AMERICAN COLLEGE ot Nueva informacion sobre la preci LDL-C i6n de la estimacion de 20 de marzo de 2020 | Vasanth Sathlyakumar, MD, FACC; Roger S. Blumenthal, MD, FACC: Dr, Mohamed Badreldin Elshazly Isls de expertos Fondo EI colesterol de lipoproteinas de baja densidad (LDL-C) sigue siendo de suma importancia clinica; Se posiciona en los ensayos clinicos como un objetivo de tratamiento y se enfatiza en las gulas mundiales como el objetivo primario de colesterol, El estindar de oro de la medicién de LDL-C ha sido la ultracentrifugacion preparativa, pero dados sus requisites de tiempo y gastos, se han desarrollado ‘otros métodas como alternativas para estimar el LDL-C. La ecuacién de Friedewald se desarrollé en 1972 y estima el LDL-C como: colesterol total (CT) menos lipoproteina-colesterol de alta densidad (HDL-C) menos triglicéridos (TGY'S, con este tiltimo término sirviendo como una estimaci6n para el colesterol de lipoproteinas de muy baja densidad (VLDL-C). ! COriginalmente desarrollada con fines de investigacién a partir de una muestra de solo 448 individuos, la ecuacién de Friedewald ha sido ampllamente adoptada en la practica clinica durante varias décadas, Sin embargo, la ecuacién es propensa a la inexactitud a niveles bajos de LDL-C y / 0 TG altos, donde los errores en la estimacién de VLDL-C se magnifican dado su uso de un factor fijo de 5 para describir la relacién entre TG y VLDL-C. Esto resulta en una marcada subestimacién del LDL-C. En la época en que se introdujo la ecuacién de Friedewald, se toleraron imprecisiones porque la festimacién VLDL-C era una proporcién relativamente pequefia de la ecuacién. Los niveles mas bajos de LDL-C no fueron alcanzables se recomendaron encarecidamente ya que las estatinas y otras farmacoterapias modernas no estaban disponibles. De hecho, solo 35 individuos en la muestra de derivacién de Friedewald tenfan un LDL-C < 100 mg/dl. ! Recientemente, con epidemias de obesidad y diabetes que resultan en estados hipertrigliceridémicos, y con nuevas terapias que logran niveles histéricamente bajos de LDL-C, la subestimacién de los niveles de LOL-C con la ecuaci6n de Friedewald puede conducir al aplazamiento o retiro de las terapias hipoliperiantes, lo que podria resultar en pacientes de alto riesgo subtratados. Ecuaci6n de Martin/Hopkins para estimar LOL-C Hubo poca atencién a este tema clinicamente relevante en la comunidad de cardiologia hasta un articulo de JAC de 2013 de la Base de datos muy grande de lipidos 2. ? Para abordar la inexactitud Ge la ecuacién de Friedewald, la ecuacion de Martin / Hopkins se desarrollé y publicé en JAMA ese mismo afo para estimar el LDL-C cuando los TG eran < 400 mg / dL. 3 factor fijo de 5 utilzado para estimar VLDL-C se reemplaza por un factor ajustable basado en los valores de no HDL-C y TG de un paciente, Por lo tanto, el LDL-C se estima como: CT menos HDL-C menos TG/factor ajustable La estimaclén de LDL-C de Martin / Hopkins mejora la precisién de LDL-C en comparacién con la estimacién de Friedewald en los estratos de LDL-C y TG de guia, pero especialmente donde Ia precisién ‘es mas importante en 2020—a LDL-C bajo y TG alto, En todo el mundo, varios laboratorios grandes hanadoptado el uso de esta ecuacién, y la reciente AHA / ACC / Multi-society Cholesterol Guideline proporcioné una recomendacién de Clase Ila para usar la ecuacién en pacientes con LDL-C <70 mg / dé Tanto las ecuaciones de Friedewald como las de Martin/Hopkins fueron desarrolladas y validadas para pacientes con niveles séricas de TG <400 mg/dL. A niveles mds altos de TG, los quilomicrones se acumulan y pueden alterar la relacién entre TG y VLDL-C; por lo tanto, los ensayos quimicos directos se utilizan tipicamente para medir LDL-C. Se han desarrollado varios ensayos directos comerciales para este propésito, pero sigue hablendo preacupaciones sustanciales con respecta a su estandarizacién y precision, especialmente en TG altos y en aquellos con enfermedad coronaria conocida Una nueva ecuacién propuesta por los NIH En este contexto, Sampson y sus colegas desarrollaron una nueva ecuacién (en adelante denominada Ecuacién 2 en su articulo de JAMA Cardiology) utilizando 18.715 muestras de lipidos de 8656 pacientes del Centro Clinico de los Institutos Nacionales de Salud (NIH). 