21/1723, 2048 Da ganes querraras a soluciones traslacionales: nuevas conacimiantas sabre las monoaminooxidasas (MAO) yla agrasin | Ps. ‘Translational Psychiatry naturaleza > psiq [Atticulo de revision | Acceso abierto | Publicado:18 febrero 2021 De los genes guerreros a las soluciones traslacionales: nuevos conocimientos sobre las monoaminooxidasas (MAO) y la agresién Alexios-Fotios A. Mentis ,Efthimios Dardiotis Eleni Katsouni yJorge P. Chrousos 5) Psiquiatria traslacional 11, Numero de articulo: 130 (2021) 8075 Accesos | 8 citas | 25 Altmetric | Métrica © Una correccién de este articulo se publicé el 22 de septiembre de 2021 © Este articulo ha sido actualizado Resumen La naturaleza omnipresente y frecuentemente devastadora del comportamiento agresivo exige un esfuerzo colectivo para comprender sus fundamentos psicosociales y neurobiolégicos, Con respecto a esto dltimo, divérsas 4réasidal cerebro, vedas neuronales, neurotransmisores, hormonas y genes candidatos se han asociado con condluctas antisociales y agresivas en humanos y animales, Esta revision se centra en _el papel de las monoaminooxidasas (MAO) y los genes que las codifican en la modulacién de la agresion 6n. Durante los ultimos 20 afios, una cantidad considerable de estudios que utilizan enfoques tanto farmacolégicos como genéticos han relacionado _ _el sistema MAO con comportamientos agresivos e impulsivos en poblaciones sanas y -clinicas, incluido el descubrimiento reciente de MAALIN , un ARN largo no codificante (IncRNA) que regula la MAO . -Agen en el cerebro humano. Aqui, primero brindamos hitps:uwn nature, comvaticlesis41398-021-01257-2 1196511128, 2047 De ganes quero a soionesaslaiondes: rusws conociienos sobre as monoaminoorgasas (MAO) ya apesién Ps una descripcién general de los MAO y sus funciones fisiolégicas, luego resumimos los hallazgos clave recientes que vinculan la actividad enzimatica y génica relacionada con MAO y el comportamiento agresivo y, finalmente, ofrecemos nuevos conocimientos sobre los mecanismos subyacentes a esta asociacién. Usando la evidencia experimental existente como base, discutimos las implicaciones traslacionales de estos hallazgos en la practica clinica y destacamos lo que creemos que son preguntas conceptuales y metodolégicas sobresalientes en el campo. En itima instancia, proponemos que desentrafiar el papel especifico de la MAO en la agresién requiere un enfoque integrado, donde esta pregunta se persigue combinando evaluaciones psicolégicas, radiologicas y genéticas/gendmicas. Introducci6n _La agresién es un conjunto complejo de comportamientos conservados -evolutivamente destinados a infligir dato fisico y/o emocional a otros. Aunque adaptativo en ciertas situaciones, los comportamientos agresivos © los rasgos que se desvian de los esténdares normativos (es decir, etiquetados como patolégicos + pueden tener consecuencias personales y sociales perjudiciales, como es el caso del comportamiento antisocial. Lejos de ser un constructo conductual unitario, la agresién _suele ser dificil de operacionalizar y medir en el laboratorio *'* . Parte de esta complejidad también se explica por el hecho de que la conceptualizacién de la A pesar de la naturaleza inherentemente compleja de la agresion, se han realizado numerosos esfuerzos para dilucidar los fundamentos neurobiolégicos y genéticos del comportamiento agresivo en todo el reino animal (para una revision, véanse las refs. © -£,1,8,50), En este frente, diversas reas del cerebro, redes neuronales, neurotransmisores, hormonas y genes candidatos se han relacionado experimentalmente con el comportamiento agresivo y antisocial en humanos y otros animales. Entre estos, las monoaminooxidasas (MAO) han recibido una atencién sustancial en los Ultimos 20 afios. El renovado interés en la agresion y los MAO se remonta a 1993, cuando Brunner et al. informaron manifestaciones conductuales hitps:uwn nature, comvaticlesis41398-021-01257-2 2136211123, 207 Da ganes querrars a soluciones traslacionales: nuevos conacimiantas sabre las monoaminooxidasas (MAO) yla agrasin | Ps. _ anormales, incluido un comportamiento agresivo y violento manifiesto, en una familia 10 ). Como discutimos a continuacién, se han observado fenotipos de comportamiento similares en ratones con MAO-Amutaciones genéticas que imitan la del sindrome de Brunner humano. En 2013, 20 afios después, Piton et al. reportaron el segundo caso de mutaciones MAO-A en una familia pequefia con un fenotipo conductual similar al descrito originalmente por Brunner +1, y este fue seguido por el tercer reporte de dos familias australianas 12 . Debido al papel principal de los MAO en el metabolismo de los neurotransmisores clave involucrados en el comportamiento agresivo, mas notablemente la serotonina_ (S-hidroxitriptamina; S-HT) 3:14, no sorprende que un cuerpo sustancial de investigacién haya relacionado los fenotipos agresivos con el sistema MAO. Asi, estudios de genética humana asociaron rasgos agresivos con variaciones alelicas especificas en los genes que codifican las MAO &:18. 