dans la téte Les bactéries de la flore’ intestinale pourraient influencer... notre cerveau ! Yidée que des parasites se nour- rissent de votre corps ou de votre cerveau vous fait probablement frémir. Peut-étre imaginez-vous des créatures ressemblant a des insectes qui jalliraient de votre estomac, ou des forces maléfiques qui controleraient vos, faits et gestes. De telles images ne sont pas simplement les terreurs nocturnes auteurs de science-fiction: le monde réel fourmille de tels exemples, Considérons, par exemple, Toxoplasma gondii, un parasite unicellulaire, Lorsque des souris sont infectées par ce micro-orga- nisme, elles sont - pour leur malheur ~atti- rées par les chats. Quand, inévitablement, tun chat en mange une, le parasite acheve son cycle de vie dans le nouvel héte. Le champignon parasite Cordyceps est un autre exemple : il peut se développer dans le cerveau de certains insectes, par exemple une fourmi, Avant que le cerveau de l'insecte soit totalement détruit il contraint la fourmi infectée & grimper en haut de la tige dune plante. Apres la mort de Finsecte, un cham- pignon émerge de la téte, et il peut ainsi disperser ses spores aussi loin qug possible. Si ces exemples sont les plus spectacu- laires que Von connaisse, il existe d'autres cas de manipulation du comportement d'un. ete par les micro-organismes qui le colo- © Cerveau & Psycho - n°60 novembre décembre 2013nisent. Ainsi, nous hébergeons ce nombreux ‘obes, dont certains agissent sur notre métabolisme, mais, comme nous allons le voir, sur notre psychisme. Ces microbes ne sont pas des parasites: ils vivent sur la peau ou dans notre organisme, généralement dans les intestins, et la relation est souvent symbiotique, est-a-dire bénéfique aux deux partenaires. La flore microbienne intestinale, égale- ment nommée microbiote intestinal, composée essentiellement de bactéries, mais aussi de virus et de champignons, produit un cocktail complexe de substances biolo- sgiquement actives. Certaines de ces molé ules ressemblent a des hormones et & des neurotransmetteuts, les substances que les neurones utilisent pour communiquer. On sait depuis longtemps que les micro-orga- nismes du tube digestif (composé du gros intestin, de l'intestin gréle et de P’estomac) jouent un réle dans la santé humaine. Le syndrome de Pintestin irritable, par exemple, est associé un déséquilibre de la flore intestinale Mais ces habitants microscopiques n’in- flueraient pas seulement sur notre corps sils pourraient aussi moduler notre humeur, nos motions et peut-étre méme notre person- nalité. La flore intestinale semble modifier activité de certains genes qui sont exprimés dans le cerveau, et le développement de régions clés du cerveau, impliquées dans la moire et 'apprentissage. Ces micro-orga- nismes intestinaux expliqueraient peut-étre pourquoi certains symptomes psychia~ triques varient d’une personne a autre, et pourquoi tous les malades ne réagissent pas de la méme fagon aux traitements. La flore intestinale pourrait également étze respon~ sable de certaines variations de Phumeur, de la personnalité et des mécanismes cognitifs, d'un individa a Pautre, mais aussi chez une ‘méme personne au fil du temps. Des essai cliniques laissent supposer que des probiotiques ajoutés a lalimentation pourraient traiter certains troubles de Phu ‘meur. Découvrirons-nous un jour que notre flore intestinale contient des marqueurs de ies, qui pourraient etre alors détectés jement et a faible coat 2 Selon Rob Knight, [Université du Colorado a Boulder, les recherches sur la microflore intestinale pourraient changer de nombreux aspects de Jasanté humaine et des biotechnologies. Mais d’oi viennent tous ces microbes que nous hébergeons? Des la naissance, des micro-organismes commencent & coloniser la peau, mais aussi les organes. A age de trois ans, 'intestin contient environ 100000 milliards de microbes. On estime qurenviron 500 especes différentes de bacté- ries sont présentes, 30 & 40 espéces étant ‘majoritaires est aujourd'hui avéré que les membres dune méme famille portent des flores intestinales similaites. Pour des vrais jumeaux, les flores sont quasi identiques, ce qui suggite que des facteurs héréditaires participent a la sélection des micro-orga nismes