5 Utilizando valores de LDL-C de uantificacién como esténdar de oro y regresiones de minimos cuadrados miitiples, los autores proponen una estimacién de LDL-C como: TC / 0.948 menos HDL-C / 0,971 menos (TG / 8.56 mas [TG x no HDL-C] / 2140 menos TG? / 16100) menos 9.44, Los autores compararon la Ecuacién 2 con Friedewald y Martin / Hopkins en una variedad de scenarios clinicos, pero se centraron principalmente en TG altos = 400 mg / dL. Con respecto a la precision de LDL-C en todo el espectro de TG (0 a >2880 mg / dl) y los valores de LDL-C (0-800 mg / {Uy los autores encontraron que los errores cuadrados medios agregados (RMSE) con la Ecuacién 2 (15.2) fueron significativamente mas bajos en comparacién con la estimacién de Friedewald (RMSE 32) (© la estimacién de Martin / Hopkins (RMSE 25.7) Se calcularon las diferencias absolutas medias (MAD) entre los valores estimados de LDL-C y LDL-C de cuantificacién Ben varios puntos de corte TG y no HDL-C, y los autores encontraron una MAD general més baja con la Ecuacién 2 (MAD 24.9 mg / dl) en pacientes con TG > 400 mg / dL en comparacién con la estimacién de Friedewald (MAD 56.4 mg / dl) 0 Martin / Hopkins (MAD 44.8 mg / dL). Los MAD también fueron més pequefios en general en todo el rango de TG (0 a 3000 mg/dl) en comparacién con el ensayo directo de LDL-C de Roche. A continuacién, se examiné la reclasificacién de LDL-C basada en los puntos de corte de LDL-C de gula fen toda la muestra estratficada por TG (<400 mg / dL y 400-800 mg / dL). Con base en su definicién de precision, los autores encontraron una tasa de clasificacién errénea del 29% con la Ecuacién 2 con TG en el rango de 600-800 mg / dL, y en general, un 30% menos de clasificaciones erréneas en comparacién con la ecuacién de Martin / Hopkins. En el rango TG inferior (<400 mg / dL}, establecen niveles similares de precisién al comparar la Ecuacién 2 con Martin / Hopkins. En general, los autores concluyen que la Ecuacién 2 permite una estimacién algo més precisa de LDL-C a LDL-C bajo y/ 0 TG alto y sugieren que la implementacién de la ecuacién se puede lograr facilmente fen la mayoria de los laboratorios sin costos adicionales. Aplaudimos los esfuerzos de Sampson et al para mejorar la precisién del LDL-C, ya que durante décadas la ecuacién de Friedewald sirvié como método de facto para la estimacién de LDL-C sin un escrutinio riguroso. Con la medicina moderna enfatizando la atencién de precisi6n utilizando las herramientas mas contempordneas disponibles, continuar destacando el problema de la estimacién precisa de LDL-C ayuda a impulsar el impulso para mejorar la precisién de LDL-C. En ditima instancia, esto beneficia a los pacientes y permite a los médicos utilizar la informacién mas precisa disponible al decidir la titulacién de los medicamentos hipolipemiantes. Sin embargo, observamos varias preacupaciones con la Ecuacién 2 y las conclusiones sugeridas presentadas por los autores. Preci n calculada de LDL-C a niveles bajos de LDL-C y caciones de la ecuaci6n 2 Una de las principales conclusiones del andlisis de Sampson et al es que la Ecuacién 2 funciona de manera similar a la ecuacién de Martin/Hopkins a bajo LDL-C con respecto a la reclasificacién, pero que esta Ultima demostré un sesgo negativo para valores bajos de LDL-C. Primero advertimos que la Ecuacidn 2 se derivé en una poblacidn que es mucho mas pequefta (<20,000 muestras totales) y més sesgada que representativa de la practica clinica,Se incluyeron valores muy altes de LDL-C (200-800 mg / dl) y