18.17.18 ademas, humanos y ratones con un gen ausente o disfuncional que codifica la isoforma A de la enzima exhibieron niveles elevados de 5-HT y manifestaron comportamientos agresivos e impulsivos *°: “8. De hecho, estos resultados inspiraron tanto a la comunidad cientifica como a los medios de comunicacién a referirse a MAO-A como el gen guerrero o criminal22 , Por otro lado, los estudios farmacolégicos caracterizaron los cambios de comportamiento asociados con la aciministracién de inhibidores de la MAO selectivos yn selectves (MAO), que, curiosamente, se prescriben ampliamente para el tratamiento de una variedad de trastornos mentales, que incluyen ansiedad, nents (TEPT) y enfermedad de Parkinson 2+ Aunque los estudios farmacolégicos iniciales respaldaron un papel de los IMAO en la reduccién de los fenotipos agresivos, los datos de estos estudios fueron dificiles de interpreter debido alos efectos;secundarios de,los MAO y por su impacto en una gran variedad de comportamientos no relacionados 21 . Aqui, primero proporcionamos una descripcién general de los MAO y sus funciones fisiolégicas, Luego, resumimos los hallazgos clave recientes que vinculan la actividad de expresién génica y enzimatica relacionada con MAO y el comportamiento agresivo, y proporcionamos nuevos conocimientos sobre los mecanismos subyacentes a esta hitps:uwn nature, comvaticlesis41398-021-01257-2 396{211123,2047 De genes queers a solcionesirasiacionales: nuevos conocimienos sbre las monoaminooxidasas (MAO) ya agreson | Ps asociacion. Usando la evidencia experimental existente como base, discutimos las implicaciones traslacionales de estos hallazgos en la practica clinica y también destacamos lo que consideramos preguntas conceptuales y metodolégicas sobresalientes en el campo. Resumen del sistema MAO En humanos y roedores, las isoenzimas MAO-A y MAO-B estan codificadas por los genes homénimos MAO-A y MAO-B, respectivamente. La validez de los estudios neuroconductuales que vinculan la MAO y la agresion ha sido cuestionada en modelos animales, como el pez cebra, que solo portan un gen Mao 22. MAO-A y MAO-B estan en el cromosoma X y presentan una organizacidn intrén-ex6n similar; 24, 25 sin embargo, muestran discrepancias en sus principales regiones promotoras 2. . Estas ansoilesyagresivos (discutido a continuacién). En el sistema nervioso central, los MAO descomponen los neurotransmisores monoaminicos, incluidas las catecolaminas dopamina, adrenalina y noradrenalina, histamina y serotonina (5-HT) 2. 25:22 , Por lo tanto, los inhibidores de la MAO (IMAO) se han recetado comtinmente para tratar trastornos 0 condiciones caracterizadas por hiveles reducidos de neurotransmisores monoaminicos, incluidos los trastornos afectivos (p. ej,, ansiedad y depresién), la enfermedad de Alzheimer (EA) y la enfermedad de Parkinson 26. Las isoenzimas MAO-A y MAO-B difieren en aspectos anatémicos, bioquimicos y funcionales clave (para una revisién completa, consul la ref. 79, Dente sisterauner og sisten ileren des denendentede realonesyicé ulsseniersttiided dela MA0, Enihumienesssahacbservato un ento (0 en los ganglios basales y el hipotdlamo y una i ida en el cerebelo y el neocértex 8 . En cuanto a la actividad celular especifica, la MAO-A se expresa mayoritariamente en neuronas catecolaminérgicas, mientras que la MAO-B muestra una mayor presencia en neuronas serotoninérgicas y hitps:uwn nature, comvaticlesis41398-021-01257-2 408211123, 2047 Da ganes querraras a soluciones traslacionales: nuevas conacimiantas sabre las monoaminooxidasas (MAO) yla agrasin | Ps astrocitos 2, Desde un punto de vista funcional, tarito la MAO-A come la MAO-B sont. _activas frente a la dopamina, la adrenalina y la noradrenalina 2°. Sin embargo, mientras que la MAO-A parece tener una mayor parte de responsabilidad en el metabolismo de la 5-HT, la MAO-B cataliza principalmente la oxidacién de i 26. Finalmente, debido a que discutimos estudios tanto en humanos como en roedores, vale la pena mencionar que el sistema MAO presenta algunas diferencias entre especies 2°. Por ejemplo, mientras que tanto MAO-A como MAO-8 catalizan la oxidacién de dopamina, adrenalina y noradrenalina en humanos, en ratas MAO-A participa principalmente en el metabolismo de la dopamina 22, La complejidad del comportamiento agresivo El descubrimiento de Brunner et al. qué las miutaciones.en.el, gen MAO-Avhumano conducen a fenotipos agresivos 1° y que la funcién principal de los MAO es el metabolismo de 5-HT y otros neurotransmisores monoaminicos, justifican un gran interés cientifico en el papel modulador del sistema MAO en procesos adaptativos y patoldgicos. agresién 214. Antes de discutir los hallazgos clave que respaldan este papel, nos gustaria subrayar que la agresién es una construccién conductual compleja y muitifecétca respaldada por un sistema neurobiolégico igualmente complejo * Esta complejidad plantea algunas consideraciones al interpretar los resultados discutidos aqui. Primero, @lisistemaMAQ.es unoidel osTmUchos sistemasifisiolégicas antisocial, En segundo lugar, este sistema interacttia con una mirada de factores que subyacen a la agresién, incluidos factores politicos, socioeconémicos, culturales, | médicos y psicoldgicos *. En tercer lugar, se debe tener cuidado al extrapolar 0 i 10s, dadas las diferencias fundamentales en el sistema de monoaminas entre especies 25. Finalmente, debido a que la agresién se puede definir y operacionalizar de miltiples maneras 2, siempre se debe tener en cuenta el marco conceptual utilizado en cualquier estudio dado (Cuadro 1). hitps:uwn nature, comvaticlesis41398-021-01257-2 596211123, 207 Da ganes querrars a soluciones traslacionales: nuevos conacimiantas sabre