intestinaux. Le soi microbien Les variations dela flore d'une personne & autre sont simples a mettre en évidence. I suffit de faire un prélevement sur un clavier ordinateur pour identifier la flore de celui qui utilise. En 2010, R. Knight et ses colle- {gues ont montré que les bactéries présentes sur un clavier d’ordinateur ressemblent davantage & celles identifiées sur les doigts de son utiisateur, qu’ celles présentes sur un autre clavier ou sur les doigts d’une En Bref — 1 Des bicries ex des vis présets dans les inestnsprodusent | oe composes capables 'inceragir avec le systéme nerveux ot dinfluencer nos états de stress et daniéeé. I. Le microbiote intestinal est constitué de 10! bactéries ou virus qui produisent diverses substances powvantinfluer sur le fonetionnement de organisme, mais aussi du cerveau. * Des essais cliques suggérent que des traizements bactériens, ‘out comme les suppléments probiotiques, pourraient étre utilisés pour traiter différents troubles psychologiques * A terme, une analyse dela flore microbienne intestinale 1 de chaque malade permettrait aux médacins et chercheurs de personnaliser le traitement de ses troubles mentaux. | © Cerveau & Psycho - n°60 novembre décembre 2013 55Neuropsychologie 2. Les neurones ‘entériques (en rouge) régulent le fonctionnement es incestns, indépendamment du cerveau, 56 autre personne. Les génomes combinés de ces micro-organismes contiennent environ 100 fois plus de genes que notre propre ADN. Selon R. Knight, 90 pour cent des cellules que nous considérons comme appartenant a « notre » corps contiennent en fait des .génomes microbiens plutot quhumains. Létude de I’écosystéme intestinal n’en est encore qu’a ses débuts, mais Pintérét porté a ce domaine se confirme de jour en jour. Le couit du séquencage de l’ADN ayant notablement diminué les chercheurs ont pu analyser simultanément un grand nombre de microbes, au lieu d’étre obligés de les faire cultiver un par un au laboratoire C'est pourquoi nous sommes aujourd'hui en ‘mesure de sonder rapidement la composi tion de Pintestin et de rechercher des asso- ciations entre la flore microbienne intesti nal et certaines maladies. En 2007, Pinstitut américain pour la santé a lancé le Projet microbiome humain ce programme échelonné sur cing ans et doté de 115 millions de dollars, a pour objectif de séquencer ’ADN d’autant de microbes intestinaux que possible. année suivante, deux autres groupes ont été créés le Consortium international du micro- biome humain, qui constituera une base de toutes les données disponibles sur le séquengage du microbiome humain, et Valen Sel Metattt alliance de 13 partenaires acadé miques et industriels issus de huit pays européens, doté d'un budget de 43 millions de dollars. Ces projets visent a préciser les relations entre a flore intestinale et la santé La composition de cette population microbienne intestinale évolue au cours de la vie. Modifications de régime alimentaire, médicaments ou autres facteurs nementaux: tout cela peut déc séismes dans notre écosystéme. Notons bien que ces bactéries ne sont pas des parasites. Elles nous aident a digérer la nourriture en favorisant la fermentation des protéines et des polysaccharides ingérés. En outre, elles synthétisent des acides aminés et des sels minéraux, et nous protégent contre divers agents pathogenes, car elles interagissent avec le systéme immunitaire. La diversité du microbiote semble étre un bon indi- cateur de la santé humaine : elle diminue avec I'age, et les personnes cher qui la diver- sité du microbiote est réduite prennent du poids plus facilement (et en perdent diffi- cilement). Das lors, il vest pas trés surpre- nant que ces micro-organismes agissent aussi sur le cerveau ncher des Les intestins: un second cerveau Chacun sait qu’a Poccasion d'une grande eur, on peut avoir des troubles intes- tinaux violents, qui prouvent combien est €troite la connexion entre le cerveau et le tube digestif. Nous disons de quelqu’un quill .