TG (hasta 3000 mg / dL) en el conjunto de derivacién, que se encuentran en el extremo opuesto del espectro donde la precisién clinica es més importante. Si los datos se ajustan y, por lo tanto, estan sesgados como resultado de estos valores muy altos de LDL-C, entonces la capacidad de ajustar valores més bajos de LDL-C puede verse comprometida, En contraste, Martin / Hopkins se derivé en una cohorte representativa a nivel nacional que contiene mas de 1 millén de muestras de lipidos con muestras de lipides distribuidas normalmente como las de la Encuesta Nacional de Examen de Salud y Nutricién (NHANES), Aunque Sampson y sus colegas plantearon preocupaciones sobre la precisién del método de ultracentrifugacién Vertical Auto Profile lizado para obtener valores de lipidos en el estudio Very Large Database of Lipids, se realizé una verificacién anual aleatoria de muestras divididas en comparacién con los valores de LDL-C de racentrifugacion de B cuantificacién del laboratorio de la Universidad de Washington en St. Louis. En particular, los datos que examinan el LDL-C bajo en la Figura 4 parecen ser engafiosos. Los autores definieron la concordancia o precisién como el porcentaje de LDL-C estimado que cae dentro de la misma categoria de LDL-C de cuantificacién B. Este enfoque es problemético por varias razones: una, ‘esto no imita la practica clinica donde un médico recibe un valor estimado de LDL-C de un perfil lipidico esténdar (a través de Friedewald, Martin / Hopkins o la Ecuacién 2) y la pregunta clinica es: equé tan probable es correcta esta estimacién? Al presentar los datos de la manera opuesta, el problema de la subestimacién del LDL-C se enmascara en el grupo de LDL-C mas bajo. Esta es una gran preocupacién y una de las principales trampas de la ecuacion de Friedewald, por la cual los pacientes pueden haber calculado niveles de LDL-C inferiores a 70 mg / dL pero tener valores directos de LDL-C por encima de este umbral. En este escenario, un médico puede optar por retener una mayor intensificacién de las terapias hipolipemiantes creyendo falsamente que el valor de LDL-C ya est en el objetivo, lo que puede conducir a resultados adversos para los pacientes, En la Figura 4, incluso con la precisién definida de la manera que proponen los autores, la Ecuacién 2 exhibe mas subestimacién a bajo LDL-C (<70 mg / dl) en comparacién con la estimacién de Martin / Hopkins. De hecho, cuando se utiliza la Tabla 1 a continuacién para evaluar la Ecuacién 2, los valores calculados de LDL-C caen entre el LDL-C estimado de Friedewald, donde la subestimacién es la mas grave, y el LOL-C estimado por Martin/Hopkins, donde la subestimacién es una preocupacién menor. {DLC = TC - HDL-C - TG/*nuevo factor * ycando regresiones de minimos en factor cuacrados, mace ros Stepanek ae, tense rex nnbicyaes una tabla 174D oe 2 etllas Te? 6100) - 9.44 76 <400 mg/d. 116 <400 mp 116 «800 mga. LDL-C directo por utracentrfugacén iecta de peri automiico vertical WAP), Estos se sometierona una verficcién anual aleator' de muestras digidas con LOL-C directo por cuantcacién beta ‘omparacén con la cuantficacion de feta en ef sboratora dela Unversced de Washington en St Louis, Método LoL-¢ directo exténdar LDL-C directo por de oro utlizado coansiicacién beta fen la derivacion 18,715 mueetras de Updos de 865 conjunto de Muesta de 44s uesva representatva a nivel nacional pacentes en el NI recolectadas entre Conlunte d¢indviduos con ‘de 1,35 millones de pacientes con 1970 y 1990, La muestra de derivacién ferivacion sama © sus farilares, NHANES, niveles mis alts de 16 y no HDL-C {que la pobcion general,Conjuntos de Valdacién externa en datos de varios conjuntes de datos walidacion ——Gurance dteacas Valiacgn excera en méleples conjuntos ‘fe datos nacional internacionales, Inlida la validacion en el ensayo FOURIER donde los pacientes aleanzaron riveles muy bajos de LDL-C en Inhibidores