las monoaminooxidasas (MAO) yla agrasin | Ps. Recuadro 1 Asnectos teéricos de la aaresién Mostrar mas El vinculo entre MAO y agresi6n: gdonde estamos? En esta seccién, resumimos brevemente los principales hallazgos que relacionan los MAO con el comportamiento agresivo/antisocial en humanos y otras especies. Usando datos publicados clasicos y hallazgos recientes como punto de partida, a continuacién identificamos algunas de las preguntas sobresalientes en el campo, sugerimos vias de investigacién novedosas ¢ identificamos obstaculos conceptuales y técnicos para superar en el futuro. Evidencia experimental en humanos y modelos animales. Enfoque farmacoldgico Los. ogi i lo: fe se prescriben ampliamente para el tratamiento de una variedad de trastornos neurocognitivos, como la depresion, el trastorno de estrés postraumatico o la enfermedad de Parkinson 21, Ademés, los inhibidores de la MAO-B no selectivos o los inhibidores de la MAO-B y el comportamiento selectivos se han utilizado para controlar |as tendencias suicidas impulsivo-agresivo 1-43, mientras que los inhibidores de la MAQ-A selectivos se han _empleado en los trastornos antisociales y limite de la personalidad y arrojaron resultados contradictorios 24, Se requiere mas investigacion en sujetos humanos para determinar el efecto global de los IMAO. Por ejemplo, se ha demostrado que la selegilina, un inhibidor selectivo e irreversible de la MAO-B comtinmente utilizado para tratar los sintomas en pacientes con la enfermedad de Parkinson, influye en la actividad de la MAO-A de manera dependiente de la dosis 35 . En ratones, la supresin prenatal de MAO-A conduce a una mayor agresion en la edad adulta después de la administracién aguda de inhibidores de la MAO-A, lo que sugiere un posible mecanismo de sensibilizacién prenatal 2° . En ratones adolescentes hitps:uwn nature, comvaticlesis41398-021-01257-2 6138217128,2047 De genes quarerosa soluciones tasaconaos: nuevos conocnianas sobre as monoamincoridesas (MAO) ylaagrestn |. (pero no neonatales), la inhibicién selectiva de MAO-A también conduce a una mayor agresién 2 . La supresién crénica de MAO-A, por otro lado, disminuyé la agresion en ratones adultos 28, De manera similar, en ratones y ratas adultos, los inhibidores no selectivos de MAO-A y MAO-B suprimieron la agresion en lugar de facilitarla 21 32.40 Estos resultados indican que los inhibidores de la MAO pueden ejercer diferentes influencias sobre la agresién, segtin la etapa de desarrollo, la selectividad y el regimen de dosificacion. Aunque la evidencia inicial de los estudios farmacolégicos y farmacogenéticos respaldaba el papel de los IMAO en la modulacién de los fenotipos agresivos, los debido a los efectos secundarios de tales manipulaciones y su impacto en las respuestas fisiolagicas y una miriada de conductas no relacionadas e, incluidas las respuestas al estrés 21. Estudios genéticos UrevielenciajsustaneTaT GUS Sees oe el ON SSIES ATOMENTGESiCn proviene de estudlios en ratones knockout (KO). Los modelos knockout selectivos para el gen MAO-A,, por ejemplo, exhibieron una mayor agresivicdad en comparacién con sus contrapartes de tipo salvaje “2 . Especificamente, los ratones KO adultos alojados en grupos exhibieron signos de comportamiento agresivo, incluidas heridas por mordeduras y ataques mas rapidos a los intrusos en las pruebas de intrusos residentes, en comparacién con los ratones de control 2 . Estos efectos probablemente fueron mediados por una funcionalidad reducida del sistema serotoninérgico en periodos de desarrollo sensibles de ratones con deficiencia de MAO-A 14,26, 42 43. Con este fin, el bloqueo farmacolégico de la MAO-A 0 la inhibicién de la 5-HT durante el perfodo postnatal temprano en ratones, desde el dia postnatal (P-) 21, pero no durante la periadolescencia (P22-P41), condujo a un fenotipo conductual similar. en la edad adulta, caracterizado también por conductas ansiosas y depresivas 22. Por el contrario, el bloqueo de MAO-A en la periadolescencia, pero no en el periodo postnatal temprano, condujo a una mayor agresin en la edad adulta 2. Cabe sefialar que los ratones *hipomérficos" de MAO- A, es decir, los ratones con pérdida parcial pero no total de MAO-A, no exhibieron una hitps:uwn nature, comvaticlesis41398-021-01257-2 7196{211123,2047 De genes queers a solcionesirasiacionales: nuevos conocimienos sbre las monoaminooxidasas (MAO) ya agreson | Ps mayor agresion abierta pero tuvieron interacciones sociales reducidas y respuestas perseverantes “4 . A diferencia de los ratones MAO-A KO completos, MAO-BLos ratones KO no mostraron una funcidn serotoninérgica disminuida ni un comportamiento agresivo manifiesto 25:43 . Sin embargo, los resultados de ipulacior i re “Al igual que con los ratones, la deficiencia de MAO-A en humanos se asocié con un fenotipo conductual agresivo. Bruner et al. reportaron retraso mental y comportamientos anormales, incluyendo agresién impulsiva y comportamientos jales en hombres de una familia holandesa afectados por una mutacién sin sentido en el octavo exén del gen MAO-A 12. Aunque todos los casos de sindrome de Brunner eran miembros de la misma familia, lo que pone en peligro una mayor generalizacién de los hallazgos “8, este informe desperté mucha atencién e investigacién sobre el vinculo entre la MAO y el comportamiento agresivo. Se informé evidencia clinica adicional en humanos