modo que la unión del NT al receptor provoca la apertura
del canal
▪ Median efectos muy rápidos sobre el potencial de membrana (ms)
• Metabotrópicos: proteínas receptoras (no son canales) que catalizan reacciones en las que intervienen
segundos mensajeros que a su vez afectarán a lo canales
▪ Median efectos más lentos y duraderos
• Es habitual que un neurotransmisor se una a varios tipos de receptores
• En muchos casos, para el mismo neurotransmisor, puede haber recepto canal y receptores
que ejercen su función a través de segundos mensajeros
• Receptores ionotrópicos-nicotínicos
▪ Canales nicotínicos de ACh: consta de 5 subunidades proteicas (2 alfa, beta, gamma
y delta)
▪ Para su apertura se tienen que unir dos moléculas de Ach en los lugares específicos
localizados en las subunidades alfa
▪ Son permeables a Na, K y algunos a Ca
Gráfica: en esta se produce una bajada debido a los canales de sodio positivos
• Generalmente los receptores ionotrópicos sufren desensibilización
▪ La corriente que generan va disminuyendo con el tiempo si se mantiene el agonista por
largos períodos de tiempo
Muy característica del SN periférico y sobre todo en lo muscular
• Receptores ionotrópicos-Glutamato (NMDA, AMPA, Kainato)
▪ Canales de glutamato tipo NMDA, AMPA y kainato: formados por 4 subunidades
proteicas
o Son permeables a Na, K y Ca dependiendo del tipo
▪ Los NMDA son especialmente permeables a Ca y se han
implicado mucho en los procesos de memoria y aprendizaje,
pero también en la apoptosis
• Receptores ionotrópicos-GABAA
▪ Canales GABAA: formados también por 5 subunidades
▪ Son permeables al Cl
▪ No siempre son inhibidores
Muchos de ellos son excitadores, pues esto depende del receptor al que se una
▪ Pueden producir despolarización
▪ Dependiendo de si son inhibidores o excitadores crearán:
o Hiperpolarización: se producen en células maduras, porque actúan como
inhibidores, haciendo que la célula capte mucho Cl
o Despolarización: se produce en células poco maduras como las prenatales, porque actúan como
excitadores, haciendo que se libere Cl al medio extracelular
▪ Modulados por muchas drogas
 Gráfica: El receptor de GABAA se le produce una desensibilización

• Receptores metabotrópicos-GABAB
▪ No son canales iónicos (son receptores) sino que están acoplados a
proteínas G
▪ La activación de las proteínas G puede dar lugar a la activación de varias
vías de se gundos mensajeros en las que participan una serie de enzimas
características
▪ Es por esto que los efectos de la activación de estos receptores suelen
ser más lentos y duraderos que la de los ionotrópicos
• Receptores metabotrópicos-adenilatociclasa
▪ Es muy común que varios receptores diferentes utilicen la misma cascada de segundos mensajeros (IMP)
▪ Ej: adenilato ciclasa
o Activan la adenilatociclasa:
❖ Receptores adrenérgicos: β1 y β2
❖ Receptores de dopamina: D1 y D5
❖ Receptores de purinas: P1
o Inhiben la adenilatociclasa:
❖ Receptores muscarínicos: M2 y M4
❖ Receptores adrenérgicos: α2
❖ Receptores de dopamina: D1, D2 y D3
❖ Receptores de cannabinoides: CB1
• Receptores metabotrópicos-fosfolipasa C
▪ Activan la fosfolipasa C:
o Receptores muscarínicos: M1, M3 y M5
o Receptores de glutamato: quisqualato
o Receptores adrenérgicos: α1
o Receptores de dopamina: D1, D2 y D3