de ®CSK Valdacian externa en méltples {conjuntos de datos de EE. UU. por parte de los autores, Sin validation Independiente Sin validacion 2 LDL-C 40 gra Rendimiento en diferentes puntos de corte TG y NonHDL-C en comparacién con la medicion directa esténdar de oro (la ecuacién més precisa tiene la desviacién absoluta media (MAD) mas baja en comparacién ‘con BQ LDL-C) TG <400 mat. |Precsién més baja ose recomiends lestimar of (DLC 1 2aco mpat_ilande esta ecncén La medicién directa esta \epcisnpreferida Sin HDL-C «100 rest 2 Peer presen a preciién melora a NeHOLE 100 regis que sumentan ela ge nvetes ge no HOL-C aja preceén en estado istimacién en sin ayuno, estado ne partuarmente 9 niveles ayunante Bajos de LDL-Cy TC 2 poor precsién a resumen bales de LDL-Cy TG altos ‘No se recomend para 1G 2400 mg/dl - LDL-C debe medise ‘rectamente a mejor precision a netesbajos de LDL-C paricularmente < 70 mg dy cieles de TG = 400 mg/l NO recomendado para 16 2400 mg/d D1-C debe mesirse iectamense En aquellos con LDL-C <70 0 de ato riesgo} y TG «400 esta ecuaidn es la menos propensa & Subesumar el riesgo alreclaiicar falsamente aos pacientes en una «categoria de riesgo mas ba, Por to ‘ant, es menas probable que cause un tratamiento ineufcente, tratamiento Insutelente del riesgo CV casual en pacientes de alto riesgo con estos niveles Ge LDL-C es posiblemente mis relevante linicamente que el sobretratamiento La mejor precn en TG 2400 mara pero las ecuaciones de Fredemaldy Maruinvopkins no se isenaron para La ecuacén 2 tiene un margen de lerror clinicamente relevance de hasta 130 mg/at a nveles de de 09 mya: por lo tanto, la ‘medicén areca de LDL-C sigue slendo ‘muy recomendatle a rveles de TG ‘2a00 mg, Asemés, a prioridad linia es la reauccién de T6 para reverie la pancreattsy el LDL se puede ovaluar mejor despues dla [deminueién de Te. fn aquellos con LOL <100 mg/L, lata ecuacién es la menos propensa 8 Ssobrestimar el riesgo al redasifiear fatsamente ats pacientes en una {categoria de mayor riesgo. Por lo tanto, es el menos probable que cause tun sobretratamiento, es menos felevante dinicamente en comparaeién {con el ratamientoisufcente en este ‘argo de LOL-< oe ako riesgo, Esto plantea la preocupacién de que la Ecuacién 2 continda perpetuando este problema de subestimacién a valores mas bajos de LDL-C, lo que posible mente conduzca a un tratamiento Insuficiente y resukados adversos, Parte de este problema de subestimacién puede estar relacionado con el conjunto de datos de derivaci6n utilizado y la asimetria inherente de los datos como se mencioné anteriormente, pero independientemente de la causa ascendente, este problema es preocupante para el uso clinico. La era de apuntar a valores de LDL-C ultra bajos Es probable que este problema se exacerbe més a valores progresivamente més bajos de LOL-C por debajo de 70 mg / dL. En una era de inhibidores de PCSK9, acido bempedoico, ezetimiba y otrosnuevos agentes hipolipemiantes, la precisién a niveles atin més bajos de LDL-C se vuelve cada vez mas importante. Las gulas europeas de colesterol recomiendan objetivos de LDL-C de <55 mg / dL en pacientes de muy alto riesgo, y los niveles medios de LDL-C tratades en pacientes con inhibidores de PCSK9 de los ensayos clinicos son rutinariamente de < 40 mg / dL y més cerca de 30 mg / dl, Silos autores afirman que la Ecuacién 2 se puede utilizar en pacientes tratados con estos nuevos agentes, entonces se deben presentar datos sobre la precisin en estos valores mas bajos de LDL-C. Es preocupante que los autores excluyan los datas sobre LDL-C <40 mg/dL. en su presentacién de resultados de precisién, Anteriormente mostramos la robuste? de la ecuacién de Martin/Hopkins cuando se aplicé a tales niveles, incluso a pacientes del ensayo FOURIER. ® Recomendamos un anilisis similar con la Ecuacién 2 para tener una mejor idea de su verdadera utilidad clinica ‘Ademés, se demostré