en estudios centrados en las variantes polimérficas de MAO-A, especificamente polimorfismos de repeticidn en tandem de numero variable (VNTR) o repeticiones adyacentes de secuencias de nuclestidos. El e | , dado que los alelos de 2 y 3 repeticiones (es decir, alelos de baja expresion) del gen conducen a una actividad enzimatica mas baja que la variante comportamiento delictivo 43.8 . Ademas, varios estudios demostraron que los nifios dos le de 4 repeticiones 3 enlae mientras que la alta expresion parecia ser protectora de dicho fenotipo de comportamiento en esta poblacién “2-48.42 | El papel de la naturaleza multifactorial de la agresion, donde otros factores genéticos y epigenéticos influyen simultaneamente en este fenotipo conductual “° . Por ejemplo, en poblaciones de mujeres adolescentes, donde la inactivacién de X y otras transformaciones epigenéticas pueden tener un impacto profundo, el riesgo social hitps:uwn nature, comvaticlesis41398-021-01257-2 813811128,2047 De genes quererasasolicons ralaiondes:puevos conociminlos sobre as moncaminoosidasas (MAO) yla aren Ps parece ser un requisito previo para asociaciones posteriores entre MAO-A (alelo de 4 repeticiones) y agresin ©, También se ha sugerido que las interacciones de MAO-A y testosterona sobre la agresién estan relacionadas con la expresién génica modificada St de investigacién han demostrado que el producto genético de MAO-A (en lugar del gen per se) influye en los rasgos violentos. Por ejemplo, la actividad MAO-A cortical y subcortical in vivo -medida con tomografia por emisién de positrones (PET)- se asocié negativamente con el rasgo de agresién £2 . Asimismo, un estudio PET con [ "" C]harmine revelé que el aumento de la unidn de MAO-A en el PFC, lo que indica tativos, como la ira En marcado contraste con las consecuencias conductuales conocidas de la deficiencia de MAO-A., las secuelas derivadas de la ausencia o la baja MAO-B necesitan mas investigacién en humanos. En este sentido, las personas que padecen la enfermedad de Norrie (ND) han proporcionado informacién valiosa. La ND es un trastorno ocular hereditario ligado al cromosoma X causado por una mutacién en el gen NDP, que provoca un desarrollo atipico de la retina que provoca ceguera en los lactantes varones durante el periodo perinatal *4 . Estos pacientes también pueden experimentar _reproduccién, Pacientes con ND que albergan deleciones o mutaciones que afectan no solo a NDPpero también MAO-A y/o MAO-B (que son genes vecinos a NDP ) exhiben fenotipos diferenciales; a diferencia de los pacientes con deficiencia de MAO- Ao combinada de MAO-A / MAO-B , los pacientes con deficiencia selectiva de MAO-B (es decir, falta total de actividad plaquetaria de MAO-B) no mostraron un comportamiento patolégico manifiesto == . Este resultado refuerza el papel especifico de MAO-A frente a MAO-B en las manifestaciones de los fenotipos conductuales hitps:uwn nature, comvaticlesis41398-021-01257-2 9138511128, 2047 De ganes quero a soionesaslaiondes: rusws conociienos sobre as monoaminoorgasas (MAO) ya apesién Ps clinicos y, en diltima instancia, subraya la importancia de los casos sindrémicos para estimular nuevas hipétesis e investigaciones en el campo biomédico. Correlatos neurobioldgicos y anatémicos Los estudios de neuroimagen han explorado los fundamentos neurobiolégicos que median la agresién en portadores de alelos del gen MAO-A de baja expresion frente a los de alta expresion . La variante de baja expresion, vinculada a un mayor riesgo de comportamiento agresivo, se ha asociado con alteraciones estructurales y funcionales en las redes cerebrales corticolimbicas que soportan la regulacion emocional y el control inhibitorio, en la corteza prefrontal, la amigdala y el hipocampo 52:52. En esta linea, un estudio reciente encontré que los varones sanos portadores de alelos de baja expresién de la MAO-AEI gen exhibié diferencias en los patrones de conectividad funcional entre las areas del cerebro responsables de la regulacion emocional, es decir, la corteza prefrontal dorsomedial, DMPFC, y la empatia, es decir, la circunvolucién angular, AG), en comparacion con los participantes que portaban alelos de alta expresion del gen *8. Es importante sefialar que estas diferencias neurobiolégicas también mediaron en la relacion entre el estado de los alelos y la agresion de los rasgos en los portadores de alelos de baja expresién 52. Desde un punto de vista tedrico, Buckhold et al. sugirié que el aumento de la agresion y los rasgos agresivos en portadores de alelos de baja expresion del gen MAO-A podrian tener un origen en el desarrollo neuroldgico causado por el impacto del exceso de serotonina en estructuras cerebrales criticas para la evaluacién social y la regulacion emocional!