¢Destomac bien accroché » quand il sat se moniter stoique face & une situation difficile A supporter. Mais il est difficile d’admettre que de telles réactions sont controlées uniquement par un morceau de chair Les parois intestinales hébergent le systéme nerveux entérique, constitué de centaines de millions de neurones, seule- ment 1 000 fois moins que dans le cerveau. Ce réseau, parfois nommé le « second ;gule le fonctionnement des intestins. Il traite une multitude de signaux nerveux et chimiques issus de l'intestin et de ses microbes, et communiqueavec le cerveau par le nerf vague, qui court de la base du cerveau la poitrine et jusqu’a Pab- domen 5 ce nerf envoie un faisceau de fibres nerveuses aux intestins, (© Cerveau & Psycho - 1°60 novembre- décembre 2013Dans les situations danxieté ou de stress, la connexion entre les bactéries intestinales et le cerveau est évidente. Par exemple, dans tune étude publige en 2004, Nobuyuki Sudo et ses collégues de Université Kyushu, au Japon, ont émis ’hypothése que les microbes pourraient étre impliqués dans les réactions du cerveau au stress. Auparavant, ils avaient déja montré que les micro-orga- nismes de Vintestin agissent sur le déve- loppement du systéme immunitaire des Penfance. Or le systéme immunitaire lui- ‘méme interagit étroitement avec le systeme nerveux das le plus jeune age. Pour étudier ces interactions, les chercheurs ont élevé des souriceaux nouveau-nés dans des condi- tions particuligres, empéchant les microbes de coloniser leurs intestins. Les souris ont ensuite été placées dans des situations de stress (on limitait leurs mouvements). Des souris sans flore intestinale Comparées & des souris normales, les souris dépourvues de microbes présen taient des concentrations hormones du stress plus élevées dans le sang, ainsi qu'une expression réduite du géne codant une molé- cule nourriciére des neurones, le BDNF —le facteur neurotrophique dérivé du cerveau. (On observait cette diminution dans Phip: pocampe, une région clé pour la forma ‘tion des souvenirs et lapprentissage. Lors de la formation des nouveaux neurones dans le cerveau, les prolongements (axones et dendrites) de ces cellules recherchent des réseaux neuronaux existants pour s'y intégrer. Ceux qui recoivent une décharge de protéine BDNF, ont plus de chances de survivre et d’établir des connexions avec d'autres neurones; les autres dépérissent. Ainsi, Pexpérience japonaise suggérait que les microbes intestinaux pourraient influer sur le développement de réseaux impliqués dans la mémoire et lapprentissage, et, par conséquent, sur la capacité des rongeuts & reésister au stress Des microbes sont-ils vraiment respon- sables de ces changements? Pour le savoir, Péquipe japonaise a administré aux souris dépourvues de germes une bactérie, Bifidobacterium infantis, une des especes les plus abondantes dans le microbiote, et Des microbes dans la téte Pune des premigres 4 coloniser l'intestin des nouyeau-nés humains, Apres cette opéra tion, les réactions des rongeurs au stress se sont normalisées, ressemblant & celles des souris normales. John Bienenstock et Jane Foster, de 'Uni- versité MeMaster dans POntario, au Canada, ont récemment refait des expériences sur ce théme. Dans l'une d’lles, ils ont infecté des souris avec un parasite qui déclenche une forte anxiété et inhibe expression du géne BDNF dans le cerveau. Lorsqurils ont ensuite administré Bifidobacterium longum ~ une autre espece qui colonise les intestins peu aprés la naissance 8 ces souris, les effets du parasite ont disparu. Dune fagon ou @’une autre, les microbes intestinaux semblent bien venir en aide au cerveau des rongeuts. ‘Toutefois, les bactéries intestinales sont tus dffciles a étudier. Les chercheurs sont obligés de travailler sur des animaux, et lever des rongeurs a Vabri des microbes est particuligrement compliqué. De plus, les bactéries présentes chez les souris témoins varient dun Laboratoire a l'autre... Ces variations des conditions microscopiques, trés difficiles & prendre en compte, peuvent conduire a des résultats contradictoires. Le message global reste néanmoins que les ‘micro-organismes du tube digestif peuvent modifier les réactions émotionnelles des © Corveau & Psycho - n°60 novembre- décembre 2013, 3. Le tube digestif serait paticuligrement sensible pendant la petite enfance, quand flore incestinale le colonise. Le comportement de enfant pourrait Gere influencé par cette «colonisation, 57Neuropsychologie 4, Certains microbes bénéfiques, tel Loctobacil (rir le