previamente que el problema de Ia hipertrigliceridemia con una estimacién baja de Friedewald de LDL-C es un problema a niveles de TG superiores a 150 mg / dl, sin mucha diferencia a valores de TG més bajos. La Figura 4 agrupa todo el TG bajo en un contenedor a <400 mg/dL. Sin mas granularidad mediante la evaluacién conjunta de varios estratas combinados de LDL-C y TG, el rendimiento de la Ecuacién 2 sigue sin estar claro a un nivel bajo de LDL-C. Como el LDL-C calculado se basa en valores no HDL-C y TG, que son términas comunes en las tres ecuaciones examinadas en el documento, es necesario adoptar un enfoque integrador para evaluar el rendimiento de estas ecuaciones en diferentes categorias de LDL-C y TG en el LDL-C bajo para la validacién, Simplemente agrupar a todos los pacientes con TG "bajo" <400 mg / dl. ocultars efectivamente las diferencias matizadas en el rendimiento a un LDL-C bajo. Sin embargo, es para estos pacientes en particular donde los matices realmente importan para implementar un tratamier efectivo y reducir el riesgo cardiovascular residual. Para su implementacién en la practica clinica, es necesario llevar a cabo una investigacién rigurosa y exhaustiva de la Ecuacién 2. Finalmente, los autores también solo realizan andlisis de reclasificacién e investigaron la precisién de la Ecuacién 2 a valores bajos de LDL-C utiizando una cohorte de LabCorp. La ecuacién de Martin/Hopkins se sometié a una vigorosa validacién externa en varias cohortes externas antes de su adopcién por los laboratorios clinicos de todo el mundo. Ademas de la validez en el ensayo de Fourier, la ecuacién mosir6 una mejora significativa sobre Ia estimacién de Friedewald en una variedad de cohartes de América del Norte, América del Sur y Asia. 19 Una validaciOn externa rigurosa similar debe ocurrir primero para garantizar que la Ecuacién 2 funcione adecuadamente, ‘Ademés, en el suplemento, los autores sugieren que a través de los estratos de LDL-C en el conjunto de datos de LabCorp, a ecuacién de Martin / Hopkins no resulté en una precisién estadisticamente mejorada sobre la estimacién de Friedewald. Estos resultados son claramente discordantes con la evidencia que ya se ha establecido en la literatura que compara estos dos métodos estimados que 2880 me / dL. Sélo un color, el tono purpura claro en las figuras correspondientes a valores TG de 0-320 mg/dl, es directarente aplicable y comparable para las ecuaciones de Martin/Hopkins y Friedewald; sin embargo, esto representa una minorla de los datos presentados visualmente, El esquema de color en estas dos figuras puede ser visualmente engafioso por dos razones, Primero, cl avivamiento de los diagramas de dispersi6n de la ecuacién de Martin/Hopkins frente a la ecuacién 2 a valores TG mas altos influye en el lector a primera vista para suponer que la ecuacién 2 es mas precisa. En segundo lugar, la superposicién de todos los demas tonos sobre el tono purpura claro (TS (0-320 mg / dl) no permite una camparacién justa entre ambas ecuaciones en TG<400 mg / dl, donde el rendimiento de Martin / Hopkins es similar como lo demuestran claramente los anélisis MAD y de reclasificacién en las Figuras 3 y 4, Los autores también afirman que se toleraron errores de hasta 30 mg / dL en VLDL-€ {y por lo tanto en LDL-C) en su ecuacién con TG que van hasta 800 mg / dL, sefialando errores absolutos similares presentes con la estimacién de Friedewald a valores de TG moderadamente elevados. Sin embargo, ‘esto pone en duda si uno debe tolerar este nivel de error, ya que hasta 30 mg / dl. en error absaluto representa una diferencia completa en los estratos en las categorias de LDL-C de la guia, La mayorfa de los pacientes tendrén valores de LDL-C que caen en el medio de una categoria de directrices, y por lo tanto la redistribucién hacia arriba 0 hacia abajo hasta en 30 mg / dl. puede reclasificar facilmente a un paciente. Queda