®_ En ratones deficientes en MAO-A , se encuentran anomalias morfolégicas y funcionales en diferentes areas corticales y subcorticales, incluidas la PFC, la amigdala, el cuerpo calloso y la corteza somatosensorial “2 . Curiosamente, la agresion aumentada asociada con la deficiencia de MAO-A puede ser rescatada por expresion especifica del prosencéfalo, es decir, cortical de MAO-A humana. Este hallazgo sugiere que, como en los humanos, los niveles de MAO-A en las redes corticales frontales pueden ser la base de la expresin de comportamientos agresivos en ratones MAO-A ko®, hitps:uwn nature, comvaticlesis41398-021-01257-2 10136211123, 207 Da ganes querrars a soluciones traslacionales: nuevos conacimiantas sabre las monoaminooxidasas (MAO) yla agrasin | Ps. Preguntas pendientes y nuevas perspectivas Interacciones gen-ambiente, factores epigenéticos y caracteristicas demograficas Como se discutid anteriormente, la evidencia experimental en humanos y roedores sugiere que la region promotora del gen MAO-A modula las manifestaciones conductuales de la agresién. En humanos, la regién promotora central de MAO-A se ha ubicado en las dos secuencias repetidas de 90 pb, que a su vez se componen de cuatro repeticiones en tandem con un sitio de union a Sp1 cada una. De hecho, la familia de proteinas Sp’ es uno de los principales factores que controlan la expresién de MAO-A en humanos 22. Como se discutié anteriormente, estos estudios destacan el papel mediador del trauma temprano y otros factores estresantes ambientales en esta relacién. En este sentido, no esta claro cémo el VNTR per se posiblemente interactiie con otras variantes de ADN cercanas u otros factores ambientales (p. ej. estrés) para provocar respuestas agresivas o rasgos de personalidad desadaptativos desde la infancia © £2 Igualmente importante seria dilucidar el efecto potencial de la crianza de los padres sobre la regulacién de la MAO y su efecto protector frente a los estresores tempranos “2. Los factores epigenéticos, como la metilacion de CpG, parecen afectar la expresion del ARNm de MAO-A al menos en las mujeres, que a su vez dependen de los polimorfismos del promotor de MAO-A ©", También se han reportado alteraciones epigenéticas por cuidados maternos en el gen transportador de glucosa, genes que afectan la actividad del receptor de glutamato y c - FOS, pero no para los genes MAO-A 0 MAO-B . Sin embargo, c -FOS se ha asociado especulativamente con la expresion prolongada del gen MAO en estrés crénico 8 Dado el vinculo entre la MAO, la reactividad al estrés y la agresion ©, la investigacion adicional en modelos animales deberia abordar el efecto de la MAO-A.-Padres deficientes en las respuestas de estrés y modulacién de conductas agresivas en sus hijos. Curiosamente, la evidencia sugiere que los factores epigenéticos que modulan la interaccién entre MAO-A y la agresion pueden ser especificos de la raza“; por ejemplo, la interaccién antes mencionada entre las variantes de MAO-A de repeticion 2R y 3R (que, como nota, contrastan con las variantes 3.5R y 4R asociadas con una mayor actividad transcripcional) y el abuso infantil se asocié con violencia y comportamiento antisocial solo en caucasicos pero no en individuos de otro grupo étnico; sin embargo, dado que este estudio no controlé el género, es probable que hitps:uwn nature, comvaticlesis41398-021-01257-2 1109611128,2047 De genes quererasasolicons ralaiondes:puevos conociminlos sobre as moncaminoosidasas (MAO) yla aren Ps sus resultados también puedan ser pertinentes para personas no caucasicas ©; de hecho, tanto los factores genéticos como los ambientales pueden ser la base de estas diferencias raciales ©. Mecanismos fisiolégicos Aunque la relacion entre las variaciones genéticas en MAO-A y el comportamiento agresivo se ha abordado en varios estudios, los sustratos moleculares y neurales que subyacen a esta asociacién atin permanecen oscuros. Un estudio reciente sugirié que el genotipo MAO-A determina las respuestas cerebrales y cardiacas a los estimulos que inducen la agresion. Especificamente, los autores encontraron que los hombres sanos que portaban la variacion del alelo de 4,5 repeticiones, en comparacién con aquellos con una variacién de 2,5 y 3,5 repeticiones, exhibieron respuestas de frecuencia cardiaca aumentadas y un perfil de oscilacion neuronal distintivo en respuesta a escenas visuales que mostraban un comportamiento agresivo ©. Una posible interpretacin de este hallazgo es que el metabolismo serotoninérgico alterado causado por esta variacion alélica puede predisponer a las personas a una respuesta sesgada de lucha o huida. En este escenario, las sefiales ambiguas, como el aumento de la frecuencia cardiaca, pueden ser interpretadas mas facilmente por el cerebro como amenazantes y, por lo tanto, desencadenar comportamientos agresivos mas facilmente. Investigaciones similares deberian centrarse en identificar nuevos fenotipos clinicos en los genotipos de MAO-A con respecto a comportamientos violentos y personalidad agresiva. Seria crucial determinar si las variaciones alélicas en el gen MAO-A tienen un impacto comparable en la actividad enzimatica, los niveles de neurotransmisi6n, la actividad neuronal y el comportamiento ©. Trastornos del neurodesarrollo La deficiencia de MAO-A no solo se ha relacionado exclusivamente con fenotipos agresivos sino también con el origen evolutivo de los déficits sensoriales y de comunicacién 43°45. Esta observacién subraya la variabilidad fenotipica asociada con MAO-A . En ratones, la deficiencia de MAO-A conduce a déficits sensoriomotores, sociales y de comunicacién, que siguen a alteraciones en el comportamiento espontaneo en el periodo posnatal temprano #2. Estas caracteristicas imitan los sintomas y la trayectoria de desarrollo del trastorno del espectro autista (TEA). hitps:uwn nature, comvaticlesis41398-021-01257-2 12186{211123,2047 De genes queers a solcionesirasiacionales: nuevos conocimienos sbre las monoaminooxidasas (MAO) ya agreson | Ps ‘Aunque se necesitan mas datos antes de extrapolar estos resultados a humanos, MAO-ALa deficiencia se documento recientemente en un nifio diagnosticado con TEA y comportamiento autodestructivo 11. Ademas, los nifios diagnosticados con TEA y que tenian el alelo MAOA de 3 repeticiones de baja actividad exhibieron una sintomatologia mas grave, que incluia deterioro sensorial, problemas de regulacién de la excitacién, peor comunicacién y agresién, con un comportamiento agresivo también influenciado por el genotipo de su madre ©. Estos resultados inspiraron la hipétesis de que los déficits sensoriales y cognitivos en nifios con deficiencia de MAO- A pueden agravar conductas agresivas y violentas 12. Ademas, justifican el uso de MAO-A-animales deficientes como modelos clinicos para comprender estos y otros trastornos del neurodesarrollo caracterizados por fenotipos agresivos y falta de control del autoimpulso, incluyendo caracteristicas del trastorno por déficit de atencion e hiperactividad (TDAH) ©. MAO-A y la microbiota En los ultimos afios, el papel de los microbios en el tracto gastrointestinal (Gl) en la fisiologia y el comportamiento del cerebro, incluida la agresion, ha ganado una atencién sustancial 2: 72,21. Es importante destacar que las bacterias intestinales pueden generar precursores de neurotransmisores de monoamina directamente involucrados en la modulacién de la agresion, incluido el S-HT 2. En perros, por ejemplo, el microbioma intestinal se relacioné recientemente con la agresin, lo que apunta a un estado fisiolégico relacionado con la agresién en interaccién con los microbios en el tracto G! 3, Ademas, sugerimos que la influencia que ejercen los IMAO sobre el comportamiento puede estar mediada en parte por el eje intestino- cerebro, porque los IMAO (a) reaccionan con los cofactores bacterianos NAD y NADPH, y (b) tienen un efecto antimicrobiano al inhibir la actividad celular. sintesis de pared 42-4 En esta linea, estudios en roedores ya han demostrado que las perturbaciones de la microbiota como consecuencia de la administracién de antibidticos provocan una disminucién del comportamiento agresivo 2 . Finalmente, sabemos que el microbioma humano puede producir compuestos neuroactivos y, por lo tanto, afectar el comportamiento 4. Como es el caso del pez cebra 4, los microbios intestinales humanos pueden contener maogenes, que podrian alterar el metabolismo de la serotonina y otras aminas tanto en el sistema nervioso central hitps:uwn nature, comvaticlesis41398-021-01257-2 13036511128, 2047 De ganes quero a soionesaslaiondes: rusws conociienos sobre as monoaminoorgasas (MAO) ya apesién Ps como en el eje intestino-cerebro. Aunque el papel del eje intestino-cerebro en la modulacién de la agresién y el comportamiento antisocial relacionado con la MAO esta lejos de entenderse, los hallazgos antes mencionados justifican los esfuerzos en esta direccién. Consideraciones metodolégicas La medicién simulténea de multiples moléculas metabolizadoras de aminas y la combinacién paralela de técnicas genéticas, de imagenes y psicométricas especificas del problema, prometen el logro de conclusiones mas definitivas con respecto a la asociacién entre la agresién y la deficiencia de MAO per se, y/o en combinacién con otros parametros, como la sensibilizacién farmacolégica, los entornos estresantes y las variaciones genéticas concomitantes. Ademas, la progresin de los cuestionarios de autoinforme a las caracteristicas fenotipicas abiertas evaluadas mediante pruebas neuropsicolégicas supondra una mejora en la comprensién de la genética de la personalidad 22. En ultima instancia, proponemos un enfoque psico-radio-gendmico, donde esta pregunta se resuelve mediante la combinacién de miltiples tecnologias de la psicologia, la imagen y la gendmica/genética. En cuanto al papel especifico de los polimorfismos VNTR, es crucial determinar en qué medida las variaciones alélicas en los genes MAO estan asociadas con la actividad enzimatica, y si esta diltima influye igualmente en el comportamiento antisocial 0 agresivo en humanos. Por ejemplo, la falta de asociacién notificada entre la expresién del gen MAO -A y la actividad cerebral de MAO-A en hombres sanos sugiere que el polimorfismo del promotor del gen MAO-A no contribuye a las diferencias en la actividad de MAO-A 22. De manera similar, un polimorfismo del intron 13 de MAO-B no afecté la actividad de MAO-B en las plaquetas ® . Estas inconsistencias pueden deberse a la falta de similitudes genotipo-fenotipo entre MAOalteraciones genéticas, un tema que debe ser tomado en consideracién en futuros estudios. Finalmente, la investigacion futura deberia abordar especificamente las diferencias de sexo en la modulacién de la agresion por el sistema MAO, dadas las fuertes interacciones entre los polimorfismos MAO-A y los moduladores clave conocidos de la ira y la agresion, mas notablemente la testosterona 2+ hitps:uwn nature, comvaticlesis41398-021-01257-2 14038211123, 207 Da ganes querrars a soluciones traslacionales: nuevos conacimiantas sabre las monoaminooxidasas (MAO) yla agrasin | Ps. Implicaciones trasla: nales y clinicas En este documento, hemos resumido los hallazgos clave que vinculan los MAO y el comportamiento agresivo en humanos y modelos animales. Para avanzar en el campo, hemos propuesto que las investigaciones futuras aborden preguntas clave pendientes