cartouche), sont souvent ajoutés ux yaourts. lls amélioreraient la dgestion, mals ppourraient aussi agir sur Phumeur 58 animaux dans des situations diverses. Selon Venvironnement, ces réactions seraient positives ou négatives. Ainsi, J. Bienenstock, J. Foster et leurs collegues ont comparé le comportement de souris sans microbes & celui de souris normales. Ces souris sans microbes étaient moins anxicuses que les rongeurs témoins. Tis ont également observé des modifica- tions cérébrales en accord avec ces résultats — notamment, une plus forte expression du sgéne codant le BDNF chez les souris sans microbes, ainsi que moins de récepteurs de Ia sérotonine dans ’hippocampe, et moins de récepteurs du glutamate dans lamygdale, tune région cérébrale qui trite es émotions. La sérotonine est une substance clé pour la régulation de Phumeur. Le glutamate, comme le BDNE, est crucial pour Papprentis- sage et la mémorisation, ce qui suggere que les bactéries intestinales influeraient sur des ‘meécanismes cognitifs, au-dela de Thumeur. Toutefois, lorsque les chercheurs ont essayé d'introduire des microbes dans des souris adultes qui en étaient dépourvues, ils n’ont observé aucun changement de comportement. Ces résultats permettent de conclure que les microbes ont un effet sur le cerveau, mais seulement pendant une période bien definie au cours du développe- ment. Une autre étude utilisant une bactérie différente a révélé que Pexpression de genes ligs a un autre neurotransmetteur, le GABA, était modifiée partout dans le cerveau. Les i / Sesh co récepteurs de cette substance sont des cibles une classe de médicaments utilisé dans le traitement de ’anxi¢té, te le Valium. Pour préciser ces données, les chercheurs ont disséqué le plexus mésentérique d'une souris, un élément essentiel de linnerva- tion des intestins. Ils ont inséré des micro- électrodes dans certains neurones afin d'enregistrer leur réaction a différentes bactéries. Ces enregistrements ont révélé que certaines souches de Bifidobacterium et de Lactobacillus, parmi les especes les plus abondantes dans I’intestin humain, peuvent empécher ces neurones d’émettre des signaux électriques et de soulager une douleur abdominale chez la souris. Des intestins au cerveau J. Bienenstock et ses collegues ont émis Phypothése que ces changements neuronaux pouvaient atteindre le cerveau par l'inter- ‘médiaire du nerf vague. En effet, quand on sectionne ce nerf chez les rongeurs, l'effet des microbes est aboli. Une autre voie de communication possible a été proposée : certains souches de bactéries intestinales produiraient des acides gras a chaine courte qui augmenteraient la perméabilité de la barrigre hémato-encéphalique. Ces molé- cules modifieraient les substances autorisées a penétrer danse cerveau. Si la connexion semble forte chez les rongeurs, nous ne disposons pas encore @expériences similaires chez les humains. Cela laisse la porte ouverte & de nombreuses questions sur les effets des micro-orga- nismes intestinaux chez des organismes plus complexes, Selon R. Knight, ces résultats sont intéressants, mais les détails de ce qui peut étre généralisé aux humains nécessitent des études supplémentaires. Nous savons que les microbes influent sur Pexpression des genes dans de nombreux tissus; i serait done surprenant que le cerveau fasse exception. Emeram Mayer, professeur de neuro- gastro-entérologie a la Faculté de médecine David Geffen, a P Université de Californie Los Angeles, se montre plus prudent. Les chercheurs ne peuvent pas élever desybébés dans un environnement stérile, et’notre systme nerveux est plus complexe que celui d'un rat. Etant donné que les effets constatés sont maintenant bien établis, on sattendrait © Corveau & Psycho - n°60 novembre-décembre 2013Des microbes dans la téte Les nourrissons souffrant de coliques ont un microbiote intestinal moins diversifié que les petits du méme age qui n‘ont pas ces problémes. a ce que certains d’entre eux se produisent également chez les étres humains, notam- ‘ment au début de la vie. Mais le cerveau hhumain rest pas celui des rongeurs, qui ont un cortex préfrontal beaucoup plus réduit en proportion que le notre. Des probiotiques pour le cerveau? Quelques résultats sur les liens entre écologie intestinale