por ver si tales errores serian aceptables de acuerdo con los umbrales del Programa Nacional de Educacién sobre el Colesterol, pero clertamente tales errores pueden tener implicaciones en pacientes de alto y muy alto riesgo. Ademés, el uso de errores de Friedewald como comparador puede no ser apropiado, ya que las Pautas de colesterol de la AHA / ACC J Multi-society sefalan especificamente que los ensayos directos de LDL-C deben usarse en niveles mas altos de 7G. ¢ Reflexiones finales sobre la necesidad de pruebas mas ri La ecuacién 2 es un desarrollo interesante y atrae mas atencién al tema clinicamente relevante de la precision del LDL-C, Sin embargo, en comparacién con el cdlculo de Martin / Hopkins, se derivé en una poblacién mucho mas pequefia que refleja mucho menos la practica clinica comtin y cantemporanea, Mientras que el cdlculo de Martin / Hopkins ha sido objeto de una amplia validacién independiente por parte de otros investigadores de todo el mundo, los resultados del articulo de JAMA Cardiology aun no se han replicado. Dados los problemas metodolégicos, como la exclusion de LDL-C <40 mg / dL. junto con hallazgos inusuales en el conjunto de datos de LabCorp, la Ecuacién 2 necesitaré mas pruebas en pacientes con LOL-C bajo © muy bajo y TG moderadamente elevada antes de que pueda considerarse listo para el horario estelar. Después de todos los anilisis, todavia no esté claro cémo funciona la Ecuacién 2 en el escenario clinicamente relevante de LDI-C bajo y TG elevados. Las aguas se enturbian agrupando TG<400 y aquellas con TG mas altas en los anélisis. A valores muy altos de triglicéridos, la prioridad clinica inmediata no es la reducci6n de LDL-C, sino le reduccién de triglicridos primero para reducir la morbilidad asociada a la hipertrigliceridemia, como la pancreatitis, segin lo recomendado por las gules. ‘Ademés, los estados de hipertriglieridemia marcados son relativamente raros, con valores de TG superiores a 400 mg / dl. que representan el percentil 97-99 superior de las muestras de lipidos. Por lo into, derivar una ecuacién con un enfoque en la hipertrigliceridemia y luego aplicar esta ecuacién a muestras de LDL-C bajo puede ser problematico. Nos preocupa que en realidad se presenten datos minimas para apoyar la conclusién del estudio de que el mayor beneficio de la Ecuacién 2 puede estar en pacientes con LDL-C bajo, Por lo tanto, recomendamos pruebas mas rigurosas de la Ecuaci6n 2 para evaluar su precisién general a niveles variables de TG a LOL-C mas bajos para garantizar que los pacientes reciban la evaluacin mas precisa de LDL. Dicho esto, feliitamos nuevamente a Sampson y sus colegas por crear conciencia sobre este importante tema de la precisién del LDL-C, ya que debemos estar constantemente atentos a laredefinicién de nuestras métodos de estimacién a medida que evolucionan nuestros abjetives de tamiento y las nuevas terapias llegan a buen término. Referencias 1. Friedewald WT, Levy RI, Fredrickson DS. 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Temas clinicos: diabetes y enfermedad cardiometabélica, dislipidemia, hipertr metabolismo lipidico, no estatinas, agentes nuevos, estatinas Palabras clave: islipidemias, protelnas artrépados, enfermedades cordiovasculares, colesterol, colesterol, VLDL, colestero, LDL, colesterol, HDL, quilomicrones, estudios de cohortes, enfermedad coronaria, diabetes melitus, cidos dicarboxicos, epidemios, écidos groses, objetvos ,hidroximetilglutor-CoA inhibidores de fo reductoso, Hiperlipidemias, Hiperipoproteinerias, Hipertrigliceridemia, Agentes hipalipidémicos, Andlisis de minimas cuadrados, Lipoproteinas, HDL2, Estudias longitudinale, nsteutos Nacionales de Salud (EE. UU), Encuestas rutricionates, Pancreatitis, Obesidad, Regstros de dieta, Factores de riesgo, Serina Endopeptidasas, Tadlazinos, Triglieéridos, Utracentrfugacion, Universidedes, Proproteina Convertasas eridemia,