sobre esta conexidn, incluidos (a) factores epigenéticos que modulan el impacto del genotipo MAO y VNTR en los comportamientos agresivos; (b) el efecto de las variaciones alélicas en el MAO-Agen sobre actividad enzimatica, neurotransmision, actividad neuronal y comportamiento; (c) la evidencia fisiolégica que respalda la influencia de la MAO en el comportamiento agresivo; (d) el efecto de la deficiencia de MAO-A en los fenotipos agresivos en los trastornos del neurodesarrollo caracterizados por déficits sensoriales y de comunicacién, incluido el TEA; y, (e) el papel de las monoaminas y los efectos de los IMAO en diferentes comportamientos influenciados por la microbiota en el eje bidireccional cerebro-intestino. Anticipamos que la resolucién de estas preguntas enriqueceré nuestra comprensi6n de la amplia variedad de trastornos neuropsiquidtricos caracterizados por defectos en el sistema de monoaminas £2. Dos posibilidades interesantes incluyen el descubrimiento de nuevos biomarcadores de comportamiento agresivo y violento basados en la actividad de la MAO y la orientacién del sistema MAO para tratar la agresin patolégica. Nuevos biomarcadores de comportamiento agresivo y violento Con respecto a las variaciones relacionadas con MAO-A , se puede implementar la edicién del genoma por saturacién (SGE) para proporcionar mas evidencia 83, 84 experimental de los efectos funcionales de MAO-A u otras variantes genéticas En los experimentos de SGE, todas las posibles variantes de un solo nucledtido se analizan en exones especificos tinicos, lo que permite clasificaciones funcionales en un amplio espectro clinico 4. En cuanto a los productos génicos, el analisis de los neurotransmisores monoaminicos en el LCR es una practica cada vez mas utilizada en pacientes con déficits motores y puede conducir a la identificacién de trastornos en los que las anomalias monoaminicas son causantes o parte de la sintomatologia asociada ®. Esta practica podria extenderse a pacientes que presenten agresividad patolégica y comportamiento antisocial. hitps:uwn nature, comvaticlesis41398-021-01257-2 15138{211123,2047 De genes queers a solcionesirasiacionales: nuevos conocimienos sbre las monoaminooxidasas (MAO) ya agreson | Ps La esquizofrenia y la EA también ofrecen un marco interesante para explorar nuevos biomarcadores y el papel de los IMAQ/IMAO en la agitacién, la irritabilidad y el comportamiento agresivo. Por ejemplo, recientemente se ha encontrado que la actividad plaquetaria MAO-B, pero no los polimorfismos MAO-A VNTR 0 MAO-B, estaba relacionada con la agitacion severa en una muestra de pacientes con esquizofrenia y trastorno de conducta 8. En la EA, se cree que el comportamiento agresivo esta relacionado con el deterioro serotoninérgico 8. En esta linea, seria crucial determinar si la actividad plaquetaria de la MAO se asocia con irritabilidad y agresividad en estos pacientes, como es el caso de la autoevaluacion de agresién verbal en pacientes mujeres con fibromialgia &2 Finalmente, nos gustaria resaltar el potencial de las técnicas de imagen y rastreo para mapear cuantitativamente la actividad cerebral de la MAO en diferentes trastornos clinicos caracterizados por comportamientos y rasgos agresivos. Por ejemplo, estudios PET/SPECT han evaluado la expresion de MAO-B, cuya localizacién se encuentra en la membrana mitocondrial externa de los astrocitos, mediante el uso de IMAO irreversibles en poblaciones clinicas 8. Concretamente, en cuanto a la agresion patolégica, un estudio PET en el trastorno antisocial de la personalidad (ASPD) reveld una disminucion de los niveles de MAO-A en comparacion con los controles en diferentes Areas involucradas en el control de los impulsos y la agresi6n, incluida la corteza orbitofrontal (OFC) y el cuerpo estriado ventral (VS) 8°. Dado el valor prometedor de tales técnicas, deberian aplicarse para mapear anormalidades en el sistema MAO en sujetos que exhiben diferentes tipos de agresién y rasgos agresivos Dirigirse al sistema MAO para tratar la agresién patolégica La terapia farmacolégica ha sido ampliamente utilizada para controlar comportamientos agresivos en una variedad de poblaciones clinicas. Debido al papel de los MAO y los genes MAO en la manifestacién de la conducta agresiva y antisocial, se han utilizado con este fin farmacos que se dirigen a este sistema (p. ej, los IMAO). Sin embargo, los IMAO tienen un efecto global en los comportamientos que no estan relacionados con la agresién y esto puede causar efectos secundarios no deseados. Ademés, un metaanilisis reciente que examiné la eficacia de diferentes intervenciones para la agitacién y la agresién en pacientes con demencia mostré que las hitps:uwn nature, comvaticlesis41398-021-01257-2 1636{211123,2047 De genes queers a solcionesirasiacionales: nuevos conocimienos sbre las monoaminooxidasas (MAO) ya agreson | Ps intervenciones no farmacoldgicas, es decir, la terapia conductual, la atencion multidisciplinaria, etc, fueron ms eficaces para reducir la agresién y la agitacion en adultos. que la terapia farmacolégica 22. Los avances recientes en el campo ofrecen vias prometedoras para atacar el sistema MAO sin usar agentes farmacolégicos. Por ejemplo, Labonte y sus colegas identificaron y describieron recientemente MAALIN, un nuevo ARN largo no codificante (IncRNA), que regula la actividad del gen MAO-A en el cerebro