et cerveau commencent pourtant a étre rassemblés chez Vétre humain, Un exemple concerne les nourris- sons souffrant de coliques : is ont un micro- biote intestinal moins diversifié que les autres petits du méme age qui n’ont pas ces, problémes. De surcroit, ils semblent davan- tage prédisposés au stress quand ils gran- dissent, D'autres données sont issues d’essais cliniques qui étudient Peffet de supplements probiotiques ~ des cultures ou des gélules contenant des micro-organismes, comme celles ajoutées dans les yaourts, et supposées aider 3a digestion. En 2011, Catherine Rougeot et ses colle- gues de Institut Pasteur, a Paris, ont publié les résultats d’un essai clinique qui exami- nait Peffet de probiotiques contre Panxiété. Pendant un mois, ils ont administré & 66 patients, soit un placebo soit une formula- tion probiotique contenant du Lactobacillus heiveticus et Bifidobacterium longum, deux bactéries de l'intestin. Les chercheurs ont évalué le degré d'anxietéet de dépression des participants au début puis la fin de l'expé rience, a Paide d'un questionnaire couram- ‘ment utilisé. Au bout d'un mois, le groupe ayant regu les probiotiques voyait ses scores de détresse psychologique diminuer De telles observations concordent avec celles effectuées par d’autres équipes. E, Mayer et sa collegue Kirsten Tillisch de Université de Californie & Los Angeles ont évalué, aupres de 45 femmes volontaires en bonne santé les effets dela consommation ‘une formulation probiotique pendant un ‘mois. Pour ce faire, ils ont répartiles part cipantes en trois groupes: le premier groupe recevait un produit laitier probiotique, le dewxitme un produit a base de lait, mais non fermenté, et le troisieme rien. Les données obtenues en imagerie cérébrale ont montré que les femmes ayant recu les probiotiques présentaient une activité du cerveau au repos (quand Pesprit vagabonde, que l'on ne pense a rien) inférieure & celle des femmes des deux autres groupes, ainsi qu’ tion atténuée d’un réseau cérébral dalerte et de vigilance (qui inclut ’amygdale), quand on leur présentait des visages exprimant diverses émotions. On ne sait pas encore interpréter ces résultats Le concept de connexion entre les intes- tins et le cerveau est-il trop simpliste ? Peut- étre et pour mieux comprendre I'effet des micro-organismes sur la psych, il faudra certainement prendre en compte les inte- ractions avec d'autres tissus ou organes et leurs communautés microbiennes respectives. Par exemple, Pacné a depuis longtemps été associée a l'anxieté et a la depression ; en 1930, les dermatologues John Stokes et Donald Pillsbury avaient ‘mis Phypothese d’un « axe cerveau-peau » pour expliquer cette association. Ils ont aussi supposé que des états émotionnels ‘modifiaient le microbiote intestinal, ce qui pourrait augmenter la perméabilité des intestins et expliquer l'inflammation de la peau, Ils ont proposé un reméde probio- tique une préparation lactée contenant du Lactobacillus acidophilus, présent dans les produits laitiers. Léquipe de J. Bienenstock a récemment obtenu des résultats montrant que Lactobacillus apaise les inflammations cutanées liges au stress et rétablit la crois- sance normale des poils chez a soutis. Peut-étre découvrirons-nous un jour queles microbes de notre peau (ou d'autres parties du ‘oxps) communiquent avec ceux de nos intes- tins pour influencer notre comportement, Des pommades base de microbes seront-lles un jour proposées pour apporter santé et bien- etre? Une tele perspective nest pent-étre plus ‘ujoure?hui totalement absurd! . © Cerveau & Psycho - n'60 novembre- décembre 2013, ___Bibliographie 7. Dinan et al. Regulation of the sess Tesponse bythe gut mobil implications for piyehoneuro- endocrinology, in Peychonouro. ‘endocrinology, ‘on line 2012 E-Mayer, Gt feelings: the emerging ‘ilogy of guibron communication, in Notre Reviews Nevrosciene, vel 12(8) p.459-466, 2011 M. Messaoudi a, Borla psychological efects ‘ob probiotic formulation actobocils holveticus ROOS2 and Bifidobacterium longum 80175) in healthy hunon voluntor, in Gut Microbes, val. 214, pp. 256-281, 2011 M.Gershon, The second brain @ droundbrecking now? understonding of nervous disorders ‘ofthe stomach and intestine, Herper Perennial, 1999, 59