humano 2 En individuos impulsivos-agresivos que cometieron suicidio, los mecanismos epigenéticos que regulan la expresién de MAALIN en diferentes areas del cerebro se asociaron con la expresion de MAOA. Llevando este hallazgo mas alld, los autores demostraron en ratones que (a) la sobreexpresion de MAALIN en las células neuroprogenitoras disminuyé los niveles de MAOA, mientras que la eliminacion de su expresién condujo a una MAQA elevada, y (b) la MAALIN hipocampal disminuyé la expresion de MAOA y agravé el comportamiento impulsivo-agresivo 2, Aunque la investigacién futura es esencial para identificar los mecanismos epigenéticos exactos involucrados en la regulacion de MAALIN y otros IncRNA en la practica clinica, estos hallazgos podrian sentar las bases para terapias altamente especificas para la agresién patolégica. En modelos animales, las técnicas de vanguardia como la opto y la quimiogenética tienen el potencial de identificar nuevos objetivos para el control monoaminérgico del comportamiento agresivo. Al hacerlo, la seleccién de genes, la sobreexpresion de genes y la modulacion quimio-/optogenética de centros cerebrales monoaminérgicos podrian aplicarse para apuntar al sistema MAO en vias seleccionadas y evaluar su papel en el comportamiento 22:3 . Por ejemplo, un estudio reciente identificd un circuito novedoso compuesto por el area CA2 del hipocampo, el tabique lateral y el hipotalamo ventromedial, que modula la agresién social en ratones “4, mientras que la activacién optogenética de este circuito condujo a ataques, al silenciar las proyecciones CA2 0 CA2-LS que inhiben la agresién social. En este contexto, seria interesante dilucidar el papel especifico de la MAO en este circuito en modelos animales de agresién patolégica hitps:uwn nature, comvaticlesis41398-021-01257-2 1719811128,2047 De genes quererasasolicons ralaiondes:puevos conociminlos sobre as moncaminoosidasas (MAO) yla aren Ps La interaccién entre MAO y alteraciones en otros sistemas neurobiolégicos Al considerar nuevos biomarcadores relacionados con MAO y objetivos terapéuticos para la agresin, debemos tener en cuenta la influencia de otros sistemas que estan estrechamente relacionados con MAO y pueden tener un impacto en el comportamiento. De especial interés es la interaccién entre |a MAO y los glucocorticoides, que puede ser importante en estados de estrés crénico. En los seres humanos, los glucocorticoides atacan a MAO-A tanto en el misculo esquelético como en las células cerebrales %+%8. 92, y |a activacién tanto del eje HPA como de la MAO-A es bien conocida en la respuesta al estrés agudo °° . La interaccién bidireccional entre la MAO y el eje HPA podria estar mediada por los efectos de la estimulacién relacionada con la serotonina de este ultimo £2. De hecho, los factores estresantes agudos y la administracién de glucocorticoides disminuyeron los marcadores funcionales de la actividad de la MAO-A, incluida la unién de monoaminas, como la 5- HT, a los sitios activos de la enzima MAO-A, la actividad enzimatica y los niveles de proteina enzimatica °2. La desregulacion de esta respuesta fisioldgica 0 los rasgos individuales relacionados con una mayor reactividad al estrés 2 podria dar lugar a mecanismos de afrontamiento desadaptativos, incluidas la agresién y la violencia, una hipétesis que justifica una investigacién adicional. Observaciones finales El objetivo general de esta revisién fue ofrecer un comentario actualizado sobre el papel del sistema MAO en la modulacién de la agresion. Usando descubrimientos anteriores y recientes como base, incluidos estudios farmacolégicos, genéticos, neurobioldgicos y anatémicos, proponemos nuevas preguntas de investigacién que siguen sin respuesta en el campo, asi como las posibles soluciones traslacionales derivadas de estos hallazgos (Fig. 1). Especificamente, las investigaciones futuras deben centrarse en los factores epigentticos y los mecanismos fisiolégicos que median el papel de la MAO en la agresién, si las alteraciones en el sistema de la MAO subyacen a los fenotipos agresivos en los trastornos del neurodesarrollo y las vias especificas del cerebro-intestino que contribuyen a este fendmeno, Esclarecer estos mecanismos sin duda abriré nuevas vias para la deteccién de nuevos biomarcadores hitps:uwn nature, comvaticlesis41398-021-01257-2 18036511128, 2047 De ganes quero a soionesaslaiondes: rusws conociienos sobre as monoaminoorgasas (MAO) ya apesién Ps de agresién y terapias que se centren en el sistema MAO para frenar la agresion patolégica, incluida la edicién del genoma 2, la epigendmica 12 y otros enfoques de medicina de precisién 112, especialmente para grupos de edad vulnerables, como adolescentes. Fig. 1: Resumen grafico sobre las asociaciones entre las Monoamino Oxidasas y el comportamiento agresivo. Cees eeaneees persia aaa Niece ea cuel Cee) Pharmacological Cees Slo tel @MAO and the microbiota RR yeae i otos Ieee POE ero Eero ect ies ernie Oe Aone 4 Peterioeeeueseu) MAO: monoaminooxidasas; IMAO: inhibidores de las monoaminooxidasas. Cambia la historia 22 septiembre 2021 Se ha publicado una correccién de este articulo: Referencias 1, Marquand, AF et al. Conceptualizacién de los trastornos mentales como desviaciones del funcionamiento normativo. mol. Psiquiatria https://doi.org/10.1038/s41380-019-0441-1 (2019). Hitps:wwnnature,comvartclesis41998-021-01257-2 19138